專利名稱：吡嗪并吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡嗪并吲哚類化合物，特別是涉及通式Ⅰ的化合物及其藥用酸加合鹽。
式中R1代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R2代表氫或鹵素，R3代表氫，低碳烷氧基或低碳烷硫基，前題是若R1和R2都不是氫時，R3只能是氫。
這些化合物及其鹽是新的，具有有價值的治療性質(zhì)的特點。尤其是它們適于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眼和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個性障礙和強迫觀念與行為的障礙，社會恐怖，恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機能障礙。
本

發(fā)明內(nèi)容
是通式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽本身，以及作為藥用有效物質(zhì)，含有通式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽的藥劑，這些藥劑的制法，以及通式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽用于治療或預(yù)防前述的疾病和障礙的用途，或者用于制造治療這些疾病和障礙的藥劑，以及制造上述式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽以及用于制造它們的合適的中間體。
“低碳”一詞系指最多為7碳的基團和化合物，優(yōu)選是最多為4個碳原子。“烷基”一詞系指直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基，乙基，異丙基或叔丁基?！巴檠趸币辉~系指經(jīng)氧原子結(jié)合的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基?！巴榱蚧币辉~系指經(jīng)一硫原子結(jié)合的烷基，如甲硫基或乙硫基?！胞u素”系指F，Cl，Br和碘四種。
“藥用酸加合鹽”一詞包括與無機酸和有機酸生成的鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等等。所有熟悉該領(lǐng)域技術(shù)的人並對要轉(zhuǎn)變成鹽的酸性質(zhì)加以考慮都很容易制備這類鹽。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物是R3為低碳烷氧基，尤其是其中R1為氫或鹵素，R2為鹵素。
其它優(yōu)選的化合物是R3為氫，R1和R2都是鹵素。
相當(dāng)特別優(yōu)選的化合物是9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
式Ⅰ的另一些化合物實例是8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
7-氯-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽的制備是還原通式Ⅱ的化合物，如若需要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽。

式中R1，R2和R3的含義同上。
該還原反應(yīng)的進行優(yōu)選用氫化鋁鋰或類似的還原劑如二硼烷等處理。反應(yīng)于惰性溶劑如四氫呋喃中進行，溫度是室溫到沸騰溫度，優(yōu)選為沸騰溫度。
式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽可考慮的不僅是與無機酸形成的鹽，也可與有機酸成鹽。這樣的鹽的實例是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等等。所有對本領(lǐng)域的技術(shù)熟悉的人都可按已知的方法制備這些鹽。
作為原料的各種化合物可以例如按照下述的反應(yīng)流程圖進行制取，每步反應(yīng)后面加以說明。
反應(yīng)流程Ⅰ

R11代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R21代表氫或鹵素，Ra和Rb各代表低碳烷基。
式Ⅲ的鄰氨基苯甲酸與式Ⅳ的醇反應(yīng)，得到式Ⅴ的相應(yīng)酯。由式Ⅲ和Ⅳ化合物按常規(guī)方法可得到式Ⅴ的這些酯，例如參見Tetrahedron33，217(1977)或用類似的方法制備。
式Ⅴ的酯用α-鹵代羧酸烷酯例如α-溴代乙酸乙酯處理，得到式Ⅵ化合物。α-鹵代羧酸烷酯可同時方便地作為試劑和溶劑，加入等摩爾量的碳酸鹽如碳酸鉀。該反應(yīng)優(yōu)選于溫度大約20～80℃下進行，類似于Pr.RoySoc。148，(1958)的方法。
然而，式Ⅵ化合物可先將式Ⅲ的鄰氨基苯甲酸與甲醛反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式Ⅶ化合物來制備，這個反應(yīng)可方便地在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑中進行，例如低碳醇，優(yōu)選為甲醇。然后，這樣得到的式Ⅶ化合物與氰化合物如氰化鉀在極性溶劑，優(yōu)選為水中，在反應(yīng)溫度約60℃下轉(zhuǎn)變成式Ⅷ化合物。用堿水溶液如氫氧化鈉溶液處理式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ化合物。該反應(yīng)優(yōu)選于大約100～120℃溫度范圍內(nèi)進行。式Ⅸ化合物與醇反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成式Ⅵ化合物，該方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
然而，式Ⅵ化合物也可將式Ⅹ的N-羧氨基苯甲酸酐與α-鹵代乙酸乙酯例如與溴代乙酸乙酯于極性溶劑如DMSO中反應(yīng)，然后與醇反應(yīng)而制得。
式Ⅵ化合物環(huán)合，得到式Ⅺ的吲哚。這些化合物是已知的，例如可見于J.HeterocyclicChem.16，221(1979)，或可用類似的方法制備。
式Ⅺ的吲哚與烷化劑反應(yīng)生成式Ⅻ化合物，例如與硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)。該反應(yīng)在醇性溶劑，優(yōu)選為甲醇于室溫下進行。
式Ⅻ與1，2-二溴乙烷反應(yīng)生成式ⅩⅢ化合物。該反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化條件下進行。該反應(yīng)是在由水和水不混溶的有機溶劑構(gòu)成的兩相系統(tǒng)中在有強堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下攪拌進行的。方便地是用1，2-二溴乙烷既作溶劑又是反應(yīng)試劑。作為強堿的例如用氫氧化鉀或氫氧化鈉是適宜的。可用通常的相轉(zhuǎn)移催化劑。適宜的催化劑例如是氯化芐基三甲銨，溴化四丁基銨和類似的化合物。反應(yīng)優(yōu)選于大約20～80℃溫度下進行。
式ⅩⅢ化合物用氨環(huán)合，得到式Ⅱa化合物，即式Ⅱ中R3為低碳烷氧基的化合物，反應(yīng)在熱壓釜中溫度為80-100℃、優(yōu)選為80℃下進行。
反應(yīng)流程Ⅱ

R11，R21，Ra和Rb的意義同上。
式ⅩⅣ的吲哚與1，2-二溴乙烷反應(yīng)得到式ⅩⅤ化合物。該反應(yīng)是在上述的相轉(zhuǎn)移催化劑條件下進行，即與由式Ⅻ化合物制備式ⅩⅢ化合物的條件相同。
式ⅩⅣ化合物是已知的，例如可見于Synthesis1985，186，或可用類似的方法制備。
式ⅩⅤ化合物用氨環(huán)合得到式ⅩⅥ化合物。該反應(yīng)在熱壓釜中于溫度50-100℃、優(yōu)選為80℃下進行。
若式ⅩⅥ中R11和R21不是氫，則式Ⅱ的化合物R3為氫(根據(jù)定義R1和R2都不得是氫)，經(jīng)還原則可按本發(fā)明制造出相應(yīng)的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅥ化合物與硫代氰酸堿鹽(例如硫氰酸鉀)和溴于醇(例如甲醇)中反應(yīng)得到式ⅩⅦ化合物。該反應(yīng)在溫度為-70℃到室溫范圍內(nèi)進行，類似于在J.Am.Chem。Soc.82，2742(1960)中所述的方法。
或ⅩⅦ化合物用堿(例如氧化化鈉)于PH10-14和溫度80-100℃范圍內(nèi)處理，得到式ⅩⅧ化合物。該反應(yīng)在極性溶劑中，優(yōu)選為水/醇混合液中進行。
式ⅩⅧ化合物與烷化劑，例如與硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)，得到式Ⅱb中R3為低碳烷硫基的化合物。
然而，式Ⅱb化合物也可由式ⅩⅠⅩ的3-巰基-2-吲哚羧酸制備。式ⅩⅠⅩ化合物與烷化劑例如硫酸二烷酯或重氮甲烷反應(yīng)，得到式ⅩⅩ化合物。式ⅩⅩ化合物是已知的，例如見于J.Am.Chem.Soc.82，2742(1960)，或用類似的方法制備。
式ⅩⅩ化合物用1，2-二溴乙烷處理，生成式ⅩⅪ化合物。該反應(yīng)在類似于前述的相轉(zhuǎn)移催化條件下進行，即類似于由式Ⅻ化合物制備式ⅩⅢ化合物的條件。
式ⅩⅪ化合物用氨環(huán)合，生成式Ⅱb化合物，即式Ⅱ中R3為低碳烷硫基的化合物。
用作中間體的式Ⅱ化合物是新的，也是本發(fā)明的內(nèi)容。作為原料或中間體的其余的化合物屬于一類已知的物質(zhì)。
如前提及，式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有有價值的藥效學(xué)性質(zhì)。它們能與5-羥色胺受體結(jié)合，因而適于治療或預(yù)防前述的疾患和障礙，並且也適于制造相應(yīng)的藥劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物與5-羥色胺受體結(jié)合作用是用離體的標準方法測定。下面列出的試驗是對各種受體的研究。
a)與5HT1A受體的結(jié)合是按J.S.Peroutka，Biol.Psychiatry 20，971-979(1985)的方法與3H-8-OH-DPAT結(jié)合。
b)與5HT1B受體的結(jié)合是按S.J。Peroutka，Brain Res.344，167-171(1985)或M.B.Emerit等Biochem Pharmacol.34，883-892(1985)的方法進行結(jié)合試驗。
c)與5HT1C受體的結(jié)合是按A。Pazos等Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hayer，Receptor Research 8，59-81(1988)的方法與3H-美舒麥角的結(jié)合試驗。
d)與5HT2受體的結(jié)合是按J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304(1981)的方法與3H-美它絲氨酸的結(jié)合試驗。
受試化合物測定IC50，即50%與受體結(jié)合的配基被置換的受試化合物的nMol濃度。
下表列出了本發(fā)明某些化合物和一些對照化合物測定的活性。
試驗方法

A＝10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚B＝8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚C＝9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚D＝8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚E＝9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚F＝7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚G＝8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚H＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚I＝1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚J＝9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚K＝1，2，3，4-四氫-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚L＝7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚
M＝6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚N＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚式Ⅰ的一些化合物還進行了動物試驗。
對mCPP-引起大鼠陰莖勃起的拮抗作用已證明陰莖勃起取決于5HT1C受體的刺激作用，可見于Berendsen和Broekkamp，Eur.J.Pharmacol.135，179-184(1987)。給受試物前，用mCCP預(yù)處理，測定45分鐘內(nèi)發(fā)生陰莖勃起的數(shù)目，ID50是抑制50%勃起的受試物質(zhì)的劑量。
物質(zhì) ID50(mg/kg.s.c.)B4.2C17.0E4.3I2.7N4.2對喹哌嗪引起大鼠搖頭的拮抗作用“搖頭”取決于對5HT2受體的刺激作用，見Goodwin和Green，British J.Pharmacol.84，743-753(1985)，動物用喹哌嗪預(yù)處理，給受試化合物，確定于45分鐘內(nèi)發(fā)生“搖頭”的數(shù)目。ID50是抑制50%“搖頭”數(shù)的劑量。
物質(zhì) ID50(mg/kg.s.c.)E3.1I3.0N5.2在進行上述動物試驗時，給動物(大鼠)以受試物質(zhì)B，C，E，I和N，皮下注射達30mg/kg，未觀察到任何毒性。由此可確定有毒性作用的劑量一定高于上述的皮下注射的30mg/kg劑量。
式Ⅰ化合物及其藥用酸的加合鹽可用作藥劑，即成藥物制劑。藥物制劑可口服，如片劑，包衣片劑，糖丸，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳液和懸浮液。然而也可直腸給藥，例如栓劑，或胃腸外用藥如注射液，或滴鼻用藥。
式Ⅰ化合物及其藥用酸的加合鹽可與藥用惰性的無機或有機載體加工制造成藥物制劑。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石粉，硬脂或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜的載體例如是植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，軟膠囊不需要載體者，取決于有效成分的性質(zhì)。適于制造溶液及糖漿的載體例如是水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。適于注射液的載體例如是水，醇，多元醇，甘油，植物油等。適于栓劑的載體例如是天然的或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，香味劑，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑，包衣劑或抗氧劑，也可含有其它有治療價值的物質(zhì)。
含式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽和無治療作用的載體的藥劑也是本發(fā)明的內(nèi)容。關(guān)于其制造方法，是將一個或多個式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽，如若需要可加入一個或多個有治療價值的物質(zhì)，並與一種或多種無療效的載體制成格林制劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物和其藥用酸加合鹽可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)疾患，例如抑制，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個性障礙和強迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損傷;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動障礙，以及各種藥劑的制法。劑量的變動范圍很寬，當(dāng)然，特定的病例需有特定的劑量要求?？诜闆r下，每日的劑量是大約一次劑量0.1mg到每日大約500mg的通式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽。當(dāng)然，若證明需要時，也可以超過上限劑量。
下面的實施例對本發(fā)明作詳細說明，但這並不意味著對其范圍作任何的限制。所有的溫度都是攝氏度。
實施例11.7g(7.7mmol)3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的懸浮液用30ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1.5h。分開兩相，水相用甲苯萃取。合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨中于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮的粗品1.6g(96%)，不需純化進入下步。
b)0.65g(3mmol)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用228mg(6mmol)氫化鋰鋁處理，沸騰回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸鈉。過濾，濃縮濾液，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml飽和的乙醇-HCl溶液處理，于0℃下濾集得到的結(jié)晶，得0.48g(67%)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp208°(分解)。
實施例2a)15.2g(83mmol)5-氟-鄰氨基苯甲酸乙酯和8.8g(83mmol)碳酸鈉于46ml(415mmol)溴代乙酸甲酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)該混合物，剩余物用184ml水、18.4ml乙醇和18.4ml25%氨水處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。得到的N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯的沉淀用己烷搗碎，吸濾，干燥。得到N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯12.5g(59%)，為淺黃色結(jié)晶，mp.66-67℃。
b)4.9g(214mmol)鈉于70ml乙醇的溶液與27.3g(102mmol)N-(2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于200ml的乙醚溶液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷卻后用水處理，乙醚萃取。水層用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水洗，干燥爐中干燥，得5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品15.3g(67%)，甲苯重結(jié)晶，mp.152-154℃。
c)10g(44mmol)5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于400ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，室溫下攪拌半小時后，再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時。蒸除溶劑后，得無定形的1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯11.8g(99%)。
MSm/e(%基峰)343，345(M+，58)，328，330(14)，264(34)，250(46)，218(83)，41(100)。
e)11.8g(34.3mmol)1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于330ml液氨的懸浮液于熱壓釜中80℃攪拌18h。氨蒸發(fā)后，剩余物用水處理，搗碎后吸濾。乙酸乙酯中重結(jié)晶得4.5g(57%)8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮。為白色結(jié)晶mp.220-223℃。
f)1.5g(6.4mmol)8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF的溶液用500mg(13mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加乙醚100ml和50g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和的乙醇-HCl溶液處理，室溫攪拌半小時，析出結(jié)晶，得到8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.2g(73%)，為白色結(jié)晶，mp219-221℃。
實施例3a)112g(65mmol)6-氟鄰氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸鈉于36ml(325mmol)溴代乙酸甲酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水、18ml乙醇和18ml25%氨水處理?；旌衔镉谑覝財嚢?h。得到N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯14.6g(91.2%)，不必純化用于下步。
b)2.7g(117mmol)鈉于40ml甲醇的溶液與13.5g(56mmol)N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于110ml乙醚溶液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷卻。用水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水淋洗，剩余物懸浮于400ml甲醇，用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。室溫攪拌半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時。蒸除溶劑，剩余物用60ml正己烷與60ml乙醚的混合液搗碎，吸濾結(jié)晶，得4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯7.6g(61%)，為白色結(jié)晶，mp.137-139℃。
c)7.6g(34mmol)4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于170ml二溴乙烷的懸浮液用85ml28%NaOH和564mg(1.75mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮在340ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸發(fā)氨氣，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。乙醇重結(jié)晶得9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮4.1g(51%)，為白色結(jié)晶，mp.190-193℃。
d)1.5g(6.4mmol)9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF溶液用500mg(13mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物用水小心分解，混合物用100ml乙醚稀釋，加入50g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和乙醇-HCl溶液于0℃攪拌處理1h，析出結(jié)晶，得9-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.3g(79%)，為白色結(jié)晶，mp227-231℃。
實施例4a)12g(64.6mmol)5-氯鄰氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸鈉于36ml(323mmol)溴代乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18hr，真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水處理，室溫攪拌2h。得到的沉淀用乙醇-水重結(jié)晶，得N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯11.2g(64%)，為白色針晶，mp.82-83℃。
b)1.25g(54.4mmol)鈉于20ml乙醇的溶液與6.87g(25.3mmol)N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)苯基〕甘氨酸乙酯于20ml乙醚的溶液反應(yīng)，加熱回流2h。冷卻后，加水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，少量水淋洗，干燥爐內(nèi)干燥，得5-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯4.8g(79%)，甲苯重結(jié)晶，mp.172-174℃。
c)2.6g(10.8mmol)5-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于100ml甲醇中的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液室溫下再攪拌半小時。蒸除溶劑，得到5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯2.7g(定量)，為粉末狀粗品，少量樣品用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，mp.125-127℃。
d)1.5g(5.9mmol)5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液用30ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌1h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于80ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。乙酸乙酯重結(jié)晶得8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.8g(54.4%)，為白色結(jié)晶，mp.218-220℃。
e)0.6g(2.4mmol)8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用200mg(5.2mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解，混合物用100ml乙醚稀釋，並加入30g硫酸鈉。過濾后，濃縮濾液，剩余物溶于10ml乙醇，加入5mlHCl-乙醇飽和溶液，室溫攪拌半小時。析出結(jié)晶。得到8-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.48g(73%)，為黃色結(jié)晶，mp.234-235℃。
實施例5a)15.5g(63.5mmol)6-溴-鄰氨基苯甲酸乙酯和6.7g(63.5mmol)碳酸鈉于35ml(318mmol)溴代乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水處理，混合物于室溫下攪拌2h。乳狀液用350ml乙醚萃取，有機相用水洗三次，每次175ml，用35ml飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥后蒸餾。得N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯20.3g(96.3%)，為橙黃色油狀物，不必純化可直接用于下步。
b)1.6g(69mmol)鈉于60ml乙醇的溶液與19g(57.5mmol)N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于60ml乙醚的溶液反應(yīng)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。黃色的懸浮液用580ml水稀釋，用干冰調(diào)節(jié)PH8。吸濾析出的結(jié)晶，用少量水洗滌，30℃真空干燥。得4-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯14.7g(90%)，為米色結(jié)晶，mp.155-160℃。
c)8.5g(30mmol)4-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫再攪拌半小時。蒸除溶劑，剩余物用60ml正己烷搗碎。得到4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯7g(79%)，為白色結(jié)晶，mp.137-139℃。
d)7g(23.5mmol)4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于117ml二溴乙烷的溶液用59ml28%NaOH和380mg(1.17mmol)溴化四丁銨處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物懸浮于230ml液氨中，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮粗品6.37g(92%)。乙醇中重結(jié)晶，mp.205-206℃。
e)4.04g(13.7mmol)9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于130ml干THF的溶液用1g(27mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，加入13g硫酸鈉，過濾，濾液濃縮后，剩余物溶于55ml乙醇，用30mlHCl乙醇飽和溶液處理，吸濾結(jié)晶，甲醇重結(jié)晶，得9-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽1.56g(36%)，為白色結(jié)晶，mp.236-238℃(分解)。
實施例6a)10g(50mmol)4-氯-鄰氨基苯甲酸乙酯與5.3g(50mmol)碳酸鈉于20ml(180mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌18h。冷卻后混合物用20ml乙醇和20ml25%氨水處理。得到10g(70%)的N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕甘氨酸乙酯的沉淀，不必純化可進入下一步反應(yīng)。
b)2.03g(88.2mmol)鈉于30ml乙醇的溶液與12g(42mmol)N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-甘氨酸乙酯于150ml乙醚的溶液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷后，用水處理，乙醚萃取。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8。吸濾收集析出的結(jié)晶，少量水淋洗，真空中50℃干燥。得到6-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯6.15g(61%)，mp.167-170℃。
c)3g(12.5mmol)6-氯-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于125ml甲醇的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷乙醚溶液，再于室溫攪拌半小時。蒸除溶劑，得到3.27g(94.5%)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯，不必純化用于下步。
d)3.27g(12.5mmol)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于60ml二溴乙烷的溶液用60ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌2h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于80ml液氨，于熱壓釜中于80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引濾集，乙醇重結(jié)晶，得7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮，為白色結(jié)晶，mp.218-220℃。
e)0.95g(3.7mmol)7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于40ml干燥THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml飽和HCl-乙醇溶液處理。吸濾析出的結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶，得7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.35g(34%)，為白色結(jié)晶，mp.228-230℃。
實施例7a)13g(53mmol)5-溴-鄰氨基苯甲酸乙酯和5.7g(53mmol)碳酸鈉于30ml(270mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌40h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用145ml水，14.5ml乙醇和14.5ml25%氨水處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?h。析出的結(jié)晶用己烷洗滌，真空中45℃干燥，得到N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯13.08g(74.4%)，mp.95-96℃。
b)1g(43.5mmol)鈉于50ml乙醇的溶液與13g(39.3mmol)N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于25ml乙醚和25ml乙醇的混懸液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h。冷卻后，用水處理，用干冰調(diào)節(jié)混合物PH8，吸引濾集析出的結(jié)晶，得到5-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.3g(74%)，不必純化，進入下一步。
c)8.2g(29mmol)5-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理，半小時后再加入100ml重氮甲烷溶液，再于室溫下攪拌半小時。蒸除溶劑，得到粉末狀5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.4g(定量)，少量樣品用乙醇重結(jié)晶，mp.136-138℃。
d)8.4g(28.2mmol)5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于130ml二溴乙烷的溶液用130ml28%NaOH和440mg(1.3mmol)溴化四丁基銨處理。混合物于室溫下攪拌4h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于280ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引濾集。得到8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮6.3g(75.7%)，為米色結(jié)晶，mp.209-211℃。
e)0.9g(3mmol)8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液用20ml1N二硼烷的THF溶液處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心加入5ml飽和HCl-乙醇溶液以分解，混合物加熱回流1h。混合物用濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物溶解于10ml乙醇，過濾。加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，得到8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.5g(51.6%)，為淡黃色結(jié)晶，mp.239℃。
實施例8a)3g(14mmol)6-氯-5-氟-鄰氨基苯甲酸乙酯和1.5g(14mmol)碳酸鈉于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌30h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml處理?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機相用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯4g(95%)，為橙色油狀物，不必純化可用于下步。
b)0.33g(14.3mmol)鈉于15ml乙醇的溶液與3.6g(11.8mmol)N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的懸浮液反應(yīng)?；旌衔锛訜峄亓?h，冷卻后用水處理?；旌衔镉酶杀{(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得4-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯粗品2.7g(88.5%)，乙醇中重結(jié)晶，mp.191-192℃。
c)2g(7.7mmol)4-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的懸浮液用50ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時。蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶。得到4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.25g(59%)，為細白色結(jié)晶，mp.191-192℃。
d)1.2g(4.4mmol)4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于22ml二溴乙烷的溶液用22ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于45ml液氨，熱壓釜中80℃攪拌10h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.1g(97.3%)，為米色結(jié)晶，mp.189-193℃。
e)1.1g(4.1mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥THF的溶液用0.32g(8.4mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入5g硫酸鈉。過濾后，蒸發(fā)濾液，剩余物溶解于50ml乙醇，用20ml飽和HCl-乙醇溶液處理。得到0.55g(63%)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp.243-245℃。
實施例9a)1.7g(10mmol)4-甲基-N-羧氨基苯甲酸酐于20ml二甲基亞砜的溶液用1g粉末狀KOH和1.83g(11mmol)溴乙酸乙酯室溫下攪拌3h。然后在混合物中加入30ml乙醇，攪拌半小時。混合物用乙醚和水萃取，有機相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物于0.5mm壓力下浴溫180℃于球-管蒸餾器中蒸餾。得到N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯1.6g(60%)，為無色液體。
b)0.6g(26mmol)鈉與35ml乙醇的溶液與5.3g(20mmol)N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯于35ml乙醚的懸浮液反應(yīng)。反應(yīng)混合物加熱回流1h。冷卻后用水處理?；旌衔镉酶杀{(diào)節(jié)PH8，吸引濾集析出的結(jié)晶，得3-羥基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯的粗品3.4g(77.6%)。乙醇重結(jié)晶，mp.124-125℃。
c)2g(9.1mmol)3-羥基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml甲醇的懸浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌混合物半小時。蒸除溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-羧酸乙酯1.27g(60%)，為白色結(jié)晶，mp.109-110℃。
d)1g(4.3mmol)3-甲氧基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml二溴乙烷的溶液用20ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基銨處理?；旌衔镉?0℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取。合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物混懸于45ml液氮，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨后，剩余物用水處理，搗碎並吸引過濾。得到1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.9g(91%)，為米色結(jié)晶，mp.201-202℃。
e)0.83g(3.6mmol)1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥的THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流2h。過量的氫化物用水小心分解，混合物中加入5g硫酸鈉，過濾后濃縮濾液，剩余物溶解于40ml乙醇，用20ml飽和的HCl-乙醇溶液處理，得到1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.51g(56%)，為白色結(jié)晶，mp.231-233℃。
實施例10a)4.8g(22mmol)6-三氟甲基鄰氨基苯甲酸甲酯和2.5g(23.3mmol)碳酸鈉于20ml(177.5mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌20小時。混合物于真空下蒸發(fā)后，剩余物用50ml水，5ml乙醇和5ml25%氨水處理?；旌衔镉枚燃淄檩腿。袡C相用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯5.9g(93%)，為橙色油狀物，不必純化用于下一步。
b)0.43g(18.6mmol)鈉于20ml甲醇的溶液與4.5g(15.5mmol)N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于100ml乙醚的懸浮液反應(yīng)，混合物于室溫下攪拌2h，用水處理。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得到4-三氟甲基-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯1.8g(45%)。
c)1.8g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯于70ml甲醇的溶液用100ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理。半小時后再加入50ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時。蒸除溶劑，得到4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯1.9g(定量)，不必純化可進入下步反應(yīng)。
d)1.9g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯于35ml二溴乙烷的溶液用35ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨處理?；旌弦河?0℃攪拌2h。分開兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于50ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.98g(49.5%)。
e)0.68g(2.4mmol)9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并-〔1，2-a〕-吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液與0.36g(9.6mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解后加入20g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于40ml乙醇，加入20ml飽和HCl-乙醇溶液。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，mp.244-245℃。
實施例11a)1.7g(7.7mmol)3-甲硫基吲哚-2-羧酸甲酯于50ml二溴乙烷的懸浮液用50ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基銨處理，于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物懸浮于50ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌24h。蒸發(fā)掉氨，剩余物用水和乙酸乙酯萃取。有機相干燥，蒸發(fā)，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到1，2，3，4-四氫-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.73g(40%)，為白色結(jié)晶，mp.148-150℃。
b)0.68g(3mmol)1，2，3，4-四氫-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥的THF溶液與228mg(6mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心加水分解后，加入20g硫酸鈉。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于10ml乙醇，加入10ml飽和HCl-乙醇溶液。得到1，2，3，4-四氫-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.52g(70%)，為白色結(jié)晶，mp.236-237℃(分解)。
實施例12a)5g(22.7mmol)4，6-二氯鄰氨基苯甲酸甲酯和2.4g(22.6mmol)碳酸鈉于20ml(179mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌40h?；旌衔镎婵障抡舭l(fā)，剩余物用90ml水，9ml乙醇和9ml25%氨水處理，攪拌半小時后，用200ml乙醚處理。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯7g(96.3%)，不必純化進入下一步，為橙色油狀物。
b)0.6g(26mmol)鈉于20ml乙醇的溶液與5g(15.6mmol)N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于10ml乙醚的懸浮液反應(yīng)，加熱回流1h。冷卻后用水處理。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶后，得到3-羥基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯2.2g(51%)。為褐色結(jié)晶，mp。183-185℃。
c)2g(7.3mmol)3-羥基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯于30ml甲醇的懸浮液與100ml60%重氮甲烷乙醚溶液于室溫下攪拌半小時。蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得到3-甲氧基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯1.5g(71%)，為米色結(jié)晶，mp.173-175℃。
d)1.5g(5.2mmol)3-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液與30ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨處理，反應(yīng)物于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取。合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌23h。蒸掉氨氣，剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，為米色結(jié)晶，mp.228-232℃。
e)0.94g(3.3mmol)7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥的THF溶液中，與300mg(7.9mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物用20mlTHF稀釋，向其中加入9g硫酸鈉。過濾混合物，濾液濃縮，剩余物溶于20ml乙醇。加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，析出的鹽為7，9-二氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽，0.65g(73%)，為白色結(jié)晶，于245℃以上分解。
實施例13a)2.4g(8.6mmol)N-〔6-溴-2-(羧基)苯基〕甘氨酸于100ml甲醇的溶液與150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液反應(yīng)半小時后，再加入50ml重氮甲烷溶液，攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶液，得到N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯2.6g(定量)，為淺褐色油狀物，不必純化可進入下一步。
b)0.25g(10.6mmol)鈉于12ml甲醇的溶液與2.6g(8.8mmol)N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于12ml乙醚的懸浮液加熱回流1h。水相用干冰調(diào)節(jié)PH8，吸濾析出的結(jié)晶，得到7-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯2g(86%)，為米色結(jié)晶，mp.255-258℃。
c)1.9g(7mmol)7-溴-3-羥基吲哚-2-羧酸甲酯于120ml甲醇的懸浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，在室溫下攪拌半小時。蒸除溶劑，得到7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯，為褐色油狀物，不必純化，可用于下一步。
d)3.73g(13.1mmol)7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于65ml二溴乙烷的溶液與65ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基銨于50℃攪拌反應(yīng)2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，固體剩余物懸浮于70ml液氨，于熱壓釜80℃攪拌23h。蒸掉氨后剩余物用水處理，搗碎，吸濾。得到6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，為米色結(jié)晶，mp.148-150℃。
e)0.9g(3mmol)6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液與60ml1N二硼烷和THF的溶液加熱回流2h。過量的氫化物用5ml飽和HCl-乙醇溶液分解，混合物加熱回流1h。用濃氫氧化鈉溶液使混合物呈堿性，乙酸乙酯和水萃取。有機相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。剩余物溶解于30ml乙醇，加入10ml飽和HCl-乙醇溶液，于0℃下得到6-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.5g(51.6%)，為白色結(jié)晶，mp.226℃。
實施例14a)2g(9.3mmol)4-氯-5-氟鄰氨基苯甲酸乙酯和1g(9.3mmol)碳酸鈉于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的懸浮液于80℃攪拌30h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml處理，混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯2.75g(98.5%)，為橙色油狀物，不必純化，用于下步。
b)0.25g(10.9mmol)鈉于11.5ml乙醇的溶液與2.75g(9mmol)N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的懸浮液加熱回流2h。冷卻后用水處理?；旌衔镉酶杀{(diào)節(jié)PH8，析出的結(jié)晶吸引過濾。得到6-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯2.0g(85.8%)，為褐色結(jié)晶，mp.186-187℃(分解)。
c)2g(7.7mmol)6-氯-5-氟-3-羥基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的懸浮液用50ml60%重氮甲烷的乙醚溶液處理，半小時后再加入30ml重氮甲烷溶液，室溫下再攪拌半小時。蒸掉溶劑。剩余物用甲醇重結(jié)晶，得6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.34g(63.6%)，為白色結(jié)晶，mp.184-185℃。
d)1.33g(4.9mmol)6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于24ml二溴乙烷的溶液與24ml28%NaOH和50mg(0.15mmol)溴化四丁基銨于40℃攪拌1.5h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后得1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.85g(定量)，為黃色結(jié)晶，mp.81.5-82.5℃。
e)1.8g(4.7mmol)1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于50ml液氨的懸浮液在熱壓釜中80℃攪拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水處理，搗碎，吸引過濾。得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.22g(96%)，為米色結(jié)晶，mp.211-212℃。
f)1.2g(4.4mmol)7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液用0.35g(9.2mmol)氫化鋁鋰處理，加熱回流1.5h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入6g硫酸鈉。過濾后，濾液濃縮后，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml飽和HCl-乙醇溶液處理，得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.75g(58%)，為白色結(jié)晶，mp.224℃(分解)。
實施例15a)0.48g4-氯-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯于10ml二溴乙烷的溶液與10ml28%NaOH和20mg(0.06mmol)溴化四丁基銨于50℃攪拌2h。分離兩相，水相用甲苯萃取，合并有機相，水洗，硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑，固體剩余物懸浮于20ml液氨，于熱壓釜中80℃攪拌23h。蒸掉氨，剩余物用水處理，攪拌，吸濾。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.43g(90%)，為米色結(jié)晶，mp.248-250℃。
b)0.42g(1.7mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于20ml干燥THF的溶液與150mg(4mmol)氫化鋁鋰加熱回流2h。過量的氫化物小心用水分解，混合物中加入2g硫酸鈉，過濾並濃縮濾液，剩余物溶于20ml乙醇，用飽和HCl-乙醇溶液處理。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚鹽酸鹽0.2g(43%)，為白色結(jié)晶，高于268℃時分解。
實施例A下面組成的片劑用常規(guī)方法制造mg/片有效成分100乳糖粉95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實施例B下面組成的片劑用常規(guī)方法制造
mg/片有效成分200乳糖粉100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400實施例C制造下面組成的膠囊mg/膠囊有效成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素34滑石粉5硬脂酸鎂1膠囊內(nèi)容物重150有效成分有適宜大小的顆粒，結(jié)晶乳糖和微晶纖維素互相均勻混合，過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合?；旌虾玫幕旌衔镅b入合適型號的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物及通式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽
式中R1代表氫，鹵素，三氟甲基，低碳烷基，羥基或低碳烷氧基，R2代表氫或鹵素，R3代表氫，低碳烷氧基或低碳烷硫基，若R1和R2都不是氫時，R3只能是氫。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是，R3不是氫。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其特征是，R3是低碳烷氧基。
4.按照權(quán)利要求1或3中任一權(quán)項的化合物，其特征是，R1為氫或鹵素，R2為鹵素。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是，R3為氫，R1和R2各為鹵素。
6.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
7.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
8.9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
9.9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
10.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
11.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;7-氯-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;8-溴-1，2，3，4-四氫-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
12.通式Ⅱ的化合物，其特征是，R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求1所述相同
13.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項的化合物及其藥用酸加合鹽用作治療上的有效物質(zhì)。
14.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項的化合物及其藥用酸加合鹽作為治療上的有效物質(zhì)用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個性障礙和強迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機能障礙。
15.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項的化合物及其藥用酸加合鹽的制造方法，該方法的特征是，將通式Ⅱ的化合物還原，如若需要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽。
式Ⅱ中R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求1所述的相同。
16.含有權(quán)利要求1～11中任一權(quán)項的化合物和治療學(xué)上惰性的載體物質(zhì)的藥劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥劑，用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個性障礙和強迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機能障礙。
18.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項的化合物用于治療和預(yù)防疾病。
19.按照權(quán)利要求1-11中任一權(quán)項的化合物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如抑郁，兩極紊亂，焦慮，睡眠和性障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭疼和與頭疼或其它疼痛有關(guān)的其它癥狀，個性障礙和強迫觀念與行為障礙，社會恐怖或恐慌障礙，精神器官障礙，兒童的精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶減退和行為癥候，沉溺，肥胖，食欲過盛等;由于外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病造成的神經(jīng)損害;心血管障礙，例如高血壓，血栓病，中風(fēng)等;以及胃腸道障礙，如胃腸道蠕動機能障礙，或用于制造相應(yīng)的藥劑。
全文摘要
通式Ⅰ的新的吡嗪并吲哚及其藥用酸加合鹽，式中R
文檔編號A61P25/20GK1080925SQ9310690
公開日1994年1月19日 申請日期1993年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月5日
發(fā)明者M·博斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司