專利名稱：零級控釋藥物遞送系統的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種以恒定的速率(即零級)將活性物質釋放至生物流體、特別是胃腸道流體中的受控藥物遞送系統背景技術片劑通常是對患者給藥的優(yōu)選工具。常規(guī)的即時釋放片劑在體內釋放藥物活性成分，快速地達到最大濃度，然后快速衰減直至下一次給藥。這種方法通常導致血液中藥物濃度的高峰和低谷，并要求頻繁的片劑給藥。因此，這種方法將導致高濃度下的加劇的毒副作用或低濃度下的減弱的治療作用。這些作用可能變得急速，其活性的生物半衰期較短。針對這些問題，經常使用在確定的時間內以恒定的速率釋放活性成分的控釋劑型(零級釋放)。
許多控釋片劑是通過使用基質系統通過形成聚合物網絡或使用膜系統如薄膜包衣來制備。當多數的藥物釋放時，隨時間變化的溶出動力學可以由以下數學方程代表y＝k*tn其中y為釋放的分數，k為動力學常數，t為時間，n為釋放指數。
釋放指數n是釋放模式的特征，如果n＝0.5，Fickian擴散占優(yōu)勢，即聚合物網絡的結構松弛快速，且限制速率的步驟是藥物活性成分的自我擴散。這稱為一級釋放。如果n＝1，則活性成分以恒定的速率釋放，即零級釋放。限制速率的步驟是聚合物松馳速率。
存在多種影響活性成分的釋放速率的因素，例如分子量、玻璃轉化溫度、膨脹體積、形成網絡的聚合物的膠凝潛力等。因此在實際中，通過單獨的聚合物基質僅可以將釋放速率控制到有限的程度，而釋放指數n的值接近0.5。
US4792448公開一種用于以基本上恒定的速率(即零級)將一種或多種活性物質控釋進入流體介質中的裝置，所述裝置包含通過完全覆蓋、基本上不滲透的壁或包衣而均勻分散在圓柱形片劑或大丸劑形狀中的該活性物質，除了從該裝置的側面除去一條或多條壁或包衣。
EP0259113要求保護一種用于將一種或多種活性物質控釋進入流體介質中的裝置，所述裝置包含均勻處理的該活性物質，含有或不含有一種或多種惰性稀釋劑，并通過該截錐形的基底和側面上不可滲透的壁或包衣而基本上包含在截錐形形狀之中。
US5004614公開了一種控釋裝置，其具有包括活性試劑的內核以及基本上不可滲透進入外周流體且在分散期間基本上不可滲透釋放活性試劑的外層包衣，該控釋裝置允許通過外層包衣的小孔控制釋放活性試劑。包衣厚度以及小孔的位置、數量和大小是影響釋放曲線的關鍵變量。
US4839177公開了一種用于控制速率釋放活性物質的系統，所述系統由以下組成(a)包含活性物質并具有確定的幾何形式的沉積內核；(b)應用于該沉積內核的載體平臺。該沉積內核包含與活性物質混合并且在與水或含水液體接觸時具有高膨脹度的聚合物材料、可膠凝的聚合物材料，該聚合物材料可以被同時具有膨脹和膠凝性能的單一聚合物材料代替。該載體平臺由不溶于含水液體和部分包被該沉積內核的聚合物材料組成。但是，這些片劑的缺點是該剛性載體可能在活性成物質已完全釋放之前發(fā)生破裂和有時發(fā)生剝落。該專利已被US5422123替代，后者公開了由包含活性成分、在與含水液體接觸時膨脹的聚合物物質和具有膠凝性能的聚合物物質的具有確定幾何形式的內核和包敷于該內核或部分覆蓋其表面的載體組成的以零級控制速率釋放活性物質的片劑，所述載體由在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝的聚合物物質、增塑物質和具有助劑功能的可能物質組成。
US6033685提供一種用于活性試劑控釋的片劑，所述片劑由以下組成(a)包含植于不膨脹、不膠凝的疏水基質中的活性試劑的基質層；(b)層壓至基質層單一面上的第一阻擋層；和(c)任選的層壓至基質層反面并與第一阻擋層相反排列的第二阻擋層。
US6083533公開了一種用于控釋液體介質中的活性物質的多層片劑，所述片劑包含至少一種活性物質，所述活性物質包含具有液體介質接觸表面的多層基質，它至少部分包敷有覆蓋層以遲延或防止活性物質釋放，其特征在于覆蓋層是至少一個以厚度梯度設置在預制的多層基質的接觸表面上的附加層。
US6264985公開了一種具有可侵蝕的內核和基本上耐侵蝕的外殼的壓縮包衣片劑。所述外殼具有至少一個開口，且該內核的一個末端延伸至開口。
WO921445公開了可以將靜電沉積用于包敷控制厚度的包衣，并可以用于在給藥時即時釋放或者成為控制或調節(jié)釋放的對象的含有藥物的藥品，這種調節(jié)控制是由包衣的性質和/或內核的性質實現的。如果理想的釋放形式是通過包衣的特征實現，則可以優(yōu)選使一部分產品不包衣或包被不同的材料。在位于通過圓柱側壁連接的相反末端處具有端面的片劑的情況下，不包衣或用不同的材料包衣的部分可以是所述片劑的一個端面、所述片劑的一個端面或側壁的一小部分。但是，沒有公開是否或如何可以實現零級釋放曲線。
仍需要以基本上恒定的速率控釋活性成分的有效藥物劑型。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種控釋劑型，其包含
(i)一個含有藥學活性成分和一種或多種藥學上可接受的基質形成聚合物的片劑內核，所述片劑內核釋放活性成分，且其關于0到至少50重量％活性成分釋放的活性成分釋放曲線由以下方程定義y＝k*tn其中y為已釋放的活性成分的分數，k為動力學常數，t為時間，n為釋放指數，而n的范圍為0.30-0.65，(ii)一個延伸到片劑內核上并覆蓋25-99％的片劑內核表面積的基本上不溶的殼體，該殼體是通過將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到，因此該靜電包衣的片劑釋放活性成分，且關于0到至少50重量％活性成分釋放的活性成分釋放曲線由以下方程定義y＝k*tn其中y為已釋放的活性成分的分數，k為動力學常數，t為時間，n為釋放指數，而n的范圍為0.70-1.0，即大約為零級釋放曲線。
已令人驚奇地發(fā)現，可以通過將薄膜靜電應用于所選擇的片劑表面上而獲得以基本上恒定的速率，即零級釋放速率控釋活性成分的藥物劑型。所述的釋放曲線不要求包敷厚的薄膜，也不依賴于控制的厚度，只要在確定的區(qū)域內獲得一種完整和均一的包衣。而且，不需要特別設計幾何形狀，在具有確定表面積的確定位置處機械除去部分薄膜包衣，或者存在特定的基質形成聚合物。
本發(fā)明提供一種簡單和有效的生產具有藥物活性試劑的大約零級釋放曲線的藥物劑型的方法?？梢杂沙Ｒ?guī)技術制備的為片劑內核形式并具有大約一級釋放曲線的藥物貯藏庫提供覆蓋25-99％的片劑表面積的不溶的殼體。通過這種方式，與體液如胃液接觸的片劑區(qū)域在該劑型給藥時減少，從而降低片劑內核的水合速率和藥物釋放速率，因而所得的片劑具有大約零級釋放曲線。
靜電包衣片劑優(yōu)選具有這樣的釋放曲線，其中在0到至少50重量％的活性成分釋放，更優(yōu)選0到至少60重量％的活性成分釋放，最優(yōu)選0到大于70％的活性成分釋放期間，n＝0.7-1.0。
藥學活性成分的釋放曲線可以通過標準的US藥典方法使用槳式攪拌元件(儀器II)、VankelTM7000溶出儀(儀器II)測定。所述組件由以下組成由玻璃或其它惰性、透明材料制成的加蓋容器；馬達；由葉片和軸形成的劃槳。將軸定位以使其軸心處在離容器的垂直軸不超過2mm的任何點并平滑旋轉而沒有顯著的搖動。葉片的垂直中央線由軸的軸心通過以使葉片的底部與軸的底部齊平。在試驗期間保持劃槳和容器的內底部之間25±2mm的距離。
將容器部分地浸入保持試驗期間容器內溫度為37±0.5℃并保持浴液恒定、平滑地運動的適宜的水浴。容器是圓柱形，具有半球形底部。它的側面在頂部凸出。配備的蓋可以用于阻止蒸發(fā)。將軟化水加到容器。將劑量單元(一個單一片劑)沉至容器底部，然后開始旋轉葉片。攪拌速率設定在50rpm。通過適宜的方法如紫外分析、HPLC等測定活性成分隨時間的釋放，并表示為活性成分總重量的釋放百分率(w/w)。
通過靜電沉積包含可熔顆粒的粉末得到延伸到片劑內核上的殼體。這種技術允許在片劑內核上形成薄且連續(xù)的殼體。雖然所述的釋放曲線不取決于包衣厚度，但是包敷連續(xù)和完整的覆蓋以使孔形成最小化是重要的。通常這要求沉積多層粉末材料(粉末的平均直徑為10μm)，以在熔融后得到至少20μm的包衣厚度。一般來說，片劑的最大包衣厚度不大于75μm。優(yōu)選包衣厚度范圍為20-50μm。一般來說，包衣導致的重量增加不超過片劑內核重量的5％，經常少于4％，常常少于3％的。一般來說，殼體將覆蓋25-99％的片劑內核表面積，一般為50-99％，優(yōu)選為65-95％的片劑內核表面積，使其余暴露。
片劑內核的形狀不是關鍵，因為粉末的靜電沉積可以容易地在多種形體上實現。片劑內核通過常規(guī)制片技術如沖壓粉末和/或顆粒而方便地形成，但是也可以使用其它模壓技術。合適的片劑內核具有一個橫截面和二個主要的相對表面，例如該表面可以是平面、具有傾斜邊緣的平面、凹面、凸面等等。不溶的殼體可以合適地延伸于一個主要表面之上，而其側壁使其它主要表面暴露。
片劑內核包含至少一種助劑和藥學活性成分。一般助劑包括粘合劑。適宜的粘合劑是已知的，包括阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。
片劑內核優(yōu)選包含釋放速率控制添加劑。例如，藥物可以保持在疏水性聚合物基質內以使其在與體液接觸時緩慢地從基質中浸提出來?；蛘?，藥物可以保持在親水基質中，其在存在體液的情況下緩慢溶解或膨脹。
適宜的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、角叉菜膠、醋酸纖維素、甘油一硬脂酸酯、玉米蛋白等。
片劑內核可以包含其它常規(guī)制片成分，包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑、助流劑、表面活性劑、釋放助劑、著色劑、氣體發(fā)生劑等。適宜的稀釋劑包括乳糖、纖維素、磷酸二鈣、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸鈣、淀粉、碳酸鈣、碳酸鈉、右旋糖酐鹽(Dextrate)、糊精，高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精和麥芽糖。適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。適宜的助流劑包括膠體二氧化硅和滑石。適宜的潤濕劑包括月桂基硫酸鈉和多庫脂鈉。適宜的氣體發(fā)生劑包括碳酸氫鈉和檸檬酸。
藥學活性成分可以選自寬范圍的可以口服的物質。適宜的成分包括影響酸—消化和運動的藥劑、緩瀉藥、止瀉藥、結腸直腸藥、胰酶和膽酸、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、抗凝血藥、抗血栓形成藥、纖維蛋白分解劑、止血劑、低血脂藥、抗貧血藥和中性粒細胞減少藥、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、CNS興奮劑、止痛劑、退熱劑、抗偏頭痛藥、非甾類抗炎藥、抗痛風藥、肌肉松馳藥、神經—肌肉藥劑、類固醇、低血糖藥、高血糖藥、診斷試劑、抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥、抗病毒藥、免疫抑制劑、營養(yǎng)劑、維生素、電解質、厭食藥、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、祛痰藥、抗咳嗽藥、粘液溶解劑、減充血劑、抗青光眼藥、口服避孕藥、診斷和腫瘤藥。
將粉末材料靜電應用于基體上是已知的。已在電子照相術和電描記術領域開發(fā)出方法，而適宜的方法的實例如以下文獻所述Electrophotography andDevelopment Physics(電子照相術和顯影物理學)，修訂第二版，L.B.Schein，Laplacian出版社出版，Morgan Hill California。將粉末材料靜電應用于固體劑型是已知的，且所述技術如以下文獻公開GB9929946.3、WO92/14451、WO96/35413、WO96/35516和PCT/GB01/00425，以及英國專利申請9929946.3。
例如，WO92/14451描述了一種方法，其中藥物片劑的片劑內核由泥土運輸帶運輸，而帶有靜電荷的粉末沉積在片劑內核上以在片劑內核表面形成粉末包衣。
靜電應用于基體上的粉末材料應該具有某些性能。例如，粉末材料的靜電性能應該使粉末材料適于靜電應用，而粉末材料的其它性能應該使材料在進行靜電應用之時可以固定在基體上。
WO96/35413描述了一種特別適于靜電應用于不良導電(非金屬)基體如藥物片劑上的粉末材料。由于難以找到能夠提供具有所有目標性能的粉末材料的單一組分，所以粉末材料包含多種不同的組分，它們一起能夠提供具有所有或至少盡可能多的目標性能的材料，這些組分共同加工形成“復合顆?！?。例如，粉末材料可以包括含有一種可熔融以在基體表面上形成連續(xù)薄膜的組分和另一種具有目標電性能的組分的復合顆粒。
但是，上述粉末材料的潛在缺點是它們不能容易地適應配方的變化。粉末材料的配方可能因為多種不同的原因而改變。例如，如果所述材料是有色材料，則可能存在著色劑的改變；或者如果所述材料為活性物質如生理活性物質，則可能存在活性物質類型或活性物質濃度的改變。因為粉末材料的所有組分是緊密混合的，所以組分的任何變化將改變材料的電性能，從而改變它在靜電應用中的性能。因此不論何時存在配方改變，為了達到最佳性能必需調節(jié)組分的含量，以使材料適于靜電應用，或者甚至可能使用不同的組分。
PCT/GB01/00425公開了一種將粉末材料靜電應用于基體上的方法，其中至少某些材料顆粒包含一個內核和圍繞該內核的外殼，所述內核和外殼具有不同的物理和/或化學性能。
如果粉末材料的顆粒包含一個內核和一個圍繞該內核的外殼，則可以將可能改變的組分如著色劑放置在內核，并提供適于與不同內核組合物使用的更為通用的外殼組成，從而可以在基本上不影響粉末材料的總合適性的情況下改變組分；這樣，外殼確保內核組成的改變不影響材料在靜電應用中的性能。因此，可以在最小限度改變其它組分數量的情況下改變粉末材料中的一種組分。
一般地，粉末材料包括可熔融的組分，且所述組分可以存在于外殼或內核或者同時存在于外殼和內核。有利地，可熔融組分可以處理形成連續(xù)的薄膜包衣。適宜的組分的實例如下聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯；聚酯；聚氨酯；聚酰胺，例如尼龍；聚脲；聚砜；聚醚；聚苯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；可生物降解的聚合物，例如聚己內酯、聚酐類、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羥基丁酸酯和聚羥基戊酸酯；糖，例如乳糖醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、果糖、木糖和半乳糖；疏水蠟和油，例如植物油和氫化植物油(飽和及不飽和脂肪酸)如氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；親水蠟；聚烯烴和聚烯化氧；聚乙二醇。顯然可以存在其它適宜的材料，而以上僅作為實例提供。可以存在一種或更多種可熔融材料。優(yōu)選的可熔融材料一般用作粉末中其它組分的粘合劑。
一般地，粉末材料應該包含至少30重量％，通常至少35重量％，有利地為至少80重量％的可熔融材料，例如可熔融材料的組成可以至多為粉末重量的95％，例如至多為85％。如果存在的話，蠟的使用量通常不超過粉末材料重量的6％，特別是不超過3％，且具體數量為至少1％，例如1-6％，特別是1-3％。
在上述材料中，聚合物粘合劑(還稱為樹脂)應該特別提及。實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸酯聚合物，例如胺基—甲基丙烯酸酯共聚物，如根據名稱Eudragit銷售的共聚物。
通常樹脂與作為任選的其它可熔融組分的蠟一起存在于內核；蠟的存在例如可能在通過接觸系統如使用加熱輥發(fā)生熔融或期望在熔融的薄膜中提供平滑外觀的情況下是有用的?？扇廴诘慕M分可以包含在治療期間例如通過用γ、紫外或放射頻率譜帶中的能量照射而固化的聚合物。例如內核可以包含在室溫下為液體并在包敷于基體之后固化的熱固化材料。
優(yōu)選粉末材料包括具有電荷控制功能的材料?？梢詫⒐倌軋F引入聚合物結構，如在上述的Eudragit樹脂的情況下，和/或為了更快的充電速率，可以提供單獨的電荷控制添加劑。具有電荷控制功能的材料可以存在于外殼或內核或同時存在于外殼和內核。適宜的電荷控制試劑的實例如下水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；芐索氯銨；三甲基十四烷基溴化銨(溴化十六烷基三甲銨)；和環(huán)糊精以及它們的加合物?？梢允褂靡环N或多種電荷控制試劑。以粉末材料的總重計，電荷控制試劑的使用量例如可以至多為10重量％，特別是至少1重量％，例如1-2重量％。
粉末材料還可以包括流動助劑。所述的流動助劑減少材料顆粒之間的粘著和/或其它作用力，以改善粉末的流動性。適宜的流動助劑(還已知為“表面添加劑”)例如如下膠體二氧化硅；金屬氧化物如火成二氧化鈦、氧化鋅或氧化鋁；硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鋅、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；滑石；功能性和非功能性蠟和聚合物珠如聚甲基丙烯酸甲酯珠、氟聚合物珠等等。此等材料還可以增強摩擦充電。應該特別提及流動助劑如二氧化硅和二氧化鈦的混合物。例如粉末材料可以包含0-3重量％，適宜為至少0.1重量％如0.2-2.5重量％的表面添加劑流動助劑。
通常粉末材料包括著色劑和/或遮光劑。當粉末包含內核和外殼時，內核中優(yōu)選存在這些組分。適宜的著色劑和遮光劑的實例如下金屬氧化物如二氧化鈦、氧化鐵；鋁色淀，例如食用靛藍、夕照黃和酒石黃；批準的食物染料；天然色素。如果需要的話可以使用這些材料的混合物。遮光劑優(yōu)選組成不超過粉末材料重量的50％，特別是不超過40％，更特別是不超過30％，例如不超過10％，并且例如可以至少5％粉末重量的量使用。二氧化鈦是一種特別有用的遮光劑，提供白顏色并具有良好的蓋底力和染色力。與遮光劑一起存在的著色劑例如可以組成不超過粉末重量的10％，優(yōu)選1-5％。如果不存在遮光劑，則著色劑可以例如為粉末重量的1-15％，如2-15％，特別是2-10％。為了得到最佳顏色，在某些情況下，例如如果使用無機色素如氧化鐵的話，可能需要至多40重量％的著色劑。但是，粉末材料通常包含例如總共0-25重量％的著色劑和/或遮光劑。
粉末材料還可以包括分散劑，例如卵磷脂。分散劑優(yōu)選與著色劑/遮光劑一起存在(即優(yōu)選處在內核)，用于改善著色劑和遮光劑的分散性，特別是在使用二氧化鈦時。分散組分優(yōu)選為可以是陰離子、陽離或非離子的表面活性劑，但可以是另一種通常不稱為“表面活性劑”但具有類似作用的化合物。分散組分可以是助溶劑。分散組分可以例如是月桂基硫酸鈉、多庫脂鈉、Tweens(脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和鯨蠟硬脂醇中的一種或多種。以粉末材料的重量計，優(yōu)選粉末材料包括至少0.5重量％，例如至少1重量％，例如2重量％-5重量％的分散組分。最經常的是，該組分的量約為著色劑和遮光劑重量的10％。
如果需要的話，粉末材料還可以包括增塑劑以提供適宜的流變性能。增塑劑可以存在于內核和/或外殼，但通常如果存在的話，增塑劑與用于內核的樹脂包含在一起以提供適宜的流變性能，例如用于通過在熔化擠壓機中擠壓制備內核。適宜的增塑劑的實例包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴ァ幟仕崛□?、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
可以與樹脂一起使用的增塑劑的量例如至多為樹脂和增塑劑總量的50重量％，所述用量取決于所用的特定增塑劑。所述粉末可以包含至多50重量％的增塑劑。
粉末包衣材料還可以包括一種或多種味覺改變劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)拉酸鹽、糖精、糖和糖醇或調味劑。優(yōu)選存在不超過粉末材料重量的5％，更優(yōu)選不超過1％的調味劑，但更大或更小的量也可以是合適的，它取決于所用的特定味覺改變劑。
如果需要的話，粉末材料還可以包括填充劑或稀釋劑。適宜的填充劑和稀釋劑基本上為惰性和低成本材料，并一般對顏色或粉末的其它性能幾乎沒有影響。實例如下海藻酸；膨潤土；碳酸鈣；高嶺土；滑石；硅酸鎂鋁；和碳酸鎂。
粉末材料的粒徑對材料在靜電應用中的表現具有重要的作用。雖然認識到小粒徑的材料具有諸如由材料的粘結性引起的難以生產和操作的缺點，但這種材料對于靜電應用具有特殊的優(yōu)點，且所述優(yōu)點大大超過了缺點。例如與慣性力相比，由小粒徑提供的高表面與質量比率增加了對顆粒的靜電作用力。
增大對顆粒的作用力具有增加導致其移動至與基體接觸的作用力的優(yōu)點，同時慣性的減小降低了加速顆粒所需的作用力，并減少到達該基體的顆粒由基體彈回的可能性。但是，如果包衣材料包含高比例的特定成分，例如高比例的活性物質，則非常小的粒徑可能是不能實現的。
優(yōu)選至少50體積％的材料顆粒的粒徑不大于100μm。有利地，至少50體積％的材料顆粒的粒徑范圍為5μm-40μm。更有利地，至少50體積％的材料顆粒的粒徑范圍為10-25μm。
應該特別提及具有窄粒徑范圍的粉末。例如可以根據幾何學標準偏差(″GSD″)比率d90/d50或d50/d10來引述粒徑分布，其中d90意指90體積％的顆粒在此數字以下的粒徑(和10％在此數字以上)，而d50代表平均粒徑。有利地，平均值(d50)范圍為5-40μm，例如10-25μm。優(yōu)選d90/d50不超過1.5，特別是不超過1.35，更特別是不超過1.32，例如其范圍為1.2-1.5，特別是1.25-1.35，更特別是1.27-1.32，所述粒徑例如通過Coulter計數器測定。因此，例如粉末的d50＝10μm，d90＝13μm，d10＝7μm，因此d90/d50＝1.3，而d50/d10＝1.4。
粉末材料是可熔融的，因此它可以加工形成連續(xù)的薄膜包衣。
可以在不降解粉末中的任何活性物質和不降解片劑內核的情況下將粉末熔融或加工是重要的。對于某些材料，加工步驟可以涉及至多和高于250℃的溫度。但是優(yōu)選粉末材料在小于100lb/平方英寸的壓力下，優(yōu)選在大氣壓力下，在小于200℃，最常見小于150℃，經常至少80℃，例如范圍為100-140℃的溫度下是可熔融的。
粉末材料的熔融可以根據任何多種不同的熔融方法完成。如果需要的話，可以在單一步驟中完成外殼的破裂和材料的熔融。粉末材料優(yōu)選通過改變粉末的溫度而熔融，例如通過使用電磁輻射如紅外照射或紫外照射或者傳導或感應進行輻射熔融，或者通過閃熔。所需的熱量可以通過給粉末材料加壓，例如通過冷壓熔融或熱輥熔融而減少。
優(yōu)選粉末材料的玻璃轉化溫度(Tg)的范圍為40℃-120℃。有利地，所述材料的Tg范圍為50℃-100℃。優(yōu)選的最小Tg為55℃，而優(yōu)選的最大Tg為70℃。因此，更為有利地，所述材料的Tg范圍為55℃-70℃。一般地，粉末材料應該加熱至高于其軟化點的溫度，然后冷卻至低于其Tg的溫度。
粉末材料一旦熔融便基本上不溶，優(yōu)選在至多體溫以下的溫度下完全不溶于水介質。因此粉末材料包含大量的不溶性物質。優(yōu)選的材料包含選自以下的聚合物樹脂聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和酯、纖維素及其衍生物、纖維素醚和酯和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
可通過上述參照專利所公開的任何方法用粉末材料對片劑內核進行靜電包衣。片劑內核的部分包衣可以通過使用面罩完成。但是，優(yōu)選部分包衣根據上述專利所述的第一包衣階段通過包被片劑內核的一面和一側來實現。之后，將靜電沉積粉末熔融形成具有覆蓋一面或側面并使其它面暴露的外殼的片劑內核。


將通過以下實施例和

本發(fā)明，其中圖1和2代表根據本發(fā)明的不同固體劑型的示意圖。
圖3A顯示如實施例1所述的包含地爾硫卓和混合的疏水/親水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
圖3B-3G顯示如實施例1所述在片劑的兩個主要端面之上含有地爾硫卓和混合的疏水/親水聚合物的包衣片劑的釋放曲線，其重量增加分別為0.5％、0.7％、1.4％、1.9％、2.3％和2.8％。
圖4A和4B顯示片劑內核和如實施例2所述的含有舒喘寧和疏水基質的包衣片的釋放曲線。
圖5A和5B顯示親水片劑內核和如實施例3所述的包衣片劑的釋放曲線。
圖6A和6B顯示混合的親水/疏水片劑內核和如實施例4所述的包衣片的釋放曲線。
圖7A和7B顯示親水片劑內核和如實施例5所述的包衣片的釋放曲線。
圖8A和8B顯示疏水片劑內核和如實施例6所述的包衣片的釋放曲線。
圖9A和9B顯示親水片劑內核和如實施例7所述的包衣片的釋放曲線。
具體實施例方式
圖1表明根據本發(fā)明的劑型包含形狀為圓形并具有相對的主要的凸狀端面(4，6)的片劑內核。端面(4，6)用不溶性包衣(8，10)包被，使側壁(12)暴露。
參照圖2，它例示了本發(fā)明的劑型的橫截面，片劑內核(2)具有圓形橫截面和相反的主要的凸表面(4，6)。不溶的殼體(8)延伸至主要表面(6)和側面(10)之上，使主要表面(4)暴露。
在實施例中使用以下材料Eudragit RS30D 可從Rhom商購得到的甲基丙烯酸酯聚合物Methocel 66LV 可從Dow Chemicals商購得到的羥丙基甲基纖維素Methocel K4M可從Dow Chemicals商購得到的羥丙基甲基纖維素Methocel K15M 可從Dow Chemicals商購得到的羥丙基甲基纖維素Methocel K100M 可從Dow Chemicals商購得到的羥丙基甲基纖維素Eudragit RSPO 可從Rohm商購得到的甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit RLPO 可從Rohm商購得到的甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit NE30D 可從Rohm商購得到的甲基丙烯酸酯共聚物在實施例中，除非另有說明，所有的份和百分率按重量計。
實施例1包衣厚度的影響在二個主要端面上包被不溶性包衣的混合聚合物所述劑型的結構如圖1所示。
通過混合以下物質制備片劑內核地爾硫卓HCl 17.14％Eudragit RS30D5.00％(以30％水溶液的形式加入)Methocel 66LV 2.00％微晶纖維素20.00％DCPA(無水磷酸二氫鈣) 44.86％Eudragit RSPO 10.00％
將混合物烘干至大約1％濕含量。將1.00％硬脂酸鎂加到干燥的顆粒中，并將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約19kp。
制備用于此殼體的二個包衣配方。包衣配方I具有以下組成Eudragit RSPO 89.8％聚乙二醇6000 2.7％二氧化鈦 5.0％食用靛藍(藍色)2.5％將包衣配方II與0.2％Aerosil 200混合，然后包敷。該包衣具有以下組成Eudragit RSPO 87.2％檸檬酸三乙酯 5.37％二氧化鈦 5.0％夕照黃(橙色) 2.5％為了制備包衣粉末，將上述成分稱重，混合，然后擠壓。將擠出物針磨，微粉化并在空氣噴射碾磨機中分級得到大約10μm的中值粒徑。
制備含有4.5％的包衣配方I和95.5％的硅酮包被的鐵酸鹽的混合物。使用包衣/載體混合物在由靜電復印工業(yè)改裝的常規(guī)的雙組分遞送裝置中將片劑靜電包衣，以將包衣配方(不含鐵酸鹽載體)包敷于片劑的一面或側面，使側面不包衣。包衣方法的細節(jié)公開在英國專利申請9929946.3中。在大約100℃下將包衣熔融到片劑上，以得到范圍在10-60μm之間的包衣厚度。然后將片劑翻轉，并通過相同的技術使用包衣配方II將第二包衣應用于片劑的另一側面。
在900ml軟化水中，在37℃下，使用如上所述的50rpm下的USP儀器II(槳式)評價具有各自包衣厚度(以％重量增加表示)的6種未包衣片劑和6種包衣片劑的釋放速率，并通過UV分析地爾硫卓。結果如表1總結。
表1

圖3A-3G顯示了各種不同的片劑隨時間變化的釋放速率。
這些結果表明將薄包衣靜電應用于釋放曲線接近一級釋放，即釋放指數n＝0.30-0.65的片劑內核的選擇的表面上得到釋放曲線基本上接近零級，即n＝0.7-1.0的釋放曲線的劑型。
已知對于改變釋放的系統，常規(guī)的溶劑包衣導致的重量增加為至少5％、通常大于10％的基本上厚的包衣。本結果證明可以通過靜電包衣使用非常薄的包衣實現零級釋放，而且如果實現包衣區(qū)域的連續(xù)和完整的覆蓋，即將多層包衣粉末沉積得到大約厚20μm的熔融包衣的話，則釋放曲線對包衣厚度不敏感。
實施例2在兩個主要端面上包被不溶性包衣的疏水片劑內核所述劑型的結構如圖1所示。
通過混合以下物質制備片劑內核2.74％ 硫酸沙丁胺醇71.26％ 無水DCPA25％Eudragit RLPO1％ 硬脂酸鎂將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。片劑內核的平均重量為大約350mg，硬度為10kp。如實施例1所述用包衣配方III包被片劑的兩個側面，以得到20-50μm的殼體。包衣配方III包含84.0％ Eudragit RSPO8.5％ 聚乙二醇60005.0％ 二氧化鈦2.5％ 夕照黃色淀在500ml軟化水中，在37℃下，使用USP儀器II(槳式)，在50rpm下評價三種未包衣片劑和三種包衣片劑的釋放速率，并在12小時內通過UV分析釋放速率。隨時間變化的釋放速率如圖4A和43所示。以下的動力學模型可以用于描述片劑內核和包衣片的釋放特征(0-100％釋放范圍)內核y＝22.3t0.59包衣y＝10.8t0.90顯然，薄包衣的靜電應用基本上改變了包含疏水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
實施例3在兩個主要端面上包被不溶性包衣的包含不同活性成分的疏水片劑內核所述劑型的結構如圖1所示。
通過混合以下物質制備片劑內核17.14％ 鹽酸地爾硫卓20.00％ 微晶纖維素51.86％ 無水DCPA10.00％ 以30％水懸浮液形式加入的Eudragit RS30D將混合物烘干至大約1％濕含量。將1％硬脂酸鎂加到干燥的顆粒中，并將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約19kp。
制備含有10％如實施例2所述的包衣配方III和90％硅酮包被的鐵酸鍶載體的混合物。在片劑內核的兩個主要端面上用實施例2所述的材料和方法包被片劑內核，但包衣在120℃下熔融。包衣的厚度范圍為20-50μm。
在900ml軟化水中，在37℃下，使用如上所述的50rpm下的USP儀器II(槳式)評價具有各自包衣厚度(以％重量增加表示)的6種內核和6種包衣片劑的釋放速率，并通過HPLC分析釋放速率。
地爾硫卓的隨時間變化的釋放分別如圖5A和5B所示。以下的動力學模型可以用于描述內核和包衣片劑的特征(0-90％釋放范圍)內核y＝52t0.43包衣y＝22t0.70顯然，在片劑的主要端面上靜電應用薄包衣基本上改變了包含疏水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
實施例4在二個主要端面包被不溶性包衣的混合的疏水/親水片劑內核所述劑型的結構如圖1所示。
通過混合以下物質制備所述的片劑內核17.14％ 鹽酸地爾硫卓20.00％ 微晶纖維素50.86％ 無水DCPA1％ Methocell K15M10％(以固體計)Eudragit NE30D(30％水懸浮液)將混合物烘干至大約1％濕含量。將1％硬脂酸鎂加到干燥的顆粒中，并將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約19kp。
用如實施例3所述的材料和方法包被片劑內核。釋放速率如實施例3所述測定，結果分別如圖6A和6B所示。以下的動力學模型可以用于描述片劑內核和包衣片的釋放特征(0-80％釋放范圍)內核y＝38.5t0.56包衣y＝10.5t0.35顯然，在片劑的主要端面上靜電應用薄包衣基本上改變了包含混合的親水/疏水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
實施例5在片劑的兩個端面上包衣的親水片劑內核所述劑型的結構如圖1所示。
通過混合以下物質制備片劑內核
2.74％硫酸沙丁胺醇46.26％ 無水乳糖DC(可直接壓縮)50.00％ Methocel K4M1.00％硬脂酸鎂將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約19kp。如實施例2所述將包衣配方III包敷于片劑內核的主要的相對端面上，以得到范圍為20-50μm的包衣厚度。
隨時間變化的釋放速率根據實施例2所述的方法測定，其結果分別如圖7A和7B所示。以下的動力學模型可以用于描述片劑內核和包衣片的釋放特征(0-80％)內核y＝22.1t0.56包衣y＝11.0t0.80顯然，在片劑的主要端面上靜電應用薄包衣基本上改變了包含親水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
實施例6在片劑的一個端面和側面包衣的疏水片劑內核所述劑型的結構如圖2所示。
通過混合以下物質制備片劑內核2.74％ 硫酸沙丁胺醇71.26％無水DCPA25.00％Eudragit RLPO1.00％ 硬脂酸鎂將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約11kp。將包衣配方III包敷于片劑內核的一個主要端面和側面，包衣方法如實施例2所述，以得到20-50μm的包衣厚度。
釋放速率如實施例2所述測定，結果分別如圖8A和8B所示。以下的動力學模型可以用于描述內核和包衣片的釋放特征(內核釋放0-95％，而包衣片釋放0-80％)內核y＝70t0.47包衣y＝16.3t0.90顯然，在片劑的主要端面上靜電應用薄包衣基本上改變了包含親水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
實施例7在片劑的一個端面和側面包衣的親水片劑內核所述劑型的結構如圖2所示。
通過混合以下物質制備片劑內核2.74％硫酸沙丁胺醇46.26％ 無水乳糖DC(可直接壓縮)50.00％ Methocel K100M1.00％硬脂酸鎂將混合物壓縮成10mm標準雙凸面片劑。所述片劑內核的平均重量為大約350mg，其硬度為大約15kp。如實施例2所述將包衣配方III包敷于片劑內核的一個端面和側面，以得到范圍為20-50μm的包衣厚度。
釋放速率如實施例2所述測定，結果分別如圖9A和9B所示。以下的動力學模型可以用于描述內核和包衣片的釋放特征(0-70％)內核y＝21.0t0.55包衣y＝10.9t0.78
顯然，在片劑的一個端面和片劑的側面上靜電包敷薄包衣基本上改變了包含親水聚合物的片劑內核的釋放曲線。
權利要求
1.一種控釋劑型，所述劑型包含(i)一個含有藥學活性成分和一種或多種藥學上可接受的基質形成聚合物的片劑內核，所述片劑內核釋放活性成分，且其關于0到至少50重量％活性成分釋放的活性成分釋放曲線由以下方程定義y＝k*tn其中y為已釋放的活性成分的分數，k為動力學常數，t為時間，n為釋放指數，而n的范圍為0.30-0.65，(ii)一個延伸到片劑內核上并覆蓋25-99％的片劑內核表面積的基本上不溶的殼體，該殼體是通過將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到，因此該靜電包衣的片劑釋放活性成分，且其關于0到至少50重量％活性成分釋放的活性成分釋放曲線由以下方程定義y＝k*tn其中y為已釋放的活性成分的分數，k為動力學常數，t為時間，n為釋放指數，而n的范圍為0.70-1.0。
2.如權利要求1所述的固體藥物劑型，其中所述不溶的殼體覆蓋65-95％的片劑內核表面積。
3.如權利要求1或2所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核包含被側壁分離的二個主要的相對表面，至少該主要表面被殼體覆蓋。
4.如權利要求1或2所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核包含被側壁分離的二個主要的相對表面，一個主要表面和側壁被殼體覆蓋。
5.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述控釋劑型具有這樣的釋放曲線在0到至少70重量％的活性成分釋放期間，n＝0.7-1.0。
6.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述的控釋劑型的釋放曲線要求至少4小時實現70重量％活性成分釋放。
7.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核包含選自以下的粘合劑阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、氫化植物油、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。
8.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核還包含選自以下的釋放速率控制聚合物聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、角叉菜膠、醋酸纖維素、甘油一硬脂酸酯和玉米蛋白。
9.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核還包含選自以下稀釋劑乳糖、纖維素、磷酸二鈣、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸鈣、淀粉、碳酸鈣、碳酸鈉、右旋糖酐鹽、糊精、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精和麥芽糖。
10.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核包含含有活性成分的疏水基質、含有活性成分的親水基質或親水和疏水材料的混合物。
11.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述的活性成分選自影響酸—消化和運動的藥劑、緩瀉藥、止瀉藥、結腸直腸藥、胰酶和膽酸、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、抗凝血藥、抗血栓形成藥、纖維蛋白分解劑、止血劑、低血脂藥、抗貧血藥和中性粒細胞減少藥、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、CNS興奮劑、止痛劑、抗發(fā)熱藥、抗偏頭痛藥、非甾類抗炎藥、抗痛風藥、肌肉松馳藥、神經—肌肉藥劑、類固醇、低血糖藥、高血糖藥、診斷試劑、抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥、抗病毒藥、免疫抑制劑、營養(yǎng)劑、維生素、電解質、厭食藥、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、祛痰藥、抗咳嗽藥、粘液溶解藥、減充血劑、抗青光眼藥、口服避孕藥、診斷和腫瘤藥。
12.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述片劑內核包含在與含水液體接觸時膨脹的聚合物材料，該可膨脹的聚合物材料選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。
13.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述殼體包含選自以下的聚合物樹脂聚甲基丙烯酸酯、纖維素和及其衍生物、纖維素醚和酯和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
14.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述殼體還包含一種或多種選自以下的助劑遮光劑、著色劑、增塑劑、流動助劑和電荷控制材料。
15.如權利要求14所述的固體藥物劑型，其中所述殼體包含選自以下的增塑劑聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□?，檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
16.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述殼體的平均厚度為20-50μm。
17.如前述權利要求之任一項所述的固體藥物劑型，其中所述殼體導致的重量增加小于片劑內核重量的4％。
全文摘要
一種控釋劑型，所述劑型包含(i)一個含有藥學活性成分和一種或多種藥學上可接受的基質形成聚合物的片劑內核，(ii)一個延伸到片劑內核上并覆蓋25－99％的片劑內核表面積，例如僅覆蓋如圖1的主要表面或覆蓋在如圖2的主要表面和側壁上的基本上不溶的殼體，該殼體通過將包含可熔顆粒的粉末靜電沉積在片劑內核上并將顆粒熔融形成薄膜而得到，因此該靜電包衣的片劑釋放活性成分，且關于0到至少50重量％活性成分釋放的活性成分的釋放曲線由方程y＝k*t
文檔編號A61K47/02GK1556696SQ02818470
公開日2004年12月22日 申請日期2002年7月18日 優(yōu)先權日2001年7月19日
發(fā)明者約翰·理查德·朗里奇, 田尉, 奧萊因卡·拉瓦爾, 卡 拉瓦爾, 約翰 理查德 朗里奇 申請人:福格斯藥物有限公司