專利名稱：蛋白質法呢基轉移酶的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在藥物領域中用來治療(預防性地或其它方面)人體組織的失控或不正常增生的化合物。具體地說，本發(fā)明涉及一類能夠抑制法呢基轉移酶的化合物，該酶被測定可活化ras蛋白質，而所述蛋白質活化細胞分裂并與癌癥和再狹窄有關。
Ras蛋白質(或p21)已經(jīng)被廣泛地進行研究，因為突變形式見于20％最多類型的人體癌癥中和高于50％的結腸和胰腺瘤(Gibbs J.B.,Cell,1991；65:1,Cartwright T.等人，Chimica Oggi.,1992；10:26)。這些突變ras蛋白質缺乏在天然ras中存在的反饋調節(jié)的能力，這一缺乏與它們的致瘤作用有關，因為刺激正常細胞分裂的能力不能由正常內源調節(jié)輔因子控制。突變ras的轉化活性與翻譯后修飾緊密相關(Gibbs,J.,等人，Microbiol.Rev.,1989；53:171)這一最近發(fā)現(xiàn)已經(jīng)揭示了ras功能的一個重要方面和癌癥治療的確切新穎性。
除了癌癥外，還有與天然ras蛋白質的過度表達和/或功能有關的失控細胞增生的其它癥狀。術后血管再狹窄就是這樣一種癥狀。各種外科換血管術如隱靜脈旁路移植術、動脈內膜切除術和經(jīng)腔冠狀血管成形術的使用常常伴隨著一些并發(fā)癥，這歸因于新內膜組織的失控生長，稱為再狹窄。再狹窄的生化病因很難理解并且隱含了眾多生長因子和原癌基因(Naftilan A.J.等人，高血壓，1989；13:706和J.Clin.Invest.,83:1419；Gibbons G.H.,等人，高血壓，1989；14:358；Satoh T.等人，分子細胞生物學，1993年；13:3706)。ras蛋白質已知被包括在細胞分裂過程中這一事實使得它們在細胞失控分裂的許多情形下成為介入的代表。與突變ras相關型癌癥的抑制作用具有直接類似關系，ras依賴過程的阻斷具有減少或消除與再狹窄有關的不適宜組織增生的潛力，尤其對于正常ras表達和/或功能被生長刺激性因子所增大的情況。
ras所起作用取決于蛋白質的修飾，以便與胞質膜的內表面結合。與其它膜結合蛋白質不同，ras蛋白質缺乏常規(guī)的跨膜或疏水序列并最初以胞液可溶形式合成。ras蛋白質膜結合作用是由一系列的翻譯后加工步驟所觸發(fā)的，這些步驟由羧基端氨基酸共有序列給出信號，該序列由蛋白質法呢基轉移酶(PFT)所識別。這一共有序列包括一個位于從羧基端開始4個氨基酸的半胱氨酸殘基，隨后是兩個親脂性氨基酸和C-端殘基。半胱氨酸殘基的巰基在由蛋白質法呢基轉移酶催化的反應中由焦磷酸法呢基酯加以烷基化。在異戊烯基化(prenylation)之后，C-端三個氨基酸被內切蛋白酶所切割和異戊烯基化半胱氨酸的新暴露的α-羧基由甲基轉移酶加以甲基化。用法呢基化反應開始的ras蛋白質的酶促過程能夠使蛋白質與細胞膜結合。致癌ras蛋白質的突變分析表明，這些翻譯后修飾對于轉化活性是必須的。共有序列半胱氨酸殘基被其它氨基酸的置換將得到不再法呢基化的ras蛋白質，它無法遷移到細胞膜并缺少刺激細胞增生的能力(Hancock J.F.等人，Cell,1989；57:1617,Schafer W.R.等人，Science,1989；245:379,CaseyP.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989；86:8323)。
最近，蛋白質法呢基轉移酶(PFTs，也稱作法呢基蛋白質轉移酶(FPTs))已經(jīng)被確認，從大鼠腦中提取的特定PFT被提純成均勻的程度(Reiss Y.等人，Bioch.Soc.Trans.,1992；20:487-88)。該酶的特征是作為由一個α-亞單位(49kDa)和一個β-亞單位(46kDa)組成的雜二聚體，兩者都是催化活性所必需的。哺乳動物PFT在桿狀病毒體系中的高水平表達和活性形式的重組酶的提純也已經(jīng)完成(Chen W.-J.等人，J.Biol.Chem.,1993；268:9675)。
鑒于前述情況，致癌ras蛋白質的功能與它們的翻譯后加工緊密相關這一發(fā)現(xiàn)提供了一種通過抑制該加工酶對癌癥化療的方法。用于催化把法呢基加成到ras蛋白質上的蛋白質法呢基轉移酶的鑒定和分離為這一介入作用提供了有前途的標靶。ras法呢基轉移酶抑制劑已在幾篇文章中表明具有抗癌活性。
ras抑制劑通過抑制法呢基轉移酶起作用，該酶將ras基因的蛋白質產(chǎn)物固定到細胞膜上。ras突變在癌細胞內轉導生長信號中的作用依賴于細胞膜中的蛋白質，這樣會抑制法呢基轉移酶，ras蛋白質將停留在胞液中并且不能傳遞生長信號這些事實在文獻中是眾所周知的。
法呢基轉移酶的肽模擬(peptidomimetic)抑制劑B956和其甲基酯B1086在100mg/kg的劑量下已顯示抑制由于EJ-1人膀胱癌、HT1080人纖維肉瘤和人結腸癌在裸鼠體內的異種移植物造成的腫瘤生長(Nagasu,T.等人，Cancer Res.,1995；55:5310-5314)。此外，B956抑制腫瘤生長的作用已揭示與腫瘤中ras翻譯后加工的抑制作用有關。其它ras法呢基轉移酶抑制劑已被揭示專一性地防止ras加工和膜定位并有效地使含有突變ras的細胞的轉變表型發(fā)生逆轉(Sepp-LorenzinoL.等人，Cancer Res.,1995；55:5302-5309)。
在另一篇報道(Sun J.等人，Cancer Res.,1995；55:4243-4247)中，ras法呢基轉移酶抑制劑FTI276已被揭示在裸鼠體內選擇性地阻斷帶K-ras突變和p53缺乏的人肺癌的腫瘤生長。在另一篇報道中，ras法呢基轉移酶抑制劑L-744,832的每日施用會引起在ras轉基因小鼠體內乳房和唾液癌的腫瘤消退(Kohl等人，Nature Med.,1995；1(8):792-748)。因此，ras法呢基轉移酶抑制劑對某些癌癥形式，尤其生長依賴于致癌ras的那些癌癥是有利的。然而，眾所周知的是當在重要的基因中發(fā)生幾個突變時人體癌癥常常表現(xiàn)出來，其中一種或多種可用來控制生長和轉移。單個突變不足以維持生長和僅僅在些突變中有兩個發(fā)生后，腫瘤能夠發(fā)展和生長。所以很難確定這些突變中那一個將會主要促進具體類型的癌癥的生長。因此，ras法呢基轉移酶抑制劑對一些腫瘤能有治療用途，這些腫瘤的生長不僅僅取決于ras的致癌形式。例如，已經(jīng)揭示各種ras FT-抑制劑在活體內具有抵抗帶有野生型或突變型ras的腫瘤系的抗增生效果(Sepp-Lorenzino,supra.)。還有，還存在幾種與ras相關的已被異戊烯基化的蛋白質。蛋白質如R-Ras2/TC21是在活體內由法呢基轉移酶和香葉基香葉基轉移酶Ⅰ兩者加以異戊烯基化的與ras相關的蛋白質(Carboni等人，Oncogene,1995；10:1905-1913)。所以，ras法呢基轉移酶抑制劑也會阻斷上述蛋白質的異戊烯基化，因此可用于抑制由其它癌基因所驅動的腫瘤生長。
對于再狹窄和血管增生疾病來說，已經(jīng)揭示細胞ras的抑制會防止在活體內血管損傷之后平滑肌的增生(Indolfi C等人，Nature Med.,1995；1(6):541-545)。這一報道明確地支持了法呢基轉移酶抑制劑在這一疾病中的作用，顯示出了對血管平滑肌的積累和增生的抑制作用。
本發(fā)明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨立地是0-3；R1,R2和R4獨立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-O-C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3，或-O(CH2)m-雜芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,
-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，-NH2,-NHRa,-O-(CH2)yNRaRa′,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-環(huán)烷基，或-CN，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
在通式Ⅰ的化合物的一個優(yōu)選實例中R1是氫，R2是氫，R4是氫，R21是氫或CH3；和A是
在通式Ⅰ的化合物的另一個優(yōu)選實例中R3是
-CH2-CH(CH3)2。R1是氫，R2是氫，R4是氫，和R21是氫或CH3。
在通式Ⅰ的化合物的另一個優(yōu)選實例中，R5是
其中Ri是氫，Cl,Br,F或NH2。
還提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，-NHRa或NH2，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
在通式Ⅱ的化合物的一個優(yōu)選實例中，R11和R14是甲基。
在通式Ⅱ的化合物的另一個優(yōu)選實例中，R8是甲基或甲氧基。
還提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-(CH2)m-吡啶基，或-C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
另一方面，本發(fā)明提供包括通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物的一種藥物學上可接受的組合物。
還提供一種治療或預防再狹窄的方法，該方法包括對患有再狹窄或具有患再狹窄的危險的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療癌癥的方法，該方法包括對患有癌癥的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對患有牛皮癬的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
還提供一種治療病毒感染的方法，該方法包括對患有病毒感染的患者施用治療有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在更加優(yōu)選的實施方案中，癌癥是肺癌，結腸癌，乳腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌或膀胱癌。
在一個最優(yōu)選的實施方案中，通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物是(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基}-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙?；被?-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基l-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基l-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲?；?甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸芐基酯。
本發(fā)明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,-CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨立地是0-3；R1,R2和R4獨立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，C1-C6烷基，或-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-OC1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,-O(CH2)m-雜芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-O-(CH2)yNRaRa′,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-環(huán)烷基，或-CN，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-CH2-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，或-NHRa或NH2，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-6烷基，-OC1-C6烷基，-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
還提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
術語“烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等等。
術語“環(huán)烷基”是指具有3-7個碳原子的飽和烴環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基等等。
術語“芳基”是指芳族環(huán)，它是苯基，5-芴基，1-萘基，或2-萘基，它們是未取代的或被選自下列的1-3個取代基取代烷基，O-烷基和S-烷基，OH,SH,F,Cl,Br,I,CF3,NO2,NH2,NHCH3,N(CH3)2,NHCO-烷基，(CH2)mCO2H,(CH2)mCO2-烷基，(CH2)mSO3H,(CH2)mPO3H2,(CH2)mPO3(烷基)2,(CH2)mSO2NH2,和(CH2)mSO2NH-烷基，其中烷基如以上所定義且m=0,1,2或3。
術語“雜芳基”是指雜芳族環(huán)，它是2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，咪唑基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚氧基，未取代或被1或2個從以上對于芳基所述的取代基中選擇的取代基所取代。
符號“-”表示鍵。
術語“患者”是指包括人在內的所有動物?；颊叩睦影ㄈ耍?，狗，貓，山羊，綿羊和豬。
“治療有效量”是當施用給患者時能夠改善病毒感染、再狹窄、癌癥、動脈粥樣硬化、牛皮癬、子宮內膜異位的癥狀或防治再狹窄或動脈粥樣硬化的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明的化合物的治療有效量能夠由本技術領域中熟練人員通過對患者施用一定量的化合物并觀察結果容易地測定。還有，本技術領域中這些熟練人員能熟練地確認患有癌癥、病毒感染、再狹窄、動脈粥樣硬化、牛皮癬或子宮內膜異位的患者或處于患再狹窄或動脈粥樣硬化的危險中的患者。
術語“癌癥”包括，但不限于，以下這些癌癥乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌；食管癌；成膠質細胞瘤；成神經(jīng)細胞瘤；胃癌；皮膚癌，角化棘皮瘤；肺癌，表皮樣瘤，大細胞樣瘤，腺瘤；骨癌；結腸癌，腺癌，腺瘤；胰腺癌，腺癌；甲狀腺癌，卵泡癌，未分化癌，乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓紊亂；淋巴紊亂，霍奇金氏腫瘤，毛細胞瘤；頰腔和咽(口)癌，唇癌，舌癌，口癌，咽癌；小腸癌；結腸-直腸癌，大腸癌，直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；和白血病。
這里所使用的術語“藥物學上可接受的鹽類、酯類、酰胺類和前體藥物”是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽，酯類，酰胺類和前體藥物，以及可能的話，本發(fā)明化合物的兩性離子形式，它-在探子內科判斷的范圍內-適合與患者的組織接觸使用且不會有過度的毒性、刺激、變應反應等，兼有合理的益處/危險比，對于預定的用途有效果。術語“鹽類”是指本發(fā)明化合物的較低毒性的無機和有機酸加合鹽。這些鹽能夠在化合物的最終分離和提純過程中就地制備或通過單獨以其游離堿形式讓提純的化合物與合適的有機或無機酸反應并分離如此形成的鹽。代表性鹽類包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酚鹽甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。這些包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等，以及非毒性銨，季銨和胺陽離子，包括，但不限于，銨，四甲基銨，四乙基銨，甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，三乙基胺，乙基胺等等。(參見例如S.M.Berge等人，“藥物用鹽類”，J.Pharm.Sci.,1977；66:1-9，它被引入本文供參考)。
本發(fā)明化合物的藥物學上可接受的非毒性酯類的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈?？山邮艿孽ヮ愡€包括C5-C7環(huán)烷基酯類，以及芳基烷基酯類，例如，但不限于，芐基酯類。C1-C4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯類可根據(jù)普通方法制備。
本發(fā)明化合物的藥物學上可接受的非毒性酰胺類的例子包括從氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺得到的酰胺類，其中烷基是直鏈或支鏈。對于仲胺的情況，該胺也可以是含有一個氮原子的5-或6-員雜環(huán)。從氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺類是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酰胺類能夠根據(jù)普通方法制備。
術語“前體藥物”是指這樣一些化合物，它們在活體內快速轉變得到上述通式的母體化合物，例如通過在血液中水解。完全的討論被提供在T.Higuchi和V.Stella，“作為新型釋放體系的前體藥物”，A.C.S.Symposium系列的14卷，和在Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche編，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987，兩者被引入供參考。
本發(fā)明化合物能夠單獨施用給患者或作為含有其它組分如賦形劑、稀釋劑和載體的組合物的一部分施用給患者，這些組分是眾所周知的。該組合物能夠以口服，直腸，腸胃外(靜脈內，肌內或皮下)，腦池內，陰道內，腹膜內，膀胱內，局部(粉末，膏劑或滴劑)途徑，或作為頰或鼻噴霧劑施用給患者。
適合于腸胃外注射的組合物包括生理上可接受的無菌含水或不含水溶液，分散液，懸浮液或乳液和需要重新配制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末劑。合適的含水和不含水載體、稀釋劑、溶劑或媒介劑的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，CremophorEL(蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物，購自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)和其合適的混合物，植物油(如橄欖油)，和可注射的有機酯類如油酸乙酯。適宜的流動性可以這樣保持，例如通過使用包衣如卵磷脂，對于分散液來說保持所需粒度，和使用表面活性劑。
這些組合物還可含有輔助劑如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑。微生物作用的防止是通過各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯類，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等。它還可以包括等滲劑，例如糖類，氯化鈉等?？勺⑸涞乃幬镄问降难娱L吸收能夠通過使用延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠來實現(xiàn)。
口服用的固體劑量形式包括膠囊劑，片劑，丸劑，粉末劑和粒劑。在這些固體劑量形式中，活性化合物與以下成分混合至少一種惰性的常規(guī)賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘結劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)致濕劑如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些復合硅酸鹽，和碳酸鈉，(e)溶解阻止劑如石蠟；(f)吸收促進劑，如季銨化合物；(g)潤濕劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑如高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，或其混合物。對于膠囊劑、片劑和丸劑的情況，劑量形式也可包括緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可用作使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充型明膠膠囊中的填料。
固體劑量形式如片劑，糖衣丸，膠囊劑，丸劑，和粒劑能夠用包衣和殼材來制備，如腸溶包衣和其它本技術領域已知的成分。它們可含有不透明劑，而且它們可以是在腸道的某些部位以延遲釋放方式釋放活性化合物的組合物形式。可以使用的包埋組合物的例子是聚合物質和蠟?；钚曰衔镆材軌蛱幱谖⒛z囊形式，如果合適的話，與一種或多種上述賦形劑混合。
口服用的液體劑量形式包括藥物學上可接受的乳液，溶液，懸浮液，糖漿，和酏劑。除了活性化合物外，液體劑量形式可含有常常在本技術領域中使用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，溶解劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類，尤其棉籽油、花生油、玉米油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫糠醇，Cremophor EL(蓖麻油和環(huán)氧乙烷的衍生物，購自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)，聚乙二醇類和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物，等等。
除此類惰性稀釋劑外，該組合物還包括輔助劑，如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑和香料。
懸浮液，除活性化合物外，可包括懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，膨潤土，瓊脂，和黃蓍膠，或者這些物質的混合物，等等。
直腸施用的組合物優(yōu)選是栓劑，它是通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備的，它們在常溫下為固體但在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔內熔化并釋放出活性組分。
本發(fā)明化合物的局部施用的劑量形式包括膏劑，粉末劑，噴霧劑和吸入劑。在無菌條件下活性組分與生理上可接受的載體和任何防腐劑，緩沖劑或推進劑混合，根據(jù)需要來定。眼用配制劑、眼膏、粉末劑和溶液劑也被認為包括在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明的化合物能夠以約0.1-約2,000mg/天的劑量水平施用于患者。對于體重約70kg的正常成年人來說，在大約0.01-大約100mg/kg體重/天范圍內的劑量是優(yōu)選的。然而，所使用的特定劑量能夠改變。例如，該劑量取決于許多因素，包括患者的需要，被治療癥狀的嚴重程度，和所使用化合物的藥理活性。具體患者的最佳劑量的確定對于本技術領域中熟練人員是眾所周知的。
本發(fā)明的化合物能夠以不同的立體異構形式存在，由于在化合物中存在不對稱中心。可以認為，化合物的所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，構成了本發(fā)明的一部分。
此外，本發(fā)明化合物能夠以未溶劑化以及溶劑化形式與藥物學上可接受的溶劑如水、乙醇等一起存在。一般來說，對于本發(fā)明的目的來說，溶劑化形式被認為等同于未溶劑化形式。
下面給出的實施例旨在描述本發(fā)明的具體實施方案，決不是以任何方式限制說明書或權利要求書的范圍。
反應歷程1給出了制備本發(fā)明化合物的一般方法，例如合成[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(實施例2)。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸甲酯鹽酸鹽的還原胺化反應是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進行的。然后，在有1-羥基苯并三唑(HOBt)和作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)的二甲基甲酰胺中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯偶聯(lián)到Cbz-His上。所得到的產(chǎn)物在0℃時使用氫氧化鋰皂化，隨后，在有HOBt和作為偶聯(lián)劑的DCC的二甲基甲酰胺中并在三乙基胺存在下，與苯乙基胺鹽酸鹽偶聯(lián)。
此處，使用以下縮寫縮寫Cbz或Z芐氧基羰基His 組氨酸Trt 三苯甲基TEA 三乙基胺HOAc 乙酸Et2O乙醚tBu 叔丁基TFA 三氟乙酸ES-MS 電子噴射式質譜分析FAB-MS快速原子轟擊質譜分析HOBt 1-羥基苯并三唑DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺THF 四氫呋喃PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽DIEA 二異丙基乙基胺DMF 二甲基甲酰胺Et3N 三乙基胺OAc 乙酸基Et2O乙醚Boc 叔丁氧基羰基iBuOCOCl 氯甲酸異丁酯NMM N-甲基嗎啉DMSO 二甲亞砜反應歷程1
Bn為芐基。
反應歷程2給出了制備本發(fā)明的化合物的方法，例如合成實施例15的[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸甲酯的還原胺化反應是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進行的。然后，在作為堿的二異丙基乙基胺(DIEA)存在下，在具有作為偶聯(lián)劑的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)的二氯甲烷中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯偶聯(lián)到Cbz-His(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物在0℃時使用氫氧化鋰皂化，隨后，在具有1-羥基苯并三唑(HOBt)和作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，和三乙基胺的二氯甲烷中，與β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽偶聯(lián)。在水中有乙酸存在下，在回流下除去三苯甲基。β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽從芐基氰制備，該物質使用2當量的在四氫呋喃(THF)中的氫化鈉和2當量在THF中的甲基碘處理，隨后氫化(H2,Pd/C，氨)和用HCl處理，得到鹽酸鹽。
反應歷程2
反應歷程2(續(xù))
反應歷程3給出了制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實施例8的[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。4-芐氧基苯甲醛與甘氨酸叔丁酯的還原胺化反應是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉的二氯甲烷中進行的。然后，在具有PyBOP作為偶聯(lián)劑和DIEA作為堿的二氯甲烷中將(4-芐氧基芐基氨基)乙酸叔丁酯偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理使之去保護。在二氯甲烷中與2-吡啶乙烷胺的偶聯(lián)反應是在作為偶聯(lián)劑的PyBOP和作為堿的二異丙基乙基胺中進行的。
反應歷程3
反應歷程4給出了一種制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實施例7的[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯。在作為偶聯(lián)劑的氯甲酸異丁基酯和作為堿的N-甲基嗎啉存在下，在四氫呋喃(THF)中將Boc-甘氨酸偶聯(lián)到2-氟-苯乙基胺上。隨后，通過用50％的TFA在二氯甲烷中的溶液處理30分鐘來除去Boc基團。4-芐氧基苯甲醛與N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺TFA鹽的還原胺化反應是在具有三乙酰氧基氫硼化鈉和作為堿的乙酸鉀的二氯甲烷中進行的。然后，在具有作為偶聯(lián)劑的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)和作為堿的二異丙基乙基胺的二氯甲烷中將N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-芐氧基芐基)甘氨酰胺·HCl偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理，使用三異丙基硅烷作為清除劑使之去保護。
反應歷程4
反應歷程5給出了一種制備本發(fā)明化合物的方法，例如合成實施例62的(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐酯。在作為偶聯(lián)劑的二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和1-羥基-苯并三唑(HOBt)和作為堿的二異丙基乙基胺存在下，將Boc-甘氨酸在二氯甲烷中偶聯(lián)到β-甲基苯乙基胺上。隨后，通過用30％的TFA在二氯甲烷中的溶液處理2小時來除去Boc基團，并在具有三乙酰氧基氫硼化鈉和作為堿的乙酸鈉的二氯甲烷中進行異丁醛的還原胺化反應。然后，在具有作為偶聯(lián)劑的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑和作為堿的二異丙基乙基胺的二氯甲烷中將上述產(chǎn)物偶聯(lián)到Cbz-組氨酸-(三苯甲基)上。所得到的產(chǎn)物通過使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理使之去保護。
反應歷程5
實施例1(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-[2-(苯基甲氧基)乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]甘氨酰胺步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.07g,16.5mmol)和4-芐氧基苯甲醛(3.18g,15.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(3.81g,18.0mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌4小時。添加碳酸氫鈉水溶液，并將混合物攪拌30分鐘。用CH2Cl2將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(75％乙酸乙酯/己烷)得到1.98g(46％)白色固體形式的標題化合物；mp57-58℃。
步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸甲酯向CBZ-組氨酸(1.22g,4.21mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(10ml)中的懸浮液中添加HOBT(羥基苯并三唑)水合物(0.77g,5.05mmol)和DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)(1.04g,5.05mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(1.20g,4.21mmol)，混合物在室溫下攪拌一夜。將混合物過濾，濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，和濃縮?？焖偕V法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS(電子噴射式質譜分析)557(m+1)。
步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸在0℃下，向步驟2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(四氫呋喃)(15ml)和水(5ml)中的溶液中添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)，并將溶液在0℃下攪拌5小時。溶液被濃縮，殘余物用水溶解，并使用1N HCl將pH值調整到4-5。所得混合物被濃縮和真空干燥得到1.65g白色固體形式的標題化合物；FAB-MS543(m+1)。
對C30H30N4O6·1.2LiCl·2.0H2O的計算分析C,57.24；H,5.44；N,8.90。
實測C,57.35；H,5.32；N,8.62。
步驟4(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-[2-(苯基甲氧基)-乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺向步驟3的酸(2.9g,5.33mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，隨后，添加2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽(1.0g,5.33mmol)。添加Et3N(三乙基胺)(0.82ml,5.86mmol),并將混合物在室溫下攪拌一夜?；旌衔锉贿^濾，并將濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，和濃縮?？焖偕V法(2-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS676(m+1)。
實施例2(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用苯乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標題化合物；ES-MS646(m+1)。
實施例3(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲酰基]-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用4-氯苯甲醛代替4-芐氧基苯甲醛，根據(jù)實施例1的步驟1制備(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標題化合物；ES-MS604(m+1)。
實施例4(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基苯乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯。獲得白色固體形式的標題化合物；ES-MS660(m+1)。
實施例5(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2,2-二苯基乙基胺代替2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例1的步驟4制備(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。獲得白色粉末形式的標題化合物；ES-MS722(m+1)。
實施例6(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用芐基-脲-組氨酸(步驟1和2)代替Cbz-組氨酸，根據(jù)實施例1的步驟2制備標題化合物。獲得白色固體形式的標題化合物；ES-MS659(m+1)。步驟1芐基-脲-組氨酸甲酯在0℃下，向組氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加異氰酸芐酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶液被濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.09g,84％)。步驟2芐基-脲-組氨酸向步驟1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.4g,10mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。將溶液添加到1N HCl乙酸乙酯(各30ml)中。有機層被分離并用1NHCl，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的固體(0.53g,53％)；ES-MS289(m+1)。
實施例6a(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)代替Cbz-組氨酸，和通過用β-甲基苯乙基胺替代2-芐氧基乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例1的步驟2和步驟4制備標題化合物。獲得白色固體形式的標題化合物；ES-MS659(m+1)。步驟1芐基-脲-組氨酸-三苯甲基甲酯在0℃下，向組氨酸-三苯甲基甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加異氰酸芐酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶液被濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.95g,83％)。步驟2芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)·HCl向步驟1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.4g,10mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。將溶液添加到1N鹽酸溶液乙酸乙酯(各30ml)中。有機層被分離并用1NHCl，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(1.0g,53％)；ES-MS531(m+1)。
實施例7(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1Nα-Boc-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺在0℃下，向Boc-甘氨酸(1.75g,10mmol)在THF(50ml)的溶液中添加氯甲酸異丁基酯(1.3ml,10mmol)，隨后，添加N-甲基嗎啉(1.1ml,10mmol)。將所得到的懸浮液在0℃下攪拌5分鐘，然后，用2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺(10mmol)處理。懸浮液在室溫下攪拌一夜。反應物用1N鹽酸處理并用乙醚(2×50ml)萃取。將有機萃取物合并，連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用水洗滌。有機萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。快速色譜法(5％甲醇，在二氯甲烷中)得到1.93g(65％)白色固體形式的標題化合物；CI-MS297(m+1)。步驟2N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺三氟乙酸鹽向以上步驟1的化合物(1.92g,6.48mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中添加三氟乙酸(20ml)。將溶液攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中并再次濃縮得到油形式的標題化合物。該物質無需鑒定而被用于下一步的反應中。步驟3N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-芐氧基-芐基)-甘氨酰胺鹽酸鹽向以上步驟2的化合物(6.48mmol)，4-芐氧基苯甲醛(1.38g,6.48mmol)和乙酸鉀(1.27g,12.96mmol)在二氯甲烷(50ml)的懸浮液(被冷卻到0℃)中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(1.79g,8.43mmol)。反應被加熱到室溫并攪拌3小時。將該反應用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并將各層分離。將水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將有機層合并并濃縮。殘余物溶于乙醚中并用1N的鹽酸(8ml)處理。通過過濾收集沉淀物，得到1.46g(52.6％)灰白色固體形式的標題化合物；CI-MS393(m+1)。步驟4[1-((芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟苯基)-乙基-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向(S)-(2-芐氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-組氨酸-(三苯甲基))(Hudspeth J.P.,Kaltenbronn J.S.,RepineJ.T.,Roark W.H..Stier M.A.,Renin Inhibitors Ⅲ，美國專利號4,735,933；1988)(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加二異丙基乙基胺(0.48ml,2.75mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(0.520g,1.0mmol)。然后，用以上步驟3的胺鹽酸鹽(0.429g,1.0mmol)處理該混合物并攪拌4小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并分離各層。水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖偕V法(2％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.50lg(55％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS906.5(m+1)。步驟5[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向以上步驟4的三苯甲基化合物(0.49g,0.54mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中添加TFA(5ml)和三異丙基硅烷(0.25ml)。溶液被攪拌3小時，然后濃縮。殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離各層并將水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機層被合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(10％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.248g(37％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS664.4(m+1)。
實施例8(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸叔丁酯在0℃下，向甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.84g,5mmol)，和4-芐氧基-苯甲醛(0.53g,2.5mmol)在CH2Cl2(25ml)的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(0.81g,3.8mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌一夜。添加碳酸氫鈉水溶液，并將混合物攪拌30分鐘。水層用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(乙酸乙酯)得到0.38g(59％)白色固體形式的標題化合物。步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸叔丁酯向Cbz-組氨酸-(三苯甲基)(0.89g,1.7mmol)在二氯甲烷(25ml)的懸浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和二異丙基乙基胺(0.68ml,3.9mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(0.38g,1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到0.59g(51％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS841(m+1)。步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸向步驟2的酯(0.59g,0.76mmol)的溶液中，添加50％的三氟乙酸在二氯甲烷(25ml)中的溶液。反應物在室溫下攪拌3小時。溶液被真空濃縮。將冷乙醚添加到殘余物中，溶液在4℃下置留一夜。獲得白色沉淀物，過濾并干燥；0.33g(80％)。步驟4[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟3的酸(0.33g,0.61mmol)在二氯甲烷的溶液中添加PyBOP(0.67g,1.3mmol)和二異丙基乙基胺(0.23ml,1.3mmol)，隨后，添加2-吡啶乙烷胺鹽酸鹽(0.082g,0.67mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰灰?。反應混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到0.156g(37％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS647(m+1)。
實施例9(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2-溴-苯乙基胺(步驟1和2)取代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(10％)；ES-MS725(m+1)。步驟1o-溴-硝基苯乙烯向o-溴-苯甲醛(4g,21.6mmol)和硝基甲烷(1.32g,21.6mmol)在甲醇(5ml)的溶液中添加氫氧化鈉(0.908g,22.7mmol)在1ml水中的溶液。45分鐘后，沉淀物溶解在10ml水中。產(chǎn)物在添加6N HCl后沉淀析出。產(chǎn)物從乙醇中重結晶析出；0.312g(6％)。步驟22-溴苯乙基胺在0℃下，向步驟1的苯乙烯(0.310g,1.3mmol)在5ml THF的溶液中添加1M的LiAlH4在THF(5.2ml,5.2mmol)中的溶液。溶液被攪拌1小時。添加濃縮的硫酸氫鉀溶液來破壞過量的LiAlH4。溶液經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到黃色油；150mg(58％)。
實施例10(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用L-苯異丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(90％)；ES-MS660(m+1)。
實施例11(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用D-苯異丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS660(m+1)。
實施例12(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2-[α-(氨基甲基)-芐基]吡啶鹽酸鹽(步驟1)取代2-吡啶乙烷-胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(64％)；ES-MS723(m+1)。步驟12-[α-(氨基甲基)芐基]吡啶鹽酸鹽在甲苯(500ml)中，將α-(2-吡啶基)-苯基乙腈(97.1g,0.5mol)用阮內鈷(25g)和三乙基胺(25ml)還原。過濾溶液，并濃縮濾液。殘余物溶解在乙醚中，并鼓入HCl。鹽酸鹽從溶液中沉淀析出。
實施例13(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷-胺·HCl和在步驟1中用p-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(17％)；ES-MS588(m+1)。
實施例14(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2-氨基-1-苯基乙醇替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(47％)；ES-MS662(m+1)。
實施例15(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯步驟1(4-芐氧基芐基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯鹽酸鹽(2.07g,16.5mmol)，和4-芐氧基-苯甲醛(3.18g,15mmol)在CH2Cl2(50ml)的混合物中添加三乙酰氧基氫硼化鈉(3.81g,18mmol)。將混合物加熱到室溫并攪拌一夜。添加碳酸氫鈉溶液，并將混合物攪拌30分鐘。水層用CH2Cl2萃取三次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法(乙酸乙酯)得到1.98g(46％)白色固體形式的標題化合物。mp57-58℃。步驟2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸甲酯向Cbz-組氨酸-(三苯甲基)(2.24g,4.21mmol)在二氯甲烷(25ml)的懸浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和DIEA(1.46ml,8.4mmol)。然后，添加以上步驟1的胺(1.20g,4.21mmol)，將混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物被真空濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該物質用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮?？焖偕V法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的標題化合物；ES-MS557(m+1)。步驟3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸在0℃下，向步驟2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(15ml)和H2O(5ml)的溶液中，添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)。溶液在0℃下攪拌5小時。溶液被濃縮，殘余物被溶解在水中，pH值用1N HCl調節(jié)到4-5。所得到的混合物被濃縮并真空干燥得到1.65g白色固體形式的標題化合物；FAB-MS543(m+1)。步驟4β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽將氫化鈉(60％，在油中)(17g,0.43mol)懸浮在THF(150ml)中并在氮氣氣氛下冷卻到0℃。滴加芐基氰在THF(30ml)中的溶液，反應物被攪拌1小時。在0℃下，滴加碘代甲烷(24.9ml,0.4mol)在THF(20ml)中的溶液。在氮氣氣氛下，反應物在室溫下攪拌一夜。溶液被過濾并真空除去濾液。殘余物被溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用10％的碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮；22.74g(92％)。
以上產(chǎn)物的還原反應是在阮內鎳存在下，在甲醇/NH3中進行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮，并將乙醚(100ml)添加到殘余物中。將濃縮HCl滴加來沉淀所需要的產(chǎn)物；24.8g(86％)。步驟5[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟3的酸(2.9g,5.33mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，隨后，添加β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽(來自步驟4)(0.99g,5.33mmol)。添加三乙基胺(0.82ml,5.86mmol)，并將混合物在室溫下攪拌一夜。混合物被過濾，并將濾液用CHCl3稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。快速色譜法(2％-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)標題化合物；ES-MS917(m+1)。步驟6(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯向步驟5的三苯甲基化合物的溶液(2.25g,2.4mmol)中添加冰醋酸(20ml)和水(5ml)。反應混合物在90℃下攪拌30分鐘，然后，冷卻并濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機溶液用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次并經(jīng)硫酸鎂干燥。溶液被濃縮，通過快速色譜法(0％-8％甲醇，在二氯甲烷中)提純得到白色泡沫形式的標題化合物(1.5g,2.2mmol,93％)；ES-MS674(m+1)。
實施例16(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-乙基苯-乙胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(55％)；ES-MS674(m+1)。步驟1β-乙基苯乙胺鹽酸鹽通過如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列舉的2-苯基丁腈的催化還原反應合成該化合物。
實施例17(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用苯基丙?；?組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)和步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟2制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(45％)；ES-MS658(m+1)。步驟1苯基丙?；?組氨酸-(三苯甲基)甲基酯在0℃下，向組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.2mmol)和甲基哌啶(1.07ml,8.8mmol)在二氯甲烷的溶液中緩慢添加3-苯基丙酰氯(0.62ml,4.2mmol)，并將溶液在室溫下攪拌一夜。添加乙酸乙酯并依次用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物；2.0g(88％)。
步驟2苯基丙?；?組氨酸-(三苯甲基)向步驟1的酯(2.0g,3.7mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)中的溶液添加氫氧化鈉(0.44g,11mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。溶劑在真空下被除去，添加5ml水，隨后添加1N的鹽酸，使得pH值為3。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機相用IN鹽酸，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。獲得白色泡沫形式的產(chǎn)物(2.18g)；ES-MS529(m+1)。
實施例18(S)-[1-{(4-氟-苯基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-氟-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(78％)；ES-MS572(m+1)。
實施例19(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(66％)；ES-MS568(m+1)。
實施例20(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-
甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(33％)；ES-MS583(m+1)。
實施例21(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2-氨基-β-甲基苯乙基胺(步驟1)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(33％)；ES-MS675(m+1)。步驟12-氨基-β-甲基苯乙基胺4-甲基-肉啉(10g,69.5mmol)在甲醇(100ml)中的還原反應，使用阮內鎳(3g)。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液在異丙醇中用過量的鹽酸處理；然后，添加乙醚并冷卻溶液。過濾沉淀物并干燥；9.4g(60％)。
實施例22(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用p-氟-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(87％)；ES-MS586(m+1)。
實施例23(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(57％)；ES-MS554(m+1)。
實施例24(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用o-氯-β-苯基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(37％)；ES-MS756(m+1)。步驟12-苯基-3-(2-氯-苯基)氰在90℃下，將溴(2ml)在攪拌下經(jīng)1小時滴加到2-氯-芐基氰(5g,32mmol)中。氮氣通入反應中以除去溴化氫。將反應物加熱15分鐘，然后添加苯(2ml)。將該溶液經(jīng)2小時滴加到AlCl3(4.2g,32mmol)在苯(15ml)的回流溶液中。將反應物回流1小時。反應物被冷卻并傾入冰(200g)和濃鹽酸(20ml)中。用乙醚和乙醚∶苯(1∶1)萃取水層。有機溶液用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮得到桔色油；6.3g(86％)。步驟2o-氯-β-苯基-苯乙基胺鹽酸鹽步驟1產(chǎn)物的還原反應是在阮內鎳存在下，在甲醇/NH3中進行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮并將乙醇(10ml)添加到殘余物中。緩慢添加濃HCl直到pH值為3。乙醇的體積被真空減小到約5ml，通過添加乙醚使HCl鹽沉淀；1.84g(68％)。
實施例25(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β,β-二乙基苯-乙烷胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(52％)；ES-MS702(m+1)。步驟1β,β-二乙基苯乙烷胺鹽酸鹽如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列舉的那樣，通過將苯基乙腈進行二乙基化，隨后進行催化還原反應來合成該化合物。
實施例26(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通過用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2，實施例6)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟2制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(64％)；ES-MS659(m+1)。
實施例27(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)·HCl(步驟1和2，實施例6)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，和在步驟5中用β-乙基苯乙胺鹽酸鹽(步驟1，實施例16)替代β,β-二甲基-苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟2制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(93％)；ES-MS673(m+1)。
實施例28(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用o-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(40％)；ES-MS588(m+1)。
實施例29(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-
(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用p-溴-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(91％)；ES-MS633(m+1)。
實施例30(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用m-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(10％)；ES-MS588(m+1)。
實施例31(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用p-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(33％)；ES-MS602(m+1)。
實施例32(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用o-氯-β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(41％)；ES-MS694(m+1)。步驟12-甲基-3-(2-氯-苯基)氰向NaNH2粉末(0.6g,15.5mmol)在THF(15ml)的懸浮液中添加2-氯苯基乙腈(2g,13mmol)在THF(10ml)的溶液?；旌衔锉换亓?小時。然后，添加甲基碘(2.18g,15.5mmol)在THF(10ml)中的溶液，溶液被回流另外3小時。反應物被冷卻并用水處理。有機層被分離并用5％的Na2S2O3，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，和濃縮；1.93g(93％)。步驟2o-氯-β-甲基苯乙基胺鹽酸鹽步驟1產(chǎn)物的還原反應是在阮內鎳存在下，在甲醇/NH3中進行的。除去催化劑并用甲醇洗滌。濾液被濃縮并將乙醚(10ml)添加到殘余物中。緩慢添加濃HCl使化合物沉淀；1.06g(44％)。
實施例33(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步驟1中用o-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(15％)；ES-MS584(m+1)。
實施例34(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(67％)；ES-MS661(m+1)。步驟14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實施例35(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用m-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(14％)；ES-MS584(m+1)。
實施例36(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(59％)；ES-MS661(m+1)。步驟14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實施例37(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用1-萘-羧醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(15％)；ES-MS604(m+1)。
實施例38(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-三氟甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(13％)；ES-MS622(m+1)。
實施例39(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用3-吡啶-醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(84％)；ES-MS569(m+1)。
實施例40(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(62％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實施例41(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實施例15的步驟2制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(79％)；ES-MS687(m+1)。步驟1N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)甲基酯將組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2.0g,4.2mmol)懸浮在二氯甲烷(20ml)中，溶液用飽和碳酸氫鈉，和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并冷卻到0℃。添加三乙基胺(0.65ml,8.8mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.93g,4.7mmol)。在0℃和氮氣氣氛下，將反應物攪拌1.5小時。然后，緩慢添加N-芐基-N-甲基胺(1.14ml,8.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在氮氣氣氛下，將反應物在室溫下攪拌一夜。除去溶劑，并將乙酸乙酯添加到殘余物中。有機溶液用水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。使用1∶1的乙酸乙酯∶己烷的色譜法得到泡沫；1.19g(50％)。步驟2N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)將步驟1的甲酯(1.19g,2.1mmol)溶解在THF甲醇(各10ml)中。添加1N氫氧化鈉(6.3ml,6.3mmol)，反應物被攪拌一夜。除去溶劑。添加1N HCl(6.3ml)并用乙酸乙酯萃取。然后，將有機溶液用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到白色泡沫；1.4g。
實施例42(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(42％)；ES-MS568(m+1)。
實施例43(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用o-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(49％)；ES-MS568(m+1)。
實施例44(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(16％)；ES-MS598(m+1)。
實施例45(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-氰基-苯乙基胺鹽酸鹽(步驟1)替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟5制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(47％)；ES-MS671(m+1)。步驟1β-氰基-苯乙基胺鹽酸鹽根據(jù)美國專利No.4,760,089,1988合成該化合物，在此引入作為參考。
實施例46(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯根據(jù)實施例15獲得標題化合物，其中步驟1是按照以下所示的那樣進行的。獲得白色泡沫狀的標題化合物(63％)；ES-MS569(m+1)。步驟1[(2-吡啶基)-甲基氨基)]-乙酸甲酯將2-氨基甲基吡啶(5.0g,46.2mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用溴乙酸甲酯(4.3ml,46.2mmol)和三乙基胺(6.5ml,46.2mmol)處理。在室溫下攪拌1小時后，溶液在回流下加熱一夜。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。用3％的甲醇在氯仿中的溶液，色譜法得到油形式的純凈產(chǎn)物2.73g(33％)。
實施例47(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用m-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(52％)；ES-MS568(m+1)。
實施例48(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步驟1中用p-二甲基氨基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例8的步驟4制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(36％)；ES-MS597(m+1)。
實施例49(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(93％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實施例50(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(56％)；ES-MS675(m+1)。步驟14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列舉的那樣合成該化合物。
實施例51(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-氨基甲酸芐基酯通過用p-苯基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟5中用β-甲基-苯乙基胺鹽酸鹽替代β,β-二甲基苯乙基胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(33％)；ES-MS630(m+1)。
實施例52(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用p-苯基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(32％)；ES-MS644(m+1)。
實施例53(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；?-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用2-氯-苯乙基胺替代2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺，根據(jù)實施例7的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(89％)；ES-MS681(m+1)。
實施例54(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯通過用3-噻吩甲基-氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)(步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實施例15的步驟2制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(40％)；ES-MS680(m+1)。步驟13-噻吩甲氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)甲酯將3-噻吩甲醇(0.43ml,4.6mmol)，三乙基胺(0.64ml,4.6mmol)，和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.92g,4.6mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在氮氣氣氛下冷卻到0℃。1小時后，添加組氨酸-(三苯甲基)甲酯鹽酸鹽(2g,4.2mmol)和三乙基胺(1.28ml,9.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應物攪拌一夜。真空除去溶劑。添加乙酸乙酯和水。有機層用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到黃色油狀物?？焖偕V法(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)得到白色泡沫；1.15g(50％)。步驟23-噻吩甲氧基羰基-組氨酸-(三苯甲基)向步驟1的酯(1.15g,2.1mmol)在THF(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中添加1N氫氧化鈉(6.3ml,6.3mmol)，溶液在室溫下被攪拌一夜。溶液被濃縮，添加1N HCl(6.3ml)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。它用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮得到白色泡沫；1.12g(99％)。
實施例55(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用丙氨酸甲酯鹽酸鹽替代甘氨酸甲酯鹽酸鹽和在步驟2中用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)和用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)替代PyBOB，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(78％)；ES-MS617(m+1)。
實施例56(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用4-甲基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(74％)；ES-MS582(m+1)。
實施例57(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用2-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟4中用β,β-二甲基苯乙基胺(實施例15，步驟4)替代2-吡啶-乙烷胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例8的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(11％)；ES-MS598(m+1)。
實施例58(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺通過用4-氯-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟2中用N-甲基-N-芐基-脲-組氨酸-(三苯甲基)(實施例41，步驟1和2)替代Cbz-組氨酸-(三苯甲基)，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(72％)；ES-MS616(m+1)。
實施例59(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用3-甲氧基-苯甲醛替代4-芐氧基-苯甲醛，和在步驟4中用β,β-二甲基苯乙基胺(實施例15，步驟4)替代2-吡啶-乙烷胺鹽酸鹽，根據(jù)實施例8的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(5％)；ES-MS598(m+1)。
實施例60(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過用2-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步驟1)替代4-芐氧基-苯甲醛，根據(jù)實施例15的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(61％)；ES-MS676(m+1)。步驟12-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛將水楊醛(5g,40.9mmol)在DMSO(75ml)中的溶液用壓碎的氫氧化鉀(5.4g,81.8mmol)處理并在室溫下攪拌1小時。然后，用4-甲基吡啶基氯鹽酸鹽(6.8g,40.9mmol)處理并將深色混合物攪拌一夜?；旌衔锉粌A入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯萃取物用5％氫氧化鈉洗滌，用水，然后用鹽水洗滌三次。經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物被溶解在乙酸乙酯中，用活性炭處理，過濾并在減壓下除去溶劑，得到5.42g(62.1％)油形式的產(chǎn)物；MS-CI214(m+1)。
實施例61[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯通過用環(huán)己烷-羧醛替代4-芐氧基-苯甲醛和在步驟4中用β-甲基-苯乙基-胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根據(jù)實施例8的步驟1制備標題化合物。獲得白色泡沫形式的標題化合物(16％)；MS-ES559(M+H)。
實施例62(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯步驟1Nα-Boc-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-甘氨酰胺向Boc-甘氨酸(2.1g,12mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中添加β-甲基-苯乙基胺(1.91ml,13.2mmol)，1-羥基苯并三唑(Hobt)(1.78g,13.2mmol)，二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)(在二氯甲烷中0.5MDCC；26ml,13.2mmol)和二異丙基乙基胺(4.17ml,24mmol)。反應物在室溫下被攪拌一夜。過濾反應溶液。濾液用鹽水洗滌三次。有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖偕V法(在氯仿中5％甲醇)得到3.5g(100％)白色固體形式的標題化合物；CI-MS293(m+1)。步驟2N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-甘氨酰胺三氟乙酸鹽向以上步驟1的化合物(3.5g,12mmol)在二氯甲烷(35ml)的溶液中添加三氟乙酸(15ml)。溶液被攪拌2小時，并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中并再次濃縮得到油形式的標題化合物。這化合物無需表征就可用于下一反應步驟。步驟3N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-Nα-(4-芐氧基-芐基)-甘氨酰胺鹽酸鹽向以上步驟2的化合物(1.16g,6mmol)的懸浮液中，添加異丁醛(0.274ml,3mmol)和乙酸鈉(0.59g,7.25mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。溶液被冷卻到0℃，并添加三乙酰氧基氫硼化鈉(1.92g,9.1mmol)。反應物被加熱到室溫并攪拌一夜。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并分離各層。水層用二氯甲烷(2×20ml)萃取。有機層被合并，用鹽水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。
快速色譜法(5％甲醇，在氯仿中)提純該產(chǎn)物，得到0.22g(15％)的標題化合物；CI-MS249(m+1)。步驟4(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯向(S)-(2-芐氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-組氨酸-(三苯甲基))(Hudsspeth J.P.；Kaltenbronn J.S.；Repine J.T.；Roark W.H.；Stier M.A.Renin Inhibitors Ⅲ.美國專利號No.4,735,933；1988),(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(0.67g,1.7mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.24g,1.7mmol)和二異丙基乙基胺(1.08ml,6.2mmol)。然后，將混合物用以上步驟3的胺(0.22g,0.88mmol)處理，并攪拌一夜。反應溶液被濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。有機溶液用5％檸檬酸，5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一步驟中。步驟5(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯向以上步驟4的三苯甲基化合物(0.64g,0.86mmol)在二氯甲烷(25ml)的溶液中添加TFA(25ml)。溶液被攪拌3小時，并濃縮。殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離各層并將水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。通過反相高壓液相色譜法提純(洗脫液在水中0.1％TFA，和在乙腈中01％TFA，)得到0.060g(13％)的標題化合物；ES-MS520(m+1)。
PFT抑制活性在含有5mM磷酸鉀和20μM ZnCl2的HEPES緩沖液(pH7.4)中分析本發(fā)明化合物的蛋白質法呢基轉移酶(PFT)或法呢基蛋白質轉移酶(FPT)抑制活性。該溶液還含有5mM DTT(二硫代蘇糖醇)，5mMMgCl2，和0.1％PEG8000。該分析是在96孔板(Wallec)上進行并使用由在100％DMSO(二甲基亞砜)中不同濃度本發(fā)明化合物組成的溶液。在添加兩種底物之后，即添加放射標記的法呢基焦磷酸([13H]，比活性15-30Ci/mmol，最終濃度134nM)和(生物素基)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3aα,4β,6aα]-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-戊酸]-[7-氨基庚酸]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe是7-氨基庚酸，Thr是蘇氨酸，Lys是賴氨酸，Cys是半胱氨酸，Val是纈氨酸，Ile是異亮氨酸和Met是蛋氨酸)(最終濃度0.2μM)之后，通過添加SF9親和純化的鼠法呢基蛋白質轉移酶來引發(fā)酶促反應。在30℃下培養(yǎng)30分鐘之后，通過用含有1.5M乙酸鎂、0.2M磷酸、0.5％BSA(牛血清白蛋白)和1.3mg/mL的抗生蛋白鏈菌素珠粒(Amersham)的終止緩沖液將反應物稀釋2.5倍來終止反應。在讓板于室溫下靜置30分鐘后，在microBeta計數(shù)器(Model1450，Wallec)上對放射活性進行定量。該分析還在沒有5mM磷酸鉀的情況下進行。
凝膠移位分析在每一處理條件下培植2×106ras-轉化細胞24小時，以各種濃度添加法呢基化抑制劑。在18小時培養(yǎng)之后，細胞被裂解在磷酸鹽緩沖的含有1％Triton X-100、0.5％脫氧膽酸鈉和0.1％SDS(十二烷基硫酸鈉)的、存在幾種蛋白酶抑制劑(PMSF(苯基甲基磺酰氟)，抗痛素，亮肽素，胃酶抑素A和抑肽酶，全部在1μg/mL)的pH7.4鹽水中。ras蛋白質是通過添加3μg v-H-ras Ab-2(Y13-259抗體，OncogeneScience)從上清液中免疫沉淀下來。在一夜的免疫沉淀之后，添加30μL的50％蛋白質G-Sepharose漿液(Pharmacia)，隨后進行45分鐘培養(yǎng)。沉淀物被再懸浮于含有5％β-巰基乙醇的2X tris-甘氨酸荷載緩沖液(Novex)，然后在14％Tris-甘氨酸SDS凝膠上電泳之前通過煮沸5分鐘使之變性。使用Western轉移技術，將蛋白質轉移至硝基纖維素膜上，隨后在阻斷緩沖劑中阻斷。在用初級抗體(pan-ras Ab-2,OncogeneScience)進行一夜培養(yǎng)之后，抗小鼠HRP(辣根過氧化物酶)綴合二級抗體(Amersham)被用來檢測ras蛋白質。通過使用ECL(增強化學發(fā)光)技術(Amersham)來顯影印跡。
促克隆形成分析(6孔板)有時候在安排一個實際試驗之前1．在Milli-Q水中配制1.5％Bacto Agar并高壓滅菌。2．通過將下述組分混合，無需使用酚紅，配制500mL 2X DMEM-HG1瓶DMEM基粉末(Sigma D-5030)4.5g葡萄糖3.7g碳酸氫鈉0.11g丙酮酸鈉20mL 200mM L-谷氨酰胺(Sigma G-7513)1mL pen-strep(GibcoBRL No.15140-023)用HCl調節(jié)pH至7.1；過濾滅菌。...........1．在通風櫥中安裝臨時水浴(有溫度計的水燒杯，在加熱板上)。保持水溫在37℃-43℃之間。2．高壓滅菌1.5％Bacto Agar大致2分鐘使高度熔化，或直至完全熔化。然后在使用之前讓其多少冷卻。(通過將瓶子放置在熱板上可以不讓它再固化)。3．底層(0.6％瓊脂) 頂層(0.3％瓊脂)20％小牛血清20％小牛血清40％2X DMEM 50％2X DMEM40％Bacto瓊脂(1.5％)20％Bacto瓊脂(1.5％)10％無菌H2O×μL細胞懸浮液(至=5000個細胞/孔)(H61細胞NIH轉化3T3 H-ras細胞)取決于每一層所需體積，使用能夠在“水浴”上飄浮的50mL錐形管或200mL蘿卜形管。4．向各孔中添加1mL底層瓊脂/介質向一個孔中倒入1mL溫熱瓊脂/介質；然后使用移液管的尖部，將瓊脂/介質鋪展開以完全覆蓋底部。重復下一孔。不將移液管中最后的mL加入到孔中，其導致泡沫。5．讓板在室溫下保持約5分鐘，直至底層固化為止。6．為無菌Falcon2054(12×75mm)管貼上標簽并向它們添加合適體積的藥物溶液。7．將等分的4μL DMSO或藥物溶液/mL瓊脂/介質加入到合適的管中；然后向各管中添加瓊脂/介質/細胞?？偸翘砑?mL超出實際需要。在移液管中上下顛倒進行混合(輕輕地)；然后將1mL滴在各孔的中心。上層不太粘稠，這樣它一般自發(fā)在底層上展開。若必要，讓板的平面輕輕地旋轉使頂層均勻地展開在底層上。8．讓板在室溫下靜置5或10分鐘進行固化，然后投入到5％CO2、37℃培養(yǎng)器中。9．在第13天，添加0.5mL INT(在Milli-Q H2O中的四唑鎓鹽，過濾滅菌過)，然后將板放回培養(yǎng)基中。10．對集落進行計數(shù)。
下表中的數(shù)據(jù)揭示了本發(fā)明化合物的法呢基蛋白質轉移酶抑制活性，以及在對于ras蛋白質的凝膠移位和促克隆形成分析中的活性。
>在括號中的數(shù)值表示通過附加試驗獲得的平均值。*MED是觀察到ras法呢基化的抑制作用的最低有效劑量。
活體內分析在實施例15中描述的化合物被試驗其在裸鼠體內抑制H61腫瘤細胞異種移植物的生長的能力。H61細胞是通過用活化突變形式的人體h-ras轉染而轉化成惡性狀態(tài)的成纖維細胞。在試驗的0天，H61腫瘤的10-30mg片段是在軸向區(qū)域中用套針以SC(皮下方式)接種到雌性裸鼠體內。這些小鼠被隨機地分成幾個組，然后在試驗的3-17天中每天兩次將懸浮于10％cremofor/10％乙醇/80％水中的實施例15所述化合物以SC注射來施用。在試驗的21天，根據(jù)測徑器測量所分析的結果，中值對照腫瘤負荷是1958mg。已用實施例15所述化合物治療(125mg/kg/注射)的動物的中值腫瘤負荷是106mg，表示了95％的腫瘤生長抑制率。在125和78mg/kg/注射劑量水平下，誘發(fā)腫瘤生長延遲的治療方案也與腫瘤生長的顯著抑制作用相符。這些劑量水平是可以充分容忍的且只有最低或沒有宿主毒性。
權利要求
1．具有通式Ⅰ的化合物
其中R21是氫或C1-C6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra＇,-CONHRa＇,CSRa,
-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″，或
Ra,Ra′和Ra″獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-雜芳基；各m各自獨立地是0-3；R1,R2和R4獨立地是氫或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-雜芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-芐基，鹵素，C1-C6烷基，氫，-O C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,
-O-(CH2)yNRaRa′,-(CH2)m-芳基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-雜芳基，-O-(CH2)m-環(huán)烷基或-(CH2)m-環(huán)烷基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-芐基，
-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-O-(CH2)yNRaRa′,-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氫，-(CH2)m-OH,-(CH2)m-環(huán)烷基-(CH2)mNH2，或-CN，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
2．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R4是氫，R21是氫或CH3；和A是
或
3．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3是
-CH2-CH(CH3)2,R1是氫，R2是氫，R4是氫，和R21是氫或CH3。
4．根據(jù)權利要求1的化合物，其中R5是
其中Ri是氫，Cl,Br,F或NH2。
5．具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-芐基，-NH-芐基或
R21是氫或甲基；R7是氫或甲基；R8是氫，鹵素，C1-C6烷基，-O-芐基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,或-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14獨立地是氫，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m獨立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl獨立地是氫，鹵素，-OC1-C6烷基或C1-C6烷基，-NHRa,NH2，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
6．根據(jù)權利要求5的化合物，其中R11和R14是甲基。
7．根據(jù)權利要求5的化合物，其中R8是甲基或甲氧基。
8．具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-CH2-吡啶基，或C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氫，或C1-C6烷基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
9．具有通式Ⅳ的化合物；
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-芐基，-CF3，氫，鹵素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氫或甲基，及其藥物學上可接受的鹽類，酯類，酰胺類和前體藥物。
10．包括權利要求1的化合物的藥物學上可接受的組合物。
11．包括權利要求5的化合物的藥物學上可接受的組合物。
12．包括權利要求6的化合物的藥物學上可接受的組合物。
13．一種治療或預防再狹窄的方法，該方法包括對患有再狹窄或具有患再狹窄的危險的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
14．一種治療或預防再狹窄的方法，該方法包括對患有再狹窄或具有患再狹窄的危險的患者施用治療有效量的權利要求5的化合物。
15．一種治療或預防再狹窄的方法，該方法包括對患有再狹窄或具有患再狹窄的危險的患者施用治療有效量的權利要求6的化合物。
16．一種治療癌癥的方法，該方法包括對患有癌癥的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
17．一種治療癌癥的方法，該方法包括對患有癌癥的患者施用治療有效量的權利要求5的化合物。
18．一種治療癌癥的方法，該方法包括對患有癌癥的患者施用治療有效量的權利要求6的化合物。
19．化合物(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；和(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺。
20．權利要求16的方法，其中癌癥是肺癌，結腸癌，胰腺癌，甲狀腺癌，乳腺癌，或膀胱癌。
21．化合物(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
22．化合物(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-[({[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
23．化合物(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙?；被?-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯。
24．化合物(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯。
25．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對患有病毒感染的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
26．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對患有病毒感染的患者施用治療有效量的權利要求5的化合物。
27．一種治療病毒感染的方法，該方法包括對患有病毒感染的患者施用治療有效量的權利要求6的化合物。
28．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
29．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權利要求5的化合物。
30．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括對患有牛皮癬的患者施用治療有效量的權利要求6的化合物。
全文摘要
公開了蛋白質法呢基轉移酶的新型抑制劑,其制備方法以及其藥物組合物,它們可用于治療癌癥、再狹窄、牛皮癬、子宮內膜異位、動脈粥樣硬化或病毒感染。
文檔編號A61P9/10GK1219174SQ97194835
公開日1999年6月9日 申請日期1997年4月29日 優(yōu)先權日1996年5月22日
發(fā)明者E·M·多魯森, A·M·多荷提, J·S·卡藤伯羅恩, D·M·里奧納德, D·J·麥克納馬拉, J·斯伯特-里奧普德, K·R·舒勒 申請人:沃尼爾·朗伯公司