專(zhuān)利名稱(chēng)：用作抗炎劑的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非類(lèi)固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃化合物及與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物、其制備方法和用途公開(kāi)于下列文獻(xiàn)中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國(guó)專(zhuān)利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Mattews和Miller的美國(guó)專(zhuān)利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的專(zhuān)利公開(kāi)于，1978年1月1日的日本專(zhuān)利出版物No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作為白三烯生物合成抗氧化劑型抑制劑的2,3-二氫-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors ofLeukotriene Biosynthesis)，《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,“在氧化藥物代謝中細(xì)胞色素P-450的自殺性破壞”(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,“作為潛在抗炎劑的5-?；?3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類(lèi)化合物”(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones asPotential Anti-inflammatory Agents)，《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供不良副作用較少的這類(lèi)化合物。
本發(fā)明的又一目的是提供用這些化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)如下

式中，(a)n為1-3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各自獨(dú)立地為氫，或1-4個(gè)碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者二個(gè)Y相互結(jié)合在一起形成3-7個(gè)碳原子的烷烴環(huán)(alkanyl ring)；(d)Z是氫，或3-10個(gè)非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基，每個(gè)環(huán)含有約5-6個(gè)非氫原子，其中該基團(tuán)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
發(fā)明詳述如本文所用，除非另外注明，“烴基”或“烷烴基(alkanyl)”指飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。較佳地，烴基為C1-C10；較佳地是C1-C8；最佳地是C1-C2。優(yōu)選的烴基是直鏈。優(yōu)選的支鏈烴基有一個(gè)或兩個(gè)分支，更佳地有一個(gè)分支。優(yōu)選的環(huán)烴基是單環(huán)的。優(yōu)選的烴基是飽和的。優(yōu)選的烴基是未取代的。優(yōu)選的取代烴基是單取代、二取代、或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的烴基取代基包括鹵原子、羥基、氧代、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巰基、烷基硫代，?；虼⒎蓟虼?如苯基硫代、氯苯基硫代、烷基苯基硫代、烷氧基苯基硫代、芐基硫代、烷氧基羰基苯基硫代)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、鹵代苯基)、雜環(huán)基(如，哌啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、雜芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基)、C1-C3烷烴基酰氨基、氨基甲?；?、脲基、N＇-烷基脲基、N＇,N＇-二烷基脲基、N＇,N＇,N-三烷基脲基、胍基、N＇-烷基胍基、N＇、N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-大約10個(gè)碳原子的未取代或取代的芳族環(huán)的部分。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基；最優(yōu)選的芳基是苯基。優(yōu)選的芳基是未取代的。優(yōu)選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的芳基取代基包括羥基、巰基、鹵原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“雜芳基”指有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的部分，每個(gè)環(huán)有5或6個(gè)環(huán)原子，其中包括1-6個(gè)碳原子，至少一個(gè)環(huán)含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。優(yōu)選的雜芳基在環(huán)中有1或2個(gè)雜原子，更佳地在環(huán)中有1個(gè)雜原子。具體的優(yōu)選雜環(huán)包括2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、未取代或在氮上被烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、未取代或在氮上被烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、或未取代或在氮上被烷基取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基。雜芳基可以是未取代的或取代的，較佳地是未取代的。優(yōu)選的取代雜芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的雜芳基的取代基包括烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、硫代、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基、硫代脲基。
如本文所用，“鹵原子”指氟、氯、溴、碘。優(yōu)選的鹵原子是氟、氯、溴，較佳地是氯和碘，更佳地是氯。
化合物本發(fā)明包括有下列結(jié)構(gòu)的化合物

其中(a)n為1至大約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y分別是氫，或有1至約4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；或者二個(gè)Y連接在一起形成有3至約7個(gè)碳原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或有3至約10個(gè)非氫原子的直鏈、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；和(f)Het是含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基基團(tuán)，每個(gè)環(huán)中含有約5至6個(gè)原子，其中該基團(tuán)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
在上述結(jié)構(gòu)中，每個(gè)Y分別選自氫、有1至約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基、和有約3個(gè)碳原子的環(huán)烷基，環(huán)丙基，或者二個(gè)Y連接在一起形成一個(gè)環(huán)中有3至約7個(gè)碳原子的未取代的烷烴環(huán)。每個(gè)Y宜為氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；氫或甲基更佳；甲基最佳。最好兩個(gè)Y是相同的。當(dāng)二個(gè)Y鍵接在一起形成環(huán)時(shí)，環(huán)宜為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，更佳的是環(huán)丙基。
在上述結(jié)構(gòu)中，Z選自支鏈烷烴基或環(huán)烷烴基，未取代或烷烴基取代的苯，基或芐基，Z有3至約10個(gè)非氫原子。Z最好是飽和的。Z宜為有約3至8個(gè)碳原子的支鏈烷烴基，烷烴基有約4至6個(gè)碳原子更佳。Z宜為有2個(gè)或多個(gè)支鏈的支鏈烷烴基，有2個(gè)支鏈更佳。較佳的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最佳的是叔丁基。較佳的環(huán)烷基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。同樣優(yōu)選的環(huán)烷烴基Z包括帶有終端環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基的甲基或乙基，特別優(yōu)選的是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。同樣佳的Z是未取代的苯基或芐基。
在上述結(jié)構(gòu)中，Het選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、氮原子上未取代或烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-或5-噁唑基、氮原子上未取代或烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基，3-、4-或5-異噻唑基，氮原子上未取代或烷基取代的3-、4-或5-吡唑基，2-或5-噁二唑基，2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑基。
本發(fā)明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物序號(hào) Het12-呋喃基25-甲基-2-呋喃基33-呋喃基42-噻吩基55-硝基-2-噻吩基63-噻吩基7N-甲基-2-吡咯基82-噻唑基92-吡啶基為了測(cè)定和評(píng)價(jià)藥理學(xué)活性，用各種該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測(cè)定方法來(lái)測(cè)試本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)的活性。采用設(shè)計(jì)用來(lái)測(cè)試本發(fā)明化合物拮抗局部水腫(炎癥反應(yīng)的一個(gè)特征)的測(cè)定方法，就可方便地證明本發(fā)明化合物的抗炎活性。這種已知的測(cè)試?yán)影ù笫蠼遣娌四z致腫試驗(yàn)、噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗(yàn)和二十碳四烯酸(arachadonic acid)誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗(yàn)。鎮(zhèn)痛活性可在該領(lǐng)域已知的模型中測(cè)得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭體試驗(yàn)和大鼠Randall & Selitto試驗(yàn)。該領(lǐng)域中已知的另一有用的測(cè)試方法是大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)，它是在慢性模型而非急性模型中評(píng)價(jià)抗炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
藥理學(xué)活性的這些及其它合適的試驗(yàn)方法公開(kāi)于和/或引用于美國(guó)專(zhuān)利No.4,130,666(Morre,1978年12月19日授予)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專(zhuān)利申請(qǐng)85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開(kāi))；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朜o.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開(kāi))；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮膚病學(xué)研究雜志》84卷第4期253-256頁(yè)的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”("Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid",The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗風(fēng)濕病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁(yè)中的“抗氧化劑的抗炎活性”("Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志》第33卷332-339頁(yè)中的“胰蛋白酶在正常和腎上腺切除的大鼠上的消炎作用”("Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry& Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》第2卷1129-1135頁(yè)中的“關(guān)于腎上腺皮質(zhì)參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步研究”("FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis",British MedicalJournal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss在《實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志》第111卷544-547頁(yè)的“角叉菜膠引起大鼠后是水腫的抗炎藥物測(cè)定方法”("Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs",Proceedings ofSociety of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,& M.L.Bliyen在《非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物》第3章111-252頁(yè)中的“測(cè)試非固醇類(lèi)抗炎藥物的實(shí)驗(yàn)室方法”("Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.Beiler在《國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第169卷第2期384-393頁(yè)的“刺激物在三種實(shí)驗(yàn)性疼痛模型上的鎮(zhèn)痛作用”("Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.& T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2期31-37頁(yè)上的“吡羅昔康對(duì)動(dòng)物體的鎮(zhèn)痛性能及其與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的血漿濃度的相互關(guān)系”("The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.& J.J.Selitto在《國(guó)際藥效學(xué)文獻(xiàn)》第111卷第4期409-419頁(yè)上的“對(duì)炎癥組織鎮(zhèn)痛活性的測(cè)定方法”(A Methodfbr Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.& L.Faltaker在《藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》第148卷第3期373-379頁(yè)的“受致炎劑和各種抗傷害感受藥物非腸道給藥影響的傷害感受閾值”("Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration of and of isvitants Various Antinociceptive Drugs",J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965)，pp.373-379)，所有這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容均結(jié)合入本文作參考。
許多抗炎藥物，特別是非類(lèi)固醇抗炎藥(NSAID)會(huì)引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時(shí)；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無(wú)癥狀的副作用會(huì)變得嚴(yán)重到需要住院，甚至可致命。與其它NSAID相比，本發(fā)明的化合物通常較少引起這種胃腸副作用。本發(fā)明的一些化合物甚至有胃保護(hù)作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時(shí)，會(huì)引起某些肝臟酶在全身中水平不合需要的增加。本發(fā)明的化合物通常極少引起或沒(méi)有肝臟酶副作用。
用于本發(fā)明的化合物可用以下總反應(yīng)方案來(lái)制備

雜環(huán)酮類(lèi)可通過(guò)與Lawesson試劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代酮類(lèi)。

2,3-二氫-3,3-二甲基苯并呋喃/噻吩雜環(huán)酮可在涉及使所示5-鋰衍生物與雜環(huán)醛反應(yīng)，然后用過(guò)釕酸四丙基銨(tetrapropylammonium perruthenate)和4-甲基嗎啉-N-氧化物氧化的兩個(gè)步驟中制備。
合成實(shí)施例下面的非限制性實(shí)施例提供了有關(guān)主題化合物合成的進(jìn)一步的資料。
實(shí)施例17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠?；?苯并[b]呋喃在-78℃下將將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF的溶液中；將所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到1.55克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.16克0.46毫摩爾)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，濃縮得到1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱色譜純化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到約1.0克(84％)無(wú)色固體的標(biāo)題化合物熔點(diǎn)103-104℃。
實(shí)施例22,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-甲基-2-糠?；?苯并[b]呋喃向烘干的三頸100毫升圓底燒瓶中加入2,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并呋喃(1.2克；4.24毫摩爾)和無(wú)水THF(17毫升)。在干冰/丙酮浴中將溶液冷卻到-78℃。攪拌時(shí)在該溫度下滴加入正丁基鋰，2.5M在己烷中的溶液(1.7毫升；4.24毫摩爾)。加入后，將澄清黃色溶液攪拌10分鐘。加入5-甲基糠醛(0.34毫升；3.4毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)進(jìn)程用TLC分析檢測(cè)。TLC表明反應(yīng)完全時(shí)，反應(yīng)混合物用10毫升蒸餾水淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×50毫升)和鹽水(50毫升)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到黃色油狀物。油狀物與無(wú)水二氯甲烷(27毫升)在室溫下攪拌。攪拌時(shí)加入過(guò)釕(Ⅶ)酸四丙基銨(0.17克；0.50毫摩爾)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.95克；8.16毫摩爾)。形成深褐色沉淀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠床過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮得到約1.37克褐色油。該褐色油經(jīng)硅膠柱層析(30克SiO2)純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)(900毫升)和己烷/乙酸乙酯(3∶1)(600毫升)洗脫進(jìn)行純化。收集、合并所需的組份，減壓濃縮得到橙色粉末。但是，分析數(shù)據(jù)表明化合物的純度約為95％，故化合物用相同量的硅膠和溶劑再純化，得到淡橙色粉末，在P2O5存在下高真空干燥48小時(shí)得到315.4毫克(45.5％)所需的產(chǎn)品。用正相板的TLC分析產(chǎn)品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)流動(dòng)相用UV光檢測(cè)，用硫酸/乙醇(5∶95)噴灑，顯示出Rf為0.5，熔點(diǎn)101-104℃。
實(shí)施例37-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(3-糠?；?苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入3-糠醛(0.52毫升，6.0毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.53克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾得到約1.43克粗制品。用硅膠上的快速柱層析(2.5％乙酸乙酯-己烷)純化得到約0.80克(67％)無(wú)色固體的標(biāo)題化合物熔點(diǎn)120-121℃。
實(shí)施例47-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻吩甲酰)苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(4.6毫升，7.8毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.0克，3.5毫摩爾)在15毫升無(wú)水乙醚中的溶液，所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(0.49毫升，5.3毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物在-78℃下保持15分鐘，溫?zé)岬?20℃，用水淬滅，溫?zé)岬绞覝亍Ｃ褜佑脽o(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.44克褐色油，將它溶于20毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.47克，4.0毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.14克，0.4毫摩爾)反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，用硫酸氫鈉溶液水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化殘留物(10％乙酸乙酯-己烷)得到約0.81克(74％)淡黃色固體的標(biāo)題化合物熔點(diǎn)103-105℃。
實(shí)施例52,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-硝基-2-噻吩羰基)苯并[b]呋喃向烘干的三頸50毫升圓底燒瓶中加入2,3-二氫-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并[b]呋喃(1436毫克；5毫摩爾)和無(wú)水THF(35毫升)。在氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物。將溶液在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。攪拌時(shí)，在該溫度下滴加入2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液(2.5毫升；6.36毫摩爾)。加入后，將澄清的黃色溶液攪拌10分鐘。加入5-硝基-2-噻吩甲醛(824.0毫克；5.24毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，通過(guò)TLC分析檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。TLC表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物用蒸餾水(20毫升)淬滅。混合物用乙酸乙酯(5×50毫升)和鹽水(50毫升)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到黑色粗制品(2.35克)。粗制品經(jīng)硅膠柱層析(100克SiO2)用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脫溶劑純化。收集所需的產(chǎn)品，減壓濃縮得到粘稠的黑色油。在室溫下使該油與無(wú)水二氯甲烷(29毫升)攪拌。攪拌時(shí)加入過(guò)釕(Ⅶ)酸四丙基銨(191毫克；0.53毫摩爾)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(991毫克；8.42毫摩爾)。觀察到綠色出現(xiàn)。在室溫下使混合物攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠床過(guò)濾，用二氯甲烷洗脫，減壓濃縮得到200毫克黑色油。該油經(jīng)制備TLC色譜層析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為流動(dòng)相純化。洗出所需的帶，減壓濃縮得到155毫克褐色固體；但是，分析數(shù)據(jù)表明化合物約為95％純，故化合物用制備TLC、二氯甲烷作為流動(dòng)相再純化。所需的帶用二氯甲烷洗脫，減壓濃縮得到黃色固體，在P2O5存在下的高真空下干燥2天得到92毫克(50.5％)所需產(chǎn)品。用具有正相板的TLC分析產(chǎn)品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為流動(dòng)相系統(tǒng)在UV燈下檢測(cè)，用硫酸/乙醇(5∶95)噴灑，，顯示出Rf為0.48，熔點(diǎn)135-137℃。
實(shí)施例67-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(3-噻吩甲?；?苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入3-噻吩甲醛(0.53毫升，6.0毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌10分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.86克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.94克，8.0毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.13克，0.37毫摩爾)反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，濃縮得到約1.79克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(3％乙酸乙酯-己烷)得到約1.01克(80％)無(wú)色固體的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)89-90℃。
實(shí)施例77-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-[2-(N-甲基吡咯甲?；?]苯并[b]呋喃在-78℃下將正丁基鋰(1.6毫升，4.0毫摩爾，2.5M在己烷中)加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF中的溶液；所得的溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入1-甲基-2-吡咯甲醛(0.34毫升，3.2毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，溫?zé)岬绞覝兀靡宜嵋阴ポ腿?。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.47克紫色殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，即刻與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(5％乙酸乙酯-己烷)得到約0.58克(47％)褐色油的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例87-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻唑甲?；?]苯并[b]呋喃在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-噻唑甲醛(0.69毫升，6.0毫摩爾)。讓深綠色的反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.44克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，濃縮得到約1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(2.5％乙酸乙酯-己烷)得到約0.29克(23％)米色的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)101-103℃。
實(shí)施例9(2-吡啶基)-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)酮在-78℃下向1.0克(3.5毫摩爾)5-溴-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在2.0毫升乙醚和18毫升無(wú)水己烷中的溶液，攪拌下加入4.4毫升叔丁基鋰(7.1毫摩爾)在己烷中的溶液。所得的溶液攪拌40分鐘，然后加入0.5克(4.6毫摩爾)2-吡啶甲醛。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后用水淬滅。反?yīng)物用50毫升乙醚稀釋?zhuān)蛛x出有機(jī)層。剩余的水層用乙醚(3×20毫升)萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。殘留物溶于20毫升CH2Cl2，在室溫下向該溶液中加入0.1克(0.4毫摩爾)過(guò)釕酸四丙基銨，然后加入0.6克(5.3毫摩爾)N-甲基嗎啉-N-氧化物。讓反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后經(jīng)硅膠過(guò)濾，真空除去溶劑。用1份乙酸乙酯5份己烷經(jīng)硅膠柱層析純化得到約0.30克(29％)黃色固體，熔點(diǎn)95-97℃。
實(shí)施例107-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠?；?苯并[b]噻吩在-78℃下將叔丁基鋰(5.5毫升，9.4毫摩爾，1.7M在己烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩爾)在16毫升無(wú)水THF中的溶液；所得的黃色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘，用水淬滅，用乙醚萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得到約1.55克油狀殘留物，將它溶于25毫升二氯甲烷，與4-甲基嗎啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩爾)和過(guò)釕酸四丙基銨(0.16克，0.46毫摩爾)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，濃縮得到1.57克粗制品。經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到約1.0克(80％)固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例117-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基硫代羰基)苯并[b]呋喃使7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-糠?；?苯并[b]呋喃(600毫克，2毫摩爾)和Lawesson試劑(404毫克，1毫摩爾)在無(wú)水甲苯(10毫升)中的混合物在氬氣氛下回流。冷卻混合物并蒸發(fā)甲苯。所得的固體經(jīng)硅膠上的快速層析純化，得到502毫克(80％)黃色晶體的標(biāo)題化合物。
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體?！鞍踩行Я俊痹诒疚闹兄福谡?guī)醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，化合物的量足以顯著緩解被治療的病情，但不足以引起嚴(yán)重的副作用(有合理的療效/風(fēng)險(xiǎn)比)?；衔锏陌踩行Я扛鶕?jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、同期療法的特點(diǎn)、具體使用的藥學(xué)上可接受的載體等因素而不同，這些因素對(duì)醫(yī)師來(lái)說(shuō)是眾所周知的。
本發(fā)明組合物宜包含約0.1wt％(重量百分比)至約99.9wt％化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質(zhì)，它們適合給人或較低級(jí)動(dòng)物使用?！跋嗳菪浴痹诖酥附M合物中各組份能夠與本發(fā)明化合物以及它們彼此之間相互混合，這種混合的方式在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，為了使它們適合給人或較低級(jí)的動(dòng)物使用，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體或其成份的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇與本發(fā)明化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體主要取決于化合物的使用方法。
如果本發(fā)明化合物用于注射，宜采用非靜脈注射；較好的藥學(xué)上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無(wú)菌生理鹽水，其pH被調(diào)至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合局部使用的藥學(xué)上可接受的載體包括適合用在洗劑、霜?jiǎng)⒛z劑等中的那些。局部使用組合物宜包含約1％至約50％潤(rùn)膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發(fā)明化合物也較好。
使用本發(fā)明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類(lèi)，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域是眾所周知的。它們的選用取決于對(duì)本發(fā)明目的來(lái)說(shuō)非關(guān)鍵性的諸如口味、成本和保存期之類(lèi)次要考慮因素，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員能夠容易地作出選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶于水性介質(zhì)或與之混溶的組合物，組合物中可以包含助溶劑。這類(lèi)助溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物用載體公開(kāi)在1993年2月23日、Kelm和Bruns的名稱(chēng)為“Tebufelone藥物組合物”的美國(guó)專(zhuān)利5,189,066和1994年1月25日、Kelm和Dobrozsi的名稱(chēng)為“Tebufelone固體分散系組合物”的美國(guó)專(zhuān)利5,281,420中。在此列為參考。
方法本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過(guò)對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法?！耙匝装Y為特征的疾病”在此指已知與炎癥相關(guān)聯(lián)的那些病癥，可以包括例如關(guān)節(jié)炎之類(lèi)的病癥(例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性牛皮癬、青少年性關(guān)節(jié)炎、賴特爾(Reiter)綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風(fēng))以及與可確診疾病相關(guān)聯(lián)或不相關(guān)聯(lián)的炎癥的發(fā)生。以炎癥為特征的疾病還包括口腔炎癥(例如與牙齦炎或牙周病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和過(guò)敏性腸疾病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)聯(lián)的疾病(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和過(guò)敏)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過(guò)對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防疼痛的方法?？梢酝ㄟ^(guò)服用本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防的疼痛包括末梢性疼痛(peripheral pain)、痛經(jīng)、牙痛和背根痛。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是是通過(guò)對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防發(fā)炎部位的氧化性損傷的方法。雖然具體機(jī)制不只一種，但是據(jù)信，本發(fā)明化合物抑制白細(xì)胞三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細(xì)胞在炎癥位置的累積。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是是通過(guò)對(duì)需要治療的人或較低級(jí)動(dòng)物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說(shuō)，通過(guò)給予優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以治療和/或預(yù)防因乙醇或非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥(NASID)引起的這類(lèi)潰瘍或糜爛。
測(cè)定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃保護(hù)性或胃治愈性的相應(yīng)方法是本領(lǐng)域所公知的。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測(cè)定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作為5-脂肪氧化酶和環(huán)氧化酶雙重抑制劑的新穎的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎藥1-(對(duì)-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲基硫代}乙基酯的抗炎、止痛和退熱作用及其胃腸道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在該文揭示的方法中，典型的是在給藥后2小時(shí)檢查動(dòng)物的胃部。下列參考文獻(xiàn)揭示和/或提到了測(cè)定亞急性胃腸道安全性的方法Melarange,R..C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一種具有低生成潰瘍傾向的新穎的抗炎劑-的抗關(guān)節(jié)炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻(xiàn)中揭示和/或提到了測(cè)定急性胃保護(hù)作用的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼對(duì)消炎痛誘導(dǎo)的胃損害的劑量依賴的作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)Pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量消炎痛前2小時(shí)和即刻用主題化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑口服給予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小時(shí)后用CO2窒息殺死大鼠。通過(guò)數(shù)字圖像來(lái)測(cè)量胃部的損傷(出血損傷的毫米數(shù))。
主題化合物優(yōu)選的給藥模式是口服，但其它已知的給藥方法，如經(jīng)皮膚粘膜(如經(jīng)皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過(guò)皮下注射、肌內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸人給藥。這樣，特定的給藥模式包括，但不限于，口服、透皮、經(jīng)粘膜、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下給藥和局部給藥。
主題化合物優(yōu)選的劑量范圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優(yōu)選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg主題化合物。優(yōu)選的局部給藥劑量包括約1mg/cm2到約200mg/cm2施用于皮膚表面的主題化合物。優(yōu)選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg，最好的是約2mg/kg到約10mg/kg主題化合物。這樣的劑量是每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這類(lèi)每天給藥的劑量是給藥至少持續(xù)一周為宜，較好地是持續(xù)至少兩周，更好是持續(xù)至少一個(gè)月，更為優(yōu)選的是持續(xù)至少2個(gè)月，最好是持續(xù)至少6個(gè)月、1年、2年或更長(zhǎng)的時(shí)間。
組合物和方法實(shí)施例下列非限定性實(shí)施例闡述了本發(fā)明。
實(shí)施例A通過(guò)常規(guī)方法，如混合和直接沖壓，按如下配方來(lái)制備呈片劑形式的藥物組合物組份 用量(毫克/片)化合物Ⅰ 200微晶纖維素 100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天口服給藥兩次時(shí)，上述組合物能明顯減少患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的炎癥。該組合物以每天給予兩次對(duì)患有骨關(guān)節(jié)炎的病人給藥也能得到明顯的效果。
實(shí)施例B通過(guò)常規(guī)方法，按如下配方來(lái)制備呈膠囊形式的藥物組合物組份 用量(毫克/膠囊)化合物4 200乳糖 填充到膠囊的體積上述膠囊每天口服一次可明顯減少患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實(shí)施例C通過(guò)常規(guī)方法，按如下配方來(lái)制備呈液體形式的藥物組合物組份 用量化合物7 200毫克EtOH 4毫升甲基纖維素0.4毫克蒸餾水 76毫升吐溫80 1.6毫升上述組合物每天口服50毫升/次可明顯減少患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實(shí)施例D通過(guò)常規(guī)方法，按如下配方來(lái)制備呈液體形式的藥物組合物組份 用量微晶化(微細(xì)化)的化合物9 200毫克Avicel(微晶纖維素)50毫克吐溫801.6毫升甲基纖維素0.4毫克去離子水80毫升上述組合物口服50毫升，每天兩次可明顯減少患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域人員來(lái)說(shuō)，對(duì)本文揭示的組合物可作出各種改變和修飾而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書(shū)可覆蓋本發(fā)明范圍里的所有這類(lèi)變體。
權(quán)利要求
1．一種具有下面結(jié)構(gòu)的化合物
其中(a)n為1-約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各自獨(dú)立地為氫，或1-4個(gè)碳原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基，或者二個(gè)Y相互結(jié)合在一起形成約3-7個(gè)碳原子的烷烴環(huán)；(d)Z是氫，或3-約10個(gè)非氫原子的直鏈烴基、支鏈烴基或環(huán)烴基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜芳基，每個(gè)環(huán)含有約5-6個(gè)非氫原子，其中該基團(tuán)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X是氧或硫，W是氧。
3．如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基；Z選自氫、有2個(gè)支鏈的C4-C6支鏈烷烴基、C3-C6環(huán)烴基和苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于X是氧，Y都是甲基，Z是叔丁基。
5．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于Het選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、在氮上被烷基取代或未取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、或5-噁唑基、在氮上被烷基取代或未取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、在氮上被烷基取代或未取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基并且n是1。
6．如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于X是氧，Het選自2-呋喃基；5-甲基-2-呋喃基；3-呋喃基；2-噻吩基；5-硝基-2-噻吩基；3-噻吩基；N-甲基-2-吡咯基；2-噻唑基或2-吡啶基。
7．如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于Y都是甲基，Z是叔丁基。
8．一種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9．一種治療炎癥或疼痛的方法，包括對(duì)這樣需要治療的人或低等動(dòng)物給予安全有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
10．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求1所述的化合物。
11．一種組合物，包括權(quán)利要求7所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12．一種治療炎癥和疼痛的方法，包括對(duì)這樣需要治療的人或低等動(dòng)物給予安全有效量的權(quán)利要求7所述的化合物。
13．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求7所述的化合物。
全文摘要
一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物,其中(a)n為1—3;(b)X選自:O、S、SO或SO
文檔編號(hào)A61K31/443GK1210527SQ97191975
公開(kāi)日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者L·I·吳, J·M·雅努什 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司