專利名稱：治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種以中草藥提取物為原料的藥物組合物，特別是一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，本發(fā)明還提供了一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化(Ahterosclerosis，AS)是引發(fā)心腦血管疾病最重要的因素之一，是可致殘致死的全身性疾病，所致的心腦血管疾病是危害人類健康，引起死亡的主要疾病，動(dòng)脈粥樣硬化如發(fā)生在心臟的冠狀動(dòng)脈內(nèi)則可發(fā)生冠心病，發(fā)生在腦動(dòng)脈則可發(fā)生腦卒中。致病因素很多，且相互作用。動(dòng)脈粥樣硬化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，動(dòng)脈粥樣硬化主要病變特征為動(dòng)脈某些部位的內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)揮其獨(dú)有特色的診治方法，在動(dòng)脈粥樣硬化的防治方面總結(jié)出了豐富的經(jīng)驗(yàn)，取得了顯著的臨床效果，且顯示出具有良好的挖掘潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的配方簡(jiǎn)單、療效好的治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，其特點(diǎn)是，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物20-80％，山楂總黃酮提取物80-20％。
以上所述的藥物組合物，其優(yōu)選的各原料的重量百分比為，銀杏總黃酮提取物60-70％，山楂總黃酮提取物40-30％。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明提供了一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特點(diǎn)是，其步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；市售或采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以4-6倍量60％-85％乙醇回流提取2-4次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附6-10倍量柱體積的水沖柱，以4-10倍柱體積70-95％乙醇洗脫，或者以2-4倍柱體積5-15％乙醇沖柱，最后以4-10倍柱體積70-95％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；市售或者用山里紅、山楂的干燥成熟果實(shí)或/與干燥葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提取；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，或者銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物取銀杏總黃酮粗提物或/與山楂總黃酮粗提物以水或有機(jī)溶劑溶解，加入溶液體積0.2％～2％活性炭攪拌吸附1-24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的3-10倍活性炭攪拌吸附1-24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用70-95％乙醇攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物或者銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，不低于80.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷不低于35.0％，銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，不低于50.0％；(3)取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品或者山楂總黃酮與銀杏總黃酮合并精提物，加入藥用輔料，制成臨床上可接受劑型的藥劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的制備方法，其特點(diǎn)是，所述的有機(jī)溶劑為丙二醇與水任意比的水溶液，或者乙醇與水任意比的水溶液，或者10％-30％丙二醇溶液，或者10％-30％乙醇溶液；乙醇攪拌洗脫溫度為50℃-70℃。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。以上所述的制備方法，其特點(diǎn)是，所述的藥劑劑型為注射劑，制備時(shí)，取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品或者山楂總黃酮、銀杏總黃酮合并精提物，加入水或者5％以上丙二醇或者乙醇溶液攪拌溶解，分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6-10，過(guò)0.22濾膜，灌封，滅菌即得，或者取上述原料，加入賦形劑如乳糖、甘露醇、水解明膠的一種或兩種，攪拌溶解；分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6-10，過(guò)0.22濾膜，灌封，經(jīng)凍干工序制成凍干劑。
本發(fā)明藥物組合物可以采用本發(fā)明所公開(kāi)的工藝或者現(xiàn)有技術(shù)中的制備工藝制成臨床可接受的任何一種劑型的藥劑，包括口服制劑，如片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊、口服液等，也可以制成外用制劑，如膏劑、軟膏劑、貼劑、膜劑、凝膠劑等，還可以制成注射劑，其優(yōu)選劑型為膠囊和注射劑。
本發(fā)明中所述的銀杏總黃酮提取物是從銀杏科植物銀杏(Ginkgo bilobaL.)的葉中提取的黃酮類化合物或者是以銀杏總黃酮為主要活性成分的提取物；所述的山楂總黃酮提取物是從薔薇科植物山里紅(Crataegus pinnatifidaBge.var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥葉或果實(shí)中提取的黃酮類化合物，或者以山楂總黃酮為主要活性成分的提取物。
本發(fā)明中的藥物組合物原料的重量百分比均是指作為藥物有效成份的原料的重量百分比，而所選用的藥用輔料的重量則不計(jì)算在內(nèi)。
本發(fā)明所說(shuō)的動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病變包括發(fā)生在心臟的冠狀動(dòng)脈內(nèi)引發(fā)的冠心病，發(fā)生在腦動(dòng)脈引發(fā)的腦卒中。本發(fā)明的藥物組合物的藥理作用包括降低心肌耗氧量，一方面增加冠脈血流量，降低血液粘度，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血液供應(yīng)，對(duì)心肌缺血缺氧性心臟疾病有顯著的療效；可顯著增加腦血流量，改善血流變學(xué)特征，減少過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。對(duì)羥基、超氧陰離子、過(guò)氧亞硝基和脂類等自由基有很強(qiáng)的清除作用。保護(hù)及擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)的作用。用本發(fā)明方法制備的藥物組合物能充分地將原料中的其有效成份提取出來(lái)，其有效成份含量高，雜質(zhì)少，且提取成本低；經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化病變方面有確切的療效，可用于制備治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物20％，山楂總黃酮提取物80％。
其制備方法是，取上述重量百分比原料，加入常規(guī)藥用輔料，按常規(guī)工藝制成膠囊。
實(shí)施例2。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物80％，山楂總黃酮提取物20％。
其制備方法是，取上述重量百分比原料，加入常規(guī)藥用輔料，按常規(guī)工藝制成片劑。
實(shí)施例3。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物60％，山楂總黃酮提取物40％。
其制備方法是，取上述重量百分比原料，加入常規(guī)藥用輔料，按常規(guī)工藝制成滴丸。
實(shí)施例4。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物70％，山楂總黃酮提取物30％。
其制備方法是，取上述重量百分比原料，加入常規(guī)藥用輔料，按常規(guī)工藝制成口服液。
實(shí)施例5。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物45％，山楂總黃酮提取物55％。
其制備方法是，取上述重量百分比原料，加入常規(guī)藥用輔料，按常規(guī)工藝制成膏劑或軟膏劑。
實(shí)施例6。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以5倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附8倍量柱體積的水沖柱，以3倍柱體積10％乙醇沖柱，最后以7倍柱體積80％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山里紅為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提?。?2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以水溶解，加入溶液體積0.2％活性炭攪拌吸附24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的3倍活性炭攪拌吸附24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用80％乙醇攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物或山楂總黃酮精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為90.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷為50.0％。
(3)取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品加入藥用輔料，制成軟膠囊。
實(shí)施例7。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物30％，山楂總黃酮提取物70％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；市售；b、山楂總黃酮粗提物；市售；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以有機(jī)溶劑溶解，加入溶液體積2％活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的10倍活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用95％乙醇攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為80.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷為35.0％；(3)取上述重量百分比取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入藥用輔料，制成片劑。
實(shí)施例8。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物40％，山楂總黃酮提取物60％。
其制備方法步驟如下，
(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以4倍量60％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附6倍量柱體積的水沖柱，以2倍柱體積5％乙醇沖柱，最后以4倍柱體積70％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山楂為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提??；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物按上述重量百分比取銀杏總黃酮粗提物與山楂總黃酮粗提物以10％丙二醇溶液溶解，加入溶液體積1％活性炭攪拌吸附1小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的5倍活性炭攪拌吸附1小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用70％乙醇在50℃下攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物；銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為50.0％；(3)取山楂總黃酮與銀杏總黃酮合并精提物，加入5％以上丙二醇或者乙醇溶液攪拌溶液，分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至10，過(guò)0.22濾膜，灌封，滅菌即得注射劑。
實(shí)施例9。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物50％，山楂總黃酮提取物50％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以6倍量85％乙醇回流提取4次，每次1小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附10倍量柱體積的水沖柱，以4倍柱體積15％乙醇沖柱，最后以10倍柱體積95％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山楂葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提取；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以20％乙醇溶液溶解，加入溶液體積1.5％活性炭攪拌吸附5小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的8倍活性炭攪拌吸附5小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用95％乙醇攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為80.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷為35.0％；(3)按上述重量百分比取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入藥用輔料，制成貼劑。
實(shí)施例10。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由以下重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物65％，山楂總黃酮提取物35％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附9倍量柱體積的水沖柱，以3倍柱體積12％乙醇沖柱，最后以6倍柱體積70-95％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山里紅為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提??；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物按上述重量百分比取銀杏總黃酮粗提物與山楂總黃酮粗提物以30％丙二醇溶液溶解，加入溶液體積0.5％活性炭攪拌吸附20小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的4倍活性炭攪拌吸附20小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用85％乙醇70攝氏度下攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物；銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為70.0％；(3)取山楂總黃酮與銀杏總黃酮合并精提物，加入藥用輔料，制成膜劑或凝膠劑。
實(shí)施例11。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由以下重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物75％，山楂總黃酮提取物25％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附7倍量柱體積的水沖柱，以3倍柱體積10％乙醇沖柱，最后以7倍柱體積80％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山楂葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提?。?2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以20％丙二醇溶液溶解，加入溶液體積0.8％活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的6倍活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用85％乙醇60攝氏度下攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為90.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷為40.0％；(3)按上述重量百分比取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入水溶液攪拌溶液，分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6，過(guò)0.22濾膜，灌封，滅菌即得注射劑。
實(shí)施例12。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由以下重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物55％，山楂總黃酮提取物45％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附7倍量柱體積的水沖柱，以3倍柱體積10％乙醇沖柱，最后以7倍柱體積80％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山查與山楂葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提??；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以10％乙醇溶液溶解，加入溶液體積1.8％活性炭攪拌吸附24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的7倍活性炭攪拌吸附24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用85％乙醇65攝氏度下攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，為85.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷為60.0％；(3)按上述重量百分比取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入輔料，制成膠囊。
實(shí)施例13。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由以下重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物65％，山楂總黃酮提取物35％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附8倍量柱體積的水沖柱，以10倍柱體積95％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山里紅的干燥成熟果實(shí)與干燥葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提取；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以溶解，加入溶液體積1％活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的7倍活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用85％乙醇55攝氏度下攪拌洗脫，，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物；
(3)取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入賦形劑如乳糖、甘露醇、水解明膠的一種或兩種，攪拌溶解；分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6，過(guò)0.22濾膜，灌封，經(jīng)凍干工序制成凍干劑。
實(shí)施例14。一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，它是由以下重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物60％，山楂總黃酮提取物40％。
其制備方法步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附8倍量柱體積的水沖柱，以4倍柱體積70％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；用山楂的干燥成熟果實(shí)與干燥葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提?。?2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，取銀杏總黃酮粗提物或山楂總黃酮粗提物以溶解，加入溶液體積2％活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的7倍活性炭攪拌吸附12小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用80％乙醇65攝氏度下攪拌洗脫，，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物；(3)取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品，加入賦形劑如乳糖、甘露醇、水解明膠的一種或兩種，攪拌溶解；分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至10，過(guò)0.22濾膜，灌封，經(jīng)凍干工序制成凍干劑。
實(shí)施例15。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)冠心病大鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)冠心病大鼠心電圖及血脂的影響，評(píng)價(jià)治療冠心病的藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法wistar雄性大鼠隨機(jī)分成以下各組，每組10只。正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig.)，參麥膠囊組(4g.kg-1，ig.)，膠囊小劑量組(4g.kg-1，ig)，膠囊中劑量組(8g.kg-1，ig.)，膠囊大劑量組(16g.kg-1，ig.)。正常組喂食基礎(chǔ)飼料，其余各組喂食高脂飼料，各組皆自由飲水。各組共喂飼11d，造模組及給藥組在第4d及第10d，給予垂體后葉素(pie)(10U·kg-1·d-1)皮下注射。于第12天，測(cè)試各組大鼠心電圖，經(jīng)頸主A采血，作血脂測(cè)定。參照徐氏標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行心電圖觀察，具備下列條件之；者判斷為心肌缺血陽(yáng)性①ST段水平向下或者向上偏移≥0.1mv。②T波高聳，超過(guò)同導(dǎo)聯(lián)R波的1/2。③T波高聳伴ST段移位。陰性判斷指標(biāo)①ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mv；②T波低平或雙向倒置。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果膠囊能明顯減少心肌缺血陽(yáng)性發(fā)生率，降低模型血脂，從而對(duì)冠心病大鼠起明顯的保護(hù)作用。
表1 對(duì)冠心病大鼠心電圖的影響(X±S)

**p＜0.01與模型組比較；△△p＜0.01與正常對(duì)照組比較。
表2 對(duì)冠心病大鼠血脂的影響(X±S)

**p＜0.01與模型組比較；△△p＜0.01與正常對(duì)照組比較。
實(shí)施例16。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化家兔血管內(nèi)皮的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)收。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬锉Ｗo(hù)血管內(nèi)皮、防治動(dòng)脈粥樣硬化的療效以及作用機(jī)制。
實(shí)驗(yàn)方法42只家兔單籠飼養(yǎng)，自由攝食、飲水1周后，隨機(jī)分成以下各組，每組7只。分別為正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig)，參麥膠囊組(2g.kg-1，ig.)，膠囊小劑量組(2g.kg-1，ig.)，膠囊中劑量組(4g.kg-1，ig)，膠囊大劑量組(8g.kg-1，ig.)。除正常組喂食基礎(chǔ)飼料外，其余各組持續(xù)膽固醇量1g/d的高膽固醇飼料給予，食完后自由食動(dòng)物油飼料，各組皆自由飲水。并于造模的第1天，一次性以250mg/kg的劑量耳緣靜脈注射牛血清白蛋白(牛血清白蛋白Sigma公司生產(chǎn)，批號(hào)020806)。各組按上述劑量每日給藥1次，并于每月抽血1次，檢測(cè)血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的變化，3月后結(jié)束實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果膠囊能明顯抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量。因此膠囊能調(diào)節(jié)血管舒縮功能，保護(hù)血管免受損傷，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
表3 對(duì)家兔血中NO的影響(X±S，n＝7，umol/L)

**p＜0.01與正常對(duì)照組比較；△p＜0.05，△△p＜0.01與模型對(duì)照組比較。
表4 對(duì)家兔血中6-keto-PGF1α的影響(X±S，n＝7，pg/mL)


**p＜0.01與正常對(duì)照組比較；△p＜0.05，△△p＜0.01與模型對(duì)照組比較。
實(shí)施例17。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法犬30只，分為5組，每組6只。將犬以戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉，背位，切開(kāi)頸部皮膚，分離氣管，插管，接呼吸機(jī)。分離股靜脈插入靜脈插管，緩慢恒速輸入生理鹽水(約1ml/min)；分離股動(dòng)脈插入動(dòng)脈插管(管內(nèi)充滿500u/ml的肝素生理鹽水)，并測(cè)量動(dòng)脈壓。人工呼吸下，于第四肋間開(kāi)胸，剪開(kāi)心包膜，縫于胸壁，分離升主動(dòng)脈根部和左冠狀動(dòng)脈前降支，放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計(jì)探頭，連接于電磁血流量計(jì)上測(cè)量心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量。將左心室插管(管內(nèi)充滿500u/ml的肝素生理鹽水)經(jīng)左心室心尖部創(chuàng)口插入左心室內(nèi)，測(cè)量左心室內(nèi)壓和左室舒張末期壓；將針狀電極插入犬四肢皮下記錄心電圖。待穩(wěn)定后，用恒流泵經(jīng)股靜脈給藥(1ml/min)，直接記錄動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量，并于八導(dǎo)生理記錄儀上描記心電圖、左室內(nèi)壓、左室舒張末期壓、動(dòng)脈壓曲線。測(cè)量并計(jì)算給藥前后各時(shí)間段麻醉犬的動(dòng)脈壓、心率、心輸出量、冠狀動(dòng)脈血流量、左室內(nèi)壓、左室舒張末期壓、心肌舒張參數(shù)、心肌收縮參數(shù)、左室開(kāi)始收縮至左室左室內(nèi)壓上升速率達(dá)峰值的時(shí)間、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)、左室做功指數(shù)、總耗氧指數(shù)及總外周血管阻力等。實(shí)驗(yàn)共分5組，正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig.)，參麥膠囊組(1g.kg-1，ig.)，膠囊小劑量組(1g.kg-1，ig.)，膠囊中劑量組(2g.kg-1，ig.)，膠囊大劑量組(4g.kg-1，ig.)。術(shù)畢，待觀察指標(biāo)穩(wěn)定后記錄藥前值，靜脈給藥，于藥后30、45、60、90、120、150、180min記錄，將各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(一)對(duì)麻醉犬總外周血管阻力的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組能明顯降低麻醉犬總外周血管阻力(與用藥前比較，p＜0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 對(duì)麻醉犬總外周血管阻力的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(二)對(duì)麻醉犬左室舒張末期壓的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組均能明顯降低麻醉犬左室舒張末期壓(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 對(duì)麻醉犬左室舒張末期壓的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(三)對(duì)麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組能明顯增加麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7 對(duì)麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05。
(四)對(duì)麻醉犬左室射血時(shí)間的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組能明顯縮短麻醉犬左室射血時(shí)間(與用藥前比較，p＜0.05)。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8 對(duì)麻醉犬左室射血時(shí)間的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05。
(五)對(duì)麻醉犬總耗氧指數(shù)的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組能明顯縮短麻醉犬總耗氧指數(shù)(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表9。
表9 對(duì)麻醉犬總耗氧指數(shù)的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(六)對(duì)其它血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組對(duì)動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心電圖、左室內(nèi)壓、心肌收縮參數(shù)、心肌舒張參數(shù)、左室開(kāi)始收縮至左室左室內(nèi)壓上升速率達(dá)峰值的時(shí)間等均無(wú)明顯影響。
實(shí)施例18。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)麻醉犬急性心肌缺血的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)麻醉犬急性心肌缺血的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法手術(shù)方法與前相似，術(shù)后在心臟表面縫置多點(diǎn)固定式心外膜電極，連接多道生理記錄儀，描記心外膜電圖，結(jié)扎冠脈15min后，記錄各項(xiàng)指標(biāo)，然后給藥，并記錄30、60、120、180min的心外膜電圖，計(jì)算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范圍(N-ST)，藥后3h，取心稱重，在-4～-8℃冰凍30～50min，在心臟結(jié)扎線以下，平行冠狀溝將心室橫斷切成5片，置于硝基四唑蘭(N-BT)染色15min，用落點(diǎn)法(24點(diǎn)/cm)測(cè)量每片心肌雙側(cè)梗塞區(qū)(N-BT染區(qū))，每片心肌稱重，計(jì)算梗塞面積及梗塞百分比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(一)對(duì)心肌缺血心外膜電圖的影響1.對(duì)心肌缺血程度(∑-ST)的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組均有明顯減輕心肌缺血程度(∑-ST)的作用(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表10。
表10 對(duì)心肌缺血程度(∑-ST)的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
2.對(duì)心肌缺血范圍(N-ST)的影響藥物膠囊三個(gè)劑量組均有不同程度減小心肌缺血范圍(N-ST)的趨勢(shì)。結(jié)果見(jiàn)表11。
表11 對(duì)心肌缺血范圍(N-ST)的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較。
(二)對(duì)急性心肌梗塞范圍的定量組織學(xué)測(cè)量用N-BT染色顯示心肌梗塞范圍與心外膜電圖所測(cè)定的結(jié)果一致，具有明顯減小心肌梗塞范圍的效應(yīng)。
表12 對(duì)急性心肌梗塞范同的影響(N-BT染色定量組織學(xué)測(cè)定)(X±S)

注與對(duì)照組比較，**p＜0.01。
實(shí)施例19。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠，雌雄各半，體重20-22g，隨機(jī)分為5組。即正常對(duì)照組(生理鹽水20ml.kg-1，ig.)，參麥膠囊組(8g.kg-1，ig.)，膠囊小劑量組(8g.kg-1，ig.)，膠囊中劑量組(16g.kg-1，ig.)，膠囊大劑量組(32g.kg-1，ig.)。各組均按20ml/kg每日灌胃給藥1次，連續(xù)3天。小鼠腹腔注射25％烏來(lái)糖2.5g/kg麻醉。待小鼠麻醉后按10ml/kg灌胃給藥各組藥物，并立即按方法和文獻(xiàn)將小鼠固定在觀察臺(tái)上(耳托上和耳廓表面滴加少許香柏油)(整個(gè)操作過(guò)程在2min內(nèi)完成)，用顯微系統(tǒng)觀察小鼠耳廓微循環(huán)，同時(shí)腹腔注射鹽酸腎上腺素膠囊1mg/kg，記錄注射腎上腺素前和注射后5、10、20、30min小鼠微循環(huán)細(xì)靜脈、細(xì)動(dòng)脈的管徑和血流速度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示受試藥低、中、高三個(gè)劑量組對(duì)血流速度無(wú)明顯影響，但均能對(duì)抗腎上腺素引起的微血管收縮，擴(kuò)張小鼠微血管細(xì)靜脈和細(xì)動(dòng)脈，與空白對(duì)照組比較差異顯著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈劑量依賴性。表明藥物具有改善微循環(huán)的作用。結(jié)果見(jiàn)表13、14、15。
表13 膠囊對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)血流速度的影響(X±S)(n＝12)

表14 膠囊對(duì)小鼠耳廓微靜脈管徑的影響(X+S)(n＝12)


注與空白對(duì)照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
表15 膠囊對(duì)小鼠耳廓微動(dòng)脈管徑的影響(X+S)(n＝12)

注與空白對(duì)照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
實(shí)施例20。實(shí)施例12制備的膠囊對(duì)大鼠腦缺血缺氧的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)大鼠腦缺血缺氧的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法取體重180-220g健康大鼠，隨機(jī)均分成5組正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，ig.)，參麥膠囊組(4g.kg-1，ig.)，膠囊小劑量組(4g.kg-1，ig)，膠囊中劑量組(8g.kg-1，ig)，膠囊大劑量組(16g.kg-1，ig)。各組均采用口服給藥10ml/kg，連續(xù)10d，末次藥后30min，ig 45mg·kg-1戊巴比妥麻醉，手術(shù)結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，準(zhǔn)確記錄結(jié)扎完畢至動(dòng)物死亡時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，受試藥能明顯延長(zhǎng)雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎的腦缺血大鼠的存活時(shí)間，與空白對(duì)照組比較差異顯著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈劑量依賴性。表明藥物具有改善大鼠腦缺血的作用。結(jié)果見(jiàn)表16。
表16 膠囊對(duì)大鼠腦缺血缺氧的影響(X+S)

實(shí)施例21。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)冠心病大鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)冠心病大鼠心電圖及血脂的影響，評(píng)價(jià)治療冠心病的藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法wistar雄性大鼠隨機(jī)分成以下各組，每組10只。正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，參麥注射液組(4ml.kg-1，iv.)，注射劑小劑量組(4ml.kg-1，iv.)，注射劑中劑量組(8ml.kg-1，iv.)，注射劑大劑量組(16ml.kg-1，iv.)。正常組喂食基礎(chǔ)飼料，其余各組喂食高脂飼料，各組皆自由飲水。各組共喂飼11d，造模組及給藥組在第4d及第10d，給予垂體后葉素(pie)(10U·kg-1·d-1)皮下注射。于第12天，測(cè)試各組大鼠心電圖，經(jīng)頸主A采血，作血脂測(cè)定。參照徐氏標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行心電圖觀察，具備下列條件之；者判斷為心肌缺血陽(yáng)性①ST段水平向下或者向上偏移≥0.1mv。②T波高聳，超過(guò)同導(dǎo)聯(lián)R波的1/2。③T波高聳伴ST段移位。陰性判斷指標(biāo)①ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mv；②T波低平或雙向倒置。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果注射劑能明顯減少心肌缺血陽(yáng)性發(fā)生率，降低模型血脂，從而對(duì)冠心病大鼠起明顯的保護(hù)作用，結(jié)果見(jiàn)表17、18。
表17 對(duì)冠心病大鼠心電圖的影響(X±S)

**p＜0.01與模型組比較；△△p＜0.01與正常對(duì)照組比較。
表18 對(duì)冠心病大鼠血脂的影響(X±S)

**p＜0.01與模型組比較；△△p＜0.01與正常對(duì)照組比較。
實(shí)施例22。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化家兔血管內(nèi)皮的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬锉Ｗo(hù)血管內(nèi)皮、防治動(dòng)脈粥樣硬化的療效以及作用機(jī)制。
實(shí)驗(yàn)方法42只家兔單籠飼養(yǎng)，自由攝食、飲水1周后，隨機(jī)分成以下各組，每組7只。分別為正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，參麥注射液組(2ml.kg-1，iv.)，注射劑小劑量組(2ml.kg-1，iv.)，注射劑中劑量組(4ml.kg-1，iv.)，注射劑大劑量組(8ml.kg-1，iv.)。除正常組喂食基礎(chǔ)飼料外，其余各組持續(xù)膽固醇量1g/d的高膽固醇飼料給予，食完后自由食動(dòng)物油飼料，各組皆自由飲水。并于造模的第1天，一次性以250mg/kg的劑量耳緣靜脈注射牛血清白蛋白(牛血清白蛋白Sigma公司生產(chǎn)，批號(hào)020806)。各組按上述劑量每日給藥1次，并于每月抽血1次，檢測(cè)血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的變化，3月后結(jié)束實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果注射劑能明顯抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量。因此注射劑能調(diào)節(jié)血管舒縮功能，保護(hù)血管免受損傷，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，結(jié)果見(jiàn)表19、20。
表19 對(duì)家兔血中NO的影響(X±S，n＝7，umol/L)


**p＜0.01與正常對(duì)照組比較；△p＜0.05，△△p＜0.01與模型對(duì)照組比較。
表20 對(duì)家兔血中6-keto-PGF1α的影響(X±S，n＝7，pg/mL)

**p＜0.01與正常對(duì)照組比較；△p＜0.05，△△p＜0.01與模型對(duì)照組比較。
實(shí)施例23。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法犬30只，分為5組，每組6只。將犬以戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉，背位，切開(kāi)頸部皮膚，分離氣管，插管，接呼吸機(jī)。分離股靜脈插入靜脈插管，緩慢恒速輸入生理鹽水(約1ml/min)；分離股動(dòng)脈插入動(dòng)脈插管(管內(nèi)充滿500u/ml的肝素生理鹽水)，并測(cè)量動(dòng)脈壓。人工呼吸下，于第四肋間開(kāi)胸，剪開(kāi)心包膜，縫于胸壁，分離升主動(dòng)脈根部和左冠狀動(dòng)脈前降支，放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計(jì)探頭，連接于電磁血流量計(jì)上測(cè)量心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量。將左心室插管(管內(nèi)充滿500u/ml的肝素生理鹽水)經(jīng)左心室心尖部創(chuàng)口插入左心室內(nèi)，測(cè)量左心室內(nèi)壓和左室舒張末期壓；將針狀電極插入犬四肢皮下記錄心電圖。待穩(wěn)定后，用恒流泵經(jīng)股靜脈給藥(1ml/min)，直接記錄動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量，并于八導(dǎo)生理記錄儀上描記心電圖、左室內(nèi)壓、左室舒張末期壓、動(dòng)脈壓曲線。測(cè)量并計(jì)算給藥前后各時(shí)間段麻醉犬的動(dòng)脈壓、心率、心輸出量、冠狀動(dòng)脈血流量、左室內(nèi)壓、左室舒張末期壓、心肌舒張參數(shù)、心肌收縮參數(shù)、左室開(kāi)始收縮至左室左室內(nèi)壓上升速率達(dá)峰值的時(shí)間、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)、左室做功指數(shù)、總耗氧指數(shù)及總外周血管阻力等。實(shí)驗(yàn)共分5組，正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，參麥注射液組(1ml.kg-1，iv.)，注射劑小劑量組(1ml.kg-1，iv.)，注射劑中劑量組(2ml.kg-1，iv.)，注射劑大劑量組(4ml.kg-1，iv.)。術(shù)畢，待觀察指標(biāo)穩(wěn)定后記錄藥前值，靜脈給藥，于藥后30、45、60、90、120、150、180min記錄，將各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(一)對(duì)麻醉犬總外周血管阻力的影響。
藥物注射劑三個(gè)劑量組能明顯降低麻醉犬總外周血管阻力(與用藥前比較，p＜0.05)。結(jié)果見(jiàn)表21。
表21 對(duì)麻醉犬總外周血管阻力的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(二)對(duì)麻醉犬左室舒張末期壓的影響。
藥物注射劑三個(gè)劑量組均能明顯降低麻醉犬左室舒張末期壓(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表22。
表22 對(duì)麻醉犬左室舒張末期壓的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(三)對(duì)麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量的影響。
藥物注射劑三個(gè)劑量組能明顯增加麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表23。
表23 對(duì)麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05。
(四)對(duì)麻醉犬左室射血時(shí)間的影響。
藥物注射劑三個(gè)劑量組能明顯縮短麻醉犬左室射血時(shí)間(與用藥前比較，p＜0.05)。結(jié)果見(jiàn)表24。
表24 對(duì)麻醉犬左室射血時(shí)間的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05。
(五)對(duì)麻醉犬總耗氧指數(shù)的影響藥物注射劑三個(gè)劑量組能明顯縮短麻醉犬總耗氧指數(shù)(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表25。
表25 對(duì)麻醉犬總耗氧指數(shù)的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
(六)對(duì)其它血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響藥物注射劑三個(gè)劑量組對(duì)動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心電圖、左室內(nèi)壓、心肌收縮參數(shù)、心肌舒張參數(shù)、左室開(kāi)始收縮至左室左室內(nèi)壓上升速率達(dá)峰值的時(shí)間等均無(wú)明顯影響。
實(shí)施例24。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)麻醉犬急性心肌缺血的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)麻醉犬急性心肌缺血的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法
手術(shù)方法與前相似，術(shù)后在心臟表面縫置多點(diǎn)固定式心外膜電極，連接多道生理記錄儀，描記心外膜電圖，結(jié)扎冠脈15min后，記錄各項(xiàng)指標(biāo)，然后給藥，并記錄30、60、120、180min的心外膜電圖，計(jì)算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范圍(N-ST)，藥后3h，取心稱重，在-4～-8℃冰凍30～50min，在心臟結(jié)扎線以下，平行冠狀溝將心室橫斷切成5片，置于硝基四唑蘭(N-BT)染色15min，用落點(diǎn)法(24點(diǎn)/cm)測(cè)量每片心肌雙側(cè)梗塞區(qū)(N-BT染區(qū))，每片心肌稱重，計(jì)算梗塞面積及梗塞百分比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(一)對(duì)心肌缺血心外膜電圖的影響1.對(duì)心肌缺血程度(∑-ST)的影響藥物注射劑三個(gè)劑量組均有明顯減輕心肌缺血程度(∑-ST)的作用(與用藥前比較，p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表26。
表26 對(duì)心肌缺血程度(∑-ST)的影響(X±S)(n＝6)

注與給藥前(即0min)比較，*p＜0.05**p＜0.01。
2.對(duì)心肌缺血范圍(N-ST)的影響藥物注射劑三個(gè)劑量組均有不同程度減小心肌缺血范圍(N-ST)的趨勢(shì)。結(jié)果見(jiàn)表27。
表27 對(duì)心肌缺血范圍(N-ST)的影響(X±S)(n＝6)


注與給藥前(即0min)比較。
(二)對(duì)急性心肌梗塞范圍的定量組織學(xué)測(cè)量用N-BT染色顯示心肌梗塞范圍與心外膜電圖所測(cè)定的結(jié)果一致，具有明顯減小心肌梗塞范圍的效應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表28。
表28 對(duì)急性心肌梗塞范圍的影響(N-BT染色定量組織學(xué)測(cè)定)(X±S)

注與對(duì)照組比較，**p＜0.01。
實(shí)施例25。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠，雌雄各半，體重20-22g，隨機(jī)分為5組。即正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，參麥注射液組(8ml.kg-1，iv.)，注射劑小劑量組(8ml.kg-1，iv.)，注射劑中劑量組(16ml.kg-1，iv.)，注射劑大劑量組(32ml.kg-1，iv.)。小鼠腹腔注射25％烏來(lái)糖2.5g/kg麻醉。待小鼠麻醉后按10ml/kg靜脈注射各組藥物，并立即按方法和文獻(xiàn)將小鼠固定在觀察臺(tái)上(耳托上和耳廓表面滴加少許香柏油)(整個(gè)操作過(guò)程在2min內(nèi)完成)，用顯微系統(tǒng)觀察小鼠耳廓微循環(huán)，同時(shí)腹腔注射鹽酸腎上腺素注射劑1mg/kg，記錄注射腎上腺素前和注射后5、10、20、30min小鼠微循環(huán)細(xì)靜脈、細(xì)動(dòng)脈的管徑和血流速度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示注射劑低、中、高三個(gè)劑量組對(duì)血流速度無(wú)明顯影響，但均能對(duì)抗腎上腺素引起的微血管收縮，擴(kuò)張小鼠微血管細(xì)靜脈和細(xì)動(dòng)脈，與空白對(duì)照組比較差異顯著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈劑量依賴性。表明藥物具有改善微循環(huán)的作用。結(jié)果見(jiàn)表29、30、31。
表29 注射劑對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)血流速度的影響(X+S)(n＝12)

表30 注射劑對(duì)小鼠耳廓微靜脈管徑的影響(X+S)(n＝12)

注與空白對(duì)照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
表31 注射劑對(duì)小鼠耳廓微動(dòng)脈管徑的影響(X+S)(n＝12)

注與空白對(duì)照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
實(shí)施例26。實(shí)施例11制備的注射劑對(duì)大鼠腦缺血缺氧的影響實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康奶接懰幬飳?duì)大鼠腦缺血缺氧的影響，評(píng)價(jià)藥物療效。
實(shí)驗(yàn)方法取體重180-220g健康大鼠，隨機(jī)均分成5組即正常對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，模型對(duì)照組(生理鹽水10ml.kg-1，iv.)，參麥注射液組(4ml.kg-1，iv.)，注射劑小劑量組(4ml.kg-1，iv.)，注射劑中劑量組(8ml.kg-1，iv.)，注射劑大劑量組(16ml.kg-1，iv.)。各組均采用口服給藥，連續(xù)10d，末次藥后30min，ig45mg·kg-1戊巴比妥麻醉，手術(shù)結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，準(zhǔn)確記錄結(jié)扎完畢至動(dòng)物死亡時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，受試藥能明顯延長(zhǎng)雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎的腦缺血大鼠的存活時(shí)間，與空白對(duì)照組比較差異顯著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈劑量依賴性。表明藥物具有改善大鼠腦缺血的作用。結(jié)果見(jiàn)表32。
表32 對(duì)大鼠腦缺血缺氧的影響(X+S)

權(quán)利要求
1.一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物20-80％，山楂總黃酮提取物80-20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中，各原料的重量百分比為，銀杏總黃酮提取物60-70％，山楂總黃酮提取物40-30％。
3.一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下，(1)先按以下方法取得銀杏總黃酮粗提物；山楂總黃酮粗提物；a、銀杏總黃酮粗提物；市售或采用以下工藝提取取銀杏葉粗粉，以4-6倍量60％-85％乙醇回流提取2-4次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，冷卻，濾過(guò)，回收乙醇至無(wú)醇味，以聚酰胺樹(shù)脂吸附6-10倍量柱體積的水沖柱，以4-10倍柱體積70-95％乙醇洗脫，或者以2-4倍柱體積5-15％乙醇沖柱，最后以4-10倍柱體積70-95％乙醇洗脫，回收乙醇，干燥即得銀杏黃酮粗提物；b、山楂總黃酮粗提物；市售或者用山里紅、山楂的干燥成熟果實(shí)或/與干燥葉為原料，采用與上述銀杏總黃酮粗提物相同的工藝提??；(2)再按下述方法取得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物，或者銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物取銀杏總黃酮粗提物或/與山楂總黃酮粗提物以水或有機(jī)溶劑溶解，加入溶液體積0.2％～2％活性炭攪拌吸附1-24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，取濾液加入粗提取物的3-10倍活性炭攪拌吸附1-24小時(shí)，靜置，濾過(guò)，收集活性炭；用70-95％乙醇攪拌洗脫，收集洗脫液，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，干燥，即得銀杏總黃酮精提物、山楂總黃酮精提物或者銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物；山楂總黃酮精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，不低于80.0％，銀杏總黃酮精提物按干燥品計(jì)，含總黃酮醇苷不低于35.0％，銀杏總黃酮與山楂總黃酮合并精提物干燥品含總黃酮以無(wú)水蘆丁C27H30O16計(jì)，不低于50.0％；(3)取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品或者山楂總黃酮與銀杏總黃酮合并精提物，加入藥用輔料，制成臨床上可接受劑型的藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為丙二醇與水任意比的水溶液，或者乙醇與水任意比的水溶液，或者10％-30％丙二醇溶液，或者10％-30％乙醇溶液；乙醇攪拌洗脫溫度為50℃-70℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的藥劑劑型為注射劑，制備時(shí)，取山楂總黃酮精提物干燥品、銀杏總黃酮精提物干燥品或者山楂總黃酮、銀杏總黃酮合并精提物，加入水或者5％以上丙二醇或者乙醇溶液攪拌溶解，分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6-10，過(guò)0.22濾膜，灌封，滅菌即得，或者取上述原料，加入賦形劑如乳糖、甘露醇、水解明膠的一種或兩種，攪拌溶解；分級(jí)超濾，收集超濾液，調(diào)PH值至6-10，過(guò)0.22濾膜，灌封，經(jīng)凍干工序制成凍干劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料制成的藥劑，銀杏總黃酮提取物20－80％，山楂總黃酮提取物80－20％。本發(fā)明還公開(kāi)了一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明藥物組合物以及用本發(fā)明方法制備的藥物組合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，在治療動(dòng)脈粥樣硬化病變方面有確切的療效，可用于制備治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1903268SQ20051004125
公開(kāi)日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月25日
發(fā)明者肖偉, 戴翔翎, 凌婭, 李明慧, 丁崗, 章晨峰 申請(qǐng)人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司