專利名稱：4－氨基哌啶類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基哌啶類化合物，其光學(xué)對(duì)映體、消旋體、其可藥用鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及這類化合物用于制備預(yù)防和/或治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是許多疾病的常見癥狀，目前的研究結(jié)果表明，N型鈣離子通道是疼痛產(chǎn)生和痛覺傳導(dǎo)過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，由于針對(duì)N型鈣離子通道的阻斷劑直接作用于N型鈣離子通道，不涉及第二信使或G蛋白，因此不易產(chǎn)生成癮性。高選擇性的N型鈣離子通道阻斷劑ω-conotoxin MVIIA(Piralt_)已于2004年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)銷售，其臨床實(shí)踐表明，N型鈣離子通道阻斷劑已被證實(shí)為治療疼痛的一個(gè)新型靶標(biāo)，具有良好的應(yīng)用前景。
針對(duì)N型鈣離子通道已發(fā)展出了多個(gè)系列的小分子化合物(Cox B，Current Review of Pain 2000，4488-498)，其中，WO99/43658公開的4-哌啶基苯胺類小分子化合物作為可口服的選擇性的N型鈣離子通道阻斷劑表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性；Seko T等從化合物庫的篩選中也得到了一類具有N型鈣離子通道阻斷劑活性的化合物(BioorganicMedicinal Chemistry 2003，111901-1913)。Elisabetta T等人的研究也得到了較好的結(jié)果(Journal of Medicinal Chemistry 2004，476070-6081)。但總體而言，目前的研究存在一定缺陷。一方面，這些化合物在結(jié)構(gòu)上與芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥物過于類似，可能具有潛在的成癮性；另一方面，這些化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差，需通過外腦室給藥等在臨床上非簡(jiǎn)單易行的給藥途徑才能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，因而，對(duì)開發(fā)新型的N型鈣離子通道阻斷劑仍存在需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)新的預(yù)防和/或治療與疼痛有關(guān)疾病的藥物。本發(fā)明人通過對(duì)4-哌啶基苯胺類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有下式I所示的4-氨基哌啶類化合物表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的第一方面涉及通式I所示的4-氨基哌啶類化合物，其光學(xué)對(duì)映體、消旋體和其可藥用鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20雜芳基、C5-20雜芳氧基、取代的C5-20雜芳基、C5-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基氧基；g代表C0-8亞烷基、取代的C1-8亞烷基或羰基；m代表C1-8亞烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定義同R2，并且n＝0-6；R3代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基、取代的C5-20雜芳基、C3-10環(huán)烷基、取代的C3-10環(huán)烷基；所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺酰基、羥基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基，任選地，這些取代基本身還可以進(jìn)一步被選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基的取代基一或多取代；
條件是，當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1和R3不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2時(shí)，R1和/或R3不能為3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基。
本發(fā)明第二方面涉及通式I所示的4-氨基哌啶類化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及其可藥用鹽的制備方法。
本發(fā)明第三個(gè)方面涉及藥物組合物，其中包括至少一種式I所示的4-氨基哌啶類化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明第四個(gè)方面涉及式I化合物用于制備預(yù)防和/或治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。
本發(fā)明第五個(gè)方面涉及采用式I化合物治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的方法，所述方法包括給予有此需要的患者預(yù)防和/或治療有效量的至少一種式I化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等。
術(shù)語“C3-8鏈烯基”的例子包括烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、4-甲基-3-烯-1-戊基。
術(shù)語“C3-10環(huán)烷基”的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“C5-20芳基”的例子包括苯基、萘基、芴基等。
術(shù)語“C3-20雜環(huán)基”的例子包括但不局限于吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基。
術(shù)語“C5-20雜芳基”的例子包括但不局限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、吡啶并吡啶基。
本發(fā)明所述的“取代的”表示所述基團(tuán)上含有一個(gè)或多個(gè)取代基。取代基的例子包括但不局限于鹵素、C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、C3-10的環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、C1-8一烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C1-8磺?；⒘u基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基，這些取代基本身還可以任選地進(jìn)一步被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基、亞甲二氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體、其可藥用鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20雜芳基、C5-20雜芳氧基、取代的C5-20雜芳基、C5-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基氧基；g代表C0-8亞烷基、取代的C1-8亞烷基或羰基；m代表C1-8亞烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定義同R2，并且n＝0-6；R3代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基、取代的C5-20雜芳基、C3-10環(huán)烷基、取代的C3-10環(huán)烷基；所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺?；?、羥基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基，任選地，這些取代基本身還可以進(jìn)一步被選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基的取代基一或多取代；條件是，當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1和R3不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2時(shí)，R1和/或R3不能為3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，式I化合物為以下化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體或其可藥用鹽 其中R1為氫、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1-丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環(huán)丙甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，4-二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、3，5-二溴-4-羥基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2-羥基-4，5-二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-芐氧基)-苯基、5-苯基-呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯基、4-[(2-氰基乙基)甲胺基]-苯基、2-(4-氯苯基巰基)-苯基；g為C0-4亞烷基或羰基；m為C1-6亞烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定義同R2，并且n＝0-6。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式(I)的化合物優(yōu)選下列化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體、其可藥用鹽N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-芐基-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁-烯-1-基-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羥基)芐基]-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基芐基)-1-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-叔丁基芐基)-哌啶-4-胺；N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-己基)-N-(4-氟芐基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-芐基]-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟芐基)-哌啶-4-胺；N-環(huán)己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-芐氧基)芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-異丙氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(環(huán)己基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(3-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-丁氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-乙基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-氰基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-芐基)-1-(4-己氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巰基)-芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(4-芐氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亞甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；和N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-芐氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺。
本發(fā)明的式I化合物可以參照文獻(xiàn)(Bioorganic MedicinalChemistry 2000，81203-1212)描述的方法進(jìn)行制備。商品化的試劑如商品化的胺、醛或鹵代物購(gòu)自歐洲ACROS公司、Alfa Aesar公司或美國(guó)ALDRICH公司。少數(shù)無市售的原料如3-甲基-2-烯-1-丁胺、1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺、1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺等的合成可以參照通用的合成方法如伯胺的蓋布瑞爾合成法或文獻(xiàn)(Journal of Organic Chemistry1996，615134-5139)描述的方法進(jìn)行合成，另外，也可參見本發(fā)明實(shí)施例中的詳細(xì)描述。根據(jù)需要，式(I)目標(biāo)化合物還可以與酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，可按照以下步驟合成本發(fā)明的式I化合物(i)使式R3mNH2的胺類化合物與4-叔丁氧羰基哌啶酮反應(yīng)，得到式II所示化合物， 其中，R3和m的定義同權(quán)利要求1；(ii)使式II所示化合物與其中R2’代表氫原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20雜芳氧基、C5-19雜環(huán)基氧基的式R2’CHO的醛類化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，或與其中R2的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R2X的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式III所示化合物； 其中，R2、R3和m定義同權(quán)利要求1；(iii)使式III所示化合物與在二氯甲烷/三氟乙酸條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式IV所示化合物； 其中，R2、R3和m的定義同權(quán)利要求1；(iv)使式IV所示化合物與其中R1’為R1p，并且R1定義同權(quán)利要求1、p代表C0-7亞烷基、取代的C0-7亞烷基的式R1’CHO的醛類化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)或與其中R1和g的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式I化合物；或者，(i)使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷與其中R1’為R1p，并且R1定義同權(quán)利要求1、p代表C0-7亞烷基、取代的C0-7亞烷基的式R1’CHO的醛類化合物或與其中R1和g的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX鹵代物反應(yīng)，得到式V所示化合物； 其中，R1和g的定義同權(quán)利要求1；(ii)使式V所示的化合物與鹽酸反應(yīng)，得到式VI所示化合物； 其中，R1和g的定義同權(quán)利要求1；(iii)使式VI所示化合物與式R3mNH2的胺類化合物反應(yīng)，得到式VII所示化合物。
其中，R1、R3、m和g的定義同權(quán)利要求1；(iv)使式VII所示化合物與其中R2’代表氫原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20雜芳氧基、C5-19雜環(huán)基氧基的式R2’CHO的醛類化合物反應(yīng)，得到式I化合物；任選地，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
更具體地，可以采用如下所示的合成路線1合成本發(fā)明的式(I)化合物合成路線1.
以4-叔丁氧羰基哌啶酮為起始原料，在無水二氯甲烷中與商品化的胺攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，得到式II化合物。式II化合物在干燥的二氯甲烷中與商品化的醛攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，或使式II化合物在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保護(hù)下，與商品化的鹵代物在無水碳酸鉀等堿性條件下，加熱回流2～24小時(shí)進(jìn)行鹵代反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式III表示的化合物。式III化合物在二氯甲烷/三氟乙酸中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式IV所示的化合物。最后，將式IV化合物在干燥的二氯甲烷中與商品化的醛攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，或使IV化合物在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保護(hù)下，與商品化的鹵代物在無水碳酸鉀等堿性條件下，加熱回流2～24小時(shí)進(jìn)行鹵代反應(yīng)或?；磻?yīng)，得到式(I)目標(biāo)化合物。
或者，也可以以1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷為原料，先合成N-取代的4-哌啶酮，然后再用合成路線1中的方法合成式I目標(biāo)化合物。具體地，將1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷在干燥的二氯甲烷中與商品化的醛攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，或使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保護(hù)下，與商品化的鹵代物在無水碳酸鉀等堿性條件下，加熱回流2～24小時(shí)進(jìn)行鹵代反應(yīng)或?；磻?yīng)，轉(zhuǎn)化成式V表示的化合物。式V化合物在2～6mol/L的鹽酸中加熱回流2～12小時(shí)，得到式VI化合物。式VI化合物在干燥的二氯甲烷中與商品化的胺攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，得到式VII化合物。式VII化合物在干燥的二氯甲烷中與商品化的醛攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后加入三乙氧基硼氫化鈉，在室溫或加熱條件下反應(yīng)8～72小時(shí)，得到式I目標(biāo)化合物。見合成路線2。
合成路線2.
根據(jù)需要，式(I)目標(biāo)化合物還可以與適宜的酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的可藥用鹽包括其無機(jī)或有機(jī)酸鹽，其中包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、羥乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、撲酸鹽和抗壞血酸鹽等；優(yōu)選式I化合物的鹽酸鹽。
本發(fā)明式I化合或其可藥用鹽還可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物如以立體異構(gòu)體形式存在，其中的不對(duì)稱中心可為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及兩種或多種立體異體的混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需比例的混合物。如果存在順/反異構(gòu)體，本發(fā)明涉及其順式形式或反式形式或二者的混合物。如果需要，單一立體異構(gòu)體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或通過立體選擇性合成制備。如果存在機(jī)動(dòng)的氫原子，本發(fā)明也涉及其互變異構(gòu)形式。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體模型和熱板模型中，在灌胃給藥條件下即能夠表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性，表明其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和鎮(zhèn)痛活性較好，可以通過口服給藥途徑用來預(yù)防和/或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛等病癥；另一方面，本發(fā)明化合物不僅具有與4-哌啶基苯胺類化合物如芬太尼不同的結(jié)構(gòu)特征，鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果還表明，這類化合物的鎮(zhèn)痛作用與和μ阿片受體的作用沒有相關(guān)性，因此其在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致成癮性的發(fā)生。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示，該類化合物可以增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，并且還具有治療和/或預(yù)防由阿片類鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的用途。因此，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防和/或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥。
本發(fā)明的活性化合物可以本身形式給藥的，或者以藥物組合物形式給藥，其中活性化合物是與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的。本發(fā)明的藥物組合物通常是按常規(guī)方式配制的，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制備。
可用于本發(fā)明藥物組合物的藥用載體或賦形劑包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發(fā)明的式I化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等。還可以制備成緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
本文所用的術(shù)語″給藥″包括所有直接與間接釋放化合物到其預(yù)期作用部位的手段。
本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以單獨(dú)給藥或與其它本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥，和/或與其它已知治療劑聯(lián)合給藥。
本發(fā)明化合物針對(duì)不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營(yíng)養(yǎng)狀況，化合物的活性強(qiáng)度，服用時(shí)間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。通常，本發(fā)明化合物的給藥量將在0.01mg/kg至100mg/kg體重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0.1mg/kg至10mg/kg體重，特別是1mg/kg至5mg/kg體重。
本發(fā)明化合物的單位劑型通常將含有0.1至99重量％活性物質(zhì)，更通常為5至75重量％活性物質(zhì)。舉例來說，單位劑型可以含有1mg至1g化合物，更通常為10mg至500mg，例如在50mg與400mg之間，劑量通常為100mg至200mg。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-芐基-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成1.1將1.07g(10mmol)芐胺溶于25ml二氯甲烷中，攪拌下加入1.99g(10mmol)1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。室溫下攪拌30min。冷卻至0℃，分次加入3.18g(15mmol)NaBH(OAc)3，加完后將反應(yīng)液升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)，展開劑乙酸乙酯-石油醚＝1∶1。加入25ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液2×50ml洗滌，飽和氯化鈉溶液50ml洗滌一次。二氯甲烷層加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，蒸除溶劑后得到黃褐色油狀粘稠物。硅膠柱分離，洗脫劑二氯甲烷-甲醇＝20∶1，分離得1.45g淺黃色油狀粘稠物，為N-芐基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。收率50％。
1.2將1.45g(5mmol)N-芐基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺置于一50ml的二口瓶中，加入25ml二氯甲烷和5.3ml(30mmol)DIEA，攪拌下加入1.2ml(10mmol)4-溴-2-甲基-2-丁烯。保持內(nèi)溫40℃攪拌反應(yīng)18h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完成。過濾濾除析出得白色固體，濃縮至干，硅膠柱分離，洗脫劑乙酸乙酯-石油醚＝1∶5，得Rf＝0.55g的淺黃色油狀物0.60g，為N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。收率33.5％。
1.3將0.6g(1.68mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于5ml二氯甲烷，冰浴下滴加TFA5ml，滴畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10min。減壓濃縮除去溶劑。加入40ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液40ml×2洗滌，飽和氯化鈉溶液30ml洗滌一次。分出二氯甲烷層，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，得0.41g黃色油狀液體，為N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺。收率94.6％。
1.4將0.41g(1.6mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺溶于30ml二氯甲烷中，加入0.24g(1.6mmol)4-二甲氨基苯甲醛，室溫下攪拌30min。冰浴冷卻下加入0.51g(2.4mmol)NaBH(OAc)3，于冰浴中繼續(xù)攪拌30min后升至室溫，攪拌反應(yīng)18h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完成，展開劑7％甲醇/二氯甲烷，加入20ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液40ml×2洗滌，飽和氯化鈉溶液30ml洗滌一次。分出二氯甲烷層，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓濃縮。硅膠柱分離Rf＝0.70組分，鹽酸乙醚成鹽得0.40g白色固體，收率49.9％，m.p.196-199℃。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.67(s，3H)，1.84(s，3H)，2.47(m，4H)，3.65(d，2H，J＝4.4Hz)，3.85(m，3H)，4.3(d，2H，J＝13.4Hz)，4.46(s，2H)，4.53(d，2H，J＝13.4Hz)，5.35(m，1H)，7.49-7.9(m，9H)。MS(m/z)392(M+-3HCl)。
實(shí)施例2N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成2.1將1.99g(10mmol)1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于40ml二氯甲烷中，加入0.87g(10mmol)3-甲基-丁胺(R2NH2)，于室溫下攪拌2h。冰浴冷下分次加入3.18g(15mmol)NaBH(OAc)3，加完后將反應(yīng)液升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)，展開劑二氯甲烷-甲醇＝15∶1。加入40ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液80ml×2，飽和氯化鈉溶液80ml×1次洗滌。二氯甲烷層加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，蒸除溶劑后得到黃褐色油狀粘稠物。硅膠柱分離，洗脫劑二氯甲烷-甲醇＝15∶1，分離得1.0g無色臘狀固體，為N-(3-甲基丁基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。產(chǎn)率37％。
2.2將1.0g(3.7mmol)N-(3-甲基丁基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于20ml二氯甲烷中，加入0.79g(3.7mmol)4-芐氧基苯甲醛(R3CHO)，于室溫下攪拌1h。冰浴冷下分次加入1.18g(5.6mmol)NaBH(OAc)3，加完后將反應(yīng)液升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18h。反應(yīng)基本完全。加入20ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液50ml×2，飽和氯化鈉溶液50ml×1次洗滌。二氯甲烷層加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，蒸除溶劑后得1.66g淺黃色油狀物，為N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。產(chǎn)率96.2％。
2.3將1.66g(3.56mmol)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于6.5ml二氯甲烷，冰浴下滴加TFA6.5ml，滴畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10min。減壓濃縮除去溶劑。加入30ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液40ml×2，飽和氯化鈉溶液40ml×1次洗滌。二氯甲烷層加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，得1.18g黃色油狀液體，為N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺。收率90.4％。
2.4將1.18g(3.22mmol)(N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺溶于25ml二氯甲烷中，加入0.48g(3.22mmol)4-二甲氨基苯甲醛(R1CHO)，室溫下攪拌30min。冰浴冷卻下加入1.02g(4.83mmol)NaBH(OAc)3，于冰浴中繼續(xù)攪拌30min后升至室溫，攪拌反應(yīng)18h。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完成，展開劑乙酸乙酯-石油醚＝1∶4，加入50ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液60ml×2，飽和氯化鈉溶液40ml×1次洗滌。乙酸乙酯層加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱分離Rf＝0.50組分，洗脫劑乙酸乙酯-石油醚＝1∶4得淺黃色油狀物0.43g。溶于少量無水甲醇中，加入HCl的無水乙醚溶液至呈強(qiáng)酸性。減壓蒸除溶劑，溶于30ml無水乙醇中，活性碳脫色處理得0.46g白色固體。收率25.8％，m.p.188-190℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ0.79(d，6H，J＝6.4Hz)，1.25(m，2H)，1.66(m，6H)，1.87(m，2H)，2.45(m，3H)，2.92(m，7H)，3.42(m，1H)，3.53(s，2H)，5.05(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12-7.46(m，9H)。MS(m/z)500(M+-3HCl)。
實(shí)施例3N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成3.1將27.2g(0.147mol)鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽及270ml DMF加入到一250ml二口瓶中，室溫下滴加18.5g(0.124mol)4-溴-2-甲基-2-丁烯。保持內(nèi)溫120℃攪拌反應(yīng)4h。冷卻至室溫，加入400ml水及400ml二氯甲烷。水相用二氯甲烷400ml×2次提取，提取液用0.2mol/L NaOH水溶液250ml×4次洗滌，飽和氯化鈉400ml×1次洗滌。分出二氯甲烷層，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，析出固體，用60-90℃的石油醚重結(jié)晶得22.2g白色晶體，為N-(3-甲基-2-烯-丁基)-鄰苯二甲酰亞胺，收率83.2％，m.p.100-102℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.71(s，3H)，1.83(s，3H)，4.25(d，2H，J＝7.1Hz)，5.27(t，3H，J＝7.1Hz)，7.7(m，2H)，7.8(m，2H)。
3.2將2.16g(10mmol)N-(3-甲基-2-烯-丁基)-鄰苯二甲酰亞胺和20ml 95％乙醇加入到一100ml茄形瓶中，加入0.5g(10mmol，0.60ml)85％水合肼，加熱回流反應(yīng)6h。冰浴冷卻下用濃鹽酸中和至pH3-4。減壓蒸除約2/3溶劑，加入100ml水，抽濾濾除析出的白色固體；濾液減壓濃縮除去2/3溶劑，加入80ml水，仍有少量白色固體析出，濾除固體后將濾液濃縮至干，得灰白色粉末狀固體，用無水乙醇/無水乙醚重結(jié)晶得0.92g灰白色固體，為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，收率75.7％，m.p.190-192℃。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.75(s，3H)，1.81(s，3H)，3.52(d，2H，J＝7.1Hz)，5.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
3.3將4.57g(19.7mmol)N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮溶于100ml二氯甲烷中，加入3.0g(29.6mmol)三乙胺和2.39g 3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽(R2NH2)，于室溫下攪拌反應(yīng)1h。冰浴冷卻下加入6.26g(29.5mmol)NaH(OAc)3，加畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。加入100ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液100ml×2，飽和氯化鈉溶液100ml×1次洗滌。分出二氯甲烷層，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱分離Rf＝0.28(展開劑二氯甲烷-甲醇＝10∶1，洗脫劑二氯甲烷-甲醇＝50∶1)組分，HCl/乙醚成鹽得4.03g白色固體，為N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽，收率49.8％，m.p.228-230℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，1.9-2.2(m，4H)，2.93(s，6H)，3.1(m，2H)，5.39(m，1H)，6.6 8(d，2H，J＝7.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例4N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成將0.41g(1.0mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽、25ml二氯甲烷及0.55ml三乙胺加入一100ml茄形瓶中，加入0.21g(1.0mmol)4-芐氧基苯甲醛(R3CHO)，于室溫下攪拌反應(yīng)1h。冰浴冷卻下加入0.32g(1.5mmol)NaH(OAc)3，加畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。加入30ml二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液40ml×2，飽和氯化鈉溶液40ml×1次洗滌。分出二氯甲烷層，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱分離Rf＝0.69(展開劑二氯甲烷-甲醇＝10∶1，洗脫劑二氯甲烷-甲醇＝20∶1)組分，HCl/無水乙醚成鹽得0.22g灰白色固體，收率36.2％，m.p.190-197℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.66(s，3H)，2.30-2.46(m，4H)，3.24(s，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.6-3.7(2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.21-4.23(d，2H)，4.40(s，2H)，4.43-4.45(d，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.32(m，1H)，7.08-7.82(m，13H)。MS(m/z)498(M+-3HCl)。
實(shí)施例5N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-芐基-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-芐基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽。(白色固體，收率54.8％，m.p.293-294℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.70(s，3H)，1.77(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3-2.4(d，2H)，3.1(m，3H)，3.49(m，1H)，3.68(m，4H)，4.3(s，2H)，5.2(m，2H)，7.4-7.6(m，5H)。MS(m/z)259(M+-2HCl)。
實(shí)施例6N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3，4-二甲氧基苯乙胺，R3CHO為3-甲基丁醛。(白色固體，收率65.6％，m.p.210-211.5℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.99(d，6H，J＝4.5Hz)，1.70(m，3H)，2.38(m，3H)，3.07(m，2H)，3.3(m，12H)，3.45(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，3.9(m，1H)，4.46(s，2H)，6.9(m，2H)，6.98(s，1H)，7.69-7.92(m，4H)。MS(m/z)468(M+-3HCl)。
實(shí)施例7N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羥基)芐基]-1-芐基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-芐基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為3，5-二氯-2-羥基苯甲醛。(白色固體，收率43.4％，m.p.115-119℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.63(s，3H)，1.72(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，3.0(m，2H)，3.3-3.9(m，6H)，4.25(m，3H)，4.52(s，1H)，5.36(m，1H)，7.4-7.8(m，7H)，10.4(br，1H)，11.5(br，1H)。MS(m/z)433(M+-2HCl)。
實(shí)施例8N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基芐基)-1-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為二甲氨基苯甲醛，R1CHO為4-芐氧基苯甲醛。(灰白色固體，收率50.5％，m.p.263-265℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.68(s，3H)，1.83(s，3H)，2.43(m，4H)，3.2(m，2H)，3.3(6H)，3.62(m，2H)，3.8(m，3H)，4.28(s，2H)，4.41(d，4H)，4.62(d，1H)，5.13(s，2H)，5.38(m，1H)，7.1-7.9(m，13H)。MS(m/z)498(M+-3HCl)。
實(shí)施例9N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為正辛胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為二甲氨基苯甲醛。(白色固體，收率31.3％，m.p.206-207℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.88(t，3H)，1.25(m，10H)，1.51(m，1H)，1.70(m，1H)，2.41(m，3H)，3.0-3.3(m，10H)，3.62(m，1H)，3.84(m，1H)，4.27(d，2H)，4.45(m，3H)，5.13(s，2H)7.10-7.85(m，13H)。MS(m/z)542(M+-3HCl)。
實(shí)施例10N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為4-二甲氨基苯甲醛。(白色固體，收率37.9％，m.p.182-186℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ2.4(m，4H)，3.25(m，13H)，3.46(m，2H)，3.72(m，2H)，3.82(m，1H)，4.4(m，4H)，5.14(s，2H)，7.1(d，2H，J＝7.0Hz)，7.3-7.9(m，11H)。MS(m/z)488(M+-3HCl)。
實(shí)施例11N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛。(淺黃色固體，收率35.1％，m.p.128-132℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.45(s，18H)，1.68(s，3H)，1.90-4.5(m，19H)，5.08(s，2H)，5.49(m，1H)，7.00-7.41(m，11H)。MS(m/z)573(M+-2HCl)。
實(shí)施例12N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為3，5-二-三氟甲基苯甲醛。(白色固體，收率36.1％，m.p.195-197℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ2.38(m，4H)，3.2-4.6(m，16H)，5.13(s，2H)，7.0-7.6(m，9H)，8.1-8.4(m，3H)。MS(m/z)581(M+-2HCl)。
實(shí)施例13N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-叔丁基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為4-叔丁基苯甲醛。(白色固體，收率42.8％，m.p.150-154℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.33(s，9H)，2.2-2.5(m，4H)，3.1-4.6(m，16H)，5.13(s，2H)，7.0-7.6(m，13H)。MS(m/z)501(M+-2HCl)。
實(shí)施例14N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為3，4-二甲氧基苯乙胺，R3CHO為3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛，R1CHO為4-二甲氨基苯甲醛。(淺黃色固體，收率62.2％，m.p.195-197℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.29(d，3H，J＝7.0Hz)，2.0-2.15(m，2H)，2.20(s，3H)，2.35(m，4H)，2.90(m，3H)，3.2-3.6(m，15H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，4.41(s，2H)，5.89(d，1H，J＝3.0Hz)，6.01(d，1H，J＝3.0Hz)，6.9(m，4H)，7.8(m，3H)。MS(m/z)534(M+-3HCl)。
實(shí)施例15N-(1-己基)-N-(4-氟芐基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-芐基]-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為4-氟芐胺，R3CHO正己醛，R1CHO為4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯甲醛。(橙黃色固體，收率49.5％，m.p.204-206℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.87(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26(m，6H)，1.54(m，1H)，1.74(m，2H)，1.87(m，5H)，2.11(m，1H)，2.44(m，4H)，3.0-3.4(m，5H)，3.45(m，3H)，3.62(m，1H)，3.84(m，1H)，4.35(d，2H，J＝13.2Hz)，4.44(s，2H)，4.54(d，1H，J＝13.2Hz)，7.24(m，2H)，7.66(m，3H)，7.96(m，1H)，8.28(m，1H)。MS(m/z)511(M+-3HCl)。
實(shí)施例16N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成16.1將25g(0.137mo)二苯甲胺溶于165ml二氯甲烷，攪拌下加入29.68g(0.247mol)無水硫酸鎂，然后分批加入22.74g(0.137mol)2，3-二甲氧基苯甲醛，于室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。過濾，二氯甲烷洗滌，合并洗滌液，減壓濃縮至干，得45.5g白色固體，為N-(2，3-二甲氧基苯基)甲叉基-二苯甲胺。
16.2將45.5g(0.137mo)N-(2，3-二甲氧基苯基)甲叉基-二苯甲胺溶于干燥的140mlTHF中，攪拌及冰浴冷卻下加入18.45g(0.164mol)叔丁醇鉀，然后滴加23.50g(0.138mol)4-溴-2-甲基-2-丁烯溶4于25ml THF中的溶液。滴畢，升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液傾倒入冰水中，用二氯甲烷提取兩次，提取液用水洗一次，加入無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑得62.93g淺黃色液體。為N-(二苯甲叉基)-1-(2，3-二甲基苯基)-4-甲基-3-戊烯基胺。
16.3將62.93g N-(二苯甲叉基)-1-(2，3-二甲基苯基)-4-甲基-3-戊烯基胺粗品溶于250ml丙酮中，加入300ml 1mol·L-1的鹽酸，然后加入30ml二氯甲烷及30ml石油醚(30-60℃)于50℃水浴中加熱1小時(shí)，然后于室溫下放置過夜。加入200ml水，用二氯甲烷及石油醚(30-60℃)1∶1提取兩次。合并提取液，用水洗一次。合并水相，用2mol·L-1的氫氧化鈉溶液堿化至pH9-10，用二氯甲烷提取三次，加入適量無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，硅膠柱分離Rf＝0.25(二氯甲烷∶甲醇10∶1)0.23的組分，得30.08g淺黃綠色液體，為1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.63(s，3H)，1.70(s，3H)，2.28-2.45(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25(q，1H)，5.16(t，1H，J＝7.2Hz)，6.81(m，1H)，6.96(m，1H)，7.04(m，1H)。
16.4按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO為4-氟苯甲醛。(白色固體，收率32.0％，m.p.174-176℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.53(s，3H)，1.59(s，3H)，2.0-2.5(m，5H)，2.7-3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.24(s，2H)，4.63(m，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m，5H)，7.56(m，2H)。MS(m/z)427(M+-2HCl)。
實(shí)施例17N-環(huán)己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為環(huán)己胺，R3CHO為正辛醛，R1CHO為4-硝基苯甲醛。(淺黃色固體，收率35.8％，m.p.83-85℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.86(m，3H)，1.0-2.5(m，26H)，2.9-4.0(m，8H)，4.43(s，2H)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，8.32(d，2H，J＝8.7Hz)，10.11(br，1H)，11.83(br，1H)。MS(m/z)430(M+-2HCl)。
實(shí)施例18N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為5-甲基-2-噻吩甲醛。(淺黃色固體，收率21.7％，m.p.183-185℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ2.39(m，3H)，2.51(s，3H)，3.66(s，3H)，3.28(m，11H)，3.2-3.3(m，9H)，3.66-3.72(m，4H)，3.83(m，1H)，4.44(s，2H)，4.67(s，2H)，6.82(d，2H，J＝3.4Hz)，7.21(d，2H， J＝3.4Hz)，7.74(d，2H，J＝7.3Hz)，7.86(d，2H，J＝7.3Hz)。MS(m/z)402(M+-3HCl)。
實(shí)施例19N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO為5-溴-2-呋喃甲醛。(淺黃色固體，收率29.1％，m.p.131-134℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.5-1.8(m，6H)，2.0-3.2(m，9H)，3.57(m，2H)，3.89(m，7H)，4.35(s，2H)，4.62(m，1H)，6.53(s，1H)，6.75(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)。MS(m/z)4 77(M+-2HCl)。
實(shí)施例20N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-芐基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為4-甲氧基苯甲醛。(淺黃色固體收率，44.3％，m.p.141-144℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.26(m，3H)，2.4(m，3H)，2.97(m，2H)，3.3-3.7(m，7H)，3.78(s，3H)，5.40(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(m，3H)，7.66(m，3H)，10.98(br，1H)，11.49(br，1H)。MS(m/z)379(M+-2HCl)。
實(shí)施例21N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為4-氟芐胺，R3CHO為2-乙基丁醛醛，R1CHO為4-二乙氨基苯甲醛。得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ(白色固體，收率46.9％，m.p.229-231℃分解)。0.52(t，3H，J＝7.3Hz)，0.73(t，3H，J＝7.3Hz)，1.05(m，8H)，1.19(m，3H)，1.45(m，1H)，2.42(m，2H)，2.82(m，1H)，3.03(m，2H)，3.49(m，6H)，4.38(m，3H)，7.30(m，4H)，7.94(m，4H)。MS(m/z)454(M+-3HCl)。
實(shí)施例22N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為4-氟芐胺，R3CHO為2-乙基丁醛，R1CHO為5-甲基-2-呋喃甲醛。(淺土黃色固體，收率63.6％，m.p.234-236℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.51(t，3H，J＝7.3Hz)，0.74(t，3H，J＝7.3Hz)，1.05(m，2H)，1.21(m，3H)，1.43(m，1H)，2.30(s，3H)，2.3-2.5(m，4H)，2.83(m，1H)，3.01(m，1H)，3.52(m，2H)，3.65(m，1H)，4.2-4.4(m，5H)，6.18(d，1H，J＝2.5Hz)，6.61(d，1H，J＝2.5Hz)，7.30(m，2H)，7.92(m，2H)。MS(m/z)387(M+-2HCl)。
實(shí)施例23N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為4-芐氧基苯甲醛。(白色固體，收率53.8％，m.p.301-303℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.78(d，6H，J＝2.8Hz)，1.43(m，2H)，1.6(m，1H)，2.03(m，2H)，2.35(m，3H)，2.65(m，2H)，2.99(m，6H)，3.58(m，3H)，3.9-4.4(m，3H)，5.14(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.1-7.5(m，10H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，10.95(br，1H)，11.12(br，1H)。MS(m/z)485(M+-2HCl)。
實(shí)施例24N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為4-芐氧基苯甲醛。(白色固體，收率55.1％，m.p.301-304℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.78(d，6H，J＝2.8Hz)，1.43(m，2H)，1.62(m，1H)，2.35(m，3H)，3.06(m，6H)，3.25(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.22(m，1H)，4.37(m，1H)，5.15(s，2H)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.24-7.48(m，10H)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，10.84(br，1H)，11.16(br，1H)。MS(m/z)471(M+-2HCl)。
實(shí)施例25N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-芐氧基苯甲醛。(白色固體，收率57.5％，m.p.304-306℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.79(d，6H，J＝5.3Hz)，1.4 5(m，2H)，1.63(m，1H)，2.38(m，3H)，3.06(m，6H)，3.25(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，4.26(m，1H)，4.41(m，1H)，5.16(s，2H)，7.0-7.46(m，14H)，11.11(br，2H)。MS(m/z)471(M+-2HCl)。
實(shí)施例26N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-芐氧基)芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備。其中的，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R1CHO為4-叔丁基苯甲醛，R3CHO為3，5-二甲基-4-芐氧基苯甲醛。得標(biāo)題化合物。(白色固體，收率52.0％，m.p.184-186℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.68(s，3H)，1.84(s，3H)，2.30(s，6H)，2.41(m，4H)，3.30(m，8H)，3.63(m，2H)，3.81(m，3H)，4.14(d，1H，J＝13.3Hz)，4.41(d，1H，J＝13.3Hz)，4.44(s，2H)，4.85(s，2H)，5.33(m，1H)，7.20-7.87(m，11H)。
實(shí)施例27N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為3-芐氧基苯甲醛。(灰白色固體，收率18.1％，m.p.182-184℃)。1HNMR(D2O，ppm)δ1.56(s，3H)，1.75(s，3H)，2.15(m，2H)，2.31(d，2H，J＝12Hz)，3.1(m，2H)，3.24(s，6H)，3.65(m，5H)，4.25(m，2H)，4.36(s，2H)，5.17(m，1H)，5.18(s，2H)，7.03-7.65(m，13H)。
實(shí)施例28N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為2-芐氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率26.4％，m.p.103-105℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.67(s，3H)，1.77(s，3H)，1.88(d，2H，J＝13.2Hz)，2.16-2.34(m，3H)，2.96-3.19(m，3H)，3.23(m，1H)，3.26(s，6H)，3.80(d，2H，J＝7.2Hz)，4.09(d，1H，J＝13.2Hz)，4.28(m，2H)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，5.14(q，2H，J＝10.8Hz)，5.24(m，1H)，7.0-7.8(m，13H)。
實(shí)施例29N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-異丙氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為4-異丙氧基苯甲醛。(白色固體，收率31.6％，m.p.194-196℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.30(d，6H)，1.67(s，3H)，2.30-2.47(m，4H)，3.29(s，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，3H)，4.20-4.22(d，1H)，4.39(m，3H)，4.6(m，1H)，5.3(m，1H)，6.9-7.8(m，8H)。
實(shí)施例30N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為1-甲基-苯丙胺。(白色固體，收率36.8％，m.p.216-218℃)。1HNMR(D2O，ppm)δ1.34(d，3H)，1.81-1.85(m，3H)，2.0-2.15(m，2H)，2.26-2.31(m，2H)，2.60-2.67(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.0-3.16(m，2H)，3.2(s，6H)，3.30-3.32(m，1H)，3.57(m，3H)，4.38(s，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.64-7.69(m，4H)。
實(shí)施例31N-(環(huán)己基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為環(huán)己胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛。(白色固體，收率11.8％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.05(m，1H)，1.23(m，4H)，1.46(s，9H)，1.45(br，1H)，1.55-1.8(m，8H)，3.6(m，4H)，3.67(s，2H)，4.09(m，2H)，5.05(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.45(m，5H)。
實(shí)施例32N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(3-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為3-甲基丁胺，R3CHO為2-芐氧基苯甲醛，R1CHO為3-芐氧基苯甲醛。(灰白色固體，收率46.7％，m.p.184-185.5℃)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ0.77(d，3H，J＝6.5Hz)，0.79(d，3H，J＝6.5Hz)，4.32(m，2H)，5.11(m，4H)，7.05(m，4H)，7.27-7.6(m，13H)，7.85(m，1H)，11.03(br，1H)，12.4(br，1H)。
實(shí)施例33N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-芐基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為3-芐氧基苯甲醛。(土黃色固體，收率45.5％，m.p.130-134℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.70(s，3H)，1.79(s，3H)，2.22(m，4H)，2.86-3.16(m，3H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(d，2H，J＝7.3Hz)，4.06(d，1H，J＝13.2Hz)，4.26(m，2H)，4.51(d，1H，J＝13.2Hz)，5.14(m，2H)，5.26(m，1H)，7.1(m，2H)，7.24-7.6(m，12H)。
實(shí)施例34N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為正辛胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為二乙氨基苯甲醛。(白色固體，收率40.9％，m.p.215-218℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.88(t，3H)，1.14(t，6H)，1.25(m，10H)，1.51(m，1H)，1.69(m，1H)，2.42(m，4H)，3.0-3.4(m，4H)，3.6-3.9(m，7H)，4.2-4.3(m，4H)，5.17(s，2H)，7.1-7.9(m，13H)。
實(shí)施例35N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-丁氧基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為正辛胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為4-丁氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率43.1％，m.p.285-287℃)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ0.84(t，3H，J＝7.0Hz)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，1.14(m，12H)，1.42-1.84(m，6H)，2.2-3.6(m，8H)，3.9-4.7(m，7H)，5.05(s，2H)，6.85-7.1(m，4H)，7.3-7.8(m，9H)，11.55(br，1H)，12.35(br，1H)。
實(shí)施例36N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-乙基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為正辛胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為4-乙基苯甲醛。(白色固體，收率37.1％，m.p.276-281℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，10H)，1.51(m，14H)，1.4-1.6(m，1H)，1.6-1.8(m，1H)，2.38(m，4H)，2.68(m，2H)，3.0-3.25(m，3H)，3.64-3.74(m，3H)，4.2(d，1H，J＝12.9Hz)，4.31(s，2H)，4.45(d，1H，J＝12.9Hz)，5.13(s，2H)，7.09-7.51(m，13H)。
實(shí)施例37N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-氰基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為正辛胺，R3CHO為4-芐氧基苯甲醛，R1CHO為4-氰基苯甲醛。(淺黃色固體，收率21.7％，m.p.265-269℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，11H)，1.50(m，1H)，1.70(m，1H)，2.39(m，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.6-3.9(m，3H)，4.24(d，2H，J＝13.4Hz)，4.45(m，3H)，5.13(s，2H)，7.10-7.89(m，13H)。
實(shí)施例38N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-芐基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為3，4-二甲氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率22.8％，m.p.68-71℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.64(s，3H)，1.81(s，3H)，2.40(m，4H)，3.18(m，1H)，3.6-3.8(m，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(s，2H)，4.50(d，1H，J＝13.5Hz)，5.36(m，1H)，7.0(d，2H J＝8.4Hz)。
實(shí)施例39N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-芐基)-1-(4-己氧基芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為2-氯-4-硝基苯甲醛，R1CHO為4-己氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率50.8％，m.p.164-167℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，1.35(m，4H)，1.48(m，2H)，1.71(s，3H)，1.71-1.82(m，3H)，1.82(s，3H)，2.46(m，4H)，3.19(m，2H)，3.66(m，2H)，3.8-4.4(m，2H)，4.29(s，2H)，4.7(br，1H)，5.34(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)，8.61(t，1H，J＝2.5Hz)。
實(shí)施例40N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO為4-二甲氨基苯甲醛。(白色固體，收率14.3％，m.p.175℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.52(s，3H)，1.59(s，3H)，2.1-2.5(m，5H)，2.7-3.2(m，5H)，3.30(s，6H)，3.63(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，4.35(s，2H)，4.62(m，1H)。
實(shí)施例41N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巰基)-芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為2-(4-氯苯基巰基)苯甲醛。(淺黃色固體，收率24.9％，m.p.191-193℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.68(s，3H)，1.82(s，3H)，2.48(m，4H)，3.30(m，8H)，3.65(m，2H)，3.90(m，2H)，4.4-4.7(m，4H)，5.36(m，1H)，7.1-7.9(m，12H)。
實(shí)施例42N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為2-芴甲醛。(淺黃色固體，收率36.2％，m.p.＞300℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.46(m，4H)，3.2-3.3(m，9H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，3.98(s，2H)，4.38(d，1H，J＝13.4Hz)，4.42(s，2H)，4.58(d，1H，J＝13.4Hz)，5.38(m，1H)，7.3-8.0(m，11H)。
實(shí)施例43N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為5-苯基-2-呋喃甲醛。(淺黃色固體，收率41.7％，m.p.180-181℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.76(s，3H)，1.84(s，3H)，2.44(m，4H)，3.2-3.3(m，9H)，3.6-4.0(m，4H)，4.45(s，2H)，4.55(dd，2H)，5.39(m，1H)，6.88(s，2H)，7.33(m，1H)，7.43(m，2H)，7.76(m，4H)，7.86(m，2H)。
實(shí)施例44N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為5-甲基-2-呋喃甲醛。(淺黃色固體，收率42.1％，m.p.154℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ2.34(s，3H)，2.39(m，3H)，3.2-3.4(m，11H)，3.38(s，3H)，3.41-3.8(m，4H)，4.45(s，2H)，4.53(s，2H)，6.14(d，2H，J＝3.1Hz)，6.68(d，2H，J＝3.1Hz)，7.77(d，2H，J＝7.8Hz)，7.87(d，2H，J＝7.8Hz)。
實(shí)施例45N-[1-(4-芐氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為1-(4-芐氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按實(shí)施例16的方法制備，將2，3-二甲氧基苯甲醛改為4-芐氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率46.1％，m.p.213-214℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.45(s，3H)，1.52(s，3H)，1.9-2.3(m，4H)，2.6-2.9(m，4H)，2.96(s，6H)，3.28(m，2H)，4.06(s，2H)，4.21(m，2H)，4.72(m，1H)，5.09(s，2H)，7.06-7.56(m，13H)，9.87(br，1H)，10.05(br，1H)，10.82(br，1H)。
實(shí)施例46N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為4-丁氧基苯甲醛。(淺黃色固體，收率35.5％，m.p.183-185℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.44(m，2H)，1.68(m，2H)，2.36(m，3H)，2.85-2.9(m，1H)，2.99(s，6H)，3.1-3.2(m，1H)，3.26(s，3H)，3.40(m，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.98(m，2H)，4.18(m，3H)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br，2H)，7.53(br，2H)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，10.83(br，1H)，11.41(br，1H)。
實(shí)施例47N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亞甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為2-甲氧基乙胺，R3CHO為2-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙醛。(白色固體，收率53.3％，m.p.189-192℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.89(m，3H)，1.09(m，1H)，2.0-2.4(br，6H)，3.01(br，9H)，3.31(m，7H)，3.8(m，2H)，4.21(s，2H)，5.97(s，2H)，6.65(m，1H)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.25(br，2H)，7.56(br，2H)。
實(shí)施例48N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺三鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為3-甲基-2-烯-1-丁胺鹽酸鹽，R3CHO為3-(3，4-亞甲二氧基)苯基-2-甲基-丙醛。(淺黃色固體，收率51.1％，m.p.190-192℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.00(d，1H，J＝6.6Hz)，1.10(d，2H，J＝6.6Hz)，1.64(s，2H)，1.79(s，3H)，1.86(s，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，4H)，2.54(d，1H，J＝7.2Hz)，2.79-3.14(m，2H)，3.28(m，9H)，3.57-3.66(m，2H)，3.7-3.92(m，3H)，4.42(s，2H)，5.25，5.40(2×m，1H，3:2)，5.90(s，2H)，6.64-6.8(m，3H)，7.68(m，2H)，7.83(m，2H)。MS(m/z)478(M+-3HCl)。
實(shí)施例49N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-(4-苯乙基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3，4，5-三甲氧基苯甲醛。得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ(淡黃色固體，收率61.6％，m.p.132-136℃)。0.80(m，6H)，1.44(m，2H)，1.65(m，1H)，2.4(m，3H)，3.08(m，6H)，3.22(m，2H)，3.62(m，1H)，3.68(s，3H)，3.72(m，1H)，3.80(s，6H)，4.0(br，2H)，4.23(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)，11.22(br，1H)，11.3(br，1H)。
實(shí)施例50N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的R2NH2為1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按實(shí)施例16的方法制備，將2，3-二甲氧基苯甲醛改為4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯甲醛；N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮。(白色固體，收率30.3％，m.p.264-265℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.16(m，3H)，2.33(m，2H)，2.71(m，1H)，3.0(m，6H)，3.61(m，3H)，4.57(m，1H)，4.78(m，1H)，6.15(s，2H)，7.17(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.83(s，1H)，10.21(br，1H)，10.42(br，1H)，10.79(br，1H)。
實(shí)施例51N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按實(shí)施例16的方法制備，將2，3-二甲氧基苯甲醛改為4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯甲醛。(白色固體，收率35.8％，m.p.134-137℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.48(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9-2.4(m，8H)，2.57-2.75(m，3H)，2.89(m，6H)，3.50(m，3H)，4.55(m，1H)，4.77(m，1H)，7.16(s，1H)，7.18-7.4(m，5H)，7.82(s，1H)，10.2-10.6(br，3H)。
實(shí)施例52N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-芐氧基苯甲醛。(白色固體，收率56.2％，m.p.71-73℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.76(d，6H，J＝5.3Hz)，1.39(m，2H)，1.62(m，1H)，2.04(m，2H)，2.34(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.99(m，6H)，3.59(m，3H)，4.0(br，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，5.15(s，2H)，7.0-7.6(m，14H)，10.93(br，2H)。
實(shí)施例53N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺。(白色固體，收率57.4％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.88(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.62(m，1H)，2.03(m，4H)，2.25(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.8Hz)，2.8-3.1(m，5H)，3.23(m，1H)，3.37(m，1H)，3.58(m，2H)，7.18-7.35(m，5H)，9.27(br，2H)，10.76(br，1H)。
實(shí)施例54N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺。(白色固體，收率50.4％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.89(d，6H，J＝6.7Hz)，1.55(m，2H)，1.64(m，1H)，2.02(m，2H)，2.28(m，2H)，2.8-3.15(m，6H)，3.15-3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.28(br，2H)，10.93(br，1H)。
實(shí)施例55N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-氯-4-氟-苯甲醛。(白色固體，收率54.6％，m.p.217-220℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.79(d，6H，J＝6.4Hz)，1.46(m，2H)，1.65(m，1H)，2.04(m，2H)，2.38(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，2.98(m，6H)，3.59(m，3H)，3.9(br，1H)，4.32(m，1H)，4.41(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.53(t，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，1H)，8.11(m，1H)，10.99(br，1H)，11.32(br，1H)。
實(shí)施例56N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯甲醛。(0.27g淺黃色固體，收率58.8％，m.p.80-83℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.82(d，6H，J＝4.5Hz)，1.50(m，2H)，1.66(m，1H)，2.02(m，2H)，2.37(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.3Hz)，3.02(m，5H)，3.62(m，2H)，3.95(br，3H)，4.32(m，1H)，4.48(m，1H)，6.16(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.66(s，1H)，7.80(m，1H)，10.71(br，2H)。
實(shí)施例57N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-氯-4-氟-苯甲醛。(淺黃色固體，收率56.1％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.81(d，6H，J＝5.0Hz)，1.47(m，2H)，1.65(m，1H)，2.37(m，3H)，3.06(m，5H)，3.24(m，，2H)，3.56(m，1H)，3.68(m，2H)，4.32(m，1H)，4.46(m，1H)，7.2-7.38(m，5H)，7.54(t，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H)，11.02(br，1H)，11.22(br，1H)。
實(shí)施例58N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯甲醛。(淺黃色固體，收率62.5％，m.p.126-128℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.82(d，6H，J＝6.2Hz)，1.50(m，2H)，1.70(m，1H)，2.43(m，3H)，3.06(m，5H)，3.26(m，，2H)，3.70(m，2H)，4.0(br，3H)，4.33(m，1H)，4.50(m，1H)，6.17(s，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.68(s，1H)，10.9(br，2H)。
實(shí)施例59N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按實(shí)施例16的方法制備，將2，3-二甲氧基苯甲醛改為4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯甲醛；R1CHO為5-溴-2-呋喃甲醛。(淺黃色固體，收率29.1％，m.p.160-162℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.48(s，3H)，1.55(s，3H)，2.12(m，3H)，2.33(m，1H)，2.68(m，1H)，2.8-3.1(m，4H)，3.43(m，2H)，4.26(s，2H)，4.54(m，1H)，4.76(m，1H)，6.13(s，2H)，6.67(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(d，1H，J＝2.8Hz)，7.16(s，1H)，7.80(br，1H)，10.12(br，1H)，10.44(br，1H)，11.03(br，1H)。
實(shí)施例60N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例2的合成方法制備，其中的R2NH2為1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按實(shí)施例16的方法制備，將2，3-二甲氧基苯甲醛改為4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯甲醛；R1CHO為3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛。(灰白色固體，收率31.8％，m.p.190-192℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.38(s，18H)，1.48(s，3H)，1.57(s，3H)，2.13(m，3H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，2.76-3.16(m，4H)，3.34(m，，2H)，3.74(br，1H)，4.01(s，2H)，4.55(m，1H)，4.79(m，1H)，6.13(d，2H，J＝4.8Hz)，7.16(s，1H)，7.24(s，2H)，7.80(s，1H)，10.12(br，1H)，10.45(br，1H)，10.76(br，1H)。
實(shí)施例61N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(淺黃色固體，收率48.0％，m.p.116-118℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.81(d，6H，J＝4.9Hz)，1.46(m，2H)，1.66(m，1H)，2.39(m，4H)，3.05(m，6H)，3.24(m，2H)，3.55(m，2H)，3.71(d，2H，J＝10.3Hz)，3.79(s，8H)，4.19(m，1H)，4.31(m，1H)，7.09(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
實(shí)施例62N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為2-乙酰氧基-5-溴-苯甲醛。(白色固體，收率43.5％，m.p.131-133℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.84(d，6H，J＝6.4Hz)，1.51(m，2H)，1.69(m，1H)，2.41(m，4H)，3.07(m，6H)，3.25(m，2H)，3.56(m，3H)，3.71(m，3H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(s，1H)，10.13(br，1H)，11.23(br，1H)。
實(shí)施例63N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(淡黃色固體，收率43.8％，m.p.98℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.80(d，6H，J＝6.2Hz)，1.45(m，2H)，1.65(m，1H)，2.36(m，4H)，3.05(m，6H)，3.25(m，2H)，3.55(m，3H)，3.70(m，3H)，3.80(s，3H)，4.18(m，1H)，4.31(m，1H)，6.8O(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.47(m，1H)，9.38(br，1H)，11.1(br，1H)。
實(shí)施例64N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(淡黃色固體，收率38.6％，m.p.105℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.79(d，6H，J＝6.2Hz)，1.45(m，2H)，1.65(m，1H)，1.99(m，2H)，2.45(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.98(m，6H)，3.50(m，1H)，3.59(m，2H)，3.78(s，6H)，4.15(m，1H)，4.29(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.5(m，5H)。
實(shí)施例65N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為2-乙酰氧基-5-溴-苯甲醛。(白色固體，收率47.6％，m.p.109℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.83(d，6H，J＝5.9Hz)，1.51(m，2H)，1.67(m，1H)，2.03(m，2H)，2.33(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，3.02(m，7H)，3.62(m，4H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(s，1H)，10.0(br，1H)，10.79(s，1H)，11.0(br，1H)。
實(shí)施例66N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成按照實(shí)施例3和實(shí)施例4的合成方法制備。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改為N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2為3-甲基丁胺，R1CHO為3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(白色固體，收率42.6％，m.p.120℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ0.80(d，6H，J＝5.9Hz)，1.45(m，2H)，1.63(m，1H)，2.04(m，2H)，2.36(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，2.98(m，5H)，3.45(m，1H)，3.59(m，2H)，3.80(s，3H)，4.16(m，1H)，4.3(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.0(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.43(d，1H，J＝1.6Hz)。
實(shí)施例67N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-芐氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺二鹽酸鹽的合成0.38g(1.08mmol)(4-芐氧基苯基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基-胺、0.38g(0.9mmol)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮、0.15g(1.08mmol)無水碳酸鉀及30ml丙酮合并于一100ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)11小時(shí)。冷至室溫，過濾，丙酮洗滌。濾液濃縮后硅膠柱分離Rf＝0.76組分，洗脫劑二氯甲烷-甲醇＝25∶1，鹽酸乙醚溶液成鹽得0.28g灰白色固體，收率33.6％，m.p.146-148℃分解。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.26(s，1H)，1.43(s，18H)，1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.5-1.8(m，4H)，1.9(m，2H)，2.25(m，1H)，2.85(m，2H)，3.33(m，1H)，3.5-3.85(m，5H)，5.0(s，2H)，5.05(br，1H)，5.30(s，2H)，5.32(m，1H)，5.62(m，1H)，6.70(d，2H，J＝8.0Hz)，6.86(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(s，2H)，7.28-7.45(m，5H)。
下面的生物試驗(yàn)用來進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例68實(shí)施例化合物的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康臏y(cè)定化合物在小鼠醋酸扭體模型上的鎮(zhèn)痛活性實(shí)驗(yàn)材料昆明種小鼠(18-22g)，雌雄各半，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法將小鼠稱重，標(biāo)記，分組，每組10只，灌胃給藥(40mg/kg)。40分鐘后，腹腔注射0.6％醋酸0.4ml，5分鐘后記錄在隨后15分鐘內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)，按下式計(jì)算藥物對(duì)小鼠醋酸扭體的抑制率，從而評(píng)價(jià)藥物的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果見表1。

表1 化合物鎮(zhèn)痛作用評(píng)價(jià)結(jié)果

以上實(shí)施例化合物鎮(zhèn)痛作用評(píng)價(jià)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體模型上表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)施例69實(shí)施例化合物對(duì)μ受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料3H-Diprenorphine購(gòu)自NEN。RPMI1640培養(yǎng)基、納洛酮、牛血清白蛋白等購(gòu)自Sigma公司。
溶液配制Versene消化液2mM EDTA溶液，溶于PBS中。
裂解液5mM Tris-HCl，5mM EDTA·Na2，5mM EGTA；pH 7.4。
Kreb’s液130mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，1.2mM MgSO4，10mM葡萄糖，25mM HEPEs；pH 7.4。
閃爍液0.3％PPO、0.03％POPOP，溶于二甲苯中，超聲振蕩2h或溶解過夜。
實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞收集、裂解、膜蛋白提取培養(yǎng)細(xì)胞用Kreb’s液沖洗2次。用Versen液消化，收集細(xì)胞并于2000rpm，4℃，離心5分鐘。用裂解液裂解細(xì)胞，離心清洗3次。用考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定蛋白濃度，并將蛋白液稀釋到所需濃度。
按表2加入藥液及蛋白液進(jìn)行反應(yīng)。3H-diprenorphine終濃度1nM、納洛酮終濃度10nM、待測(cè)藥物10-6M、膜蛋白終濃度40μg/ml，最后加入Tris buffer使反應(yīng)液總體積為500μl。37℃水浴30分鐘，冰水浴終止反應(yīng)。
反應(yīng)液經(jīng)GF/C型玻璃纖維濾紙負(fù)壓抽濾以分離游離配體和結(jié)合配體，將濾膜烘烤2小時(shí)直至烤干后加入1ml閃爍液。隔夜測(cè)定放射強(qiáng)度。
用下式計(jì)算受試藥物對(duì)放射配基與受體結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)I(％)，結(jié)果見表3。

表2 加樣體積表

表3 部分實(shí)施例化合物對(duì)μ受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果

以上μ受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，在10-6M濃度下，實(shí)施例化合物對(duì)μ受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的抑制率較低，其對(duì)μ受體的結(jié)合率較低，表明本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性與化合物和μ阿片受體的結(jié)合沒有相關(guān)性。
實(shí)施例70實(shí)施例化合物19在大鼠CCI模型上的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康臏y(cè)定實(shí)施例化合物19對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎性損傷的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)材料SD大鼠(18-22g)，雄性，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供實(shí)驗(yàn)方法SD大鼠隨機(jī)分組，每組6只，按照文獻(xiàn)(Pain 1998，3387-107)方法建立大鼠坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎性損傷(CCI)模型，分別灌胃給予生理鹽水和不同劑量的實(shí)施例化合物19，30-40分鐘后用毛刷測(cè)定大鼠的縮足反應(yīng)，按下式計(jì)算化合物可能的最大鎮(zhèn)痛百分率(PMAP)，以26g不出縮足反應(yīng)為百分之百鎮(zhèn)痛，結(jié)果見表4。。

表4 實(shí)施例化合物19在大鼠CCI模型中的鎮(zhèn)痛作用

X±S，*p＜0.05，**p＜0.01(與生理鹽水組比較)，統(tǒng)計(jì)方法ANOVA。
結(jié)果表明實(shí)施例化合物19對(duì)神經(jīng)元性疼痛有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)施例71實(shí)施例化合物19在小鼠熱板模型上對(duì)嗎啡慢性耐受形成的作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康臏y(cè)定實(shí)施例化合物19對(duì)嗎啡慢性耐受的預(yù)防作用實(shí)驗(yàn)材料昆明種小鼠(18-22g)，雌性，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供實(shí)驗(yàn)方法將小鼠稱重，標(biāo)記，隨機(jī)分組，每組12只。選擇基礎(chǔ)痛域在5-30秒內(nèi)的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。各組小鼠分別灌胃給予生理鹽水和不同劑量的實(shí)施例化合物19，30分鐘后分別皮下注射嗎啡30mg/kg。每天三次，連續(xù)給藥三天。最后一次給藥后12小時(shí)測(cè)定各組小鼠的基礎(chǔ)痛域，然后分別皮下注射嗎啡10mg/kg，再次測(cè)定痛域，按下式計(jì)算化合物可能的最大鎮(zhèn)痛百分率(PMAP)，以60秒不出現(xiàn)舔后足反應(yīng)為百分之百鎮(zhèn)痛，結(jié)果見表5。
PMAP％＝(給藥后痛域-基礎(chǔ)痛域)/(60秒-基礎(chǔ)痛域)×100％表5 實(shí)施例化合物19對(duì)小鼠嗎啡慢性耐受的影響

X±S，*p＜0.05，**p＜0.01(與生理鹽水組比較)，統(tǒng)計(jì)方法ANOVA。
結(jié)果表明實(shí)施例化合物19可以預(yù)防嗎啡慢性耐受的形成。
實(shí)施例72實(shí)施例化合物19在小鼠跳躍模型上對(duì)嗎啡依賴形成的作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康臏y(cè)定實(shí)施例化合物19對(duì)嗎啡軀體依賴的預(yù)防作用實(shí)驗(yàn)材料昆明種小鼠(18-22g)，雄性，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法昆明種小鼠，雄性，體重18-22g，隨機(jī)分組，每組10只。各組小鼠分別灌胃給予生理鹽水和不同劑量的實(shí)施例化合物19，30分鐘后分別皮下注射嗎啡，每天給藥三次(上午8點(diǎn)-9點(diǎn)，中午2點(diǎn)-3點(diǎn)，下午8點(diǎn)-9點(diǎn))，連續(xù)5天，每天的劑量分別為30、40、50、60、70mg/kg。完成末次給藥后6小時(shí)腹腔注射納洛酮5mg/kg，記錄給藥后30分鐘內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)及注射納洛酮前后1小時(shí)小鼠體重的變化，結(jié)果見表6。
表6 實(shí)施例化合物19對(duì)小鼠嗎啡依賴的影響

X±S，n＝10，*p＜0.05，**p＜0.01(與生理鹽水組比較)，統(tǒng)計(jì)方法ANOVA。
結(jié)果表明實(shí)施例化合物19可以預(yù)防嗎啡依賴的形成。
實(shí)施例73實(shí)施例化合物19對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛作用的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康臏y(cè)定實(shí)施例化合物19在小鼠熱板模型上對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛作用的影響實(shí)驗(yàn)材料昆明種小鼠(18-22g)，雌性，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法昆明種小鼠，雌性，體重18-22g。隨機(jī)分組，每組20只。首先測(cè)定各組小鼠的基礎(chǔ)痛域，選擇基礎(chǔ)痛域在5-30秒的小鼠，然后各組小鼠分別灌胃給予生理鹽水或不同劑量的實(shí)施例化合物19，15分鐘后測(cè)定痛域，然后皮下注射嗎啡2.5mg/kg，30分鐘后再次測(cè)定痛域，比較給藥前后小鼠熱板耐受時(shí)間的變化，按下式計(jì)算PMAP值，以60秒不出現(xiàn)舔后足為百分之百鎮(zhèn)痛，結(jié)果見表7。
PMAP％＝(給藥后痛域-基礎(chǔ)痛域)/(60秒-基礎(chǔ)痛域)×100％
表7 實(shí)施例化合物19對(duì)小鼠嗎啡鎮(zhèn)痛作用的影響

X±S，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01(與生理鹽水組比較)，統(tǒng)計(jì)方法ANOVA。
結(jié)果表明實(shí)施例化合物19在小鼠熱板模型上可以增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。
權(quán)利要求
1.通式I所示的4-氨基哌啶類化合物，其光學(xué)對(duì)映體、消旋體、其可藥用鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20雜芳基、C5-20雜芳氧基、取代的C5-20雜芳基、C5-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基氧基；g代表C0-8亞烷基、取代的C1-8亞烷基或羰基；m代表C1-8亞烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定義同R2，并且n＝0-6；R3代表氫原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、取代的C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基、取代的C5-20雜芳基、C3-10環(huán)烷基、取代的C3-10環(huán)烷基；所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環(huán)烷基、氰基、硝基、巰基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺?；⒘u基、苯氧基、C5-20雜芳氧基、C5-20芳基、C5-20雜環(huán)基、C5-20雜芳基，任選地，這些取代基本身還可以進(jìn)一步被選自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羥基、二甲氨基、二乙氨基和亞甲二氧基的取代基一或多取代；條件是，當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1和R3不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2-，R3為乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為-CH2-或-CH2CH2-時(shí)，R1不能為羥基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，并且g為烯丙基時(shí)，R1不能為苯基；當(dāng)R2為氫，g和/或m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2時(shí)，R1和/或R3不能為3，4-二甲氧基苯基；當(dāng)R2為氫，m為-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3為3，4-二甲氧基苯基，g為-CH2CH2CH2CH-時(shí)，R1不能為被甲氧基或氟取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體或其可藥用鹽 其中R1為氫、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基；R2為氫、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1-丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、環(huán)丙甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，4-二甲氧基苯乙基；R3為氫、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羥基-苯基、3，5-二溴-4-羥基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羥基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、2-芐氧基苯基、3，4-亞甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亞甲二氧基-苯基、4，5-亞甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-芐氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2-羥基-4，5-二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-芐氧基)-苯基、5-苯基-呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羥基-4-溴-苯基、4-[(2-氰基乙基)甲胺基]-苯基、2-(4-氯苯基巰基)-苯基；g為C0-4亞烷基或羰基；m為C1-6亞烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定義同R2，并且n＝0-6。
3.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體或其可藥用鹽，其選自N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-芐基-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁-烯-1-基-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羥基)芐基]-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基芐基)-1-(4-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-叔丁基芐基)-哌啶-4-胺；N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-己基)-N-(4-氟芐基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-芐基]-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟芐基)-哌啶-4-胺；N-環(huán)己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟芐基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-芐氧基)芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-異丙氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(環(huán)己基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-芐氧基芐基)-1-(3-芐氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-二乙氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-丁氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-乙基芐基)-哌啶-4-胺；N-(1-辛基)-N-(4-芐氧基芐基)-1-(4-氰基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-1-芐基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-芐基)-1-(4-己氧基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巰基)-芐基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-[1-(4-芐氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基芐基)-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亞甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-芐氧基芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亞甲二氧基-2-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺；N-[1-(4，5-亞甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羥基-5-溴-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羥基-芐基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；和N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-芐氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺。
4.通式I所示的4-氨基哌啶類化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及其可藥用鹽的制備方法， 其中，R1、R2、R3、g和m的定義同權(quán)利要求1；該方法包括以下步驟(i)使式R3mNH2的胺類化合物與4-叔丁氧羰基哌啶酮反應(yīng)，得到式II所示化合物， 其中，R3和m的定義同權(quán)利要求1；(ii)使式II所示化合物與其中R2’代表氫原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20雜芳氧基、C5-19雜環(huán)基氧基的式R2’CHO的醛類化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，或與其中R2的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R2X的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式III所示化合物； 其中，R2、R3和m定義同權(quán)利要求1；(iii)使式III所示化合物與在二氯甲烷/三氟乙酸條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式IV所示化合物； 其中，R2、R3和m的定義同權(quán)利要求1；(iv)使式IV所示化合物與其中R1’為R1p，并且R1定義同權(quán)利要求1、p代表C0-7亞烷基、取代的C0-7亞烷基的式R1’CHO的醛類化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)或與其中R1和g的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式I化合物；或者，(i)使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷與其中R1’為R1p，并且R1定義同權(quán)利要求1、p代表C0-7亞烷基、取代的C0-7亞烷基的式R1’CHO的醛類化合物或與其中R1和g的定義同權(quán)利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX鹵代物反應(yīng)，得到式V所示化合物； 其中，R1和g的定義同權(quán)利要求1；(ii)使式V所示的化合物與鹽酸反應(yīng)，得到式VI所示化合物； 其中，R1和g的定義同權(quán)利要求1；(iii)使式VI所示化合物與式R3mNH2的胺類化合物反應(yīng)，得到式VII所示化合物。 其中，R1、R3、m和g的定義同權(quán)利要求1；(iv)使式VII所示化合物與其中R2’代表氫原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20雜芳氧基、C5-19雜環(huán)基氧基的式R2’CHO的醛類化合物反應(yīng)，得到式I化合物；任選地，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
5.藥物組合物，其中包括至少一種式I所示的4-氨基哌啶類化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
6.式I化合物用于制備預(yù)防和/或治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述的疼痛為手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛。
8.式I化合物治療疼痛和由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的方法，所述方法包括給予有此需要的患者預(yù)防和/或治療有效量的至少一種式I化合物、其光學(xué)對(duì)映體、消旋體及其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所表示的4－氨基哌啶類化合物，其光學(xué)對(duì)映體、消旋體或其可藥用鹽，含有它們的藥物組合物，以及所述化合物用于制備預(yù)防或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的用途。
文檔編號(hào)A61P25/06GK1884262SQ20051007913
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者惲榴紅, 張城, 李偉章, 楊日芳, 王好山, 孟革, 吳寧, 蘇瑞斌, 李錦 , 蓋曉丹, 翁謝川, 鄭建全 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所