專利名稱：作為二肽酰肽酶iv抑制劑的n－取代的吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯烷衍生物、其制備方法及其作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，所述的四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R3是氫、低級烷基、芐基、羥芐基或吲哚基亞甲基；R4是氫或低級烷基；或R3和R4與它們所連接的碳原子彼此連接成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元雜芳基、二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；⑧绶曰?、苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組的取代基取代，所述的苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；
R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、和CF3組成的組的取代基取代；或b)5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基，所述的5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此獨(dú)立為H或低級烷基；n是0、1或2。
二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文中縮寫為DPP-IV)參與調(diào)節(jié)幾種激素的活性。DPP-IV特別有效和快速降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，而這種肽是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激劑之一。抑制DPP-IV可以強(qiáng)化內(nèi)源GLP-1的作用并產(chǎn)生較高的血漿胰島素濃度。在患有受損的葡萄糖耐量(impaired glucose tolerance)和2型糖尿病的患者中，較高的血漿胰島素濃度可以緩解危險(xiǎn)的血糖過多且由此減輕組織損害的風(fēng)險(xiǎn)。因此，已經(jīng)建議將DPP-IV抑制劑作為治療受損的葡萄糖耐量和2型糖尿病的候選藥物(例如VilHauer，WO98/19998)。其它相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)的狀況可以在WO99/38501、DE19616486、DE 19834591、WO01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了極為有效地降低血糖濃度的新DPP-IV抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量以及放大一般由DPP-IV使之失活的肽的作用產(chǎn)生治療有益性的其它疾病。
令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(morbus crohn)、肥胖和/或代謝綜合征。出人意料的是，本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域中公知的其它DPP IV抑制劑相比表現(xiàn)出改善的治療和藥理特性，諸如在藥動學(xué)和生物利用度方面。
除非另有說明，列出下列定義是為了解釋和定義用于在本文中描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語″低級″用以指由1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語″鹵素″指的是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選指的是氟和氯。
術(shù)語″烷基″，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，指的是1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、庚優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的一價(jià)飽和脂族烴基。烷基可以任選被例如鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-羰基、NH2、N(H、低級烷基)和/或N(低級烷基)2取代。優(yōu)選未被取代的烷基。
術(shù)語″低級烷基″，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，指的是1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語進(jìn)一步以諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等基團(tuán)為典型。低級烷基可以任選具有如上文對術(shù)語″烷基″所述的取代方式。優(yōu)選未被取代的低級烷基。
術(shù)語″烷氧基″指的是基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語″低級烷氧基″指的是基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級烷基。低級烷氧基的實(shí)例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。烷氧基和低級烷氧基可以任選具有如上文對術(shù)語″烷基″所述的取代方式。優(yōu)選未被取代的烷氧基和低級烷氧基。
術(shù)語″芳基″指的是苯基或萘基，優(yōu)選苯基，它們可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、羥基、NO2、NH2、N(H、低級烷基)、N(低級烷基)2、羧基、氨基羰基、苯基、芐基、苯氧基和/或芐氧基單取代或多取代。優(yōu)選的取代基是低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和/或CF3。
術(shù)語″雜芳基″指的是可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳環(huán)，諸如呋喃基、吡咯基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或咪唑基。雜芳基可以任選具有如上文對術(shù)語″芳基″所述的取代方式。
術(shù)語″5-元雜芳基″指的是可以含有1-4個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的5-元芳環(huán)，諸如呋喃基；噻吩基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噁二唑基，諸如1，3，4-和1，2，4-噁二唑基；三唑基或四唑基。優(yōu)選的5-元雜芳基是噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3，4-和1，2，4-噁二唑基和噻唑基。5-元雜芳基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、芳基、雜芳基和羰基取代，所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代。
術(shù)語″單環(huán)雜環(huán)基″指的是有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的包括1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香單環(huán)雜環(huán)。合適的單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例是哌啶基和嗎啉基。單環(huán)雜環(huán)基可以被低級烷基取代。
術(shù)語″二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基″指的是含有2個(gè)或3個(gè)5-或6-元環(huán)的二環(huán)或三環(huán)芳香基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子，且可以被部分氫化。二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例是例如吲哚基；氮雜-吲哚基，諸如2-、3-、4-、5-、6-或7-氮雜-吲哚基；二氫吲哚基；咔唑基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；苯并噁唑基；苯并咪唑基；4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基；4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基；8H-茚并[1，2-d]噻唑基和喹啉基。優(yōu)選的二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基是苯并噻唑基和4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基。二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基可以任選具有如上文對術(shù)語″5-元雜芳基″所述的取代方式。
術(shù)語″藥物上可接受的″包括式(I)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，它們對活的生物體而言是無毒性的。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
術(shù)語″離去基″指的是在反應(yīng)過程中被除去或代替的基團(tuán)。離去基的實(shí)例是鹵素、甲磺酸根和對甲苯磺酸根。
具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，所述的四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R3是氫、低級烷基、芐基、羥芐基或吲哚基亞甲基；R4是氫或低級烷基；或R3和R4與它們所連接的碳原子彼此連接成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元雜芳基、二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；⑧绶曰?、苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組的取代基取代，所述的苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、和CF3組成的組的取代基取代；或b)5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基，所述的5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此獨(dú)立為H或低級烷基；n是0、1或2。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-CH2-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7或任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的四氫化萘基；R3是氫、低級烷基、芐基、羥芐基或吲哚基亞甲基；R4是氫或低級烷基；或R3和R4與它們所連接的碳原子彼此連接成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元雜芳基，二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基和苯基組成的組的取代基取代，所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3和CN組成的組的取代基取代；R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的5-元雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此獨(dú)立為H或低級烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上述所定義的式(I)的化合物，其中R1是CN。其它優(yōu)選的化合物是X是-CH2-的那些化合物。
此外，如上述所定義的式(I)的化合物涉及本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-R5且R5是噁唑基、噻唑基、吲哚基、氮雜-吲哚基、二氫吲哚基、氨基苯基或咔唑基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；⑧绶曰捅交M成的組的取代基取代，其中所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3和CN組成的組的取代基取代；且R3和R4如上述所低于。在這些化合物中，更優(yōu)選這樣一些化合物，其中R5是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氰基、氯、溴、三氟乙酰基和苯基組成的組的取代基取代的吲哚基；或b)任選被1-2個(gè)甲基取代的氨基苯基；或c)被甲氧基-苯基取代的二氫吲哚基；或d)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自甲基和苯基組成的組的取代基取代的噁唑基，其中所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、乙氧基和芐氧基組成的組的取代基取代；或e)2-氮雜-吲哚基、7-氮雜-吲哚基或咔唑基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。上述定義a)、b)、c)、d)和e)中的每一個(gè)各自涉及優(yōu)選的實(shí)施方案。特別優(yōu)選如上述所定義的化合物，其中R5是5-氰基-2-甲基-吲哚基、5-甲基-2-苯基-噁唑基或2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑基；且其中R3是甲基，而R4是氫。
式(I)的化合物代表本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)可以任選被1-3個(gè)低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的噻唑基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；且R3和R4如上述所定義。上述定義a)和b)中的每一個(gè)分別涉及優(yōu)選的實(shí)施方案。更優(yōu)選這樣一些化合物，其中R6是a)被苯基、甲氧基-苯基、氰基苯基或甲基-噁二唑基取代的吡啶基；或b)被1-2個(gè)獨(dú)立地選自甲基、氰基苯基、甲氧基苯基和苯基-異噁唑基組成的組的取代基取代的噻唑基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。上述定義a)和b)中的每一個(gè)分別涉及優(yōu)選的實(shí)施方案。特別優(yōu)選如上述所定義的式(I)的化合物，其中R6是5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(5-甲基-噁二唑-2-基)-吡啶-2-基或4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基；且R3和R4是氫或R3和R4是甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上述所定義的式(I)的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7且R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4如上述所定義，特別優(yōu)選這樣一些化合物，其中R7是任選被1-3個(gè)甲基-取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
其它優(yōu)選的式(I)的化合物是這樣一些化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的四氫化萘基，更優(yōu)選這樣一些化合物，其中R2是任選被甲氧基取代的四氫化萘基；且最優(yōu)選這樣優(yōu)選化合物，其中R2是6-甲氧基-四氫化萘-2-基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5且R5是5-元雜芳基、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基、苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組的取代基取代，其中所述的苯基、雜芳基或單環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基的取代基取代且R3、R4和n如上述所定義。
更優(yōu)選R5是噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、氮雜-吲哚基、二氫吲哚基、氨基苯基或咔唑基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基、吡嗪基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基和苯基組成的組的取代基取代，所述的吡啶基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基鹵素和CF3組成的組的取代基取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級烷基；或R3和R4與它們所連接的碳原子彼此連接成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
甚至更優(yōu)選R5選自下列基團(tuán)組成的組5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、5-氰基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、5-溴-吲哚-1-基、5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基、7-氮雜-吲哚-1-基、2-氮雜-吲哚-1-基、5-苯基-2，3-二氫-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-苯基-吲哚-1-基、咔唑-9-基、6-溴-吲哚-1-基、7-甲基-吲哚-1-基、7-溴-吲哚-1-基、4-氯-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-3-三氟乙?；?吲哚-1-基、6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基、4-N，N-二甲氨基-苯基、3-N，N-二甲氨基-苯基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基、2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基、5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基、2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-4-基、2-苯基-噻唑-4-基、2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基、2-哌啶-1-基-噻唑-4-基、5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、5-異丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基、5-環(huán)丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-苯并咪唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-苯基-咪唑-1-基、4-吡啶-2-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、3-苯基-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-對-甲苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基和2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基或R3和R4與它們所連接的碳原子彼此連接成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
最優(yōu)選R5是5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基和5-氰基-吲哚-1-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
如上述所定義的式(I)的其它優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)5-元雜芳基或二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，所述的5-元雜芳基或二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；且R3和R4如上述所定義。
更優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自吡啶基、噁二唑基和苯基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的噁二唑基可以任選被低級烷基取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、苯基、苯甲?；?、苯基-異噁唑基和吡啶基組成的組的取代基取代的噻唑基或噁二唑基，所述的吡啶基可以任選被低級烷基或鹵素取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷氧基、鹵素、CN、和CF3組成的組的取代基取代；c)8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基、4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或1H-苯并咪唑基，所述的1H-苯并咪唑基可以任選被低級烷基取代且所述的4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基可以任選被低級烷基-羰基或低級烷氧基-羰基取代；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級烷基。
甚至更優(yōu)選這樣一些化合物，其中R6選自下列基團(tuán)組成的組5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[3，3’]聯(lián)吡啶基-6-基、5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[2，3’]聯(lián)吡啶基-6-基、6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基、4，5-二苯基-噻唑-2-基、4-苯甲?；?噻唑-2-基、4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、4-吡啶-4-基-噻唑-2-基、5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基、4-吡啶-3-基-噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
最優(yōu)選這樣-些化合物，其中R6選自下列基團(tuán)組成的組5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基、6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
其它優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的四氫化萘基或四氫喹啉基。更優(yōu)選R2是任選被甲氧基取代的四氫化萘基或四氫喹啉基。
式(I)的化合物代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案且式(I)的化合物的藥物上可接受的鹽也各自代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
通式(I)的優(yōu)選化合物是選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組的那些化合物(2S)-1-[((1R/S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(7-氮雜-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2-氮雜-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-苯基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-咔唑-9-基-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(6-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(7-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[2-(4-氯-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙?；?吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(3-N，N-二甲氨基-苯氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1 S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-2-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-芐氧基-2-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙?；?-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷；(2S)-1-({2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{2-[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷；(2S)-1-({2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它優(yōu)選化合物是選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組的那些化合物(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)戊氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環(huán)戊氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環(huán)丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-環(huán)丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環(huán)丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環(huán)丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S}-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[3-(5-異丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[3-(5-環(huán)丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-6-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[2-5-([3，3’]聯(lián)吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[2-([2，3’]聯(lián)吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-間-甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-{[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-{[2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽；(2S)-1-{[2-(4-苯甲?；?噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-({2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[2-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-({2-[3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；(2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽；
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基1-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[{1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-對-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的特別優(yōu)選的化合物是那些選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組的化合物(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；和
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它特別優(yōu)選的化合物是那些選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組的化合物(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它特別優(yōu)選的化合物是那些選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組的化合物(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
式(I)的化合物可以帶有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子且可以以光學(xué)純對映體或作為外消旋物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
可以理解的是本發(fā)明中通式(I)的化合物可以在官能基上衍生而得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及如上述所定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使式(II)的化合物與化合物R2-NH2反應(yīng)，其中式(II)的化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2和X如上述所定義且Y是離去基，從而得到所述的式(I)的化合物；并任選將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。優(yōu)選一種如上所述的方法，其中Y是鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，更優(yōu)選氯或溴。
一般來說，在-78°到70°的溫度下和任選有另一種堿、諸如叔胺、碳酸鹽或氫氧化物存在的惰性溶劑、諸如THF或DMF中用1-5個(gè)當(dāng)量的化合物R2-NH2將式(II)的化合物處理0.1-7天并通過標(biāo)準(zhǔn)分離步驟分離所得的式(I)的化合物?？梢匀芜x使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法將所得式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成鹽(酸加成的鹽)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照如上所述的方法制備的如上述所定義的式(I)的化合物。
如上所述，本發(fā)明的式(I)的化合物可以用作治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的藥物，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量。此外，本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑或用于治療和/或預(yù)防高血壓。
本發(fā)明由此還涉及包括如上述所定義的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及如上述所定義的化合物作為治療活性物質(zhì)、特別是作為治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選作為治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上述所定義的化合物作為利尿劑的應(yīng)用或作為治療和/或預(yù)防高血壓的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的方法，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量的方法，該方法包括對人或動物給予如上述所定義的化合物的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上述所定義的治療和/或預(yù)防方法，其中所述的疾病是高血壓或其中利尿劑具有有益作用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上述所定義的化合物在治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病中的應(yīng)用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選在治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及如上述所定義的應(yīng)用，其中所述的疾病是高血壓或作為利尿劑的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明涉及如上述所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病(bowldisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選在制備用于治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量的藥物中的應(yīng)用。這類藥物包括如上述所定義的化合物。本發(fā)明還涉及如上述所定義的應(yīng)用，其中所述的疾病是高血壓或在制備利尿劑中的應(yīng)用。
在如上述所定義的方法和應(yīng)用中，下列疾病涉及優(yōu)選的實(shí)施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；受損的葡萄糖耐量；肥胖和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或受損的葡萄糖耐量。
可以通過下列給出的方法、通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法制備式(I)的化合物。各反應(yīng)步驟中所用的適宜反應(yīng)條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。原料是商購的或可以通過與下面給出的方法或?qū)嵤├械姆椒愃频姆椒ɑ蛲ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法制備。
進(jìn)行下列試驗(yàn)以便測定式I化合物的活性。
用來源于人血漿庫的天然人DPP-IV或重組人DPP-IV測試DPP-IV抑制劑的活性。采集來自不同供體的人檸檬酸鹽血漿、在無菌條件下通過0.2微米膜過濾并將1ml等分部分驟冷且儲存在-120℃下至使用為止。將DPP-IV顯色試驗(yàn)中的5-10μl人血漿和熒光試驗(yàn)中的1.0μl人血漿、總計(jì)100μl試驗(yàn)體積用作酶源。將因N-末端和跨膜結(jié)構(gòu)域而限制的人DPP-IV的第31--766位氨基酸序列的cDNA克隆入巴斯德畢赤氏酵母。表達(dá)人DPP-IV并使用包括大小排阻以及陰離子和陽離子色譜法在內(nèi)的常規(guī)柱色譜法從培養(yǎng)基中純化。最終考馬斯藍(lán)SDS-PAGE的酶制品純度＞95％。將DPP-IV顯色試驗(yàn)中的20ng rec.-h DPP-IV和熒光試驗(yàn)中的2ng rec-h DPP-IV、總計(jì)100μl試驗(yàn)體積用作酶源。
在熒光試驗(yàn)中，將Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem No 125510)用作底物。將20mM溶于10％DMF/H2O所得的儲備溶液儲存在-20℃下至使用為止。在IC50測定中，使用的最終底物濃度為50μM。在測定如Km、Vmax、Ki這樣的動力學(xué)參數(shù)的試驗(yàn)中，底物濃度在10μM-500μM之間改變。
在比色試驗(yàn)中，將H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)用作底物。將10mM溶于10％MeOH/H2O所得的儲備溶液儲存在-20℃下至使用為止。在IC50測定中，使用的最終底物濃度為200μM。在測定如Km、Vmax、Ki這樣的動力學(xué)參數(shù)的試驗(yàn)中，底物濃度在100μM-2000μM之間改變。用Perkin Elmer發(fā)光分光計(jì)LS 50B在400nm的激發(fā)波長和505nm的發(fā)射波長處檢測熒光，每隔15秒檢測一次，連續(xù)檢測10-30分鐘。通過最佳配合直線回歸計(jì)算起始速率常數(shù)。用Packard SpectraCount在405nM處檢測從顯色底物中釋放的pNA的吸收，每隔2分鐘檢測一次，連續(xù)檢測30-120分鐘。通過最佳配合直線回歸計(jì)算起始速率常數(shù)。
在37℃下總試驗(yàn)體積為100ul的96孔平板上進(jìn)行DPP-IV活性試驗(yàn)。試驗(yàn)緩沖液由含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl的pH7.8的50mMTris/HCl組成。將測試化合物溶于100％DMSO、用10％DMSO/H2O稀釋至所需濃度。本試驗(yàn)中最終的DMSO濃度為1％(v/v)。在該濃度下，DMSO導(dǎo)致的酶失活＜5％。將化合物與所述酶一起預(yù)保溫(37℃下10分鐘)且不與酶一起預(yù)保溫。通過施用底物、隨后即刻混合來啟動酶反應(yīng)。
通過對至少5個(gè)不同化合物濃度產(chǎn)生的DPP-IV抑制進(jìn)行非直線最佳配合回歸來計(jì)算測試化合物的IC50測定值。在至少5個(gè)不同底物濃度和至少5個(gè)不同測試化合物濃度下計(jì)算酶反應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物表現(xiàn)出1nM-10uM、更優(yōu)選1-100nM的IC50值，正如下表中所示。
式I的化合物和/或其藥物上可接受的鹽可以用作藥物，例如腸內(nèi)、非腸道或局部給藥用藥物制劑形式。例如，可以將它們通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸液形式給藥；通過直腸、例如以栓劑形式給藥；通過非腸道、例如以注射液或輸液形式給藥或通過局部、例如以軟膏、霜?jiǎng)┗蛴偷男问浇o藥。優(yōu)選口服給藥。
可以按照任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式、通過下列步驟來生產(chǎn)所述的藥物制劑將所述式I的化合物和/或其藥物上可接受的鹽任選與其有它治療價(jià)值的物質(zhì)以及適宜的無毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)一起混合成蓋侖給藥劑型，且如果需要，可以使用常用藥物輔劑。
適宜的載體物質(zhì)不僅有無機(jī)載體物質(zhì)，而且有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的載體物質(zhì)。用于軟膠囊的適宜載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇類(不過，根據(jù)活性組分的性質(zhì)的不同，在軟膠囊的情況中可以不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適宜載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇類、聚乙二醇類和纖維素衍生物。
將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、加溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑考慮為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況以及給藥方式且當(dāng)然應(yīng)適合于每種具體情況中個(gè)體的需要。就成年患者而言，考慮的每日劑量約為1-1000mg，尤其是約1-100mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥動學(xué)分布的不同，可以將所述化合物以一個(gè)或幾個(gè)每日劑量單位、例如1-3個(gè)劑量單位給藥。
所述的藥物制劑適宜含有約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I的化合物。
下列實(shí)施例用于更具體地舉例說明本發(fā)明。然而，它們并不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
一般方法 X＝CH2，R1＝CN，Y＝ClIIAX＝CH2，R1＝CN，Y＝BrIIBX＝CH2，R1＝H，Y＝BrIIC可以通過下面給出的方法、通過實(shí)施例中概括的方法或通過類似方法制備式(I)的化合物。按照與WO98/19998中所述類似的步驟由(S)-脯氨?；０分苽洇?鹵代酰胺類(II)。通式(III)的原料是商購的或可以通過文獻(xiàn)中找到的方法或按照下面和實(shí)施例部分中給出的方法(例如IIIA-IIIT)制備。一般來說，在-78°-70°的溫度下和任選有另一種堿、諸如叔胺、碳酸鹽或氫氧化物存在的惰性溶劑、諸如THF或DMF中用1-5個(gè)當(dāng)量的胺III將α-鹵代酰胺(II)處理0.1-7天并通過標(biāo)準(zhǔn)分離步驟分離所得的產(chǎn)物I?？梢匀芜x使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法制備酸加成的鹽?？梢酝ㄟ^類似方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法制備X＝S的化合物。
可以通過烷基化和隨后環(huán)化成脯氨酸衍生物而由適當(dāng)保護(hù)的谷氨酸類似物得到式(I)的化合物，其中X是C(R8，R9)且R8、R9彼此獨(dú)立為低級烷基。按照與對(S)-脯氨酰酰胺所述類似的方式將這些化合物進(jìn)一步處理成α-鹵代酰胺類II。
式(I)的化合物可能需要合成相應(yīng)的胺前體IIIE、IIIF、IIIN、IIIO和IIIP，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6。下面的一般合成方案中描述了這些胺衍生物的制備方法合成方案1
X＝CH或N可以通過使二溴-吡啶或嘧啶衍生物XIII與適宜的1，2-二氨基乙烷反應(yīng)生成XIV來制備胺衍生物IIIE。隨后可以通過在Suzuki型反應(yīng)中使XIV與適宜的苯基或雜芳基衍生物反應(yīng)得到IIIE。
合成方案2 可以通過使任選保護(hù)的(2-氨基-乙基)-硫脲XV與α-鹵代-羰基化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的N1-噻唑-2-基-乙-1，2-二胺XVI來制備胺衍生物IIIF。最終進(jìn)行脫保護(hù)而得到IIIF。原料硫脲XV是已知的[R3＝R4＝HCAS331779-96-5]或可以按照類似方式來源于相應(yīng)的二胺和異硫氰酸苯甲酰酯。
合成方案3 XS，O，NR如果用適宜的1，2-二氨基乙烷處理氯-苯并噻唑、氯-苯并噁唑或氯-咪唑XXXI，則可以得到胺衍生物IIIN。
合成方案4 如果用適宜的1，2-二氨基乙烷類處理2-氯-[1，3，4]噁二唑類XXXII，則可以得到胺衍生物IIIO。原料[1，3，4]噁二唑類是已知的或可以按照與文獻(xiàn)中所述類似的步驟制備(例如Singh，H．等《印度化學(xué)雜志》(Ind.J.Chem.)，1983，22，1177-1178和Golfier，M.《雜環(huán)化學(xué)雜志凈》(J.Heterocycl.Chem.)，1973，10，989)。
合成方案5 可以通過將腈衍生物XXXII工轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基一脒類XXXIV且隨后在有三氟乙酐和三氟乙酸存在的情況下環(huán)化成[1，2，4]噁二唑類XXXV并用適宜的1，2-二氨基乙烷處理而到胺衍生物IIIP。
式(I)的化合物可能需要合成相應(yīng)的胺前體IIIA、IIIC、IIID、IIIG、IIIH、IIIK、IIIL、IIIM、IIIQ、IIIR、IIIS、和IIIT，其中R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5。下面的一般合成方案中描述了這些胺衍生物的制備方法合成方案6
可以通過使吲哚衍生物V與亞磺氨酸酯(sulfimidate)IIIA反應(yīng)生成中間體VI、隨后可以對其進(jìn)行脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIA。在脫保護(hù)步驟前可以任選還原中間體VI。由通式IV表示的亞磺氨酸酯類(sulfimidates)可以由適當(dāng)取代的α-氨基酸制備?？梢酝ㄟ^文獻(xiàn)中公知的方法將該原料還原成相應(yīng)的2-氨基-醇。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將由此獲得的中間體轉(zhuǎn)化成N-BOC保護(hù)的衍生物。進(jìn)一步用SOCl2/咪唑處理且隨后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
合成方案7 可以由鋰化的取代芳香溴化物或碘化物IX得到胺衍生物IIIC且進(jìn)一步用亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV處理而生成BOC保護(hù)的中間體X。然后使用文獻(xiàn)中已知的方法使中間體X脫保護(hù)(Greene，T.W.等《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)。
合成方案8
可以通過將乙醇衍生物XI轉(zhuǎn)化成氮化物衍生物XII且隨后進(jìn)行還原而得到胺衍生物HID。原料乙醇衍生物是已知的或按照文獻(xiàn)中所述的步驟由酰胺類或硫代酰胺類制備(WO 00/08002或Collins，J.L.等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054)。
合成方案9 XVII Y＝O或S XVIII IIIGX＝I，Br，Cl可以由適當(dāng)取代的鹵代甲基噁唑或噻唑衍生物XVII作為原料獲得胺衍生物IIIG。進(jìn)行酯烷基化且隨后進(jìn)行皂化而得到酸中間體XVIII。使這些中間體化合物進(jìn)行庫爾提斯重排。最終進(jìn)行脫保護(hù)步驟而生成胺類IIIG。原料XVII是已知的或按照與文獻(xiàn)中所述類似的步驟制備(WO01/19805A1、US 545531、《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull)1971，19，2050-2057；和《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1972，15，419-420)。
合成方案10
可以通過使吡唑衍生物XXII與亞磺氨酸酯(sulfimidate)試劑XIX反應(yīng)且隨后對中間體XXV-A和XXV-B脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIH-A和IIIH-B。為了合成迄今為止未知的6-元亞磺氨酸酯(sulfimidate)試劑XIX，在有咪唑存在的情況下用SOCl2使BOC保護(hù)的3-氨基丙-1-醇XX(例如通過還原由氮雜環(huán)丁酮XXI制備)環(huán)化。通常不分離這些中間體，而隨后將它們氧化成BOC保護(hù)的磺酸衍生物XIX。作為5元亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV，這些化合物是多用途烷基化試劑，它們易于與各種基于氮和碳的親核體反應(yīng)。所用的吡唑衍生物XXII是商購的或可以通過文獻(xiàn)中已知的包括1，3-二酮類XXIII和XXIV作為合成中間體的途徑A或B得到(例如Ali等，Pak.J.Sci.Ind.Res.1993，36(12)，502)。
合成方案11
可以通過使[1，2，4]三唑衍生物XXVI與磺氨酸酯(sulfimidate)試劑XIX反應(yīng)且隨后對中間體XXVII-A(和XXVII-B)脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIK-A(和IIIK-B)。所用的[1，2，4]三唑類XXVI是商購的、文獻(xiàn)中已知的或按照與文獻(xiàn)中類似的步驟制備(例如Francis等，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133)。
合成方案12 可以通過使咪唑衍生物XXVII與亞磺氨酸酯(sulfimidate)試劑XIX反應(yīng)且隨后對中間體XXIX-A(和XXIX-B)脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIL-A(和IIIL-B)。所用的咪唑類XXVI是商購的、文獻(xiàn)中已知的或按照與文獻(xiàn)中類似的步驟制備(例如《雜環(huán)》(Heterocycles)1994，39(1)，139.)。
合成方案13 X＝N；Y＝NXXVIX＝N；Y＝CXXVII R＝取代的芳基，雜芳基可以通過使吡唑衍生物XXII、[1，2，4]三唑衍生物XXVI和咪唑衍生物XXVII與亞磺氨酸酯(sulfimidate)試劑IV反應(yīng)且隨后對中間體XXX-A(和XXX-B)脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIM-A(和IIIM-B)。原料吡唑類XXII、[1，2，4]三唑類XXVI和咪唑類XXVIII是商購的、已知的或如上述實(shí)例中所述制備。
合成方案14 XXXVI XXXVIIIIIQL＝離去基PG＝保護(hù)基可以通過用伯5位上活化的N-保護(hù)的4-氧代-戊胺衍生物XXXVI使脒衍生物XXXVI環(huán)化而得到胺衍生物IIIQ。脒類XXXVI在文獻(xiàn)中已知或易于使用標(biāo)準(zhǔn)方法、例如Pinner反應(yīng)由相應(yīng)的腈衍生物制備。N-保護(hù)的4-氧代-戊胺類XXXVI在文獻(xiàn)中已知(Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242)。
合成方案15 XXXVIII IIIR由咪唑類XXXVIII通過氮化物形成和還原得到胺衍生物IIIR。咪唑類XXXVIII是商購的或可以按照與文獻(xiàn)中類似的步驟制備(WO96/10018)。
合成方案16
L＝離去基PG＝保護(hù)基可以通過用3位上活化的N-保護(hù)的4-氧代-戊胺衍生物XXXIX使脒衍生物XXXVI環(huán)化而得到胺衍生物IIIS。脒類XXXVI在文獻(xiàn)中已知或易于使用標(biāo)準(zhǔn)方法、例如Pinner反應(yīng)由相應(yīng)的腈衍生物制備。N-保護(hù)的4-氧代-戊胺類XXXIX在文獻(xiàn)中已知(Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242)。
合成方案17i)氯化 可以由咪唑類XL通過氯化、與脂族硝基化合物在堿性條件下反應(yīng)(如《歐洲藥物化學(xué)雜志》(Eur.J.Med.Chem.)1995，30，219-225中所述)且隨后對硝基中間體XLI進(jìn)行還原而得到胺衍生物IIIT。在對胺衍生物IIIT進(jìn)行最終的還原前，任選進(jìn)行N-烷基化步驟。咪唑類XL是已知的或可以由脒類XXXVI通過如文獻(xiàn)中所述與2，3-丁二酮或1，3-二羥基丙酮反應(yīng)來制備(WO 96/10018或DE2528640中所述)。
式(I)的化合物可能需要合成相應(yīng)的胺前體IIIB，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7。下面的一般合成方案中描述了這些胺衍生物的制備方法
合成方案18 可以通過使苯酚衍生物VII與亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV反應(yīng)生成中間體VIII、隨后可以對該中間體進(jìn)行脫保護(hù)而得到胺衍生物IIIB。
實(shí)施例縮寫B(tài)uLi＝丁基鋰，BOC＝叔丁氧基羰基，THF＝四氫呋喃，DIPEA＝二異丙基乙胺(Huenig氏堿)，LAH＝氫化鋁鋰，TFA＝三氟乙酸，RT＝室溫，MS＝質(zhì)譜，NMR＝核磁共振光譜，ISP＝離子噴霧(陽離子)相當(dāng)于ESI(電霧化，陽離子)，TLC＝薄層色譜法，MsCI＝甲磺酰氯，Red.＝還原，TMS＝四甲基硅烷，EI＝電子電離。
一般注釋在實(shí)施例部分中指定的溶劑中于250或300MHz下測定1H-NMR光譜?；瘜W(xué)位移以相對于TMS的ppm給出。注釋(+Rotamer)表示在可以因旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體產(chǎn)生的光譜中存在次弱強(qiáng)度信號(a second lessintensive signal)。使用實(shí)施例部分中指定的電離法獲得質(zhì)譜。
實(shí)施例1)(2S)-1-[((1R/S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈在氬氣環(huán)境中將外消旋1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(330mg)溶于干THF(6mL)。在RT下和5小時(shí)期限內(nèi)逐滴加入IIA(130mg)溶于6mL THF所得到的溶液并將該混合物再攪拌20小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋所得混懸液并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層、用Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化殘余物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.5)且合并適宜的級分并蒸發(fā)至得到所需產(chǎn)物，為兩種非對映體的混合物(166mg)、為油狀物。
MS(ISP)284.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.53(寬s，1H)，1.73(m，1H)，1.83(m，2H)，1.95-2.35(m，4H)，2.71(m，1H)2.82(m，1H)m3.42m，1H)，3.46(s，3H)，3.59(m，1H)，3.81(m，1H)，4.79(m，1H)，7.10(m，1H)，7.16(m，2H)，7.44(m，1H).
實(shí)施例2)(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽步驟A]2-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘將按照Qizhuang，Y.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1989，32，478-486中所述由6-甲氧基-2-四氫萘酮制備的6-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-萘酮肟(1.0g)懸浮于乙醇/水1∶1中并分部分加入鎳-鋁合金(1.58g)。在5分鐘期限內(nèi)逐滴加入氫氧化鈉溶液(32％，5.8mL)，同時(shí)強(qiáng)力攪拌-觀察到該化合物適度升溫。劇烈攪拌該混懸液并通過TLC分析-全部原料在60分鐘后耗盡。通過dicalite過濾該混懸液并用CH2Cl2提取濾液。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)。通過急驟色譜法(3*15cm硅膠柱)純化粗產(chǎn)物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.5和CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶5∶10.5作為洗脫劑。得到產(chǎn)物，為深綠色油狀物(660mg).
MS(ISP)178.1(MH+)，161.3([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.48(寬s，2H)，1.58(m，1H)，1.99(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.80(m，2H)，2.96(dd，1H)，3.17(m，1H)，3.77(s，3H)，6.61(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.00(d，1H).
步驟B](2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例1類似的方式由外消旋2-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘(357mg)和IIA(116mg)獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量156mg。將該化合物溶于THF/乙醚1∶3(10mL)并用2.2M HCl的乙酸乙酯(1ml)溶液處理。通過過濾分離所得固體并在真空中干燥。產(chǎn)量138mg；兩種非對映體的混合物。
MS(ISP)314.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，2.05(m，2H)，2.20(m，3H)，2.70(m，1H)，2.88(m，2H)，3.19(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(q，1H)，3.69(m，1H)，3.71(s，3H)，4.17(m2H)，4.87(m，1H)，6.66(s，1H)，6.73(d，1H)，7.02(d，1H)，9.18(寬s，2H).
實(shí)施例3)(2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈步驟A]2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘按照與實(shí)施例2步驟A類似的步驟由β-四氫萘酮肟(CAS3349-65-3)獲得外消旋2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
1H-NMR(CDCl3)1.48(寬s，2H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.87(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.19(m，1H)，7.10(m，4H).
步驟B](2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式由外消旋2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(153mg)和IIB(75mg)獲得該化合物。產(chǎn)量83mg，2種非對映體的混合物。
MS-(ISP)284.2(MH+)1H-NMR(CDCl3)1.66(m，1H)，1.87(寬s，1H)，2.00-2.40(m，5H)，2.67(m，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.64(m，1H)，3.52(s，2H)，3.62(m，1H)，4.78(m，1H)，7.10(m，4H).
實(shí)施例4)(2S)-1-{[(1 S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽 該化合物的合成需要按照上述一般合成方案制備相應(yīng)的胺前體IIIA。在開始的步驟中，在諸如THF或DMF等這樣的惰性溶劑中用諸如NaH或叔丁酸鉀這樣的適宜堿處理吲哚或二氫吲哚衍生物y且然后用亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV處理而得到中間體VI。由通式IV表示的亞磺氨酸酯類(sulfimidates)可以由適當(dāng)取代的α-氨基酸制備?？梢酝ㄟ^文獻(xiàn)中公知的方法將該原料還原成相應(yīng)的2-氨基-醇。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將由此獲得的中間體轉(zhuǎn)化成N-BOC保護(hù)的衍生物。進(jìn)一步用SOCl2/咪唑處理且隨后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
在該步驟中，可以任選通過用NaCNBH3等還原將吲哚核還原成相應(yīng)的二氫吲哚。然后使用文獻(xiàn)中已知的方法(Greene，T.W.等《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，B risbane，Toronto，Singapore，1991)、諸如TFA/CH2Cl2或HCl使BOC保護(hù)的中間體VI脫保護(hù)且通過用堿處理使胺IIIA從其鹽中釋放。
步驟A](S)-[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將5-甲氧基-2甲基吲哚(806mg)溶于DMF(25mL)并用冰浴冷卻至0℃。在15分鐘內(nèi)加入叔丁酸鉀(1M的THF溶液，6mL)并將所得混合物再攪拌30分鐘。一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯IV(1.42g)并在RT下持續(xù)攪拌至TLC分析顯示原料完全耗盡為止。使該反應(yīng)混合物分配在乙醚與飽和NH4Cl溶液之間并分離有機(jī)層、用飽和NH4Cl和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化殘余物(CH2Cl2)。合并適宜的級分并蒸發(fā)至得到產(chǎn)物，為灰白色固體(1.42g)。
MS(ISP)341.3(MNa+)，319.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.08(d，3H)，1.41(s，9H)2.43(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(m，1H)，4.06(m，1H)，2.22(寬m，1H)，4.44(寬s，1H)，6.17(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.26(m，1H).(+Rotamer).
步驟B](S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺在0℃下用TFA/CH2Cl21∶3(25mL)將實(shí)施例4步驟A]中得到的產(chǎn)物(796mg)處理4小時(shí)且然后在RT下處理1小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行磁性攪拌。在真空中濃縮該混合物并將殘余物溶于乙酸乙酯。用飽和NaHCO3且然后用鹽水將有機(jī)層洗滌兩次、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5作為洗脫劑。
合并含有純產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)至得到所需化合物(427mg)，為黃色油狀物。
MS(ISP)219.3(MH+)，202.2([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.13(d，3H)，1.15(brads，2H)，2.43(s，3H).3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.87(dd，1H)，3.95(dd，1H)，6.18(s，1H)，6.78(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.18(d，1H).
步驟C](2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述用(S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺(151mg)處理α-溴酰胺IIB(50mg)。如實(shí)施例2中所述將由此獲得的游離胺(66mg)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
MS(ISP)377.3(MNa+)，355.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.06(d，3H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.40(s，3H)，3.45(q，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.74(s，3H)；4.11(m，2H)，4.26(m，1H)，4.49(m，1H)，4.85(m，1H)，6.19(s，1H)，6.75(d，1H)，6.97(s，1H)，7.36(d，1H)，9.35(寬s，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例5)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽步驟A](S)-[2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例4步驟A]由5-氰基吲哚(500mg)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯IV(1.0g)獲得該化合物.產(chǎn)量1.09g，黃色固體。
MS(ISP)317.4(MNH4+).
1H-NMR(CDCl3)1.12(d，3H)，1.41(s，9H)，3.95-4.20(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，6.59(d，1H)，7.18(d，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.96(s，1H).
步驟B](S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺在RT下用2.2M HCl的乙酸乙酯(15mL)溶液將步驟A]中得到的產(chǎn)物(500mg)處理60分鐘。在原料完全耗盡后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物、用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5作為洗脫劑。合并含有純產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(251mg)。
MS(ISP)200.2(MH+)，183.1([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.10(寬s，2H)，1.15(d，3H)，3.44(m，1H)，3.95(dd，1H)，4.11(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.26(d，1H)，7.43(m，2H)，7.96(d，1H).
步驟C](2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例1使上述步驟中形成的胺(215mg)和IIB(80mg)偶聯(lián)。如實(shí)施例2步驟B]所述將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到125mg標(biāo)題化合物。
MS(ISP)358.3(MNa+)，336.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.16(d，3H)，2.05(m，2H)，2.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.60(m，1H)，3.70(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.86(m，1H)，6.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，7.83(d，1H)，8.15(s，1H)，9.47(寬s，1H)，9.55(寬s，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例6)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例4步驟A]-C]由2-甲基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得標(biāo)題化合物，為褐色油狀物。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.56(d，3H)，1.74(寬s，1H)，1.80-2.20(m，4H)，2.49(s，3H)，2.59(m，1H)，2.69(d，1H)，2.96(d，1H)，3.08(m，1H)，3.19(m，1H)，4.02(m，2H)，4.57(m，1H)；6.25(s，1H)，7.00-7-17(m，2H)，7.28(m，1H)，7.48(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例7)(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由2，3-二甲基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物。
MS(ISP)361.3(MNa+)，339.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，3.02(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(寬s，2H)，3.39(m，1H)，3.93(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.65(m，1H)，6.95(t，1H)，7.02(t，1H)，7.36(m，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例8)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例5步驟A]-C]由3-甲基-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物。按照實(shí)施例2獲得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.15(d，3H)，2.04(m，2H)；2.17(m，2H)，2.26(s，3H)；3.40(m，2H)；3.54(m，1H)；3.66(m，2H)；4.05(broads，2H)；4.24(dd，1H4.58(dd，1H)；4.84(dd，1H)；7.06(m，1H)，7.18(m，2H)；7.52(m，2H)，9.23(寬s，1H)；9.30(寬s，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例9)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由5-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物。
MS(ISP)411.5(MNa+)，389.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.92(d，3H)，1.95(m，2H)，2.07(m，2H)，3.02(m，1H)，3.22(m，1H)，3.28(寬s，2H)，3.42(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.68(t，1H)，6.42(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.72(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例10)(2S)-1-{[2-(5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例5步驟A]-C]由5-溴-2，3-二氫吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯制備該化合物。按照實(shí)施例2獲得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
MS(ISP)399.3(MNa+)，377.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d62.05(m，2H)，2.17(m，2H)；2.94(t，2H)，3.16(m，2H)，3.38(m，5H)，3.60(m，1H)，4.00-4.30(m，5H)，4.85(t，1H)，6.55(d，1H)，7.20(d，2H)，7.21(s，1H)，9.10(寬s，2H)，(+Rotamer).
實(shí)施例11)(2S)-1-{[(1S)-2-(7-氮雜-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由7-氮雜吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB制備該化合物。
MS(ISP)334.3(MNa+)，312.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.93(d，3H)，1.97(m，2H)，～2.0(極寬s，1H)，2.08(m，2H)，3.12(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.49(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.69(t，1H)，6.46(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.95(d，1H)，8.23(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例12)(2S)-1-{[(1S)-2-(2-氮雜-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由2-氮雜吲哚(吲唑)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB制備該化合物。
MS(ISP)334.3(MNa+)，312.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(d，3H)，1.95(m，2H)，～2.0(極寬s，1H)，2.08(m，2H)，3.12(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.45(M，1H)，4.27(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.68(t，1H)，7.12(t，1H)，7.37(t，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，8.07(s，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例13)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例4步驟A]-C]由5-苯基-2，3-二氫吲哚(按照WO95/01976由5-溴吲哚合成)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物。
MS(ISP)389.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.13(d，3H)，1.70(寬s，1H)，2.10-2.35(m，4H)，2.89(m，1H)，3.06m，3H)，3.17(dd，1H)，3.27(q，1H)，3.35-3.70(m，5H)，4.76(m，1H)，6.56(d，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.51(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例14)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由5-氰基-2-甲基-吲哚(按照與Aggarwal，A.等在《合成通訊》(Synth.Commun.)1993，23，1101-1110中所述類似的方式由5-溴-2-甲基吲哚合成)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，但在步驟C]中，反應(yīng)時(shí)間必須為72小時(shí)以便得到可接受的產(chǎn)量。
MS(ISP)350.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.60(寬s，1H)，1.95-2.30(m，4H)，2.51(s，3H)，2.82(d，1H)，2.86(m，1H)，3.01(d，1H)，3.05-3.25(m，2H)，4.02(m，2H)，4.63(m，1H)，6.35(s，1H)，7.36(m，2H)，7.84(s，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例15)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-基基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由2-苯基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物。
MS(ISP)387.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.69(d，3H)，1.93(m，2H)，2.07(m，2H)，2.80(m，1H)，2.91(d，1H)，3.02(m，1H)，3.05(d，1H)，3.31(m，1H)，4.06(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.61(dd，1H)，6.52(s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(t，1H)，7.40-7.62(m，7H).(+Rotamer).
實(shí)施例16)(2S)-1-[((1S)-2-咔唑-9-基-1-甲基-乙氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由咔唑、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)361.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.98(d，3H)，1.90(m，2H)，2.06(m，2H)，3.21(m，2H)，3.30-3.5(m，4H)，4.23(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.63(dd，1H)，7.19(t，2H)，7.44(t，2H)，7.63(d，2H)，8.14(d，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例17)(2S)-1-{[(1S)-2-(6-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由6-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)411.3(MNa+)，389.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.15(m，5H)，3.02(m，1H)，3.20-3.40(m，4H)，3.43(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.67(t，1H)，6.45(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.49(d，1H)，7.77(s，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例18)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由7-甲基-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)；2.67(s，3H)，2.96(m，1H)；3.10-3.23(m，3H)，3.38(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.32(dd，1H)，4.66(m，1H)，6.39(d，1H)，6.86(m，2H)，7.26(d，1H)，7.36(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例19)(2S)-1-{[(1S)-2-(7-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由7-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)411.3(MNa+)，389.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)，3.00-3.30(m，4H)，3.41(m，1H)，4.41(m，2H)，4.66(m，1H)，6.50(d，1H)，6.92(t，1H)，7.31(d，1H)，7.41(d，1H)，7.57(d，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例20)(2S)-1-{[2-(4-氯-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由4-氯-吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)331.3(MH+)1H-NMR(CDCl3)～1.70(寬s，1H)，2.00-2.30(m，4H)，3.05-3.70(m，6H)，4.26(t，2H)，4.66(m，1H)，6.61(d，1H)，7.12(m，2H)，7.22(d，1H)，7.27(m，1H).
實(shí)施例21)
(2S)-1-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例5步驟A]-C]由5-甲氧基-2-甲基-吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為游離堿。
MS(ISP)363.3(MNa+)，341.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.60(寬s，lH)，2.OO-2.30(m，4H)，2.44(s，3H)，2.99(t，2H)，3.07-3.40(m，3H)，3.83(s，3H)，4.18(t，2H)，4.68(m，1H)，6.16(s，lH)，6.78(dd，1H)，6.89(d，1H)；7.18(d，1H).
實(shí)施例22)(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例4步驟A]-C]由5，6-二甲氧基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物，但在步驟B]中僅得到產(chǎn)率為25％的所需中間體1-甲基-2-[5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]。主要產(chǎn)物為(S)-1-[1-(2-氨基-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(產(chǎn)率50％)。
MS(ISP)371.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.16(d，3H)，1.68(寬s，1H)，1.90-2.21(m，4H)，2.80(m，2H)，2.02(d，1H)，2.20(m，2H)，3.91(s，3H)，3.94 8s，3H)，3.95(m，2H)，4.62(m，lH)，6.39(d，1H)，6.85(s，lH)，7.02(d，1H)，7.06(s，1H).
實(shí)施例23)(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙?；?吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例1使實(shí)施例22中得到的(S)-1-[1-(2-氨基-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮與IIB偶聯(lián)。
MS(ISP)467.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(d，3H)，2.05(m，2H)，2.19(m，2H)，3.37(m，2H)，3.46(m，1H)，3.59(m，1H)，3.77(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(m，2H)，4.55(m，1H)，4.78(m，1H)，4.86(m，1H)，7.49 (s，1H)，7.68(s，1H)，8.45(s，1H)，9.37(寬s，1H)，9.55(寬s，1H).
實(shí)施例24)(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈步驟A](S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如實(shí)施例4步驟A]中所述由6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚(按照Carrera，G.M.等在《合成通訊》(SyNlett)1994，1，93-94中所述由6-溴-吲哚合成)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯合成該化合物。
MS(ISP)381.4(MH+).
步驟B](S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.80g)溶于乙酸(25mL)和CH2Cl2(10mL)并冷卻至0℃。分部分加入NaCNBH3(1.41g)并將所得混合物攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用濃NaOH溶液提取。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化殘余物(梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)而得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(1.7g)。
MS(ISP)405.6(MNa+)，383.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.25(d，3H)，1.41(s，9H)，3.01(t，2H)，3.12(d，2H)，3.46(m，2H)，3.84(s，3H)，3.94(m，1H)，4.57(寬s，1H)，6.62(s，1H)，6.82(d，1H)，6.94(m，2H)，7.10(d，1H)，7.49(m，2H).
步驟C](S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙胺按照實(shí)施例4步驟B]由(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為樹膠。
MS(ISP)283.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.20(d，3H)，2.88(dd，1H)，2.96(m，2H)，3.14-3.29(m，4H)，3.51(m，1H)，3.83(s，3H)，6.70(s，1H)，6.85(d，1H)，6.94(m，2H)，7.06(d，1H)，7.49(m，2H).
步驟D](2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式由(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-甲基-乙胺和IIA獲得標(biāo)題化合物，為泡沫。
MS(ISP)419.5(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.12(d，3H)，2.00-2.31(m，4H)，2.45(極寬s，1H)，2.89(dd，1H)，3.04(m，3H)，3.18(dd，1H)，3.27(m，1H)，3.35-3.70(m，5H)，3.84(s，3H)，4.75(m，1H)，6.65(s，1H)，6.83(d，1H)，6.94(m，2H)，7.10(d，1H)，7.48(m，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例25)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈
該化合物的合成需要按照上述-般合成方案制備相應(yīng)的胺前體IIIB。在開始的步驟中，在諸如THF或DMF等這樣的惰性溶劑中用諸如NaH或叔丁酸鉀這樣的適宜堿處理氨基苯酚或萘酚衍生物VII且然后用亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV處理。由通式IV表示的亞磺氨酸酯類(sulfimidates)可以由適當(dāng)取代的α-氨基酸制備。可以通過文獻(xiàn)中公知的方法將該原料還原成相應(yīng)的2-氨基-醇。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將由此獲得的中間體轉(zhuǎn)化成N-BOC保護(hù)的衍生物。進(jìn)一步用SOCl2/咪唑處理且隨后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
然后使用文獻(xiàn)中公知的方法(Greene，T.W.等《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)、諸如TFA/CH2Cl2或HCl使所得的BOC保護(hù)的中間體VIII脫保護(hù)且通過堿處理使胺IIIB從其鹽中釋放。
步驟A](S)-[1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將β-萘酚(721mg)溶于DMF(25mL)并冷卻至0℃。在15分鐘期限內(nèi)逐滴加入叔丁酸鉀(1M的THF溶液，6.0mL)并將該混合物攪拌30分鐘。一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(IV，1.42g)并持續(xù)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入1MNH4Cl并用乙醚提取。用1M NH4Cl和鹽水洗滌有機(jī)層、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至得到黃色固體。通過急驟色譜法(乙酸乙酯/己烷1∶9)純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為無色固體(1.5g)。
MS(ISP)324.3(MNa+)，302.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.38(d，3H)，1.46(s，9H)，4.00-4.20(m，3H)，4.82(寬s，1H)，7.14(m，2H)，7.34(m，1H)，7.44(m，1H)，7.74(m，3H).
步驟B](S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基-胺使用如實(shí)施例4步驟B]中所述的TFA/CH2Cl2法從上述步驟中得到的物質(zhì)(610mg)中除去BOC保護(hù)基。無色固體，268mg。
MS(ISP)202.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.21(d，3H)，1.53(寬s，2H)，3.41(m，1H)，3.80(dd，1H)，3.99(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.70-7.80(m，3H).
步驟C](2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由(S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基-胺(139mg)和IIB(50mg)獲得標(biāo)題化合物。進(jìn)行急驟色譜得到無色玻璃狀物(75mg)。
MS(ISP)360.2(MNa+)，338.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.24(d，3H)，1.85(寬s，1H)；2.00-2.40-(m，4H)，3.21(m，1H)，3.40-3.80(m，4H)，4.00(m，2H)，4.77(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.70-7.80(m，3H).(+Rotamer).
實(shí)施例26)(2S)-1-{[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例25步驟A]-C]類似的方式由6-羥基喹啉、2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物，其中對步驟B]做下列修改在該步驟中得到的胺中間體極易溶于水且不能通過提取分離。由此用固體NaHCO3中和水相并在高度真空中除去溶劑。將所得固體懸浮于乙醇中、攪拌1小時(shí)且然后過濾。在真空濃縮濾液并通過急驟色譜法純化殘余物而得到游離胺III，將其用于最終的偶聯(lián)步驟。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.75(寬s，1H)，2.10-2.30(m，4H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)，3.54(s，2H)，3.63(m，1H)，4.21(m，2H)，4.76(m，1H)，7-08(d，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.99(D，1H)，8.04(D，1H)，8.77(m，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例27)(2S)-1-{[2-(3-N，N-二甲氨基-苯氧基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例25步驟A]-C]類似的方式由3-N，N-二甲氨基苯酚、2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物。
MS(ISP)329.3(MNa+)，317.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.60(寬s，1H)，2.00-2.35(m，4H)，2.93(s，6H)，3.05(m，2H)，3.43(m，1H)，3.47(s，2H)，3.62(m，1H)，4.08(m，2H)，4.75(m，1H)，6.28(m，2H)，6.36(m，1H)，7.13(t，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例28)(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XIV X IIICX＝Br，I
該化合物的合成需要按照上述一般合成方案制備相應(yīng)的胺前體IIIC。在低溫(-100-0℃)下和諸如THF這樣的惰性溶劑中用BuLi處理取代的芳香溴化物或碘化物。然后用亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV進(jìn)一步處理由此生成的鋰化物質(zhì)并得到BOC保護(hù)的中間體X。然后使用文獻(xiàn)中公知的方法(Greene，T.W.等《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)、諸如TFA/CH2Cl2或HCl使化合物X脫保護(hù)且通過堿處理使具有通式IIIC的胺IIIC從其鹽中釋放。
步驟A](S)-[2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將4-溴-N，N-二甲基苯胺(1.0g)溶于干THF(17mL)并通過干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。通過注射器滴加BuLi(1.6M的己烷溶液，3.75mL)并在添加后觀察到無色沉淀。將該混合物攪拌20分鐘且然后一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.54g)。將該混懸液在-78℃下攪拌30分鐘且然后除去過量的固體干冰并在60分鐘內(nèi)使該混合物溫至-30℃。該混懸液逐步變澄清而得到輕度混濁的黃色溶液。通過加入飽和NH4Cl溶液使該反應(yīng)驟停并用CH2Cl2提取(深度乳化)。用鹽水洗滌有機(jī)層(乳化)并用Na2SO4干燥。有機(jī)層逐步變深藍(lán)色。在真空中除去溶劑并通過急驟色譜法(CH2Cl2、且然后是CH2Cl2/MeOH 95∶5)純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(563mg)。
MS(ISP)301.3(MNa+)，279.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，1.43(s，9H)，2.56(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.92(s，6H)，4.84(寬s，1H)，4.37(寬s，1H)，6.69(d，2H)，7.04(d，2H).
步驟B](S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基-胺按照實(shí)施例4步驟B]、用TFA/CH2Cl2(10mL)除去上述步驟中制備的化合物(150mg)上的BOC保護(hù)基。無色固體75mg。
MS(ISP)179.1(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.05(d，3H)，1.32(寬s，2H)，2.40(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.91(S，6H)，3.09(m，1H)，6.70(d，2H)，7.06(d，2H).
步驟C](2S)-1-{[(1S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由(S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基-胺(124mg)和IIB(50mg)獲得標(biāo)題化合物。進(jìn)行急驟色譜得到無色固體(67mg)。
MS(ISP)337.2(MNa+)，315.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，2.08-2.30(m，5H)，2.50-2.68(m，2H)，2.86(m，1H)，2.91(s，6H)，3.28-3.60(m，4H)，4.74(m，1H)，6.69(d，2H)，7.06(d，2H).
實(shí)施例29)(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例28步驟A]-C]類似的方式由4-溴-N，N-二甲基苯胺、(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物，為無色固體。
MS(ISP)337.3(MNa+)，315.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，1.15(極寬s，1H)，2.08-2.30(m，4H)，2.55(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.87(m，1H)，2.91(s，6H)，3.30-3.50(m，4H)，4.74(m，1H)，6.69(d，2H)，7.06(d，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例30)(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N.N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例28步驟A]-C]類似的方式由3-溴-N，N-二甲基苯胺、(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB獲得該化合物，為黃色樹膠。
MS(ISP)315.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.10(d，3H)，1.85(寬s，1H)，2.00-2.33(m，4H)，2.65(m，2H)，2.94(s，6H)，3.90-3.01(m，1H)，3.25-3.57(m，4H)，4.72(m，1H)，6.56-6.62(m，3H)，7.17(t，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例31)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 Y＝O或S XIIIIIDXI該化合物的合成需要按照上述一般合成方案以乙醇衍生物XI作為原料分三步驟制備相應(yīng)的胺前體IIID。使XI與i)甲磺酰氯、ii)氮化鈉反應(yīng)且隨后在有鈀/碳存在的情況下使用三苯膦/水或氫還原氮化物衍生物XII而生成胺IIID，為游離堿或其鹽形式。原料乙醇衍生物是已知的或按照WO 00/08002或Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述類似的步驟由酰胺類或硫代酰胺類制備。
步驟A]4-(2-疊氮基-乙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑?qū)?-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇[CAS 103788-65-4，商購](2.1g)和DIPEA(2.6ml)溶于CH2Cl2并將該混合物冷卻至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.85ml)并在0℃下持續(xù)攪拌4小時(shí)。在用CH2Cl2稀釋后，用水和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物并用MgSO4干燥有機(jī)層。過濾并蒸發(fā)溶劑而得到殘余物(2.81g)，將其重新溶于DMF(20ml)。加入氮化鈉(0.78g)并將該反應(yīng)混合物加熱至60℃下4小時(shí)。然后加入水并用乙酸乙酯將所得混合物提取三次。用水和鹽水洗滌合并的提取物并用MgSO4干燥。在過濾并蒸發(fā)溶劑后，通過色譜法純化殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)而得到所需產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(2.2g)。
MS(EI)228.1(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H)，2.77(t，2H)，3.59(t，2H)，7.51(m，3H)，7.92(m，2H).
步驟B]4-(2-氨基-乙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑?qū)凑詹襟EA]制備的氮化物衍生物(5.25g)溶于MeOH(200ml)和濃HCl(20ml)的混合物。然后加入催化量的10％鈀/碳并給反應(yīng)容器中充氫氣。在原料完全消耗后(如TLC指示)，過濾出催化劑并從濾液中除去大部分MeOH。用水稀釋剩余的混合物、用乙酸乙酯洗滌且然后通過加入固體碳酸鈉將水相的pH調(diào)節(jié)至10。用乙酸乙酯將水相提取三次并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑而得到標(biāo)題化合物(4.6g)，為棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)1.39(寬s，2H+H2O)，2.35(s，3H)，2.63(t，2H)，3.03(t，2H)，7.42(m，3H)，7.99(m，2H).
步驟C](2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由按照步驟B]中制備的胺衍生物(2.6g)和IIA(0.74g)獲得標(biāo)題化合物。最終的色譜法(乙酸乙酯/MeOH 2∶1)得到淡黃色油狀物(1.1g)。
MS(ISP)339.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.10(m，3H)，2.34(s，3H)，2.60(t，2H)，2.80(t，2H)，3.39(m，3H)，3.53(m，1H)，4.74(m，1H)，7.49(m，3H)，7.90(d，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例32)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31步驟A]-C]類似的方式由2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇[CAS196810-30-7]作為原料制備該化合物。得到淡棕色油狀物。
MS(ISP)357.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.13(m，3H)，2.33(s，3H)，2.59(t，2H)，2.79(t，2H)，3.38(m，3H)，3.55(m，1H)，4.73(dd，1H)，7.34(t，2H)，7.94(dd，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例33)(2S)-1-({2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的方式由2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作為原料制備該化合物。原料由4-芐氧基-苯甲酰胺[CAS 56442-43-4，商購]和Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中對4-氟-苯甲酰胺所述的4-溴-3-氧代戊酸酯制備。按照實(shí)施例31中概括的進(jìn)行步驟A]和C]，但可以選擇步驟B]中氮化物向胺的轉(zhuǎn)化方式向4-(2-疊氮基-乙基)-2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(660mg)溶于THF(10ml)所得到的溶液中加入水(0.3ml)和三苯膦(570mg)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。然后除去溶劑并通過色譜法純化殘余物(CH2Cl2/MeOH 4∶1)而得到2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙胺(380mg)，為白色固體。
MS(ISP)309.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.49(寬s，2H)，2.31(s，3H)，2.47(m，2H)，2.77(t，2H)，5.16(s2H)，7.12(d，2H)，7.36-7.49(m，5H)，7.83(d，2H).
在步驟C]后得到標(biāo)題化合物，為淡棕色油狀物。
MS(ISP)446.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.99(m，2H)，2.12(m，3H)，2.31(s，3H)，2.57(t，2H)，2.78(t，2H)，3.38(m，3H)，3.55(m，1H)，4.73(dd，1H)，5.17(s，2H)，7.12(d，2H)，7.36-7.49(m，5H)，7.83(d，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例34)(2S)-1-({2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的方式由2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇制備該化合物。按照與Freedman，J.等在《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)1990，27，343-6中所述類似的步驟在有堿存在的情況下通過使4-氟-2-羥基-苯甲酰胺[CAS1643-77-2]與乙基溴反應(yīng)且然后如Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中對4-氟-苯甲酰胺所述與4-溴-3-氧代戊酸酯反應(yīng)來制備原料。步驟A]-C]得到標(biāo)題化合物，為淡棕色油狀物。
MS(ISP)402.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.35(t，3H)，2.00(m，2H)，2.12(m，2H)，2.29(s，3H)，2.58(t，2H)，2.76(t，2H)，3.37(m，3H)，3.57(m，1H)，4.13(q，2H)，4.73(dd，1H)，6.86(dt，1H)，7.06(dd，1H)，7.78(dd，1H).(+Rotamer).
實(shí)施例35)(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的方式由2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作為原料制備該化合物。原料由4-氯-苯甲酰胺[CAS56442-43-4，商購]和如Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中對4-氟-苯甲酰胺所述的4-溴-3-氧代戊酸酯制備。按照實(shí)施例33中概括的進(jìn)行步驟A]和C]，按照實(shí)施例33進(jìn)行步驟B]。得到標(biāo)題化合物，為淡棕色油狀物。
MS(ISP)391.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，2.60(t，2H)，2.79(t，2H)，3.40(m，4H)，3.56(m，1H)，4.73(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H).(+Rotamer).
實(shí)施例36)(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽
XIII XIV IIIEX＝CH或N該化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIE。上述一般合成方案中描述了制備IIIE的可能方式。按照該合成方案，用適宜的1，2-二氨基乙烷處理二溴-吡啶或嘧啶衍生物XIII。隨后可以通過在Suzuki型反應(yīng)中用適宜的苯基衍生物轉(zhuǎn)化XIV而得到IIIE。
步驟A]N1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺將2，5-二溴吡啶(1.7g)和吡啶(0.75ml)溶于1，2-二氨基-2-甲基丙烷(8.5ml)所得到的溶液在140℃下加熱5小時(shí)。在冷卻至RT后，蒸發(fā)溶劑。進(jìn)行急驟(flash)色譜(100g硅膠；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85∶14.5∶0.5)得到1.8g深紅色油狀物。
MS(ISP)244.2and246.2(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.03(s，6H)，2.7(寬s，2H)，3.16(d，2H)，6.56(d，1H)，6.66(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.97(d，1H).
步驟B]N1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丙-1，2-二胺將4-甲氧基苯基硼酸(1.6g)溶于EtOH(25ml)和Na2CO3水溶液(6.3g溶于34ml)所得到的溶液加入到N1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺(1.7g)和四(三苯膦)鈀(O)(0.81g)溶于DME(50ml)所得到的溶液中。將該混合物在85℃下攪拌6小時(shí)。將該混合物濃縮至約20ml。加入乙酸乙酯和1N NaOH。在攪拌20分鐘后過濾出不溶性部分。用乙酸乙酯提取水層。用鹽水洗滌有機(jī)層、合并、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行急驟色譜(硅膠；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶19∶1)，隨后從乙醚和乙酸乙酯中結(jié)晶而得到1.24g的無色晶體。
MS(ISP)272.3(MH+)，255.2((MH-NH3)+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.04(s，6H)，1.9(寬s，2H)，3.20(d，2H)，3.77(s，3H)，6.44(t，1H)，6.62(d，1H)，6.96(d，2H)，7.47(d，2H)，7.62(dd，1H)，8.20(d，1H).
步驟C](2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照實(shí)施例1中概括的步驟由N1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丙-1，2-二胺(0.60g)和IIA(0.15g)獲得標(biāo)題化合物，而將DMF用作溶劑。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并用HCl和乙醚處理進(jìn)行沉淀而得到0.35g的淡黃色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.39(s，6H)，1.95-2.13(m，2H)，2.21(m，2H)，3.60(m，1H)，3.74(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85-4.30(m，5H)，4.87(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.2(broads，1H)，7.58(m，3H)，8.17(寬s，1H)，9.32(寬s，1H).(+Rotamer)實(shí)施例37)(2S)-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料獲得該化合物。將其分離為白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.13(m，2H)，2.18(m，2H)，3.24(m，2H)，3.46(m，1H)，3.64(m，1H)，3.80(s，3H)，3.82(m，2H)，4.19(m，2H)，4.4(極寬s，2H)，4.86(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.12(寬s，1H)，7.61(m，2H)，8.18(寬s，2H)，9.39(broads，2H).(+Rotamer)
實(shí)施例38)(1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIC作為原料制備該化合物。將其分離為白色粉末。
MS(ISP)355.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.79(m，2H)，1.89(m，2H)，3.09(t，2H)，3.45(m，4H)，3.56(q，2H)，3.78(s，3H)，3.91(s，2H)，6.61(d，1H)，6.88(t，1H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.71(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.55(寬s，2H).(+Rotamer)實(shí)施例39)(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料制備該化合物。將其分離為無色玻璃狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.20(m，2H)，3.26(m，2H)，3.47(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(s，3H)，3.88(m，2H)，4.0(極寬s，2H)，4.19(m，2H)，4.85(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，3H)，7.41(t，1H)，8.27(m，2H)，9.43(極寬s，2H).(+Rotamer)實(shí)施例40)(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料制備該化合物。將其分離為白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.18(m，2H)，3.25(m，2H)，3.47(m，1H)，3.6(極寬s，2H)，3.60(m，1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，2H)，4.18(m，2H)，4.86(dd，1H)，7.10(m，3H)，7.37(m，2H)，8.06(m，2H)，9.42(寬s，2H).(+Rotamer)實(shí)施例41)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作為原料制備該化合物。將其分離為白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.18(m，2H)，3.25(m，2H)，3.49(m，1H)，3.62(m，1H)，3.87(m，2H)，4.18(m，2H)，4.0(極寬s，2H)，4.85(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.91(d，2H)，7.95(d，2H)，8.28(d，1H)，8.38(s，1H)，9.42(broads，2H).(+Rotamer)實(shí)施例42)(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIA作為原料制備該化合物。將其分離為游離胺，為無色樹脂。
MS(ISP)350.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.90-2.05(m，2H)，2.12(m，2H)，2.73(m，2H)，3.25-3.45(m，6H)，3.55(m，1H)，4.74(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.65(t，1H)，7.26(t，1H)，7.40(dd，2H)，7.56(dd，2H)，7.71(dd，1H)，8.29(d，1H).(+Rotamer)
實(shí)施例43)1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIC作為原料制備該化合物。將其分離為淡黃色粉末。
MS(ISP)325.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.77(m，2H)，1.86(m，2H)，2.77(t，2H)，3.28-3.39(m，8H)，3.5(寬s，1H)，6.57(d，1H)，6.68(t，1H)，7.26(t，1H)，7.40(dd，2H)，7.56(dd，2H)，7.70(dd，1H)，8.29(d，1H).(+Rotamer)實(shí)施例44)(2S)-1-({2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基-}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIA作為原料制備該化合物。將其分作為其游離胺分離，為白色粉末。
MS(ISP)423.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.90-2.08(m，2H)，2.19(m，2H)，3.22(m，2H)，3.41(m，1H)，3.60(m，1H)，3.78(broad s，2H)，4.13(m，2H)，4.84(dd，1H)，6.15(極寬s，1H)，6.73(寬s，1H)，7.23(d，1H)，7.50(m，3H)，7.78(寬s，1H)，8.03(d，2H)，9.30(寬s，2H).(+Rotamer)實(shí)施例45)(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]和C]類似的方式由2-氯-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶[CAS70291-28-0]、1，2-二氨基乙烷和IIB作為原料制備該化合物。將其分作為其游離胺分離，為無色樹脂。
MS(ISP)378.3(MNa+)，356.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.08-2.22(m，5H)，2.59(s，3H)，2.94(t，2H)，3.32-3.80(m，6H)，4.79(dd，1H)，5.63(t，1H)，6.50(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.68(d，1H).(+Rotamer)實(shí)施例46)(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]和C]類似的方式由2-氯-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶[CAS 70318-99-9]、1，2-二氨基乙烷和IIB作為原料制備該化合物。將其分作為其游離胺分離，為無色樹脂。
MS(ISP)378.3(MNa+)，356.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.95-2.35(m，5H)，2.61(s，3H)，3.00(m，2H)，3.48(m，2H)，3.62(m，2H)，3.75(m，2H)，4.76(d，1H)，6.63(d，1H)，7.94(d，1H)，8.06(t，1H)，8.26(d，1H).(+Rotamer)實(shí)施例47)(2S)-1-{[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈
XV XVIIIIF該化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIF。制備IIIF的可能方式在上述一般合成方案中描述。按照該合成方案，在有α-鹵代-羰基化合物存在的情況下將任選保護(hù)的(2-氨基-乙基)-硫脲XV轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N1-噻唑-2-基-乙-1，2-二胺XVI。最終脫保護(hù)得到IIIF。原料硫脲XV是已知的[R3＝R4＝HCAS331779-96-5]或可以按照類似方式來源于相應(yīng)的二胺和異硫氰酸苯甲酰酯。
步驟A][2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5](3.6g)、3-溴-2-丁酮(2.45g)和DIPEA(5.5ml)溶于乙醇(100ml)所得到的溶液在RT下攪拌過夜并回流1小時(shí)。濃縮該混合物。加入乙酸乙酯。過濾出不溶性部分并用鹽水提取剩余的溶液。干燥有機(jī)層、蒸發(fā)并通過急驟色譜法純化，在結(jié)晶后得到0.86g的白色結(jié)晶。
MS(ISP)272.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，3.08(dt，2H)，3.16(dt，2H)，6.85(broadt，1H)，7.13(寬t，1H).
步驟B]N1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺在RT下將[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.71g)溶于二氯甲烷(50ml)所得到的溶液用TFA(5ml)處理過夜并在60℃下處理1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯和1N HCl。在堿性條件下用乙酸乙酯提取分離的水層。用鹽水洗滌得到的有機(jī)層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到0.42g的淡黃色油狀物。
MS(ISP)172.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.11(s，3H)，2.18(s，3H)，2.93(t，2H)，3.28(t，2H).
步驟C](2S)-1-{[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由N1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺(0.40g)和IIA(0.13g)獲得標(biāo)題化合物，得到57mg的淡黃色油狀物。
MS(ISP)308.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.40(m，5H)，2.11(s，3H)，2.14(s，3H)，2.91(m，2H)，3.34(m，2H)，3.40(s，2H)，3.55(m，2H)，4.77(dd，1H)，5.36(寬t，1H).(+Rotamer)實(shí)施例48)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-氰基苯甲酰甲基溴[CAS20099-89-2]和IIA制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到粉末。
MS(ISP)381.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.04(m，2H)，2.17(m，2H)，3.25(t，2H)，3.42(m，1H)，3.61(m，1H)，3.70(t，2H)，4.08(m，2H)，4.84(dd，1H)，7.15(寬s，1H)，7.46(s，1H)，7.84(d，2H)，8.06(d，2H)，8.10(寬s，1H)，9.29(寬t，2H).(+Rotamer)
實(shí)施例49)1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-氰基苯甲酰甲基溴[CAS20099-89-2]和IIC制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色油狀物。
MS(ISP)356.3(MH+).
實(shí)施例50)(2S)-1-({2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-甲氧基苯甲酰甲基溴[2632-13-5]和IIA制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色玻璃狀物。
MS(ISP)386.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.40(m，5H)，2.97(m，2H)，3.32-3.80(m，6H)，3.83(s，3H)，4.78(dd，1H)，5.74(broadt，1H)，6.55(s，1H)，6.91(m，2H)，7.73(m，2H).(+Rotamer)實(shí)施例51)(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-1-(3-苯基異噁唑-5-基)乙-1-酮[CAS14731-14-7]和IIA制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡棕色油狀物。
MS(ISP)423.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.08-2.35(m，5H)，2.94(m，1H)，3.32-3.80(m，7H)，4.78(dd，1H)，6.04(寬t，1H)，6.85(s，1H)，7.08(s，1H)，7.46(m，3H)，7.85(m，2H).(+Rotamer)實(shí)施例52)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟(如對實(shí)施例31概括的步驟A)和C)和按照實(shí)施例33的步驟B))類似的方式由2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[CAS 175136-30-8，商購]作為原料制備該化合物。得到化合物，為淡黃色油狀物。
MS(ISP)355.2(MH+).
實(shí)施例53)(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物。可以由3-甲基-苯甲酰胺[CAS 618-47-3，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備原料。步驟A]-C]得到棕色油狀物。
MS(ISP)353.2(MH+).
實(shí)施例54)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟由2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢杂?，5-二甲氧基-苯甲酰胺[CAS17213-58-0，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備原料。步驟A]-C]得到棕色樹膠。
MS(ISP)399.5(MH+).
實(shí)施例55)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物。可以由4-氟-3-甲基-苯甲酰胺[CAS 261945-92-0，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備原料。步驟A]-C]得到黃色油狀物。
MS(ISP)371.3(MH+).
實(shí)施例56)(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟(如對實(shí)施例31概括的步驟A]和C]和按照實(shí)施例33的步驟B])類似的方式由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢杂?-甲基-苯并硫代酰胺[CAS 2362-63-2，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備該原料。得到黃色油狀物的化合物。
MS(ISP)369.2(MH+).
實(shí)施例57)(2S)-1-({2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟(如對實(shí)施例31概括的步驟A]和C]和按照實(shí)施例33的步驟B])類似的方式由2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢杂?-乙基-4-吡啶硫代羰酰胺[CAS 536-33-4，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備該原料。得到黃色樹膠的化合物。
MS(ISP)384.2(MH+).
實(shí)施例58)(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟(如對實(shí)施例31概括的步驟A]和C]和按照實(shí)施例33的步驟B])類似的方式由2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物。可以由5-三氟甲基-2-吡啶硫代羰酰胺[CAS 175277-51-7，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備該原料。得到黃色樹膠的化合物。
MS(ISP)424.3(MH+).
實(shí)施例59)(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例31類似的步驟(如對實(shí)施例31概括的步驟A]和C]和按照實(shí)施例33的步驟B])類似的方式由2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙醇作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢杂?-甲基-5-吡啶硫代羰酰胺[CAS 175277-57-3，商購]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯與Collins，J.L.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制備該原料。得到黃色樹膠的化合物。
MS(ISP)370.3(MH+).
實(shí)施例60)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈 XVII Y＝O或SXVIII IIIGX＝I，Br，Cl為了合成該化合物，需要制備相應(yīng)的胺前體IIIG?？赡艿暮铣身樞蛎枋鲈谏鲜鲆话愫铣煞桨钢?，該方案以適當(dāng)取代的鹵代甲基噁唑或噻唑衍生物作為原料。酯烷基化i)和隨后的皂化ii)得到酸中間體XVIII。使其進(jìn)行庫爾提斯重排iii)，該步驟可以使用二苯基磷酰基氮化物進(jìn)行。最終進(jìn)行脫保護(hù)步驟iv)而形成胺IIIG，為游離堿或其鹽。原料XVII是已知的或按照與WO01/19805A1、US 545531、《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057和《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1972，15，419-420中所述類似的步驟制備。
步驟A]2，2-二甲基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸在0℃下和氬氣環(huán)境中將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，5.05ml)逐滴加入到二異丙胺(1.16ml)溶于THF(30ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，此后將該體系冷卻至-78℃并逐滴加入異丁酸甲酯(0.84ml)溶于THF(3ml)所得到的溶液。在添加完成后，將該反應(yīng)混合物溫至0℃且然后再次冷卻至-78℃。在該溫度下，加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商購](1.17g)溶于THF(6ml)和DMPU(7.7ml)所得到的溶液。再持續(xù)攪拌30分鐘，此后加入飽和NH4Cl溶液(1ml)。然后在真空中除去THF并向剩余殘余物中加入水。用乙醚提取該混合物并用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物且干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)溶劑后，將粗的烷基化產(chǎn)物(1.46g)溶于THF(20ml)并加入LiOH溶液(1M，14.5ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜、濃縮并用乙醚洗滌。然后通過加入3N HCl將pH調(diào)節(jié)至1并用乙醚提取所得混懸液。最終用水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥(MgSO4)并在真空中除去溶劑。得到產(chǎn)物，為白色固體(1.33g)。
MS(ISP)260.2(MH+).
步驟B]1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺將按照步驟A]制備的酸衍生物(1.32g)懸浮于甲苯中并加入三乙胺(0.71ml)。15分鐘后，加入二苯基磷?；?1.1ml)并將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。加入芐醇(0.79ml)并持續(xù)加熱過夜。然后將該混合物冷卻至RT、用乙醚稀釋并用檸檬酸溶液(0.5M)、飽和KHCO3溶液和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)溶劑后，通過色譜法純化殘余物(己烷/乙酸乙酯7∶1)。然后將純的重排產(chǎn)物溶于乙醇(37ml)，加入鈀/碳(10％，20mg)并給反應(yīng)容器充氫氣。24小時(shí)后，過濾出催化劑并在真空中除去溶劑。得到產(chǎn)物，為淡黃色液體(0.74g)。
MS(ISP)231.2(MH+).
步驟C](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由按照步驟B]制備的胺衍生物(0.74g)和IIA(0.18g)獲得標(biāo)題化合物。最終的色譜法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到淡黃色樹膠(0.36g)。
MS(ISP)367.3(MH+).
實(shí)施例61)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。得到黃色樹膠。
MS(ISP)381.3(MH+).
實(shí)施例62)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)戊氨基}-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商購]和環(huán)戊烷甲酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到無色樹膠。
MS(ISP)393.2(MH+).
實(shí)施例63)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)丁氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商購]和環(huán)丁烷甲酸乙酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到黃色油狀物。
MS(ISP)379.3(MH+).
實(shí)施例64)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環(huán)丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商購]和環(huán)丙烷甲酸叔丁酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到黃色樹膠。
MS(ISP)365.2(MH+).
實(shí)施例65)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。
MS(ISP)384.3(MH+).
實(shí)施例66)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環(huán)戊氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和環(huán)戊烷甲酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到淡黃色油狀物。
MS(ISP)409.2(MH+).
實(shí)施例67)(2S)-1-{[5-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環(huán)丁氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和環(huán)丁烷甲酸乙酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到淡黃色樹膠。
MS(ISP)395.3(MH+).
實(shí)施例68)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由4-氟-3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。得到淡黃色固體。
MS(ISP)399.4(MH+).
實(shí)施例69)(2S)-1-({2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。可以如《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。如實(shí)施例60所概括的進(jìn)行步驟A]和C]，但可以對胺脫保護(hù)的步驟B]進(jìn)行選擇將{2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基}-甲酸(0.95g)和碘化鈉(0.85g)溶于乙腈(10ml)并緩慢加入三甲基氯硅烷。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜、在真空中濃縮并通過色譜法純化剩余的殘余物(CH2Cl2/MeOH 9∶1-4∶1)。得到標(biāo)題化合物(275mg)，為深棕色固體，為其鹽酸鹽。
MS(ISP)265.2(MH+)and267.3(MH+).
在步驟C]后得到標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫。
MS(ISP)4013(MH+)and403.3(MH+).
實(shí)施例70)(2S)-1-({2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(2-氯-苯基)-噁唑和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。如實(shí)施例60步驟B]所概括的進(jìn)行步驟A]和C]。按照實(shí)施例69進(jìn)行步驟B]。得到所述化合物，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)401.4(MH+)and403.3(MH+).
實(shí)施例71)(2S)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環(huán)丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑和環(huán)丙烷甲酸叔丁酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由4-氟-3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。得到標(biāo)題化合物，為但白色樹膠。
MS(ISP)397.3(MH+).
實(shí)施例72)(2S)-1-({1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環(huán)丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑和環(huán)丙烷甲酸叔丁酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。如實(shí)施例60所概括的進(jìn)行步驟A]和C]，按照實(shí)施例69進(jìn)行步驟B]。得到標(biāo)題化合物，為棕色樹膠。
MS(ISP)399.3(MH+)and401.3(MH+).
實(shí)施例73)(2S)-1-({1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環(huán)丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60類似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(2-氯-苯基)-噁唑和環(huán)丙烷甲酸叔丁酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢匀纭痘瘜W(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中對苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制備原料。如實(shí)施例60所概括的進(jìn)行步驟A]和C]，按照實(shí)施例69進(jìn)行步驟B]。得到標(biāo)題化合物，為淡棕色樹膠。
MS(ISP)399.3(MH+)and 401.4(MH+).
實(shí)施例74)(2S)-1-{(1，1-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-2-苯基-噁唑[CAS 30494-97-4]和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到淡黃色油狀物；MS(ISP)353.2(MH+).
實(shí)施例75)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-氯甲基-2-苯基-噻唑[CAS 4771-13-7，商購]和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。得到淡黃色油狀物；MS(ISP)369.2(MH+).
實(shí)施例76)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-(氯甲基)-2-(4-嗎啉基)-噻唑[CAS172649-58-0]和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物。如實(shí)施例60所概括的進(jìn)行步驟A]和C]，按照實(shí)施例69進(jìn)行步驟B]。得到所述化合物，為淡黃色樹膠。
MS(ISP)378.3(MH+).
實(shí)施例77)(2S)-1-{1，1-二甲基-2-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例60步驟A]-C]類似的方式由4-(氯甲基)-2-(1-哌啶基)-噻唑和異丁酸甲酯作為原料制備標(biāo)題化合物?？梢园凑誙S545531中對4-(氯甲基)-2-(4-嗎啉基)-噻唑所述制備原料。如實(shí)施例60所概括的進(jìn)行步驟A]和C]，按照實(shí)施例69進(jìn)行步驟B]。得到所述化合物，為棕色樹膠。
MS(ISP)376.3(MH+).
實(shí)施例78)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽這種類型化合物的合成需要制備迄今為止未知的用于制備胺前體IIIH-IIIL的6-元亞磺氨酸酯(sulfimidate)試劑XIX。一般來說，在有咪唑存在的情況下用SOCl2使BOC保護(hù)的3-氨基丙-1-醇XX(例如通過還原由氮雜環(huán)丁酮XXI制備)環(huán)化。通常不分離中間體，而隨后將其氧化成BOC保護(hù)的磺酸衍生物XIX。作為5元亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV，這些化合物是多用途的烷基化試劑，它們易于與各種基于氮和碳的親核體反應(yīng)。
用于實(shí)施例78-97的吡唑衍生物XXII是商購的或可以通過文獻(xiàn)中已知的包括1，3-二酮類XXIII和XXIV作為合成中間體的途徑A或B得到。如果用諸如叔丁醇鉀(KOtertBu)等這樣的強(qiáng)堿、隨后用亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX處理吡唑類XXII，則得到N-烷基化產(chǎn)物XXV-A和XXV-B(區(qū)域異構(gòu)體混合物)。通?？梢苑蛛x大量的區(qū)域異構(gòu)體XXV-A。用諸如TFA等這樣的酸處理這些BOC保護(hù)的胺類可以使游離胺類IIIH-A和IIIH-B釋放，將它們用于與IIA的偶聯(lián)反應(yīng)而得到氰基吡咯烷類I。
步驟A](3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯將4，4-二甲基-1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(32.5g，按照Schoen等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1994，37(7)，897中所述合成)溶于甲醇(450ml)。通過冰浴將該溶液冷卻至0℃并用硼氫化鈉處理(18.3g，45分鐘內(nèi)分6部分進(jìn)行)。將該混合物在0℃下攪拌3小時(shí)、溫至室溫并再攪拌60分鐘。然后將該反應(yīng)混合物傾入冰、水和飽和NH4Cl溶液的混合物中并用乙醚提取。分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化殘余油狀物(梯度的己烷的乙酸乙酯溶液7/3-1/1)。合并含有產(chǎn)物的級分、蒸發(fā)并在真空中干燥而得到無色油狀物(26.7g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(s，3H)，1.43(s，9H)，1.88(t，J＝6.3Hz，2H)，3.77(t，J＝6.2Hz，2H)，4.86(寬s，1H).
步驟B]4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯將咪唑(53.6g)溶于CH2Cl2并通過冰浴冷卻至0℃。逐滴加入溶于100ml無水CH2Cl2的亞硫酰氯(28.1g)并將所得混合物溫至RT。在RT下持續(xù)攪拌60分鐘且然后將該混合物冷卻至-78℃。在50分鐘內(nèi)加入(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(26.7g)溶于150ml CH2Cl2所得到的溶液并將所得混合物溫至RT并攪拌24小時(shí)。TLC分析證實(shí)原料消耗完全。將該混合物通過dicalite過濾并用CH2Cl2充分洗滌助濾劑。用CH2Cl2稀釋有機(jī)層、用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮至體積約為750ml。
加入NaIO4(61.2g)溶于620ml水所得到的溶液并將該混合物冷卻至0℃。加入Ru(IV)O2水合物(1.23g)并在0℃下將該黑色混懸液攪拌90分鐘。然后將該體系溫至RT并再攪拌20小時(shí)。將該混合物通過dicalite過濾并用CH2Cl2提取濾液。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并過濾。用活性炭(6.9g)將濾液處理30分鐘以除去所有痕量的Ru。再次過濾該混合物并蒸發(fā)至得到油狀物，將其通過急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯9∶1且然后是8∶2)而得到所需產(chǎn)物，為無色固體(產(chǎn)量17.3g)。
1H-NMR(CDCl3)1.53(s，9H)，1.63(s，6H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，4.62(t，J＝6.8Hz，2H)步驟C][1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(320mg，按照Ali等在Pak.J.Sci.Ind.Res.1993，36(12)，502中所述由苯甲?；碗轮苽?溶于DMF(7ml)并用冰浴冷卻至0℃。分部分加入叔丁醇鉀(284mg)并將該混合物在0℃下攪拌45分鐘。然后一次加入4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(617mg)并將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌20小時(shí)。加入HCl(1N水溶液，10ml)并持續(xù)攪拌15分鐘。用乙醚稀釋該混合物、用水和鹽水洗滌(用乙醚將水層再提取兩次)、干燥并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物(0-15％梯度的CH3CN的CH2Cl2溶液)而得到所需產(chǎn)物，為黃色樹膠。產(chǎn)量545mg。在色譜純化步驟中除去存在的少量區(qū)域異構(gòu)體。
MS(ISP)344.5(MH+)步驟D]1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙胺在0℃下用TFA/CH2Cl23∶1(20ml)將[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(540mg)處理2小時(shí)。在真空中濃縮所得混合物并用乙酸乙酯稀釋殘余物。用鹽水/飽和Na2CO3的混合物和鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)至得到粗油狀物。將其通過急驟色譜法純化(5％-40％梯度的MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.5％NH4OH)而得到標(biāo)題化合物(349mg)，為黃色樹膠。
MS(ISP)244.5(MH+)步驟E](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽在氬氣環(huán)境中將1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙胺(344mg)溶于干DMF(7ml)并加入氫氧化鈣(95mg)。在5小時(shí)內(nèi)通過注射泵加入222mg(S)-1-(2-氯-乙?；?-吡咯烷-2-腈(IIA)溶于DMF(7ml)所得到的溶液并將所得混濁的混合物攪拌3天。將該混合物傾入1N NaOH并用乙醚提取。用1N NaOH和鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)。通過使用梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(0-15％)的急驟色譜法純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為游離堿(281mg)。為了成鹽，將92mg的該物質(zhì)溶于無水叔丁基甲基醚(6ml)。向該溶液中逐滴加入甲磺酸(2.42ml，0.1M的叔丁基甲基醚溶液)。將所得混懸液在RT下攪拌30分鐘且然后過濾。將由此得到的標(biāo)題化合物在真空中干燥。產(chǎn)量101mg。
MS(ISP)380.5(MH+，游離堿).
實(shí)施例79)(2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯如上述對4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(實(shí)施例78，步驟B))所述由(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10g)制備該化合物。得到所需的亞磺氨酸酯(sulfimidate)，為無色泡沫(11g)。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.54(s，9H)，2.09(m，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，4.67(t，J＝6.0，2H).
步驟B]-D](2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-吡唑、2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)352.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例80)(2S)-1-({ 1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑?qū)⒁宜嵋阴?2.45ml)加入到THF(50ml)中并在氬氣環(huán)境中用氫化鈉(1.09g，60％的油混懸液)處理，加入催化量的乙醇(2滴)，隨后在20分鐘內(nèi)加入溶于THF(20ml)的二苯并-18-冠-6(90mg)和3-三氟甲基苯乙酮(2.35g)。將該棕色混合物加熱至回流2小時(shí)、冷卻并傾入水。分別用2N HCl和2N Na2CO3將pH調(diào)節(jié)至5-6。用乙酸乙酯提取水相并用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)至得到中間體1，3-二羰基化合物，為橙色固體。
將該物質(zhì)溶于乙醇/水1∶1(50ml)并用肼-水合物(0.8ml)處理。將該混合物回流3小時(shí)、冷卻并傾入水。用Na2CO3溶液(2M)將pH調(diào)節(jié)至8-9且然后用乙酸乙酯提取水層。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)至得到粗油狀物。將其通過急驟色譜法純化(梯度的己烷的乙酸乙酯溶液)而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(1.4g)。
MS(ISP)227.2(MH+).
步驟B]-D](2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)448.2(MH+，游離堿).
實(shí)施例81)(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由3-三氟甲氧基苯乙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)464.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例82)(2S)-1-{[3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由苯乙酮、丙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)394.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例83)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶按照來自Ferenczy等在Monatsh.Chem.1897，18，674和Gough等在《化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)1933，350中的修改步驟通過1，3-二羰基中間體制備文獻(xiàn)中已知的該化合物將甲基煙酸(20g)溶于THF(250ml)并加入丙酮(39ml)。在15分鐘內(nèi)分部分加入叔丁醇鈉(18g)并將所得黃色混懸液加熱至回流60分鐘。然后冷卻該混合物并在真空中除去溶劑而得到棕色固體。將其溶于水/乙醇1∶1、用乙酸(13ml)冷卻并用肼一水合物(8.9ml)處理。將所得溶液加熱至回流60分鐘、冷卻、用水稀釋并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到橙色油狀物。將該物質(zhì)用乙酸乙酯/己烷1∶1(250ml)處理，此時(shí)發(fā)生結(jié)晶。將該混懸液攪拌30分鐘且然后過濾而得到所需化合物，為無色固體(13.4g)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.74(s，3H)，6.41(s，1H)，7.33(dd，1H)，8.06(m，1H)，8.55(dd，1H)，8.99(d，1H).
步驟B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)381.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例84)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽用于該合成的原料是3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶烷基化過程中作為少量區(qū)域異構(gòu)體得到的[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯與4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(實(shí)施例83，步驟B]。然后按照與實(shí)施例78步驟D]-E]類似的方式得到標(biāo)題化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)381.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例85)(2S)-1-({3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由3-氯-苯乙酮、乙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)414.5(MH+，游離堿).
實(shí)施例86)(2S)-1-({ 3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由3，4-二氯-苯乙酮、乙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)448.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例87)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由商購3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)434.5(MH+，游離堿).
實(shí)施例88)(2S)-1-{[3-(5-異丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由苯乙酮、2-甲基-丙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)408.5(MH+，游離堿).
實(shí)施例89)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由甲基噻吩-2-甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)386.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例90)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由甲基異煙酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)381.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例91)(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由6-甲基煙酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)395.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例92)(2S)-1-{[3-(5-環(huán)丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例80步驟A]-D]類似的方式由苯乙酮、環(huán)丙烷甲酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)406.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例93)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由甲基吡嗪甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)382.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例94)(2S)-1-({3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由甲基3-氯吡啶-5-甲酸(按照Meyer等在Chem.Ber.1928，61，2211中所述由甲基3-氯吡啶-5-甲酸合成)、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)415.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例95)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例83步驟A]-D]類似的方式由甲基吡啶-2-甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)381.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例96)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]3-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶按照與Katsuyama等在《合成》(Synthesis)1997，1321中所述類似的方式制備上述文獻(xiàn)中已知的該化合物將3-乙酰基-吡啶(1.21g)溶于苯(10ml)并在氬氣環(huán)境中加入叔丁醇鉀(1.35g)。將該混懸液冷卻至0℃并逐滴加入三氟乙酸乙酯(1.43ml)。該混懸液的顏色和形態(tài)在10分鐘內(nèi)改變將所得混合物在RT下攪拌60分鐘。加入水(50ml)且溶解固體。加入乙酸(2.5ml)并觀察到黃色沉淀。加入乙酸乙酯且所述物質(zhì)部分溶于有機(jī)層。分離澄清的水層并在真空中濃縮有機(jī)層中的混懸液。使殘余物懸浮于乙醇/水1∶1(50ml)中并用肼一水合物(0.61ml)處理。將該溶液加熱至回流且該體系逐步澄清至變成澄清溶液。加入乙酸(2ml)并將加熱持續(xù)5小時(shí)。然后將該溶液冷卻、傾入鹽水并用飽和Na2CO3溶液堿化。用乙酸乙酯提取水層并分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物。將該固體與乙醚(5ml)一起研磨30分鐘并過濾。在真空中干燥所得固體。(產(chǎn)量1.4g)。
MS(ISP)214.1(MH+).
步驟B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由3-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(來自步驟A])、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)435.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例97)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-D]類似的方式由3-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(按照文獻(xiàn)中所述合成Plate等，《生物有機(jī)藥物化學(xué)》(Bioorg.Med.Chem.)1996，4(2)，227和Schunack，《藥物檔案》(Arch.Pharm.)1973，306，934，941)、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制備該化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)367.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例98)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽 XXVI XIX少量區(qū)域異構(gòu)體 大量區(qū)域異構(gòu)體XXVII-B R取代的芳基，雜芳基這種類型的化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIK。按照與合成吡唑類胺IIIH類似的方式通過用[1，2，4]三唑類XXVI取代吡唑原料XXII可以得到該化合物。用于實(shí)施例98-100的[1，2，4]三唑類XXVI是的商購、文獻(xiàn)中已知的或按照與文獻(xiàn)類似的步驟制備。類似地，在分別分離的XXVI的烷基化過程中可以形成區(qū)域異構(gòu)體(例如XXVII-A和XXVII-B)、通過用酸處理脫保護(hù)而得到胺類IIIK。隨后將胺類IIIK用于最終與IIA的偶聯(lián)步驟而得到氰基吡咯烷I。
按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用按照文獻(xiàn)合成的3-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(Francis等，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133)取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而獲得標(biāo)題化合物。得到的化合物為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)382.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例99)(2S)-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]3-(5-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶將肼一水合物(0.34ml)溶于乙醇(6ml)。在0℃下和15分鐘期限內(nèi)逐滴加入三氟乙酸乙酯(0.83ml)并在0℃下將所得混合物攪拌90分鐘。在35℃下的真空中將該溶液濃縮至約原始體積的20％并將按照這種方式得到的三氟乙酸酰肼不經(jīng)純化使用。
將煙脒鹽酸鹽(1.5g)懸浮于乙醇(8ml)中并緩慢加入甲醇鈉(514mg)溶于4ml乙醇所得到的混懸液。將所得混懸液下RT下攪拌60分鐘且然后過濾。用注射器向?yàn)V液中加入上述制備的三氟乙酸酰肼的乙醇溶液并用少量乙醇洗滌注射器。然后在RT下和氬氣環(huán)境中將所得溶液攪拌4天。向該溶液中加入乙醚和己烷的1∶1混合物(約25ml)并從油狀沉淀中潷析溶劑且在真空中濃縮至得到三氟乙酸N’-(亞氨基-吡啶-3-基-甲基)-酰肼粗品(759mg)，為半固體。
按照與文獻(xiàn)中類似的方式(Evans等，美國專利US 4,038,405，1977)在回流狀態(tài)下用3N NaOH溶液(12ml)將該物質(zhì)處理1.5小時(shí)并將所得混合物在RT下攪拌過夜。過濾該混懸液并用冷水洗滌固體且在真空中干燥。將殘余物與己烷(10mol)一起研磨、過濾并干燥至得到標(biāo)題化合物，為無色固體(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)7.35(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，8.24(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ESI-)212.9([M-H]-).
步驟B]-E](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用來自步驟A]的3-(5-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而得到標(biāo)題化合物。所需的氰基吡咯烷作為甲磺酸甲醇的鹽得到，為淡黃色吸濕固體。
MS(ISP)436.4(MH+，游離堿).
實(shí)施例100)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用2-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡嗪取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑來制備該化合物。文獻(xiàn)中已知的該化合物按照與Francis等在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133中所述類似的方式由吡嗪-2-甲酸酰肼(Reich等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1989，32(11)，2474)制備。得到標(biāo)題化合物，為游離堿，為無色油狀物。
MS(ISP)383.3(MH+).
實(shí)施例101)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXVIII XIX少量區(qū)域異構(gòu)體 大量區(qū)域異構(gòu)體R＝芳基，雜芳基R′＝H XXIX-BR，R’＝增環(huán)的芳基 這種類型的化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIL。按照與合成吡唑類胺IIIH類似的方式通過用咪唑類XXVIII取代吡唑原料XXII可以得到該化合物。用于實(shí)施例101-105的咪唑類XXVI是商購的、文獻(xiàn)中已知的或按照與文獻(xiàn)類似的步驟制備。類似地，在分別分離的XXVIII的烷基化過程中可以形成區(qū)域異構(gòu)體(例如XXIX-A和XXIX-B)、通過用酸處理脫保護(hù)而得到胺類IIIL。隨后將胺類IIIL用于最終與IIA的偶聯(lián)步驟而得到氰基吡咯烷I。
按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用商購的2-甲基咪唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而獲得標(biāo)題化合物。得到游離胺形式的所需化合物，為玻璃狀物。
MS(ISP)354.3(MH+).
實(shí)施例102)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈步驟A]3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶將溴乙?；拎滗逅猁}(1.0g)和乙酰脒鹽酸鹽(0.505g)懸浮于甲醇中。一次加入叔丁醇鉀(1.0g)-該混合物輕度變黃。將所得混懸液加熱至回流6小時(shí)且然后冷卻并過濾。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于CHCl3且使其吸附在硅膠上，然后上硅膠柱。用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1從柱上洗脫并合并含有所需產(chǎn)物的級分且蒸發(fā)至得到油狀物(79mg)。
1H-NMR(CDCl3)2.50(s，3H)，7，27(s，1H)，7.30(m，1H)，8.05(m，1H)，8.46(m，1H)，8.93(m，1H).
步驟B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用步驟A]中獲得的3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而獲得標(biāo)題化合物。得到游離胺形式的所需化合物，為玻璃狀物。
MS(ISP)381.3(MH+).
實(shí)施例103)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用商購4-苯基-1H-咪唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而獲得標(biāo)題化合物。得到所需化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)366.2(MH+，游離堿).
實(shí)施例104)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]2-(1H-咪唑-4-基)-吡啶按照與《雜環(huán)》(Heterocycles)1994，39(1)，139中所述類似的方式通過可選的途徑制備文獻(xiàn)中已知的該化合物使甲苯磺?；谆?TOSMIC)(3.57g)懸浮于乙醇(50ml)中并加入2-甲基吡啶醛(2.0g)。在15℃下-次加入氰化鈉(92mg)并攪拌該混合物-內(nèi)部溫度升至26℃并得到澄清溶液。將該混合物再次冷卻至15℃且中間體噁唑啉沉淀。過濾該混懸液并用乙醚/己烷1∶1洗滌固體中間體且在真空中干燥(產(chǎn)量4.77g)。
將該物質(zhì)溶于7M NH3的甲醇溶液(125ml)并在100℃下的密封管內(nèi)加熱24小時(shí)。將該混合物冷卻、在真空中蒸發(fā)并通過急驟色譜法純化殘余物而得到所需化合物，為油狀物(1.56g)。
MS(ISP)146.2(MH+).
步驟B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用步驟A]中獲得的2-(1H-咪唑-4-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而獲得標(biāo)題化合物。得到所需化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)367.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例105)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與上述實(shí)施例104步驟A]-D]類似的方式由吡啶-3-甲醛作為起始原料獲得標(biāo)題化合物。得到所需化合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)367.2(MH+，游離堿).
實(shí)施例106)(2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽步驟A]2-甲氧基-7，8-二氫-5H-喹啉-6-酮肟將2-甲氧基-7，8-二氫-5H-喹啉-6-酮(246mg，按照《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1991，56(15)，4636中所述合成)溶于乙醇/水1∶1(14ml)并加入乙酸鈉(600mg)和羥基胺鹽酸鹽(482mg)。將所得混懸液加熱至回流4小時(shí)，直到TLC分析證實(shí)原料四氫喹啉酮消耗完全為止。將該反應(yīng)混合物傾入冰、水和1N NaOH(pH＞10)的混合物并用乙酸乙酯提取水層。分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物。將其通過急驟色譜法純化(梯度的乙酸乙酯的己烷溶液，20％-50％)而得到所需產(chǎn)物，為(E/Z)-異構(gòu)體的混合物(232mg)，為黃色固體。
Mp124-126℃MS(ISP)193.1(MH+).
步驟B]-C](2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-6-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽(2種非對映體的混合物)按照與實(shí)施例2步驟A]-B]類似的方式由2-甲氧基-7，8-二氫-5H-喹啉-6-酮肟、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1， 2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA合成該化合物，為2種非對映體的混合物，為甲磺酸加成的鹽。
MS(ISP)315.3(MH+，游離堿).
實(shí)施例107)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈分別按照與實(shí)施例14和實(shí)施例78(步驟C]-E])類似的方式由5-氰基-2-甲基-吲哚、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧雜噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA獲得該化合物。
MS(ISP)378.4(MH+).
實(shí)施例108)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 X＝C；Y＝NXXII IV 大量區(qū)域異構(gòu)體X＝N；Y＝NXXVIX＝N；Y＝CXXVIIR＝取代的芳基，雜芳基該化合物的合成需要制備胺類IIIM，它可以如對吡唑類IIIH、三唑類IIIK和咪唑類IIIL所述通過用亞磺氨酸酯(sulfimidate)IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來制備。用于實(shí)施例108-112的原料吡唑類XXII、[1，2，4]三唑類XXVI和咪唑類XXVIII是商購的、已知的或如上述實(shí)施例或下列各實(shí)施例中所述制備?？梢孕纬煞謩e分離的區(qū)域異構(gòu)體(例如XXX-A)、通過酸處理脫保護(hù)而得到胺類IIIM。隨后將胺類IIIM用于最終與IIA的偶聯(lián)步驟而得到氰基吡咯烷類I。
按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用商購3-苯基-1H-吡唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑并通過用IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來獲得上述標(biāo)題化合物，但在上述步驟中如實(shí)施例1中所述進(jìn)行最終與IIA的偶聯(lián)步驟。得到標(biāo)題化合物，為游離胺，為玻璃狀物。
MS(ISP)338.3(MH+).
實(shí)施例109)(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式通過用商購3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑并通過用IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來獲得標(biāo)題化合物，但在上述步驟中如實(shí)施例1中所述進(jìn)行最終與IIA的偶聯(lián)步驟。得到標(biāo)題化合物，為游離胺，為玻璃狀物。
MS(ISP)368.4(MH+).
實(shí)施例110)(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由3-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(Hoggarth等，《化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)1950，1579-按照與Lin等在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1979，44(23)，4160中所述類似的方式由4-甲氧基-苯甲酰胺合成)通過用IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來獲得標(biāo)題化合物，但在上述步驟中如實(shí)施例1中所述進(jìn)行最終與IIA的偶聯(lián)步驟。得到標(biāo)題化合物，為游離胺，為玻璃狀物。
MS(ISP)369.4(MH+).
實(shí)施例111)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-[1，2，4]三唑(Francis等，《四面體通訊》(TetrahedronLett.)1987，28；(43)，5133)通過用IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來獲得標(biāo)題化合物，但在上述步驟中如實(shí)施例1中所述進(jìn)行最終與IIA的偶聯(lián)步驟。得到標(biāo)題化合物，為游離胺，為玻璃狀物。
MS(ISP)353.4(MH+).
實(shí)施例112)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例78步驟C]-E]類似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-吡唑通過用IV取代亞磺氨酸酯(sulfimidate)XIX來獲得該化合物，但在上述步驟中如實(shí)施例1中所述進(jìn)行最終與IIA的偶聯(lián)步驟。得到標(biāo)題化合物，為游離胺，為玻璃狀物。
MS(ISP)352.4(MH+).
實(shí)施例113)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)378.4(MH+).
實(shí)施例114)(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
實(shí)施例115)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
實(shí)施例116)(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
實(shí)施例117)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
實(shí)施例118)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基乙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
實(shí)施例119)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
實(shí)施例120)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.3(MH+).
實(shí)施例121)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.3(MH+).
實(shí)施例122)(2S)-1-({2-[5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3，5-雙(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)514.3(MH+).
實(shí)施例123)(2S)-1-{[2-([3，3’]聯(lián)吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、吡啶-3-硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到淡黃色粉末。
MS(ISP)377.3(MH+).
實(shí)施例124)(2S)-1-({2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2，4-二甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到淡黃色粉末。
MS(ISP)438.5(MH+).
實(shí)施例125)(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
實(shí)施例126)(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
實(shí)施例127)(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
實(shí)施例128)(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
實(shí)施例129)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用HCl的乙醚溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)378.4(MH+).
實(shí)施例130)(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
實(shí)施例131)(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
實(shí)施例132)(2S)-1-({ 2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.4(MH+).
實(shí)施例133)(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.4(MH+).
實(shí)施例134)(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基乙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
實(shí)施例135)(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.5(MH+).
實(shí)施例136)(2S)-1-({2-[6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3，5-雙(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)514.3(MH+).
實(shí)施例137)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于THF并通過用甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
實(shí)施例138)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
實(shí)施例139)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
實(shí)施例140)(2S)-1-{[2-([2，3’]聯(lián)吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、吡啶-3-硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)379.5(MH+).
實(shí)施例141)(2S)-1-({2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2，4-二甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯和叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)438.5(MH+).
實(shí)施例142)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-間-甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯和叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)392.3(MH+).
實(shí)施例143)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡棕色玻璃狀物。
MS(ISP)379.5(MH+).
實(shí)施例144)2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)409.5(MH+).
實(shí)施例145)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡棕色泡沫。
MS(ISP)404.5(MH+).
實(shí)施例146)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例36步驟A]-C]類似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作為原料來獲得該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)404.5(MH+).
實(shí)施例147)(2S)-1-({2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、2-溴-2’，4’-二甲氧基苯乙酮和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色玻璃狀物。
MS(ISP)416.4(MH+).
實(shí)施例148)(2S)-1-({2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-甲氧基苯甲酰甲基溴和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色玻璃狀物。
MS(ISP)386.4(MH+).
實(shí)施例149)(2S)-1-{[2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴苯乙酮和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色玻璃狀物。
MS(ISP)356.4(MH+).
實(shí)施例150)(2S)-1-({2-[4-(3-甲氧基-苯基)-三唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-3’-甲氧基苯乙酮和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色玻璃狀物。
MS(ISP)386.4(MH+).
實(shí)施例151)(2S)-1-{[2-(8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5)、2-溴二氫茚酮和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到黃色粉末。
MS(ISP)368.3(MH+).
實(shí)施例152)(2S)-1-{[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴苯基乙基酮和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
實(shí)施例153)(2S)-1-{[2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈鹽酸按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-2-苯基苯乙酮和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于二噁烷并通過用HCl的二噁烷溶液處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)432.4(MH+).
實(shí)施例154)(2S)-1-{[2-(4-苯甲?；?噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、3-溴-1-苯基-丙-1，2-二酮和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)384.3(MH+).
實(shí)施例155)(2S)-1-({2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-氟苯甲酰甲基溴和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為白色玻璃狀物。
MS(ISP)374.4(MH+).
實(shí)施例156)(2S)-1-({2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(三氟甲基)-苯甲酰甲基溴和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為白色泡沫。
MS(ISP)424.4(MH+).
實(shí)施例157)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-(溴乙?；?-吡啶和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為無色油狀物。
MS(ISP)357.3(MH+).
實(shí)施例158)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(溴乙?；?-吡啶和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)357.3(MH+).
實(shí)施例159)(2S)-1-({ 2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)丙-1-酮和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)460.4(MNa+)，438.4(MH+).
實(shí)施例160)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(2-溴-丙酰基)-芐腈和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)395.3(MH+).
實(shí)施例161)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、3-(溴乙酰基)-吡啶和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色油狀物。
MS(ISP)357.3(MH+).
實(shí)施例162)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由如下所述制備的(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯、4-氰基苯甲酰甲基溴和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)409.3(MH+).
(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A][2-(3-苯甲酰基-硫脲基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在60℃下將(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS320581-09-7](43.9g)和異硫氰酸苯甲酰酯(31.8ml)溶于THF(400ml)所得到的溶液攪拌過夜。濃縮該混合物。加入少量甲苯。過濾出不溶物并濃縮剩余的溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯并用鹽水提取。干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。使得到的殘余物在甲苯和己烷中結(jié)晶而獲得53.0g的白色晶體。
MS(ISP)352.3(MH+).
步驟B](1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯將[2-(3-苯甲?；?硫脲基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(53.0g)和碳酸鉀(25.8g)溶于MeOH(500ml)和H2O(300ml)所得到的溶液回流3小時(shí)。濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯并用鹽水提取。干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行急驟色譜(甲苯/乙酸乙酯1∶1)而得到10.4g得到白色粉末。
MS(ISP)248.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.17(s，6H)，1.38(s，9H)，3.57(d，2H)，6.57(寬s，1H)，7.11(寬s，2H).
實(shí)施例163)(2S)-1-{[2-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、2-溴-環(huán)己酮和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為黃色泡沫。
MS(ISP)334.2(MH+).
實(shí)施例164)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式由(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(參照實(shí)施例162)、3-溴-4-氧-1-哌啶甲酸乙酯[95629-02-0]和IIA作為原料來制備該化合物。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)435.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.19(t，3H)，1.30(s，6H)，2.06(m，2H)，2.21(m，2H)，2.33(s，3H)，3.52(m，3H)，3.62(m，3H)，4.10(q，2H)and(m，2H)，4.38(s，2H)，4.85(dd，1H)，8.18(寬s，1H)，9.09(寬s，2H).(+Rotamer)實(shí)施例165)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例47步驟A]-C]類似的方式制備該化合物，其中以(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(參照實(shí)施例162)、1-哌啶甲酸、3-溴-4-氧-，1，1-二甲基乙酯[188869-05-8]和IIA作為原料，而在步驟B]后如下所述將得到的2-甲基-N1-(4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙-1，2-二胺轉(zhuǎn)化成1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-乙酮。該化合物用于步驟C]。將步驟C]中通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于叔丁基甲基醚并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到淡黃色粉末。
MS(ISP)405.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.29(s，6H)，2.05(m，2H)，2.08(s，3H)，2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.67(m，2H)，3.51(m，3H)，3.66(m，3H)，4.05(m，1H)，4.16(m，1H)，4.45(d，2H)，4.86(dd，1H)，8.0(寬s，1H)，9.10(寬s，2H).(+Rotamer)1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-乙酮將2-甲基-N1-(4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙-1，2-二胺(125mg，步驟B)后得到)、乙酰氯(39ml)和4-二甲氨基-吡啶(3.4mg)溶于二氯甲烷(2ml)所得到的溶液在RT下攪拌1小時(shí)。加入1N氫氧化鈉的冷溶液并用二氯甲烷提取該混合物。干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行急驟色譜(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)而得到58mg的無色玻璃狀物。
MS(ISP)269.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.20(s，6H)，2.15和2.18(2s，3H)，2.64和2.70(2t，2H)，3.01和3.16(2s，2H)，3.71和3.86(2t，2H)，4.45和4.53(2s，2H).
實(shí)施例166)(2S)-1-{2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 XXXI IIINXS，O，NR該化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIN。用于制備IIIN的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照該合成方案，用適宜的1，2-二氨基乙烷處理氯-苯并噻唑、氯-苯并噁唑或氯-咪唑XXXI。
步驟A]N1-苯并噻唑-2-基-2-甲基-丙-1，2-二胺將2-氯苯并噻唑(5.0g)溶于1，2-二氨基-2-甲基丙烷(20ml)和吡啶(2.3ml)所得到的溶液在RT下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。進(jìn)行急驟色譜(硅膠；CH2Cl2/MeOH)而得到6.2g的無色油狀物，它在穩(wěn)定時(shí)結(jié)晶。
MS(ISP)222.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.21(s，6H)，3.32(s，2H)，5.90(寬s，1H)，7.07(t，1H),7.28(t，1H)，7.53(d，1H)，7.57(d，1H).
步驟B](2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例1中概括的步驟由N1-苯并噻唑-2-基-2-甲基-丙-1，2-二胺(0.98g)和IIA(0.24g)獲得標(biāo)題化合物，而加入DMF作為溶劑。通過急驟色譜法獲得的殘余物在穩(wěn)定時(shí)結(jié)晶得到0.52g的白色晶體。
MS(ISP)358.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.07(s，6H)，1.95-2.13(m，2H)，2.13-2.30(m，2H)，3.31-3.42(m，5H)，3.59(m，1H)，4.65(dd，1H)，6.99(t，1H)，7.19(t，1H)，7.33(d，1H)，7.63(d，1H)，7.88(t，1H).(+Rotamer)實(shí)施例167)(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例166步驟A]-B]類似的方式由2-氯苯并噻唑、1，2-二氨基乙烷和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為白色泡沫。
MS(ISP)330.4(MH+).
實(shí)施例168)(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例166步驟A]-B]類似的方式由2-氯苯并噁唑、1，2-二氨基乙烷和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為白色泡沫。
MS(ISP)314.3(MH+).
實(shí)施例169)(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例166步驟A]-B]類似的方式由2-氯苯并噁唑、1，2-二氨基甲基丙烷和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)342.3(MH+).
實(shí)施例170)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例166步驟A]-B]類似的方式由2-氯-1-甲基苯并咪唑[CAS1849-02-1]、1，2-二氨基甲基丙烷和IIA作為原料來制備該化合物。將其作為其游離胺分離，為白色泡沫。
MS(ISP)355.3.3(MH+).
實(shí)施例171)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽 XXXII IIIO該化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIO。用于制備IIIO的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照該合成方案，用適宜的1，2-二氨基乙烷處理2-氯-[1，3，4]噁二唑XXXII。
步驟A]2-甲基-N2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙-1，2-二胺將2-氯-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(0.5g；[CAS 1483-31-4])和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.88ml)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)所得到的溶液在RT下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。進(jìn)行急驟色譜(硅膠；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶9.5∶0.5)得到513mg的深紅色泡沫。
MS(ISP)233.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.25(s，6H)，3.35(s，2H)，7.43(m，3H)，7.88(m，2H).
步驟B](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照實(shí)施例1中概括的步驟由2-甲基-N2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙-1，2-二胺(403mg)和IIA(200mg)獲得標(biāo)題化合物，同時(shí)加入氫氧化鈣(86mg)并將DMF用作溶劑。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到229mg的白色粉末。
MS(ISP)369.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.18(s，6H)，1.99-2.13(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.31(s，3H)，3.54-3.58(m，3H)，3.68-3.75(m，1H)，4.06-4.18(m，2H)，4.85(dd，1H)，7.55(m，3H)，7.84(m，2H)，8.12(t，1H)，8.83(寬s，1H)，8.95(寬s，1H).(+Rotamer)實(shí)施例172)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽
XXXIII XXXIV XXXV IIIP該化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIP。用于制備IIIP的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照該合成方案，將甲酸腈XXXIII轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基-脒XXXIV。在有三氟乙酐和三氟乙酸存在的情況下進(jìn)行環(huán)化得到[1，2，4]噁二唑XXXV，將其用適宜的1，2-二氨基乙烷處理。
步驟A]N-羥基-煙脒將3-氰基吡啶(4.0g)和羥基胺鹽酸鹽(3.2g)加入到鈉(1.8g)的MeOH(60ml)溶液中。將該混合物在RT下攪拌2.5小時(shí)并回流30分鐘。在冷卻至RT后，過濾出固體。蒸發(fā)該溶液。當(dāng)進(jìn)行急驟色譜(125g硅膠；CH2Cl2/MeOH 9∶1)、隨后從庚烷和乙酸乙酯中沉淀時(shí)得到白色晶體(4.7g)。
MS(ISP)138.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)5.98(寬s，2H)，7.41(dd，1H)，8.01(ddd，1H)，8.56(dd，1H)，8.86(dd，1H)，9.84(s，1H).
步驟B]3-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶，三氯乙酸鹽在115℃下將N-羥基-煙脒(3.2g)、三氯乙酸(15.2g)和三氯乙酐(8.5ml)的混合物攪拌30分鐘。在冷卻至RT后，加入H2O。用乙酸乙酯提取該混合物。合并有機(jī)層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行急驟色譜(150g硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)，隨后從庚烷中結(jié)晶而得到8.7g白色晶體。
MS(EI)264.9(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)7.66(dd，1H)，8.40(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.19(dd，1H).
步驟C]2-甲基-N1-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙-1，2-二胺將3-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶、三氯乙酸鹽(2.0g)和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(2.4ml)溶于THF(20ml)所得到的溶液回流2小時(shí)。在冷卻至RT后，加入1N NaOH。用乙酸乙酯提取該混合物。合并有機(jī)層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。從乙醚中結(jié)晶而得到0.86g的白色晶體。
MS(ISP)234.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.04(s，6H)，3.22(s，2H)，3.3(寬s，1H)，7.55(dd，1H)，8.23(ddd，1H)，8.72(dd，1H)，9.05(d，1H).
步驟D](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照實(shí)施例1中概括的步驟由2-甲基-N1-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙-1，2-二胺(304mg)和IIA(105mg)獲得標(biāo)題化合物，同時(shí)加入氫氧化鈣(64mg)并將DMF用作溶劑。將通過急驟色譜法獲得的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到240mg的白色粉末。
MS(ISP)370.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.35(s，6H)，1.99-2.10(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.32(s，3H)，3.55(m，1H)，3.65(m，2H)，3.72(m，1H)，4.16(m，2H)，4.78(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.28(ddd，1H)，8.77(dd，1H)，8.83(m，1H)，8.87(t，1H)，8.98(m，1H)，9.05(d，1H).(+Rotamer)
實(shí)施例173)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟B]-D]類似的方式由N-羥基-芐脒、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)369.4(MH+).
實(shí)施例174)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟A]-D]類似的方式由2-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
實(shí)施例175)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟A]-D]類似的方式由4-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
實(shí)施例176)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟A]-D]類似的方式由5-氰基-2-甲基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)384.4(MH+).
實(shí)施例177)(2S)-1-({2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟A]-D]類似的方式由2-氯-4-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)404.5(MH+).
實(shí)施例178)(2S)-1-({2-[3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽按照與實(shí)施例172步驟A]-D]類似的方式由3，5-二氯芐腈、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA獲得該化合物。將通過急驟色譜法得到的殘余物溶于乙酸乙酯并通過用甲磺酸處理進(jìn)行沉淀而得到黃色粉末。
MS(ISP)437.3(MH+).
實(shí)施例179)(2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 XXXVI XXXVII IIIQL＝離去基PG＝保護(hù)基該化合物的合成需要如上述合成方案中概括的制備胺衍生物IIIQ?？梢酝ㄟ^用伯5位上活化的N-保護(hù)的4-氧代-戊胺衍生物XXXVI使脒衍生物XXXVI環(huán)化而以合成方式得到胺類IIIQ。合適的N-保護(hù)基例如是可以通過用肼處理裂解的苯二酰亞氨基。脒類XXXVI在文獻(xiàn)中已知或易于使用標(biāo)準(zhǔn)方法、例如Pinner反應(yīng)由相應(yīng)的腈衍生物制備。N-保護(hù)的4-氧代-戊胺類XXXIX的制備方法描述在Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242中。
步驟A]2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮向2-(5-溴-4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮[CAS41306-64-3](12.4g)溶于無水DMF(50ml)所得到的溶液中加入85％芐脒(5.65g)和碳酸鉀(11.05g)。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4小時(shí)、在高度真空中濃縮、用水冷卻并用乙酸乙酯提取。用冰/水和鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥冰濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作為洗脫劑。合并產(chǎn)物級分并蒸發(fā)至干而得到2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮(8.95g)，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)332.0(MH+).
步驟B]3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺向2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮(4.16g)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入肼水合物(3.18g)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌4小時(shí)、冷卻至0-5℃并過濾出沉淀。濃縮濾液并用冷卻的1N NaOH溶液(20ml)使油狀殘余物驟冷并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮至得到3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺(1.95g)，為黃色泡沫，其純度足以直接用于下-步驟。
MS(ISP)202.2(MH+).
步驟C](2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式向3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺(0.603g)溶于無水THF(40ml)所得到的溶液中加入IIA(0.172g)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌20小時(shí)、在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/10％、20％和30％的甲醇作為洗脫劑。將含有化合物的級分合并并蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物(0.175g)，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)338.2(MH+).
實(shí)施例180)(2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 XXXVIII IIIR該化合物的合成需要制備可以由咪唑類XXXVIII通過氮化物形成和還原得到的IIIR型胺?？梢酝ㄟ^XXXVIII與氮化物的取代反應(yīng)、例如使用金屬氮化物或Mitsunobu方案獲得氮化物衍生物。在文獻(xiàn)中眾所周知例如通過氫化或Staudinger反應(yīng)進(jìn)行氮化物的還原。咪唑類XXXVIII是商購的或可以按照與WO 96/10018中所述類似的步驟制備。
步驟A]4-疊氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑向4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑鹽酸鹽(4.86g)[CAS58731-95-6]溶于DMF(50ml)所得到的溶液中加入疊氮化鈉(7.79g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下和氬氣環(huán)境中攪拌18小時(shí)并在高度真空中濃縮而不需加熱。向殘余物中加入冰/1M K2CO3溶液并用乙酸乙酯提取該化合物。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/2％甲醇作為洗脫劑，從而得到4-疊氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑(3.70g)，為淡黃色無定形粉末。
MS(ISP)214.3(MH+).
步驟B]C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺向4-疊氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑(1.22g)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入10％Pd/C(0.10g)。將該反應(yīng)混合物在室溫和1.1巴下氫化30分鐘，用C鹽墊過濾出催化劑。在高度真空中蒸發(fā)濾液至干而得到C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺(1.06g)，為淡黃色泡沫，其純度足以直接用于下一步驟。
MS(ISP)188.4(MH+).
步驟C](2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式向C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺(1.12g)溶于無水THF(60ml)所得到的溶液中加入IIA(0.345g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)、在真空中濃縮。用鹽水和濃NaOH溶液/冰使殘余物驟冷并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮，通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作為洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物(0.32g)，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)324.3(MH+).
實(shí)施例181)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈 XXXVIXXXIX IIISL＝離去基PG＝保護(hù)基該化合物的合成需要制備胺衍生物IIIS?？梢酝ㄟ^用3位上活化的N-保護(hù)的4-氧代-戊胺衍生物XXXIX使脒衍生物XXXVI環(huán)化來進(jìn)行該步驟。合適的N-保護(hù)基例如是可以通過用肼處理裂解的苯二酰亞氨基。芳基脒類XXXVI在文獻(xiàn)中已知或易于使用標(biāo)準(zhǔn)方法、例如Pinner反應(yīng)由相應(yīng)的腈衍生物制備。N-保護(hù)的4-氧代-戊胺類XXXIX的制備方法描述在Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242中。
步驟A]2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮向2-(3-溴-4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮(12.4g)[CAS112357-34-3]溶于無水DMF(50ml)所得到的溶液中加入85％芐脒(5.65g)和碳酸鉀(11.03g)。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4小時(shí)、在真空中濃縮。向殘余物中加入冰/水并用乙酸乙酯提取該混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，使用二氯甲烷/5％和10％甲醇作為洗脫劑，從而得到2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(5.5g)，為黃色泡沫MS(ISP)332.3(MH+).
步驟B]2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺向2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(5.3g)溶于乙醇(80ml)所得到的溶液中加入肼水合物(4.0g)。將該非友好玩在回流狀態(tài)下攪拌4小時(shí)、冷卻至0℃并過濾出沉淀。向?yàn)V液中加入鹽水和冷2N NaOH(20ml)并用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)至干而得到2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(3.8g)，為灰白色固體，它的純度足以直接用于下一步驟。
MS(ISP)202.2(MH+).
步驟C](2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式向2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(1.21g)溶于無水THF(60ml)所得到的溶液中加入IIA(0.345g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)并在真空中濃縮。將殘余物溶于少量二氯甲烷/甲醇并通過硅膠色譜法純化，使用二氯甲烷/10％、20％和30％甲醇作為洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物(0.465g)，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)338.2(MH+).
實(shí)施例182)
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例181步驟A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和4-脒基吡啶鹽酸鹽[CAS6345-27-3]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行色譜后得到所需產(chǎn)物，為黃色半固體。
MS(ISP)339.2(MH+).
實(shí)施例183)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例181步驟A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和3-脒基吡啶鹽酸鹽[CAS7356-60-7]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行色譜后得到所需產(chǎn)物，為黃色半固體。
MS(ISP)339.3(MH+).
實(shí)施例184)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照實(shí)施例181步驟A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和2-脒基吡啶鹽酸鹽[CAS51285-26-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行色譜后得到所需產(chǎn)物，為黃色泡沫。
MS(ISP)339.2(MH+).
實(shí)施例185)
(2S)-1-{[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式向2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(1.12g)[CAS57118-68-0]溶于DMF(10ml)所得到的溶液中加入IIA(0.518g)和氫氧化鈣(0.223g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并在高度真空中濃縮。用冰/濃NaOH溶液/鹽水使殘余物驟冷并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作為洗脫劑，從而得到標(biāo)題化合物(0.50g)，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)324.3(MH+).
實(shí)施例186)(2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈 IIIT標(biāo)題化合物的合成需要制備相應(yīng)的胺前體IIIT。上述一般合成方案中描述了可能的合成順序?？梢匀鏦O 96/10018或DE2528640中所述通過使脒類XXXVI與2，3-丁二酮或1，3-二羥基丙酮反應(yīng)來制備咪唑類XL。進(jìn)行氯化并在堿性條件下與脂族硝基化合物反應(yīng)(如《歐洲藥物化學(xué)雜志》(Eur.J.Med.Chem.)1995，30，219-225)而得到硝基衍生物XLI。在最終還原成胺衍生物IIIT前，任選進(jìn)行N-烷基化步驟。
步驟A][2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇，鹽酸鹽在80℃下向3-氟-4-甲基芐脒鹽酸鹽(5.65g)[CAS175277-88-0]溶于異丙醇(75ml)所得到的溶液加入2，3-丁二酮(3.22g)[CAS431-03-8，商購]。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌48小時(shí)后，將其濃縮并將所得殘余物溶于3M HCl(80ml)并再回流3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物基本上濃縮至干。向剩余的殘余物中加入丙酮(100ml)并將該混合物冷卻至0℃。過濾形成的沉淀、用少量冷丙酮和乙醚洗滌且在高度真空中干燥至得到2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇鹽酸鹽(6.7g)，為灰白色固體。
MS(ISP)221.2(MH+).
步驟B]2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑在45℃下和15分鐘內(nèi)向2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇鹽酸鹽(4.87g)溶于甲苯(45ml)所得到的混懸液中逐滴加入溶于甲苯(5ml)的亞硫酰氯(14.1g)。將該反應(yīng)混合物在65℃下攪拌半小時(shí)并在RT下攪拌2小時(shí)，加入乙醚(200ml)，過濾出沉淀并干燥。將干燥的粗殘余物(5.12g)溶于甲醇(25ml)并在20-25℃下和15分鐘內(nèi)逐滴加入到2-硝基丙烷(5.4g)和1摩爾甲醇鈉/甲醇(46ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)、在不加熱的情況下在真空中濃縮、用冰/鹽水使殘余物驟冷并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物與二氯甲烷/乙醚一起研磨、冷卻并過濾出固體。用乙醚洗滌濾餅并干燥至得到2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑(4.2g)，為灰白色固體。
MS(ISP)292.3(MH+).
步驟C]2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺在20-25℃下和15分鐘內(nèi)向2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑(1.6g)溶于乙酸(32ml)所得到的溶液中加入2個(gè)等部分的Zn粉(5.2g)。將該輕度放熱反應(yīng)體系在RT下攪拌1.5小時(shí)，過濾出無機(jī)鹽并用乙酸洗滌。將濾液基本上濃縮至干，用冷的濃NaOH和鹽水使殘余物驟冷并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干而得到2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺(1.16g)，為淡黃色泡沫，其純度足以用于下一步驟。
MS(ISP)262.3(MH+).
步驟D](2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例1類似的方式向2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺(0.522g)溶于DMF(15ml)所得到的溶液中加入IIA(0.172g)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌20小時(shí)、在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作為洗脫劑。將含有化合物的級分蒸發(fā)至干而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫(0.331g)。
MS(ISP)(MH+).
實(shí)施例187)
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由4-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽二水合物[CAS 175278-62-3]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)434.3(MH+).
實(shí)施例188)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-甲基苯甲亞酰胺鹽酸鹽[CAS20680-59-5]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)380.3(MH+).
實(shí)施例189)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氮苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-氯苯甲亞酰胺鹽酸鹽[CAS 24095-60-1]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)400.4(MH+).
實(shí)施例190)
(2S)-1-({2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3，5-雙-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽[CAS 97603-94-6]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)502.3(MH+).
實(shí)施例191)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3，5-二氯芐脒鹽酸鹽[CAS 22978-61-6]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)434.2，436.2(MH+).
實(shí)施例192)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇[CAS43002-54-6]]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)352.3(MH+).
實(shí)施例193)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇[CAS43002-54-6]作為原料獲得標(biāo)題化合物。另外，在步驟B]后進(jìn)行N-烷基化步驟B-1]。這種烷基化可以按照與《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1986，29，261-267中所述類似的方法進(jìn)行。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。
MS(ISP)366.3(MH+).
步驟B-1]1-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑在20-25℃下將甲基碘(1.4g)逐滴加入到4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑(1.6g)和氫氧化鉀細(xì)粉(2.19g)溶于DMF(20ml)所得到的攪拌混合物中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌4小時(shí)，用冰/水使該反應(yīng)體系驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上純化殘余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作為洗脫劑，從而得到所需產(chǎn)物(1.40g)，為淡黃色固體。
實(shí)施例194)(2S)-1-{[2-(1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇鹽酸鹽[CAS32330-02-2]作為原料獲得標(biāo)題化合物。另外，在步驟B]后進(jìn)行N-烷基化步驟B-1]。這種烷基化可以按照與《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1986，29，261-267中所述類似的方法進(jìn)行。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)380.3(MH+)
步驟B-1]1，5-二甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑在10-20℃下將甲基碘(1.4g)逐滴加入到5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑(2.0g)和氫氧化鉀細(xì)粉(2.0g)溶于DMF(30ml)所得到的攪拌混合物中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí)，用冰/水使該反應(yīng)體系驟冷并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相、用硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上純化殘余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作為洗脫劑，從而得到所需產(chǎn)物(0.98g)，為淡黃色無定形化合物。
MS(ISP)274.2(MH+).
實(shí)施例195)(2S)-1-({2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-氟芐脒鹽酸鹽[CAS 75207-72-6]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)384.4(MH+).
實(shí)施例196)(2S)-1-({2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-甲氧基芐脒鹽酸鹽[CAS 26113-44-0]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)396.4(MH+).
實(shí)施例197)(2S)-1-({2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-乙氧基芐脒鹽酸鹽[CAS25027-74-1]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)410.4(MH+).
實(shí)施例198)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3，5-二氟芐脒鹽酸鹽[CAS144797-68-2]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)402.3(MH+).
實(shí)施例199)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3，5-二甲氧基芐脒鹽酸鹽[CAS61416-81-7]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)426.4(MH+).
實(shí)施例200)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-(三氟甲基)芐脒鹽酸鹽[CAS 62980-03-4]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)434.3(MH+).
實(shí)施例201)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由吡啶-2-甲亞酰胺鹽酸鹽[CAS51285-26-8]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在這種情況中，如《四面體通訊》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸銨進(jìn)行硝基-氨基還原(步驟C])。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
實(shí)施例202)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由吡啶-3-甲亞酰胺鹽酸鹽[CAS 7356-60-7]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在這種情況中，如《四面體通訊》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸銨進(jìn)行硝基-氨基還原(步驟C])。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
實(shí)施例203)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由吡啶-4-甲亞酰胺鹽酸鹽[CAS6345-27-33]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在這種情況中，如《四面體通訊》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸銨進(jìn)行硝基-氨基還原(步驟C])。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
實(shí)施例204)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由3-三氟甲氧基芐脒鹽酸鹽[CAS 62980-03-4]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)449.4(MH+).
實(shí)施例205)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇鹽酸鹽[CAS 32330-02-2]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)366.3(MH+).
實(shí)施例206)(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇鹽酸鹽[CAS 14401-51-5]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)400.4(MH+).
實(shí)施例207)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-對-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由(5-甲基-2-對-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇鹽酸鹽[CAS 6326-27-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)380.4(MH+).
實(shí)施例208)(2S)-1-({2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟B]-D]類似的方式由[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇鹽酸鹽[CAS116940-45-5]作為原料獲得標(biāo)題化合物。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)414.2(MH+).
實(shí)施例209)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈按照與實(shí)施例186步驟A]-D]類似的方式由N-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-乙酰胺和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作為原料獲得標(biāo)題化合物?？梢酝ㄟ^J.Poupaert等在《合成》(Synthesis)1972，622中所述的Pinner反應(yīng)由N-(3-氰基苯基)-乙酰胺[CAS58202-84-9]制備原料。在進(jìn)行使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜后，得到所需產(chǎn)物，為無色泡沫。
MS(ISP)423.4(MH+).
實(shí)施例實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的薄膜包衣片組分每片片芯式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(片芯重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣層羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mgIron oxyde(黃)0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性組分過篩并與微晶纖維素混合并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液給該混合物制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并分別壓制成120或350mg的片芯。給片芯噴上述薄膜包衣層的水溶液/混懸液。
實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊組分每粒膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg
將所述成分過篩并混合且裝入2號膠囊。
實(shí)施例C注射液可以含有下列組成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 足量加至pH5.0注射液用水 加至1.0ml將活性組分溶于聚乙二醇400與注射用水的混合物(份)。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過添加剩余量的水調(diào)節(jié)將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將該溶液過濾、使用適宜的overage裝入小瓶并滅菌。
實(shí)施例D可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的軟膠囊膠囊內(nèi)含物式(I)的化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)含物重量 165.0mg膠囊明膠75.0mg85％甘油32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg鐵黃1.1mg將活性組分溶于其它組分的熱熔化物中并將該混合物裝入適宜大小的軟膠囊。按照常規(guī)步驟處理填充的軟膠囊。
實(shí)施例E可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的小藥囊(sachet)式(I)的化合物 50.0mg乳糖細(xì)粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性組分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶于水所得到的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，所述的四氫化萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R3是氫、低級烷基、芐基、羥芐基或吲哚基亞甲基；R4是氫或低級烷基；或R3和R4彼此連接與它們所連接的碳原子一起成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元雜芳基、二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基、苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組的取代基取代，所述的苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、和CF3組成的組的取代基取代；或b)5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基，所述的5-元雜芳基或二環(huán)-或三環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代，且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此獨(dú)立為H或低級烷基；n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-CH2-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7或任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的四氫化萘基；R3是氫、低級烷基、芐基、羥芐基或吲哚基亞甲基；R4是氫或低級烷基；或R3和R4彼此連接與它們所連接的碳原子一起成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元雜芳基，二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基和苯基組成的組的取代基取代，所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3和CN組成的組的取代基取代；R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的5-元雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此獨(dú)立為H或低級烷基。
3.權(quán)利要求1-2中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是CN。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是-CH2-。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5且R5是5-元雜芳基、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基或氨基苯基；其任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；⑧绶曰?、苯基、雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組的取代基取代，所述的苯基、雜芳基或單環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；且R3、R4和n如權(quán)利要求1中所定義。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R5是噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、氮雜-吲哚基、二氫吲哚基、氨基苯基或咔唑基；它們?nèi)芜x被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、三氟乙?；?、噻吩基、吡嗪基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基和苯基組成的組的取代基取代，所述的吡啶基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基鹵素和CF3組成的組的取代基取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、鹵素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低級烷基組成的組的取代基取代；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級烷基；或R3和R4彼此連接與它們所連接的碳原子一起成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R5選自下列基團(tuán)組成的組5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、5-氰基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、5-溴-吲哚-1-基、5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-基、7-氮雜-吲哚-1-基、2-氮雜-吲哚-1-基，5-苯基-2，3-二氫-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-苯基-吲哚-1-基、咔唑-9-基、6-溴-吲哚-1-基、7-甲基-吲哚-1-基、7-溴-吲哚-1-基、4-氯-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-3-三氟乙?；?吲哚-1-基、6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-吲哚-1-基、4-N，N-二甲氨基-苯基、3-N，N-二甲氨基-苯基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基、2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基、5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基、2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-4-基、2-苯基-噻唑-4-基、2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基、2-哌啶-1-基-噻唑-4-基、5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、5-異丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基、5-環(huán)丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-苯并咪唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-苯基-咪唑-1-基、4-吡啶-2-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、3-苯基-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-對-甲苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基和2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基或R3和R4彼此連接與它們所連接的碳原子-起成環(huán)且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5選自下列基團(tuán)組成的組5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基和5-氰基-吲哚-1-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自芳基和雜芳基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)5-元雜芳基或二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，所述的5-元雜芳基或二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、羰基、芳基和雜芳基組成的組的取代基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代，且所述的羰基可以任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN、CF3、芳基或雜芳基取代，其中所述的芳基或雜芳基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代；且R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6是a)被1-3個(gè)獨(dú)立地選自吡啶基、噁二唑基和苯基組成的組的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的噁二唑基可以任選被低級烷基取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、CN和CF3組成的組的取代基取代；或b)可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、苯基、苯甲?；?、苯基-異噁唑基和吡啶基組成的組的取代基取代的噻唑基或噁二唑基，所述的吡啶基可以任選被低級烷基或鹵素取代且所述的苯基可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷氧基、鹵素、CN、和CF3組成的組的取代基取代；c)8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基、4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或1H-苯并咪唑基，所述的1H-苯并咪唑基可以任選被低級烷基取代且所述的4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基可以任選被低級烷基-羰基或低級烷氧基-羰基取代；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或低級烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R6選自下列基團(tuán)組成的組5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[3，3’]聯(lián)吡啶基-6-基、5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[2，3’]聯(lián)吡啶基-6-基、6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基、4，5-二苯基-噻唑-2-基、4-苯甲?；?噻唑-2-基、4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、4-吡啶-4-基-噻唑-2-基、5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基、4-吡啶-3-基-噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R6選自下列基團(tuán)組成的組5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基、6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
13.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7且R7是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R7是任選被1-3個(gè)甲基-取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4彼此獨(dú)立為氫或甲基。
15.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、CN和CF3組成的組的取代基取代的四氫化萘基或四氫喹啉基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2是任選被甲氧基取代的四氫化萘基或四氫喹啉基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2是6-甲氧基-四氫化萘-2-基。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
19.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈。
20.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽組成的組(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙?；?4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙?；?-吡咯烷-2-腈。
21.制備如權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟使式(II)的化合物 與化合物R2-NH2反應(yīng)，其中R1、R2和X如權(quán)利要求1中所定義且Y是離去基；從而得到所述的式(I)的化合物；并任選將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。
22.通過權(quán)利要求21方法制備的權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物。
23.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑。
24.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
25.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
26.治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的方法，所述的疾病諸如糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征，該方法包括對人或動物給予權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物。
27.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防與DPPIV相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、受損的葡萄糖耐量、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
31.基本上如上文所述的新化合物、制備工藝和方法及這類化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61K31/401GK1713907SQ02820926
公開日2005年12月28日 申請日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者馬科斯·伯林格, 丹尼爾·洪齊格, 豪格·屈內(nèi), 伯德·米歇爾·勒夫勒, 拉馬肯斯·薩拉布, 漢斯·皮特·韋塞爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司