專利名稱：取代的2-吡啶基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及7-吡啶基-2,3-二氫咪唑并[1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些用作預(yù)防和/或治療由單獨(dú)GSK3β的異?；钚曰騁SK3β和cdk5/p25綜合作用引起的神經(jīng)退化性疾病的藥物的活性成分的化合物。
背景技術(shù)：
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一種脯氨酸指導(dǎo)的絲氨酸、蘇氨酸激酶，在控制新陳代謝、分化和生存中起重要作用。它最初被認(rèn)定為一種能夠使糖原合成酶磷酸化，因而能抑制糖原合成酶的酶。后來認(rèn)為GSK3β與tau蛋白激酶1(TPK1)一樣，是一種在阿耳茨海默氏病和數(shù)種tauopathies中也被發(fā)現(xiàn)過度磷酸化的表位上使tau蛋白磷酸化的酶。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性喪失，據(jù)此可推測這種抑制可介導(dǎo)某些神經(jīng)營養(yǎng)因子效應(yīng)。此外，由β連環(huán)蛋白(β連環(huán)蛋白是一種參與細(xì)胞存活的蛋白質(zhì))的GSK3β引起的磷酸化通過遍在依賴性蛋白酶體通道可導(dǎo)致其降解。所以，抑制GSK3β活性似乎可以產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)活性。事實(shí)上，有證據(jù)顯示，通過誘導(dǎo)諸如Bcl-2等存活因子和抑制諸如P53和Bax等細(xì)胞凋亡前因子的表達(dá)，鋰(GSK3β的非競爭性抑制劑)能增強(qiáng)一些模型中的軸突生成(neuritogenesis)，并且也提高神經(jīng)元存活能力。最新研究表明，β淀粉狀蛋白增加GSK3β的活性和tau蛋白磷酸化。另外，用氯化鋰和GSK3β反義mRNA可阻斷這種過度磷酸化以及β淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性效應(yīng)。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈提示，GSK3β可能是阿耳茨海默氏病中兩種主要致病過程異常APP(淀粉樣前體蛋白)加工和tau蛋白過度磷酸化之間的連接物。
雖然tau過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架不穩(wěn)，但GSK3β的異常活性的致病結(jié)果最可能并不是由于tau蛋白致病磷酸化，如上所述，因?yàn)檫@種激酶的過度活動可能通過凋亡因子與抗凋亡因子表達(dá)的調(diào)節(jié)影響存活能力。此外，還顯示，β淀粉狀蛋白誘導(dǎo)GSK3β活性增加可產(chǎn)生磷酸化，因而抑制丙酮酸脫氫酶，這是一種在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中起關(guān)鍵作用的酶。
Cdk5/p25也稱tau蛋白激酶2(TPK2)，是一種脯氨酸指導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育特別是神經(jīng)元遷移和軸突生長是所必需的。Cdk5是依賴于細(xì)胞周蛋白的激酶的一種同系物并被相當(dāng)普遍存在地表達(dá)。它的激活劑p35(一種305aa蛋白)或平截型p25(208aa，缺失活性不需要的N-末端富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域)在神經(jīng)元中選擇性表達(dá)，限制了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)是所必需的cdk5激酶活性。Cdk5在缺乏p35或p25的情況下是完全失活的。術(shù)語cdk5/p25在此處表示活性酶，因?yàn)橛凶C據(jù)提示p25和p35可能參與致病過程。
Cdk5/p25的生理底物包括DARPP-32、Munc-18、PAK1、突觸蛋白1，可能還有其他生理物質(zhì)。另外，現(xiàn)已確定，cdk5/p25使阿耳茨海默氏病中過度磷酸化的tau蛋白表位磷酸化。最近發(fā)現(xiàn)，在阿耳茨海默氏病患者的腦內(nèi)cdk5/p25活性增加，cdk5發(fā)生錯位以及p25激活劑增多。有趣的是，由cdk5/p25引起的tau蛋白預(yù)磷酸化能顯著增強(qiáng)GSK3β使tau在其他表位(在阿耳茨海默氏病也可找到的過度磷酸化表位)上發(fā)生磷酸化。此外，在阿耳茨海默氏病的表征神經(jīng)纖維纏結(jié)上注以GSK3β和cdk5，而非GSK3α和MAP激酶的抗血清，另外，GSK3β和cdk5與微管相關(guān)，二者與PKA與CK一樣能促成tau蛋白的AD類磷酸化。綜合這些結(jié)果可知，GSK3β和cdk5/p25混合抑制劑應(yīng)該能有效地保護(hù)tau蛋白不發(fā)生過度磷酸化。所以，它們可用于治療任何與tau蛋白異常磷酸化相關(guān)的疾病，特別是阿耳茨海默氏病，但也適合其他tauopathies疾病(例如額顳癡呆癥(frontotemporoparietal dementia)、皮層基底節(jié)變性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))。
一般而言，cdk5/p25與細(xì)胞雕亡和神經(jīng)退化有關(guān)。它的過度表達(dá)誘導(dǎo)培養(yǎng)神經(jīng)元中的細(xì)胞凋亡，腦組織內(nèi)的凋亡細(xì)胞對cdk5具有很強(qiáng)的免疫反應(yīng)性。包括Aβ(1-42)在內(nèi)的神經(jīng)毒劑、神經(jīng)損傷、缺血或生長因子消除均導(dǎo)致cdk5/p25的活化和錯位、cdk5底物異常磷酸化、細(xì)胞骨架破裂和細(xì)胞死亡。此外，由cdk5/p25引起的磷酸化將DARPP-32轉(zhuǎn)化為蛋白激酶A的抑制劑，從而減低紋狀體內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這是帕金森氏病的明顯表現(xiàn)。已有人基于cdk5具有使神經(jīng)絲磷酸化的能力而假設(shè)cdk5在肌萎縮性側(cè)索硬化癥中起一定作用。最近，在肌萎縮性側(cè)索硬化癥小鼠模型中檢測到cdk5解除調(diào)節(jié)。
綜合而言，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GSK3β抑制劑可應(yīng)用于治療神經(jīng)病理性疾病、阿耳茨海默氏病相關(guān)的認(rèn)知力和注意力缺陷以及其他急性和慢性神經(jīng)退化性疾病。以非限制方式來說，它們包括帕金森氏病、tauopathies(例如額顳癡呆癥、皮層基底節(jié)變性、皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹)和包括血管性癡呆癥在內(nèi)的其他癡呆癥；急性腦中風(fēng)及其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(例如老年性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；外周神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病和青光眼。
另外，GSK3β的抑制還可應(yīng)用于治療其他疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；燥狂抑郁癥；精神分裂癥；禿頭癥；癌癥如乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及某些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
因?yàn)镚SK3β和cdk5/p25似乎在神經(jīng)元細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起主要作用，所以結(jié)合抑制這兩種酶不僅可用來治療阿耳茨海默氏病和上述所提到的tauopathies，而且還可用來治療許多其他神經(jīng)退化性疾病，特別是帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥；包括血管性癡呆癥在內(nèi)的癡呆癥；急性腦中風(fēng)和其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(例如老年性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；外周神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病和青光眼。
此外，TPK1/TPK2混合抑制劑可用來治療其他疾病，例如戒煙和其他戒斷綜合癥、癲癇癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一些用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異?；钚砸鸬募膊。貏e是神經(jīng)退化性疾病。更具體地說，本發(fā)明的一個目的在于提供一些用作能預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾病如阿耳茨海默氏病的藥物的活性成分的新化合物。
所以，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了對GSK3β具有抑制活性的化合物。結(jié)果是他們發(fā)現(xiàn)以下式(I)表示的化合物具有所希望的活性，可用作預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。
所以，本發(fā)明提供以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或水合物， 式中，X表示2個氫原子、1個硫原子、1個氧原子或1個C1-2烷基和1個氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；?、亞砜基、羰基、羥基亞氨基亞甲基、二氧戊環(huán)基、可被C1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子；或者可被1或2個C1-6烷基、芐基、羥基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基、氨基、乙酰氨基或苯基任意取代的亞甲基；R1表示可被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或鹵素原子任意取代的2，3或4-吡啶環(huán)；當(dāng)Y表示鍵，可任意取代的亞甲基、羥基亞氨基亞甲基、二氧戊環(huán)基或羰基時，R2表示可被羥基、C6，10芳氧基或C6，10芳氨基任意取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、苯硫基、芐基、苯環(huán)、1，2二氫化茚環(huán)、5，6，7，8-四氫化萘環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；可被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵素原子、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5單烷基氨基、C2-10二烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代的芐基或芐環(huán)；當(dāng)Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亞砜基或可任意取代的氮原子時，R2表示可被羥基、C6，10芳氧基或C6，10芳氨基任意取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、芐基、苯環(huán)、1，2二氫化茚環(huán)、5，6，7，8-四氫化萘環(huán)、萘環(huán)、C6，10芳氨基、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；可被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵素原子、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5單烷基氨基、C2-10二烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代的芐基或芐環(huán)；R3表示氫原子、C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵素原子；R4表示氫原子、C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵素原子；R5表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；條件是當(dāng)R3和R4各表示氫原子時，R5不是氫原子；當(dāng)m等于0，p等于1、2或3，當(dāng)m等于1，p等于0、1或2，當(dāng)m等于2，p等于0或1；以及n表示0至3。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容在于提供一種含有作為活性成分的物質(zhì)的藥物，作為活性成分的所述物質(zhì)選自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物和水合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例提供用來預(yù)防和/或治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異?；钚砸鸬募膊〉纳鲜鏊幬?，以及用來預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾病和其他以下列出的疾病的上述藥物非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；燥狂抑郁癥；精神分裂癥；禿頭癥；戒煙和其他戒斷綜合癥、癲癇癥；癌癥如乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及某些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
本發(fā)明另一些優(yōu)選實(shí)施例提供用來治療神經(jīng)退化性疾病及阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、tauopathies(例如額顳癡呆癥、皮層基底節(jié)變性、皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹)和包括血管性癡呆癥在內(nèi)的其他癡呆癥；急性腦中風(fēng)及其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(例如老年性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；外周神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病和青光眼的上述藥物，以及以含有作為活性成分的上述物質(zhì)與一或多種藥物添加劑的藥物組合物形式存在的藥物。
本發(fā)明還提供一種對GSK3β或GSK3β和cdk5/p25具有抑制活性的抑制劑，所述抑制劑包括作為活性成分的選自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽、其溶劑化物和水合物的物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容提供一種由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異常活性引起的疾病的預(yù)防和/或治療方法，所述方法包括把預(yù)防或治療有效量的選自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物和水合物的物質(zhì)給予患者的步驟；本發(fā)明還提供選自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物和水合物的物質(zhì)在制備上述藥物中的應(yīng)用。
本文所用的C1-6烷基表示帶有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基等；C1-4烷氧基表示帶有1至4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；鹵素原子表示氟、氯、溴或碘原子；C1-2全鹵化烷基表示全部氫原子均被鹵素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；C1-3鹵化烷基表示至少有1個氫原子未被鹵素原子取代的烷基；C1-5單烷基氨基表示被1個C1-5烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和異戊基氨基；C2-10二烷基氨基表示被2個C1-5烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙甲基氨基、二乙基氨基、甲丙基氨基和二異丙基氨基；C6，10芳氨基表示被苯基或萘基取代的氨基；C6，10芳氧基表示苯氧基和萘氧基。
二氧戊環(huán)基表示下列基團(tuán) 羥基亞氨基亞甲基表示下列基團(tuán) 亞乙烯基表示下列二價基團(tuán)
或 亞乙炔基表示下列二價基團(tuán) 離去基團(tuán)表示可輕易裂解或取代的基團(tuán)，這樣一個基團(tuán)例如是甲苯磺?；?、甲磺?；?、溴化物等。
以上式(I)表示的化合物可形成鹽。當(dāng)存在酸性基團(tuán)時，所述鹽的例子包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽；氨鹽或胺鹽，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N，N-二(羥乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺等鹽；以及諸如賴氨酸、δ-羥基賴氨酸和精氨酸等堿性氨基酸鹽。酸性化合物的堿加成鹽用本技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
當(dāng)存在堿性基團(tuán)時，所述鹽的例子包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸鹽；諸如甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、苯乙烯酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸等有機(jī)酸鹽；或者諸如天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸鹽。
堿性化合物的酸加成鹽用本技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，包括但不限于，將游離堿溶于含有合適酸的醇水溶液中，通過蒸發(fā)溶液或使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)分離出鹽，在此情況下，鹽直接地或通過與第二種有機(jī)溶劑沉淀被分離出來，或者可濃縮溶液而得到鹽?？捎脕碇苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括那些當(dāng)與游離堿結(jié)合時能產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽，即產(chǎn)生在藥物劑量的鹽中所含陰離子對動物有機(jī)體相對無害的鹽的酸，這樣，游離堿的固有有益性質(zhì)不會受陰離子副作用損害。雖然堿性化合物在醫(yī)學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除了以上式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。以上式(I)表示的嘧啶酮衍生物可帶有一或多個不對稱碳原子。至于這些不對稱碳原子的立體化學(xué)，它們可各自為(R)或(S)構(gòu)型，嘧啶酮衍生物可以立體異構(gòu)體存在，如光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。任何純形式的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、外消旋物等都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的例子見下文的表1和表2。然而，本發(fā)明的范圍不限于所列出的這些化合物。
以通式(I)表示的本發(fā)明優(yōu)選化合物還包括以下化合物(1)式中R1表示可被C1-2烷基、C1-2烷氧基或鹵素原子取代的3-或4-吡啶環(huán)，更好是4-吡啶環(huán)；和/或(2)X表示2個氫原子、1個氧原子或1個C1-2烷基和1個氫原子；(3)Y表示鍵、羰基、羥基亞氨基亞甲基、二氧戊環(huán)基；或者可被選自C1-6烷基、芐基、羥基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基、氨基、乙酰氨基或苯基的1或2個基團(tuán)取代的亞甲基。
以通式(I)表示的本發(fā)明更優(yōu)選化合物還包括以下化合物(1)式中R1表示未取代的4-吡啶環(huán)。
以通式(I)表示的本發(fā)明特別優(yōu)選化合物還包括表1列出的化合物1.9-[3-(2-氟苯基)-丙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮2.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮3.9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮4.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮5.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮6.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮7.9-[2-氧-2-(3-氯苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮9.9-[2-氧-2-(3-氟苯基)-乙基]-7，7--二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮10.9-[2-羥基-2-(3-氯苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮11.9-[2-羥基-2-(3-氟苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮12.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮13.9-[2-氧-2-(4-氟苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮14.9-[2-氧-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮15.9-[2-氧-2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮16.9-[2-氧-2-(4-苯基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮17.9-[2-(1-甲基-2-氧-2-(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-乙基)]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮18.9-[2-氧-2-(4-氯苯基)乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮19.9-[2-氧-2-(萘-2-基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮20.9-[2-氧-2-(4-甲基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮21.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮22.9-(2(S)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮
23.9-(3-苯基-丙?；?-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮24.9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮25.9-(2-甲氧基-2-苯基-2-三氟甲基-乙?；?-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮26.9-(2-羥基-2，2-聯(lián)苯基乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮27.9-(2-羥基亞氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮28.9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮29.7，7-二甲基-9-(2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮30.9-(2，3-二羥基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮31.(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮32.9-(2-羥基-3-苯基氨基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮33.9-(2-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮34.9-(2-氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮35.9-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮36.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮37.9-[2-氧-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮
38.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮39.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氯-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮40.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮41.2-(7-甲基-6-氧-8-吡啶基-3，4-二氫-2H，6H 嘧啶並[1，2-a]嘧啶-1-基)-N-苯基-乙酰胺42.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氯-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮43.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮44.9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮45.9-(2(S)-甲氧基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮46.9-(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮47.9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮48.9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮49.9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮50.9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮51.9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮52.9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮
53.9-(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮54.3-氟-9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮55.9-1，2二氫化茚-2-基甲基-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮56.3-氟-9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮57.9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮；和表2列出的化合物1.[3-(2-氟-苯基)-丙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮2.[2-氧-2-苯基乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮3.[2-羥基-2-苯基乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮4.[2-氧-2-(4-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮5.[2-氧-2-(4-甲基苯基)乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮6.[2-氧-4-苯基苯基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮7.[1-甲基-2-氧-2-(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮8.[2-氧-2-(萘-2-基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮9.[2-氧-2-(4-氟苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮10.[2-氧-2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮11.[2-氧-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮；以及表3列出的化合物1.9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮2.9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮3.9-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮4.8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮5.9-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮6.9-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮7.9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮8.9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮9.8-甲基-9-[萘-1-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮10.8，8-二甲基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮11.8-甲基-9-[萘-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮12.9-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮13.9-[2-(3-氯-苯基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮14.8，8-二甲基-9-[2(S)-苯基-丙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
15.8，8-二甲基-9-[2(R)-苯基-丙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮16.8-乙基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮17.8-乙基-9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮18.3-氟-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮19.8，8-二甲基-9[萘-1-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮20.9-[2-(4-氟-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮21.9-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮22.9-[2-(3，5-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮23.9-[2-苯并[1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮24.9-[2-(3-溴-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮25.9-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮26.3-氟-9-(2-(S)-羥基-2-苯基-乙基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮27.9-(2-聯(lián)苯基-4-基-2(S)-羥基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮28.9-[2-(3-氟-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮29.9-(2(S)-羥基-2-萘-2-基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
30.9-[2-(4-氯-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮31.9-[2-(3，4-二氯苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮32.9-(2(S)-羥基-2-對甲苯基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮33.3-溴-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮34.9-[2(S)-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮35.9-[2-(2，4-二氯-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮36.3-氟-9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮37.9-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮38.9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(非對映異構(gòu)體I)39.9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(非對映異構(gòu)體II)40.8，8-二甲基 9-(2-氧-2-對甲苯基-乙基)-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮41.9-[2-(3-溴-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮42.4-[2-(2，2-二甲基-6-氧-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-1-基)-1-羥基-乙基]-芐腈43.9-[2-(3-氟-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮44.9-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
45.9-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮46.9-[2-(3-溴-苯基)-2-氧-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮47.9-[2-(4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮48.8-乙基-9-(2-羥基-2-對甲苯基-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
本發(fā)明的再一個目的還涉及以上式(I)表示的化合物的制備方法。
這些化合物例如可用下述方法制備。
制備方法以上式(I)表示的嘧啶酮化合物可按照方案一進(jìn)行制備。
方案一 (上述方案中，R1、R2、R3、R4、R5、X、p、m和n的定義與對式(I)化合物所限定的定義相同)。
以上式(III)表示的嘧啶酮衍生物，式中R1如通式(1)的化合物所限定，在0-130℃的適當(dāng)溫度和大氣壓下可以在溶劑中與堿反應(yīng)，例如，溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿，堿可以是氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，然后，再加入通式(II)化合物，式(II)中R2、X、Y和n如通式(1)的化合物所限定，L表示離去基團(tuán)，優(yōu)選為溴化物或甲磺?；?，得到上式(1)化合物。
式(II)化合物可在市場上購買或按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。式(III)化合物可按方案二的方法制備。
方案二 (上述方案中，R1、R3、R4、R5、p和m的定義與上述定義相同)。
按照此方法，以通式(IV)表示的3-酮酯可以與通式(V)的化合物反應(yīng)。反應(yīng)可于25-140℃的適當(dāng)溫度和大氣壓下，在碳酸鉀存在下，在甲醇、乙醇等醇溶劑中進(jìn)行，或者也可不采用溶劑。
另一個選擇是可使式(III)表示的化合物(式中R5表示氫原子)鹵化，得到式(III)表示的化合物，式中R5是鹵素原子，如溴原子或氯原子。反應(yīng)可在溴代丁二酰亞胺或氯代丁二酰亞胺或溴存在下，在酸性介質(zhì)如乙酸或丙酸中進(jìn)行。
另外，參照Tetrahedron Letters，Vol.30，N°45，pp 6113-6116，1989所述的方法，可得到式(III)化合物，式中R5表示氟原子。
以式(V)或式(IV)表示的化合物可在市場上購買或按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。
例如，使可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素原子任意取代的煙酸與丙二酸單酯反應(yīng)得到式(IV)化合物，式中R1表示可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素原子任意取代的吡啶環(huán)。反應(yīng)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如于20-70℃在1，1’-羰基二-1H-咪唑等偶聯(lián)劑存在下，在四氫呋喃等溶劑中進(jìn)行。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，以式(I)表示的另一種化合物為原料也可得到一些式(I)化合物。
在上述反應(yīng)中，有時需要對官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)或去保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)Pg是根據(jù)該官能團(tuán)的類型來選擇，可應(yīng)用文獻(xiàn)中記載的方法。例如，“有機(jī)合成的保護(hù)基”(Greene等人，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York)給出了保護(hù)基團(tuán)、保護(hù)及去保護(hù)方法的例子。
本發(fā)明的化合物對GSK3β具有抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物可用作制備一種藥物的活性成分，所述藥物能夠預(yù)防和/或治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異?；钚砸鸬募膊?，特別是神經(jīng)退化性疾病，如阿耳茨海默氏病。此外，本發(fā)明的化合物還可用作制備另一種藥物的活性成分，所述藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾病，例如帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、tauopathies(例如額顳癡呆癥、皮層基底節(jié)變性、皮克病、進(jìn)行性核上性麻痹)和包括血管性癡呆癥在內(nèi)的其他癡呆癥；急性腦中風(fēng)及其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(例如老年性黃斑變性)；腦和脊髓損傷；外周神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病和青光眼；以及其他疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；燥狂抑郁癥；精神分裂癥；禿頭癥；戒煙和其他戒斷綜合癥、癲癇癥；癌癥如乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及某些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
本發(fā)明還涉及一種治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)退化性疾病及上述疾病的方法，所述方法包括把有效量的式(I)化合物給予有需要的哺乳動物有機(jī)體。
可用作本發(fā)明藥物的活性成分的物質(zhì)選自以上式(I)表示的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物和水合物。該物質(zhì)本身可作為本發(fā)明的藥物給予，然而，給予以含有作為活性成分的上述物質(zhì)與一或多種藥物添加劑的藥物組合物形式存在的藥物是較佳的。本發(fā)明藥物的活性成分可結(jié)合使用上述兩或多種物質(zhì)。上述藥物組合物可加入另一種藥物的活性成分，以治療上面提到的疾病。藥物組合物的類型沒有具體限制，組合物可以是口服或腸胃外給予的任何制劑。例如，藥物組合物可制成口服型和腸胃外給予型，口服藥物組合物，如顆粒劑、細(xì)粒劑、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液等，或者腸胃外給予的藥物組合物，如靜脈、肌內(nèi)或皮下注射劑、點(diǎn)滴注射、經(jīng)皮制劑、跨粘膜制劑、滴鼻液、吸入劑、栓劑等。注射劑或點(diǎn)滴注射可按粉末制劑如凍干制劑的方法制備，使用前溶于適當(dāng)水性介質(zhì)如生理鹽水中即可使用。緩釋制劑如那些帶有聚合物涂層的緩釋制劑可直接在腦內(nèi)給予。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可適當(dāng)選擇制備藥物組合物所用的藥物添加劑類型、藥物添加劑相對于活性成分的含量比以及藥物組合物的制備方法。無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)、或者固體或液體物質(zhì)都可用作藥物添加劑。所含藥物添加劑的比例基于活性成分的重量一般為1％至90％(重量)。
制備固體藥物組合物所用的賦形劑包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。制備口服液體組合物可使用常規(guī)惰性稀釋劑，如水或植物油。液體組合物除了含有惰性稀釋劑之外，還可含有輔助劑，如潤濕劑、懸浮液助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物可裝在由可吸收物質(zhì)如明膠制成的膠囊中。制備腸胃外給予的組合物例如注射劑、栓劑所用的溶劑或懸浮液包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。栓劑所用的基質(zhì)材料包括例如可可脂、乳化可可脂、月桂脂質(zhì)、witepsol。
本發(fā)明藥物給予的劑量和頻率沒有具體限制，取決于預(yù)防和/或治療目的、疾病類型、患者的體重和年齡、病情的嚴(yán)重程度等各種條件作出適當(dāng)選擇。一般來說，口服給予的成人日劑量可以是0.01至1,000毫克(活性成分重量)，劑量可每日一次或每日分多次，或者幾日一次給予。當(dāng)藥物用來注射時，最好以日劑量0.001至100毫克(活性成分重量)連續(xù)或間斷地給予成人。
具體實(shí)施例方式
化學(xué)實(shí)施例給合下列通用實(shí)施例對本發(fā)明作更具體地敘述，但本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(表1編號為8的化合物)9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)1.1 7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮使由5.9克(30.55mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(參照美國專利號4,262,122所述的方法制備)、5.0克(30.55mmol)5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺單鹽酸鹽與6.33克(45.82mmol)碳酸鉀組成的混合物在60毫升乙醇中在回流溫度下加熱72小時。過濾冷卻后的懸浮液，蒸發(fā)去掉溶劑。將所得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到6.30克(80％)淺褐色固體產(chǎn)物。熔點(diǎn)為152-154℃。
1.2 9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)0.8克(3.12mmol)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在8毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液用274毫克(6.86mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)處理，所得的混合物在50℃加熱30分鐘。加入0.494毫升(3.74mmol)(S)-2-氯-1-苯乙醇，反應(yīng)混合物在50℃加熱4小時。
冷卻后的溶液用水處理，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2至90/10之比的二氯甲烷/甲醇。將得到的0.486克以游離堿形式存在的純產(chǎn)物溶于加熱乙醇中，在異丙醇中用1當(dāng)量氯化氫處理。冷卻溶液經(jīng)過濾得到0.192克(15％)白色固體。熔點(diǎn)為234-236℃。[α]D＝-22.9°(c＝1，甲醇)。
實(shí)施例2(表1編號為49的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮2.1 5-甲基-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺鹽酸鹽向含有6.7克(41.6mmol)2-甲基-1，3-丙二胺鹽酸鹽(Tetrahedron(1994)50(29)，8617-8632)在50毫升甲醇中的溶液加入83毫升甲基化鈉在甲醇中的溶液(1mmol/ml)，所得的混合物用3.97克(41.6mmol)鹽酸胍處理。反應(yīng)混合物在140℃加熱3小時。
使溶液過濾，蒸發(fā)溶劑，所得的殘留物直接用于下一步驟。
2.2 7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟1.1，以步驟2.1的中間體制得上述產(chǎn)物。
2.3 9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮0.32克(1.34mmol)7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液用64毫克(1.34mmol)氫化鈉(在礦物油中50％懸浮液)處理，所得的混合物攪拌40分鐘。加入0.267克(1.34mmol)溴苯乙酮，該反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。
溶液用水處理，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其通過硅膠層析純化，洗脫液為100/0至90/10之比的二氯甲烷/甲醇，得到的0.235克以游離堿形式存在的純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為202-203℃。
實(shí)施例3(表1編號為47的化合物)9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮3.1 7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟1.1，以2-氨基-1，4，5，6-四氫-5-嘧啶醇(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.(1968)，175(1)，193-211)制得上述產(chǎn)物。熔點(diǎn)為305-307℃。
3.2 9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫 4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮1.0克(4.09mmol)7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮和0.95克(4.09mmol)1-[3-(甲磺酰氧基)丙基]-2-氟苯在100毫升無水乙腈中的懸浮液用懸于氧化鋁的4.1克(1.42mmol)氟化鉀(Fluka)處理，所得的混合物在80℃加熱24小時。
過濾冷卻后的溶液，蒸發(fā)溶劑得到一殘留物，使其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2/0.2至96//4/0.4之比的二氯甲烷/甲醇/氨水。得到0.96克(61％)以游離堿形式存在的純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為205-207℃。
實(shí)施例4(表1編號為48的化合物)9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮草酸鹽(1∶1)4.1 9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮草酸鹽(1∶1)向含有0.12克(0.31mmol)9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在3毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液加入14毫克(0.34mmol)氫化鈉在礦物油中的懸浮液(60％)，所得的混合物室溫攪拌15分鐘。將混合物冷卻至-20℃，用19.6μL(0.31mmol)碘甲烷處理。攪拌持續(xù)1小時。
加入水，分離有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑得到一殘留物，其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2/0.2的二氯甲烷/甲醇/氨水。得到0.1克(85％)純產(chǎn)物，以1當(dāng)量草酸(0.085g，65％)處理，該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為單草酸鹽。熔點(diǎn)為164-166℃。
實(shí)施例5(表1編號為4的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮5.1 5，5-二氟-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺參照2.1所述的方法，以2，2-二氟-1，3-丙二胺(Tetrahedron(1994)50(29)，8617-8632)制得上述產(chǎn)物，用于下一步驟中。
5.2 7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟1.1所述的方法，以步驟5.1的中間體制得上述產(chǎn)物。熔點(diǎn)為239-240℃。
5.3 9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟2.3所述的方法，得到上述產(chǎn)物，它是一種游離堿。熔點(diǎn)為217-219℃。
實(shí)施例6(表1編號為6的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)6.1 2-氟-3-氧-3-吡啶-4-基丙酸乙酯鹽酸鹽(Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989)在氬氣存在下向134,88毫升(0.54mol)三-正丁基膦在500毫升無水四氫呋喃中的溶液加入63.8毫升(0.54mol)溴氟乙酸乙酯，所得的混合物室溫攪拌40小時。
將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，逐滴加入237,58毫升(0.594mol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)，攪拌1小時。
加入76.44克(0.54mol)異煙酰氯(Heterocyclic Chemistry，18，519，1981)，使該混合物攪拌1小時。
在一夜的時間內(nèi)使溫度升至室溫，并在0℃加入700毫升5％碳酸氫鈉水溶液，所得混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)四氫呋喃，所得的水相以二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到深褐色殘留物。經(jīng)硅膠閃點(diǎn)層析(洗脫液為90/10至50/50環(huán)己烷/乙酸乙酯)純化。所得產(chǎn)物用鹽酸在異丙醇中的溶液(6N)處理，得到20克(17％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)為142-144℃。
6.2 7，7-二甲基-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮使由5.0克(20.19mmol)吡啶-4-基-3-氧-2-氟丙酸乙酯鹽酸鹽、3.30克(20.19mmol)5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-2-吡啶胺鹽酸鹽(參照美國專利號4,262,122所述的方法制備)與8.37克(60.57mmol)碳酸鉀組成的混合物在30毫升乙醇(6.33g，45.82mmol)中在回流溫度下加熱18小時。
過濾冷卻后的懸浮液，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物以二氯甲烷處理，用水洗滌。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到1.9克(34％)淺褐色固體產(chǎn)物。熔點(diǎn)為190-192℃。
6.3 9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)
0.30克(1.09mmol)7，7-二甲基-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在6毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液用53毫克(1.31mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)處理，所得的混合物攪拌10分鐘。加入0.261毫克(1.31mmol)溴苯乙酮，該反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時。
溶液用水處理，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2至90/10之比的二氯甲烷/甲醇，得到0.10克以游離堿形式存在的純產(chǎn)物，將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。熔點(diǎn)為236-238℃。
實(shí)施例7(表1編號為21的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮7.1 3-溴-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮?dú)滗逅猁}(1∶1)向3.0克(11.7mmol)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在75毫升乙酸中的溶液逐滴加入0.6毫升(11.7mmol)溴。該混合物室溫攪拌2小時。
過濾回收沉淀固體，用醚洗滌，干燥，得到4.53克(97％)黃色固體產(chǎn)物。熔點(diǎn)為270-272℃。
7.2 9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮含有4.15克(10.43mmol)3-溴-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮?dú)滗逅猁}的水溶液用過量氫氧化鈉水溶液處理。游離堿用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。將殘留物溶于25毫升無水二甲基甲酰胺和0.542克(13.56mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)中，所得混合物攪拌40分鐘。加入2.43克(12.49mmol)溴苯乙酮，使反應(yīng)混合物室溫攪拌5小時。
在0℃下用水處理溶液，過濾回收形成的沉淀物，干燥，得到3.5克(74％)。熔點(diǎn)為223-225℃。
實(shí)施例8(表1編號為38的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮8.1 3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮使由14.0克(67.56mmol)2-甲基-3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(參照法國專利FR 2529786所述的方法制備)、9.16克(67.66mmol)1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺單鹽酸鹽(參照J(rèn).Org.Chem.1955，20，829的方法制備)和9.33克(67.66mmol)碳酸鉀組成的混合物在300毫升乙醇中在回流溫度下加熱12小時。
過濾冷卻后的懸浮液，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物用水處理，過濾沉淀物，干燥。由此得到10.5克(64％)褐色固體產(chǎn)物。熔點(diǎn)為242-243℃。
8.2 9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮0.25克(1.03mmol)3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在4毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液用45毫克(1.03mmol)氫化鈉(在礦物油中50％懸浮液)處理，所得的混合物攪拌1小時。加入0.205克(1.03mmol)溴苯乙酮，該反應(yīng)混合物室溫攪拌5小時。
溶液用水處理，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2/0.2的二氯甲烷/甲醇/氨水，得到0.10克(27％)以游離堿形式存在的純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為190-192℃。
實(shí)施例9(表1編號為2的化合物)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)采用步驟2.3所述的方法，以7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮制成上述產(chǎn)物。熔點(diǎn)為283-285℃。
實(shí)施例10(表1編號為3的化合物)9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在0℃下向?qū)嵤├?所得的2.0克(5.34mmol)9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在100毫升甲醇中的溶液加入0.24克(6.41mmol)硼氫化鈉。連續(xù)攪拌30分鐘，蒸發(fā)去掉溶劑。
加入水，所得的混合物以二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯研磨，得到1.66克(83％)產(chǎn)物。對該產(chǎn)物的Z-丁-2-烯二酸鹽(Z-but-2-endioate)作特性分析。熔點(diǎn)為195-197℃。
實(shí)施例11(表1編號為34的化合物)9-(2-氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)11.1 2-[2-(3，3-二甲基-6-氧-8-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶並[1，2-a]吡啶-1-基)-1-苯基-乙基]-異吲哚-1，3-二酮在0℃下向0.2克(0.531mmol)9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮、0.080克(0.584mmol)鄰苯二甲酰亞胺和0.195克(0.742mmol)在30毫升無水四氫呋喃中的溶液加入0.142毫升(0.903mmol)偶氮二甲酸二乙酯，該反應(yīng)混合攪拌18小時。
蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，洗脫液為98/2/0.2的二氯甲烷/甲醇/二乙胺，得到0.06克(22％)產(chǎn)物。
11.2 9-(2-氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)使0.470克(0.929mmol)2-[2-(3，3-二甲基-6-氧-8-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-1-基)-1-苯基-乙基]-異吲哚-1，3-二酮在含有0.452毫升(9.29mmol)水合肼的50毫升乙醇中的溶液在回流溫度下加熱18小時。
過濾冷卻后的懸浮液，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物通過硅膠層析純化，洗脫液為95/5/0.5至94/6/0.6之比的乙酸乙酯/甲醇/二乙胺。將回收得到的游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到0.283克(68％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)為227-231℃。
實(shí)施例12(表2編號為1的化合物)[3-(2-氟-苯基)-丙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽(1∶2)12.1 5，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽(1∶1)在0℃下向15克(0.17mol)1，2-二氨基-2-甲基丙烷在150毫升水中的溶液分批加入18克(0.17mol)溴化氰，4小時內(nèi)使溫度上升至室溫。
蒸發(fā)去掉水，加入乙醇，再蒸發(fā)。在二乙醚和乙醇混合物中研磨，得到29.5克(89％)非晶態(tài)吸濕固體產(chǎn)物。
12.2 2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮使4.5克(23.2mmol)5，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺氫溴酸鹽、2.99克(15.46mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和4.27克(30.89mmol)碳酸鉀在100毫升乙醇中的懸浮液在回流溫度下加熱18小時。
過濾冷卻后的懸浮液，蒸發(fā)去掉溶劑。將所得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到2.5克(67％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為226-228℃。
12.3 [3-(2-氟-苯基)-丙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽(1∶2)0.3克(1.23mmol)2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮在6毫升無水二甲基甲酰胺中的懸浮液用64毫克(1.6mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)處理。該混合物在60℃加熱10分鐘。然后加入0.322克(1.48mmol)3-(2-氟苯基)溴丙烷，混合物在120℃加熱1小時。
冷卻后的溶液用水處理，以乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑得到殘留物，使其通過硅膠層析純化，洗脫液為98/2至95/5之比的二氯甲烷/甲醇，得到0.248克(55％)以游離堿形式存在的純產(chǎn)物，其再轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。熔點(diǎn)為140-142℃。
實(shí)施例13(表3編號為1的化合物)9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
13.1 8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使由6克(31.0mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、4.6克(31.0mmol)6-甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基胺鹽酸鹽(參照J(rèn).Org.Chem.，20，1955，829-838的方法制備)和6.44克(46.0mmol)碳酸鉀組成的混合物在50毫升乙醇中在回流溫度下加熱18小時。
使反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物用水處理，過濾回收沉淀物，得到3.85克(51％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)為245-247℃。
13.2 (4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯向14.34克(32.47mmol)乙酸鉛(IV)在100毫升無水甲苯中的懸浮液加入5.2克(30.92mmol)1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮和15.02毫升(123.13mmol)三氟化硼醚合物在9毫升甲醇中的混合物。該反應(yīng)混合物室溫攪拌多16小時。向冷卻混合物加入水，所得溶液用甲苯萃取。萃取液以碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，并以硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，得到6克油狀產(chǎn)物，其可用于下一步驟而無需作進(jìn)一步純化。
13.3 2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙醇在0℃下向1.72克(45.41mmol)氫化鋰鋁在120毫升四氫呋喃中的懸浮液逐滴加入6克(30.27mmol)在120毫升(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯中的溶液，所得混合物室溫攪拌1小時。
反應(yīng)混合物在0℃下用100毫升二乙醚稀釋，再以過量硫酸鈉飽和水溶液處理。另外再加入固體硫酸鈉，有機(jī)相經(jīng)過濾除去鹽。蒸干溶劑，得到5.1克(99％)油狀產(chǎn)物。
13.4 甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯在0℃向5.1克(29.97mmol)2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙醇在30毫升無水二氯甲烷中的溶液加入6.26毫升(44.95mmol)三乙胺和3.5毫升(44.95mmol)甲烷磺酰氯。
所得的混合物在0℃攪拌1小時。該混合物再用水和二氯甲烷稀釋，以二氯甲烷萃取。有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到7克(100％)甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯。
13.5 9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)向0.25克(1.03mmol)8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在4毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.046m克(1.14mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)，該混合物在50℃攪拌20分鐘。加入0.282克(1.14mmol)甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯，連續(xù)攪拌18小時。
加入水，混合物以二氯甲烷萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化，洗脫液為100/0至96/4之比的二氯甲烷/甲醇混合物。得到的化合物以游離堿形式存在，再使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到0.192克(43％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為206-208℃。
實(shí)施例14(表3編號為2的化合物)9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮14.1 8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使由7.68克(39.8mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、7.9克(37.9mmol)6，6-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基胺氫溴酸鹽(參照Bull.Soc.Chim.Belg.，1950，59，573-587所述的方法制備)和11克(79.5mmol)碳酸鉀組成的混合物在80毫升乙醇中在回流溫度下加熱18小時。
使反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物用水處理，過濾回收沉淀物，得到3.21克(33％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)為345-347℃。
14.2 9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮向0.222克(0.87mmol)8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在5毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.039克(0.95mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)，該混合物在50℃攪拌20分鐘。加入0.236克(0.95mmol)甲烷磺酸2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酯，連續(xù)攪拌18小時。
加入水，所得的混合物以二氯甲烷萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，洗脫液為100/0至96/4之比的二氯甲烷/甲醇混合物，得到0.18克(50％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為217-219℃。
實(shí)施例15(表3編號為8的化合物)9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)向1克(3.90mmol)8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在12毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.343克(8.58mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)，該混合物在50℃攪拌1小時。加入0.794克(5.07mmol)(1-S)-2-氯-1-苯乙醇，混合物在120℃下攪拌12小時。
加入水，所得的混合物以乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，洗脫液為100/0至96/4之比的乙酸乙酯/乙醇混合物。得到的化合物以游離堿形式存在，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到0.87克(59％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為204-206℃，[α]D＝-20.7°(c＝0.855，甲醇)。
實(shí)施例16(表3編號為10的化合物)8，8-二甲基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)在-78℃下向0.12毫升(1.65mmol)二甲基亞砜在3毫升無水二氯甲烷中的溶液加入0.21毫升(1.46mmol)三氟乙酸酐在1毫升無水二氯甲烷中的溶液，該混合物在-78℃攪拌20分鐘。在-78℃下加入0.1克(0.27mmol)9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在2毫升無水二氯甲烷中的溶液，連續(xù)攪拌30分鐘。
加入0.31毫升(2.23mmol)三乙胺，該混合物室溫攪拌12小時。加入水，所得的混合物以乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化銨飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，洗脫液為95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物。得到的化合物以游離堿形式存在，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到0.026克(24％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為247-249℃。
實(shí)施例17(表3編號為16的化合物)8-乙基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)17.1 8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使由5克(25.88mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、3.85克(23.53mmol)6-乙基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基胺鹽酸鹽(參照J(rèn).Org.Chem.，20，1955，829-838所述的方法制備)和6.83克(49.41mmol)碳酸鉀組成的混合物在51毫升乙醇中在回流溫度下加熱18小時。
使反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的殘留物用水處理，過濾回收沉淀物，得到4.1克(68％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)為244-246℃。
17.2 8-乙基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1∶1)向0.3克(1.17mmol)8-乙基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在6毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.343克(8.58mmol)氫化鈉(在礦物油中60％懸浮液)，該混合物在50℃攪拌15分鐘。在0℃下加入0.303克(1.52mmol)溴苯乙酮，混合物在0℃下攪拌3小時。在12小時內(nèi)使溫度上升至室溫。
加入水，所得的混合物以乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，洗脫液為100/0至96/4之比的二氯甲烷/甲醇混合物。得到的化合物以游離堿形式存在，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到0.134克(28％)純產(chǎn)物。熔點(diǎn)為189-191℃。
實(shí)施例18(表3編號為18的化合物)3-氟-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮18.1 3-氟-8-甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟13.1，以步驟6.1所得的中間體制成上述產(chǎn)物。熔點(diǎn)為274-276℃。
18.2 3-氟-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮參照步驟17.2制成上述產(chǎn)物。熔點(diǎn)為201-202℃。
表1和表2給出以上式(I)表示的本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)。這些化合物按實(shí)施例的方法制備。
表中的R1是未取代的4-吡啶環(huán)(4-py)，Ph表示苯基，Et表示乙基，Me表示甲基；在“X”欄中，當(dāng)X表示2個氫原子時，只顯示“H”，在“Y”欄中，(S)、(R)或(Rac)分別表示碳原子的立體化學(xué)(S)、(R)或(Rac)構(gòu)型。
(rac)表示外消旋混合物(S)表示絕對構(gòu)型S(R)表示絕對構(gòu)型R在表1中，式(I)化合物的“m”和“p”等于1；在表2中，式(I)化合物的“m”等于0，“p”等于1；在表3中，式(I)化合物的“m”等于0，“p”等于2。
表1



表2
表3



測試實(shí)施例1本發(fā)明的化合物對GSK3β具有抑制活性可采用兩種不同方案第一種方案在室溫和GSK3β存在下使7.5μM磷酸化前的GS1肽和10μM ATP(含300,000cpm33P-ATP)在25mM pH7.5 Tris-HCl、0.6mM DTT、6mM氯化鎂、0.6mM EGTA、0.05毫克/毫升BSA緩沖液中培育1小時(總反應(yīng)體積100微升)。
第二種方案在室溫和GSK3β存在下使4.1μM磷酸化前的GS1肽和42μM ATP(含260,000cpm33P-ATP)在80mM pH6.5 Mes-NaOH、1mM乙酸鎂、0.5mM EGTA、5mM 2-胇基乙醇、0.02％ Tween 20、10％甘油緩沖液中培育2小時。
將抑制劑溶于DMSO中(反應(yīng)培養(yǎng)液中溶劑的終濃度為1％)。
由25克多磷酸(85％ P2O5)、126毫升85％磷酸和配至500毫升的水配成溶液(使用前稀釋至1∶100)，取100微升這種溶液終止反應(yīng)。將等分反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Whatman P81陽離子交換過濾器中，用上述溶液洗滌。通過液體閃爍光譜法測定所帶有的33P放射性。
磷酸化前的GS1肽具有以下序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本發(fā)明化合物對GSK3β的抑制活性以IC50表示，作為舉例說明，表1所列化合物的IC50在4納摩爾至2微摩爾濃度之間，表2所列化合物的IC50在30納摩爾至2微摩爾濃度之間，而表3所列化合物的IC50在1納摩爾至2微摩爾濃度之間。
測試實(shí)施例2本發(fā)明的化合物對cdk5/p25具有抑制活性可采用下列方案在室溫和cdk5/p25存在下使0.4毫克/毫升組蛋白H1和10μM ATP(含300,000cpm33P-ATP)在50mM pH7.2 Hepes、1mM DTT、1mM氯化鎂、1mMEGTA、0.02％Tween 20緩沖液中培育1小時(總反應(yīng)體積100微升)。
將抑制劑溶于DMSO中(反應(yīng)培養(yǎng)液中溶劑的終濃度為1％)。
由25克多磷酸(85％ P2O5)、126毫升85％磷酸和配至500毫升的水配成溶液(使用前稀釋至1∶100)，取100微升這種溶液終止反應(yīng)。將等分反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Whatman P81陽離子交換過濾器中，用上述溶液洗滌。通過液體閃爍光譜法測定所帶有的33P放射性。
本發(fā)明的化合物對cdk5/p25的抑制活性以IC50表示。通常使用3倍連續(xù)稀釋的抑制劑在至少1000倍濃度范圍內(nèi)。
作為舉例說明，表1所列化合物的IC50在200納摩爾至5微摩爾濃度之間。
作為舉例說明，以上式(I)表示的一些本發(fā)明化合物的特異性IC50列于表4中。
表4


配制實(shí)施例(1)片劑以一般方法混合下列成分，并用常規(guī)裝置進(jìn)行壓片。
實(shí)施例1的化合物30毫克結(jié)晶纖維素 60毫克玉米淀粉 100毫克乳糖 200毫克硬脂酸鎂 4毫克(2)軟膠囊以一般方法混合下列成分，并裝入軟膠囊中。
實(shí)施例1的化合物30毫克橄欖油 300毫克卵磷脂 20毫克(3)腸胃外制劑以一般方法混合下列成分，制成1毫升安瓿注射劑。
實(shí)施例1的化合物3毫克氯化鈉 4毫克注射蒸餾水 1毫升工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有抑制GSK3β或抑制GSK3β和cdk5/p25的抑制活性，可用作預(yù)防和/或治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異常活性引起的疾病，特別是神經(jīng)退化性疾病的藥物的活性成分。
權(quán)利要求
1.以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或水合物， 式中，X表示2個氫原子、1個硫原子、1個氧原子或1個C1-2烷基和1個氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；?、亞砜基、羰基、羥基亞氨基亞甲基、二氧戊環(huán)基、可被C1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子；或者可被1或2個C1-6烷基、芐基、羥基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基、氨基、乙酰氨基或苯基任意取代的亞甲基；R1表示可被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或鹵素原子任意取代的2，3或4-吡啶環(huán)；當(dāng)Y表示鍵，可任意取代的亞甲基、羥基亞氨基亞甲基、二氧戊環(huán)基或羰基時，R2表示可被羥基、C6，10芳氧基或C6，10芳氨基任意取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、苯硫基、芐基、苯環(huán)、1，2二氫化茚環(huán)、5，6，7，8-四氫化萘環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；可被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵素原子、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5單烷基氨基、C2-10二烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代的芐基或芐環(huán)；當(dāng)Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；嗧炕蚩扇我馊〈牡訒r，R2表示可被羥基、C6，10芳氧基或C6，10芳氨基任意取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、芐基、苯環(huán)、1，2二氫化茚環(huán)、5，6，7，8-四氫化萘環(huán)、萘環(huán)、C6，10芳氨基、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；可被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵素原子、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5單烷基氨基、C2-10二烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代的芐基或芐環(huán)；R3表示氫原子、C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵素原子；R4表示氫原子、C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基或鹵素原子；R5表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；條件是當(dāng)R3和R4各表示氫原子時，R5不是氫原子；當(dāng)m等于0，p等于1、2或3，當(dāng)m等于1，p等于0、1或2，當(dāng)m等于2，p等于0或1；以及n表示0至3。
2.如權(quán)利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或水合物，其特征在于R1表示未取代的吡啶環(huán)。
3.一種嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或水合物，其特征在于所述嘧啶酮衍生物選自下列化合物·9-[3-(2-氟苯基)-丙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(3-氯苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(3-氟苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-羥基-2-(3-氯苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-羥基-2-(3-氟苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氟-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(4-氟苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(4-苯基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(1-甲基-2-氧-2-(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-乙基)]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(4-氯苯基)乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(萘-2-基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(4-甲基苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(3-苯基-丙?；?-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-甲氧基-2-苯基-2-三氟甲基-乙?；?-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2，2-聯(lián)苯基乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基亞氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·7，7-二甲基-9-(2-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2，3-二羥基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-3-苯基氨基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氨基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-氧-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-氯-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-3-溴-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·2-(7-甲基-6-氧-8-吡啶基-3，4-二氫-2H，6H嘧啶並[1，2-a]嘧啶-1-基)-N-苯基-乙酰胺·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氯-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-甲氧基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-3-氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-羥基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-氧-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-苯基-乙基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-羥基-2-甲基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(R)-甲氧基-2-苯基-乙基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-氟-9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-1，2二氫化茚-2-基甲基-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-氟-9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮。
4.一種嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或水合物，其特征在于所述嘧啶酮衍生物選自下列化合物·[3-(2-氟-苯基)-丙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-苯基乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-羥基-2-苯基乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(4-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(4-甲基苯基)乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-4-苯基苯基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[1-甲基-2-氧-2-(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(萘-2-基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(4-氟苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮·[2-氧-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-乙基]-2，2-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮。
5.一種嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或水合物，其特征在于所述嘧啶酮衍生物選自下列化合物·9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-甲基-9-[萘-1-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8，8-二甲基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-甲基-9-[萘-2-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-氯-苯基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8，8-二甲基-9-[2(S)-苯基-丙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8，8-二甲基-9-[2(R)-苯基-丙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-乙基-9-[2-氧-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-乙基-9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-氟-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8，8-二甲基-9[萘-1-基甲基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氟-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3，5-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-苯并[1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-溴-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-氟-9-(2-(S)-羥基-2-苯基-乙基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2-聯(lián)苯基-4-基-2(S)-羥基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-氟-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-萘-2-基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氯-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3，4-二氯苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-(2(S)-羥基-2-對甲苯基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-溴-8-甲基-9-(2-氧-2-苯基-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2(S)-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(2，4-二氯-苯基)-2(S)-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·3-氟-9-(2(S)-羥基-2-苯基-乙基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(非對映異構(gòu)體I)·9-[2(S)-羥基-2-苯基-乙基]-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(非對映異構(gòu)體II)·8，8-二甲基9-(2-氧-2-對甲苯基-乙基)-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-溴-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·4-[2-(2，2-二甲基-6-氧-8-吡啶-4-基-3，4-二氫-2H，6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-1-基)-1-羥基-乙基]-芐腈·9-[2-(3-氟-苯基)-2-氧-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(3-溴-苯基)-2-氧-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·9-[2-(4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-8-乙基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮·8-乙基-9-(2-羥基-2-對甲苯基-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
6.一種藥物，其特征在于所述藥物含有作為活性成分的物質(zhì)，所述物質(zhì)選自如權(quán)利要求1至5所述的以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或水合物。
7.一種GSK3β或GSK3β和cdk5/p25抑制劑，其特征在于所述抑制劑選自如權(quán)利要求1至5所述的以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或水合物。
8.如權(quán)利要求1至5所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的異常活性引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1至5所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述神經(jīng)退化性疾病選自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、tauopathies、血管性癡呆癥；急性腦中風(fēng)、創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外、腦髓損傷、脊髓損傷；外周神經(jīng)病變；肌萎縮性側(cè)索硬化癥；視網(wǎng)膜病或青光眼。
11.如權(quán)利要求1至5所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、燥狂抑郁癥、精神分裂癥、禿頭癥、戒煙、癲癇癥或癌癥的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于所述癌癥是乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病及病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，如右式中X表示2個氫原子、1個硫原子、1個氧原子或1個C
文檔編號A61P3/10GK1556809SQ02818338
公開日2004年12月22日 申請日期2002年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者T·加雷特, P·拉德諾斯, A·洛切德, S·馬古雷, A·內(nèi)德萊克, M·沙迪, F·斯洛溫斯基, P·雅齊, T 加雷特, 呂晨, 屢鄧, 械, 爬, 邐濾夠 申請人:法商沙諾費(fèi)-辛芷拉保公司, 三菱制藥株式會社