專利名稱：氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)有關(guān)的疾病的治療劑。
與CRF有關(guān)的疾病在1991年歸納于Owens和Nemeroff綜述(Pharmacol.rev.，43，425-474，1991)中。也就是說(shuō)，CRF與抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)疾病等有關(guān)。最近有報(bào)道指出CRF還與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷有關(guān)(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.744，166-170，1997)，因此CRF受體拮抗劑作為這些疾病的治療劑是有用的。
本發(fā)明的目的在于提供一種作為抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑有效的CRF拮抗劑。
以下，說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明是下式〔1〕表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}。 〔式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團(tuán)， (式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S)，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基。其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(tuán)(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團(tuán)， (式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S))，R8表示氫原子或氨基甲酰基〕。其中，優(yōu)選R1和R2為氫原子的化合物組，其中更優(yōu)選R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基的化合物組。
另外，本發(fā)明是下式〔2〕表示的吡咯并嘧啶衍生物。 (式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔3〕表示的吡咯衍生物。 (式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔4〕表示的4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽。 本發(fā)明式〔1〕中(R2)R1NCO基的取代位置為4位或5位。
另外，本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)定義如下。
C1-5烷基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個(gè)的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基等。
飽和雜環(huán)基團(tuán)如果能夠提供下述反應(yīng)式中表示的式(10)的化合物，由于任何飽和雜環(huán)基團(tuán)均可以合成，沒(méi)有特別的限定，是指可以具有氮原子、氧原子、硫原子作為成環(huán)原子的5～8元飽和雜環(huán)基團(tuán)。這些基團(tuán)例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基等。
鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-5烷氧基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個(gè)的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。
C1-5烷硫基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個(gè)的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基等。
C1-5烷基氨基是指被1個(gè)或2個(gè)直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個(gè)的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、異丙基氨基等。
C1-5烷氧基羰基甲基是指被直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個(gè)的烷氧基取代的羰基甲基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、異戊氧基羰基甲基等。
式CH2CONR11(R12)表示的基團(tuán)例如氨基甲?；谆?、N-甲基氨基甲?；谆?、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲?；谆，N-二乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲?；谆?、N，N-二丙基氨基甲?；谆-異丙基氨基甲?；谆?、吡咯烷基羰基甲基、哌啶子基羰基甲基、嗎啉代基羰基甲基、哌嗪基羰基甲基等。
另外，本發(fā)明中的可藥用鹽例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
式〔1〕、〔2〕、〔3〕和〔4〕的化合物可以按照下述制備。(以下的反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1-Y2、X1、X2、X3、X4和X5與上述定義相同，R9和R10相同或不同，表示C1-5烷基或苯甲基，R13表示C1-5烷基，Boc表示叔丁氧基羰基，X6表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。) 本發(fā)明化合物氨基甲酰基四氫吡啶衍生物(3)通過(guò)在堿存在或不存在的條件下，使4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(1)與化合物(2)在惰性溶劑中反應(yīng)得到。
其中，堿例如是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物，溴化甲基鎂等格氏試劑。惰性溶劑例如是甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，乙腈、水或選自這些溶劑的混合溶劑等。 4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)可以通過(guò)下述一系列的操作得到。通過(guò)N-甲基-4-烷氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶(5)的甲基變換以及接著的水解合成1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(7)，對(duì)其進(jìn)行N-保護(hù)、酰胺化、脫N-Boc這一系列的操作。
其中，甲基的變換表示用烷氧基羰基取代N-甲基，例如在二異丙基乙胺等有機(jī)堿或碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿存在或不存在的條件下，與氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯等鹵甲酸酯類在苯、甲苯、氯仿等惰性溶劑中反應(yīng)。水解表示化合物(6)的N-取代基的除去以及酯基的水解，例如在氫溴酸等酸性條件下或氫氧化鋇等堿性條件下反應(yīng)。N-保護(hù)是指用叔丁氧基羰基(Boc)保護(hù)化合物(7)的NH基，例如按照使用(Boc)2O等的常規(guī)方法可以進(jìn)行N-Boc化。酰胺化表示例如經(jīng)由酰氯或酰溴等酰鹵的酰胺化，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等鹵甲酸酯類經(jīng)由混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、二苯基磷?；B氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等縮合劑的一般酰胺化。脫N-Boc表示一般的除去Boc基團(tuán)的反應(yīng)，在例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、水等惰性溶劑中，使例如三氟醋酸、氯化氫或甲酸等反應(yīng)。酯的水解、N-保護(hù)和脫N-Boc可以采用PROTE CTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著中記載的方法。 5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(12)可以由通過(guò)N-Boc-4-哌啶酮(13)與碳酸二烷基酯的縮合反應(yīng)、還原、羥基的脫離以及水解衍生出的N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸(18)，與上述由N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(9)合成4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)的方法同樣得到。
其中，與碳酸二烷基酯的縮合表示在例如氫化鈉、氫化鉀等無(wú)機(jī)堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物等堿的存在下，在例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類等惰性溶劑中，與例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等碳酸二烷基酯類反應(yīng)。還原表示一般的由酮到醇的還原，例如采用硼氫化鈉等無(wú)機(jī)還原劑的還原，或使用鈀/碳、氧化鉑等進(jìn)行加氫的還原等。羥基的脫離表示將化合物(16)的羥基變換成離去基團(tuán)的反應(yīng)，在采用例如亞硫酰氯、三苯基膦-四溴化碳等的鹵化，采用例如乙酰氯等的?；虿捎美缂谆酋Ｂ?、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐等的磺?；?，通過(guò)例如1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯或吡啶等的堿處理進(jìn)行離去反應(yīng)。水解表示通常的酯的水解，例如使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿，在例如醇、水等惰性溶劑中反應(yīng)。酯的水解可以采用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE andPETER G.M.WU TS著中記載的方法。 本發(fā)明化合物吡咯衍生物(23)可以通過(guò)使苯胺衍生物(19)與化合物(20)，在例如對(duì)甲苯磺酸、氯化氫或氯化鋅等有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或路易斯酸的存在下，在例如甲苯等烴類溶劑中，在共沸脫水條件下反應(yīng)，向該反應(yīng)混合物中加入丙二腈(21)，在共沸脫水條件下，或加熱至150～250℃蒸餾除去溶劑的同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)得到。另外，吡咯衍生物(23)也可以通過(guò)使苯胺衍生物(19)與亞乙基丙二腈衍生物(22)在惰性溶劑中或無(wú)溶劑的條件下，在堿存在或不存在的條件下，在室溫至250℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)得到。其中惰性溶劑例如是乙醇、異丙醇等醇類，甲苯、苯等烴類，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，堿例如是氫氧化鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺等有機(jī)堿。
另外，吡咯衍生物(23)與醋酸酐等酸酐等在醋酸等惰性溶劑中，在冰冷條件下～150℃的溫度下反應(yīng)后，用磷酸等無(wú)機(jī)酸在冰冷條件下～150℃的溫度下處理，可以得到本發(fā)明化合物吡咯并嘧啶衍生物(24)。
而且，吡咯并嘧啶衍生物(24)與氧氯化磷等鹵化劑在室溫至150℃的溫度下反應(yīng)，可以衍生得到本發(fā)明化合物——衍生物(25)。
本發(fā)明的化合物作為與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有用的。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，本發(fā)明的化合物可以添加常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等，按照常用的制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。
本發(fā)明的化合物對(duì)于成人患者，可以給藥0.1～500mg/日，1日1次或分?jǐn)?shù)次口服或非口服給藥。這種給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀適當(dāng)增減。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，結(jié)合實(shí)施例和試驗(yàn)例，具體說(shuō)明本發(fā)明。
2)在1-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯104.4g中加入47％氫溴酸1500g，加熱回流100小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽。將得到的粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽溶解于二氧六環(huán)0.481和2M氫氧化鈉水溶液0.481的混合溶液中，加入二碳酸叔丁酯105.2g，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，注入1M的硫酸氫鉀水溶液1.41，過(guò)濾收集析出的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸的晶體100.5g。
3)將1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸20.0g溶解于氯仿400ml和二甲基甲酰胺100ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物14.2g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽17.7g，在室溫下攪拌40分鐘。用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液5.6ml，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘?jiān)玫?-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶5.1g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶3.7g溶解于氯仿20ml，加入三氟醋酸13ml，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽4.1g的晶體。
將粗4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.243-245℃將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.104-106℃5)將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.25g和4-氯-2，5-二甲基-7-(異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.35g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流7.5小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘?jiān)诖姿嵋阴?乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2，5-二甲基-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.17g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-哌啶酮6.1g溶解于乙醇60ml中，加入氧化鉑100mg，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌2小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾除去氧化鉑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶溶解于氯仿100ml，加入三乙胺11.4g和4-二甲氨基吡啶0.55g后，在冰冷條件下滴加甲磺酰氯6.2g，室溫下攪拌5.5小時(shí)。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯溶解于苯50ml，加入1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯3.4g，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～6∶1)精制殘?jiān)玫接蜖?-叔丁氧基羰基-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶5.3g。
3)將N-Boc-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶2.5g溶解于乙醇5ml，加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，室溫下攪拌4小時(shí)后，在反應(yīng)溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液，將溶液調(diào)節(jié)為酸性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸的晶體。將這里得到的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸溶解于氯仿15ml和二甲基甲酰胺2ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物1.6g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽2.0g，室溫下攪拌30分鐘后，用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液0.64ml，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘?jiān)?，得?-叔丁氧基羰基-5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶1.4g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶1.1g溶解于氯仿4.0ml，加入三氟醋酸4.0ml，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到無(wú)定形的粗5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽1.4g。
將粗5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.270-272℃
將5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉中，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型的5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.122-124℃5)將5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.27g和4-氯-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.36g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流8.5小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘?jiān)诖姿嵋阴?乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.12g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酸乙酯0.83g溶解于甲醇3ml和水1ml的混合溶液后，加入氫氧化鈉80mg，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中注入水，用氯仿萃取反應(yīng)混合物后，用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶氯仿-甲醇＝8∶1)精制殘?jiān)玫接蜖畹?-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g。
3)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g溶解于四氫呋喃4ml，冷卻至-15℃后，加入N-甲基嗎啉0.14g和氯甲酸異丁酯0.19g，攪拌5分鐘后，加入28％氨水溶液0.085ml，升高至室溫后攪拌過(guò)夜，注入水。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶氯仿-甲醇＝50∶1)精制殘?jiān)?，得到油狀?-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.41g。
4)將5-氨基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽0.16g、2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.40g和二異丙基乙胺0.38g溶解于乙醇4ml，加入水?dāng)?shù)滴后，加熱回流17小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶氯仿-甲醇＝7∶1)精制殘?jiān)?，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到2-〔6-(4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.22g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。表1*1 Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)01 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 211-213(AcOEt-Et2O)02 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 224-226(己烷-AcOEt)03 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 212-213(己烷-AcOEt)04 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 147-149(Et2O)05 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 130-132(Et2O)06*225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 189-192(AcOEt)07 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-1-Pr H 194-195(AcOEt-Et2O)08 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 145-147(己烷-AcOEt)09 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 208-209(己烷-AcOEt)10 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-i-Pr H 212-214(Et2O)11 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 190-192(己烷-AcOEt)12 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 183-184(己烷-AcOEt)13 14-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 157-159(己烷-AcOEt)14 25-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 180-181(己烷-AcOEt)15 14-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 231-232 (己烷-AcOEt)16 25-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 189-190(己烷-AcOEt)17 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 202-204(Et2O)18 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 283-285(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)19 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 300-302(Et2O)20 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 253-255(Et2O)21 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 205-207(Et2O)22 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 257-259(Et2O)23 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 146-148(己烷-AcOEt)24 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-pr H 211-213(己烷-AcOEt)25 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 224-226(己烷-AcOEt)26 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 179-181(Et2O)27 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 210-211(Et2O)28 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 220-221(Et2O)29 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 209-211(己烷-AcOEt)30 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 173-175(己烷-AcOEt)31 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 244-246(己烷-AcOEt)32 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 124-126(Et2O)33 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 186-187(Et2O)34 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 207-209(Et2O)35 34-H2NCO (H2NOCCH2)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 249-251(AcOEt)36 14-H2NCO N＝C(H)Me 2-SMe 4-i-Pr H 145-147(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)3714-H2NCON＝C(CONH2) Me2-SMe 4-i-Pr H 232-234(己烷-AcOEt)3814-H2NCON＝N Me2-SMe 4-i-Pr H 198-199(AcOEt-Et2O)3914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Cl 152-154(Et2O)4014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Me 158-160(Et2O)4114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Me 157-159(Et2O)4214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br 6-Me 166-168(Et2O)4314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl 6-Cl 226-228(Et2O)4414-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Br 153-155(Et2O)4514-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe6-OMe 143-145(Et2O)4614-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Cl 146-148(己烷-AcOEt)4714-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-H245-247(己烷-AcOEt)4814-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-H227-229(Et2O)4914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Cl 6-H224-226(Et2O)5014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-iPr6-Br 156-158(己烷-AcOEt)5114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-SMe 161-163(己烷-AcOEt)5214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-F145-147(己烷-AcOEt)5314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 229-231(己烷-AcOEt)5414-MeHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*3表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)5514-PrHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF26-Br無(wú)定形*45614-PhHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無(wú)定形*55714-Me2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無(wú)定形*65814-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無(wú)定形*75914-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無(wú)定形*86014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-OMe 6-Me217-219(IPE)6114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Me141-143(IPE)6214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-CF26-Cl150-152(IPE)6314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-OMe 176-178(Et2O)6425-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Cl150-152(Et2O)6525-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Me143-145(Et2O)6625-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Me144-146(Et2O)6725-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br6-Me138-140(Et2O)6825-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Cl148-150(Et2O)6925-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Br150-152(Et2O)7025-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe 6-OMe 145-147(Et2O)7125-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Cl148-150(己烷-AcOEt)7225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-H 194-196(己烷-AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)73 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Br6-H165-167(Et2O)74 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Cl6-H187-189(Et2O)75 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-iPr 6-Br 264-266(己烷-AcOEt)76 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-SMe 214-216(己烷-AcOEt)77 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-F142-144(己烷-AcOEt)78 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 215-217(己烷-AcOEt)79 25-MeHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF26-Br 無(wú)定形*980 25-PrHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*1081 25-PhHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*1182 25-Me2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*1283 25-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*1384 25-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無(wú)定形*1485 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Me4-OMe 6-Me 無(wú)定形*1586 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Cl6-Me 無(wú)定形*1687 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-Cl 216-218(Et2O)88 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-OMe 230-232(Et2O)89 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 218-220(AcOEt)90 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 204-206(AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)9114-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 248-250(AcOEt)9214-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 235-237(Et2O)9325-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 282-284(AcOEt)9425-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 255-257(AcOEt/MeOH)9525-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 287-289(AcOEt)9625-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 253-255(AcOEt)9714-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H242-243(AcOEt)9814-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H299-301(AcOEt)9914-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H232-234(AcOEt)100 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H239-240(AcOEt)101 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H242-244(AcOEt)102 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H233-235(AcOEt)103 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 221-223(AcOEt)104 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 251-253(Et2O)105 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H230-231(Et2O)106 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 220-222(AcOEt)107 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 257-259(Et2O)108 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 180-182(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)109 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-Cl 229-230(Et2O)110 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H239-241(Et2O)111 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF26-H240-242(Et2O)112 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-H237-239(Et2O)113 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H250-252(Et2O)114 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H255-257(Et2O)115 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 232-234(AcOEt)116 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 168-170(AcOEt)117 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H183-185(Et2O)118 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 260-262(AcOEt)119 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 233-235(Et2O)120 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 241-243(Et2O)121 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Cl 284-285(Et2O)122 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H227-228(Et2O)123 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF36-H200-202(Et2O)124 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-H193-195(Et2O)125 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H223-225(Et2O)126 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H197-199(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R3X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)127 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3142-144(IPE)128 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF36-Br 212-214(IPE)129 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF3229-231(AcOEt)130 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF36-Br 233-235(AcOEt)131 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3128-130(IPE)132 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF26-Br 231-233(IPE)133 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF2221-223(AcOEt)134 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF26-Br 254-256(AcOEt)*1(表1中的標(biāo)記)Com.No.＝化合物序號(hào).Exp.No.＝合成時(shí)采用的實(shí)施例序號(hào).IPE＝異丙基醚*2HCl鹽*3NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.72(2H，m)，2.91(3H，d，J＝6.0Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，4.13-4.26(2H，m)，5.70-5.
88(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*4NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.64(2H，m)，2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.73(2H，m)，3.32(2H，dd，J＝13.6，6.6Hz)，3.71(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12-4.27(2H，m)，5.70-5.83(1H，m)，.6.60-6.72(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*5NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.06(3H，s)，2.43(3H，s)，2.51(3H，s)，2.68-2.87(2H，m).3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.35(2H，m)，6.72-6.88(1H，m)，7.06-7.63(5H，m)，7.40-7.58(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*6NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52-2.70(2H，m)，2.90-3.19(6H，m)，3.74(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06-4.20(2H，m)，5.91-6.02(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*7NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.80-2.00(4H，m)，2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.58-2.73(2H，m)，3.43-3.62(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，4.09-4.20(2H，m)，6.07-6.17(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*8NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48(3H，s)，2.52-2.67(2H，m)，3.53-3.80(10H，m)，4.06-4.20(2H，m)，5.92-6.02(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)+*9NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.78-5.
92(1H，m)，6.60-6.70(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*10NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.4 2-2.60(2H，m)，3.31(2H，dd，J＝13.9，6.5Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.72-5.87(1H，m)，6.58-6.68(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*11NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.43(3H，s)，2.50(3H，s)，2.54-2.67(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，4.36-4.47(2H，m)，6.72-6.81(1H，m)，7.08-7.19(1H，m)，7.28-7.40(2H，m)，7.46-7.60(3H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*12NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，2.28-2.52(2H，m)，2.83-3.20(6H，m)，3.72(2H，t，J＝5.7Hz)，4.18-4.32(2H，m)，5.92-6.07(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*13NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.75-2.02(4H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，
s)，2.35-2.55(2H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，4.23-4.33(2H，m)，6.10-6.20(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*14NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.46(3H，s)，2.31-2.50(2H，m)，3.69(8H，s)，3.62-3.77(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.96-6.07(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)**15NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.83(6H，s)，1.95(3H，s)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，4.25-4.32(2H，m)，5.63(2H，br s)，6.70(2H，s)，6.71-6.83(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；420(M+H)+*16NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.00(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.53-3.78(2H，m)，4.24-4.33(2H，m)，5.56(2H，br s)，6.72-6.82(1H，m)，7.26(1H，m)，7.42(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；444(M+H)+實(shí)施例42-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈的合成將4-氨基-3，5-二溴三氟甲苯5.5g、乙偶姻1.9g以及甲苯磺酸34mg溶解于甲苯15ml中，共沸脫水的同時(shí)加熱回流2.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入丙二腈1.42g，在180℃下濃縮的同時(shí)加熱4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)?，放置后結(jié)晶，得到2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈1.2g。
m.p.158-161℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.205-207℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.214-216℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈m.p.206-208℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.186-189℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.136-138℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氟苯基)吡咯-3-甲腈m.p.155-157℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈
NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.72(3H，s)，2.07(3H，s)，3.64(2H，br s)，3.82(3H，s)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Neg)m/z；396(M-H)-，398(M+2-H)-，400(M+4-H)-2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.75(3H，s)，2.06(3H，s)，3.33(2H，br s)，7.56-7.63(1H，m)，7.83-7.91(1H，m)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.79(3H，s)，2.19(3H，s)，3.65(2H，br s)，7.61(2H，s)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.74(3H，s)，2.08(3H，s)，3.55(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+Na)+，460(M+2+Na)+，462(M+4+Na)+
4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基)吡咯-3-甲腈1.2g和醋酸酐0.82g溶解于醋酸3ml，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸3ml，在130℃下加熱0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，放置后結(jié)晶，得到2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.99(3H，s)，2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，7.96(2H，d，J＝0.7Hz)，11.56(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；-476(M-H)-，478(M+2-H)-，480(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，11.80(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；442(M-H)-，444(M+2-H)-，446(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；422(M-H)-，424(M+2-H)-，426(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.20(2H，s)，11.84(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；486(M-H)-，488(M+2-H)-，490(M+4-H)-，492(M+6-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，1.98(3H，s)，2.45(6H，s)，2.95(1H，sept，J＝7.0Hz)，7.54(2H，s)，12.18(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；450(M-H)-，452(M+2-H)-，454(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.42(3H，s)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；454(M-H)-，456(M+2-H)-，458(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.94(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝3.5，1.9Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；426(M-H)-，428(M+2-H)-，430(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85(3H，s)，2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，3.76(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，11.72(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；438(M-H)-，440(M+2-H)-，442(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.92(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，7.95-8.02(1H，m)，8.23-8.30(1H，m)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，8.06(2H，s)，11.85(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2)向2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g中加入氧氯化磷1.3ml，在100℃下加熱0.5小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后結(jié)晶，得到4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.66g。
m.p.202-204℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.173-175℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.216-218℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.206-208℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.215-217℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.249-251℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.170-172℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.02(3H，s)，2.41(3H，s)，3.75(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+H)+，460(M+2+H)+，462(M+4+H)+4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.148-150℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.141-143℃
m.p.197-199℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4-甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.208-210℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈
m.p.127-130℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.122-125℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.178-180℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.169-171℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.158-160℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.16(3H，d，J＝1.1Hz)，3.76(2H，br s)，5.87(1H，d，J＝1.1Hz)，7.58(2H， d，J＝0.8Hz)ESIMS(Neg)m/z；436(M-H)-，438(M+2-H)-，440(M+4-H)-2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H，s).3.66(2H，br s)，5.87(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；444(M+Na)+，446(M+2+Na)+，448(M+4+Na)+
4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈1.9g和醋酸酐1.48g溶解于醋酸5ml中，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸8ml，在130℃下加熱0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，放置后用乙酸乙酯洗滌析出的晶體，得到2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.1g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，6.80(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，11.91(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；428(M-H)-，430(M+2-H)-，432(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；1.96(3H，s)，2.21(3H，s)，2.32(3H，d，J＝1.1Hz)，6.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；408(M-H)-，410(M+2-H)-，412(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.23(3H，s)，2.31(3H，J＝1.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.1Hz)，8.16(2H，s)，11.90(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；472(M-H)-，474(M+2-H)-，476(M+4-H)-，478(M+6-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.21(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，2.41(3H，s)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.1Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；440(M-H)-，442(M+2-H)-，444(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.33(3H，d，J＝1.2Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，8.31(2H，d，J＝0.6Hz)，11.94(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；462(M-H)-，464(M+2-H)-，466(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(3H，s)，2.29(3H，d，J＝1.1Hz)，3.74(3H，s)，6.66(1H，d，J＝1.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；424(M-H)-，426(M+2-H)-，428(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，6.48(1H，s)，7.51-7.58(1H，m)，7.82-7.87(1H，m)，10.64(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，6.47(1H，s)，7.57(2H，s)，10.62(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2)向2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.0g中加入氧氯化磷3.2ml，在100℃下加熱0.5小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后用己烷-乙醚洗滌析出的晶體，得到4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.76g。
m.p.157-159℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.162-164℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.203-205℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.175-177℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.153-155℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.159-161℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.157-159℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.54(3H，d，J＝1.1Hz)，2.68(3H，s)，6.82(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60(2H，d，J＝0.9Hz)ESIMS(Pos)m/z；498(M+H)+，500(M+2+H)+，502(M+4+H)+，504(M+6+H)+試驗(yàn)例〔CRF受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)〕使用大鼠前額皮質(zhì)膜作為受體標(biāo)準(zhǔn)品。
使用125I-CRF作為125I標(biāo)識(shí)配體。
使用125I標(biāo)識(shí)配體的結(jié)合反應(yīng)按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987年)記載的下述方法進(jìn)行。
受體膜標(biāo)準(zhǔn)品的制備將大鼠前額皮質(zhì)用含有10mM MgCl2和2mMEDTA的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7.0)勻化，以48000×g離心分離，將沉渣用Tris鹽酸緩沖液洗滌1次。將沉渣懸濁于含有10mMMgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白以及100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH0.7)中，制成膜標(biāo)準(zhǔn)品。
CRF受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)使膜標(biāo)準(zhǔn)品(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)以及被測(cè)藥物在25℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用0.3％聚乙烯亞胺處理后的玻璃濾器(GF/C)抽濾。將玻璃濾器用含有0.01％TritonX-100的磷酸緩沖化生理鹽水洗滌3次。洗滌后，用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定濾紙的放射能。
以1μM CRF存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的結(jié)合量作為125I-CRF的非特應(yīng)性結(jié)合，以總結(jié)合和非特應(yīng)性結(jié)合的差作為特異結(jié)合。使一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和濃度改變的被測(cè)藥物在上述條件下反應(yīng)，得到抑制曲線，由該抑制曲線求出抑制125I-CRF結(jié)合50％的被測(cè)藥物濃度(IC50)。
結(jié)果，顯示100nM以下的IC50值的代表性化合物是表1中下述Com.No.的化合物。
Com.No.01，02，07，12，39，44，46，47，51，53，61，63，66，69，72，78，79，87，88，89，93，97，104，107，116，118工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明，可以提供對(duì)CRF受體顯示高親和性的化合物。這些化合物對(duì)于與CRF有關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等是有效的。
權(quán)利要求
1.下式表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}， 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團(tuán)， 式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基，其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(tuán)(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團(tuán)， 式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R8表示氫原子或氨基甲?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中飽和雜環(huán)基團(tuán)是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
3.如權(quán)利要求1所述的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2為氫原子。
4.如權(quán)利要求3所述的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基。
5.下式表示的吡咯并嘧啶衍生物， 式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.下式表示的吡咯衍生物， 式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.下式表示的4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽，
全文摘要
提供下式表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名},及其制備中間體。[式中,R
文檔編號(hào)A61P1/00GK1350536SQ00807454
公開(kāi)日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月11日
發(fā)明者中里篤郎, 大久保武利, 熊谷利仁, 富澤一雪 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社