專利名稱：使用生物相容聚合物，制備一種化合物或制造一種醫(yī)用設(shè)備的制作方法
使用生物相容聚合物，制備一種化合物或制造一種醫(yī)用設(shè)備本發(fā)明涉及的范圍是預(yù)防、減輕或治療人體疼痛或不適，特別是要使人體舒適，或保護(hù)人體免受輕度發(fā)炎、刺痛和瘙癢的侵?jǐn)_。本發(fā)明的目的特定在于使用下敘的一般結(jié)構(gòu)式為AaXxYy的生物相容聚合物，以制備一種藥物的、治療皮膚病的或化妝品的化合物，或者，為了制造一種醫(yī)用設(shè)備，以預(yù)防、減輕、防護(hù)或治療人體組織的不適、煩惱、輕度發(fā)炎和痛苦。從以前的關(guān)于化合物的文獻(xiàn)中可知，HBGFPP有能力改善損傷的恢復(fù)過程-如同法國專利FR94/03806中所描述的神經(jīng)組織，-在美國專利US5，852，003中所描述的肌肉組織， -以及在美國專利US5，852，004中所描述的消化道。在法國專利FR 2781485中，描述了為RGTA的一族分子，介紹了其顯著的特性，尤其是抗自由基的保護(hù)效果、防止組織纖維變性的保護(hù)效果，以及保持一般組織和骨絡(luò)組織平衡的調(diào)節(jié)效果。同時(shí)，RGTA也同時(shí)作為皮膚、角膜、扁平骨和長骨、缺血性組織的損傷愈合劑，例如骨骼肌或心肌或神經(jīng)肌，也可作為神經(jīng)變性疾病或輻射疾病的損傷愈合劑。HBGFPP,特別是RGTA試劑，有益于一般組織的愈合和再生，不論是何種形式的損傷，并且作為組織中天然存在的生長因子的協(xié)同增效劑或保護(hù)劑。在公布的的法國No 2718025的專利申請(qǐng)中，同樣指出HBGFPP是具有抗炎癥性能的試劑，同時(shí)具有抑制某些炎癥酶，例如抑制白細(xì)胞彈性蛋白酶的功能。另外，在發(fā)表的法國No 2461724的專利申請(qǐng)中和在發(fā)表的美國No 4，740，594的專利申請(qǐng)中描述了葡聚糖衍生物，含有磺酸羧甲酯、芐基酰胺磺酸羧甲酯的殘留物(羧基化衍生物和葡聚糖硫酸化衍生物)，能通過抑制防御蛋白來起到抗炎癥作用。最近，有報(bào)道指出，沒有芐胺基團(tuán)的巖藻依聚糖硫酸衍生物和葡聚糖硫酸衍生物，也具有同樣的特性。(Fisher et al. , Mol Immunol. , 1994, 31 (40 ρ 247 et Maiga et al. , CarbohydratePolymers, 1997, 32, 89-93)。除了再生活性以外，也已證實(shí)生物相容聚合物對(duì)疼痛和瘙癢(瘙癢)具有抑制作用。實(shí)際上，這些化合物的作用無可置疑，具有減輕、減少或消除疼痛和瘙癢的功能。在發(fā)生疼痛和瘙癢后使用生物相容聚合物，效果在幾分鐘就可以觀察的到。以后，舒適感覺能夠持續(xù)幾小時(shí)，乃至幾天。這些效果，是每次重新使用生物相容聚合物以后得到的。這些化合物，不僅僅對(duì)損傷或輕度發(fā)炎的組織發(fā)揮作用，同樣對(duì)沒有顯而易見的組織損傷的良好組織也具有作用。生物相容聚合物能夠減輕治療疼痛和/或瘙癢的效果和提高舒適感，在觀察所有類型的疼痛和瘙癢中已經(jīng)得到證明。不管疼痛的根源或有關(guān)組織的種類，可以局部或系統(tǒng)使用生物相容聚合物，或者是口服，或者吸入。效果最為明顯的是同外部直接接觸的表皮組織，例如皮膚、眼角膜或耳膜，或是同外部間接接觸的表面組織，例如消化道粘膜、鼻腔和肺部呼吸道。比較內(nèi)部組織的疼痛，有時(shí)候藥力是難以達(dá)到的，例如肌肉、腱、關(guān)節(jié)(膝、肘)或者接收矯正手術(shù)以后的腳。在疼痛部位的皮膚上局部使用生物相容聚合物以后，在局部或系統(tǒng)注射以后，以及在口服以后，都會(huì)減輕疼痛。嚴(yán)格地說，按時(shí)口服，同樣可以減輕頭痛；每天口服，幾個(gè)星期后，能夠治療運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或背部、神經(jīng)組織、消化道或肺部粘膜和皮膚組織的慢性疼痛。生物相容聚合物的應(yīng)用，可以作為一種預(yù)防性方法，損傷后在損傷部位立即使用，可顯著預(yù)防或減少疼痛。同樣，在沒有損傷的健康但敏感的皮膚上，在“裸露皮膚神經(jīng)”產(chǎn)生某種不適時(shí)，某些情況下，使用它能夠引起一種舒適感和快樂感覺；同樣，皮膚干燥和粗 糙所謂《蜥蜴皮膚》的老年人，使用生物相容聚合物后，同樣具有舒適感和快樂的感覺?？诜锵嗳菥酆衔?，同樣可以帶來舒適和快感。吸入使用時(shí)，也具有減輕呼吸道輕度發(fā)炎和減少窒息、呼吸氣短和咳嗽的效果。本發(fā)明中的聚合物同樣具有減輕或局部或全身減輕瘙癢的效果。局部使用在昆蟲刺傷的傷口上，在有濕疹、牛皮癬和不可見的皮膚病的皮膚上，使用在肛門或生殖粘膜上，或使用在頭發(fā)(僅僅作為更明顯例子予以說明)上，都能夠局部減輕瘙癢。同樣，在口服以后，能夠減輕一般的瘙癢。這些效果，無論從其原理，還是從其起效速度來說，都非常不同于以前的文獻(xiàn)中所述的刺激愈合和再生的效果。所以，發(fā)明的目的是在于使用符合下列總結(jié)構(gòu)式(I)的生物相容聚合物AaXxYy其中A代表一個(gè)單體，X代表一個(gè)RCOOR’基團(tuán)，Y代表一個(gè)固定在A單體的O或者N結(jié)構(gòu)磺酸鹽基團(tuán)，并且符合下面的任何一個(gè)結(jié)構(gòu)式。-ROSO3R ’，-RNSO3R ’結(jié)構(gòu)式中R代表一個(gè)脂肪族碳?xì)滏?，有時(shí)是枝狀和/或不飽和，可能含有一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)，R’代表一個(gè)氫原子或一個(gè)陽離子，a代表單體的數(shù)量，X代表基團(tuán)X取代單體A的比例，y代表基團(tuán)Y取代單體A的比例。制備藥物的、皮膚病的或化妝品的化合物，或者制造一種醫(yī)用設(shè)備，以便防止、減輕和/或者治療不適、煩惱、輕度發(fā)炎和/或疼痛和/保護(hù)人體組織免受上述疾病的干擾。相同的或不同的單體A，是在糖、酯、醇、氨基酸和核苷中選擇，以便組成聚酯或多元醇或多糖種類的聚合構(gòu)架，或者還組成核酸或蛋白質(zhì)類型的聚合構(gòu)架。在聚酯中，它們可能是生物合成或化學(xué)合成的共聚物，例如脂肪聚酯，或者來自天然的聚羥基酶。多糖和其衍生物，可能來源于單鏈細(xì)菌，例如聚葡糖(葡聚糖、纖維素、β -葡聚糖)或者具有更復(fù)雜單元的其他單體，例如黃原膠(葡萄糖、甘露糖和葡萄糖醛酸)，或者還有醛糖和葡糖醛糖。多糖可能來源于植物的單鏈糖，例如纖維素(葡萄糖)，或者果膠(半乳糖醛酸)、淀粉或者比較復(fù)雜的淀粉，例如藻酸鹽(葡萄糖醛酸和甘露糖醛酸)，霉菌源，例如留族葡聚糖，或者動(dòng)物源，例如殼質(zhì)或殼聚糖(氨基葡糖)。本發(fā)明特別涉及哺乳動(dòng)物和/或細(xì)菌聚糖酶很少降解的聚合物，同時(shí)具有一種微弱的抗凝固活性。所謂《聚糖酶很少降解》，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可理解為同這些聚糖酶溶解的聚合物，被降解少于50%。而在同樣條件中，哺乳動(dòng)物的葡糖氨基葡聚糖基質(zhì)，降解100%。在例I中，提供了一種測(cè)量方法。所謂《微弱的抗凝固活性》，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可理解為一種抗凝固活性是小于肝素活性的十分之一(〈20Π)。因此，本發(fā)明不包括動(dòng)物性的葡糖氨基葡聚糖，例如肝素和硫酸肝糖、軟骨素、硫酸皮膚素或硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸。較優(yōu)的一種選擇是，在結(jié)構(gòu)式(I)中，用《a》確定的單體A的數(shù)量，是結(jié)構(gòu)式(I)的 聚合物質(zhì)量。該聚合物質(zhì)量是大于2000個(gè)道爾頓(相當(dāng)于10葡萄糖單體)。同時(shí)，結(jié)構(gòu)式(I)聚合物的質(zhì)量，約低于200000個(gè)道爾頓(相當(dāng)于10000葡萄糖單體)的。最好選擇是，結(jié)構(gòu)式(I)聚合物的質(zhì)量，約在30個(gè)和100個(gè)千道爾頓之間。較好的選擇是，使用在《X》一般結(jié)構(gòu)式(I)中，規(guī)定X基團(tuán)，取代整個(gè)單體A的比例，約在20%和150%之間，最好在50%等級(jí)。更優(yōu)的選擇是，使用在《y》一般結(jié)構(gòu)式(I)中，規(guī)定Y基團(tuán)，取代整個(gè)單體A的比例，約在30%和150%之間，最好在100%等級(jí)。在定義上述取代比例時(shí)，X為100%的取代比例理解為統(tǒng)計(jì)意義下，本發(fā)明的每個(gè)聚合物單體A，都包括一個(gè)基團(tuán)X。同樣，y為100%的取代比例理解為統(tǒng)計(jì)意義下，發(fā)明的每個(gè)單體，都包括一個(gè)基團(tuán)Y。大于100%的取代比例說明統(tǒng)計(jì)意義下，每個(gè)單體含有大于一種指定的基團(tuán)；相反，小于100%的取代比例說明統(tǒng)計(jì)意義下，每個(gè)單體含有小于一種指
定的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選形式，在前面描述的單體中根R不是芐胺或者磺酸芐胺。實(shí)際上，盡管不妨礙鎮(zhèn)痛的作用，但存在芐胺不是所希望的，因?yàn)槠S胺是容易引起結(jié)構(gòu)式(I)生物相容聚合物的毒性。使用最優(yōu)的形式，推薦的根R可選擇一個(gè)烷基、烯丙基、芳基的線狀的或枝狀的基團(tuán)。在本發(fā)明中可以使用的生物相容聚合物，還可以包括功能化學(xué)基團(tuán)Z，不同于X和Y，是能夠補(bǔ)充的生物特性或生物化學(xué)特性的聚合物。在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，生物相容聚合物的一般結(jié)構(gòu)式，含有一個(gè)以上的基團(tuán)Z，是在附圖
I中作了介紹。優(yōu)選形式下，使用基團(tuán)Z，整個(gè)單體A的取代比例，在圖I中使用《z》表示，在0%和50%之間，最好的等級(jí)為30%。最優(yōu)形式下，在本發(fā)明中，可以使用的生物相容聚合物中基團(tuán)Z是一種物質(zhì)，可以使這種聚合物具有更好的溶解性或親脂性，或者能夠減少抗凝固活性。在本發(fā)明使用的第一種形式中，，可使用的生物相容聚合物的基團(tuán)Z可以是相同的或不同的，但都是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神經(jīng)酰胺，或其衍生物，或者還有支撐的核苷酸系列。在本發(fā)明使用的第二種形式中，可使用的生物相容聚合物中基團(tuán)Z是一種物質(zhì)，可以是相同的或是不同的，是治療藥物。基團(tuán)X、Y和Z可以直接固定在單體A上，或者也可相互連接而僅其中之一基團(tuán)固定在單體A上。這樣，基團(tuán)Z，使用共價(jià)鍵方法，可以直接固定在單體A上，或者，使用共價(jià)鍵方法，可以固定在基團(tuán)X和/或Y上。但是，基團(tuán)Z，使用聯(lián)絡(luò)方法，不是使用共價(jià)鍵方法，可以共軛在結(jié)構(gòu)式(I)的聚合物上。比如根據(jù)A、X和Y的性質(zhì)，使用離子鍵或親水鍵。在這些工作過程中，發(fā)明人員已經(jīng)測(cè)試了葡萄糖基的生物相容聚合物，如葡聚糖、維生素或β_聚糖的衍生物。這些多糖，添加羧基、硫酸鹽和不同性質(zhì)取代物Z基團(tuán)，轉(zhuǎn)換成RGTA。結(jié)構(gòu)是總結(jié)在下面表格I中介紹。生物相容聚合物同樣經(jīng)過了測(cè)試，聚合物是如在Jeanbat-Mimaud et al 論文(〈〈Bioactive functionalized polymers of malic acid for bone repairand music regeneration》，journal of Biomaterials Science, PolymerEdition, 2001，vol, 11，p979_991)中所描述的蘋果酸聚酯。發(fā)明人的著作已經(jīng)能夠說明例如，由于暴露在陽光下、激光射線下，使人體表面燒傷或者深度燒傷，可能引起血管潰瘍或糖尿病。皮膚損傷治療過程弓I起病人的很大痛苦，在組織受損后的開始幾小時(shí)內(nèi)，愈合過程是不能觀察到的，如果局部使用生物相容聚合物，能夠減輕病人的疼痛。在特殊的病例中，開始幾個(gè)月，這些病人是服用很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛劑之下，例如使用嗎啡。如果使用生物相容聚合物以后，減輕的效果很快就會(huì)感覺到。使用15天以后，這些病人鎮(zhèn)痛的效果更加明顯，不再需要鎮(zhèn)痛治療。在這些病人中，有的使用嗎啡已經(jīng)兩年以上的時(shí)間?？诜景l(fā)明的生物相容聚合物以后，就會(huì)減輕皮膚的痛苦，收到意想不到的效果。在皮膚損傷方面，發(fā)明人員已經(jīng)觀察到皮膚的皸裂或者皰疹性口炎的痛苦已經(jīng)減少，同時(shí)潰瘍的痛苦也大大減少。我們還觀察到在緩解未愈合傷口所引起的痛苦和瘙癢已經(jīng)取得了顯著的治療效果。重復(fù)使用生物相容聚合物幾個(gè)星期以后，這種減輕的效果，使痛苦明顯減輕，疤痕也已經(jīng)減少，愈合過程更為順利，紅腫已經(jīng)減少或消失。同樣，對(duì)昆蟲叮刺引起的傷口疼痛的治療效果也有增加。一般情況下，在皮膚所有損傷和輕度發(fā)炎的地方，包括頭皮，簡單使用生物相容聚合物，發(fā)明人員可以觀察到鎮(zhèn)痛的效果。在嚴(yán)重疾病中，損傷可能有多種原因，例如牛皮癬，或者例如表皮角質(zhì)化形式的其他疾病，例如機(jī)械的刺激，化學(xué)產(chǎn)品接觸引起的皮炎。本發(fā)明生物相容聚合物具有減輕瘙癢和痛苦的效果?？谇晃栈蚩谇环蒙锵嗳菥酆衔?，在許多病例中都可能觀察到效果。瘙癢和/或疼痛的疾病可非常普遍而多樣，例如濕疹、真菌病、寄生蟲、病毒、帶狀庖疹、或藥物水痘、激素疾病(例如糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn))，慢性腎功能衰竭，或者血液疾病，如霍奇金或紅細(xì)胞增多癥，或者還有不論什么原因的局部瘙癢或疼痛。我們同樣觀察了其他組織的疼痛，除皮膚組織以外，尤其是同環(huán)境直接接觸產(chǎn)生的疼痛。在角膜潰瘍治療過程中，我們已經(jīng)觀察到動(dòng)物的潰瘍疾病痛苦已經(jīng)減輕。在潰瘍發(fā)生后幾分鐘就接受治療，可獲得最好的治療效果，好像這種治療能夠減輕潰瘍疼痛。根據(jù)病例，每次都要注入生物相容聚合物，數(shù)小時(shí)后仍能觀察到緩解效果。發(fā)明人員已經(jīng)確認(rèn)胃酸引起的痛苦，只要吸收生物相容聚合物，就會(huì)很快減輕。同樣，如果是牙齦和口腔組織損傷，在使用生物相容聚合物溶液漱口或刷牙以后，疼痛就會(huì)迅速減輕。對(duì)于劇烈的牙痛，同樣也觀察到效果?？诏彶辉佼a(chǎn)生灼痛的感覺，對(duì)酸性或腐蝕性食物產(chǎn)生疼痛不再敏感。肛門或生殖粘膜的刺激和瘙癢，在使用生物相容聚合物溶液或膏后也有所減輕。對(duì)于抽煙產(chǎn)生毒性煙霧，使肺部中毒和灼傷，也能觀察到類似的緩解。在這種病例中，吸入生物相容聚合物噴霧。在這種人們?nèi)淌苤?、慢性或急性支氣管炎和呼吸道阻塞痛苦的病例中，如果吸入本發(fā)明生物相容聚合物噴霧，可產(chǎn)生鎮(zhèn)定效果，能夠減輕痛苦，并減低呼吸受迫。生物相容聚合物的噴霧同樣能夠緩解咳嗽，并減輕咽喉的疼痛。對(duì)于那些對(duì)煙霧敏感的人員來說，效果特別明顯。吸煙可以刺激吸煙者和處在吸煙者附近的人的咽喉，引起咳嗽。對(duì)鼻炎患者來說，鼻粘膜易受到刺激，并引發(fā)不適，有時(shí)甚至很痛苦。吸入本發(fā)明的 生物相容聚合物后，同樣觀察到緩解。在感到痛苦的時(shí)候，鼻腔立即吸入生物相容聚合物的氣體或噴霧，再次吸入生物相容聚合物，即出現(xiàn)抗痛苦、抗瘙癢和舒適的效果。最令人^(異的效果是，使用本發(fā)明的生物相容聚合物治療，隨著對(duì)痛苦或不適減輕的效果，哮喘、過敏性鼻炎，或者慢性支氣管炎會(huì)自動(dòng)痊愈。服用聚合物幾個(gè)月以后停止，沒有再出現(xiàn)過這些疾病的癥狀。同樣，在疼痛部位，例如腱、肘、手或膝，局部注射或使用油膏的生物相容聚合物，并堅(jiān)持使用，痛苦很快減輕。在許多腱肘炎中，如同“網(wǎng)球肘”，或者腱炎疼痛，使手不能拿起物品，或者膝的局部缺血性腱，如同是Osgood-Schlater疾病，或者腳腱，治療能夠減輕運(yùn)動(dòng)員跟腱的疼痛，這些效果都已經(jīng)觀察到。同樣的治療方法，已經(jīng)使用于患有馬蹄關(guān)節(jié)腱炎的賽馬。在馬腱部中，多次注射幾毫升生物相容聚合物(100mg/ml)，能夠減輕馬的痛苦，在
15天以后，這種減輕表現(xiàn)為馬沒有跛行。進(jìn)行繼續(xù)治療和鍛煉，每周一次，兩個(gè)月以后，馬就沒有觸痛。在這樣的許多例子中，疼痛區(qū)域能夠觸到肥大。隨著疼痛的減少，疼痛區(qū)域就會(huì)減縮和消失。同樣，如果是Dupuytren疾病，可觀察到指骨和掌骨關(guān)節(jié)痛苦減少，使我們感到驚奇的是長時(shí)間使用，同樣改善了關(guān)節(jié)功能，能夠明顯恢復(fù)手指的運(yùn)動(dòng)能力，筋膜厚度明顯減少。這樣，本發(fā)明的聚合物，尤其對(duì)是基質(zhì)組織破壞性慢性疾病，不僅僅有減少痛苦的效果，同樣也改善運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的功能。如同觀察到的那樣，對(duì)不同形式的關(guān)節(jié)炎、腱炎和脊柱疾病，同樣具有治療效果。在軟骨損傷部位局部使用生物相容聚合物，或者在關(guān)節(jié)內(nèi)單獨(dú)注射生物相容聚合物，或和透明質(zhì)酸一起使用，或者在關(guān)節(jié)周圍使用，使用按摩方式，經(jīng)過皮膚滲入，同樣觀察到有減輕疼痛的效果。長期膝關(guān)節(jié)疼痛的患者，同時(shí)也是髖關(guān)節(jié)和/或背關(guān)節(jié)疼痛的患者，經(jīng)過反復(fù)口服本發(fā)明中生物相容聚合物的溶液，可觀察到緩解或疼痛減輕的效果。同樣的緩解疼痛的效果也在如下病人身上觀察到關(guān)節(jié)疼痛的病人和四肢痙攣的病人，或者內(nèi)臟痙攣的病人，以及神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)肌內(nèi)病理學(xué)的痙攣的病人，還有多發(fā)性硬化病人或者帕金森病人。令人驚奇的的是，已經(jīng)觀測(cè)到，連續(xù)幾個(gè)星期每天重復(fù)口服本發(fā)明的聚合物，不僅僅減少痛苦，同樣也局部恢復(fù)運(yùn)動(dòng)機(jī)能，使腿上多發(fā)性硬化和消化道疾病幾乎恢復(fù)正常。這種運(yùn)動(dòng)機(jī)能的功能恢復(fù)說明本發(fā)明的聚合物，除了有鎮(zhèn)痛的功能以外，還可以改善發(fā)病組織的組織基質(zhì)破壞性慢性疾病的治療，例如神經(jīng)包膜的治療。本發(fā)明聚合物對(duì)消化道的效果，在治療局部性廻腸炎或慢性盲腸結(jié)腸炎中已經(jīng)觀察到。本發(fā)明的使用對(duì)象是一些感染這些疾病的病人，患有腹部放射性疼痛，口服吸收生物相容聚合物的水溶液，可使腹部的疼痛感覺明顯好轉(zhuǎn)。在一到兩個(gè)月，病人每半天服用50ml溶液，從每ml的Iyg到Img,已證明這些病人的痛苦已經(jīng)得到很大減輕,大便已經(jīng)恢復(fù)正
堂
巾O令人驚奇的是使用本發(fā)明的聚合物治療疼痛，改善進(jìn)了病人的健康狀況，在幾個(gè)月內(nèi)，疾病不再復(fù)發(fā)。使用本發(fā)明的聚合物能夠治療營養(yǎng)基質(zhì)破壞產(chǎn)生的消化道慢性疾病，減輕痛苦，并明顯改善這些病人的健康狀況。在關(guān)節(jié)骨外科手術(shù)以后，同樣觀測(cè)到有鎮(zhèn)痛的效果。關(guān)節(jié)骨外科的目的在 于減輕感染外翻拇趾和其他腳趾變形病人的痛苦。這些病人，一連幾天，都非常痛苦。術(shù)后當(dāng)晚注射的強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥并不能有效減輕疼痛，而手術(shù)后第二天，肌肉內(nèi)注射生物相容聚合物能夠明顯減輕疼痛，效果持續(xù)大約持續(xù)一天。第四天和第八天反復(fù)注射，使病人在健康恢復(fù)期，沒有疼痛。如果不使用生物相容聚合物治療，疼痛要繼續(xù)幾個(gè)星期。病人疼痛的減輕，還需要繼續(xù)用鎮(zhèn)痛劑治療。本發(fā)明的效果對(duì)于其他外科手術(shù)，應(yīng)該也是一樣。所以，本發(fā)明涉及使用上面所論述的生物相容聚合物，以制備藥物化合物或皮膚病藥物化合物，或者生產(chǎn)一種醫(yī)用設(shè)備，以便預(yù)防、減輕和/或治療病人同外部環(huán)境接觸產(chǎn)生損傷、或刺激或瘙癢引發(fā)的疼痛。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所謂“同外部環(huán)境接觸部位的損傷或刺激”理解為皮膚損傷或刺激，或者角膜的刺痛，其意為耳膜損傷、消化道損傷或刺激和/或瘙癢(口腔損傷、肛門損傷和瘙癢、胃損傷、等等)、呼吸道的損傷和刺激，例如呼吸道和肺部組織的損傷和泌尿生殖器的損傷或瘙癢。較優(yōu)的選擇是，受傷、創(chuàng)面或愈合引起的疼痛、刺激和/或皮膚瘙癢，需要預(yù)防，需要減輕痛苦，并/或需要使用生物相容聚合物的化合物和醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行治療，如同本發(fā)明中所敘述的，針對(duì)不同的損傷進(jìn)行選擇，例如暴露在陽光或激光射線造成表面燒傷、引起咳嗽的鼻孔或咽喉的刺激和瘙癢、血管或糖尿病病理學(xué)有關(guān)的潰瘍、由單純皰疹性口炎引起的淋巴皸裂、由昆蟲刺傷、由機(jī)械產(chǎn)品或化學(xué)產(chǎn)品，例如酸、由表皮角質(zhì)化引起的疾病，例如接觸的牛皮癬或濕疹和皮炎而引起的損傷或瘙癢。本發(fā)明同時(shí)涉及使用上面所論述的生物相容聚合物，以制備一種藥物化合物或者生產(chǎn)一種醫(yī)用設(shè)備，以便預(yù)防、減輕和/或治療腱、軟骨、關(guān)節(jié)和/或背部和一般的與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)有關(guān)的疼痛。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所謂“腱的疼痛”，應(yīng)理解為由腳、手、肘或關(guān)節(jié)腱炎引起的疼痛，以及局部缺血性腱痛，例如在Osgood-Schlatter疾病產(chǎn)生的疼痛，還有韌帶斷裂(跟腱，膝的交叉韌帶、等等)以后產(chǎn)生的疼痛。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所謂“軟骨或關(guān)節(jié)的疼痛”，應(yīng)理解為關(guān)節(jié)損傷軟骨產(chǎn)生的疼痛，例如膝、髖和背部(腰椎、頸椎和椎間盤)，其疼痛的效果是由神經(jīng)傳送的，此神經(jīng)也已觀察到可涉及頸、臂、腿。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所謂運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疼痛，應(yīng)理解為前述的腱和關(guān)節(jié)的疼痛，放射性或固定的疼痛，例如神經(jīng)運(yùn)動(dòng)疾病的疼痛，例如多發(fā)性硬化、帕金森疼痛、Lou Gehring疾病、舞蹈病、一般運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)疾病，或者神經(jīng)壓迫弓I起的疾病，還有糖尿病神經(jīng)病。本發(fā)明同樣涉及使用前述的生物相容聚合物，以制備藥物化合物或者制造一種醫(yī)用設(shè)備，以便預(yù)防、減輕和/或治療肌肉中的疼痛。并在一般情況下，在發(fā)生沖擊和/或放射性疼痛以后，治療如下腹的放射性疼痛和頭痛。因此在受到運(yùn)動(dòng)撞擊時(shí)，例如橄欖球或足球運(yùn)動(dòng)(例如是腿部受創(chuàng))，局部使用生物相容聚合物，能夠快速消除或減少疼痛，使運(yùn)動(dòng)員重新恢復(fù)活力。更廣泛地，許多癌癥患者有放射性疼痛，可通過口服生物相容聚合物以便減輕疼痛，但是不涉及治療。在胰腺、肝、腎的癌癥患者、骨或肺癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者上觀察到緩解效果。使用生物相容聚合物治療能夠減少用于減緩這些病人病痛的嗎啡劑量。同時(shí)，本發(fā)明還提供一種新方法，以便預(yù)防、減輕和/或治療上面列舉的疼痛，和/或保護(hù)組織，抵御上述疼痛。這些方法包括服用含有一定有效劑量的、前述生物相容聚合物的藥物化合物，或者，根據(jù)采取的措施，使用具有前述生物相容聚合物的醫(yī)療設(shè)備。
令人驚異的是，在某些病例中，使用生物相容聚合物治療疼痛，同時(shí)可以明顯改善疾病或損傷的痊愈，消除疼痛的根源。這些在前面的許多病例中作了介紹。治療現(xiàn)在和過去存在的疤痕疼痛和瘙癢，還能明顯改善疤痕的質(zhì)量，減少疤痕肥大、寬度和發(fā)紅。治療呼吸困難和疼痛，能夠改善引起疼痛的疾病本身。這種改善在治療先天性黏液稠厚癥中的效果特別明顯，在治療哮喘、鼻炎和肺氣腫的效果也是很明顯的。至少在幾個(gè)月中，已經(jīng)觀察到表面痊愈。這樣，在治療運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疼痛的病例中，觀察的疼痛減輕表現(xiàn)在明顯改善運(yùn)動(dòng)機(jī)能，如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性多動(dòng)脈炎、關(guān)節(jié)病、脊背疼痛的病例，同時(shí)，還有許多腱炎患者的功能完全恢復(fù)的病例。更令人驚異的是，口服IOOmg每ml的本發(fā)明聚合物水溶液幾個(gè)星期以后，多發(fā)性硬化病病人的疼痛的減輕和部分肢體癱瘓的病人緩慢但明顯的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。本發(fā)明的聚合物不是用于治療引起疼痛或瘙癢的不同損傷的病因，而是在服用后短時(shí)間內(nèi)，就普遍地作用于在疼痛組織上。這種快速作用，先驗(yàn)的說不是在病因本身上起作用。我們沒有觀察到糖尿病疾病的消失，只是觀察減輕神經(jīng)病的病例。一般情況下，由于組織感染或細(xì)胞外基質(zhì)受到局部破壞產(chǎn)生的疾病，或是慢性的，或不是慢性的，而是傳染性的、病毒性的或細(xì)菌性的、自我免疫性的、代謝的、局部缺血性的或退化性的，都能通過酶的激活，顯著破壞基質(zhì)中的氨基葡聚糖而產(chǎn)生效果。根據(jù)本發(fā)明，在藥物(例如藥物化合物或醫(yī)療設(shè)備)中，要將生物相容聚合物和人們了解的藥物設(shè)備相結(jié)合，也要使用合適服用方式。根據(jù)本發(fā)明，藥物的服用方法有系統(tǒng)服用、局部使用、口腔服用，或者以油膏、乳狀物、殺菌止痛水溶液、噴霧劑以及注射等等。下面的例子，比較詳細(xì)地介紹了本發(fā)明框架下優(yōu)選的服用方式。本發(fā)明同樣涉及使用前面規(guī)定的一種生物相容聚合物，以便制備一種令人舒適的化合物，尤其是化妝品，以防止和減輕皮膚的不適和煩惱，例如皮膚的刺痛、刺激、瘙癢和抽搐，以及保護(hù)皮膚、角膜和粘膜。本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，列于下面的例子中，涉及在本發(fā)明中所使用生物相容聚合物的制備和結(jié)構(gòu)式，同樣描述鎮(zhèn)痛的方式。這些例子是表格形式提供的，限于本發(fā)明篇幅，不進(jìn)行解釋。例I :聚糖酶的制備、抗性的測(cè)定和生物相容聚合物的結(jié)構(gòu)式。I)制備的例子。
藥物是從合成一種葡聚糖所得到的(American Pharmacia T40 USP)。制備程序包括兩個(gè)化學(xué)接枝階段。一個(gè)是羧甲基化，一個(gè)是O-磺化。a)羧甲基化方法75mL的一種葡聚糖Milli-Q水溶液T40 (15g、92. 5mmol)和48mL的一種溶液含有29. 6g (740mmol)碳酸鈉，兩種溶液是同時(shí)制備的。在將碳酸鈉溶液慢慢注入葡聚糖溶液之前，兩種溶液的溫度是減低到4°C。在4°C時(shí)，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。逐步添加30. 6g(323. SmmoI)氯乙酸以后，在使用乙酸(pH 7 )中和之前，混合物的反應(yīng)溫度，在50分鐘過程中，調(diào)整到50。。。得到的溶液，冷卻以后，在O. 45 μ m(微孔)膜上過濾，體積加到2升，加入氯化鈉，以便得到最終濃度為1M。羧甲基葡聚糖鈉鹽，在臨界流量10000個(gè)道爾頓(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超過濾方法進(jìn)行凈化。使用固定體積，進(jìn)行兩次連續(xù)洗滌，首先使用2. 5升 氯化鈉1M，接著使用18升水Milli-Q。對(duì)羧甲基葡聚糖進(jìn)行濃縮，接著，使用250mlMilli-Q水對(duì)超過濾系統(tǒng)進(jìn)行沖洗。最終溶液使用凍干法進(jìn)行脫水。b)磺化處理方法CMD,以鈉鹽的形式，在有機(jī)溶劑中不溶解，故需要首先在離子交換樹脂(Amberlite IR120)上，利用滲濾方法來酸化聚合物，以便產(chǎn)生CMDH+。接著，對(duì)這種溶液形式進(jìn)行凍干。產(chǎn)物以白色棉狀纖維的形式存在。CMDH+ (6g，32mmol)，在 30°C 中，在 FA (45mL)、DMF (180mL)和 2-甲基 _2_ 丁烯(45mL)混合物中進(jìn)行溶解。將三氧化硫，S03/DMF (24. 3g，160mmol)絡(luò)合物添加入這種溶液中。在攪動(dòng)之下，在30°C中，讓其反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)混合物，使用碳酸氫鈉(NaHCO3, 5%)進(jìn)行中和，直到pH=7。在O. 45 μ m (微孔)膜上過濾以后，體積調(diào)節(jié)到2升，加入氯化鈉，以便得到最終濃度1M。羧甲基葡聚糖鈉鹽，在臨界流量10000個(gè)道爾頓(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超過濾方法進(jìn)行凈化。使用固定體積，進(jìn)行兩次連續(xù)洗滌，首先使用5升氯化鈉1M，接著使用18升水Milli-Q。對(duì)羧甲基葡聚糖硫酸鹽進(jìn)行濃縮，接著，使用250mlMilli-Q水對(duì)超過濾系統(tǒng)進(jìn)行沖洗。最終溶液，使用凍干法進(jìn)行脫水。羧甲基團(tuán)(dsCM)取代等級(jí)(ds)是由單元羧甲基團(tuán)的葡萄糖的取代等級(jí)所決定的，dsS被定義為硫酸鹽基團(tuán)被葡萄糖的取代的等級(jí)。得到的產(chǎn)品OTD 70符合下列分析標(biāo)準(zhǔn)dsCM 0. 25 到 O. 75dsS 0. 80 到 I. 30在下列示例中，生物相容聚合物制備成生理血清溶液。2)使用聚糖酶，抗消化性能的檢測(cè)下面介紹的是在RGTAs和哺乳動(dòng)物糖胺聚糖的天然基質(zhì)上，聚糖酶的效果的比較研究。使用的聚糖酶是來源于Sigma (US)軟骨素酶ABC、類肝素酶I和肝素酶。透明質(zhì)酸酶是來源于日本的Seikagaku。所有這些酶是來源于細(xì)菌。前兩種酶，各使用2個(gè)單位，溶解在pH 7. 4的100 μ IlOOmM的乙酸鹽緩沖液中，同時(shí)類肝素酶I和肝素酶各使用每ml50千分之一的單位，溶解在10mM，pH 7. O乙酸鈉，O. 5mM乙酸鈣和100 μ g/ml BSA組成的緩沖液。GAG參考基質(zhì)是牛源硫酸鹽軟骨素A (CSA)，豬源軟骨素B (CSB)，鯊軟骨和牛源肝素(HS)、硫酸鹽軟骨素C(CSC)。在100mM，pH 7. 4的乙酸鹽緩沖劑中，這些GAG制成200mg/ml溶液。RGTA制成400mg/ml溶液。恒溫條件是在37 °C中，6小時(shí)，使用蒽酸(Fluka)把GAG從反應(yīng)介質(zhì)標(biāo)出以后，這些酶降解生成碎片；在IM NaCl乙酸鹽緩沖劑流動(dòng)相中，使用一根排斥柱TSK3000PWXKLN°3PffX04B333,進(jìn)行 HPLC 的分離，流量為 lml/min,洗提時(shí)間為 120min,。使用紅外檢測(cè)器，調(diào)節(jié)激發(fā)離子長度為310nm，調(diào)節(jié)發(fā)射離子長度為410nm，進(jìn)行檢查，使用Eurochrom軟件進(jìn)行分析。根據(jù)反應(yīng)時(shí)間，各種酶的降解活性的測(cè)定，是使用色譜法分離峰的積分法進(jìn)行計(jì)算的。零時(shí)刻的GAG或RGTA峰的面積作為降解0%的參考系。在370C中，6小時(shí)以后,下列表I表不降解百分比。表I
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的生物相容聚合物在制備用于預(yù)防、減輕和/或治療不適、煩惱、瘙癢、刺激和/或保護(hù)組織，避免人體上述的不適的藥物、皮膚病或化妝品組合物，或者醫(yī)療設(shè)備中的應(yīng)用， AaXxYy (I) 式中 A代表一于糖、酯、醇、氨基酸、核苷酸、核酸、蛋白質(zhì)中選擇的單體， X代表一基團(tuán)RCOOR’， Y代表一固定于A單體的O或N結(jié)構(gòu)磺酸鹽基團(tuán)， 并且符合下列任何一個(gè)結(jié)構(gòu)式-R0S03R’、-RNSO3Rj，在以上兩個(gè)結(jié)構(gòu)中 R代表一個(gè)脂肪族碳?xì)滏?，為枝狀?或不飽和，同時(shí)含有或不含有一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán);R， 代表一個(gè)氫原子或一個(gè)陽離子， a代表單體數(shù)目， X代表由基團(tuán)X取代單體A的比例，取為20和150%之間， I代表由基團(tuán)Y取代單體A的比例，取為30和150%之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，a使結(jié)構(gòu)式為(I)的聚合物質(zhì)量，大于約2000個(gè)道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，根R于一個(gè)線狀或枝狀的烷基、烯丙基、芳基基團(tuán)中選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述生物相容聚合物包括不同于X和Y的化學(xué)功能基團(tuán)Z，基團(tuán)Z選自氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神經(jīng)酰胺或其衍生物，或定位核苷酸序列。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，由“z”代表的被基團(tuán)Z所取代的單體A的比例，在0%和50%之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述基團(tuán)Z是相同的或不同的，是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神經(jīng)酰胺，或其衍生物，或核苷酸序列。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述基團(tuán)Z是相同的或不同的，是治療因素。
8.根據(jù)前述的任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物或皮膚病組合物或醫(yī)療設(shè)備，是用于預(yù)防、減輕和/或治療由人體部分區(qū)域接觸外部介質(zhì)所誘發(fā)的損傷或刺激所產(chǎn)生的瘙癢。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述損傷或刺激于皮膚損傷、角膜損傷、耳膜損傷、消化道損傷、呼吸道損傷例如通氣道組織和肺部損傷和泌尿生殖道損傷中選擇。
10.根據(jù)權(quán)利要求I到9任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物或皮膚病組合物，或者醫(yī)療設(shè)備，是用于預(yù)防、減輕和/或治療由下列方式引起的瘙癢 皮膚的深度燒傷，優(yōu)選是兩度深度燒傷； 疤痕和疤痕組織； 皮膚和/或粘膜和/或角膜的潰瘍； 周圍神經(jīng)病和/或退化神經(jīng)病； 單純皰疹性口炎； 皸裂，優(yōu)選是手指的皸裂； 皮膚的表皮角質(zhì)化過度、牛皮癬、濕疹或帶狀庖疹； 外科手術(shù)； 放射性治療； 耳膜損傷； 哮喘和/或鼻炎和/或支氣管堵塞； 口瘡和/或喉痛和/或牙痛； 關(guān)節(jié)病或關(guān)節(jié)炎； -粘膜和/或皮膚的刺激；或-具有細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和/或永久重塑特征的慢性病。
全文摘要
本發(fā)明論及使用符合下列AaXxYy(1)一般結(jié)構(gòu)式(1)規(guī)定的一種生物相容聚合物，其中A代表一種單體，X代表一個(gè)RCOOR’基團(tuán)，Y代表固定在A上的一個(gè)O基團(tuán)或者N-磺酸鹽，同時(shí)符合下列結(jié)構(gòu)式-ROSO3R’、RNSO3R’之一的規(guī)定。其中，R代表一個(gè)脂肪族碳?xì)滏?，可能是枝狀?或不飽和的，同時(shí)可能含有一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)；R’代表一個(gè)氫原子或一個(gè)陽離子，a代表了單體的數(shù)目；x代表由基團(tuán)X取代單體A的總量；y代表由基團(tuán)Y取代單體A的總量，以便制備一種可作為藥物的、可治療皮膚病或作為化妝品的化合物，或者制造一種設(shè)備，以預(yù)防、減輕和/或治療不適、煩惱、輕度發(fā)炎、瘙癢和/或疼痛和/或保護(hù)人體組織，避免上述人體的不適等等。另外，在某些病例中，使用本發(fā)明中生物相容聚合物的方法，在治療的某些疾病痊愈的過程中，減輕病人痛苦具有一定效果。應(yīng)用在細(xì)胞外基質(zhì)病變引起的慢性疾病和痛苦中，無論病變的原因?yàn)楹?，都已?jīng)明顯觀察到良好的痊愈。
文檔編號(hào)A61P13/02GK102885849SQ20121037022
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者丹尼斯·巴瑞塔爾特, 薇若尼卡·巴比爾-莎塞費(fèi)爾 申請(qǐng)人:器官組織再生修復(fù)替換公司-Otr3, 丹尼斯·巴瑞塔爾特