專利名稱：：吲哚衍生物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物及其在藥學上可接受的鹽，尤其涉及具有藥理活性諸如對睪酮5α-還原酶之類具有抑制活性的新的吲哚衍生物及其在藥學上可接受的鹽;所述化合物的制備方法;含有所述化合物的藥用組合物及其作為藥物的應用。因此，本發(fā)明的目的之一是提供新的吲哚衍生物及其在藥學上可接受的鹽，它們可用作睪酮5α-還原酶抑制劑。本發(fā)明的目的之二是提供所述吲哚衍生物或其鹽的制備方法。本發(fā)明的目的之三是提供包括所述吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥用組合物。本發(fā)明的目的之四是提供所述吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的應用。例如睪酮5α-還原酶抑制劑可用于防治人或動物的睪酮5α-還原酶中介疾病，諸如脫發(fā)、粉刺、前列腺病等。本發(fā)明的吲哚衍生物是新的，可由式(Ⅰ)表示如下式中R1是羧基或被護羧基，R2是氫、低級烷基或鹵素，R3是芳基或芳(低級)烷基，其中各自可具有適宜的取代基，或是下式基團其中是含氮原子的雜環(huán)基，n是0或1，A是可被氧或低級亞鏈烯基取代的低級亞烷基，Q是羰基或低級亞烷基，X是其中R4是氫或低級烷基，R5是氫、低級烷基或Y-Z-R3，Y是鍵或低級亞烷基，Z是低級亞烷基、-O-或，其中R6是氫、低級烷基、可具有適宜取代基的芳(低級)烷基或氨基保護基。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽可按下述方法進行制備。方法1式中R1、R2、R3、R4、R5、A、Q、X、Y和Z的定義同前，R1a是被保護羧基，R3a是可具有適宜取代基的芳(低級)烷基或下式基團其中和n的定義同前，R6b是氨基保護基，R6c是低級烷基、可具有適宜取代基的芳(低級)烷基或氨基保護基，R7是可具有適宜取代基的芳基，R8是羧基保護基，R9是可具有適宜取代基的氨基，W1、W2、W3和W4各自為酸性殘基，Y1是低級亞烷基，Z1是-O-或其中R6a是氫、低級烷基或氨基保護基Z2是-O-或其中R6的定義同前?；衔?Ⅰ)的優(yōu)選鹽是常規(guī)無毒、藥學上可接受的鹽，可包括堿加成鹽或酸加成鹽，例如，無機堿加成鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;有機堿加成鹽如有機胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽等)等;無機酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等);堿性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)加成鹽等。其中最佳實例是酸加成鹽。就方法1至10中化合物(Ⅰ-a)至(Ⅰ-k)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的鹽而言，這些化合物的鹽的優(yōu)選實例如化合物(Ⅰ)所列舉的那些鹽。在本說明書的上述和下文敘述中，包括在本發(fā)明范圍內的各種定義的優(yōu)選實例和解釋詳述如下。術語“低級”意指1至6個碳原子，最佳為1至4個碳原子(除另有說明外)。適宜的“低級烷基”可包括含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，最佳的是含1至4個碳原子的烷基。術語“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。適宜的“低級亞烷基”意指可被氧取代的直鏈或支鏈二價低級烷烴，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、丙烯基等。適宜的“酸性殘基”可包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)等。適宜的“低級亞鏈烯基”可包括含2至6個碳原子的亞鏈烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基等。適宜的“可具有適宜取代基的芳基”可包括常規(guī)基團，例如芳基(如苯基、萘基等)、取代的芳基如低級烷芳基(如甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、異丙苯基、異丁苯基等)、鹵芳基(如氯苯基等)等。適宜的“可具有適宜取代基的芳(低級)烷基”可包括常規(guī)基團例如芳(低級)烷基(如三苯甲基、二苯甲基、芐基、苯乙基、萘甲基等)、取代的芳(低級)烷基如可被1個或多個取代基(諸如上述的低級烷基、上述的鹵素、下文述及的氰基、羧基、被護羧基、可具有上述適宜取代基的芳基、下文述及的酰胺化的羧基)取代的芳(低級)烷基。如此定義的“可具有適宜取代基的芳(低級)烷基”的具體實例可以是甲芐基、異丁芐基、甲基苯乙基、異丁基苯乙基、甲基苯丙基、異丁基苯丙基、甲基苯戊基、異丁基苯戊基、雙(甲基苯基)甲基、雙(丙基苯基)甲基、雙(丁基苯基)甲基、雙(異丁基苯基)甲基、雙(氯苯基)甲基、(氰基)(異丁基苯基)甲基、(羧基)(異丁基苯基)甲基、(芐氧基羰基)(異丁基苯基)甲基、(N，N-二乙基氨基甲酰基)(異丁基苯基)甲基、(叔丁基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基、(苯基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基、(異丁基苯基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基等]等。適宜的“氨基保護基”可以是應用于有機化學領域的常規(guī)保護基團，即可包括?；绲图壨轷；?如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、特戊?；?、己?；?、低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)等。適宜的“被護羧基”可包括酯化的羧基?！磅セ然钡孽ゲ糠值膬?yōu)選實例可以是下述的酯諸如可具有至少1個適宜取代基的低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯、1-環(huán)丙基乙酯等)，例如低級烷酰氧基(低級)烷基酯(如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、特戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1(或2)乙酰氧基乙酯、1(或2或3)乙酰氧基丙酯、1(或2或3或4)乙酰氧基丁酯、1(或2)丙酰氧基乙酯、1(或2或3)丙酰氧基丙酯、1(或2)丁酰氧基乙酯、1(或2)異丁酰氧基乙酯、1(或2)特戊酰氧基乙酯、1(或2)己酰氧基乙酯、異丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1(或2)戊酰氧基乙酯等)、低級鏈烷磺?；?低級)烷基酯(如2-甲磺?；阴サ?、單(或二或三)鹵代(低級)烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)、低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、2-甲氧基羰基氧基乙酯、1-乙氧基羰基氧基乙酯、1-異丙氧基羰基氧基乙酯等)、酞基叉(低級)烷基酯或(5-低級烷基-2-氧-1，3-二噁茂-4-基)(低級)烷基酯[如(5-甲基-2-氧-1，3-二噁茂-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧-1，3-二噁茂-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧-1，3-二噁茂-4-基)乙酯等];低級鏈烯基酯(如乙烯基酯、丙烯基酯等);低級炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等);可具有至少1個適宜取代基的芳(低級)烷基酯[如芐基酯、4-甲氧芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、雙(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧芐基酯、4-羥基-3，5-二-叔丁基芐基酯等];可具有至少1個適宜取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、三甲苯酯、異丙苯酯等);酞基酯等。如上所述的酯化羧基的優(yōu)選實例可包括低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基、1-環(huán)丙基乙氧基羰基等)。適宜的“羧基保護基”可以是上述定義的“被護羧基”的酯部分，可包括低級烷基(如甲基、乙基等)、芳(低級)烷基(如芐基等)等。適宜的“可具有適宜取代基的氨基”是用于藥學領域的常規(guī)氨基，可包括氨基、單或二(低級)烷基氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丁氨基、叔丁氨基等)、芳氨基(如苯氨基等)、低級烷基芳氨基(如異丁基苯氨基等)等。適宜的“含氮原子的雜環(huán)基團”可包括至少含1個氮原子的飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團。特別優(yōu)選的雜環(huán)基團可以是5或6元脂族雜單環(huán)基團(如嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)、不飽和的縮合雜環(huán)基團如二苯并[6或7元不飽和的]雜單環(huán)基團(如吩噁嗪基、吩噻嗪基、10，11-二氫-5H-二苯并氮雜)基等)等。適宜的“酰胺化羧基”可以是具有適宜取代基的氨基甲?；?，可包括氨基甲?；?、單或二(低級)烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲?；?、低級烷基芳基氨基甲?；?如異丁基苯基氨基甲?；?等。R1、R2、R3、A、Q、X、Y和Z的特別優(yōu)選的實施例如下所述。R1是羧基;低級烷氧基羰基，更優(yōu)選的為C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等);或芳(低級)烷氧基羰基、最佳的為單或二或三苯基(C1-4)烷氧基羰基(如芐氧基羰基等)，R2是氫;低級烷基，更優(yōu)選的為C1-4烷基(如甲基等);或鹵素(如氯等)，R3是可被低級烷基取代的芳基，優(yōu)選的為被C1-4烷基取代的苯基(如異丁基苯基等);可被1至3個選自低級烷基、鹵素、氰基、羧基、被護羧基和酰胺化羧基的取代基取代的芳(低級)烷基，更優(yōu)選的為可被1個或2個選自低級烷基、鹵素、氰基、羧基、苯基(低級)烷氧基羰基、單或二(低級)烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基和低級烷基苯基氨基甲?；娜〈〈膯位蚨蛉交?低級)烷基，最優(yōu)選的為可被選自(C1-4)烷基、鹵素、氰基、羧基、苯基(C1-4)烷氧基羰基、單或二(C1-4)烷基氨基甲?；⒈交被柞；?C1-4)烷基苯基氨基甲?；鵞如芐基、異丁基芐基、異丁基苯乙基、異丁基苯丙基、異丁基苯戊基、雙(異丁基苯基)甲基、雙(氯苯基)甲基、(氰基)(異丁基苯基)甲基、(羧基)(異丁基苯基)甲基、(芐氧基羰基)(異丁基苯基)甲基、(N，N-二乙基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基、(叔丁基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基、(苯基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基、(異丁基苯基氨基甲?；?(異丁基苯基)甲基等]的取代基取代的單或二或三苯基(C1-4)烷基;5或6元脂族雜單環(huán)羰基(如哌啶基羰基等);或不飽和的縮合雜環(huán)基團(如吩嗪基、吩噻嗪基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)基等)，A是可被氧基取代的低級亞烷基，更優(yōu)選的為可被氧基取代的C1-4亞烷基(如亞乙基、亞丙基、氧基亞丙基等;)或低級亞鏈烯基，更優(yōu)選的為C2-4亞鏈烯基(如亞丙烯基等)，Q是羰基或低級亞烷基，更優(yōu)選的為C1-4亞烷基(如亞甲基等)，X是其中R4是氫;或低級烷基，更優(yōu)選的為C1-4烷基(如甲基等)，R5是氫;低級烷基，優(yōu)選的為C1-4烷基(如甲基等;或可被選自低級烷基或低級烷氧基羰基的基團取代的芳(低級)烷基氨基，更優(yōu)選的為C1-4烷基芐氨基或N-C1-4烷氧基羰基-N-C1-4烷基芐氨基(如異丁基芐氨基、N-叔丁氧基羰基-N-異丁基芐氨基等)，Y是鍵或低級亞烷基，更優(yōu)選的為C1-4亞烷基(如亞甲基等)Z是低級亞烷基，更優(yōu)選的為C1-4亞烷基(如亞甲基等);還可以是O或N-R6，其中R6是氫;低級烷基，優(yōu)選C1-4烷基(如甲基、乙基等);低級烷氧基羰基，優(yōu)選C1-4烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基等);可被低級烷基取代的芳(低級)烷基，更優(yōu)選的為可被低級烷基取代的單或二或三苯基(低級)烷基，最優(yōu)選的為可被C1-4烷基取代的單或二或三苯基(C1-6)烷基(如芐基、異丁基芐基等)。制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法1至10詳述如下。方法1將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應，可制得目標化合物(Ⅰ-a)或其鹽。這一反應通常在溶劑中進行。所述溶劑諸如醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二乙醚或其它任何對反應無害的溶劑。該反應可在無機或有機堿存在下進行。所述堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)，吡啶或其衍生物(如皮考啉、盧剔啶、4-二甲氨基吡啶等)等。在所用堿是液體的情況下，它還可作為溶劑使用。該反應溫度并不嚴格，可在冷卻下、室溫、或溫熱或加熱下進行。方法2將化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)或其鹽反應，可制得目標化合物(Ⅰ)或其鹽。該反應可基本上按方法1的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如溶劑、反應溫度等)如方法1所述。方法3將化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽反應，可制得目標化合物(Ⅰ-b)或其鹽。該反應可基本上按方法1的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如溶劑、反應溫度等)如方法1所述。方法4將化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應，可制得目標化合物(Ⅰ-c)或其鹽。該反應可基本上按方法1的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如溶劑、反應溫度等)如方法1所述。本反應在其范圍內包括當R1是羧基時，在反應或本方法的后處理步驟期間，它受到保護。方法5使化合物(Ⅰ-d)或其鹽進行羧基保護基團的消去反應，可制得目標化合物(Ⅰ-e)或其鹽。就該消去反應而言，在羧基保護基團的消去反應中所用的所有常規(guī)方法，例如水解、還原、用路易氏酸消去等均行之有效。當羧基保護基團是酯時，可用路易氏酸水解或消去反應而消去之。該水解過程最好在堿或酸存在下進行。適宜的堿可包括如無機堿和有機堿。所述無機堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等，所述有機堿如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、皮考啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4、3、0]壬-5-酮、1，4-二氮雜雙環(huán)[2、2、2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[5、4、0]十一碳烯-5等。采用堿的水解通常在水或親水有機溶劑或其混合溶劑中進行。適宜的酸可包括有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)。該水解反應通常在有機溶劑、水或其混合溶劑中進行。反應溫度并不嚴格，它可根據(jù)羧基保護基團的各類和消去方法而適當選擇。采用路易氏酸的消去反應對取代的或未取代的芳(低級)烷基酯的消去是適宜的，該反應在化合物(Ⅰg)或其鹽與路易氏酸反應下進行。所述路易氏酸如三鹵化硼(如三氯化硼、三氟化硼等)、四鹵化鈦(如四氯化鈦、四溴化鈦等)、四鹵化錫(如四氯化錫、四溴化錫等)、鹵化鋁(如氯化鋁、溴化鋁等)、三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氯乙酸等)等。該消以反應最好在陽離子捕集劑(如茴香醚、苯酚等)存在下進行，通常在溶劑中進行，所述溶劑如硝基鏈烷烴(如硝基甲烷、硝基乙烷等)、鹵化亞烷基(如二氯甲烷、二氯乙烷等)、二乙醚、二硫化碳或其它任何對該反應無害的溶劑，這些溶劑可混合作為混合溶劑使用。還原消去反應最好用于保護基團的消去，例如鹵(低級)烷基(如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)酯、芳(低級)烷基(如芐基等)酯等。用于消去反應的還原法可包括如采用金屬(如鋅、鋅汞合金等)或鉻化合物的鹽(如氯化鉻、乙酸鉻等)和有機酸或無機酸(如乙酸、丙酸、鹽酸等)的組合進行還原;以及在常規(guī)金屬催化劑(如鈀-炭、阮內鎳等)存在下的常規(guī)催化還原。還原溫度并不嚴格，通常在冷卻、室溫或溫熱下進行還原。方法6將化合物(Ⅰ-f)或其鹽進行羧基保護基的消去反應，可制得目標化合物(Ⅰ-g)或其鹽。該反應可基本上按方法5的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應溫度等)如方法5所述。方法7將化合物(Ⅰ-g)或其在羰基的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅸ)或其在氨基的活性衍生物或其鹽反應，可制得化合物(Ⅰ-h)或其鹽。適宜的在化合物(Ⅸ)氨基的活性衍生物可包括由化合物(Ⅸ)與羰基化合物(如醛、酮等)反應生成的席夫堿型亞氨基或其互變的烯胺型異構體;由化合物(Ⅸ)與甲硅烷基化合物例如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲基甲硅烷基)脲等反應生成的甲硅烷基衍生物;由化合物(Ⅸ)與三氯化磷或碳酰氯反應生成的衍生物等。適宜的在化合物(Ⅰ-g)羧基的活性衍生物可包括酰基鹵、酸酐、活性酰胺、活性酯等。適宜的活性衍生物的實例可以是?；u;?；B氮;混合酸酐，其中酸如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸等)脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香羧酸(如苯甲酸等);對稱的酸酐;帶有咪唑的活性酰胺、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑;或活性酯(如氰基甲酯、甲氧基甲基、二甲基亞氨基甲[(CH3)2＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、對硝基苯基硫酯、對羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]或帶有N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)的酯等。這些活性衍生物可根據(jù)所用化合物(Ⅰ-g)的種類而任意選擇。該反應通常在常規(guī)溶劑中進行，所述溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對反應無害的有機溶劑。這些常規(guī)溶劑還可與水混合使用。在該反應中，當化合物(Ⅰ-g)以游離酸形式或其鹽形式使用時，該反應最好在常規(guī)縮合劑存在下進行。所述縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;磷酰氯;三氯化磷;二苯基磷酰基疊氮化物;亞硫酰氯;草酰氯;低級鹵代甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等);三苯膦;2-乙基-7-羥基苯并異唑鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)氫氧化異噁唑分子內鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反應制得的所謂Vilsmeier試劑等。該反應還可在無機或有機堿存在下進行，所述堿如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺等。反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至溫熱下進行。方法8將化合物(Ⅰ-i)或其鹽進行氨基保護基的消去反應，可制得目標化合物(Ⅰ-j)或其鹽。該反應可基本上按方法5的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應溫度等)如方法5所述。方法9將化合物(Ⅰ-j)或其鹽與化合物(Ⅹ)或其鹽反應，可制得目標化合物(Ⅰ-k)或其鹽。該反應可基本上按方法1的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如溶劑、反應溫度等)如方法1所述。本反應在其范圍內包括當R1是羧基時，在反應或本方法的后處理步驟期間，它受到保護。方法10將化合物(Ⅰ-e)或其鹽與引入的羧基保護基反應，可制得目標化合物(Ⅰ-d)或其鹽。該反應可基本上按方法1的方式進行，因此，其反應模式和反應條件(如溶劑、反應溫度等)如方法1所述。按下述方法(在下文制備中詳述)或常規(guī)方法可制得起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)。式中R1、Ra1、R2、R3、R3a、R6d、A、Q、X、Y、Y1、Z1、Z2、W1和W3的定義同前，R10是被護羧基，W5和W6各自為酸性殘基。方法A、B和C可按常規(guī)方法進行?？砂闯Ｒ?guī)方法分離和純化本發(fā)明目標化合物(Ⅰ)，例如采用提取、沉淀、分極結晶、重結晶和色譜法等。如此獲得的化合物(Ⅰ)可按常規(guī)方法轉化為它的鹽。本發(fā)明化合物(Ⅰ)可用作睪酮5α-還原酶抑制劑，用來治療睪酮5α-還原酶中介疾病，例如前列腺病、前列腺肥大、前列腺癌、脫發(fā)、多毛癥(如雌性動物多毛癥等)、雄性征脫發(fā)(或雄性型禿發(fā))、粉刺(如普通粉刺、小膿皰等)、其它的雄激素過多癥等。為說明本發(fā)明化合物(Ⅰ)的效能，將本發(fā)明的代表化合物的藥理活性示于下文。試驗化合物(1)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(2)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠2-甲基吲哚-1-基]丁酸(3)4-[3-[4-[雙(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(4)4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)乙氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(5)4-[3-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(6)4-[3-[3-(10，11-氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(7)4-[3-[3，5-雙[(4-異丁基芐基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸二鹽酸鹽。對鼠的睪酮5α-還原酶的抑制活性試驗方法ⅰ)物料1，2，6，7-3H-睪酮(85-105立方英寸/毫摩爾)1，2，6，7-3H-睪酮(85-105立方英寸/毫摩爾)是1，2，6，7-H-睪酮和睪酮的混合物，每毫摩爾睪酮含85-105立方英寸1，2，6，7-H-睪酮(購自美國馬薩諸塞州波士頓市NewEnglandNuclear)。Aquazol-2(Aquazol-2UniversalLSCCoktail)商品名，購自美國馬薩諸塞州波士頓市NewEnglandNuclear。ⅱ)前列腺睪酮5α-還原酶的制備將成熟的Spraque-Dawley公鼠(7-8周令)用二乙醚處死，解剖腹腔前列腺，剝離前列腺囊，通過移置幾毫升冰凍介質A(0.32M蔗糖、0.1mM二硫蘇糖醇和20mM磷酸鈉，pH6.5)，測量其合并體積。除非另有說明，下述所有方法均在0-4℃下進行。該前列腺組織經(jīng)排空、切碎，然后置于裝有3-4組織體積的介質A的Pyrex玻璃勻質器中勻化。所得勻化物用3000g差速離心分級15分鐘，所得粒子再懸浮于介質A中，將混懸物(20-30mg蛋白質/ml)置于-80℃保存。ⅲ)睪酮5α-還原酶的測定反應溶液含1mM二硫蘇糖醇、40mM磷酸鈉(pH6.5)、50μMNADPH、1，2，6，7-3H-睪酮/睪酮(2.2×10-9M)和上述制備的混懸液(0.8mg蛋白質)，總體積為565μl。在10μl的10%乙醇中加入試驗化合物，而對照管僅接受同樣體積的10%乙醇，反應開始時另加酶懸浮液，在37℃保溫30分鐘后，用1ml乙酸乙酯提取，取50μl乙酸乙酯相在Merck硅塑料片Kieselged60F254上色譜分離，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)作為研制溶劑系洗脫。該塑料片用空氣干燥，切取睪酮和5α-二氫睪酮區(qū)，用Packard閃爍計數(shù)器(PACKARDTRI-CARB4530)計算5mlAquazol-2的放射性，并計算抑制率。試驗結果</tables>。必要時，在上述制劑中還可包含輔助物質、穩(wěn)定劑、潤濕劑和其它常用的添加劑。例如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。化合物(Ⅰ)的劑量可根據(jù)下述因素改變，即患者年齡和病情、疾病的種類、所用化合物(Ⅰ)的種類等。患者用藥量一般為每天0.01mg至約500mg或更多些，對治療疾病來說，本發(fā)明目標化合物(Ⅰ)的平均單次劑量約為0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。下述制備和實施例用來說明本發(fā)明。制備1在25℃下，將3-硝基苯甲酰氯(4.76g)的二氯甲烷(20ml)溶液加到氯化鋁(3.42g)的二氯甲烷(50ml)混懸液中，該混合物于25℃攪拌1小時，再在25℃下加入吲哚(3.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液并攪拌1小時，然后倒入乙酸乙酯和冰水的混合物中。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，晶狀殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到淺紅色晶體3-(3-硝基苯甲?；?吲哚(2.37g)。該母液用硅膠(20g)柱色譜提純，用氯仿洗脫，得到另一晶體3-(3-硝基苯甲?；?吲哚(0.277g)。NMR(CDCl3-CD3OD，δ)7.21-7.35(2H，m)，7.42-7.55(1H，m)，7.68-7.79(2H，m)，8.13(1H，dif-dd，J＝7.5Hz)，8.24-8.35(1H，m)，8.40(1H，dif-dd，J＝7.5Hz)，8.60(1H，dif-d)制備2在25℃下，將3-(3-硝基苯甲酰基(2.09g)、4-溴丁酸乙酯(1.614g)和碳酸鉀(3.118g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物攪拌過夜。該反應混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，晶狀殘留物用乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到無色晶體4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯。NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.12-2.40(4H，-m)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.30(2H，t，J＝7.5Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，t，J＝8Hz)，8.27(1H，dif-dd，J＝7.5Hz)，8.35-8.48(2H，m)，8.68(1H，dif-d)制備3在25℃下，將4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.60g)、1N氫氧化鈉水溶液(11ml)和1，4-二噁烷(50ml)的混合物攪拌14小時。有機溶劑蒸發(fā)后，將1N鹽酸(20ml)加入該水溶液中。該混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。晶狀殘留物用乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶。得到無色晶體4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(1.28g)。NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.10(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，4.30(2H，t，J＝7.5Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.60(1H，s)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，8.16(1H，dif-dd，J＝7.5Hz)，8.31-8.48(2H，m)，8.65(1H，dif-d)制備4在氫氣氛(3個大氣壓)、25℃下，將4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(1.20g)、10%鈀-炭(300mg)、甲醇(12ml)和1，4-二噁烷(12ml)的混合物攪拌45分鐘。過濾該混合物，濾液經(jīng)蒸發(fā)，得到黃色油狀物4-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(982mg)。NMR(CDCl3-CH3OD，δ)2.15-2.45(4H，m)，4.32(2H，t，J＝7.5Hz)，6.97(1H，m)，7.15-7.60(6H，m)，7.72(1H，s)，8.45(1H，m)制備5按類似于制備1的方法，可制得下述化合物。3-(4-硝基苯甲?；?吲哚NMR(CDCl3-CD3OD，δ)7.2-7.45(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.72(2H，d，J＝7.5Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.31(2H，d，J＝7.5Hz)制備6按類似于制備2的方法可制得下述化合物。4-[3-(4-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.2-2.4(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(2H，t，J＝7.5Hz)，7.35-7.5(3H，m)，7.52(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，8.35(2H，d，J＝8Hz)，8.4-8.5(1H，m)制備7按類似于制備3的方法可制得下述化合物。4-[3-(4-硝基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.8-2.0(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝7.5Hz)，7.1-7.25(2H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.81(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，8.10-8.15(1H，m)，8.18(2H，d，J＝8Hz)制備8按類似于制備4的方法可制得下述化合物。4-[3-(4-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.20(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，4.36(2H，t，J＝7.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.65-7.80(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，dd，J＝2，8Hz)制備9在25℃下，將叔丁氧化鉀(7.71g)的四氫呋喃(50ml)溶液加入異丙基三苯＊吲哚(24.7g)的四氫呋喃(100ml)溶液中，于20分鐘內加完。該混合物在25℃攪拌30分鐘，在0℃、20分鐘內加入3-氰基苯醛(5.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液。該混合物于25℃攪拌1小時，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。殘留物用硅膠(200g)色譜，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淺黃色油狀物3-(2-甲基-1-丙烯基)芐腈(4.21g)。NMR(CDCl3，δ)1.83(3H，d，J＝1.5Hz)，1.91(3H，d，J＝1.5Hz)，6.22(1H，s)，7.31-7.56(4H，m)制備10按類似于制備9的方法可制得下述化合物。1-(2-甲基-1-丙烯基)-3-硝基苯NMR(CDCl3，δ)1.88(3H，d，J＝1.5Hz)，1.93(3H，d，J＝1.5Hz)，6.30(1H，s)，7.49-7.60(2H，m)，7.95-8.13(2H，m)制備11在3-(2-甲基-1-丙烯基)芐腈(5.80g)的甲醇(50ml)溶液中加入10%鈀-活性炭(1g)。該混合物在氫氣氛(3個大氣壓)、25℃下攪拌1小時，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到淺黃色油狀物3-異丁基芐腈(5.52g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.98(1H，m)，2.50(2H，d，J＝7.5Hz)，7.31-7.60(4H，m)制備12在25℃下、30分鐘內，將1.5M的二異丁基氫化鋁的甲苯(88ml)溶液加入3-異丁基芐腈(7.0g)的甲苯(150ml)溶液中。該混合物于25℃攪拌2小時，再加入1.5M的二異丁基氫化鋁的甲苯(30ml)溶液。該混合物于25℃攪拌1小時，倒入醚、氯化銨水溶液和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(150g)色譜，用甲苯和己烷(2∶1)的混合物洗脫，得到無色油狀物3-異丁基苯醛(4.71g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7.5Hz)，1.80-2.05(1H，m)，2.58(2H，d，J＝7.5Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.60-7.79(2H，m)，10.00(1H，s)制備13在甲醇(50ml)和6N鹽酸(14ml)的混合物中加入1-(2-甲基-1-丙烯基)-3-硝基苯(4.57g)，再加入10%鈀-活性炭(1g)。該混合物在氫氣氛(3個大氣壓)、25℃下攪拌3小時，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘留物倒入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶液，得到棕色油狀物3-異丁基苯胺(3.98g)。NMR(CDCl3-CD3OD，δ)0.93(6H，d，J＝7.5Hz)，1.75-2.05(1H，m)，2.52(2H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.32(3H，m)，7.32-7.55(1H，m)制備14在低于10℃、20分鐘內，將亞硝酸鈉水溶液(2.11g，2ml)加到3-異丁基苯胺(3.80g)的48%氫溴酸(10ml)溶液中。該反應混合物于25℃加入溴化亞銅(7.3g)的48%氫溴酸(5ml)溶液中，于25℃攪拌1小時后，該混合物用己烷提取2次，合并提取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(150g)色譜，用己烷洗脫，得到無色油狀物1-溴-3-異丁基苯(2.61g)。NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝7.5Hz)，1.72-1.98(1H，m)，2.43(2H，d，J＝7.5Hz)，7.00-7.22(2H，m)，7.22-7.43(2H，m)制備15將1-溴-3-異丁基苯(3.16g)、鎂(1.08g)、1，2-二溴乙烷(2.78g)和磺(10mg)的四氫呋喃(10ml)混合物回流1.5小時。該混合物冷卻至25℃，加入3-異丁基苯醛(2.40g)的四氫呋喃(10ml)溶液，于25℃攪拌1小時后，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(200g)色譜，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到無色油狀物雙(3-異丁基苯基)甲醇(2.90g)。NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.46(4H，d，J＝7.5Hz)，5.80(1H，s)，6.97-7.09(2H，m)，7.09-7.30(6H，m)制備16在25℃下，將雙(3-異丁基苯基)甲醇(2.87g)和草酰氯(1ml)的二氯甲烷(10ml)混合物攪拌2小時。溶劑蒸發(fā)后，油性殘留物蒸餾，得到淺黃色油狀物雙(3-異丁基苯基)氯代甲烷(2.45g)。bp150℃(0.7mmHg)NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.45(4H，d，J＝7.5Hz)，6.10(1H，s)，7.02-7.14(2H，m)，7.16-7.30(6H，m)制備17按常規(guī)方法使琥珀酸氫芐酯(1.96g)和草酰氯(0.9ml)反應，可制得3-氯甲酰丙酸芐酯。在0℃下，將由酚(1.77g)和氫化鈉(60%分散于礦物油中，1.13g)制得的鈉酚鹽的四氫呋喃(20ml)溶液加到?；鹊乃臍溥秽?20ml)溶液中，于0℃攪拌30分鐘后，該混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(50g)色譜，用乙酸乙酯和己烷(1∶10-1∶5)的混合物洗脫，得到無色晶體琥珀酸芐基苯酯(2.15g)。NMR(CDCl3，δ)2.64-2.96(4H，m)，5.17(2H，s)，7.05(2H，m)，7.2-7.45(8H，m)制備18在0℃下，將草酰氯(0.1ml)和一滴N，N-二甲基甲酰胺加到4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酸(400mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于20℃攪拌1小時后，蒸發(fā)該混合物，得到淺黃色油狀物4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰氯(450mg)。NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.41(4H，d，J＝7.5Hz)，3.40(2H，d，J＝7.5Hz)，4.16(1H，t，J＝7.5Hz)，6.95-7.18(10H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)制備19在粉碎的氫氧化鉀(168g)的甲苯(300ml)混懸液中加入4′-異丁基乙酰苯(52.9g)、18-冠-6(79mg)和甲基碘(149ml)，該混合物在70℃下攪拌2小時，濾去沉淀，蒸發(fā)濾液，殘留油經(jīng)減壓蒸餾，得到無色油狀物2，2-二甲基-4′-異丁基苯基·乙基酮(23.0g)。bp100-105℃(0.2mmHg)NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.36(9H，s)，1.90(1H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)制備20在0℃下，將丙酰氯(13.0ml)加到氯化鋁(20.0g)的二氯甲烷(200ml)混懸液中，該混合物于0℃攪拌1小時后，加入異丁基苯(23.6ml)。所得混合物于0℃攪拌2小時后倒入冰水中，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留油經(jīng)減壓蒸餾，得到無色油狀物4′-異丁基苯基·乙基酮(24.4g)。NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.90(1H，m)，2.53(2H，d，J＝7Hz)，3.00(2H，q，J＝7Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz)制備21將硼氫化鈉(4.72g)加到2，2-二甲基-4′-異丁基苯基·乙基酮(22.7g)的異丙醇(150ml)溶液中。該混合物于50℃攪拌2小時后倒入冰水中，用6N鹽酸酸化。該混合物用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到無色油狀物2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙醇(21.6g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，0.92(9H，s)，1.85(1H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)制備22按類似于制備21的方法可制得下述化合物。1-(4-異丁基苯基)丙醇(無色油狀物)NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(3H，m)，2.47(2H，d，J＝7Hz)，4.57(1H，t，J＝7Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)制備23在氮氣氛、0℃下，將三苯膦(48.9g)加到2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙醇(22.8g)和四溴化碳(61.8g)的四氫呋喃(250ml)混合物中。該混合物于室溫攪拌6小時，濾去白色固體后，蒸發(fā)濾液，將正己烷(250ml)加到殘留物中，濾去沉淀物，蒸發(fā)濾液，減壓蒸餾殘留物，得到無色油狀物1-(1-溴新戊基)-4-異丁基苯(10.3g)。bp120-125℃(0.2mmHg)NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.05(9H，s)，1.86(1H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.85(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)制備24按類似于制備23的方法可制得下述化合物。(1)1-(1-溴丙基)-4-異丁基苯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.7-2.0(1H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.89(1H，t，J＝7Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，(2)2-溴-2-(4-異丁基苯基)乙腈NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.89(1H，m)，2.51(2H，d，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)(3)2-溴-2-(4-異丁基苯基)乙酸芐酯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，5.20(2H，dd，J＝11Hz)，5.38(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.31(5H，s)，7.43(2H，d，J＝9Hz)制備25在0℃下，將甲基鎂化溴的醚(4ml)溶液加到3-異丁基苯醛(1.0g)和四氫呋喃(10ml)溶液中，該混合物于0℃攪拌30分鐘后，分配于醚和1N鹽酸中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(30g)色譜，用乙酸乙酯和己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到油狀物1-(3-異丁基苯基)乙醇(1.12g)。NMR(CDCl3，δ)1.50(3H，d，J＝8Hz)，1.90(6H，d，J＝8Hz)，1.78-2.00(1H，m)，2.48(2H，d，J＝8Hz)，4.87(1H，q，J＝8Hz)，7.00-7.32(4H，m)制備26在25℃下，將1-(3-異丁基苯基)乙醇(1.1g)、三苯膦(3.24g)如四溴化碳(4.09g)的醚(20ml)混合物攪拌1小時，濾去沉淀，蒸發(fā)濾液，得到油狀物1-(1-溴乙基)-3-異丁基苯(1.49g)。NMR(CDCl3，δ)1.90(6H，d，J＝8Hz)，1.75-1.98(1H，m)，2.04(3H，d，J＝8Hz)，2.48(2H，d，J＝8Hz)，5.20(1H，q，J＝8Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.18-7.30(2H，m)，7.40-7.75(1H，m)制備27在25℃下，將3-羥基苯甲酸甲酯(939mg)、1-(1-溴乙基)-3-異丁基苯(1.49g)和碳酸鉀(1.71g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物攪拌過夜。該混合物分配在乙醚和1N鹽酸中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(30g)色譜，用乙酸乙酯和己烷(1∶10)的混合物洗脫，得到油狀物3-[1-(3-異丁基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(1.45g)。NMR(CDCl3，δ)0.85(3H，d，J＝8Hz)，0.87(3H，d，J＝8Hz)，1.65(3H，d，J＝8Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.46(2H，d，J＝8Hz)，3.87(3H，s)，5.34(1H，q，J＝8Hz)，6.98-7.10(2H，m)，7.13-7.30(4H，m)，7.52-7.58(2H，m)制備28將3-[1-(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酸甲酯(1.40g)溶解于1，4-二噁烷(12ml)和甲醇(6ml)的混合物中，再加入1N氫氧化鈉的水溶液(6ml)。該反應混合物于25℃攪拌18小時，然后倒入乙醚和1N鹽酸的混合物中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后晶狀殘留物用己烷洗滌，得到無色晶體3-[1-(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酸(1.20g)。NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，d，J＝8Hz)，0.87(3H，d，J＝8Hz)，1.67(3H，d，J＝8Hz)，1.72-1.95(1H，m)，2.46(2H，d，J＝8Hz)，5.25(1H，q，J＝8Hz)，7.00-7.34(6H，m)，7.58-7.66(2H，m)制備29將吲哚(11.7g)、4-溴丁酸乙酯(58.5g)和碳酸鉀(41.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)混合物于50℃加熱10小時，過濾該混合物，濾液倒入乙酸乙酯和冰水的混合物中。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(1kg)色譜，用甲醇、氯仿和己烷(1∶50∶50)的混合物洗脫，得到藍色油狀物4-(1-吲哚基)丁酸乙酯(2.86g)。NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.4(4H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，7.0-7.3(3H，m)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)制備30按類似于制備1的方法可制得下述化合物。(1)5-氯-3-(3-硝基苯甲酰基)吲哚mp265-266℃NMR(DMSO-d6，δ)7.32(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，t，J＝8Hz)，8.17-8.29(3H，m)，8.41-8.50(2H，m)(2)2-甲基-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚mp219-221℃(dec.)NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.48(3H，s)，6.88-7.18(3H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，t，J＝8Hz)，7.95(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.31(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.46(1H，dif-d)(3)4-[3-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯mp87-88℃NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.1-2.4(4H，m)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，4.66(2H，s)，7.3-7.7(6H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.86(1H，寬帶s)，8.4-8.5(1H，m)(4)3-(3，5-二硝基苯甲?；?吲哚mp274-275℃NMR(DMSO-d6，δ)7.4-7.5(2H，m)，7.58(1H，m)，8.22(1H，d，J＝4Hz)，8.28(1H，m)，8.83(2H，d，J＝2Hz)，9.00(1H，t，J＝2Hz)(5)3-(3-甲氧基苯甲?；?吲哚NMR(DMSO-d6，δ)4.52(3H，s)，6.92-7.02(1H，m)，7.12-7.40(6H，m)，7.63(1H，s)，8.15-8.22(1H，m)(6)3-(4-甲氧基苯甲?；?吲哚mp203-205℃NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，7.00-7.19(2H，m)，7.30-7.44(1H，m)，7.67(2H，d)，7.31(1H，s)，8.02-8.15(1H，m)制備31按常規(guī)方法，用草酰氯使3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酸(1g)轉化為3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰氯(1.13g)。在20℃下，將3M甲基鎂化溴的乙醚溶液加到吲哚(0.918g)的四氫呋喃(15ml)溶液中。該混合物在20℃下攪拌1小時，在20℃下加入3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰氯(1.13g)的四氫呋喃(15ml)溶液。該混合物于20℃攪拌1小時后，倒入1N鹽酸和乙酸乙酯和混合物中。分離有機層，用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(50g)柱色譜提純，用己烷和乙酸乙酯(20;1)的混合物洗脫，得到淺紅色晶體3-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰基]吲哚(468mg)。mp72-76℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.67-1.92(2H，m)，2.41(4H，d，J＝7.5Hz)，3.39(2H，d，J＝7.5Hz)，4.20(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93-7.47(14H，m)，7.61(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.35-8.47(1H，m)，8.57(1H，寬帶s)制備32在20℃下，將3M的甲基鎂化溴的乙醚(1.5ml)溶液加到吲哚(366mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中。該混合物于20℃攪拌1小時，在20℃下加入4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰氯(450mg)的四氫呋喃(5ml)溶液。該混合物于20℃攪拌30分鐘后，倒入1N鹽酸和乙酸乙酯的混合物中。分離有機層，用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(10g)柱色譜提純，用己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脫，得到無色晶體3-[4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲?；鵠吲哚(90mg)。mp157-160℃NMR(CDCl3，δ)0.87(12H，d，J＝7.5Hz)，1.72-1.95(2H，m)，2.42(2H，d，J＝7.5Hz)，3.41(2H，d，J＝7.5Hz)，4.19(1H，t，J＝7.5Hz)，6.94-7.20(11H，m)，7.25-7.46(1H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.59-7.72(3H，m)，8.30-8.44(1H，m)，8.61(1H，s)制備33按25℃下，將草酰氯(562mg)和N，N-二甲基甲酰胺(0.57ml)的二氯甲烷(10ml)混合物攪拌1小時，該混合物冷卻至-40℃，加入3-[1-(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酸(1.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液。該反應混合物于-40℃攪拌1小時，然后分配于己烷和冰水中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到?；?。在25℃下，將甲基鎂化溴的乙醚溶劑(3M，3.1ml)加到吲哚(1.94g)的四氫呋喃(20ml)溶液中。該反應混合物于25℃下攪拌1小時，然后在相同溫度下加入?；鹊乃臍溥秽?10ml)溶液。該混合物于25℃攪拌1小時后，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘留物用硅膠(30g)色譜分離，用乙酸乙酯和己烷(10∶1-4∶1)的混合物洗脫，得到油狀物3-[3-[1，(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酰基]吲哚(650mg)。NMR(CDCl3，δ)0.75-0.80(6H，m)，1.60-1.90(4H，m)，2.42(2H，d，J＝8Hz)，5.32(1H，q，J＝8Hz)，6.95-7.45(12H，m)，8.16-8.30(1H，m)制備34按類似于制備33的方法可制得下述化合物。(1)3-[2，3-二甲基-4-[1-(4-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酰基]吲哚NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝8Hz)，1.60(3H，d，J＝8Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，2.44(2H，d，J＝8Hz)，5.55(1H，q，J＝8Hz)，6.78(1H，d，J＝10Hz)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，8.12-8.20(1H，m)(2)3-[3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲酰基]吲哚NMR(DMSO-d6，δ)3.16(4H，s)，5.06(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8Hz)，7.05-7.30(8H，m)，7.40-7.60(4H，m)，7.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.82(1H，t，J＝8Hz)，7.82(1H，t，J＝1Hz)，8.20-8.28(1H，m)制備35按-25℃下，將硼氫化鈉(99.4mg)和醚合三氟化硼(0.485ml)加到4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.5g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。該混合物于-25℃攪拌2小時，倒入乙酸乙酯和冰水的混合物中。分離有機相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(25g)色譜分離，用乙酸乙酯和己烷(1∶4)的混合物洗脫，得到黃色油狀物4-[3-(3-硝基芐基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(173mg)。NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.15(2H，q，J＝7.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，4.0-4.2(6H，m)，6.88(1H，s)，7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，寬帶s)制備36按類似于制備35的方法可制得下述化合物。3-(3-硝基芐基)吲哚mp106-107℃NMR(CDCl3，δ)4.23(2H，s)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.20(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.0-8.2(1H，m)，8.05(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，寬帶s)制備37按類似于制備2的方法可制得下述化合物。(1)3-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丙酸乙酯mp102-103℃NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz)，4.53(2H，t，J＝6Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.68(1H，s)，7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，8.4-8.5(2H，m)，8.62(1H，t，J＝2Hz)(2)5-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]戊酸乙酯mp77-78℃NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.1(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，t，J＝7.5Hz)，8.17(1H，dt，J＝2，7.5Hz)，8.4-8.5(2H，m)，8.65(1H，t，J＝2Hz)(3)4-[5-氯-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp111-113℃NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，2.10-2.28(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.25(2H，t，J＝7.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，s)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，8.15(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.36-8.46(2H，m)，8.63(1H，dif-d)(4)4-[2-甲基-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp92-93℃NMR(CDCl3，δ)0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.25(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.5Hz)，4.25(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.28(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，t，J＝8Hz)，8.10(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.40(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.58(1H，dif-d)(5)4-[3-(3，5-二硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp132-133℃NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝6Hz)，2.1-2.4(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.32(2H，t，J＝6Hz)，7.3-7.6(3H，m)，7.58(1H，s)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(2H，d，J＝2Hz)，9.20(1H，t，J＝2Hz)(6)4-[3-(5-硝基-2-糠?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp97-98℃NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.2-2.5(4H，m)，4.16(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，7.3-7.6(5H，m)，8.47(1H，s)，8.5-8.6(1H，m)(7)4-[3-(3-甲氧基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，2.15-2.40(4H，m)，3.87(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.26(2H，t，J＝7.5Hz)，7.06-7.15(1H，m)，7.30-7.48(6H，m)，7.59(1H，s)，8.39-8.49(1H，m)(8)4-[3-(4-甲氧基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08-2.38(4H，m)，3.38(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.23(2H，t，J＝7.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.28-7.48(3H，m)，7.58(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，8.32-8.45(1H，m)制備38在0℃下，將3-(3-硝基芐基)吲哚(280mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到氫化鈉(60%分散于礦物油中，66.6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混懸液中。該混合物于25℃攪拌40分鐘，在-40℃下加入琥珀酸芐基苯酯(316mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。該反應混合物于-40℃攪拌20分鐘后，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，粗晶體用熱的異丙醚洗滌，得到4-[3-(3-硝基芐基)吲哚-1-基]-4-氧代丁酸芐酯(364mg)。mp100-101℃NMR(CDCl3，δ)2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.24(2H，t，J＝6Hz)，4.16(2H，s)，5.16(2H，s)，7.2-7.4(9H，m)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，寬帶s)，8.44(1H，d，J＝8Hz)制備39將4-[3-(3-甲氧基苯甲?；?吲哚基-1-基]丁酸乙酯(3.0g)溶解于乙酸醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，在0℃下加入氯化鋁(3.3g)。該混合物于25℃攪拌1小時，溶劑蒸發(fā)后，將1N鹽酸和乙酸乙酯加到殘留物中。該混合物于25℃攪拌30分鐘，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(100g)，色譜分離，用氯仿洗脫，得到油狀物4-[3-(3-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.65g)。NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，2.22-2.38(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.23(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.12(1H，m)，7.28-7.48(6H，m)，7.62(1H，s)，8.35-8.46(1H，m)制備40按類似于制備39的方法可制得下述化合物。4-[3-(4-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp129-131℃NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08-2.40(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.50(3H，m)，7.60(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz)，8.30-8.42(1H，m)制備41將碘化鋅(0.21g)加到4-異丁基苯醛(6.5g)和三甲基硅氰化物(5.0g)的混合物中。該混合物于室溫攪拌30分鐘，分配于乙酸乙酯和7%鹽酸中，有機層用7%鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到黃色油狀物2-羥基-2-(4-異丁基苯基)乙腈(8.15g)。NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝7Hz)，1.87(1H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)制備42在濃鹽酸(30ml)中加入2-羥基-2-(4-異丁基苯基)乙腈(7.35g)，該混合物回流2小時，倒入冰水(1001ml)中，有機層用乙酸乙酯(20ml)提取，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用正己烷結晶，得到白色固體2-羥基-2-(4-異丁基苯基)乙酸(2.75g)。NMR(CDCl3，δ)7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，5.22(1H，s)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，0.90(6H，d，J＝7Hz)制備43將碳酸鉀(7.6g)和芐基溴(2.2ml)加到2-羥基-2-(4-異丁基苯基)乙酸(3.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌4.5小時，倒入冰水和7%鹽酸中，有機層用乙酸乙酯提取，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，用正己烷過濾收集殘留的白色粉末，得到白色粉末2-羥基-2-(4-異丁基苯基)乙酸芐酯(4.42g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2，47(2H，d，J＝7Hz)，3.40(1H，d，J＝6Hz)，5.10(2H，dd，J＝11Hz)，7.1-7.4(9H，m)制備44在25℃下，將4-[5-氯-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.00g)、1N氫氧化鈉水溶液(7.5ml)、甲醇(35ml)和1，4-二噁烷(35ml)的混合物攪拌6小時，有機溶劑蒸發(fā)后，于該水溶液中加入1N鹽酸(15ml)。該混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。晶體殘留物用熱的乙醇洗滌，得到無色晶體4-[5-氯-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(1.77g)。mp198-200℃NMR(DMSO-d6，δ)2.06(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，4.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，t，J＝8Hz)，8.25-8.35(3H，m)，8.45-8.55(2H，m)制備45按類似于制備44的方法可制得下述化合物。(1)4-[2-甲基-3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸mp135-138℃NMR(CDCl3，δ)2.08-2.25(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，4.26(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.30(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，dif-dd，J＝8.0Hz)，8.40(1H，dif-dd，J＝8.0Hz)，8.60(1H，dif-d)(2)4-[3-(3-羥基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.95(2H，m)，2.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.97(2H，t，J＝7.5Hz)，6.65-6.77(1H，m)，6.88-7.08(5H，m)，7.13-7.23(1H，m)，7.51(1H，s)，8.00-8.08(1H，m)(3)4-[3-(4-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸mp180-182℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.10-2.40(4H，m)，4.25(2H，t，J＝7.5Hz)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.51(1H，m)，7.65(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz)，8.25-8.40(1H，m)制備46按類似于制備4的方法可制得下述化合物。(1)3-(3-氨基苯甲?；?吲哚NMR(DMSO-d6，δ)6.77(1H，dt，J＝8，1Hz)，6.90(1H，dt，J＝8，1Hz)，6.98(1H，t，J＝1Hz)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.6-7.5(1H，m)，7.90(1H，s)，8.2-8.3(1H，m)(2)3-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丙酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝6Hz)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.49(2H，t，J＝6Hz)，6.90(1H，dt，J＝7.5，2.5Hz)，7.1-7.4(6H，m)，7.70(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(3)5-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]戊酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.5Hz)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.5(6H，m)，7.62(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(4)4-[3-(3-氨基苯甲?；?-5-氯吲哚-1-基]丁酸mp178-187℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.10-2.25(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，4.26(2H，t，J＝7.5Hz)，6.98(1H，dif-dd，J＝8Hz)，7.15-7.45(5H，m)，7.70(1H，s)，8.40(1H，d，J＝2.5Hz)(5)4-[3-(3-氨基苯甲酰基)-2-甲基吲哚-1-基]丁酸mp138-154℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.00-2.20(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，6.70-7.00(1H，m)，7.00-7.32(5H，m)，7.32-7.45(2H，m)(6)4-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.13(2H，m)，2.28(2H，m)，4.01(2H，s)，4.02-4.20(4H，m)，6.54(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝1.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，6.82(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)(7)4-[3-(3，5-二氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.1-2.4(4H，m)，4.09(3H，t，J＝7.5Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，6.21(1H，t，J＝2Hz)，6.53(2H，d，J＝2Hz)，7.2-7.5(3H，m)，7.64(1H，s)，8.3-8.5(1H，m)(8)4-[3-(5-氨基-2-糠?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯mp152-153℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.1-2.5(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(2H，t，J＝6Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.97(1H，s)，8.3-8.5(1H，m)(9)4-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.1-2.4(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.24(2H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，dt，J＝7.5，2Hz)，7.1-7.5(6H，m)，7.62(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)制備47將4-[3-(3-硝基苯甲?；?吲哚-1-基]-4-氧代丁酸芐酯(320mg)溶解于1，4-二噁烷(6ml)和甲醇(3ml)的混合物中，加入10%鈀-活性炭(60mg)。該混合物在氫氣氛(3個大氣壓)、25℃下振蕩1.5小時，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，粗晶體用熱的氯仿和熱的乙酸乙酯洗滌，得到4-[3-(3-氨基芐基)吲哚-1-基]-4-氧代丁酸(157mg)。mp178℃NMR(CD3OD-CDCl3，δ)2.82(2H，t，J＝6Hz)，3.22(2H，t，J＝6Hz)，3.96(2H，s)，6.6-6.8(3H，m)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，8.38(1H，d，J＝7.5Hz)制備48將4-[3-(3，5-二氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.99g)、二叔丁基碳酸氫鹽(8.30g)和三乙胺(0.165g)的二氯甲烷(40ml)混合物回流12小時。溶劑蒸發(fā)后，殘留物溶解于乙酸乙酯中，該溶液依次用1N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，和硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠(120g)色譜分離，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-(3，5-雙(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.34g)。NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52(18H，s)，2.2-2.4(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，6.69(2H，寬帶s)，7.3-7.5(3H，m)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.76(1H，s)，7.85(1H，t，J＝2Hz)，8.4-8.5(1H，m)制備49在25℃下，將二異丙基乙胺(1.77ml)和雙(4-異丁基苯基)氯代甲烷(1.92g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到3-(3-氨基苯甲?；?吲哚(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，該混合物于25℃靜置14小時，將該反應混合物分配于乙酸乙酯和水中。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(50g)色譜分離，用乙酸乙酯和氯仿(1∶20)的混合物洗脫，得到淺黃色非晶體粉末3-[3-雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚(1.25g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝8Hz)，1.74-1.98(2H，m)，2.46(4H，d，J＝8Hz)，5.48(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，s)，7.04-7.42(14H，m)，8.40-8.48(1H，m)，8.57(1H，寬帶s)制備50將三苯膦(4.2g)加到雙(4-氯苯基)甲醇(2.0g)和四氯化碳(5.2g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌1小時，過濾，真空除去溶劑，將殘留物溶解于正己烷(30ml)中，過濾，濾液蒸發(fā)掉，殘留物經(jīng)減壓蒸餾而純化，得到油狀物雙(4-氯苯基)溴代甲烷(2.43g)。NMR(CDCl3，δ)6.20(1H，s)，7.2-7.4(8H，m)制備51按類似于制備48的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)1.51(9H，s)，2.15-2.42(4H，m)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，7.30-7.55(7H，m)，7.64(1H，s)，7.83(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(2)4-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.52(9H，s)，2.17-2.40(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，寬帶s)，7.30-7.55(5H，m)，7.63-7.80(3H，m)，8.40-8.50(1H，m)制備52在0℃下，將4-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚基-1-基]丁酸(296mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到氫化鈉(62mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混懸液中。該混合物于20℃攪拌1小時，然后加入乙基碘(546mg)。該混合物于20℃攪拌20小時，分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸丁酯(200mg)。NMR(CDCl3，δ)1.14-1.28(6H，m)，1.48(9H，s)，2.13-2.38(4H，m)，3.73(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.27(2H，J＝7Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.62-7.73(3H，s)，8.38-8.48(1H，m)制備53按類似于制備52的方法可制得下述化合物。4-[3-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，2.15-2.42(4H，m)，3.33(3H，s)，3.66(3H，s)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，7.30-7.52(5H，m)，7.56-7.70(2H，m)，7.76(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)制備54在0℃下，將4-[3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.73mg)的四氫呋喃(20ml)溶液加到氫化鈉(307mg)的四氫呋喃(10ml)混懸液中。該混合物于0℃攪拌15分鐘，然后加入甲基碘(1.64g)的四氫呋喃(5ml)溶液。該混合物于0℃攪拌2小時，分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.03g)。NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.50(9H，s)，2.15-2.40(4H，m)，3.32(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.68(1H，s)，7.76(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)制備55在0℃下，將4N氯化氫的1，4-二噁烷(2ml)溶液加到4-[3-[3-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基]吲哚-1-基]乙酸乙酯(220mg)的1，4-二噁烷(2ml)溶液中。該混合物于20℃攪拌1小時，溶劑蒸發(fā)后，殘留物分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到油狀物4-[3-[(3-乙氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(157mg)。NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.10-2.40(4H，m)，3.23(2H，q，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，6.80-6.90(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.24-7.50(7H，m)，7.63(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)制備56按類似于制備55的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-(3-甲氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)2.12-2.40(4H，m)，2.91(3H，s)，3.66(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，6.84-7.94(1H，m)，7.13-7.50(6H，m)，7.63(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(2)4-[3-(3-甲氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.10-2.38(4H，m)，2.88(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，6.77-6.87(1H，m)，7.07-7.18(2H，m)，7.23-7.50(4H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)制備57在0℃下，將叔丁醇鉀(2.02g)加到10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)(2.44g)的四氫呋喃(25ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌15分鐘，然后加入3-(氯甲基)苯甲酸甲酯(3.57g)的四氫呋喃(15ml)溶液。該混合物于25℃攪拌1小時，蒸發(fā)后殘留物分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(40∶1)的混合物洗脫，得到油狀物3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲酸甲酯(1.10g)。NMR(CDCl3，δ)3.24(4H，s)，3.39(3H，s)，5.00(2H，s)，6.80-6.96(2H，m)，7.00-7.15(6H，m)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，7.66(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.83(1H，dd，J＝1，1.8Hz)，8.10(1H，t，J＝1Hz)制備58將3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲酸甲酯(1.06g)溶解于1，4-二噁烷(25ml)和甲醇(15ml)的混合物中，在25℃下再加入1N氫氧化鈉水溶液(9ml)。該混合物于25℃攪拌3小時，然后于50℃攪拌30分鐘，溶劑蒸發(fā)后，殘留物分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到粉末3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲酸(1.01g)。NMR(CDCl3，δ)3.26(4H，s)，5.02(2H，s)，6.85-6.96(2H，m)，7.00-7.20(6H，m)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.90(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.17(1H，t，J＝1Hz)制備59按常規(guī)方法由5-硝基-2-糠酸(2.0g)和草酰氯(1.4ml)制得5-硝基-2-糠酰氯，將其溶解于二氯甲烷(10ml)中。在25℃下，將該溶液加到氯化鋁(1.78g)混懸液中。該混合物于25℃攪拌30分鐘，然后于25℃下加入吲哚(1.49g)的二氯甲烷(15ml)溶液。該混合物于25℃攪拌1小時，倒入冰水中，過濾沉淀物，用水、乙酸乙酯和熱的乙醇洗滌，得到黃色粉末3-(5-硝基-2-糠?；?吲哚(1.08g)。mp311-312℃NMR(DMSO-d6，δ)7.2-7.4(2H，m)，7.5-7.5(1H，m)，7.61(1H，d，J＝5Hz)，7.85(1H，d，J＝5Hz)，8.2-8.4(1H，m)，8.57(1H，m)制備60在0℃下，將叔丁醇鉀(2.69g)加到吩噁嗪(2.20g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌10分鐘，然后加入3-(氯甲基)苯甲酸甲酯(2.44g)的四氫呋喃(20ml)溶液。該溶液于25℃攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)，殘留物分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠色譜提純，用己烷和乙酸乙酯(40∶1-20∶1)的混合物洗脫，用己烷和乙酸乙酯的混合物重結晶，得到晶體3-(吩噁嗪-10-基甲基)苯甲酸甲酯(1.12g)。NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，4.82(2H，s)，6.26-6.35(2H，m)，6.65-6.75(6H，m)，7.37-7.56(2H，m)，7.90-8.05(2H，m)制備61在0℃下，將叔丁醇鉀(617mg)加到吩噻嗪(1.00g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌20分鐘，然后加入3-(氯甲基)苯甲酸甲酯(1.02g)的四氫呋喃(10ml)溶液。該溶液于25℃攪拌3小時，然后加入叔丁醇鉀(1.02g)。該混合物于25℃攪拌1小時，然后蒸發(fā)，殘留物分配于乙酸乙酯和0.1N鹽酸中，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(40∶1)的混合物洗脫，得到晶體3-(吩噻嗪-10-基甲基)苯甲酸叔丁酯(598mg)。NMR(CDCl3，δ)1.60(9H，s)，5.13(2H，s)，6.63(2H，d，J＝8Hz)，6.80-7.05(4H，m)，7.12(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.25-7.50(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，寬帶s)制備62按類似于制備28的方法可制得下述化合物。(1)3-(吩嗪-10-基甲基)苯甲酸NMR(CDCl3-CD3OD＝1∶1，δ)4.84(2H，s)，6.34(2H，寬帶s)，6.65-6.75(6H，m)，7.38-7.55(2H，m)，7.92-8.06(2H，m)(2)3-(吩噻嗪-10-基甲基)苯甲酸NMR(CDCl3，δ)5.16(2H，s)，6.62(2H，d，J＝8Hz)，6.80-7.06(4H，m)，7.12(2H，dd，J＝1，8Hz)，7.33-7.68(2H，m)，7.76-8.15(2H，m)制備63按類似于制備33的方法可制得下述化合物。(1)3-(3-吩嗪-10-基甲基)苯甲酰基]吲哚NMR(DMSO-d6，δ)5.20(2H，s)，6.56-6.88(7H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.46-7.75(5H，m)，7.85(2H，d，J＝2Hz)，8.20-8.35(1H，m)(2)3-(3-吩噻嗪-10-基甲基)苯甲?；鵠吲哚NMR(CDCl3-CD3OD＝1∶1，δ)5.23(2H，s)，6.70-7.85(17H，m)，8.32＝8.40(1H，m)制備64將溴氫化鈉(0.45g)加到4，4′-二氯二苯甲酮(1.51g)的異丙醇(15ml)溶液中。該混合物于50℃攪拌4小時，倒入稀鹽酸(60ml)中。有機層用乙酸乙酯(20ml)提取，用水洗滌(30ml×2)，該溶液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到無色油狀物雙(4-氯苯基)甲醇(2.50g)。NMR(CDCl3，δ)5.70(1H，s)，7.2-7.4(8H，m)實施例1在25℃下，將4-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(880mg)雙(4-異丁基苯基)甲基氯(1.03g)和二異丙基乙胺(0.945g)的二氯甲烷(20ml)混合物攪拌過夜，加入雙(4-異丁基苯基)甲基氯(170mg)和二異丙基乙胺(86mg)。該反應混合物于25℃攪拌3小時后，倒入1N冷鹽酸中。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(100g)色譜分離，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脫，用苯凍干，得到淺黃色粉末4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(820mg)。NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7.5Hz)，1.85(2H，m)，2.17(2H，m)，2.28-2.50(6H，m)，4.20(2H，t，J＝7.5Hz)，5.51(1H，s)，6.78(1H，寬帶d)，7.00-7.48(15H，m)，8.45(1H，m)實施例2按類似于實施例1的方法可制得下述化合物。4-[3-[4-[雙(4-異丁基丙基)甲氨基]苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.92(12H，d，J＝7.5Hz)，1.2-1.9(2H，m)，2.18(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.45(4H，d，J＝7.5Hz)，4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，5.54(1H，s)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.40(2H，m)，7.55(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，m)實施例3按類似于實施例1的方法可制得下述化合物。(1)3-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丙酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.84(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7Hz)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.41(2H，t，J＝7Hz)，5.53(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.4(6H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(2)5-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]戊酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7Hz)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.45(4H，d，J＝7Hz)，4.0-4.2(4H，m)，5.53(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.0-7.4(6H，m)，7.46(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(3)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠5-氯代吲哚-1-基]丁酸mp150-152℃NMR(CDCl3，δ)0.85(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.31(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7.5Hz)，4.14(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.95-7.40(13H，m)，7.45(1H，s)，8.41(1H，s)(4)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠2-甲基吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.85(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.93(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.44-2.52(9H，m)，4.19(2H，t，J＝7.5Hz)，5.49(1H，s)，6.63-6.75(1H，m)，6.92-7.55(15H，m)(5)4-[3-[3-雙(3-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.78(12H，d，J＝7.5Hz)，1.50-1.82(2H，m)，1.95-2.18(2H，m)，2.18-2.40(6H，m)，4.08(2H，t，J＝7.5Hz)，5.42(1H，s)，6.61-6.78(1H，m)，6.90-7.38(15H，m)，8.28-8.40(1H，m)(6)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]芐基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝6Hz)，1.82(2H，m)，2.12(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.26(2H，t，J＝6Hz)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.0-4.2(2H，m)，4.10(2H，q，J＝6Hz)，5.40(1H，s)，6.36(1H，d，J＝7.5Hz)，6.52(1H，寬帶s)，6.62(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，s)，7.06(4H，d，J＝8Hz)，7.22(4H，d，J＝8Hz)，6.9-7.4(4H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)(7)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]芐基]吲哚-1-基]-4-氧代丁酸NMR(CDCl3，δ)0.87(12H，d，J＝7Hz)，1.82(2H，m)，2.41(4H，d，J＝7Hz)，2.86(2H，t，J＝6Hz)，3.18(2H，t，J＝6Hz)，3.88(2H，s)，5.37(1H，s)，6.40(1H，d，J＝7.5Hz)，6.46(1H，寬帶s)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.5(13H，m)，8.40(1H，d，J＝7.5Hz)(8)4-[3-[5-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]-2-糠?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(9)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝8Hz)，1.85(2H，m)，2.2-2.4(4H，m);2.45(4H，d，J＝8Hz)，4.08(2H，q，J＝8Hz)，4.18(2H，t，J＝7.5Hz)，5.52(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.5(15H，m)，8.45(1H，m)(10)4-[3-[3-[1-(4-異丁基苯基)乙氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)8.43(1H，m)，7.45(1H，s)，7.0-7.4(10H，m)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，4.20(2H，m)，2.43(2H，d，J＝7.5Hz)，2.35(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，1.7-2.0(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7Hz)，0.90(6H，d，J＝7.5Hz)(11)4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)乙氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)8.30(1H，m)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，6.5-6.7(2H，m)，4.56(1H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，m)，2.45(2H，d，J＝7.5Hz)，2.35(2H，m)，1.7-2.0(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7Hz)，0.87(6H，d，J＝7.5Hz)(12)4-[3-[3-[(氰基)(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)8.5-8.4(1H，m)，7.75(1H，s)，7.2-7.6(10H，m)，6.9-7.0(1H，m)，5.50(1H，s)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，d，J＝7Hz)，2.2-2.4(4H，m)，1.90(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，0.92(6H，d，J＝7Hz)(13)4-[3-[3-[(芐氧基羰基)(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.46(2H，d，J＝7Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.15-4.3(2H，m)，5.15(2H，s)，5.17(1H，s)，6.7-6.9(1H，m)，7.1-7.5(15H，m)，7.50(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(14)4-[3-[3-[雙(4-氯苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.4(4H，m)，4.0-4.2(4H，m)，5.52(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，6.95-7.1(1H，m)，7.1-7.5(14H，m)，8.4-8.5(1H，m)(15)4-[3-[3-[(芐氧基羰基)(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝7Hz)，1.82(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.44(2H，d，J＝7Hz)，4.20(2H，t，J＝7Hz)，5.17(2H，s)，5.20(1H，s)，6.2-6.3(1H，m)，7.0-7.4(15H，m)，7.49(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例4將4-[3-(3-氨基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.0g)、對異丁基芐基氯(1.56g)和碳酸鉀(1.18g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物于100℃加熱23小時，再加入對異丁基芐基氯(0.52g)和碳酸鉀(0.394g)。該混合物于100℃加熱30分鐘，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(100g)色譜分離，用乙酸乙酯和己烷(1∶4-1∶3)的混合物洗脫，得到4-[3-[3-[雙(4-異丁基芐基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.06g，化合物Ⅰ)和4-[3-[3-(4-異丁基芐基)氨基苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯(184mg，化合物Ⅱ)?；衔铫馧MR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.84(2H，m)，2.10(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.23(2H，t，J＝7Hz)，2.45(4H，d，J＝7Hz)，4.0-4.2(4H，m)，4.67(4H，s)，6.92(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，7.0-7.5(15H，m)，8.4-8.5(1H，m)化合物ⅡNMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.46(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，4.35(2H，s)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.5(10H，m)，7.57(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例5在25℃下，將4-[3-(3-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到氫化鈉(60%分散于礦物油中，136mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混懸液中。該混合物于25℃攪拌1小時，在0℃下加入雙(4-異丁基苯基)溴代甲烷(1.11g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。該混合物于25℃攪拌過夜后，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(20g)色譜分離，用2%甲醇的氯仿溶液洗脫，得到無色晶體4-[3-[3-[雙(4-異丁基芐基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(120mg)。mp154-156℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.08-2.26(2H，m)，2.34(t，2H，J＝7.5Hz)，2.44(4H，d，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝7.5Hz)，6.26(1H，s)，6.90-7.40(15H，m)，7.44(1H，s)，8.37-8.45(1H，m)實施例6按類似于實施例5的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[4-[雙(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.79-1.98(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，4.25(2H，t，J＝7.5Hz)，6.28(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(4H，d，J＝8Hz)，7.20-7.45(7H，m)，7.55(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，8.28-8.40(1H，m)(2)4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7.5Hz)，1.69(3H，d，J＝7.5Hz)，1.75-1.98(1H，m)，2.12-2.32(2H，m)，2.32-2.52(4H，m)，4.29(2H，t，J＝7.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.50(5H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，8.30-8.42(1H，m)實施例7在25℃下，將4-[3-(3-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(984mg)、2-溴-2-(4-異丁基苯基)乙酸芐酯(362mg)和二異丙基乙胺(362mg)的二氯甲烷(10ml)混合物攪拌20小時，然后回流70小時。該混合物分配于乙酸乙酯和1N鹽酸中，分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(20g)色譜分離，用乙酸乙酯和己烷(1∶4)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-[(芐氧基羰基)(4-異丁基芐基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(1.05mg)。NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.98(1H，m)，2.10-2.37(4H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，5.17(2H，s)，5.75(1H，s)，7.08-7.55(17H，m)，8.40-8.50(1H，m)實施例8按類似于實施例7的方法可制得下述化合物。4-[3-[4-[(芐氧基羰基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，5.20(2H，dd，J＝11Hz)，5.37(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.2-7.5(8H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，m)實施例9在20℃下，將3-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰基)吲哚(442mg)、4-溴丁酸乙酯(185mg)和碳酸鉀(360mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合物攪拌4小時，加入4-溴丁酸乙酯(185mg)和碳酸鉀(120mg)。該反應混合物于20℃攪拌16小時，倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(20mg)柱色譜提純，用己烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(480mg)。NMR(CDCl3，δ)0.82(12H，d，J＝7.5Hz)，1.18-1.48(3H，m)，1.70-1.94(2H，m)，2.15-2.50(8H，m)，3.45(2H，d，J＝7.5Hz)，4.00-4.35(5H，m)，6.95-7.70(16H，m)，8.35-8.49(1H，m)實施例10按類似于實施例9的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.16-1.32(3H，m)，1.72-1.92(2H，m)，2.08-2.58(8H，m)，3.36-3.54(4H，m)，，4.03-4.32(3H，m)，6.98-7.18(10H，m)，7.29-7.48(3H，m)，7.51(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，8.30-8.41(1H，m)(2)4-[3-[3-[1-(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.83(3H，d，J＝8Hz)，0.85(3H，d，J＝8Hz)，1.20(3H，t，J＝8Hz)，1.65(3H，d，J＝8Hz)，1.70-1.92(1H，m)，2.08-2.23(2H，m)，2.28(2H，t，J＝8Hz)，2.44(2H，d，J＝8Hz)，4.06-4.32(2H，m)，4.10(2H，q，J＝8Hz)，5.36(1H，q，J＝8Hz)，7.00-7.42(12H，m)，8.36-8.47(1H，m)(3)4-[3-[2，3-二甲基-4-[1-(4-異丁基苯基)乙氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝8Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，d，J＝8Hz)，1.73-1.97(1H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.28(2H，t，J＝8Hz)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.47(2H，d，J＝8Hz)，4.10(2H，q，J＝8Hz)，4.18(2H，t，J＝8Hz)，5.34(1H，q，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝10Hz)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.13(2H，d，J＝10Hz)，7.25-7.43(6H，m)，8.28-8.38(1H，m)(4)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁烯酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝8Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.73-1.96(2H，m)，2.44(4H，d，J＝8Hz)，3.28(2H，dd，J＝1，7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.54(1H，s)，6.00(1H，dt，J＝14，7Hz)，6.73(1H，broadd，J＝8Hz)，7.0-7.4(14H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.76(1H，s)，8.36-8.44(1H，m)(5)4-[3-[3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝8Hz)，2.08-2.22(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，3.22(4H，s)，4.08(2H，q，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，s)，6.85-6.96(2H，m)，7.04-7.20(5H，m)，7.25-7.50(6H，m)，7.62(2H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，t，J＝1Hz)，8.35-8.47(1H，m)實施例11將4-[3-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(42.1mg)、4-異丁基苯胺(18.0mg)和碳酸鉀(30.3mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混合物于50℃加熱20小時，再于100℃加熱2.5小時。用常規(guī)方法收集該混合物，通過硅膠層色譜提純，用氯仿、己烷和乙酸乙酯(6∶2∶1)的混合物洗提，得到油狀物4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)氨甲基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(23mg)。實施例12按類似于實施例11的方法可制得下述化合物。4-[3-[3-[(3-異丁基苯基)氨甲基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81(1H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，4.08(2H，q，J＝7.5Hz)，4.0-4.2(2H，m)，4.44(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3-7.6(6H，m)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，寬帶s)，8.4-8.5(1H，m)實施例13將4-[3-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(42.5mg)、4-異丁基苯酚(18.3mg)和碳酸鉀(30.6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合物于100℃加熱1小時，再于50℃加熱10小時。按常規(guī)方法收集該混合物，用硅膠薄層色譜提純，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-(4-異丁基苯氧基甲基)苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯(46.7mg)。NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.82(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.24(2H，t，J＝7Hz)，5.14(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.90(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例14按類似于實施例13的方法可制得下述化合物。4-[3-[3-(3-異丁基苯氧基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯。NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.44(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，5.15(2H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)，7.3-7.6(5H，m)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例15在60℃下，將4-[3-(4-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.50g)、1-溴-2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙烷(0.74g)和碳酸鉀(0.59g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合物攪拌20小時，過濾該混合物，濾液倒入乙酸乙酯和0.5N鹽酸的混合物物中。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠柱色譜提純，用正己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[4-[2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯(376mg)。NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.03(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.96(1H，m)，2.10-2.35(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.81(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.51(1H，s)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.31-8.41(1H，m)實施例16按類似于實施例15的方法可制得下述化合物。4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)丙氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-2.10(3H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.46(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，5.10(1H，t，J＝7Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.45(5H，m)，7.53(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.32-8.40(1H，m)實施例17在0℃下，將4-[3-[3，5-雙(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到氫化鈉(60%分散于礦物油中，54mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混懸液中。該混合物于0℃攪拌30分鐘，在0℃下加入4-異丁基芐基氯(388ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。該反應混合物于0℃攪拌3小時，倒入0.1N鹽酸和乙酸乙酯的混合物中。分離有機層，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠(25g)色譜提純，用乙酸乙酯和己烷(1∶4)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3，5-雙[N-(4-異丁基芐基)-N-叔丁氧基羰基氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(155mg)。NMR(CDCl3，δ)0.86(12H，d，J＝7Hz)，1.22(2H，t，J＝7.5Hz)，1.40(18H，s)，1.7-1.9(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.5Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.76(4H，s)，7.0-7.2(9H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.7(3H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例18將1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30mg)加到4-[3-[4-[(羧基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(70mg)、4-異丁基苯胺(20mg)和1-羥基苯并三唑(20mg)的二氯甲烷(3ml)混合物中。該混合物于25℃攪拌4小時后，分配于乙酸乙酯和1N鹽酸中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(5g)色譜提純，用氯仿洗脫，得到油狀物4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)-[(4-異丁基苯基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(85mg)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.0(12H，m)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，m)，2.1-2.6(8H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，5.72(1H，s)，7.0-7.6(14H，m)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.3-8.5(2H，m)實施例19按類似于實施例18的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲酰基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，5.72(1H，s)，7.1-7.6(15M，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.36(2H，m)(2)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(叔丁基氨基甲?；?甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，1.87(1H，m)，2.1-2.5(4H，m)，2.47(2H，d，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，s)，6.45(1H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.2-7.5(3H，m)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.55(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，m)(3)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(N，N-二甲基羰基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.8-1.0(9H，m)，1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.38(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.49(2H，d，J＝7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，5.90(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，m)(4)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)[(4-異丁基苯基)氨基甲?；鵠甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，4.0-4.2(4H，m)，4.95(1H，s)，6.91(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.53(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)，8.72(1H，s)(5)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲酰基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.7-2.0(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.0-4.2(4H，m)，4.95(1H，s)，6.93(1H，m)，7.0-7.5(15H，m)，7.53(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)，8.75(1H，s)(6)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(叔丁基氨基甲?；?甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.29(9H，s)，1.83(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，m)，4.80(1H，s)，6.38(1H，s)，6.93(1H，m)，7.0-7.5(10H，m)，7.62(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(7)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(二乙基氨基甲?；?甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.81(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，m)，5.30(1H，s)，6.88(1H，m)，7.0-7.5(10H，m)，7.62(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(8)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)[(4-異丁基苯基)氨基甲?；鵠甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.82-0.95(12H，m)，1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.95(2H，m)，2.08-2.35(4H，m)，2.38-2.50(4H，m)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，5.70(1H，s)，7.05-7.22(5H，m)，7.29-7.56(11H，m)，8.36-8.48(1H，m)(9)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲?；?-甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.72-1.96(2H，m)，2.08-2.35(4H，m)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，5.71(1H，s)，7.08-7.62(17H，m)，8.38-8.50(2H，m)(10)4-[3-[3-[(叔丁基氨基甲酰基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ);0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.35(9H，s)，1.75-1.97(1H，m)，2.12-2.37(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，5.46(1H，s)，6.52(1H，s)，7.07-7.19(3H，m)，7.30-7.48(8H，m)，7.51(1H，s)，8.37-8.47(1H，m)(11)4-[3-[3-(二乙基氨基甲?；?(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.83-0.98(9H，m)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.98(1H，m)，2.12-2.38(4H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，3.26-3.45(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，5.92(1H，s)，7.13-7.50(11H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)實施例20將4-[3-[4-[(芐氧基羰基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.36g)溶解于1，4-二噁烷(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中，加入10%鈀-炭(0.2g)。該混合物在氫氣氛、25℃下攪拌2小時，除去催化劑和蒸發(fā)溶劑，得到粉末4-[3-[4-[(羧基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.23g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，5.70(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.2-7.5(3H，m)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，m)實施例21按類似于實施例20的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[3-[(羧基)(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.35(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.06(1H，s)，6.75-6.9(1H，m)，7.0-7.5(10H，m)，7.60(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(2)4-[3-[3-[(羧基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.76-1.98(1H，m)，2.15-2.36(2H，m)，2.38-2.55(4H，m)，4.02-4.36(4H，m)，5.62(1H，s)，7.16-7.60(12H，m)，8.46-8.56(1H，m)實施例22將3-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丙酸乙酯(507mg)溶解于1，4-二噁烷(8ml)和甲醇(2ml)的混合物中，加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，該混合物于25℃下攪拌5小時，有機溶液蒸發(fā)后，殘留物用1N鹽酸酸化(pH2)，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(20g)色譜提純，用氯仿洗脫，得到油狀物3-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丙酸(375mg)。NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.82(2H，m)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，2.85(2H，t，J＝6Hz)，4.38(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.4(6H，m)，7.08(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例23按類似于實施例22的方法可制得下述化合物。(1)5-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]戊酸NMR(CDCl3，δ)0.87(12H，d，J＝7Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.34(2H，t，J＝6Hz)，2.44(4H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，5.5(1H，s)，6.71(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，7.0-7.4(6H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(2)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]芐基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.82(2H，m)，2.12(2H，五重峰，J＝6Hz)，2.32(2H，t，J＝6Hz)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，3.96(1H，s)，4.12(1H，t，J＝6Hz)，5.39(1H，s)，6.34(1H，dd，J＝1，7.5Hz)，6.49(1H，寬帶s)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，s)，6.9-7.4(4H，m)，7.05(4H，d，J＝8Hz)，7.20(4H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)(3)4-[3-[3-[(4-異丁基芐基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.84(1H，m)，2.17(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，4.33(2H，s)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.4(10H，m)，7.55(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(4)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)氨甲基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.80(1H，m)，2.1-2.3(4H，m)，2.39(2H，d，J＝7Hz)，4.27(2H，t，J＝6Hz)，4.37(2H，s)，6.76(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.2-7.6(6H，m)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(5)4-[3-[3-[(3-異丁基苯基)氨甲基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.82(1H，m)，2.1-2.3(4H，m)，2.39(2H，d，J＝7Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，4.39(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.6(6H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，寬帶s)，8.4-8.5(1H，m)(6)4-[3-[3，5-雙[N-(4-異丁基芐基)-N-叔丁氧基羰基氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.86(12H，d，J＝7Hz)，1.39(18H，s)，1.81(2H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，4.75(4H，s)，7.0-7.2(9H，m)，7.2-7.5(3H，m)，7.49(2H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)(7)4-[3-[5-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]-2-糠?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.81(12H，d，J＝7Hz)，1.71(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.30(4H，d，J＝7Hz)，4.30(2H，m)，6.12(1H，d，J＝8Hz)，6.76(4H，d，J＝8Hz)，7.00(4H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.93(1H，s)，8.5-8.6(1H，m)(8)4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7.5Hz)，1.85(2H，m)，2.17(2H，m)，2.28-2.50(6H，m)，4.20(2H，t，J＝7.5Hz)，5.51(1H，s)，6.78(1H，寬帶d)，7.00-7.48(15H，m)，8.45(1H，m)(9)4-[3-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.82(12H，d，J＝7.5Hz)，1.65-1.96(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.30-2.45(6H，m)，3.39(2H，d，J＝7.5Hz)，4.15-4.32(3H，m)，7.00(4H，d，J＝8.0Hz)，7.10(4H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.48(6H，m)，7.48-7.62(2H，m)，8.30-8.42(1H，m)(10)4-[3-[4-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.92(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，3.38(2H，d，J＝7.5Hz)，4.10-4.34(3H，m)，6.93-7.18(10H，m)，7.28-7.45(3H，m)，7.50(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，8.30-8.40(1H，m)(11)4-[3-[3-[雙(4-異丁基芐基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7Hz)，1.84(2H，m)，2.11(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.44(4H，d，J＝7Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，4.66(4H，s)，6.91(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，7.1-7.5(15H)，8.4-8.5(1H，m)(12)4-[3-[3-[(4-異丁基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.81(1H，m)，2.19(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.3-2.5(4H，m)，4.24(2H，t，J＝7Hz)，5.13(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.62(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，寬帶d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，寬帶s)，8.4-8.5(1H，m)(13)4-[3-[3-[(3-異丁基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.84(1H，m)，2.18(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，2.44(2H，d，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，5.14(2H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.1-7.3(1H，m)，7.3-7.6(5H，m)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，寬帶s)，8.4-8.5(1H，m)(14)4-[3-[4-[2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙基氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝7Hz)，1.02(9H，s)，1.83(1H，m)，2.18(2H，m)，2.38(2H，m)，2.43(2H，d，J＝7Hz)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，4.79(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.2-7.5(3H，m)，7.52(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，m)(15)4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)丙氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-2.10(3H，m)，2.12-2.28(2H，m)，2.32-2.50(4H，m)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，5.08(1H，t，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.45(5H，m)，7.54(1H，s)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，8.38-8.48(1H，m)(16)4-[3-[3-[1-(3-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)0.70(3H，d，J＝8Hz)，0.74(3H，d，J＝8Hz)，1.60(3H，d，J＝8Hz)，1.62-1.80(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.40(2H，d，J＝8Hz)，4.30(2H，m)，5.58(1H，q，J＝8Hz)，7.00-7.45(10H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝2，8Hz)(17)4-[3-[2，3-二甲基-4-[1-異丁基苯基)乙氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝8Hz)，1.58(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.05(3H，m)，2.18(3H，s)，2.19-2.23(2H，m)，2.24(3H，s)，2.44(2H，d，J＝8Hz)，4.24(2H，q，J＝8Hz)，5.521H，q，J＝7Hz)，6.78(1H，d，J＝10Hz)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.16(2H，d，J＝10Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.61(1H，d，J＝10Hz)，7.61(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2，10Hz)(18)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)[(4-異丁基苯基)氨基甲?；鵠甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)8.3-8.4(2H，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.0-7.6(14H，m)，5.71(1H，s)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，2.1-2.6(8H，m)，1.83(2H，m)，0.8-1.0(12H，m)(19)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲?；?甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.5(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，5.73(1H，s)，7.0-7.6(15H，m)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.38(2H，m)(20)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(叔丁基氨基甲?；?甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.35(9H，s)，1.86(1H，m)，2.1-2.5(4H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，6.45(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.55(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，m)(21)4-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.8-1.0(9H，m)，1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.85(1H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，5.96(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.55(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，m)(22)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(4-異丁基苯基)氨基甲?；鵠甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)0.85(12H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，6.60(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.7(14H，m)，7.86(1H，s)，8.27(1H，d，7Hz)，10.30(1H，s)(23)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲酰基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，m)，1.72(1H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，6.60(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.7(15H，m)，7.88(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7Hz)，10.38(1H，s)(24)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(叔丁基氨基甲?；?甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)8.48(1H，m)，7.64(1H，s)，7.1-7.5(10H，m)，6.83(1H，m)，4.87(1H，s)，4.2-4.4(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7Hz)，2.1-2.4(4H，m)，1.85(1H，m)，1.30(9H，s)，0.89(6H，d，J＝7Hz)(25)4-[3-[3-[4-[(4-異丁基苯基)(二乙基氨基甲酰基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.82(1H，m)，2.0-2.4(4H，m)，2.43(2H，d，J＝7Hz)，3.1-3.7(4H，m)，4.3-4.5(2H，m)，5.43(1H，s)，6.93(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，7.58(1H，s)，8.48(1H，m)(26)4-[3-[3-[(氰基)(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，1.87(1H，m)，2.1-2.5(4H，m)，2.50(2H，d，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，5.43(1H，s)，6.93(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，7.75(1H，s)，8.45(1H，m)(27)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)〔(4-異丁基苯基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.80-0.94(12H，m)，1.68-1.95(2H，m)，2.22-2.36(4H，m)，2.38-2.50(4H，m)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，5.91(1H，s)，7.04-7.60(16H，m)，8.36-8.50(1H，m)(28)4-[3-[3-[(4-異丁基苯基)(苯基氨基甲?；?甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.72-1.95(1H，m)，2.10-2.37(6H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，5.88(1H，s)，7.08-7.60(17H，m)，8.40-8.50(2H，m)(29)4-[3-[3-[(叔丁基氨基甲酰基)(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.74-1.95(1H，m)，2.18-2.38(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，4.39(2H，t，J＝7Hz)，5.81(1H，s)，6.53(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.30-7.53(8H，m)，7.63(1H，s)，8.46-8.56(1H，m)(30)4-[3-[3-[(二乙基氨基甲?；?(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.82-1.02(9H，m)，1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.72-1.96(1H，m)，2.10-2.37(4H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，3.28-3.50(4H，m)，4.40(2H，t，J＝7Hz)，6.12(1H，s)，7.10-7.22(3H，m)，7.28-7.50(8H，m)，7.60(1H，s)，8.43-8.53(1H，m)(31)(E)-4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁烯酸NMR(DMSO-d6，δ)0.83(12H，d，J＝8Hz)，1.62-1.90(21H，m)，2.38(4H，d，J＝8Hz)，3.27(2H，d，J＝7Hz)，5.65(1H，d，J＝7Hz)，6.24(1H，dt，J＝14，7Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.50(13H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)(32)4-[3-[3-[雙(4-氯苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.0-2.4(4H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，7.00(1H，s)，7.1-7.5(14H，m)，8.35-8.45(1H，m)(33)4-[3-[3-[(N-芐基-N-[1-(4-異丁基苯基)丙基]氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.3-2.5(4H，m)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，d，J＝8Hz)，5.04(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.4(17H，m)，8.4-8.5(1H，m)(34)4-[3-[3-[N-[1-(4-異丁基苯基)丙基-N-乙氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3-CD3OD，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，0.95-1.10(6H，m)，1.75-2.41(2H，m)，2.46(2H，d，J＝7Hz)，3.27(2H，q，J＝7Hz)，4.50(2H，t，J＝7Hz)，4.90(2H，t，J＝7Hz)，7.05-7.60(10H，m)，7.62(1H，s)，7.75(1H，s)，8.30-8.40(1H，m)(35)4-[3-[3-[N-[1-(4-異丁基苯基)丙基]-N-甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝7Hz)，0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.72-2.28(5H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.75(3H，s)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，4.89(1H，t，J＝7Hz)，6.97-7.48(11H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(36)4-[3-[3-[N-(2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙基]N-甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝7Hz)，1.17(9H，s)，1.72-1.94(1H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.32-2.47(4H，m)，2.90(3H，s)，4.24(2H，t，J＝7Hz)，4.79(1H，s)，6.98-7.46(11H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(37)4-[3-[3-[N-[雙(4-異丁基苯基)甲基]-N-甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7Hz)，1.73-1.97(2H，m)，2.07-2.26(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，2.45(4H，d，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，4.20(7H，t，J＝7Hz)，6.19(1H，s)，6.90-7.20(10H，m)，7.25-7.42(5H，m)，7.54(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(38)4-[3-[3-[N-芐基-N-[1-(4-異丁基苯基)丁基]氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.59(3H，d，J＝7Hz)，1.70-1.94(1H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，3.95-4.22(2H，m)，4.48(2H，s)，5.34(1H，q，J＝7Hz)，6.90-7.42(17H，m)，8.38-8.48(1H，m)(39)4-[3-[3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)-5-基-甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.20(2H，t，J＝8Hz)，3.60(4H，s)，4.30(2H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，s)，6.89(2H，t，J＝8Hz)，7.04-7.70(12H，m)，7.82(2H，d，J＝10Hz)，8.26(1H，dd，J＝1，10Hz)實施例24將碳酸氫鈉水溶液(7ml)加到4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(3.60g)的乙醇(30ml)溶液中，過濾后，真空除去溶劑，得到黃色固體4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸鈉(3.68g)。mp118-125℃NMR(DMSO-d6，δ)0.83(12H，d，J＝7.5Hz)，1.78(2H，m)，1.94(4H，m)，2.38(4H，d，J＝7.5Hz)，4.25(2H，m)，5.65(1H，d，J＝7.5Hz)，6.75(1H，d，J＝7.5Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.68(1H，m)，7.80(1H，s)，8.25(1H，m)實施例25在25℃下，將4N氯化氫的1，4-二噁烷(30ml)溶液加到4-[3-[3，5-雙[N-(4-異丁基芐基)-N-叔丁氧基羰基氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(1.02g)的甲苯(10ml)溶液中。該混合物于25℃攪拌1小時，然后加入己烷(30ml)，過濾沉淀物，用異丙醚和己烷洗滌，得到白色粉末4-[3-[3，5-雙[(4-異丁基芐基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸二鹽酸鹽(688mg)。NMR(DMSO-d6，δ)0.82(12H，d，J＝7Hz)，1.79(2H，m)，2.02(2H，quin，J＝6Hz)，2.26(2H，t，J＝6Hz)，2.42(4H，d，J＝7Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，4.35(4H，s)，6.78(1H，broads)，6.91(2H，broads)，7.14(4H，d，J＝8Hz)，7.33(4H，d，J＝8Hz)，7.2-7.5(2H，m)，7.65(1H，m)，7.92(1H，s)，8.23(1H，m)實施例26將60%分散于礦物油的氫化鈉(0.13g)加到4-[3-[3-叔丁氧基羰基氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(0.47g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。該混合物于0℃攪拌1小時，加入芐基溴(0.95g)。該混合物于室溫攪拌20小時，倒入冰水和0.5N鹽酸中，用乙酸乙酯提取，有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(30g)色譜提純，用正己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-(N-芐基-N-叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸芐酯(325mg)。NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，2.12-2.43(4H，m)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，4.90(2H，s)，5.10(2H，s)，7.17-7.47(15H，m)，7.5-7.8(3H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例27將芐基溴(171mg)加到4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(150mg)和二異丙基乙胺(129mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌3天，蒸發(fā)后殘留物溶解于乙酸乙酯中，該溶液用0.5N鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(10g)色譜提純，用正己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脫，得到粉末4-[3-[3-[N-芐基-N-[雙(4-異丁基苯基)甲基]氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸芐酯(30mg)。NMR(CDCl3，δ)0.83(12H，d，J＝7Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，2.39(4H，d，J＝7Hz)，4.00(2H，t，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，5.09(2H，s)，6.38(1H，s)，6.9-7.4(26H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例28將4N鹽酸的1，4-二噁烷(2ml)溶液加到4-[3-[3-[N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸芐酯(0.31g)的1，4-二噁烷(2ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌1小時，蒸發(fā)后殘留物溶解于乙酸乙酯中，該溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到油狀物4-[3-(3-芐氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸芐酯(258mg)。NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.39(2H，s)，5.08(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，7.1-7.45(16H，m)，7.49(1H，s)，8.4-8.5(1H，m)實施例29將1-溴-1-(4-異丁基苯基)丙烷(90mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加到4-[3-(3-芐氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸芐酯(88mg)的二異丙基乙胺(45ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。該混合物于室溫攪拌24小時，蒸發(fā)后殘留物溶解于乙酸乙酯中，該溶液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(5g)色譜提純，用正己烷和乙酸乙酯(1∶4)的混合物洗脫，得到油狀物4-[3-[3-[N，芐基-N-[1-(4-異丁基苯基)丙基]氨基]芐基]吲哚-1-基]丁酸芐酯(30mg)。NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝7Hz)，1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.41(2H，d，J＝7Hz)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，d，J＝8Hz)，5.0-5.1(3H，m)，7.0-7.4(22H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例30按類似于實施例29的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[3-[N-[1-(4-異丁基苯基)丙基]-N-乙氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，0.95-1.08(6H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.72-2.47(7H，m)，2.45(2H，d，J＝7Hz)，3.20(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，4.91(1H，t，J＝7Hz)，6.97-7.50(1H，m)，7.63(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(2)4-[3-[3-[N-[1-(4-異丁基苯基)丙基]-N-甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸甲酯NMR(CDCl3，δ)0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.74-2.38(7H，m)，2.43(2H，d，J＝7Hz)，2.75(3H，s)，3.65(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.91(1H，t，J＝7Hz)，6.98-7.45(11H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(3)4-[3-[3-[N-[2，2-二甲基-1-(4-異丁基苯基)丙基]-N-甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.14-1.28(9H，m)，1.72-1.95(1H，m)，2.10-2.36(4H，m)，2.42(2H，d，J＝7Hz)，2.90(1H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，4.79(1H，s)，6.98-7.47(11H，m)，7.62(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(4)4-[3-[3-[N-[雙(4-異丁基苯基)甲基]-N-甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7Hz)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.75-1.98(2H，m)，2.08-2.34(4H，m)，2.46(4H，d，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，4.03-4.26(4H，m)，6.19(1H，s)，6.92-7.20(10H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.55(1H，s)，8.40-8.50(1H，m)(5)4-[3-[3-[N-芐基-N-[1-(4-異丁基苯基)乙基]氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸芐酯NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝7Hz)，1.61(3H，d，J＝7Hz)，1.72-1.95(1H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.43(2H，d，J＝7Hz)，4.04(2H，m)，4.47(2H，s)，5.09(2H，s)，5.35(1H，t，J＝7Hz)，6.9-7.4(22H，m)，8.38-8.48(1H，m)實施例31將4-[3-[3-[N-芐基-N-[雙(4-異丁基苯基)甲基]氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸芐酯(24mg)溶解于甲醇(93ml)和1，4-二噁烷(3ml)的混合物中，加入10%鈀-炭(12mg)。該混合物在氫氣氛、室溫下攪拌5小時，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠(2g)色譜分離，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脫，得到粉末4-[3-[3-[N-芐基-N-[雙(4-異丁基苯基)甲基]氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(14mg)。NMR(CDCl3，δ)0.82(12H，d，J＝7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.2-2.45(6H，m)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，4.63(2H，s)，6.38(1H，s)，6.9-7.4(21H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例32在室溫下，將4-[3-(3-氨基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸(0.32g)溶解于雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.25ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入六亞甲基亞氨基碳酰氯(0.48g)。該溶液回流3小時，冷卻至室溫，加入3-二甲氨基丙胺(1ml)。該混合物攪拌5分鐘，蒸發(fā)后殘留物溶解于0.5N鹽酸和乙酸乙酯的混合物中。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后殘留物用硅膠(30g)色譜提純，用氯仿洗脫，得到油狀物4-[3-[3-(六亞甲基亞氨基碳酰氨基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸(0.24g)。NMR(CDCl3+CD3CD，δ)1.6-1.9(8H，m)，2.1-2.4(4H，m)，3.55(4H，t，J＝7Hz)，4.32(2H，t，J＝7Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.78(1H，s)，8.35-8.45(1H，m)實施例33按類似于實施例9的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[3-(吩噁嗪-10-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝8Hz)，2.00-2.15(2H，m)，2.28(2H，t，J＝8Hz)，4.00-4.20(4H，m)，4.90(2H，s)，6.37(2H，dd，J＝1，8Hz)，6.66-6.80(6H，m)，7.28-7.45(6H，m)，7.53(2H，dd，J＝1，8Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.4-8.5(1H，m)(2)4-[3-[3-(吩噻嗪-10-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.98-2.16(2H，m)，2.27(2H，t，J＝8Hz)，4.10-4.20(4H，m)，5.20(2H，s)，6.68(2H，d，J＝8Hz)，6.8-7.8(14H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例34按類似于實施例22的方法可制得下述化合物。(1)4-[3-[3-(吩噁嗪-10-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.00(2H，m)，2.20(2H，t，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝8Hz)，5.00(2H，s)，6.55(2H，dd，J＝1，8Hz)，6.64-6.85(7H，m)，7.20-7.35(2H，m)，7.50-7.75(3H，m)，8.25(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.34(1H，s)(2)4-[3-[3-(吩噻嗪-10-基甲基)苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.05(2H，m)，2.22(2H，t，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝8Hz)，5.25(2H，s)，6.8-7.8(15H，m)，8.26(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.35(1H，s)實施例35將4N氯化氫(1.5ml)的乙酸乙酯溶液加到4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸(3.0g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中。該混合物冷凍16小時，得到黃色晶體4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸鹽酸鹽(3.1g)。NMR(DMSO-d6，δ)0.80(12H，d，J＝7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.40(4H，d，J＝7Hz)，4.2-4.4(2H，m)，5.67(1H，s)，6.9-7.4(6H，m)，7.12(4H，d，J＝8Hz)，7.33(4H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，m)權利要求1.一種以下式表示的化合物及其在藥學上可接受的鹽式中R1是羧基或被護羧基，R2是氫、低級烷基或鹵素，R3是芳基或芳(低級)烷基，其中各自可具有適宜的取代基，或是下式基團其中是含氮原子的雜環(huán)基團，n是0或1，A是可被氧或低級亞鏈烯基取代的低級亞烷基，Q是羰基或低級亞烷基，X是其中R4是氫或低級烷基，R5是氫、低級烷基或Y-Z-R3，Y是鍵或低級亞烷基，Z是低級亞烷基、-O-或其中R6是氫、低級烷基、可具有適宜取代基的芳(低級)烷基或氨基保護基。2.按權利要求1的化合物，其中R1是羧基或酯化羧基，R3是可被低級烷基取代的芳基，可被1個或多個選自低級烷基、鹵素、氰基、羥基、酯化羧基和酰胺化羧基的取代基取代的芳(低級)烷基，5或6元脂族雜單環(huán)羰基或不飽和的縮合雜環(huán)基，R6是氫、低級烷基，可被低級烷基或酰基取代的芳(低級)烷基。3.按權利要求2的化合物，其中R1是羧基、低級烷氧基羰基或單或二或三苯基(低級)烷氧基羰基，R3是被低級烷基取代的苯基，可被1至3個選自低級烷基、鹵素、氰基、羧基、單或二或三苯基(低級)烷氧基羰基、單或二(低級)烷基氨基甲?；?、苯基氨基甲?；偷图壨榛交被柞；娜〈〈膯位蚨蛉交?低級)烷基，哌啶基羰基，吩噁嗪基、吩噻嗪基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜)基，R6是氫、低級烷基、可被低級烷基或低級烷氧基羰基取代的單或二或三苯基(低級)烷基。4.按權利要求3的化合物，它可由下式表示式中R3是可被1或2個選自低級烷基、鹵素、氰基、羧基、苯基(低級)烷氧基羰基、單或二(低級)烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?低級)烷基苯基氨基甲酰基的取代基取代的單或二苯基(低級)烷基，A是低級亞烷基，Z是低級亞烷基，-O-或其中R6是氫，低級烷基或苯基(低級)烷基。5.按權利要求4的化合物，可選自下述化合物4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲氨基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸4-[3-[4-[雙(4-異丁基苯基)甲氧基]苯甲?；鵠吲哚-1-基]丁酸4-[3-[4-[1-(4-異丁基苯基)乙氧基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸4-[3-[3-[2，2-雙(4-異丁基苯基)乙基]苯甲酰基]吲哚-1-基]丁酸6.下式所述化合物或其鹽的制備方法式中R1是羧基或被護羧基，R2是氫、低級烷基或鹵素，R3是芳基或芳(低級)烷基，其中各自可具有適宜的取代基，或是下式基團其中是含氮原子的雜環(huán)基團，n是0或1，A是可被氧或低級亞鏈烯基取代的低級亞烷基，Q是羰基或低級亞烷基，X是其中R4是氫或低級烷基，R5是氫、低級烷基或Y-Z-R3，Y是鍵或低級亞烷基，Z是低級亞烷基、-O-或，其中R6是氫、低級烷基、可具有適宜取代基的芳(低級)烷基或氨基保護基，該制備方法包括(1)使下述兩式的化合物或其鹽反應W1-R3a式中R1、R2、A、Q、X和Y的定義同前，Z1是-O-或其中R6a是氫、低級烷基或氨基保護基，R3a是可具有適宜取代基的芳(低級)烷基，或下式基團其中和n的定義同前W1是酸性殘基，得到下工化合物或其鹽式中R1、R2、R3a、A、Q、X、Y和Z的定義同前，或(2)使下述兩式的化合物或其鹽反應式中R1、R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前，W2是酸性殘基，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前，或(3)使下述兩式的化合物或其鹽反應，式中R1、R2、R3、A、Q和X的定義同前，W3是酸性殘基Y1是低級亞烷基，Z2是-O-或其中R6的定義同前，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R3、A、Q、X、Y1和Z2的定義同前，或(4)使下述兩式的化合物或其鹽反應式中R1、R2、R3a、R6a、A、Q、W1、X和Y的定義同前，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R3a、R6a、A、Q、X和Y的定義同前，或(5)使下式的化合物或其鹽進行羧基保護基的消去反應式中R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前，R1a是被護羧基，得到下式化合物或其鹽式中R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前，或(6)使下式的化合物或其鹽進行羧基保護基的消去反應式中R1、R2、A、Q、X、Y和Z的定義同前，R7是可具有適宜取代基的芳基，R8是羧基保護基，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R7、A、Q、X、Y和Z的定義同前，或(7)使下式的化合物或其在羰基的活性衍生物或其鹽與式H-R9的化合物或其在氨基的活性衍生物或其鹽反應式中R1、R2、R7、A、Q、X、Y和Z的定義同前，R9是可具有適宜取代基的氨基，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R7、R9、A、Q、X、Y和Z的定義同前，或(8)使下式的化合物或其鹽進行氨基保護基的消去反應式中R1、R2、R3、A、Q、X和Y的定義同前，R6b是氨基保護基，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R3、A、Q、X和Y的定義同前，或(9)使下述兩式的化合物或其鹽反應式中R1、R2、R3、A、Q、X和Y的定義同前，R6c是低級烷基、可具有適宜取代基的芳(低級)烷基，或是氨基保護基，W4是酸性殘基，得到下式化合物或其鹽式中R1、R2、R3、R6c、A、Q、X和Y的定義同前，或(10)下式化合物或其鹽經(jīng)引入羧基保護基式中R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前，得到下式化合物或其鹽式中R1a、R2、R3、A、Q、X、Y和Z的定義同前。7.一種藥用組合物，它包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的真正無毒載體或賦形劑。8.防治睪酮5α-還原酶中介疾病的方法，該方法包括對人或動物給予權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的應用。10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽作為睪酮5α-還原酶抑制劑的應用。11.制備藥用組合物的方法，該方法包括將權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的真正無毒載體或賦形劑混合。全文摘要本文介紹新的吲哚衍生物或其在藥學上可接受的鹽。尤其涉及具有藥理活性諸如對睪酮5α-還原酶之類具有抑制活性的新的吲哚衍生物及其在藥學上可接受的鹽；所述化合物的制備方法；含有所述化合物的藥用組合物及其作為藥物的應用，例如睪酮5α-還原酶抑制劑可用于防治人或動物的睪酮5α-還原酶中介疾病。本發(fā)明的新的吲哚衍生物可由式(I)表示如下式中R1-3、A、Q、X、Y和Z的定義參見說明書。文檔編號A61K31/55GK1056685SQ9110346公開日1991年12月4日申請日期1991年5月20日優(yōu)先權日1990年5月21日發(fā)明者岡田達,澤田弘造,茅切奈津子,齊藤由紀,田中洋和,橋本真志申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社