專利名稱：哌侖西平眼用凝膠劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及水性眼用藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近視即眼軸變長影響了大部分人。一般而言，近視是在小學(xué)期間開始出現(xiàn)的，并持續(xù)到眼睛發(fā)育完成。可預(yù)防或延遲近視發(fā)育異常的藥物治療法對于治療近視表現(xiàn)出很大的改進(jìn)。
如下證據(jù)促進(jìn)了藥物治療法的可能用途阿托品可預(yù)防人(DA Goss.1982.Attempts to reduce the rate of increase of myopia in young people--acritical literature review.Am.J.Optom.Physiol.Opt.59828-841.)、樹鼠(McKanna JA，and VA Casagrande.1978.Reduced lens development inlid-suture myopia.Exp.Eye Res.26715-723.)、斷尾猴和小雞(McBrien NA，Moghaddam HO，Reeder AP，and S.Moules.1991a.Structural andbiochemical changes in the sclera of experimentally myopic eyes.Biochem.Soc.Trans.19861-865；McBrien NA，Moghaddam HO，and AP Reeder.1991b.Atropine reduces axial elongation and myopia in visually impairedchick eyes.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.321203；Tigges M，Sugrue MF，Mallorga P，Stone RA，Laties AM，F(xiàn)ernandes A，and PM Iuvone 1996.Effects of atropine，ATR，and pirenzepine，PIR，on ocular growth andmuscarinic cholingergic receptors in young rhesus monkeys.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.37S326.)形成近視。阿托品由于包括瞳孔擴(kuò)張導(dǎo)致的眩光視覺副作用和由于調(diào)節(jié)下降導(dǎo)致的視力模糊，其作為治療的臨床用途受到限制。適度的睫狀肌麻痹劑如托品酰胺在許多研究中是有效的，但在另外的研究中無效(Curtin BJ and DB Karlin.1971.Axial lengthmeasurements and fundus changes of the myopic eye.Am.J.Ophthalmol.7142-53.)。
Stone和Laties發(fā)現(xiàn)，阿托品、非選擇性毒蕈堿拮抗劑、哌侖西平(pirenzepine)、在歐洲因其抗消化不良性質(zhì)而起系統(tǒng)用途可購得的相對選擇性M1型拮抗劑的結(jié)膜下注射可消弱近視小雞模型的眼軸發(fā)育。而M2和M3型拮抗劑不能預(yù)防眼軸變長(Stone RA，Lin T，and AM Laties.1991.Muscarinic antagonist effects on experimental chick myopia.Exp.Eye Res.52755-758；1990年5月11日申請的美國專利第5,112,522號)。與阿托品不同的是，選定濃度的哌侖西平可以預(yù)防近視，而不會引起不想要的副作用，如失能性瞳孔散大及睫狀肌麻痹。
哌侖西平是一種相對選擇性M1型毒蕈堿拮抗劑，因其可減緩及結(jié)束兒科近視形成的局部視覺用途已對其進(jìn)行了調(diào)查研究。發(fā)現(xiàn)以達(dá)到2％濃度的溶液給藥，成人志愿者感到舒適并且沒有系統(tǒng)作用(Shedden AH，Sciberras D，Hutzelmann J，and C van Nispen. 1998.Tolerability ofpirenzepine ophthalmic solution in adult male volunteers.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.39S279.)。
然而，對于哌侖西平溶液劑形的研究指出物理外形問題。哌侖西平在溶液中是穩(wěn)定的，特別是在pH為5時，但是其降解產(chǎn)物不溶于水。從而由于溶液中哌侖西平不吸引人的外形，在溶液保存期內(nèi)即使降解產(chǎn)物少量的累積也會產(chǎn)生不可接受的產(chǎn)物。
對于此問題沒有“標(biāo)準(zhǔn)的”公式化解決方案。一種方法是使用冷藏溶液。另一種方法是使用在配藥給患者之前還原的凍干產(chǎn)物。然而，這些方法都不是最佳的，凍干法相當(dāng)程度地增加了產(chǎn)物成本并需要麻煩的還原過程，冷藏法也未必總是方便的。從而需要使用理想的公式化方法解決物理外形問題的哌侖西平劑形。
發(fā)明概述綜上所述，本發(fā)明主要目的是提供一種用于治療近視的水性眼用制劑，其含有與藥物可接受的凝膠載體結(jié)合的哌侖西平。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明用于治療近視的眼用水性凝膠制劑含有與水溶性纖維素衍生物結(jié)合的藥物有效量的哌侖西平。
本發(fā)明制劑中哌侖西平的濃度可以為約0.001～3％(w/v)，優(yōu)選為約0.005～2％(w/v)。哌侖西平及其二鹽酸鹽在本領(lǐng)域是公知的。
下面是二鹽酸哌侖西平的結(jié)構(gòu) 分子式C19H21N5O2·2HCl·H2O分子量442.3；351.4(無水游離堿)化學(xué)名稱二鹽酸5，11-二氫-11-[(4-甲基-1-哌侖西平嗪基)乙酰]-6H-吡啶并[2，3-b]][1，4]-苯并二氮草-6-酮一水合物二鹽酸11-[(4-甲基-1-哌侖西平嗪基)乙酰]-吡啶并[2，3-b]][1，4]-苯并二氮草-6(5H)-酮一水合物在本發(fā)明的制劑中使用纖維素衍生物作為凝膠劑，最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。然而，可以使用在所需粘度時形成水性凝膠即可溶在水中并形成凝膠的任何衍生于纖維素的凝膠劑。此類衍生物及其性質(zhì)是公知的，并已在例如美國藥典(2000)中(UNITED STATESPHARMACOPEIAL CONVENTION，INC.，THE UNITED STATESPHARMACOPEIA/THE NATIONAL FORMULARY(2000))公開。此類凝膠劑包括但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及纖維素膠。也可使用不同種衍生物的組合物。纖維素基凝膠劑比諸如交聯(lián)的丙烯酸聚合物更有利。交聯(lián)的丙烯酸聚合物例如CarbopolTM已被用于形成眼用含有鹽酸毛果蕓香堿的水性凝膠。然而，纖維素基凝膠劑引起不利反應(yīng)的可能性更小。
本發(fā)明的制劑基本上是粘性的，足以形成粘性凝膠。在約20℃和按Brookfield RVDV分析剪切速率為1s-1時，粘度優(yōu)選是在10,000～300,000厘泊(cps)范圍內(nèi)，最優(yōu)選為15,000～200,000cps。
在眼用水性凝膠中，纖維素基凝膠劑的量按重量計優(yōu)選為約0.5％～5％，最優(yōu)選為約1％～5％。
通常用在本發(fā)明中的適合纖維素基制劑商業(yè)上可購得。例如，適于用來制備本發(fā)明纖維素基眼用凝膠的羥丙基甲基纖維素的來源包括Ashland Distribution Co.、Asiaamerica International Inc.、Biddle SawyerCorp.、Carbomer Inc.、Colorcon Inc.、Dow Chemical Co.、FOB Chemicals、Hercules Inc.、Mutchler Inc.、Penta Mfg Co.、Spectrum Laboratory ProductsInc.、Van Waters & Rogers Inc.及Warner Jenkinson。
此制劑可以含有其它的藥物非活性物質(zhì)。例如，其可含有一種或多種可溶性試劑，如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。此制劑也可以含有分散劑，如卵磷脂或甘油。也可加入膠原質(zhì)。其它添加劑包括環(huán)糊精，特別是α、β、γ環(huán)糊精。另外，也可加入尤其是可溶解形的維生素E或其它抗氧化劑，包括丁基羥基茴香醚(BHA)和丁基羥基甲苯(BHT)。某些非活性物的其它例子如下氯化鈉、溴化十六烷基三甲銨、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯化苯甲烷銨、硼酸、碳酸鈉、氯化鉀、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、硬脂酸40聚烴氧基酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、檸檬酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、右旋糖酐70、醋酸、聚乙二醇、聚維酮(povidone)、葡萄糖、氯化鎂、褐藻酸、醋酸鈉、硼酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、氫氧化鈉及鹽酸。應(yīng)用在制劑中的非活性成分最佳量可基于特定的活性藥物及欲使用的藥物按常規(guī)方法測定。
本發(fā)明的制劑可放在適于眼用制劑的任何所需要的配藥裝置中。該裝置可以是眼用給藥系統(tǒng)，如消毒眼用管，例如具有眼用尖端并含有本發(fā)明眼用制劑的常規(guī)3.5-5g的眼用管，或含有0.1-0.5g制劑的消毒一次性次或日用容器。
該藥物制劑可通過各種途徑給藥，包括滴眼液給藥、結(jié)膜下給藥及玻璃體腔給藥。通常哌侖西平的日劑量可以是6mg或更少/總體重，優(yōu)選是4mg或更少/總體重，并且可按單劑量或分劑量給藥。然而應(yīng)該理解，哌侖西平實際的給藥量應(yīng)根據(jù)各種相關(guān)因素決定，包括待治療的近視、給藥的選擇途徑及患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此上面的劑量不意于以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
與本發(fā)明背景技術(shù)中指出的在較少量水不溶性降解產(chǎn)物存在下保持可接受的物理外形的溶液相比，從該凝膠和溶液劑形得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表現(xiàn)出優(yōu)越性。
下面的實施例用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明的范圍，而沒有限制其范圍。
實施例1本發(fā)明用來治療近視的2.0％哌侖西平水性眼用凝膠制備如下表1哌侖西平眼用凝膠制劑
部分1將純化水加熱到80-90℃。加入羥丙基甲基纖維素(HPMC)，并混合至其均勻分散。用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至5.0±1.0，但此步驟不是關(guān)鍵性的可以去掉。將混合物置于壓力容器后，將其在121℃下消毒30-45分鐘。在另一個實施方案中，當(dāng)氧氣在高壓消毒中起降低粘度作用時，在氮氣下進(jìn)行高壓消毒。將混合物冷至25～30℃，并混合幾小時，從而產(chǎn)生均質(zhì)粘性凝膠。在適合的夾套壓力容器中制備混合物表明，在高壓消毒后將部分1(羥丙基甲基纖維素相)冷卻至10℃而不是25～30℃可很大程度地提高水合作用和生成的凝膠粘度。在25～30℃下將該凝膠保存幾小時以有助于溶解，然后維持在25～30℃下保存。
部分2混合其余的成分，并在水中溶解直到得到透明溶液。用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至5.0±1.0。通過膜過濾(0.2微米)將該溶液消毒。
按游離堿計算哌侖西平的濃度。然而，我們加入的是其二鹽酸鹽。用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至5.0±1.0，將二鹽酸鹽部分或全部地轉(zhuǎn)化成單鹽酸鹽。
將消毒的部分2的溶液加到部分1的凝膠中。加入足量的消過毒的水調(diào)節(jié)混合物的最終重量。如果需要，進(jìn)行最終pH調(diào)節(jié)。將此混合物混合約48小時，從而實現(xiàn)均質(zhì)化。將生成的經(jīng)消毒凝膠加到預(yù)先消毒的眼用容器內(nèi)。
實施例2將實施例1中制得的眼用哌侖西平凝膠制劑按如下給藥(配藥裝置的眼用尖端不要與任何表面接觸以避免污染)。將待給藥的下眼瞼向下拉，將少量的凝膠(約0.25英寸)敷在眼瞼里面。每天兩次將該凝膠敷在有病的眼睛上。兒科受試者的目標(biāo)群對于凝膠制劑有相當(dāng)?shù)哪退幮浴?br> 實施例3粘度測量方法在約20℃和1s-1的剪切速率下，使用Brookfield錐板型粘度計(RVDV-III+型)測量粘度。測量0.5-2g各種凝膠試樣的粘度。使用CP52轉(zhuǎn)子(spindle)測量粘度為5,000到小于600,000cps的凝膠，取決于凝膠的粘度可使用其它的轉(zhuǎn)子。
盡管為闡明和理解起見已詳細(xì)地公開了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以做出各種形式和細(xì)節(jié)的變化而不會脫離本發(fā)明真正的范圍。上述引用的所有專利、專利申請和出版物據(jù)此引為參考。
權(quán)利要求
1.一種用于治療近視的水性眼用凝膠制劑，其含有哌侖西平和一定量的凝膠劑，所述凝膠劑的量可有效地形成水性凝膠，所述凝膠的Brookfield RVDV粘度在約20℃和1s-1的剪切速率下為約10,000～300,000cps，其中所述的凝膠劑是水溶性纖維素衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的哌侖西平的濃度為約0.001～3％(w/v)。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的哌侖西平的濃度為約0.005～2％(w/v)。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的水溶性纖維素衍生物在約20℃和1s-1的剪切速率下粘度為15,000～200,000cps的所述水性制劑中是可溶的。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的水溶性纖維素衍生物在約20℃和1s-1的剪切速率下粘度為100,000cps的所述水性制劑中是可溶的。
6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述凝膠劑的量按重量計為約0.5～5％。
7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述凝膠劑的量按重量計為約1～5％。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，還包括至少一種選自如下的成分氯化鈉、溴化十六烷基三甲銨、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯化苯甲烷銨、硼酸、碳酸鈉、氯化鉀、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、硬脂酸40聚烴氧基酯、聚乙烯醇、泊洛沙姆188、檸檬酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、右旋糖酐70、醋酸、聚乙二醇、聚維酮、葡萄糖、氯化鎂、褐藻酸、醋酸鈉、硼酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、氫氧化鈉及鹽酸。
9.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的凝膠劑至少是一種選自如下的成分羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及纖維素膠。
10.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的凝膠劑是羥丙基甲基纖維素。
11.一種含有權(quán)利要求1所述制劑的眼用給藥系統(tǒng)。
12.如權(quán)利要求11所述的眼用給藥系統(tǒng)，其包括具有眼用尖端并含有所述水性凝膠的眼用管。
13.一種治療近視的方法，包括將權(quán)利要求1所述的制劑給藥至人類個體的眼睛，從而治療近視。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的人類個體是兒科受試者。
15.如權(quán)利要求1所述的制劑在制備用于治療近視的藥物中的用途。
16.如權(quán)利要求1所述的制劑在制備用于治療兒科受試者近視的藥物中的用途。
17.一種制備如權(quán)利要求1所述制劑的方法，包括高壓消毒由所述凝膠劑和水組成的混合物、消毒過濾含有所述哌侖西平和水的溶液、及在無菌條件下將它們混合。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的高壓消毒步驟是在氮氣下進(jìn)行的。
19.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的制劑選自表1中的制劑。
20.如權(quán)利要求1所述消毒形式的制劑。
全文摘要
本發(fā)明主要目的是提供一種用于治療近視的水性眼用制劑，其含有與藥物可接受的凝膠載體結(jié)合的哌侖西平。
文檔編號A61K31/205GK1509172SQ02810174
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者哈倫·塔克魯里, 哈倫 塔克魯里 申請人:維利制藥公司