專(zhuān)利名稱(chēng)：用作腫瘤壞死因子釋放抑制劑的兒茶酚二醚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF(腫瘤壞死因子)的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的式(1)化合物(如下面所示)或其可作藥用的鹽，該化合物也可用于治療或減緩炎性疾病，其中包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎和腸炎、膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化和其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)；本發(fā)明也涉及其藥物組合物。
TNF由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，且具有與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)病機(jī)理相關(guān)的各種生物活性。首先，TNF可通過(guò)刺激內(nèi)皮表達(dá)粘連分子(T.H.Pohlman etal.，J.Immunol.，136，pp4548-4553，1986)并釋放次級(jí)向化細(xì)胞素如白細(xì)胞介素8(R.M.Strieter et al.，Science，243，pp1467-1469，1989)而促進(jìn)各類(lèi)白細(xì)胞的積累。其次，TNF能刺激關(guān)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞，合成和表達(dá)可誘導(dǎo)的環(huán)氧酶(COX2)和可誘導(dǎo)的NO合成酶。這些酶的產(chǎn)物前列腺素和NO是疼痛和炎癥的重要介質(zhì)。第三，并且也許是最重要的一點(diǎn)，TNF象IL—1一樣能夠激活軟骨細(xì)胞，以降解其自身的細(xì)胞外基質(zhì)并抑制軟骨基質(zhì)組分的合成，導(dǎo)致軟骨的破壞。除了上述作用外，TNF在調(diào)節(jié)其它細(xì)胞素的產(chǎn)生方面也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這已在分離的RA滑液細(xì)胞的培養(yǎng)物中得以證實(shí)，其中TNF活性的抑制可抑制IL—1的分泌(F.M.Brennan et al.Lancet，2，pp.244-247，1989)。因此，阻止TNF的產(chǎn)生應(yīng)防止其它下游細(xì)胞素如IL—1的合成。最后，TNF已被免疫定位在RA和OA滑膜上(M.N.Farahat et al.，Ann.Rheum.Dis，52，PP870-875，1993)。
人們已認(rèn)識(shí)到許多傳染性疾病和自體免疫疾病均涉及到TNF(W.Fiers，F(xiàn)EBS Letters，1991，285，p199)。而且，已證實(shí)TNF是膿毒癥和敗血性休克中所見(jiàn)的炎性反應(yīng)的主要介質(zhì)(C.E.Spooneretat，Clinical lmmunotogy and lmmunopathology，1992，62，ps11)。
本發(fā)明中所使用的化合物已在下述PCT申請(qǐng)中公開(kāi)和要求過(guò)國(guó)際公開(kāi)號(hào)No.W094/12461，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/us93l10228，國(guó)際
公開(kāi)日為1994.6.9，國(guó)際申請(qǐng)日為1993.10.29。它們均已轉(zhuǎn)讓給本申請(qǐng)的受讓人，在這兩個(gè)申請(qǐng)中所公開(kāi)的該化合物具有磷酸二酯酶IV型(PDEn)抑制活性。它們所公開(kāi)的內(nèi)容并入本文以作參考。
本發(fā)明涉及一種在所需哺乳動(dòng)物中抑制腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法和/或治療或減緩炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性并節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎和腸炎、膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化和其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自下式(I)化合物、其外消旋—非對(duì)映體混合物和旋光異構(gòu)體的化合物及其可作藥用的載體 其中R1選自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2選自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7個(gè)碳原子且在其烷基部分含有2—4個(gè)碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、其烷基部分含有1—8個(gè)碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氫化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯基烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代；A和B各自獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、非限制性地取代的(C1—C5)亞烷基、非限制性地取代的(C2—C5)鏈烯基和非限制性地取代的亞苯基，其中所述的非限制性地取代的亞烷基可被選自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羥基的取代基單取代，所述非限制性取代的鏈烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6單取代，所述非限制性取代的亞苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羥基單取代，其中R6為氫或(C1—C4)烷基；Y選自共價(jià)建、O、NR6和S，其中R6的定義同上；
Z選自下列基團(tuán) 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自獨(dú)立地為N、CH，或當(dāng)也與B鍵合時(shí)為C，條件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個(gè)不為N；x選自NR4和S；e為1—3的整數(shù)；g為1—4的整數(shù)；j為1—5的整數(shù)；每一R3獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出現(xiàn)的R4選自氫、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或鹵素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)環(huán)烷基、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5個(gè)碳原子且烷基部分有2—5個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定義同上)；每次出現(xiàn)的R5獨(dú)立選自氫、(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噁唑基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)、含2個(gè)雜原子的6元雜環(huán)或被氟非限制性取代的喹啉環(huán)，其中所述的非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)可被單取代或二取代，且每一取代基獨(dú)立選自含1—4個(gè)碳原子的烷基、其中R7定義同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羥基、NH2和N(CH3)2，且所述含有兩個(gè)雜原子的飽和或不飽和6元雜環(huán)具有選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二個(gè)雜原子；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立選自氫和(C1—C4)烷基；且R8選自(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；條件是當(dāng)R1為甲基或乙基；R2為(C7—C9)多環(huán)烷基或二氫化茚基；A、B和Y為共價(jià)鍵；x為N；且R3為氫時(shí)，Z不為 或 當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2的定義同式I)時(shí)，CO2H只能位于相對(duì)于兒茶酚殘基鍵的對(duì)位；當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2和R5的定義同式I)時(shí)，酰胺只能位于對(duì)位或間位；且式I化合物不能為反—1—[4—[2—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶]。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療治療或減緩哺乳動(dòng)物炎性疾病，如膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化的其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自如上定義的式(I)的化合物。因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種治療或減緩哺乳動(dòng)物類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎和腸炎等疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自上面所定度的式(I)的化合物。
再有，本發(fā)明的提供了藥物組合物，它含有可作藥用的稀釋劑或載體及腫瘤壞死因子抑制量的選自如上定義的式(I)的化合物。
一種優(yōu)選的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的選自式I的化合物，其中A、Y、B和Z的定義同上面的式(I)；R1為甲基或二氟甲基；R2為(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氫化茚基，其中所述烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代。
一種更優(yōu)選的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的選自式I的化合物，其中I的定義同式(1)；A和B獨(dú)立選自共價(jià)鍵、(C1—C5)亞烷基、(C2—C5)鏈烯基和亞苯基；Y為共價(jià)鍵或O；R1為甲基或二氟甲基；R2為(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氫化茚基，其中所述烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代。
另一種更優(yōu)選的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的選自式(I)的化合物，其中A為共價(jià)鍵、亞甲基或順—乙烯基；B為共價(jià)鍵或亞苯基；Z為選自下面的基團(tuán) 其中R3、x和e的定義同上面的式(I)；j為1或2；Q4為CH或N，Q2為CH或N；Y為一共價(jià)鍵或O；R1為甲基或二氟甲基；R2為(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氫化茚基；其中所述烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯基烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代。
一種最優(yōu)選的抑制需要這種抑制的哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自式(1)的化合物，其中A為共價(jià)鍵、亞甲基或順—乙烯基；B為—共價(jià)鍵或亞苯基；Z為選自下面的基團(tuán) 其中x的定義同上面的式(1)；j為1或2；Q4為CH或N；Q2為CH或N；R3為(C1—C4)烷基、CO2H、CONH2、硝基、NHSO2Me、CF3或氫；e為1；Y為共價(jià)鍵或O；R1為甲基；R2為環(huán)戊基、降冰片基、二氫化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧正—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基戊—4—基。
另一最優(yōu)選的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法包括給該哺乳動(dòng)物服用有效量的選自式(1)的化合物，其中Z選自下列基團(tuán) 其中R3為H、CO2H或CONH2，且x的定義同上面的式(1)， 其中R3為(C1—C6)烷基，Q2為CH或N， 其中R3為H、CO2H或CONH2，和 其中R3為(C1—C6)烷基、H、CO2H、CONH2CF3、NO2或NHSO2Me，且j為1或2；A為一共價(jià)鍵、亞甲基或順—乙烯基；B為一共價(jià)鍵或亞苯基；Y為一共價(jià)鍵或O；R1為甲基；R2為環(huán)戊基、降冰片基、二氫化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧基乙—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基—戊—4—基。
在本說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”和“烷氧基”既包括直鏈基團(tuán)也包括支鏈基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯和溴；“NCH2Ph”中的符號(hào)“Ph”指苯基。
作為雙環(huán)的取代基Z是通過(guò)鍵已劃出的Z取代基環(huán)與式(1)化合物的其余部分相連。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易看出，當(dāng)Z為 且Q1、Q2、Q3和Q4中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)為N時(shí)，Z不能通過(guò)其一個(gè)環(huán)氮原子與分子其余部分相連。
本發(fā)明方法中所使用的具有式(1)的化合物包括該化合物的外消旋—非對(duì)映體混合物、其旋光異構(gòu)體及其可作藥用的鹽，它們易于且通常是通過(guò)下面的反應(yīng)方法制得。
(a)在一種方法中，某些式(IV)化合物可通過(guò)Wittig合成法，按下列反應(yīng)參數(shù)制得 其中R1、R2、R3和j的定義同上面式(1)。
在一典型方法中，是將一當(dāng)量的苯基溴化鏻(III)溶于或懸浮于無(wú)水THF，然后用1.1當(dāng)量溶于己烷的2.5Mn-BuLi處理。于-78℃攪拌該混合物約1小時(shí)。然后于-78℃向所形成的內(nèi)鎓鹽溶液中加入溶于無(wú)水THF的約1當(dāng)量醛(II)。于-78℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在約18小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。通過(guò)倒入水中并用乙酸乙酯等溶劑萃取兩次而結(jié)束反應(yīng)。蒸發(fā)乙酸乙酯，將粗產(chǎn)物在硅膠上層折，并以15％乙醚/己烷作為洗脫劑洗脫，產(chǎn)生所需化合物(IV)。分離順式及反式(IV)異構(gòu)體。
(b)在某一方法中，可通過(guò)Mitsunobu型反應(yīng)，按照下列一般反應(yīng)流程制備某些通式(1x)化合物 其中R1、R2、R3和j的定義同上面式(1)。
在一典型方法中，通常是將1.2當(dāng)量二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)或二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)加至由約1當(dāng)量醇(V)、約1當(dāng)量酚(VIII)和約1.1當(dāng)量三苯膦(TPP)組成的混合物中。所有反應(yīng)物均溶于無(wú)水溶劑，如四氫呋喃。于室溫下攪拌反應(yīng)約6—24小時(shí)，通常為18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并通過(guò)硅膠柱層析純化粗油狀物，得到式(1x)化合物。
(C)某些式(xVI)化合物可按如下反應(yīng)流程合成 其中R1、R2、R3和b的定義同上面式(1)。
在一典型方法中，是將式(xv)的酮與二羥乙酸的一水合物于100℃—150℃，優(yōu)選約120℃加熱。冷卻至60℃，并加入約2mlH2O。然后加入約20—30滴濃NH4OH和約1當(dāng)量肼單水合物。回流加熱混合物約2小時(shí)。冷卻至室溫，并加入約5ml水。攪拌混合物約50—72小時(shí)，優(yōu)選約60小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，通過(guò)硅膠柱層析及結(jié)晶進(jìn)行純化。
(d)按照下面的流程，通過(guò)鈀交聯(lián)制備某些式(x1x)化合物 其中R1、R2、R3和j的定義同上面式(1)。
一典型方法是將約1當(dāng)量合適的溴化合物(XVII)溶于無(wú)水THF，并冷卻至約-78℃。向該溴化合物中加入約1.1當(dāng)量2.5Mn-BuLi溶液，并于約-78℃攪拌約40分鐘。加入約1.2當(dāng)量的1.0m ZnCl2的乙醚溶液，并將反應(yīng)混合物在約35分鐘內(nèi)加熱至室溫。向該反應(yīng)混合物中加入催化量(約0.05當(dāng)量)四(三苯膦)鈀(O)和所需的鹵素化合物(XVIII)(其中“鹵素”為I、Br或Cl，但優(yōu)選I或Br)，并攪拌約12小時(shí)。濃縮反應(yīng)并進(jìn)行硅膠層析，產(chǎn)生所需式(x1x)化合物。
(e)按照下列反應(yīng)流程，通過(guò)將溴化合物(xVIII)與氨基化合物(xx11)反應(yīng)，也可合成某些式(1)化合物 R1和R2的定義同上面式(1)，且 為 或 其中Q1、Q2、Q3、Q4、R3、b和e的定義同上面式(1)。
在一典型方法中，是將1當(dāng)量上面所述的各種試劑的混合物于約110—150℃加熱約24小時(shí)。冷卻至室溫并按本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行操作。再經(jīng)硅膠層折后產(chǎn)生通式(xxIII)化合物。
(f)可按下面的方法合成下式化合物 其中R1和R2的定義同上面的式(1)。
將約1當(dāng)量式(II)的醛 與約1當(dāng)量非限制性取代的2—巰基苯胺混合，并在蒸汽浴上加熱約15分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，并溶于10％FeCl3的甲醇溶液，攪拌過(guò)夜。用H2O稀釋?zhuān)⒂寐确螺腿?。蒸發(fā)氯仿后層析殘余物，產(chǎn)生所需的式(xxIv)苯并噻唑衍生物。
(g)利用下述方法合成下式化合物 其中R1、R2和R3的定義同上面的式(1)。
將約1當(dāng)量下式化合物 與甲酸乙酯和約25ml甲酸混合，并于約100℃加熱約18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析，得到所需式(xxv)苯并咪唑衍生物。
(h)通過(guò)下述方法可合成下式化合物 其中R1、R2、Q1、Q2、Q3和Q4的定義同式(1)。
將下面通式的化合物與POCl3混合 并加熱回流約24小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的POCl3，并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化，產(chǎn)生所需的式(xxvII)的噁唑衍生物。
(i)通過(guò)下述方法可合成下式化合物 其中R1、R2和R3的定義同式(1)。
將通式(11)化合物與合適的通式(xxxII)化合物混合 并將混合物于120℃加熱約1—6小時(shí)。所得殘余物進(jìn)行硅膠層析，得到所需式(xxx1)衍生物。
(j)通過(guò)下述兩種方法之一合成下式化合物 其中R1和R2的定義同上面式(1)。
第一種方法是下面流程所示的Mitsinobu型反應(yīng) 該反應(yīng)可按與上面方法(e)中所述類(lèi)似的方式進(jìn)行。第二種方法是按下面的流程進(jìn)行XXXIV＋Halo-R2→XXXIII，其中“Halo”為Cl、Br或I。
將通式(xxxIV)化合物溶于無(wú)水DMSO.向該混合物中加入約2.5當(dāng)量的無(wú)水K2CO3和適宜的鹵化物(Halo-R2)。將反應(yīng)混合物于約80℃加熱約2—5小時(shí)。經(jīng)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行常規(guī)操作后，通過(guò)硅膠柱層析分離所需產(chǎn)物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文所公開(kāi)的內(nèi)容可以確切地知道，可制備出本發(fā)明所使用的某些化合物的可作藥用的酸加成鹽，這包括但不限于與HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來(lái)酸和琥珀酸等形成的鹽。
通過(guò)下面的體外檢測(cè)，顯示了本發(fā)明化合物或其可作藥用的鹽抑制TNF的能力，并繼而證實(shí)了它們治療炎性疾病的效力。脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的TNF從人單核細(xì)胞的釋放人外周血單核細(xì)胞將采自健康志愿者的靜脈血收集在25mMEDTA中。通過(guò)ficoll-hypaque分離單核細(xì)胞，并在全HBSS(Han-ks平衡的鹽溶液，得自GIBCO，Grand lstand，NY)中洗滌三次。將細(xì)胞以1.3×106細(xì)胞/ml的終濃度重懸于預(yù)熱的RPMI(可得自GIBCO，Grend lsland，NY)(含有5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素/鏈霉素抗生素和0.25g/ml制真菌素(均可得自GIBCO，Grend Island，NY))將單核細(xì)胞(1ml/孔)吸附24孔Peimaria平板(涂覆的組織培養(yǎng)平板，可得自VWR Scientilic，SouthPlainfield，NJ)2小時(shí)(37℃，5％CO2)，之后通過(guò)用RPMI溫和地沖洗除去未吸附的細(xì)胞。
培養(yǎng)將化合物溶于DMSO。每一化合物在四種濃度下測(cè)試。向每孔中加入新鮮培養(yǎng)基(HBSS)(1.0ml)和化合物(10μl)或DMSO對(duì)照。37℃放置1小時(shí)后，向適當(dāng)孔中加入LPS(10ng/ml終濃度)。于37℃過(guò)夜培養(yǎng)平板。培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，取出250μl每種培養(yǎng)物上清液，并將雙份10μl樣品按1∶20的稀釋度，按照制造商的說(shuō)明通過(guò)ELISA(得自Quantikine，R&D.Operations，Mcnneopolis，MN)測(cè)試其TNF活性。
TNF是通過(guò)將平均吸收值插入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)而測(cè)得。抑制百分?jǐn)?shù)通過(guò)下列等式測(cè)得(-[pg/mlTNF實(shí)驗(yàn)/pg/ml TNF DMSO對(duì)照]-1)×100。IC50是通過(guò)將藥物濃度的衰減對(duì)抑制作用作圖，并利用Biostat Lineaz Regression Drogrem(得自Digital，lnc.，Boston，MA)找到Y(jié)＝50時(shí)的x值而測(cè)得。
在治療或減緩炎性疾病，包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨并節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎和腸炎、膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化和其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)時(shí)，為了給人服用以抑制TNF，本發(fā)明化合物的的口服劑量對(duì)于平均的成年患者(70kg)一般為每日0.1—500mg。因此，對(duì)于一典型的成年患者，單個(gè)片劑或膠囊含有0.1—50mg活性化合物，它存在于合適的可作藥用的載體中。片劑或膠囊可以多劑量形式給予，以滿(mǎn)足劑量需要。用于靜脈給藥的劑量一般為每單一劑量0.1—10mg。對(duì)于經(jīng)鼻或吸入給藥方式，劑型通常是制成0.1—1％(w/v)溶液。在實(shí)際中，醫(yī)師將決定最適用的每一患者的實(shí)際劑量，它隨具體患者的年齡、體重及其反應(yīng)而改變。上述劑量只是一般情況的舉例，當(dāng)然也存在著出現(xiàn)更高或更低劑量范圍的實(shí)際情況，所有這些劑量范圍均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
作為人用藥物，式(I)化合物可單獨(dú)服用，但通常是與可作藥用的稀釋劑或載體混合服用，該稀釋劑或載體則是根據(jù)選定的給藥途經(jīng)和曲型的藥物實(shí)踐選擇。例如，它們可以下列形式口服給藥含有淀粉或乳糖等賦形劑的片劑；單獨(dú)的或與賦形劑混合的膠囊；含有調(diào)味劑或著色劑的配劑或懸浮液。它們也可以非腸道方式注射給藥，例如靜脈、肌內(nèi)或皮下注射。對(duì)于非腸道給藥，它們最好是以無(wú)菌水溶液的形式使用，該溶液可含有其它物質(zhì)，例如使溶液等滲的足量鹽或葡萄糖、對(duì)于局部約藥，它們最好是以溶液、洗液、軟膏、油膏等形式使用。
以下實(shí)施例顯示了用于本發(fā)明的某些化合物的合成。以下實(shí)施例及上面所敘述的系統(tǒng)方法保證了本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備出用于本發(fā)明的化合物。實(shí)施例1和2按類(lèi)似于下面的方法將合適的醛與2—巰基—3—氨基吡啶反應(yīng)，得到下面的化合物。將2mmol適當(dāng)?shù)娜┡c2.1mmol2—巰基—3—氨基吡啶鹽酸鹽的混合物在蒸汽上加熱約15分鐘。將所得的粘稠橙色油狀物冷卻并溶于5ml 10％FeCl3的甲醇液中，攪拌過(guò)夜。用水稀釋?zhuān)⒂肅H2Cl2萃取。干燥CH2Cl2層并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用CH2Cl2純化，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)一步純化所需產(chǎn)物。
實(shí)施例36—[3—(雙環(huán)[2，2，1]庚—2—基氧)—4—甲苯基]—3(2H)—噠嗪酮將3—外—(±)—降冰片氧基—4—甲氧乙酰苯(0.88g，3.38mmlo，1.0eq)和(0.30g，3.29mmol，0.95eq)二羥乙酸單水合物的混合物于120℃加熱約2.2小時(shí)。淺黃色熔化物冷卻至約60℃，加入2.0ml H2O。加入25滴濃NH4OH使其溶解。加入一水合肼(0.163g，3.29mmol，0.95eq)并將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，向其中加入5ml H2O，并將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮液，H2O洗，并風(fēng)干。得到0.87g乳黃色固體。進(jìn)行硅膠層析(用5％CH3OH—CH2Cl2洗脫)后從異丙醇—己烷中重結(jié)晶，得到0.50g(49％)灰白色結(jié)晶。M.P.188—189℃、對(duì)C18H20N2O3的元素分析計(jì)算值C，69.21；H，6.45；N，8.95。實(shí)測(cè)值C，68.92；H，6.42；N，8.88。實(shí)施例41—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧基—苯基]—1H—咪唑[4，5—C]吡啶將2.05g 1—(3—羥基—4—甲氧苯基)—1H—咪唑[4，5—C]吡啶、2.5g環(huán)戊基溴和665mgNaH的20ml DMF溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，干燥后得到1.4g粗產(chǎn)物，經(jīng)CH2Cl2重結(jié)晶后得到574mg產(chǎn)物。M.P66—68℃。實(shí)施例5四氫—5—[3—(4—苯基丁氧基)—4—甲氧苯基]—2(1H)—嘧啶酮向(1.06g，4.75mmol，1.0eq)四氫—5—(3—羥基—4—甲氧苯基)—2(1H)—嘧啶酮、(1.37g，5.23mmol，1.1eq)三苯膦和(714mg，4.75mmol，1.0eq)4—苯基—1—丁醇于20ml無(wú)水四氫呋喃中的混合物中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(1.1ml，5.70mmol，1.2eq)。加熱回流約18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用350ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)?NNaOH洗滌兩次后，再用H2O和鹽水各洗滌一次。于Na2SO4上干燥后濃縮，得到一橙色固體。進(jìn)行硅膠層析(用4％CH3OH—CH2Cl2洗脫)，產(chǎn)生527mg白色固體，再經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到480mg(29％)白色針狀物。M.P.142—143℃。對(duì)C21H26N2O3進(jìn)行元素分析理論值C，71.17；H，7.40；N，7.90。實(shí)測(cè)值C，71.12；H，7.32；N，7.75。實(shí)施例6—10 與實(shí)施例5類(lèi)似地，將2(1H)—嘧啶、四氫—5—(3—羥基—4—甲氧苯基)與合適的通式R—OH的醇反應(yīng)，產(chǎn)生下列化合物。 實(shí)施例11—14按以下方式將合適的溴代兒茶酚與式x-Ar-CO-OR4的合適鹵代芳香酯反應(yīng)并水解，得到所需產(chǎn)物。于約-78℃，向1.0當(dāng)量合適的溴代兒茶酚的30ml無(wú)水THF溶液中加入1.1當(dāng)量2.5Mn-BuLi。于約-78℃攪拌約15分鐘后，加入1.2當(dāng)量1.0M ZnCl2的乙醚溶液，并將混合物在約35分鐘內(nèi)加熱至室溫。向其中加入四(三苯膦)鈀(O)(0.05eq)和1.0當(dāng)量式x-Ar-CO-OR4鹵代芳香酯，并將混合物于室溫下攪拌約2.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用CHCl3共提，并在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯—己烷(0—10％)洗脫，然后按以下方式水解酯，將1當(dāng)量酯的8ml甲醇液和2.0當(dāng)量1NNaOH的混合物加熱回流約1.5小時(shí)。冷卻至室溫，真空濃縮，倒入100mlH2O中，堿化至pH12，用乙酸乙酯洗滌一次。將水層酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯提取物，用H2O洗滌一次，鹽水洗滌一次，然后于Na2SO4上干燥，濃縮后得到下列通式的化合物 實(shí)施例152—[(4—甲氧基—4’—硝基[1，1’—聯(lián)苯]—3—基)氧基]雙環(huán)[2，2，1]庚烷于-78℃向(2g，6.73mmol，1.0eq)(±)—1—甲氧基—2—外—降冰片氧基—4—溴苯的50ml無(wú)水THF攪拌溶液中加入2.96ml(7.40mmol，1.1eq)2.5Mn-BuLi。-78℃45分鐘后，加入(8.07ml，8.07mmol，1.2eq)1.0M ZnCl2的乙醚溶液，并將反應(yīng)混合物在約30分鐘內(nèi)加熱至室溫。依次向其中加入Pd(PPh3)4(389mg，0.34mmol，0.05eq)和(1.67g，6.73mmol，1.0eq)1—硝基—4—碘苯，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌約30分鐘。真空濃縮混合物，并進(jìn)行硅膠層析(用乙酸乙酯／己烷(0—8％)洗脫)，得到1.32g(58％)黃色固體。M.P134—135℃。實(shí)施例16N—[3’—雙環(huán)[2，2，1]庚—2—基氧)—4’—甲氧基—[1，1’—聯(lián)苯]—4—基甲磺酰胺于約0℃，向(525mg，1.70mmol，1.0eq)3’—(雙環(huán)[2，2，1]庚—2—基氧)—4’—甲氧基[1，1’—聯(lián)苯]—4—氨基的10ml無(wú)水CH2Cl2攪拌溶液中加入0.28ml三乙胺(2.03mmol，1.2eq)，接著再加入355mg(2.03mmol，1.2eq)甲磺酸酐。于約0℃攪拌混合物10分鐘，然后于室溫下攪拌約1小時(shí)，此時(shí)加入另200mg(1.1mmol，0.7eq)甲磺酸酐。再于室溫?cái)嚢?0分鐘，真空濃縮反應(yīng)混合物，與CHCl3共提兩次，并進(jìn)行硅膠層析(用乙酸乙酯—己烷(10—35％)洗脫)，得到700mg化合物。經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到650mg(98％)晶體。M.P151—153℃。對(duì)C21H25NO4S的元素分析理論值C，65.08；H，6.51；N，3.61。實(shí)測(cè)值C，64.92；H，6.21；N，3.53。
實(shí)施例172—[3—[2—吲哚氧基]—4—甲氧苯基]—1H—咪唑并[4，5—b]吡啶向磁力攪拌的3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧苯甲醛(3.0g，11.2mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入7ml 2.67M Cr2O3的50％H2SO4水溶液。其放熱足以進(jìn)行丙酮的溫和回流，并不需進(jìn)行額外冷卻。于室溫下攪拌過(guò)夜后，加入50ml H2O，并將丙酮在蒸汽浴上蒸發(fā)。過(guò)濾粗產(chǎn)物，用1NHCl和水分別洗滌。用異丙醚重結(jié)晶后得到1.9g 3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酸灰白色晶體，M.P.189—191℃。
將0.50g 3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酸的10ml亞硫酰氯溶液加熱回流約1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)后，得到3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酰氯暗粉紅色固體，不經(jīng)純化將其立即用于下一步驟。
于約0℃，向磁力攪拌的2，3—二氨基吡啶(1.8mmol)的無(wú)水吡啶(15ml)溶液中滴加3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲?；鹊臒o(wú)水THF(10ml)溶液。約1小時(shí)后，將混合物加熱至室溫，約16小時(shí)后減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物懸浮于25ml水中，過(guò)濾，水洗，得到0.5g白色固體。M.P.226—228℃(分解)。
將上述酰胺懸浮于10ml磷酰氯中，回流加熱約1.5小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)混合物被均化。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物懸浮于25ml飽和碳酸鈉中，過(guò)濾并空氣干燥。柱層析后從乙醇中重結(jié)晶，得到180mg灰白色晶體。M.P.206—208℃。對(duì)C22H19O2N3進(jìn)行元素分析理論值C，73.93；H，5.36；N，11.76；實(shí)測(cè)值C，73.01；H，5.06；N，11.76。實(shí)施例18—19按照下述方法將合適的羧酸與適當(dāng)?shù)耐ㄊ絅R1R2的胺反應(yīng)，可得到所需化合物。用過(guò)量的亞硫酰氯(6.93mmol)和催化量的無(wú)水DMF(3—5滴)處理合適羧酸(1.38mmol)的無(wú)水二氯甲烷懸液。所得透明溶液于氮?dú)猸h(huán)境下加熱回流1小時(shí)。真空除去二氯甲烷，并將所得固體殘余物與另外15ml無(wú)水二氯甲烷一起共沸。殘余物溶于15ml無(wú)水CH2Cl2，冷卻至約0℃(冰浴)，并直接向反應(yīng)混合物中吹入干燥的無(wú)水氨氣約5分鐘。接著于約0℃攪拌混合物1小時(shí)，之后用500ml乙酸乙酯和300ml H2O稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，依次用1NHCl(2×350ml)、2NNaOH(2×350ml)、水(1×300ml)和鹽水洗滌。于Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)后，得到下列化合物 實(shí)施例20順—1—[4—[2—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并][4，5—C]吡啶于-50℃向(1.74g，3.13mmol，1.2eq)[[3—(環(huán)戊氧—4—甲氧苯基]甲基]溴化三苯鏻的20ml無(wú)水四氫呋喃攪拌懸浮液中加入(1.1ml，2.78mmol，1.1eq)2.5Mn-BuLi在1小時(shí)內(nèi)加熱混合物至約0℃，再冷卻至-78℃。在約10分鐘內(nèi)向其中滴加(600mg，2.53mmol，1.0eq)4—(2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶—1—基)苯甲醛的20ml無(wú)水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在約18小時(shí)內(nèi)加熱至室溫，然后用10ml飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)。將混合物倒入200ml H2O中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酸萃取物，用H2O和鹽水各洗滌一次，于MgSO4干燥，濃縮后得到2g油狀物。經(jīng)快速層析(用65％丙酮—己烷洗脫)后得到403mg粗產(chǎn)物，再用乙醚—己烷重結(jié)晶后得到305mg(36％)順式產(chǎn)物。M.P123—125℃。對(duì)其進(jìn)行元素分析計(jì)算值C，76.21；H，6.40；N，9.87。實(shí)測(cè)值C，76.14；H，6.34；N，9.71。實(shí)施例21—31補(bǔ)充實(shí)施例示于下表，它們是按照所述的且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)很容易的方法制得。 C.B.＝共價(jià)鍵
制備例13—(雙環(huán)[2，2，1]庚—2—基氧)—4—甲氧基苯甲醛將二異丙基偶氮二羧酸酯(7.8ml，39.5mmol，1.2eq)加至(5.00g，32.9mmol，1.0eq)3—羥基—4—甲氧基苯甲醛(9.48g，36.1mmol，1.1eq)三苯膦和(3.69g，32.9mmol，1.0eq)(±)—內(nèi)—降冰片于100ml無(wú)水四氫呋喃中的25℃溶液中?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1升H2O中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，依次用H2O洗滌兩次，1NNaOH洗滌一次，H2O洗滌一次和鹽水洗滌一次，然后將溶液于無(wú)水硫酸鈉上干燥。過(guò)濾、濃縮及干燥后得到26.1g粗產(chǎn)物，將其進(jìn)行硅膠柱層析(用20％乙酸乙酯—己烷洗脫)，得到5.68g(70％)黃色油狀物。IR(cm-1)1680，1580。NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，δ4.27(d，1H)。高分辨質(zhì)譜(HRMS)246、1300。
制備例2—8與制備例1類(lèi)似，將合適的香草醛與合適的式R2—OH醇反應(yīng)，得到下列化合物 制備例4雙(2—甲氧—5—溴苯基)碳酸酯將(8.26ml，160mmol，2.2eq)溴溶于10mlCHCl3然后在室溫下將其在10分鐘內(nèi)滴加到(20.0g，72.9mmol，1.0eq)雙(2—甲氧苯基)碳酸酯的60mlCHCl3中。于室溫下攪拌60分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用CHCl3洗滌沉淀三次，并用己烷洗滌一次。用CHCl3重結(jié)晶沉淀后得到20.7g(66％)雙(2—甲氧基—5—溴苯基)碳酸酯，為白色棱晶物。制備例55—溴鄰甲氧基苯酚將(20.7g，47.9mmol，1.0eq)雙(2—甲氧基—5—溴苯基)碳酸酯于250ml甲醇和60ml(120mmol，2.5eq)2NNaOH中的懸浮液回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，濃縮至約100ml，并倒入1l H2O中。利用1NHCl調(diào)節(jié)pH至2。將酸性混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次。合并乙醚萃取物，用H2O和鹽水各洗滌一次，然后于無(wú)水硫酸鈉上干燥。過(guò)濾、濃縮及干燥后得到19.0g白色固體。用石油醚重結(jié)晶后得到17.63g(91％)白色棱晶物。制備例62—(5—溴—2—甲氧苯氧基)雙環(huán)[2，2，1]庚烷向25℃的(1.50g，7.39mmol，1.0eq)5—溴鄰甲氧基苯酚、(2.13g，，8.13mmol，1.1eq)三苯膦和(0.829g，7.39mmol，1.0eq)S(-)內(nèi)—降冰片于25ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中加入純二乙基偶氮二羧酸酯(1.4ml，8.87mmol，1.2eq)。在氮?dú)猸h(huán)境下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，用350ml乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用1NNaOH洗滌兩次，H2O洗滌一次及鹽水洗滌一次，然后于無(wú)水Na2SO4上干燥。過(guò)濾、濃縮并干燥后得到黃色油狀物。將其用約250ml 1∶1乙醚—己烷研制以除去三苯膦氧化物。真空濃縮濾液，并進(jìn)行硅膠柱層析(用10％乙酸乙酯—己烷洗脫)，得到1.75g(80％)清澈、無(wú)色油狀物。對(duì)C14H17O2Br進(jìn)行元素分析理論值C，56.57；H，5.77％。實(shí)測(cè)值C，56.68；H，5.73％。制備例7—13與制備例11類(lèi)似，將5—溴鄰甲氧基苯酚與合適的式R2—OH醇反應(yīng)，得到下式化合物 sm＝起始物prod＝產(chǎn)物制備例143—環(huán)戊基—4—甲氧基苯甲酸向(5.0g，27mmol，1.0eq)香蘭酸甲酯、(2.5ml，27mmol，1.0eq)環(huán)戊醇和(7.4g，28mmol，1.05eq)三苯膦的40ml無(wú)水四氫呋喃攪拌溶液中加入(4.7ml，29.7mmol，1.1eq)二乙基偶氮二羧酸酯。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，真空濃縮，并在硅膠柱上快速層析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到7.0g(＞100％)油狀3—甲氧基—4—環(huán)戊氧基苯甲酸甲酯。
將(7.0g，27mmol，1.0eq)3—甲氧基—4—環(huán)戊氧基苯甲酸甲酯、8ml(42mmol，1.5eq)5N NaOH和40ml MeOH的混合物回流3小時(shí)。濃縮混合物至約20ml，倒入400mH2O(pH10)中，并用乙醚洗滌兩次。將水層酸化至pH1，并用乙醚萃取兩次。合并乙醚萃取物，用H2O洗滌一次，用鹽水洗滌一次，于MgSO4上干燥，然后濃縮，得到6g白色固體。用乙醚—己烷重結(jié)晶后得到5.60g(88％)白色晶體。元素分析對(duì)C13H16O4的理論值C，66.09；H，6.83；實(shí)測(cè)值C，66.20；H，6.64。制備例142—丁基—3—(4—羥基苯基)苯并咪唑?qū)?8.0g，51mmol，1.0eq)1—氯—2—硝基苯和(5.54g，51mmol，1.0eq)4—氨基苯酚擴(kuò)40ml無(wú)水二甲基亞砜的混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻混合物后。將其倒入400ml0.1NHCl和400ml乙酸乙酯中，攪拌，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。分離濾液，并用乙酸酯萃取水層，合并乙酸乙酯萃取物，用H2O和鹽水各洗滌一次，于MgSO4上干燥，濃縮后得到8g黑色油狀物。經(jīng)硅膠層析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到1.63g(14％)紅色固體。
將(1.6g，6.89mmol，1.0eq)4—N—(2—硝基苯基)氨基苯酚和800mg 10％Pd/C于100ml乙酸乙酯中的混合物置于Parr氫化裝置中并在50psi H2下振蕩3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，真空濃縮，并在硅膠柱上層析(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到1.3g(94％)橙黃色固體。
將(600mg，3.00mmol，1.0eq)4—N—(2—氨基苯基)氨基苯酚和10ml戊酸酐的混合物加熱回流18小時(shí)。混合物溶入50ml甲醇，用2N NaOH堿化至pH10，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后中和反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酸萃取物，用H2O和鹽水分別洗滌兩次和一次，于MgSO4上干燥，濃縮后得到1g油狀物。進(jìn)行硅膠層析(用21/2CH3OH—CH2Cl2洗脫)后，得到124mg(16％)固體。M.P192—194℃。
制備例154—[(5—溴—2—甲氧基)苯氧基]丁酸乙酯將15.0g(0.0740mol)2—甲氧基—4—溴苯酚、17.4g(0.0890mol)4—溴丁酸乙酯、20.5g(0.148mol)K2CO3和200mlDMF的混合物于80℃攪拌約16h。合并乙醚萃取物，用鹽水(1×300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到26.0g橙色油狀物。利用乙酸乙酯—己烷(1∶4)作為洗脫劑進(jìn)行快速層析純化，得到19.7g(84％)標(biāo)題化合物的透明油狀物。(Rf0.5EtOAc-hexane，37).1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.09-2.18(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，4.13(2H，q，J＝7)，6.72(1H，d，J＝8)，6.97-7.08(2H，m).
權(quán)利要求
1.一種抑制需要這種抑制的哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF(腫瘤壞死因子)的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自下式(I)化合物、其外消旋—非對(duì)映體混合物和旋光異構(gòu)體的化合物及其可作藥用的載體 其中R1選自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2選自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7個(gè)碳原子且在其烷基部分含有2—4個(gè)碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、其烷基部分含有1—8個(gè)碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氫化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯基烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代；A和B各自獨(dú)立地選自—共價(jià)鍵、非限制性地取代的(C1—C5)亞烷基、非限制性地取代的(C2—C5)鏈烯基和非限制性地取代的亞苯基，其中所述的非限制性地取代的亞烷基可被選自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羥基的取代基單取代，所述非限制性取代的鏈烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6單取代，所述非限制性取代的亞苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羥基單取代，其中R6為氫或(C1—C4)烷基；Y選自共價(jià)建、O、NR6和S，其中R6的定義同上；Z選自下列基團(tuán) and 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自獨(dú)立地為N、CH，或當(dāng)也與B鍵合時(shí)為C，條件是Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個(gè)不為N；x選自NR4和S；e為1—3的整數(shù)；g為1—4的整數(shù)；j為1—5的整數(shù)；每一R3獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出現(xiàn)的R4選自氫、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或鹵素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)環(huán)烷基、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基及在二烷基氨基部分共有5個(gè)碳原子且烷基部分有2—5個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定義同上)；每次出現(xiàn)的R5獨(dú)立選自氫、(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和惡唑基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成非限制性取代的飽和或不飽和的5元或6元環(huán)、含2個(gè)雜原子的6元雜環(huán)或被氟非限制性取代的喹啉環(huán)，其中所述的非限制性取代的飽和或不飽和的5元或6元環(huán)可被單取代或二取代，且每一取代基獨(dú)立選自含1—4個(gè)碳原子的烷基、其中R7定義同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羥基、NH2和N(CH3)2，且所述含有兩個(gè)雜原子的飽和或不飽和6元雜環(huán)具有選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二個(gè)雜原子；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立選自氫和(C1—C4)烷基；且R8選自(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；條件是當(dāng)R1為甲基或乙基；R2為(C7—C9)多環(huán)烷基或二氫化茚基；A、B和Y為共價(jià)鍵；x為N；且R3為氫時(shí)，Z不為 或 當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2的定義同式I)時(shí)，CO2H只能位于相對(duì)于兒茶酚殘基鍵的對(duì)位；當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2和R5的定義同式I)時(shí)，酰胺只能位于對(duì)位或間位；且式I化合物不能為反—1—[4—[2—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，其中R1為甲基或二氟甲基；R2為(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、苯基烷基、苯氧烷基或二氫化茚基，其中所述烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯基烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的烷基部分非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯基烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，其中A和B各自獨(dú)立地選自一共價(jià)鍵、(C1—C5)亞烷基、(C2—C5)鏈烯基和亞苯基；且Y為一共價(jià)鍵或0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，其中A為一共價(jià)鍵、亞甲基或順式—乙烯基；B為一共價(jià)鍵或亞苯基，且Z選自 其中j為1或2；Q4為CH或N，Q2為CH或N。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基、降冰片基、二氫化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧基乙—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基戊—4—基；R3為(C1—C4)烷基、CO2H、CONH2、硝基、NHSO2Me、CF3或氫；且e為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生TNF的方法，其中Z選自下列基團(tuán) 其中R3為H、CO2H或CONH2， 其中R3為(C1—C6)烷基， 其中R3為H、CO2H或CONH2，和 其中R3為(C1—C6)烷基、H、CO2H、CONH2、CF3、NO2或NHSO2Me。
7.一種在所需哺乳動(dòng)物中治療或減緩炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化和其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的選自下式(I)化合物、其外消旋—非對(duì)映體混合物和旋光異構(gòu)體的化合物及其可作藥用的載體 其中R1選自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2選自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7個(gè)碳原子且在其烷基部分含有2—4個(gè)碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、其烷基部分含有1—8個(gè)碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氫化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯基烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代；A和B各自獨(dú)立地選自一共價(jià)鍵、非限制性地取代的(C1—C5)亞烷基、非限制性地取代的(C2—C5)鏈烯基和非限制性地取代的亞苯基，其中所述的非限制性地取代的亞烷基可被選自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羥基的取代基單取代，所述非限制性取代的鏈烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6單取代，所述非限制性取代的亞苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羥基單取代，其中R6為氫或(C1—C4)烷基；Y選自共價(jià)建、O、NR6和S，其中R6的定義同上；Z選自下列基團(tuán) 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自獨(dú)立地為N、CH，或當(dāng)也與B鍵合時(shí)為C，條件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個(gè)不為N；x選自NR4和S；e為1—3的整數(shù)；g為1—4的整數(shù)；j為1—5的整數(shù)；每一R3獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、NC(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出現(xiàn)的R4選自氫、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或鹵素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)環(huán)烷基、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5個(gè)碳原子且烷基部分有2—5個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定義同上)；每次出現(xiàn)的R5獨(dú)立選自氫、(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和惡唑基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)、含2個(gè)雜原子的6元雜環(huán)或被氟非限制性取代的喹啉環(huán)，其中所述的非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)可被單取代或二取代，且每一取代基獨(dú)立選自含1—4個(gè)碳原子的烷基、其中R7定義同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羥基、NH2和N(CH3)2，且所述含有兩個(gè)雜原子的飽和或不飽和6元雜環(huán)具有選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二個(gè)雜原子；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立選自氫和(C1—C4)烷基；且R8選自(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；條件是當(dāng)R1為甲基或乙基；R2為(C7—C9)多環(huán)烷基或二氫化茚基；A、B和Y為共價(jià)鍵；x為N；且R3為氫時(shí)，Z不為 或 當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2的定義同式I)時(shí)，CO2H只能位于相對(duì)于兒茶酚殘基鍵的對(duì)位；當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2和R5的定義同式I)時(shí)，酰胺只能位于對(duì)位或間位；且式I化合物不能為反—1—[4—[2—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中炎性疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎或腸炎。
9.一種藥物組合物，它包括可作藥用的稀釋劑或載體和腫瘤壞死因子抑制量的選自下式(1)的化合物 其中R1選自—甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2選自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7個(gè)碳原子且在其烷基部分含有2—4個(gè)碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、(C6—C9)多環(huán)烷基、其烷基部分含有1—8個(gè)碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6個(gè)碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氫化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、苯基烷基和二氫化茚基中的烷基部分可非限制性地被一個(gè)或多個(gè)氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氫化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或鹵素取代；A和B各自獨(dú)立地選自—共價(jià)鍵、非限制性地取代的(C1—C5)亞烷基、非限制性地取代的(C2—C5)鏈烯基和非限制性地取代的亞苯基，其中所述的非限制性地取代的亞烷基可被選自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羥基的取代基單取代，所述非限制性取代的鏈烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6單取代，所述非限制性取代的亞苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羥基單取代，其中R6為氫或(C1—C4)烷基；Y選自共價(jià)建、O、NR6和S，其中R6的定義同上；Z選自下列基團(tuán) 和 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自獨(dú)立地為N、CH，或當(dāng)也與B鍵合時(shí)為C，條件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個(gè)不為N；x選自NR4和S；e為1—3的整數(shù)；g為1—4的整數(shù)；j為1—5的整數(shù)；每一R3獨(dú)立選自氫、鹵素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出現(xiàn)的R4選自氫、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或鹵素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)環(huán)烷基、其烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5個(gè)碳原子且烷基部分有2—5個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定義同上)；每次出現(xiàn)的R5獨(dú)立選自氫、(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、烷基部分含有1—4個(gè)碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和惡唑基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)、含2個(gè)雜原子的6元雜環(huán)或被氟非限制性取代的喹啉環(huán)，其中所述的非限制性取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)可被單取代或二取代，且每一取代基獨(dú)立選自含1—4個(gè)碳原子的烷基、其中R7定義同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羥基、NH2和N(CH3)2，且所述含有兩個(gè)雜原子的飽和或不飽和6元雜環(huán)具有選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二個(gè)雜原子；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立選自氫和(C1—C4)烷基；且R8選自(C1—C6)烷基、(C3—C7)環(huán)烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；條件是當(dāng)R1為甲基或乙基；R2為(C7—C9)多環(huán)烷基或二氫化茚基；A、B和Y為共價(jià)鍵；x為N；且R3為氫時(shí)，Z不為 或 當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2的定義同式I)時(shí)，CO2H只能位于相對(duì)于兒茶酚殘基鍵的對(duì)位；當(dāng)式I化合物為下式 (其中x為CH或N，且R2和R5的定義同式I)時(shí)，酰胺只能位于對(duì)位或間位；且式I化合物不能為反—1—[4—[2—[3—(環(huán)戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶]。
全文摘要
本發(fā)明涉及兒茶酚二醚化合物，它是腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。該兒茶酚二醚化合物可用作TNF本身的抑制劑，并可用于治療或減緩炎性疾病，包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過(guò)敏性鼻炎、皮炎和腸炎、膿毒癥、敗血性休克、結(jié)核病、多發(fā)性硬化和其它自體免疫疾病、移植物對(duì)宿主疾病和與艾滋病或癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)。本發(fā)明還涉及利用上述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1129102SQ9511735
公開(kāi)日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1995年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月21日
發(fā)明者V·L·科漢, A·J·杜普蘭蒂爾 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠