專利名稱：微針裝置及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微針裝置及其制造方法。
現(xiàn)有技術(shù)過去以來，已知微針裝置可作為用以促進(jìn)藥劑的經(jīng)皮吸收的裝置。設(shè)置于微針裝置的微針，以穿刺皮膚最外層的角質(zhì)層為目的，已有文獻(xiàn)提出各式各樣的尺寸或形狀，而能夠期待作為非侵入性的給予方法(例如專利文獻(xiàn)I)。另外，在利用微針裝置的情況中，關(guān)于藥劑的適用方法，已有文獻(xiàn)提出各式各樣的方法。例如已知將藥劑涂布在微針表面；在微針設(shè)置用以使藥劑或生物體成分透過的溝或中空部分；以及將微針本身與藥劑混合等。已有文獻(xiàn)公開出此時在涂布藥劑時一并混入的物質(zhì)優(yōu)選含有糖類，尤其是形成玻璃狀(非晶質(zhì)的固體物質(zhì))的乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖這樣的穩(wěn)定化用糖類(專利文獻(xiàn)2)。 另外，在專利文獻(xiàn)3中公開了一種生物活性藥劑的經(jīng)皮輸送裝置及方法，其是含有具有微小突起構(gòu)件的輸送系統(tǒng)。在其中一個方式中公開了可適用于微小突起構(gòu)件的生物體適合性涂布配方，其含有至少I種非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亞砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、及聚乙二醇400，優(yōu)選為非水性溶劑以占涂布配方的約I重量％ 50重量％的范圍內(nèi)存在于涂布配方中。另外還公開了該涂布配方的粘度為3 約500厘泊(cps)o現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特表2001-506904號公報專利文獻(xiàn)2 :日本特表2004-504120號公報專利文獻(xiàn)3 日本特表2007-536988號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明解決的技術(shù)問題然而，已經(jīng)清楚了在使用含有如專利文獻(xiàn)I 3所公開的這樣的生理活性物質(zhì)與溶劑的組合物(生理活性組合物)制造微針裝置時，若采用將生理活性組合物收容于可使溶劑產(chǎn)生揮發(fā)的容器后，使其附著于微針上的制造方法，則在使生理活性組合物附著于多個微針數(shù)列上(在微針上)的情況下會有問題發(fā)生。亦即清楚了若欲以這種方法連續(xù)制造微針裝置，則會有涂布于微針上的生理活性組合物的量產(chǎn)生大幅差異，而無法制造出涂布量穩(wěn)定的微針裝置的問題發(fā)生。藥劑的量隨著所制造出的各個微針裝置而變化，在使用作用強(qiáng)或高價的生理活性物質(zhì)的情況，尤其是在醫(yī)學(xué)(治療)方面和經(jīng)濟(jì)方面皆不優(yōu)選。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種微針裝置的制造方法，即使是在采用使用屏蔽板的如上述這樣的連續(xù)制造方法的情況下，附著于微針的生理活性物質(zhì)的附著量的差異減小至足以實用的水平。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種可通過這種制造方法而得到的微針裝置。用于解決技術(shù)問題的手段本發(fā)明提供一種制造方法，是使生理活性組合物附著于微針上微針裝置的制造方法，該生理活性組合物含有生理活性物質(zhì)與可使該生理活性物質(zhì)分散或溶解的溶劑，上述溶劑使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3_ 丁二醇的至少I種多元醇，不使用水。依據(jù)這種構(gòu)成的微針裝置的制造方法，即使是進(jìn)行連續(xù)制造的情況，依然能夠穩(wěn)定地得到在制造時生理活性組合物經(jīng)時的粘度變化小，在微針上附著有含有均勻(差異小)量的生理活性物質(zhì)的生理活性組合物的微針裝置。通過這種制造方法之所以能夠得到生理活性物質(zhì)的附著量穩(wěn)定的微針裝置，認(rèn)為在溶劑中不含水產(chǎn)生了很大的作用。在采用容器為形成有開口部的屏蔽板，將上述生理活性組合物填充至該開口部后，通過在上述開口部插入以及抽出上述微針使上述生理活性組合物附著于上述微針上的 制造法的情況下，生理活性物質(zhì)附著量的穩(wěn)定化會特別顯著。像這樣地，由于在上述制造方法中生理活性物質(zhì)附著量的穩(wěn)定化特別顯著，因此作為填充生理活性組合物的屏蔽板將一個微針抽出后，接著再對另一個微針利用相同的屏蔽板。此外，在使用屏蔽板的該方法以外，還可列舉使含有生理活性物質(zhì)與可使該生理活性物質(zhì)分散或溶解的溶劑的生理活性組合物收容于上部開放的儲液部位，并采用泵等使其移動至微針的例如周邊而進(jìn)行噴霧涂布的方法等。在生理活性組合物中，生理活性物質(zhì)與多元醇的質(zhì)量比率優(yōu)選20 :80 80 :20，生理活性組合物在室溫(25°C )的粘度是優(yōu)選600 45000cps。通過采用這樣的條件，容易使在生理活性組合物中的生理活性物質(zhì)的使用量所對應(yīng)的含量的生理活性物質(zhì)確實包含在附著于微針上的生理活性組合物中，因此可得到生理活性物質(zhì)給予效率高的微針裝置。此外，上述制造方法也可理解為使生理活性組合物的附著量穩(wěn)定化方法，其是在將含有生理活性物質(zhì)與可使該生理活性物質(zhì)分散或溶解的溶劑的生理活性組合物收容于可使上述溶劑產(chǎn)生揮發(fā)的容器后，使其附著于微針上而制造微針裝置時，上述溶劑是使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇的至少I種多元醇，且不使用水。因此，依據(jù)本發(fā)明可提供一種微針裝置，其是具備基板；設(shè)置于該基板上的微針；及附著于該微針上及/或基板上的生理活性組合物的微針裝置，而上述生理活性組合物含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇的至少I種多元醇；及生理活性物質(zhì)，且實質(zhì)上不含水。此處，在附著于微針上及/或基板上的生理活性組合物中實質(zhì)上不含水，意指不含有超過在使生理活性組合物附著后因為從大氣吸濕而含的水分含有量的水分，典型來說，水分含量以附著的生理活性組合物的總量為基準(zhǔn)則為7質(zhì)量％以下，優(yōu)選為5質(zhì)量％以下，甚至3質(zhì)量％以下。在上述微針裝置中，附著于微針上及/或基板上的生理活性組合物，優(yōu)選進(jìn)一步含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、葡聚糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及氯化鎂的至少I種化合物。由于微針裝置具有這種構(gòu)成，故可提升生理活性組合物的粘度，并可更高標(biāo)準(zhǔn)地控制附著于微針上及/或基板上的生理活性組合物的高度、或生理活性物質(zhì)的含量。另外，附著于微針上及/或基板上的生理活性組合物，是優(yōu)選涂布在前述微針上及/或基板上后，使其干燥并且固定化。發(fā)明的效果依據(jù)本發(fā)明可提供一種微針裝置的制造方法，即使在采用使用屏蔽板的連續(xù)制造方法的情況下，附著于微針的生理活性物質(zhì)的附著量的差異地減低至足以實用的水平，以及可通過該制造方法得到的微針裝置。附圖的簡要說明圖I表示本發(fā)明的實施方式所涉及的微針裝置其中一個實施方式的立體圖。圖2是圖I的II-II線剖面圖。圖3 (a) (C)是表示微針裝置的制造方法其中一例的圖。 圖4表示重復(fù)生理活性組合物的填充及附著步驟制造微針裝置時，附著于微針上的生理活性組合物中的生理活性物質(zhì)的含量的經(jīng)時變化的圖表。圖5表示通過微針裝置進(jìn)行給予與通過皮下給予而給予利西拉來時，血中利西拉來濃度的經(jīng)時變化的圖表。圖6表示通過微針裝置進(jìn)行給予與通過皮下給予而給予￠-干擾素時，血中^-干擾素濃度的經(jīng)時變化的圖表。實施方式以下參照


適合的實施方式。此外，在附圖的說明中，相同要素采用相同的符號，并省略重復(fù)的說明。另外，為了使附圖容易理解而將一部分夸張地描繪，尺寸比率與說明未必一致。圖I表示本發(fā)明所涉及的微針裝置的其中一個實施方式的立體圖。如圖I所示，微針裝置I具備微針基板2 ;及以平面狀配置于微針基板2上的多個微針3。微針基板2為用于支持微針3的臺座。微針基板2的形式并不受特別限定，例如在微針基板2中，也可以以平面狀配置的方式形成多個貫通孔4。微針3與貫通孔4可在微針基板2的對角線方向交替地配置。通過貫通孔4，可從微針基板2的背面給予生理活性組合物。雖然如此，也可使用沒有這種貫通孔的基板。微針基板2的面積為0.5 IOcm2，優(yōu)選為I 5cm2,更優(yōu)選為I 3cm2。也可以借著連接多個此微針基板2,構(gòu)成所希望的大小的基板。微針3為微小構(gòu)造，其高度(長度)優(yōu)選為50 600 U m。此處，將微針3的長度定為50 y m以上是為了確實地進(jìn)行生理活性物質(zhì)的經(jīng)皮給予，定為600 u m以下是為了避免微針與神經(jīng)的接觸以使疼痛發(fā)生的可能性減少，同時避免可能發(fā)生的出血。另外，微針3的長度若為500i!m以下，則可以有效地給予應(yīng)進(jìn)入皮內(nèi)的量的生理活性物質(zhì)，也可視情況以不使皮膚穿孔的方式給予。微針3的長度以300 500 ii m為特別優(yōu)選。此處，微針意指凸?fàn)顦?gòu)造物并且為廣義而言的針狀、或包括針狀的構(gòu)造物。雖然如此，但是微針并不受到前端尖銳的針狀所限定，前端形狀不尖的物體也包括在內(nèi)。在微針3為圓錐狀構(gòu)造的情況，在其基底部位的直徑為50 200iim左右。在本實施方式中，微針3為圓錐狀，然而也可采用四角錐等多角錐狀、或其他形狀的微針。微針3典型來說，以在針的橫排方向上提供每毫米(mm)約I 10根的密度的方式，隔著間隔而設(shè)置。一般來說，相鄰的橫排相對于橫排內(nèi)的針的空間而言實質(zhì)上彼此離開相等的距離，具有每Icm2為100 10000根的針密度。若針密度在100根以上，則可有效地將皮膚穿孔。另一方面，在針密度超過10000根時，會變得難以保持微針3的強(qiáng)度。微針3的密度優(yōu)選為200 5000根，更優(yōu)選為300 2000根，最優(yōu)選為400 850根。微針基板2或微針3的材質(zhì)可列舉硅、二氧化硅、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鑰、鉻、鈷等)及合成或天然的樹脂材料等，然而考慮微針的抗原性及材質(zhì)的單價，則聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸聚乙交酯共聚物、支鏈淀粉、己內(nèi)酯、聚氨酯、聚無水物等的生物分解性聚合物、或非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯酯、聚四氟乙烯、聚氧亞甲基等的合成或天然的樹脂材料為特別優(yōu)選。另外，多糖類的透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、支鏈淀粉、葡聚糖、糊精或硫酸軟骨素等也適合。微針基板2或微針3的制法可列舉使用硅基板的濕式蝕刻加工或干式蝕刻加工、使用金屬或樹脂的精密機(jī)械加工(放電加工、激光加工、切塊加工、熱壓加工、注射成型加工等)、機(jī)械切削加工等。通過這些加工法，能夠使針部與支持部一體成型。使針部中空的方法可列舉制作出針部后進(jìn)行激光加工等二次加工的方法。圖3 (a) (C)表示微針裝置I的制造方法其中一例的圖。在此方法中，首先如圖3 (a)所示，通過刮刀12在屏蔽板11上將生理活性組合物10往箭號A方向刮掃。由此 可在開口部13填充生理活性組合物。接下來，如圖3 (b)所示，在屏蔽板11的開口部13插入微針3。其后，如圖3 (c)所示，從屏蔽板11的開口部13將微針3抽出。由此，生理活性組合物10會附著(此情況為涂布)于微針3。其后，通過風(fēng)干、真空干燥、冷凍干燥或它們的組合的周知方法，使微針上的生理活性組合物干燥。由此，固體的生理活性組合物10會固著在微針3，而成為附著于微針3上的生理活性組合物5。以這樣的方式能夠制造出微針裝置。“固定化”是指保持生理活性組合物大致同樣地附著在對象物上的狀態(tài)。附著于微針3上(微針3上及/或基板上)的生理活性組合物的高度H可借著圖3
(b)所示的凈空區(qū)(間隙)C而調(diào)整。此凈空區(qū)C定義為由微針的基底至屏蔽表面的距離(與基板厚度無關(guān))，可根據(jù)屏蔽板11的張力與微針3的長度而設(shè)定。凈空區(qū)C的距離的范圍優(yōu)選為0 500 y m。凈空區(qū)C的距離為0的情況，意思是生理活性組合物附著在微針3的全體。附著于微針3上的生理活性組合物5的高度H會隨著微針3的高度h而變動，可定為0 500iim，通常為10 500iim，優(yōu)選為30 300 左右。附著于微針3上的生理活性組合物5的厚度為低于50 u m,優(yōu)選為低于40 y m，更優(yōu)選為I 30 y m。一般而言，附著于微針3上的生理活性組合物的厚度為干燥后在微針3整個表面所測定的平均厚度。附著于微針3上的生理活性組合物的厚度一般而言，可通過施加多個生理活性組合物被膜而增大，亦即可通過重復(fù)使生理活性組合物附著于微針3上的步驟而使厚度增加。在使生理活性組合物附著于微針3及/或基板2時，裝置的設(shè)置環(huán)境的溫濕度以控制在一定為宜。另外，也可依照必要，使其充滿生理活性組合物所使用的作為后述(B)成分的“含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3- 丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶齊U”。由此可盡可能地防止生理活性組合物中的溶劑發(fā)生蒸散。生理活性組合物含有(A) “生理活性物質(zhì)”;及(B) “含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶劑”。另外，生理活性組合物實質(zhì)上不含水。此處，在上述生理活性組合物中實質(zhì)上不含水，意指生理活性組合物的不含有超過因為從大氣吸濕而含的水分含量的水分，典型來說，水分含量以生理活性組合物的總量為基準(zhǔn)為20質(zhì)量％以下，優(yōu)選為10質(zhì)量％以下，甚至5質(zhì)量％以下。上述(B)成分優(yōu)選為“僅由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇所構(gòu)成的溶劑”?！吧砘钚晕镔|(zhì)”是指對于生物體有任何作用的物質(zhì)，包括低分子化合物、肽、蛋白質(zhì)以及它們的衍生物等。“溶劑”是指可分散或溶解上述生理活性物質(zhì)的化合物?？煽紤]以肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA等的高分子化合物作為(A)生理活性物質(zhì)(藥物)，然而并未受到特別限定，只要分子量在1000左右，則也可為疫苗、低分子肽、糖、核酸等。生理活性物質(zhì)可列舉例如利西拉來(1J々七f子卜'')、納曲酮(f >卜 > 々^ >)、醋酸西曲瑞克、他替瑞林、那法瑞林醋酸鹽、前列腺素Al、前列地爾、a-干擾素、多發(fā)性硬化癥所用的￠-干擾素、紅血球生成素、促濾泡素P、促濾泡素a、G-CSF, GM-CSF、人體絨毛膜促性腺激素、黃體形成(Ieutinizing)激素、鮭魚抑鈣素、升糖素、GNRH拮抗劑、胰島素、人生長激素、非爾司亭、肝素、低分子肝素、生長激素、腸促胰素、GLP-I衍生物等。另外，疫苗類的例子可列舉日本腦炎疫苗、輪狀病毒疫苗、阿茲海默癥疫苗、動脈硬化疫苗、癌癥疫苗、尼古丁疫苗、白喉疫苗、破傷風(fēng)疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結(jié)核疫苗、風(fēng)疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒桿菌疫苗、皰疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。 其他還可列舉例如催眠鎮(zhèn)靜劑(鹽酸氟西泮、鹽酸利馬扎封、苯巴比妥、異戊巴比妥等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、醋氨酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟白普洛芬、萘普生、吡羅西康、噴他佐辛、吲哚美辛、水楊酸乙二醇酯、胺基比林、洛索洛芬等)、留體類抗炎劑(氫化可地松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)、興奮-覺醒劑(鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經(jīng)用劑(鹽酸丙咪嗪、地西泮、鹽酸舍曲林、馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯丙米嗪、阿米替林、去甲丙咪嗪、阿莫沙平、馬普替林、米塞林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普倫、度洛西汀、文拉法辛、鹽酸氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑侖等)、激素劑(雌二醇、雌三醇、孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸美替諾龍、睪酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸二丁卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸羥丁寧、鹽酸暢利凈、鹽酸丙哌維林等)、骨骼肌弛緩劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普力諾、鹽酸琥珀膽堿等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝西泮、卡馬西平等)、植物神經(jīng)用劑(卡普氯銨、溴化新斯狄明、氯化酯膽等)、抗帕金森氏病藥劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸羅匹尼羅、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴、比培立汀、鹽酸司來吉蘭等)、利尿齊U (氫氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促進(jìn)劑(鹽酸山梗菜堿、雙嗎啉胺、鹽酸納洛酮等)、抗偏頭痛齊U (甲磺酸二氫麥角胺、舒馬曲普坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利嗪、鹽酸塞浦希他啶等)、抗組胺劑(富馬酸克雷滿汀、單寧酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸二苯拉林、普魯米近等)、支氣管擴(kuò)張劑(鹽酸妥洛特-加龍省羅、鹽酸普魯卡地魯、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克倫特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅等)、強(qiáng)心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠狀動脈擴(kuò)張劑(鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨醇酯、硝化甘油、尼可地爾等)、末梢血管擴(kuò)張劑(檸檬酸煙胺乙酯、鹽酸妥拉唑啉等)、戒煙輔助藥劑(尼古丁等)、循環(huán)器官用劑(鹽酸氟桂利嗪、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、馬來酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺鹽、阿替洛爾、富馬酸畢索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、纈沙坦、坎地沙坦西來替昔酯、氯沙坦、鹽酸可樂定等)、心律不齊用藥劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普卡因酰胺、鹽酸美西律、那杜洛、雙異丙吡胺等)、抗腫瘤藥(環(huán)磷酸酰胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、鹽酸甲芐肼、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、氟尿苷等)、降血脂劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎貝特、普洛可等)、降血糖劑(格列苯脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸丁福明)、消化性潰瘍治療劑(丙谷胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴銨)、利膽劑(熊脫氧膽酸、柳胺酚等)、消化道蠕動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用藥劑(硫普羅寧等)、抗過敏劑(富馬酸酮替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、抗暈劑(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素(頭孢利素、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢克洛、克拉霉素、紅霉素、甲基紅霉素、硫酸康霉素、環(huán)絲胺酸、四環(huán)素、芐基青霉素鉀、丙匹西林鉀、鄰氯西林鈉、氨芐西林鈉、鹽酸巴氨西林、卡比西林鈉、氯霉素等)、習(xí)慣性中毒用劑(氰胺等)、食欲抑制劑(馬吲哚等)、化學(xué)治療劑(異煙肼、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促進(jìn)劑(鹽酸噻氯吡啶、殺鼠靈鉀)、抗阿茲海默癥藥劑(毒扁豆堿、鹽酸多奈哌齊、塔克寧、檳榔堿、咕諾美林(々寸7 J U >)等)、5 —羥色胺受體拮抗止吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽 酸雷莫司瓊、鹽酸阿扎司瓊等)、痛風(fēng)治療劑(秋水仙素、丙璜舒、苯磺唑酮等)、麻藥類鎮(zhèn)痛齊U (檸檬酸芬太尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸古柯堿、鹽酸配西汀等)。此外，這些藥物可單獨使用或可并用2種以上，只要是藥學(xué)上可容許的鹽，則當(dāng)然可含無機(jī)鹽或有機(jī)鹽的任一形式的藥物。生理活性組合物中的(A)生理活性物質(zhì)的含量為0. I 80質(zhì)量％，優(yōu)選為I 70質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5 60質(zhì)量％。(B) “含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶劑”因為沸點高、在填充及附著步驟中的揮發(fā)少，因此即使在連續(xù)制造微針裝置的情況下，生理活性組合物的粘度變化小，此外因為還具有對于生理活性物質(zhì)的高溶解性或分散性，故可得到附著于微針上的生理活性組合物的含量均勻的微針裝置。生理活性組合物中的(A)成分與(B)成分的混合比率(A :B)以質(zhì)量基準(zhǔn)而計優(yōu)選為20 80 80 :20，較優(yōu)選為 40 60 80 :20，最優(yōu)選為 50 50 70 :30。生理活性組合物除了含有(A) “生理活性物質(zhì)”;及(B) “含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3- 丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶劑”以外，還可含有與上述生理活性物質(zhì)不同的高分子化合物或金屬氯化物等的化合物。生理活性組合物通過含有上述高分子化合物或金屬氯化物等化合物，可提升生理活性組合物的粘度。在藥物的分子量大、對溶劑的溶解性高的情況，會有藥物本身作為增粘劑發(fā)揮功能的情形。但是在藥物對溶劑的溶解性低的情況或藥物的分子量小的情況，為了提升生理活性組合物的粘度，會有必須在生理活性組合物中進(jìn)一步含有與生理活性物質(zhì)不同的高分子化合物或金屬氯化物等化合物的情形。該高分子化合物可列舉例如聚環(huán)氧乙烷、聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、葡聚糖、阿拉伯膠等。高分子化合物優(yōu)選羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、葡聚糖或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。特別是在生理活性組合物的溶劑采用丙二醇的情況，高分子化合物優(yōu)選羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素或透明質(zhì)酸，在溶劑采用甘油的情況，高分子化合物優(yōu)選葡聚糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或硫酸軟骨素。金屬氯化物可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鉀、氯化鋁、氯化鋅等。特別是在生理活性組合物的溶劑采用甘油及/或丙二醇的情況，金屬氯化物優(yōu)選氯化鎂。另外，通過生理活性組合物含有上述金屬氯化物，而在長時間保存微針裝置的情況下可抑制微針及/或基板上的藥物含量降低。特別是在生理活性組合物的溶劑采用丙二醇的情況，金屬氯化物優(yōu)選氯化鎂。所以，在生理活性組合物的溶劑采用丙二醇的情況，附著于微針上的生理活性組合物優(yōu)選含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸及氯化鎂的至少I種化合物。另外，在生理活性組合物的溶劑采用甘油的情況，附著于微針上的生理活性組合物優(yōu)選含有選自葡聚糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素及氯化鎂的至少I種化合物。此外，在生理活性組合物中，也可根據(jù)需要添加碳酸亞丙基酯、克羅他米通、I-薄 荷醇、薄荷油、葶烯、己二酸二異丙酯等作為溶解輔助劑或吸收促進(jìn)劑，或添加水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、I-薄荷醇、百里酚、薄荷油、壬酸香草基酰胺、辣椒萃取物等作為藥效輔助劑。進(jìn)一步在生理活性組合物中，也可根據(jù)需要添加穩(wěn)定劑或抗氧化劑、乳化劑、表面活性劑、鹽類等。在本發(fā)明中表面活性劑可為非離子性表面活性劑、離子性表面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)的任一者，而從安全性的層面來看，希望為用于常用藥品基劑的非離子性表面活性劑。進(jìn)一步詳細(xì)而言，可列舉蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。其他已知的制劑輔助物質(zhì)，這些只要沒有對于生理活性組合物的涂布所必要的溶解性、粘度的特征、以及干燥后的生理活性組合物的性狀及物性造成有害的影響，即可添加至生理活性組合物中。對于生理活性組合物而言，需要某種程度的粘性以使滴液現(xiàn)象不發(fā)生，具體而言，必須在室溫(25°C)下具有100 lOOOOOcps左右的粘度。生理活性組合物的較優(yōu)選粘度為100 60000CPS，通過將粘度設(shè)定在此范圍，不會受微針3的材質(zhì)所限，而能夠使所希望量的生理活性組合物暫時附著。另外，一般而言粘度愈高，所附著的生理活性組合物的量愈有增加的傾向，在粘度未滿600cps時，則難以使最低限度的生理活性物質(zhì)附著于微針3。但是令人意外地，若在45000cps以上，則相反地附著于微針上的生理活性組合物5中的生理活性物質(zhì)含量轉(zhuǎn)為減少。而因為這樣的特征，若將生理活性組合物的粘度定為45000cps以上的粘度，對應(yīng)于生理活性物質(zhì)的使用量的所附著的生理活性組合物5中的生理活性物質(zhì)的含量變成不佳，在經(jīng)濟(jì)層面并不適合，因此生理活性組合物的粘度以定在600 45000cps為特別優(yōu)選。圖2為圖I的II-II線剖面圖。如圖2所示，本發(fā)明的微針裝置I具備微針基板2 ;設(shè)置于該微針基板2上的微針3 ;及附著于該微針3上及/或該基板上的生理活性組合物5。所附著的生理活性組合物5含有(A) “生理活性物質(zhì)”；及(B) “含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶劑”，可經(jīng)由例如圖3 (a)
(c)所示的步驟而制造。此外，剛制造出微針裝置時的生理活性組合物，含有生理活性組合物所含的上述“含有選自甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇所構(gòu)成的組中的至少一種多元醇的溶劑”，且實質(zhì)上不含水，然而在所制造出的微針裝置的保管方面，也會有受到所在環(huán)境影響而保持水分等溶劑的情形。在此情況下的水分含量如以上所述。以下公開本發(fā)明的實施例，并且對本發(fā)明作進(jìn)一步具體說明，而本發(fā)明不受這些實施例所限定，可在不脫離本發(fā)明技術(shù)思想的范圍作各種變更。(實施例I)對溶劑的溶解性或分散性試驗將表I所示的各種生理活性物質(zhì)10質(zhì)量份與丙二醇或甘油90質(zhì)量份混合約I小時，而得到混合液。另外如表2所示，將生理活性物質(zhì)OVA (卵白蛋白)43質(zhì)量份與三乙醇胺、二乙醇胺、或聚乙二醇40057質(zhì)量份以與上述同樣的方式混合，而得到混合液。然后針對所得到的混合液，通過以下的指標(biāo)以目視的方式進(jìn)行生理活性物質(zhì)對溶劑的溶解性或分散性的評估。將評估結(jié)果分別示于表I、表2。
a 生理活性物質(zhì)溶于溶劑(均勻的液性)。b :生理活性物質(zhì)分散于溶劑(分散的液性)。c :生理活性物質(zhì)不溶于溶劑，在混合液中觀察到明顯的凝集物(不均勻的液性)。[表 I]
權(quán)利要求
1.一種微針裝置，其是具備 基板、 設(shè)置于前述基板上的微針、及 附著于前述微針上及/或基板上的生理活性組合物的微針裝置，其特征為 前述生理活性組合物含有 選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3-丁二醇的至少I種多元醇、及生理活性物質(zhì)，而實質(zhì)上不含水。
2.如權(quán)利要求I所述的微針裝置，其中前述生理活性組合物進(jìn)一步含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、葡聚糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及氯化鎂的至少I種化合物。
3.如權(quán)利要求I或2所述的微針裝置，其中前述生理活性組合物是固定化于前述微針上及/或基板上。
4.一種制造方法，其是使含有生理活性物質(zhì)與可使該生理活性物質(zhì)分散或溶解的溶劑的生理活性組合物附著于微針上的微針裝置的制造方法，其特征為 前述溶劑使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3- 丁二醇的至少I種多元醇，且不使用水。
5.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中前述容器是形成有開口部的屏蔽板， 在將前述生理活性組合物填充至前述開口部后，通過在前述開口部插入前述微針并且抽出，使前述生理活性組合物附著于該微針上。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制造方法，其中作為填充前述生理活性組合物的屏蔽板再利用將前述微針抽出后的屏蔽板。
7.如權(quán)利要求4 6中任一項所述的制造方法，其中生理活性物質(zhì)與多元醇的質(zhì)量比率為 20 80 80 20o
8.如權(quán)利要求4 7中任一項所述的制造方法，其中前述生理活性組合物的粘度為600 45000cpso
9.一種生理活性組合物的附著量穩(wěn)定化方法，其是在將含有生理活性物質(zhì)與可使該生理活性物質(zhì)分散或溶解的溶劑的生理活性組合物收容于可使前述溶劑產(chǎn)生揮發(fā)的容器中后，使其附著于微針上而制造微針裝置時， 前述溶劑使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1，3- 丁二醇的至少I種多元醇，且不使用水。
全文摘要
本發(fā)明為一種微針裝置，其具備基板、設(shè)置于上述基板上的微針、附著于上述微針上及/或基板上的生理活性組合物，上述生理活性組合物含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇的至少1種多元醇、及生理活性物質(zhì)，且實質(zhì)上不含水。
文檔編號A61M37/00GK102770176SQ201180010839
公開日2012年11月7日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者德本誠治, 松戶俊之, 森本久美, 西村真平 申請人:久光制藥株式會社