專利名稱：雜芳基琥珀酰胺類化合物及其作為金屬蛋白酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)是一族與結(jié)締組織的降解和重塑(remodeling)有關(guān)的蛋白酶，此族內(nèi)肽酶部分是由存在于或與結(jié)締組織有關(guān)的各種類型細胞分泌出用作酶原，這些細胞如成纖維細胞，單核細胞，巨噬細胞，內(nèi)皮細胞和浸染或轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞。在局部組織環(huán)境中，MMP表達受生長因子或細胞因子刺激，具體講就是在這種環(huán)境下，這些酶起著降解胞外基質(zhì)(如膠原，蛋白聚糖(蛋白核)，纖連蛋白和層粘連蛋白)的蛋白成分的作用。這些遍在胞外基質(zhì)組分存在于關(guān)節(jié)內(nèi)層、間質(zhì)結(jié)締組織、基底膜和軟骨內(nèi)。
MMPs具有各種性質(zhì)，包括鋅和鈣依賴，分泌用作酶原，和40-50％氨基酸序列同源性。在人體內(nèi)，已有十一種金屬酶完全表征為MMP′s，包括三種膠原酶，三種溶基質(zhì)素，兩種明膠酶，基質(zhì)溶素(matrilysin)，金屬彈性蛋白酶，和膜型MMP，更詳細的論述見下。
間質(zhì)膠原酶催化Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型天然膠原酶的最初和限速裂解。膠原(即哺乳動物的主要結(jié)構(gòu)蛋白)是許多組織基質(zhì)的基本成分，例如軟骨，骨，肌腱和皮膚。間質(zhì)膠原酶是一種高特異性的基質(zhì)金屬蛋白酶，它們能夠裂解這些膠原，得到兩個在生理溫度下自發(fā)變性的片段，進而易被特異性低的酶裂解。膠原酶引起的裂解導(dǎo)致靶組織的結(jié)構(gòu)完整性喪失，基本上是不可逆過程。當前已知有三種人膠原酶，其中前兩種已基本上完全表征(FASEB.J.,5,2145-54(1991))。人成纖維型膠原酶(HFC,MMP-1,或膠原酶-1)由各種包括成纖維細胞和巨噬細胞在內(nèi)的細胞產(chǎn)生。人嗜中性白細胞型膠原酶(HNC,MMP-8,或膠原酶-2)到目前為止僅僅被證明是由嗜中性白細胞產(chǎn)生。最近發(fā)現(xiàn)的該MMPs組的成員是人膠原酶-3(MMP-13)，最初發(fā)現(xiàn)于乳房癌內(nèi)(生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),269,16,766-16,773)(1994))，但現(xiàn)在已經(jīng)證實是由軟骨細胞產(chǎn)生(臨床研究雜志(J.Clin.Invest.),97,761-768,1996)。
明膠酶包括兩種不同但非常相關(guān)的酶由成纖維細胞和各種其它類型細胞分泌的72-KD酶(明膠酶A,HFG,MMP-2)，和由單核吞噬細胞、嗜中性白細胞、角膜上皮細胞、腫瘤細胞、細胞滋養(yǎng)層和角化細胞釋出的92-KD酶(明膠酶B,HNG,MMP-9)。已經(jīng)證明，這些明膠酶可以降解明膠(變性膠原)、Ⅳ型膠原(基膜)和Ⅴ性膠原、纖連蛋白和不溶彈性蛋白。
已經(jīng)證明，溶基質(zhì)素1和2能夠使包括層粘連細胞，纖連細胞，蛋白聚糖和Ⅳ及Ⅸ型膠原在內(nèi)的各種不同的基質(zhì)底物在其非螺旋區(qū)發(fā)生裂解。
基質(zhì)溶素(MMP-7,PUMP-1)已顯示出能降解各種基質(zhì)物質(zhì)(包括蛋白聚糖，明膠，纖連蛋白，彈性蛋白和層粘連細胞)的作用。已經(jīng)證明它表達于單核吞噬細胞、大鼠子宮移出物中和散發(fā)性地表達于腫瘤內(nèi)。其它表征較少的MMPs包括巨噬細胞金屬彈性酶(MME,MMP-12),膜類MMP(MMP-14)，和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)。
由MMPs引起的胞外基質(zhì)過度降解與許多慢性和急性疾病的發(fā)病機理有關(guān)。例如，如藥物研究的實驗評價(Exp.Opin.Invest.Drugs),5,323-335,(1996)中所述，大量研究表明，MMps的表達和活化對腫瘤生長、侵染和轉(zhuǎn)移是重要因素。此外，還發(fā)現(xiàn)，MMP活性是血管生成所需要的，而血管生成則是腫瘤生長和其它病癥如黃斑變性所必需的。
MMPs(尤其是溶基質(zhì)素-1，膠原酶-1，和膠原酶-3)與關(guān)節(jié)軟骨的破壞非常有關(guān)，而這種關(guān)節(jié)軟骨的破壞則是類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的標志。例如，參見臨床研究雜志(J.Clin.Invrst.),97,761-768(1996)。此外，據(jù)信，與齦炎和牙周疾病有關(guān)的組織破壞是由MMPs響應(yīng)促炎細胞因子的過度表達引起。參見《牙周疾病的分子致病機理》(Molecular Pathogenesis of Periodontal Disease)，第17章，191-202(1994)。已經(jīng)確認MMPs在其中起主導(dǎo)作用的其它疾病包括多發(fā)性硬化(神經(jīng)免疫學(xué)雜志(J.Neuroimmunol),41,29-34(1992))，角膜潰瘍(眼科和視覺科學(xué)研究(Invest.Opthalmol andVisual Sci.)32,1569-1575(1989))，中風(腦研究(Brain Research),703,151-155(1995)和大腦血液流動代謝雜志(J.Cereb.Blood FlowMetab.),16,360-366(1996))，陽光誘發(fā)的皮膚老化(自然(Nature),379,335-339(1996))，肺慢性阻塞性疾病，如肺氣腫(美國呼吸學(xué)和細胞分子生物學(xué)雜志(Am.J.Respir.Cell.Mo1.Bio1.)7,5160-5165(1994))，慢性潰瘍(臨床研究雜志，94,79-88(1994))，心律失常，和子宮內(nèi)膜移位。最后，在動脈粥樣硬化斑的破裂中(心臟病學(xué)基礎(chǔ)研究(Basic Res.Cardiol.),89(SUPL.1),59-70,(1994))和在腎病發(fā)展過程中(臨床研究雜志，97,1094-1101(1996))中也提到了MMP介導(dǎo)基底膜降解的作用。
預(yù)計MMPs抑制劑會對其對發(fā)病機理系由MMPs引起的胞外基質(zhì)降解所致的上述疾病提供有效的治療作用。一般來講，正如通常所觀測到的那樣，上述任一種疾病僅與有限數(shù)量MMP族成員有關(guān)，因而MMPs特定亞型(subsets)的選擇性MMPs抑制劑有可能會提供更好的治療好處。例如，在組織膠原的降解過程中所涉及的特種酶可能明顯地依賴于組織。人膠原酶的組織分布表明，膠原酶-3主要參與軟骨膠原基質(zhì)的降解，而膠原酶-1更多地參與皮膚和其它軟組織的組織重塑。另外，溶基質(zhì)素-1似乎在更大程度上與軟骨中的蛋白聚糖的過度丟失有關(guān)。因此，與膠原酶-1相比，本文所公開的本發(fā)明化合物是膠原酶-3和溶基質(zhì)素的選擇性抑制劑，并優(yōu)選用于治療與軟骨侵蝕有關(guān)的疾病，如類風溫性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。同樣，在MMPs中，金屬彈性酶特別與肺氣腫的發(fā)病機理有關(guān)。參見生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)270,14568-14575(1995)。
下列文獻中評述了MMP抑制劑的設(shè)計和應(yīng)用例如，酶抑制雜志(J.Enzyme Inhibition),2,1-22(1987)；醫(yī)用化學(xué)進展(Progressin Medicinal Chemistry),29,271-334(1992)；當代醫(yī)用化學(xué)(Current Medicinal Chemistry),2,743-762(1995)；實驗評價治療專利(Exp.Opin Ther.Patents),5,1287-1296(1995)；和今日藥物發(fā)現(xiàn)(drug Discovery Today),1,16-26(1996)。MMP抑制劑也是各種專利和專利申請的主題。由于已經(jīng)完全確認異羥肟酸酯官能物是結(jié)合于MMPs活性部位的最佳鋅配位官能物，因而在大部分這些文獻中，優(yōu)選的發(fā)明化合物為異羥肟酸類化合物。例如，文獻中所述的異羥肟酸酯抑制劑的活性通常高于其中異羥肟酸官能團被羧酸官能團置換的相應(yīng)抑制劑100-1000倍。然而，異羥肟酸卻往往顯示出比較差的生物利用率。本文所公開的優(yōu)選化合物是羧酸抑制劑，它們對某些MMPs的抑制效力與文獻中所報道的異羥肟酸抑制劑的效力相當。下列專利和專利申請中公開的羧酸抑制劑(與本文所公開的本發(fā)明羧酸抑制劑一樣)為取代琥珀酸的單胺衍生物Celltech有限公司EP-A-0489577(WO92/099565),EP-A-0489579,WO93/24475,WO93/244449；英國生物技術(shù)制藥有限公司(British Biotech Pharameuticals Ltd.)WO95/32944,WO95/19961；Sterling Winthrop,Inc.:US5,256,657；Sanofi Winthrop,Inc.:Wo95/22966；和Syntex(U.S.A.)Inc.WO94/04735,WO95/12603，和WO96/16027。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，以及其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
(Ⅰ)其中X為單鍵或含有1-6個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈，其中的一個或多個碳原子獨立地被O或S任選置換，并且其中的一個或多個氫原子可任選地被F置換；Y為單鍵，-CH(OH)-，或-C(O)-；R1為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；R2為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或C(O)R10,其中R10為H,O-烷基，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11為H，烷基，O-烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R12為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R11與R12與它們所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；和R3為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，NR11R12，或OR11，其中R11和R12的定義同上，或者R2和R3與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R4為H或任何合適的有機基團；R5為C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；R13為H，烷基，或芳基，R14為烷基或芳基，和R15為烷基；和
為含有5個環(huán)原子，其中包括1、2或3個選自O(shè)、S、和N雜原子的雜芳基；其條件是，如果式(Ⅰ)化合物為下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
其中R1,R4，和R5的定義同上，W為H,OH，鹵素，烷基，或O-烷基，且進一步當其中的m為2,3，或4,n為1,2,3，或4，和A為CH2,O,NH，或N-烷基時；以及當m為4,5，或6,n為0，且A為-CHJ-，其中J為羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基時；則
為吡咯基。
本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其中包括治療有效量的式Ⅰ化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明更進一步涉及使用式(Ⅰ)化合物、其可藥用鹽和溶劑化物、以及其可藥用前藥的方法，其中所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，以及其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
(Ⅰ)其中X為單鍵或含有1-6個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈，其中的一個或多個碳原子可獨立地被O或S任選置換，并且其中的一個或多個氫原子可任選地被F置換；Y為單鍵，-CH(OH)-，或-C(O)-；R1為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；R2為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或C(O)R10,其中R10為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11為H，烷基，O-烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R12為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R11與R12與它們所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；和R3為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，NR11R12，或OR11,其中R11和R12的定義同上，或者R2和R3與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R4為H或任何合適的有機基團；R5為C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；其中R13為H，烷基，或芳基；R14為烷基或芳基；和R15為烷基；和
為含有5個環(huán)原子，其中包括1、2或3個選自O(shè)、S、和N雜原子的雜芳基；其條件是，如果式(Ⅰ)化合物為下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
其中R1,R4，和R5的定義同上，W為H,OH，鹵素，烷基，或O-烷基，并進一步當其中的m為2,3，或4,n為1,2,3，或4，和A為CH2,O，NH，或N-烷基時；或當m為4,5，或6,n為0，且A為-CHJ-，其中J為羧基，烷氧羰基，或氨基甲?；鶗r；則
為吡咯基。
更優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物選自式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中X為單鍵；Y為單鍵，-CH(OH)-或-C(O)-；R1為芳基或雜芳基；R2為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或C(O)R10,其中R10的定義同上；R3為H，烷基，雜芳基，NR11R12或OR11,其中R11和R12的定義同上；或者R2與R3與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R4為H，烷基，OH,O-烷基，NH2,NH-烷基，或環(huán)烷基；R5為C(O)NHOH,C(O)OR13,SH，或SC(O)R14，其中R13為H，烷基，或芳基，且R14為烷基或芳基；和
為吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，或三唑基；在本發(fā)明化合物，及其可藥用鹽和溶劑化物，以及其可藥用前藥中，優(yōu)選X為單鍵。
在特別優(yōu)選的實施方案中，當Y為-CH(OH)-時，優(yōu)選R3為H或烷基，或者與R2以及R2和R3所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，且更優(yōu)選R3為H。當Y為-C(O)-時，優(yōu)選R3為烷基，NR11R12或OR11,其中R11和R12的定義同上，或者與R2以及R2和R3所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。當Y為單鍵時，優(yōu)選R3為雜芳基，更優(yōu)選下式雜芳基
其中R21和R22獨立地為任何合適有機基團，或者與它們所連接的碳原子一起形成芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基。優(yōu)選R21和R22選自氫，烷基，芳基，雜芳基，鹵素，C(O)O-烷基，氨基甲?；?，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基。
優(yōu)選R1為芳基或雜芳基。更優(yōu)選R1為下式芳基
其中Z為H，鹵素，烷基，O-烷基，氰基，羥基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)烷基。
優(yōu)選R4為H，烷基，或OH。更優(yōu)選R4為H或選自CHR16OH和CH(NHR17)R16的烷基，其中R16為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R17為C(O)R18,SO2R18,H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R16和R17與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烷基；其中R18為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR19N20；其中R19和R20獨立地為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R19和R20與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基。
優(yōu)選
為吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，或三唑基，更優(yōu)選為吡咯基，呋喃基或噻吩基，且最優(yōu)選吡咯基。
優(yōu)選R5為C(O)NHOH或C(O)OR13，其中R13為H。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；N-[8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-[2-羥基-1(S)-苯基乙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]琥珀酰胺酸；N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-N4-羥基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(S)-[1-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸；3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?-丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?-丙基]琥珀酰胺酸；N1-羥基-N4-甲基-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-2(S)-環(huán)丙基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?-丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[2-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-呋喃-4-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲?；?丙基]-2(R)-(羥甲基)琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲?；?丙基)-2(S)-(羥基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-2(S)-(羥基)琥珀酰胺酸。
以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，及其可藥用前藥。
本申請中所用的各種術(shù)語具有下列含義“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的飽和和/或不飽和直鏈或支鏈一價基團，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，乙烯基，戊烯基，丁烯基，丙烯基，乙炔基，丁炔基，丙炔基，戊炔基，已炔基等，它們可以是未取代的(即僅包含碳和氫)或被一個或多個下文所定義的合適取代基取代。
“O-烷基”是指鍵合于烷基的氧，其中的烷基基團如上定義。
“環(huán)烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14個碳環(huán)原子的一價非芳香單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)基團，它們各自可以是飽和或不飽和的，并且可以是未取代的或被一個或多個下文所定義的合適取代基取代，還可以與一個或多個雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基基團稠合，而其中的雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基基團本身也可以是未取代的或被一個或多個合適取代基所取代。環(huán)烷基的說明性實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]庚基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-5-基，二環(huán)[2.2.2]辛基，二環(huán)[3.2.1]壬基，二環(huán)[4.3.0]壬基，二環(huán)[4.4.0]癸基，2,3-二氫化茚-1-基，2,3-二氫化茚-2-基，1,2,3,4-四氫化萘-1-基，1,2,3,4-四氫化萘-2-基，金剛烷基等。
“雜環(huán)烷基”是指一價非芳香性單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)基團，它們?yōu)轱柡突虿伙柡偷模?、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環(huán)原子(其中包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子)，該基團是未取代的或被一個或多個下文所定義的合適取代基取代，且可以與一個或多個環(huán)烷基、芳基、或雜芳基基團稠合，而其中的環(huán)烷基、芳基、或雜芳基基團本身也可以是未取代的或被一個或多個合適取代基所取代。雜環(huán)烷基的說明性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫-2H-1,4-噻嗪基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，1,3-二氧戊環(huán)基，1,3-二氧己環(huán)基，1,4-二氧己環(huán)基，1,3-氧硫雜戊環(huán)基，1,3-氧硫雜環(huán)己烷基，1,3-二硫己環(huán)基，氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基，氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基，氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基，1,5,9-三氮雜環(huán)十二烷基等。
“芳基”是指含有6、10、14或18個環(huán)碳原子的一價芳香性單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)基團，它們可以是未取代的或被一個或多個下文所定義的合適取代基取代，并且可以與一個或多個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基基團稠合，而其中的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基基團本身也可以是未取代的或被一個或多個合適取代基所取代。芳基的說明性實例包括但不限于苯基，萘基，芴-2-基，茚-5-基等。
“雜芳基”是指含有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18個環(huán)原子(其中包括1、2、3、4、或5個選自氮、氧和硫的雜原子)的一價芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，它可以是未取代的或被一個或多個下文所定義的合適取代基取代，并且還可以與一個或多個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或芳基基團稠合，而其中的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或芳基基團本身也可以是未取代的或被一個或多個合適取代基所取代。雜芳基的說明性實例包括但不限于吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，2,3-二氮雜萘基，咔唑基，嘌呤基，喋啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩噁嗪基，吩噻嗪基等。
“?；笔侵?C(O)-R-基團，其中R為上文所述的任何合適取代基。
“磺?；笔侵?S(O)(O)-R-基團，其中R為上文所述的任何合適取代基。
術(shù)語“合適取代基”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的不會對本發(fā)明化合物的抑制活性產(chǎn)生不利影響的任何取代基。合適取代基的說明性實例包括但不限于氧代、烷基、羥基、鹵素、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、三烷基甲硅烷基、式(A)基團
(A)其中Ra為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，或雜芳基基團，式(B)基團
(B)其中Ra為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，或雜芳基基團，式(C)基團
(C)其中Rb和Rc獨立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，或雜芳基，式(D)基團
(D)其中Rd為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，或酰氨基；且Re為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基，式(E)基團
(E)其中Rf為烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，或雜芳基，式(F)基團
(F)其中Rg和Rh獨立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，或雜芳基，式(G)基團
(G)其中Ri為烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)、或式(K)基團，式(H)基團
(H)其中Rj為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基，或式(A)、式(B)、式(C)或式(D)基團；且Rk為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)基團，式(J)基團
(J)其中R1為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或式(C)基團，和式(K)基團
(K)其中Rm和Rn獨立地為烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基。
術(shù)語“合適的有機基團”是指領(lǐng)域技術(shù)人員所知的不會對本發(fā)明化合物的抑制活性產(chǎn)生不利影響的任何有機基團。合適的有機基團的說明性實例包括但不限于氧代基團、烷基、羥基、鹵素、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、三烷基甲硅烷基、以及上文所述的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、和(K)基團。
“羥基”是指-OH基。
“氧代基團”是指兩價=O基。
“鹵素”是指基團-F,-Cl,-Br，或-I中的任一種。
“氰基”是指基團-C≡N。
“硝基”是指基團-NO2。
“三烷基甲硅烷基”是指基團-SiRpRqRs，其中Rp,Rq，和Rs各自獨立地為烷基。
“羧基”是指式(B)基團，其中Rt為氫。
“烷氧羰基”是指式(B)基團，其中Rt為上文所定義的烷基。
“氨基甲?；笔侵甘?C)基團，其中Rb和Rc均為氫。
“氨基”是指基團-NH2。
“烷基氨基”是指基團-NHRu，其中Ru為如上所定義的烷基。
“二烷基氨基”是指基團-NRuRv，其中Ru和Rv可以相同或不同，且各自為上文所述的烷基。
“可藥用前藥”是指能夠在生理條件下或通過水解轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的化合物。
“可藥用溶劑化物”是指保留了式Ⅰ化合物的生物活性組分的生物學(xué)效率和特性的溶劑化物。
可藥用溶劑化物的實例包括但不限于與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺結(jié)合的式Ⅰ化合物。
在固體制劑情況下，應(yīng)當理解，本發(fā)明化合物可以以不同形式存在，如穩(wěn)定和相對穩(wěn)定晶形以及各向同性和非晶形形式，所有這些形式都落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
“可藥用鹽”是指保留了游離酸和堿的生物學(xué)效率和性質(zhì)，并且無生物或其它不良反應(yīng)的鹽。
可藥用鹽的實例包括但不限于硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1,4-二酸鹽，己炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯丙酸鹽，苯丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，甘醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，以及扁桃酸鹽。
如果本發(fā)明化合物為堿，所需鹽可通過本領(lǐng)域所知的任何合適方法制備，包括用無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等)或有機酸處理游離堿。其中所述的有機酸如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α-羥基酸如檸檬酸和酒石酸，氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸，芳香酸如苯甲酸和肉桂酸，磺酸如對-甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本發(fā)明化合物為酸，則所需鹽可按照本領(lǐng)域公知的任何方法制備，包括用無機或有機堿(如胺(伯、仲或叔胺)，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物等)處理游離酸。適宜的堿的說明性實例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸，氨，伯、仲和叔胺，以及環(huán)胺如哌啶，嗎啉和哌嗪的有機鹽，和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。
本發(fā)明化合物可以單一立體異構(gòu)體，外消旋物和/或?qū)τ丑w化合物和/或非對映體的混合物形式存在。所有這些單一立體異構(gòu)體，外消旋物及其混合物都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。優(yōu)選本發(fā)明化合物以包含至少90％單一異構(gòu)體(80％對映體或非對映體過量)，較優(yōu)選至少95％(90％e.e或d.e.)，更優(yōu)選至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，且最優(yōu)選至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式使用。本文中稱作單一立體異構(gòu)體的化合物是指以包含至少90％單一異構(gòu)體的形式使用的化合物。
本發(fā)明進一步涉及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的方法，該方法包括使蛋白酶與有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用前藥或其可藥用鹽或溶劑化物接觸。例如，通過施用式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或其可藥用鹽或溶劑化物，能夠抑制哺乳動物組織中的基質(zhì)金屬蛋白酶活性。
作為基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物的活性可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用的任一方法測量，包括體內(nèi)和體外測定。例如，測量活性的適宜測定法包括本文所述的熒光測定熒光標記膚底物的水解速率。
式Ⅰ化合物、或它們的可藥用前藥或可藥用鹽或溶劑化物的施用可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何可接受的施用途徑進行。合適的施用途徑實例包括但不限于口服、經(jīng)鼻、眼內(nèi)、非腸道、局部、經(jīng)皮和直腸途徑。
本發(fā)明式Ⅰ化合物，以及它們的可藥用前藥和可藥用鹽及溶劑化物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何合適劑型的藥物組合物形式施用。合適的劑型包括但不限于固體、半固體。液體、或凍干制劑，如片劑，粉劑，膠囊劑，栓劑，懸浮液和氣霧劑。藥物組合物還可以包括合適的賦形劑、稀釋劑、佐劑和載體，以及其它藥物活性物質(zhì)(取決于預(yù)定用途)。
制備藥物組合物適宜劑型的可接受方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，藥劑可按照藥物化學(xué)家所公知的下述常規(guī)方法制備，該方法包括步驟如混合，造粒和壓片(需要制備片劑時)，或混合，填充和溶解各成分(如果合適的話)，以得到適合口服、非腸道、局部、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、眼內(nèi)、尿道內(nèi)(intraural)和/或直腸施用的所需產(chǎn)物。
固態(tài)或液態(tài)可藥用載體、稀釋劑、佐劑(vehicle)或賦形劑均可用于藥物組合物內(nèi)。固態(tài)載體的說明性實例包括淀粉，乳糖，硫酸鈣二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，和硬脂酸。液態(tài)載體的說明性實例包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水溶液，和水。載體或稀釋劑包括合適的緩釋物質(zhì)，如單一的或含有蠟的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。當使用液態(tài)載體時，制劑可以為糖漿、酏劑、乳劑、軟膠囊劑、無菌注射液(如溶液)，或非水或含水液態(tài)懸浮液形式。
藥物組合物的劑量包含至少治療有效量的活性化合物(即式Ⅰ化合物或其可藥用前藥或可藥用鹽或溶劑化物)，并優(yōu)選由一個或多個藥物劑量單位構(gòu)成。選定劑量可通過施用劑量的任何已知方法施予需要通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性來進行治療的哺乳動物(例如病人)，施用方法包括例如以油膏劑或霜劑形式局部施用；口服、直腸施用，例如以栓劑形式施用；通過注射非腸道施用；或通過陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、尿道內(nèi)或眼內(nèi)輸注連續(xù)施用。
“治療有效量”是指式Ⅰ或Ⅱ化合物施予需要治療的哺乳動物足以產(chǎn)生治療下述病癥作用的劑量，這些病癥可通過抑制一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性得以緩解，如腫瘤生長，侵入和轉(zhuǎn)移，骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，牙周炎，齦牙，慢性皮膚創(chuàng)傷，角膜潰瘍，退化性皮膚病，多發(fā)性硬化，中風，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，血管纖維瘤，血管瘤，慢性阻塞性肺病，如肺氣腫，動脈粥樣硬化，腎小球病，心律失常，子宮內(nèi)膜移位或由不希望的血管生成所致的疾病。式Ⅰ特定化合物的用量(即“治療有效量”)根據(jù)諸如具體化合物、病癥及其嚴重程度，以及需要治療的哺乳動物的種類等因素而變化，盡管如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員還是能夠很容易確定。
“治療”是指能至少緩解哺乳動物(如人)病癥的情形，這些病癥是可以通過抑制一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性得以緩解的病癥，如腫瘤生長，侵入和轉(zhuǎn)移，骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨指疏松癥，牙周炎，齦牙，慢性皮膚創(chuàng)傷，角膜潰瘍，退化性皮膚病，多發(fā)性硬化，中風，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，血管纖維瘤，血管瘤，慢性阻塞性肺病，如肺氣腫，動脈粥樣硬化，腎小球病，心律失常，子宮內(nèi)膜移位或由不希望的血管生成所致的疾病，并包括(a)預(yù)防哺乳動物病癥的發(fā)生，特別是當哺乳動物易感染病癥而沒有被診斷出時；(b)抑制病癥；和/或(c)全部或部分緩解病癥。
本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑化物和前藥可利用易得到的原料采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備。下文描述了制備本發(fā)明化合物的某些新方法和典型方法。制備羧酸酯基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的方法
式Ⅰ化合物的制備如下面反應(yīng)路線Ⅰ所述，制備其中R5為羧基的式Ⅰ化合物的方法以脫保護酯(1)成相應(yīng)的羧酸化物而完成。關(guān)于酯(1)的合適類型以及裂解R5的方法記載于例如Green,T；Wuts,P.G.M.“有機合成中的保護基”，Wiley1991和Kocienski,P.J.“保護基”，Thieme:1994中，這些內(nèi)容在此并入本文用作參考。下面給出了一些實例及實施條件。反應(yīng)路線1
作為典型酯裂解的實例，將式(1)酯(其中R6為芐基)放入到含有金屬催化劑(優(yōu)選鈀(O))的溶劑(例如乙酸乙酯)懸浮液內(nèi)，在氫氣源如一大氣壓或高于一大氣壓的氫氣壓下室溫反應(yīng)30分鐘-3天，優(yōu)選4小時。式Ⅰ羧酸化物(其中R5為-COOH)通過常規(guī)方法分離和純化。
就其中R6為叔丁基的式(1)酯而言，將酯(1)在溶劑(優(yōu)選氯仿或二氯甲烷)中用過量三氟乙酸于室溫下脫保護15分鐘-12小時，得到式Ⅰ羧酸化物。
對于其中R6為烯丙基的式(1)酯，將酯(1)在惰性溶劑(優(yōu)選乙腈)中利用催化量鈀催化劑(如四(三苯膦)鈀(O))和過量仲胺(如嗎啉)于室溫下裂解15分鐘-12小時。
當上述條件與R4或R5中包含的官能團不相容時，可以使用其它保護策略。例如，當R4為烯烴基團和R5為羧基時，如下面反應(yīng)路線Ⅱ所示，通過將它們連接成式(2)鹵代內(nèi)酯形式(其中X為鹵素)，可以發(fā)生同時保護(simultaneou protection)。還原性開環(huán)鹵代內(nèi)酯(2)，得到式Ⅰ化合物，其中R4為烯丙基，以及R5為羧基。反應(yīng)路線Ⅱ
其中R4為烯丙基和R5為羧基的式Ⅰ化合物的制備將鹵代內(nèi)酯(2)的溶液置于還原環(huán)境中，優(yōu)選置于過量鋅粉/乙酸內(nèi)。并按照常規(guī)方法分離并純化所形成的式Ⅰ羧酸化物，其中R4為烯丙基。
其中R5為異羥肟酸(-C(O)NHOH)的式Ⅰ化合物(5)可由其中R5為羧基的式Ⅰ化合物(3)制得。如下面反應(yīng)路線Ⅲ所示，為轉(zhuǎn)化成被保護形式式(4)化合物，其中R7為烷基，或者直接轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯(5)，可使用任一種市售偶合劑。反應(yīng)路線Ⅲ
步驟1-式(4)或(5)化合物的制備室溫下，利用眾多市售偶合劑中的任一種(優(yōu)選六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓鹽)，使式(3)羧酸與羥胺或其O-烷基衍生物在惰性溶劑中偶合1-24小時，分別得到異羥肟酸酯(5)或O-烷基異羥肟酸酯(4)。產(chǎn)物通過常規(guī)方式處理和純化。步驟2-由式(4)化合物制備式(5)化合物脫保護式(4)被保護異羥肟酸酯，根據(jù)保護基R7的性質(zhì)確定脫保護條件。當R7為三烷基甲硅烷基時，脫保護可以在室溫或低于室溫的溫度下，于質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中進行弱酸水解或氟化物裂解1-12小時就足以。當R7為芐基時，不斷裂N-O鍵的選擇性脫保護可以在鈀/炭存在下，利用氫源(如1大氣壓氫氣)在適當溶劑(如二甲基甲酰胺或甲醇)中進行。式Ⅱ化合物的制備如下面反應(yīng)路線Ⅳ所示，式Ⅱ吡咯化合物可由式(6)胺和式(7)四氫呋喃制備。反應(yīng)路線Ⅳ
式Ⅱ化合物的制備在40-90℃的溫度下，使式(6)胺鹽與式(7)2,5-二甲氧基四氫呋喃在乙酸中縮合1-24小時。另一組有效條件包括在惰性溶劑如1,2-二氯乙烷中，在有或無酸的情況下，如三氟乙酸，和有或無化學(xué)計量水存在下，于40-90℃下加熱化合物(6)和(7)1-48小時。式Ⅱ產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離和純化。式Ⅱ化合物的另一制備方法制備式Ⅱ吡咯化合物的另一種方法包括首先成環(huán)。在下面的反應(yīng)路線Ⅴ中，示出了先環(huán)化縮合式(8)D-氨基酸與式(7)四氫呋喃，隨后再偶聯(lián)的過程。反應(yīng)路線Ⅴ
步驟1-式(9)化合物的制備將式(8)氨基酸和式(7)2,5-二甲氧基四氫呋喃溶于或懸浮于由惰性有機溶劑(例如1,2-二氯乙烷)和氯甲基硅烷，有或無酸(如三氟乙酸)，以及有或無堿(如吡啶)構(gòu)成的溶液內(nèi)，在室溫-80℃(優(yōu)選后一溫度)下反應(yīng)1-48小時。產(chǎn)物(9)通過常規(guī)方法分離和純化。步驟2-由式(9)和(10)化合物制備式Ⅱ化合物將式(9)羧酸化物與式(10)胺在典型偶聯(lián)條件下進行偶聯(lián)。式(9)酸可先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活化酯(即酰氟)，或者與試劑(例如BOP)以及胺(10)一起在惰性溶劑如氯仿中，在有或無堿(如N-甲基嗎啉(NMM))存在下于0-室溫(優(yōu)選后一溫度)下反應(yīng)1-48小時。產(chǎn)物Ⅱ可采用常規(guī)方法分離和純化。原料的制備式(6)胺的制備其中R4為氫，且R5為酯(-COOR6)的式(6)胺是在經(jīng)過如反應(yīng)路線Ⅵ中所示的兩步反應(yīng)后得到偶聯(lián)市售品D-天冬氨酸衍生物(11)與市場上可購得的或合成得到的各種胺(10)。隨后脫保護被保護胺(12)，得到胺鹽(6)。反應(yīng)路線Ⅵ
步驟1-式(12)化合物的制備如上文反應(yīng)路線Ⅴ制備式Ⅱ化合物部分所述，縮合式(11)羧酸化物與胺(10)?？s合使用典型的偶合劑(如BOP)，在惰性溶劑中，在有或無堿(如N-甲基嗎啉)存在下，于0℃-室溫(優(yōu)選室溫)下進行1-48小時，得到式(12)產(chǎn)物，進而通過常規(guī)方法分離和純化。步驟1-式(6)胺的制備按照常規(guī)方法脫保護式(12)叔丁氧羰基胺，例如，在惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)，利用過量三氟乙酸，在0℃-室溫(優(yōu)選前一溫度)下脫保護30分鐘-18小時，得到胺鹽(6)，該產(chǎn)物通常無需進一步純化而直接使用，不過也可以利用常規(guī)方法進行分離和純化。式(18)化合物的制備其中R4為氫的式(8)天冬氨酸可以購得，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(如文獻中所述方法)合成得到。但其中R4為烷基的式(8)天冬氨酸必須進行合成。這一合成的實例見下面反應(yīng)路線Ⅶ所示。D-天冬氨酸(13)經(jīng)二烯丙基酯(14)轉(zhuǎn)化為天冬氨酸化物(15)，進而進行β-酯的Ireland-Claisen重排，形成烯丙基化合物(16)。隨后再經(jīng)過適當處理，得到式(18)羧酸化物，其中R4為烯丙基，該化合物適于后續(xù)轉(zhuǎn)化為低級烷基，例如，還原成其中R4為丙基的化合物。反應(yīng)路線Ⅶ
步驟1-式(14)化合物的制備D-天冬氨酸二酯可以用各種不同方法制備。例如，用過量烯丙醇酯化D-天冬氨酸(13)，反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如苯中，利用化學(xué)計量酸(如對-甲苯磺酸)，在共沸除水的條件下回流1-12小時。鹽(14)沉淀析出，或者利用常規(guī)方法分離并純化。步驟2-式(15)化合物的制備胺的保護在許多文獻中都有記載，而且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。例如，在堿(優(yōu)選三乙胺)存在下，將胺鹽(14)在適當溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中用過量二碳酸二叔丁酯于室溫下處理1-24小時。爾后按照常規(guī)方法分離并純化產(chǎn)物(15)。步驟3-式(16)化合物的制備方法在-78℃下，在惰性非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，用規(guī)定化學(xué)計量位阻氨化鋰堿，優(yōu)選用兩當量六甲基二硅烷基氨化鋰處理式(15)酯15-45分鐘，然后優(yōu)選加入兩當量或更多量三烷基甲硅烷基氯(優(yōu)選三甲基氯硅烷)，隨后將反應(yīng)溶液在50-70℃溫熱或者回流30分鐘-4小時，爾后冷卻，加甲醇終止反應(yīng)。經(jīng)過后續(xù)常規(guī)水后處理分離得到烯丙基化合物(6)，進而采用常規(guī)方法純化。步驟4-式(17)化合物的制備酯化式(16)酸以標記羧基末端。該酯化作用可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法進行，優(yōu)選使用合適的異脲(例如O-芐基-N,N′-二異丙基脲)來防止外消旋化，并優(yōu)選在惰性溶劑中(如在氯仿中)，在回流狀態(tài)下進行3-6小時。然后按照常規(guī)方法分離并純化二酯(17)。步驟5-式(18)化合物的制備式(17)二酯的選擇性單脫保護優(yōu)選采用常規(guī)裂解烯丙基酯條件的方法(如上文反應(yīng)路線Ⅰ所述)來進行。將二酯(17)的溶液在極性非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選乙腈)中，與鈀催化劑，例如四-(三苯膦)合鈀(O)和過量仲胺堿(優(yōu)選嗎啉)在室溫下反應(yīng)15分鐘-4小時，優(yōu)選30分鐘。然后采用常規(guī)方法分離并純化產(chǎn)物式(18)酸。式(2)化合物的制備通過對某些式Ⅰ化合物的R4和R5官能團(例如R4為烯丙基和R5為羧基)的同時保護(simultaneou protection)，可用來制備式(2)鹵代內(nèi)酯-酰胺。這些式(2)化合物的合成采用反應(yīng)路線Ⅴ中所述的制備式Ⅱ的方法來進行，如下面反應(yīng)路線Ⅷ和Ⅸ所示。
在反應(yīng)路線Ⅷ中，單酸(19)與式(10)胺進行常規(guī)偶聯(lián)(如反應(yīng)路線Ⅴ所述)，得到式(20)酰胺，進而脫保護得到式(21)胺。然后利用二甲氧基呋喃(7)在胺(21)上形成吡咯環(huán)(見反應(yīng)路線Ⅴ中吡咯的制備部分所述)，得到式(2)產(chǎn)物。反應(yīng)路線Ⅷ
步驟1-式(20)化合物的制備酸(19)與胺(10)的偶聯(lián)采用上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟2中所述的常規(guī)肽酰胺形成條件完成。步驟2-式(21)化合物的制備脫保護胺(20)形成胺鹽(21)的反應(yīng)如上面反應(yīng)路線Ⅵ，步驟2中式(6)胺的制備部分所述進行。步驟3-式(2)化合物的制備由(21)和(7)形成式(2)吡咯的反應(yīng)可以如上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟1中所述進行。
制備式(2)化合物的另一途徑是在偶聯(lián)之前通過先形成吡咯(23)來進行，見下面反應(yīng)路線Ⅸ所示反應(yīng)路線Ⅸ
步驟1-式(22)化合物的制備如上面反應(yīng)路線Ⅵ，步驟2中式(6)胺的制備部分所述，脫保護單酸(19)，得到胺鹽(22)。步驟2-式(23)化合物的制備按照與上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟1所述相同的方式縮合并環(huán)化化合物(22)和(7)，得到式(23)吡咯。步驟3-式(2)化合物的另一制備方法采用上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟2中所述的常規(guī)肽酰胺形成條件，完成酸(23)與胺(10)的偶聯(lián)。
為制備后一階段用的式(2)中間體，需要式(19)天冬氨酸衍生物。如下面反應(yīng)路線Ⅹ所示，用另一種方法環(huán)化中間體(16)，得到鹵代內(nèi)酯(25)，進而聯(lián)合保護前一步最終產(chǎn)物中的R5羧基和R4中的烯烴。反應(yīng)路線Ⅹ
步驟1式(25)化合物的制備將處于惰性溶劑(例如四氫呋喃或乙腈)和過量堿水溶液(優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液)的懸浮液內(nèi)的式(16)羧基-烯烴在-10至0℃下用過量鹵素(優(yōu)選碘)處理，然后溫熱到室溫并平衡2-24小時。隨后再按照常規(guī)方法分離并純化產(chǎn)物鹵代內(nèi)酯(25)。步驟2式(19)化合物的制備化合物(19)可按照上面反應(yīng)路線Ⅶ，步驟5中式(18)化合物制備部分所述的相同方法由式(25)化合物制備。式(7)四氫呋喃的制備其中R1為氫，且X為單鍵的式(7)四氫呋喃可以從市場上購得。但更常見的是在甲醇中將3-取代呋喃(26)用溴處理，得到2,5-二甲氧基-二氫呋喃(27)，進而再氫化產(chǎn)生四氫呋喃(7)。總體路線示于下面反應(yīng)路線Ⅺ內(nèi)。反應(yīng)路線Ⅺ
步驟1-式(27)化合物的制備在-20℃至室溫下，優(yōu)選在-10℃下，將式(26)呋喃在甲醇溶劑或低極性溶劑混合物中用化學(xué)計量溴處理10分鐘-8小時(優(yōu)選90分鐘)。然后利用常規(guī)方法分離并純化產(chǎn)物(27)。步驟2-式(7)化合物的制備在大約0-40℃及有金屬催化劑(優(yōu)選銠-氧化鋁或鈀-炭)存在下，將式(27)烯烴在適當質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中于一大氣壓或高于一大氣壓氫氣壓下還原1-8小時，優(yōu)選3小時。然后利用常規(guī)方法分離并純化化合物(7)。
其中X為單鍵、R1為甲?；?-CHO)的式(7)四氫呋喃(7a)是市售品。通過對這一羧醛進行加工，可以構(gòu)造各種不同的X與R1組合。下述反應(yīng)路線Ⅻ中示出了一種可能情況。反應(yīng)路線Ⅻ
步驟1-式(28)化合物的制備例如，在含有至少兩當量下述試劑的混合物中加入式(7a)醛，其中所述試劑由四溴化碳、三苯膦、和鋅粉在二氯甲烷中室溫反應(yīng)24小時形成。室溫下反應(yīng)60小時后，可以采用常規(guī)方法分離并純化所需中間體1,1-二溴烯烴。通過在-78℃至0℃的低溫下，在惰性非質(zhì)子極性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，用烷基鋰，優(yōu)選正丁基鋰，處理1,1-二溴烯烴60分鐘，隨后用三烷基錫鹵化物(如三丁基鹵化錫(Ⅳ))封端，可以制得式(28)炔產(chǎn)物。產(chǎn)物(28)可以利用常規(guī)方法處理并純化。步驟2-式(29)化合物的制備通過與其中X為-C≡C-以及R1為烷基的式(7)化合物的相應(yīng)陰離子烷基化，修飾炔(28)，或者將炔(28)通過Stille型反應(yīng)與其中X為-C≡C-、R1為芳基的式(7)化合物偶聯(lián)。對于前面式(29)化合物(即其中R1為烷基)，將炔(28)在惰性溶劑中的溶液在室溫或低于室溫的低溫下與合適的烷基鋰進行金屬交換，隨后再用合適的烷基化劑(例如伯烷基鹵)烷基化。對于其中R1為乙烯基或芳基的式(29)化合物，將炔(28)和乙烯基或芳基鹵在鈀催化劑(如四(三苯膦)鈀(O))存在下，在非質(zhì)子溶劑中于低于或高于室溫的溫度下進行偶聯(lián)。分離式(29)產(chǎn)物，并可采用常規(guī)技術(shù)純化。步驟3-式(7b)化合物的制備在催化劑如鈀-炭存在下，利用氫源，如一大氣壓氫氣，在適當溶劑中氫化炔(29)，可以得到例如式(7)化合物(7b)，其中X為-CH2CH2-。式(7b)產(chǎn)物可以按照常規(guī)方法處理和純化。
其中X為單鍵，R1為乙烯基或芳基的其它式(7)呋喃化物可以由相應(yīng)的呋喃得到。通過與適當?shù)囊蚁┗蚍蓟磻?yīng)子(partner)偶聯(lián)進行取代基修飾，可以得到適當官能化的呋喃如下面反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ，和ⅩⅥ中所述，與烯烴，鹵芳基，芳基硼酸，三氟甲磺酸芳基酯和/或芳基錫烷基進行精心設(shè)計的有序Suzuki,Heck，或Sille-型偶聯(lián)可用于制備芳基呋喃(22)，下面反應(yīng)路線ⅩⅢ中示出了Suzuki型偶聯(lián)改進R1的實例。反應(yīng)路線ⅩⅢ
式(32)化合物的制備在適當金屬催化劑存在下，將3-溴呋喃(30)和式(31)硼酸(其中R8為芳基或乙烯基)在惰性溶劑(例如苯)與堿水溶液(優(yōu)選碳酸鈉)的混合物中在30℃-回流溫度下加熱1-24小時。適當?shù)慕饘俅呋瘎嵗ㄋ?三苯膦)合鈀(O)或乙酸鈀(Ⅱ)。分離產(chǎn)物(32)并按常規(guī)方式進行處理。
另一方面，反應(yīng)子的作用可以互換。例如如反應(yīng)路線ⅩⅣ所示，其中呋喃-3-基-硼酸(33)與式(34)不飽和鹵化物(其中X為溴，碘，或三氟甲磺酸酯，且R8為乙烯基或芳基)偶聯(lián)成化合物(32)。反應(yīng)路線ⅩⅣ
式(32)化合物的制備使呋喃-3-硼酸(33)與式(34)乙烯基或芳基鹵在上面反應(yīng)路線ⅩⅢ中所述的類似條件下反應(yīng)。
如下反應(yīng)路線ⅩⅤ所示，Heck偶聯(lián)是在不飽和體系上導(dǎo)入和修飾取代基的另一有用方法反應(yīng)路線ⅩⅤ
制備式(32)化合物的另一方法在金屬催化劑存在下，優(yōu)選在四(三苯膦)合鈀(0)或乙酸鈀(Ⅱ)存在下，將3-溴呋喃(30)與式(35)烯化物(其中R8為芳基或乙烯基)在惰性溶劑和催化量叔膦，優(yōu)選三(鄰-甲苯基)膦或三(鄰-甲苯基)胂的懸浮液內(nèi)于室溫-回流溫度下反應(yīng)1-24小時。分離產(chǎn)物(32)并按照常規(guī)方式處理。
對于較大的R1基團，可以利用上文反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ，和ⅩⅤ中所示反應(yīng)中所述的不同偶聯(lián)條件，進一步修飾較小的R1基團得到。例如，在使用上述方法制備式(36)呋喃之后，如下面反應(yīng)路線ⅩⅥ所示，這一化合物本身可再連接上另一乙烯基或芳基基團反應(yīng)路線ⅩⅥ
(37)或
步驟1式(37)化合物的制備在胺堿(優(yōu)選2,6-二甲基吡啶)存在下，將式(36)酚溶在惰性溶劑(優(yōu)選氯仿)中的溶液在-10℃或高于-10℃的溫度下(優(yōu)選0℃)下用化學(xué)計量三氟甲磺酸酐處理。產(chǎn)物三氟甲磺酸酯(37)具有高反應(yīng)性。其分離和純化在惰性氣氛中于無水條件下進行，而且還應(yīng)當迅速使用。步驟2制備式(32b)化合物的另一方法在金屬催化劑(如乙酸鈀(Ⅱ))存在下，將式(27)三氟甲磺酸酯或式(37a)乙烯基鹵與式(38)三烷基乙烯基或芳基錫(Ⅳ)在惰性溶劑和含化學(xué)計量氯化鋰的溶液中于室溫或高于室溫的溫度下進行偶聯(lián)。偶聯(lián)產(chǎn)物(32b)可利用常規(guī)方法分離純化。
反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中的呋喃組分很容易得到。3-溴呋喃(30)可以從Aldrich購得。呋喃-3-基硼酸可以按例如Thomposon,W.J.；Gaudino,G.在有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1984,49,5237-5243中所述制得。式(36)呋喃可以采用上面反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述方法合成。式(31)硼酸是文獻中已知的，或者可以合成得到。式(38)有機錫(Ⅳ)化合物也是文獻中已知的，或者可以合成得到。制備式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、和Ⅷ化合物其中R5為羧基的所有式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、和Ⅷ的化合物都可以如上面反應(yīng)路線Ⅰ中式Ⅰ所述由相應(yīng)的酯制得。其中R5為N-羥基氨基甲?；?-C(O)NHOH)的式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物可按照上面反應(yīng)路線Ⅱ中所述方法制備。
如下面反應(yīng)路線ⅩⅦ所示，將其中R9為烷氧基，烷基氨基，或噁唑啉-3-基的式(40)雜環(huán)乙酸衍生物用其中Ⅹ為氯化物，溴化物，碘化物，或三氟甲磺酸酯的式(39)α-鹵代酯烷基化，得到式(41)目標酯。式(40)化合物中的R9基團起著手性輔助團(chiral auxiliary)的作用，有助于確定式(41)化合物的絕對立體化學(xué)。反應(yīng)路線ⅩⅦ
在低溫，優(yōu)選-78至-15℃下，將式(40)化合物溶在惰性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中的溶液加到化學(xué)計量和/或規(guī)定量適宜堿(例如六甲基二硅烷基氨化鈉或二異丙基氨化鋰)在惰性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中的溶液內(nèi)，反應(yīng)5分鐘-1小時，用于形成相應(yīng)的陰離子化物。然后單獨或以在惰性溶劑中的溶液形式加入式(39)α-鹵代酯。將冷反應(yīng)混合物攪拌30分鐘-24小時，優(yōu)選1小時，形成目標酯(41)，進而通過常規(guī)方法分離純化。
作為反應(yīng)路線ⅩⅦ所示烷基化方法的實例(其中R9為手性輔助團)，參見下面反應(yīng)路線ⅩⅧ。根據(jù)這一路線，其中R9為手性噁唑烷的式(40)酰胺(見下面式(42))可以進行立體有擇烷基化反應(yīng)，得到式(43)產(chǎn)物，該產(chǎn)物本身又可以用于制備式(44)羥乙基酰胺(其中R5為酯，Y為-CH(OH)-的式Ⅰ)。反應(yīng)路線ⅩⅧ
步驟1-式(43)化合物的制備在上面反應(yīng)路線ⅩⅦ中由式(39)和(40)化合物制備式(41)所述的相同條件下，用式(40)化合物替換式(42)化合物，可以由其中R9為手性噁唑烷的式(40)化合物制備式(43)化合物。式(43)產(chǎn)物可以采用常規(guī)方法分離并純化。步驟2-式(44)化合物的制備在室溫-回流溫度下(優(yōu)選在室溫下)，將式(43)化合物在溶劑如四氫呋喃中用過量酸(優(yōu)選0.5M稀鹽酸)處理。所得式(44)產(chǎn)物可以采用常規(guī)方法分離、純化。
在一變化方法中，式(41)二取代雜環(huán)也可以按照反應(yīng)路線ⅩⅧ中所示的實施次序制備。上述反應(yīng)路線ⅩⅦ和ⅩⅧ中的烷基化可以在導(dǎo)入或修飾包含X和R1的部分之前進行。后述步驟采用適當順序的反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述偶合方法來進行。例如，在下面的反應(yīng)路線ⅩⅨ中，式(46)單取代雜環(huán)可以鹵化成適當二取代的式(47)雜環(huán)，該化合物本身又是反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ，和ⅩⅥ中所述方法的偶聯(lián)子。在這一實例中，利用與式(31)硼酸進行的Suzuki偶聯(lián)，得到式(48)化合物。反應(yīng)路線ⅩⅨ
原料的制備其中R4為氫的式(39)α-鹵代酯為市售品。當R4為烷基時，許多式(39)化合物可以按照文獻中所述的合成法制備。例如，按照Coppola，G.M.,Schuster,H.F.在《不對稱合成-利用氨基酸構(gòu)造手性分子》(J.Wiley&Sons:New York,1987)中所述，可以將許多氨基酸轉(zhuǎn)化為式(39)光活性化合物。
一些式(40)雜環(huán)乙酸衍生物(例如2-或3-噻吩乙酸)可以從市場上購得，但往往是必須用如下所述的各種方法合成得到。
如下面反應(yīng)路線ⅩⅩ所示，用其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯的式(50)α-鹵代乙酸衍生物直接對合適的式(49)雜環(huán)的氮進行烷基化，其中T,U，和V各自獨立地為碳或氮，可以產(chǎn)生所需的式(51)中間體。反應(yīng)路線ⅩⅩ
步驟1-式(51)化合物的制備將式(49)含氮雜環(huán)(例如吡唑)放入非質(zhì)子溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，如果需要的話，用堿如氫化鈉脫質(zhì)子，然后在室溫或高于室溫的溫度下用式(50)α-鹵代乙酰胺(其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯)處理1-24小時。所得式(51)產(chǎn)物可利用常規(guī)技術(shù)分離并純化。
如下反應(yīng)路線ⅩⅪ所示，用式(50)α-鹵代乙酸衍生物烷基化式(53)的有機金屬衍生物(其中M為例如鋰，鎂，或銅)，可以對雜環(huán)進行更直接的類似取代。反應(yīng)路線ⅩⅪ
式(53)雜環(huán)金屬衍生物可按照常規(guī)方法由式(52)雜環(huán)制得。主要方法包括脫質(zhì)子化其中W為氫的式(52)母體，或者對相應(yīng)的式(52)鹵代雜環(huán)(其中W為鹵素)進行鹵素-金屬交換反應(yīng)。這些反應(yīng)一般是在惰性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中于室溫或低于室溫的溫度下進行15分鐘-24小時。式(53)有機金屬化物對大氣和水分一般是不穩(wěn)定的。常規(guī)做法是將它們就地形成，并且不經(jīng)分離便立刻使用。步驟2-制備式(40)化合物的另一方法在-78至0℃的低溫下，將式(53)有機金屬化物在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中用化學(xué)計量或過量式(50)乙酸酯或乙酰胺烷基化10-90分鐘。然后采用常規(guī)方法分離并純化所得式(40)產(chǎn)物。
作為另一可供選擇的方法，如下反應(yīng)路線ⅩⅫ所示，可以用式(54)草酸酯或草氨酸酯進行酰化，其中R10為例如鹵素，烷氧基，或咪唑-1-基，得到式(55)酮酯或酮酰胺，隨后通過數(shù)步脫氧合作用，得到式(40)酯或酰胺。反應(yīng)路線ⅩⅫ
步驟1-式(55)化合物的制備按上文反應(yīng)路線ⅩⅪ所述制備其中M為鋰的式(53)雜環(huán)有機金屬衍生物，然后在-78至0℃的低溫下，在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中用式(54)草酸酯或草氨酸酯?；?0-90分鐘。爾后采用常規(guī)方法分離并純化式(55)產(chǎn)物。步驟2-式(56)化合物的制備在-15至0℃下，將式(55)酮酯或酰胺在溶劑優(yōu)選乙醇中用氫化物還原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)處理5分鐘～4小時，得到式(56)產(chǎn)物，繼而利用常規(guī)技術(shù)分離、純化。步驟3-式(57)化合物的制備通過轉(zhuǎn)化為各種選定的Q部分(優(yōu)選Q為酯或鹵化物)，可以對式(56)醇進行脫氧合作用。一般是將它們在非質(zhì)子溶液例如氯仿中，在有過量胺堿優(yōu)選吡啶存在下，并且在有或無催化量(4-二甲氨基)吡啶存在下，用過量?；瘎├缫音蛞阴Ｂ忍幚?，產(chǎn)生其中Q為乙酰氧基的式(57)乙酸酯，進而采用常規(guī)方法處理、純化。步驟4-式(40)化合物的制備利用金屬催化劑，優(yōu)選鈀-碳，和氫源，優(yōu)選甲酸銨，還原其中Q分別為鹵素或乙酰氧基的式(57)α-鹵化物或乙酸酯，得到式(40)產(chǎn)物。隨后采用常規(guī)方法處理并純化式(40)產(chǎn)物。
式(40)二取代雜環(huán)還可以按照不同的有序次序構(gòu)造采用適當次序的反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述偶聯(lián)方法，后形成包含X和R1的部分。
市售單取代雜環(huán)中的多數(shù)在其取代基部分僅含一個碳，為制備式(40)二取代雜環(huán)，有必要對它們進行附加處理，見下面反應(yīng)路線ⅩⅩⅢ所述。利用各種本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的適宜方法，例如Martin，S.F.在合成(Synthesis)1979,633-665中所述的方法，對從市場上購得的其中R11為氫，羥基，或烷氧基的式(58)單取代雜環(huán)(例如3-呋喃甲醛或3-糠醛，R11為氫時)進行同系化處理，可以得到2-雜環(huán)乙酸衍生物(59)，該化合物可進一步被取代為例如式(60)鹵化物。另一方面，可以將式(58)雜環(huán)取代成式(61)鹵化物，然后再同系化成式(60)衍生物。隨后鍵合式(60)化合物與適當偶聯(lián)子如式(31)化合物，得到式(62)酯或酰胺。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，反應(yīng)路線ⅩⅩⅢ中的方法通用性允許各步驟進行互換。例如，式(31)硼酸對式(61)鹵化物進行的取代反應(yīng)可以在同系化得到所需式(62)中間體的反應(yīng)之前進行(未示出)。反應(yīng)路線ⅩⅩⅢ
步驟1-式(59)和(60)化合物的制備根據(jù)R11和R9的性質(zhì)，可以將式(58)和(61)化合物分別同系化成式(59)和(60)化合物。例如，參見Martin,S.F.合成1979,633-665。舉例來講，對于其中R11為氫的化合物(58)和(61)，在非質(zhì)子溶劑優(yōu)選四氫呋喃中使用2-三甲基甲硅烷基-1,3-二噻烷的陰離子于0至-78℃低溫下反應(yīng)數(shù)小時，得到相應(yīng)的二噻烷加合物，隨后通過各種方法再轉(zhuǎn)化為式(59)衍生物。除去二噻烷的實例是在水和乙醇中使用氯化汞，從而得到其中R9為烷氧基的式(59)酯。式(59)產(chǎn)物可通過常規(guī)方法處理和純化。步驟2-式(60)和(61)化合物的制備作為導(dǎo)入第二個雜芳族取代基的方法實例，將式(59)和(58)化合物在惰性溶劑中于室溫或低于室溫的溫度下用溴源(例如溴或N-溴代琥珀酰亞胺)鹵化1小時-1天。然后將所產(chǎn)生的式(60)和(61)雜芳基鹵化物分別進行常規(guī)純化和處理。步驟3-式(62)化合物的制備類似反應(yīng)路線ⅩⅢ,ⅩⅤ或ⅩⅥ所述，偶聯(lián)式(60)雜芳族化合物，得到式(62)化合物。
其中R9為烷基氨基的通式(40)酰胺通常由相應(yīng)的其中R9為烷氧基的式(40)羧酸或活化酯得到，如下反應(yīng)路線ⅩⅩⅣ所舉例說明反應(yīng)路線ⅩⅩⅣ
在上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟2所述的相同條件下，偶聯(lián)式(63)酸與式(10)胺，形成酰胺(64)(即其中R9為烷基胺的式(40)化合物)。式(64)產(chǎn)物可利用常規(guī)方法分離、純化。
如下反應(yīng)路線ⅩⅩⅤ所示，式(42)噁唑烷可由式(65)乙酰胺制得，其中Y就式Ⅰ來講為-CH(OH)-:反應(yīng)路線ⅩⅩⅤ
在脫水條件下，如用迪安-斯達克裝置捕獲水，將式(65)羥基酰胺置于包含丙酮或其等同物(優(yōu)選2-甲氧基丙烯)以及催化量酸如對-甲苯磺酸的溶液內(nèi)，在室溫-回流溫度下反應(yīng)適當時間，以轉(zhuǎn)化原料(65)。產(chǎn)物(42)通過常規(guī)操作分離并純化。
如下面反應(yīng)路線ⅩⅩⅥ所示，形成式(42)噁唑烷的優(yōu)選方法包括將式(67)噁唑烷偶聯(lián)于式(63)乙酸。噁唑烷(67)本身由市售和合成得到的式(66)氨基醇產(chǎn)生。反應(yīng)路線ⅩⅩⅥ
步驟1-式(67)化合物的制備采用上面反應(yīng)路線ⅩⅩⅤ中制備式(42)化合物所述的類似方法，但優(yōu)選的較低溫度下，可以由式(66)化合物制得式(67)化合物。式(67)產(chǎn)物有時是不穩(wěn)定的，因而通常是就地使用，或者不經(jīng)純化立刻用于下步反應(yīng)。步驟2-制備式(42)化合物的另一方法上面反應(yīng)路線Ⅴ，步驟2中所述的采用典型偶聯(lián)劑形成酰胺的條件適用于式(42)化合物的制備。
對于不能從市場上購得的單-取代雜環(huán)，可以通過合成構(gòu)建。例如，對于式Ⅲ化合物，如下面反應(yīng)路線ⅩⅩⅦ所示，縮合其中R12為氫或烷基的式(68)四氫呋喃與式(69)胺，得到式(70)吡咯。根據(jù)吡咯(70)中X和R1,R12的性質(zhì)，可以由氫轉(zhuǎn)化為鹵素，隨后再轉(zhuǎn)化為烷基(如反應(yīng)路線ⅩⅫ所示)。反應(yīng)路線ⅩⅩⅦ
式(70)化合物的制備式(70)化合物可以采用與反應(yīng)路線Ⅳ中制備式Ⅱ吡咯所述的相同條件由式(68)和(69)化合物制備。
實施例下列實施例僅用于說明本發(fā)明，不得認為是對本發(fā)明的限制。這些實施例包括本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方案。無需進行實驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出各種替換和改進。實施例1(a)．N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
將10％Pd/C(濕DeGussa型，15mg)和N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯(68mg,0.12mmol)在EtOAc(5mL)中的懸浮液在氮氣氛下攪拌20小時。通過硅藻土濾除催化劑，用MeOH沖洗。減壓濃縮濾液，得到一黃色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用1％HOAc/2-5％MeOH/CH2Cl2階式梯度洗脫，得到47mg(82％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸白色固體。1H NMR(CDCl3):δ7.66-7.48(m,3H),7.42(t,2H,J=7.2Hz),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.94(bs,1H),6.68(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.6,1.6Hz),5.78(bd,1H,J=7.5Hz),4.90(t,1H,J=7.2Hz),4.36-4.02(m,1H),3.68(dd,1H,J=3.4,11.2Hz),3.50(dd,1H,J=5.3,9.0Hz),3.31(dd,J=5.9,7.4Hz),3.12(dd,1H,J=7.2,17.1Hz),2.74(ddd,1H,J=6.2,14.3,14.3Hz),2.68(ddd,J=8.7,14.0,14.3Hz).IR(film):3387,3028,2931,1715,1660,1532,1494,1204,702,698cm-1.HRFABMS:C29H28N2O4Cs(M+Cs+)的計算值643.1209.實測值643.1185.元素分析C29H28N2O4·0.1CHCl3·0.35H2O:計算值C,71.80；H,5.96；N,5.75.實測值C,71.92；H,5.87；N,5.77.
原料N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯的制備如下N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯
0℃下，向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯(2.00g,6.20mmol)的CHCl3(80mL)溶液內(nèi)連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC,1.30g,6.82mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(HOBt·H2O,1.04g,6.82mmol)。在0℃反應(yīng)10分鐘后，加入2S-氨基-3-苯基-1-丙醇(936mg,6.20mmol)，爾后溫熱所得混合物至室溫過夜。20小時后，將混合物與10％鹽酸水溶液(5mL)和氯化銨飽和水溶液(25mL)一同攪拌。分離水層，并用更多量CHCl3(2×10mL)提取。合并有機提取液，用NaHCO3∶H2O(25∶25mL)飽和水溶液洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮，得到一黃色泡沫物(2.84g)，繼而用EtOAc/己烷連續(xù)分批重結(jié)晶，得到2.34g(83％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯，為白色微針狀物，mp94-95℃。1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.10(m,10H),6.81(d,1H,J=10.8Hz),5.55(d,1H,J=7.2Hz),5.11(ddd,2H,J=1.2,6.9,7.4Hz),4.50-4.32(bm,1H),4.21-4.04(m,1H),3.68(dd,1H,J=3.4,11.2Hz),3.52(dd,1H,J=5.3,11.5Hz),3.03(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.86(dd,1H,J=7.2,13.7Hz),2.83(dd,1H,J=7.2,13.7Hz),2.64(dd,1H,J=5.9,17.1Hz),1.43(s,9H),IR(KBr):3442,3381,3307,1729,1676,1656,1554,1522,1300,1164,1041,701cm-1元素分析C25H32N2O6:計算值C,65.77；H,7.07；N,6.14.實測值C,65.74；H,7.10；N,6.20.4-聯(lián)苯基硼酸
4-聯(lián)苯基硼酸采用不同于文獻(參見Yabroff,D.K.；Branch,G.E.；Bettman,B.美國化學(xué)會會志，1934,56,1850-1857)中所述的方法制備。-78℃下，利用注射器以緩慢液流形式將4-溴聯(lián)苯(2.00g,8.58mmol)的THF(20mL)溶液加到正丁基鋰(4.0mL 2.5M己烷溶液)。15分鐘后，再利用注射液以緩慢液流形式加入硼酸三異丙酯(3.0mL,13mmol)。10分鐘后，溫熱所形成的均相溶液至室溫持續(xù)45分鐘，然后分配到EtOAc(50mL)和10％鹽酸(50mL)之內(nèi)。分離水層，用更多量EtOAc提取。鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物，進而用己烷研制，得到1.53g(90％)4-聯(lián)苯硼酸，系白色固體。1H NMR(DMSO-d6):δ8.05(s,2H),7.83(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,2H,J=7.0Hz),7.60(d,2H,J=8.1Hz),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.33(t,1H,J=7.2Hz).元素分析C12H11BO2:計算值C,72.78；H,5.60.實測值C,72.51；H,5.62.3-(聯(lián)苯-4-基)呋喃
將3-溴呋喃(2.90mL,32.1mmol)，苯(70mL)和2N碳酸鈉水溶液(50mL)的兩相混合物用氬氣脫氣并清洗。依次加入四(三苯膦)合鈀(O)(3.7g,3.2mmol)和4-聯(lián)苯硼酸(6.36g,32.1mmol)的乙醇(50mL)溶液。將混合物在80℃加熱18小時，然后使之冷卻，并分配到二氯甲烷和水之內(nèi)。分離水層，用二氯甲烷提取兩次。鹽水洗滌合并后的有機層，然后用硫酸鈉干燥，濃縮后得到粗產(chǎn)物。繼而將該粗產(chǎn)物溶于少量二氯甲烷內(nèi)，施加到填充有己烷的快速色譜柱內(nèi)。用二氯甲烷/己烷洗脫，得到一些混合餾分，將它們再層析。共得到5.37g(76％)3-(聯(lián)苯-4-基)呋喃，為淺黃色油狀物。1H NMR:δ8.28(s,1H),7.64-7.55(m,6H),7.50(s,1H),7.45(t,2H,J=7.35Hz),7.40(t,1H,J=7.35Hz),6.75(s,1H).元素分析C16H12O:計算值C,87.25；H,5.49.實測值C,87.15；H,5.52.3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃
-10℃下，利用注射器，向3-(聯(lián)苯-4-基)呋喃(100mg,0.450mmol)和碳酸鈉(48mg,0.45mmol)在苯(1mL)和甲醇(1mL)中的混合液內(nèi)滴加入溴(22μL,0.43mmol)。在-10℃反應(yīng)30分鐘后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并過濾兩次。濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-1％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫，得到90mg(74％)3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃的非對映體混合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3):δ7.70-7.28(m,9H),6.35(dd,0.75H，主要異構(gòu)體，J=0.9,0.9Hz),6.30(d,0.25H，次要異構(gòu)體，J=6.0Hz),6.04-6.03(m,1H，主要+次要異構(gòu)體)，5.71(d,0.75H，主要異構(gòu)體，J=0.9Hz),3.60-3.40(m,6H).元素分析C18H18O3:計算值C,76.57；H,6.43.實測值C,71.92；H,6.38.3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃
將3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃(1.00g,3.55mmol)和5％Pd/C(300mg)的EtOH∶EtOAc(1∶2)混合物在氫氣氛下攪拌1.75小時。通過硅藻土濾除催化劑。濃縮濾液得到0.97g(97％)3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃的非對映體混合物，為無色油狀物，該產(chǎn)物通常無需純化而直接使用。1H NMR:δ7.60-7.53(m,4H),7.45-7.28(m,5H),5.26(t,1H,J=5.5Hz),5.02(d,1H,J=4.4Hz),3.54(s,3H),3.36(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.41-2.30(m,1H).元素分析C18H20O3:計算值C,76.03；H,7.09.實測值C,75.74；H,6.92.N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
向N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯(389mg,0.851mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(1mL)。在室溫下反應(yīng)2.5h后，真空除去溶劑，得到3(R)-氨基-N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽，為黃色泡沫體。然后將該產(chǎn)物與3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃(182mg,0.641mmol)一同置于HOAc(1mL)內(nèi)，加熱到50℃。2小時后，冷卻混合物，與碳酸氫鈉飽和水溶液(25mL)一起小心攪拌，隨后用氯仿(3×15mL)提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到一棕色油狀物(685mg)。采用10％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑進行快速柱層析，得到276mg(64％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯，系黃色固體。1H NMR(CDCl3):δ7.70-7.48(m,10H),7.44(dd,2H,J=7.2,7.8Hz),7.38-7.12(m,5H),7.08-6.98(m,2H),6.89(bm,1H),6.63(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.54(dd,1H,J=1.2,1.2Hz),5.76(d,1H,J=7.5Hz),5.10(dd,2H,J=12.1,15.9Hz),4.95(dd,1H,J=5.0,8.7Hz),4.34-4.00(bm,1H),3.66(dd,1H,J=3.7,11.2Hz),3.49(dd,1H,J=5.3,11.2Hz),3.37(dd,1H,J=5.0,16.8Hz),3.18(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.74(ddd,2H,J=6.5,13.7,15.9Hz).IR(KBr):3314,3029,2925,1731,1658,1548,1495,1355,1196,1165,761,698cm-1；元素分析C36H34N2O4·0.5H2O:計算值C,76.17；H,6.22；N,4.94.實測值C,76.24；H,6.18；N,4.97.
類似地，制備下列化合物實施例1(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在甲醇(15mL)中氫解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯(371mg,0.781mmol)，得到301mg(100％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3):δ7.50-7.20(m,4H),7.15(tt,1H,J=1.2,7.3Hz),7.06(dd,1H,J=2.0,2.0Hz),6.78(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.48(dd,1H,J=1.6,2.8 Hz),5.20(t,1H,J=6.9Hz),4.20(d,1H,J=9.3Hz),3.34(dd,1H,J=6.9,17.4Hz),3.06(dd,1H,J=7.2,17.4Hz),2.69(d,3H,J=4.7Hz),0.93(s,9H)；IR(KBr):3318,2966,1718,1654,1559,1542,1202,745cm-1.HRFABMS:C21H27N3O4Cs(M+Cs+)的計算值518.1056.實測值518.1037.元素分析C21H27N3O4·0.3CHCl3:計算值C,60.73；H,6.53；N,9.97.實測值C,60.70；H,6.58；N,9.84.
原料N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯的制備如下3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-琥珀酰胺酸芐酯
向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯(2.19g,6.77mmol)的DMF(40mL)溶液內(nèi)連續(xù)加入4-甲基嗎啉(NMM,13.5mmol,1.49mL),四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓鹽(uronium)(TBTU；2.17g,6.77mmol)和L-t-亮氨酸N-甲基酰胺(參見Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-286l；886mg,6.15mmol)的DMF(10mL)溶液。室溫反應(yīng)3小時后，將混合物與10％硫酸氫鉀水溶液(25mL)和水(100mL)一同攪拌，并用氯仿(100mL)提取三次。將氯仿提取液用10％KHSO4∶H2O(10∶250mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液∶H2O(100∶200mL)，和水(200mL)洗滌三次。硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到2.49g(90％)3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-琥珀酰胺酸芐酯，為黃色泡沫物。該產(chǎn)物通常無需進一步純化而直接使用。采用3％MeOH/CHCl3為洗脫劑進行快速柱層析，得到分析純非晶形固體。1H NMR:δ7.40-7.30(m,5H),7.03(d,1H,J=9.0Hz),5.90(bd,1H,J=4.7Hz),5.56(bd,1H,J=8.5Hz),5.13(dd,2H,J=2.5,17.4Hz),4.56(bd,1H,J=7.5Hz),4.11(d,1H,J=9.0Hz),3.00(dd,2H,J=4.0,16.2Hz),2.85(d,3H,J=4.7Hz),1.00(s,9H).元素分析C23H35N3O6:計算值C,61.45；H,7.85；N,9.35.實測值C,61.56；H,7.83；N,9.27.2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃
按照實施例1(a)中所述的制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃的方法,由3-苯基呋喃(參見Pridgen,L.N.；Jones,S.S.，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1982,47,1590-1592和Yang,Y.；Wong,H.N.C.四面體1994,32,9583-9608；848mg,5.89mmol)制得1.00g(82％)2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃，為一黃色油狀物，1H NMR分析產(chǎn)物為大約80∶20非對映體混合物。該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。1H NMR(CDCl3):δ7.64-7.52(m,2H),7.44-7.30(m,3H),6.36-6.30(m,0.9H，主要+次要異構(gòu)體)，6.28(dd,0.1H，次要異構(gòu)體，J=1.2,3.7Hz),6.04-6.00(m,0.9H，主要+次要異構(gòu)體)，5.70(d,0.8H，主要異構(gòu)體，J=1.2Hz),3.52(s,2.2H，主要異構(gòu)體)，3.46(s,0.60H，次要異構(gòu)體)，3.43(s,2.2H，主要異構(gòu)體)，3.40(s,0.60H，次要異構(gòu)體).元素分析C12H14O3·0.04Br2計算值C,67.78；H,6.64.實測值C,67.79；H,6.45.2,5-二甲氧基-3-苯基四氫呋喃
將2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃(590mg,32.86mmol)和10％Rh/Al2O3(110mg)的EtOAc(10mL)混合物在氫氣氛下攪拌24小時。通過硅藻土濾除催化劑，并用乙酸乙酯沖洗。真空濃縮濾液得到583mg(98％)2,5-二甲氧基-3-苯基四氫呋喃，為無色油狀物，該產(chǎn)物通常無需進一步純化便直接使用。1H NMR:δ7.40-7.18(m,5H),5.30-4.80(m,2H),3.70-3.40(m,6H),2.78-2.43(m,1.2H),2.34(ddd,0.75H,J=5.6,12.7,18.3Hz),2.17(dd,0.1H,J=8.4,12.8Hz).元素分析C12H16O3·0.2H2O:計算值C,68.03；H,7.80.實測值C,68.11；H,7.60.3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽
向3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯(2.05g,4.57mmol)的CHCl3(15mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下反應(yīng)2.5h后，再加入三氟乙酸(3mL)，然后在90分鐘后，真空除去溶劑，得到3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽，為黃色油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。1H NMR:δ7.50-7.20(m,5H),5.14(dd,2H,J=12.1,15.6Hz),4.57(t,1H,J=6.2Hz),4.33(d,1H,J=8.7Hz),3.13(d,1H,J=6.2Hz),2.74(d,3H,J=4.7Hz),0.93(s,9H).N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
將粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(2.33mmol),2,5-二甲氧基-3-苯基四氫呋喃(583mg,2.80mmol)，三氟乙酸(216μL,2.80mmol)，和水(50μL,2.8mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液在70℃加熱。20小時后，冷卻混合物，真空濃縮得到一棕色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，采用0.5％HOAc/35％EtOAc/己烷洗脫，得到407mg(37％)N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯，為黃色泡沫物。1H NMR:_7.52-7.44(m,2H),7.38-7.15(m,3H),7.04(dd,1H,J=1.8,1.8Hz),6.78(t,1H,J=2.5 Hz),6.56(dd,1H,J=1.6,2.5Hz),6.42(d,1H,J=9.0hz),5.95(bd,J=4.0Hz),5.18-5.04(m,3H),4.30(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.9,16.8Hz),3.10(dd,1H,J=8.4,16.8hz),2.72(d,3H,J=5.0Hz),0.93(s,9H).IR:3301,2960,1736,1645,1542,1166,752,695cm-1.HRFABMS:C28H33N3O4Cs(M+Cs+)的計算值608.1525.實測值608.1549.元素分析C28H33N3O4·0.2H2O:計算值C,70.18；H,7.03；N,8.77.實測值C,70.45；H,6.99；N,8.84.實施例1(c)．N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸
按照實施例1(a)所述方法，氫解N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯，得到N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸非晶形固體，產(chǎn)率94％。1H NMR(CD3CN):δ7.65(d,1H,J=7.4Hz),7.48(d,2H,J=7.7Hz),7.39(d,1H,J=8.1Hz),7.33(t,2H,J=7.7Hz),7.23-7.13(m,3H),7.11(s,1H),6.97(s,1H),6.78-6.71(m,2H),6.43(t,1H,J=2.0Hz),5.46-5.43(bm,1H),5.11(t,1H,J=7.2Hz),4.42-4.34(m,1H),4.28-4.10(m,2H),3.45-3.24(m,5H),3.07-2.76(m,5H).元素分析C29H30N4O5·0.35H2O·0.1MTBE:計算值C,66.89；H,6.07；N,10.58.實測值C,66.99；H,6.06；N,10.33.
原料N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯的制備如下3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中所述的制備3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽的方法，用三氟乙酸脫保護9S-叔丁氧羰基氨基-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(參見Castelhano,A.L.；Liak,T.J.；Horne,S.；Yuan,Z.；Krantz,A.國際專利申請WO95/04735-A1 1995年2月16日)。然后再按照實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用TBTU偶聯(lián)粗品胺鹽與N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯，以70％收率得到3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)琥珀酰胺酸芐酯。用MTBE研制后得到灰白色非晶形固體，該產(chǎn)物適合進一步使用，無需進行附加純化。1H NMR(DMSO-d6):δ7.76(d,1H,J=8.1Hz),7.49-7.28(m,8H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),7.08(s,1H),7.04(d,1H,J=7.7Hz),6.98(t,1H,J=7.0Hz),5.07(s,2H),4.38-4.15(m,4H),3.47-3.38(m,2H),2.96-2.75(m,5H),2.65-2.53(m,2H),1.34(s,9H),元素分析C31H38N4O7:計算值C,64,34；H,6.62；N,9.68.實測值C,64.24；H,6.65；N,9.61.N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
按照實施例1(b)中制備3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽的方法,用三氟乙酸脫保護3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-琥珀酰胺酸芐酯(157mg,0.27mmol)。然后將干燥后的粗制胺鹽和2,5-二甲氧基-3-苯基-四氫呋喃(67mg,0.32mmol，得自實施例1(b))的無水1,2-二氯乙烷(2mL)溶液在～75℃下加熱17小時，爾后冷卻，并分配到乙酸乙酯/pH7的磷酸鹽緩沖液內(nèi)。合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-25％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫，爾后再用MTBE研制，得到70mg(43％)N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯，為灰白色固體，mp163-6℃。1H NMR(CDCl3):δ7.68(d,1H,J=6.6H2),7.37-7.13(m,12H),6.95(s,1H),6.64(s,1H),6.45(t,1H,J=2.2Hz),6.32(s,1H),6.17(d,1H,J=7.7Hz),5.14(s,2H),4.96(t,1H,J=7.2Hz),4.62-4.56(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.12(t,2H,J=4.4Hz),3.49-3.40(m,3H),3.35-3.26(m,1H),3.09-2.96(m,3H),2.92-2.85(m,2H),2.77-2.69(m,1H).元素分析C36H36N4O5·0.4H2O:計算值C,70.66；H,6.06；N,9.16.實測值C,70.69；H,6.11；N,8.99.實施例1(d)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在甲醇中氫解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到60mg(95％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸黃色粉末，mp145-8℃。1H NMR(CD3OD):_8.48(d,2H,J=6.2Hz),7.62(d,2H,J=6.2Hz),7.58(s,1H),6.94(t,1H,J=2.5Hz),6.64(t,1H,J=2.2Hz),5.30(t,1H,J=7.3Hz),2.98(dd,1H,J=7.2,16.5Hz),2.64(d,3H,J=3.7Hz),1.00(s,9H).IR(KBr):3315,2959,1710,1654,1545,1400,1206cm-1.HRFABMS:C20H26N4O4Cs(M+Cs+)的計算值519.1008.實測值519.1026.元素分析C20H26N4O4·0.1EtOAc·0.2CHCl3:計算值C,59.03；H,6.49；N,13.37.實測值C,59.24；H,6.75；N,13.10.
原料的制備如下4-呋喃-3-基-吡啶
按照實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-呋喃所述方法，偶聯(lián)4-溴吡啶鹽酸鹽(500mg,2.57mmol)與新制3-呋喃硼酸(參見Thompson,W.J.；Gaudino,G.有機化學(xué)雜志1984,49.5237-5243)，得到373mg(100％)粗制4-呋喃-3-基吡啶，為不穩(wěn)定固體，隨后立刻使用。NMR和IR與文獻一致(參見Ribereau,P.；queguiner,G.加拿大化學(xué)會志(Can.J.Chem.)1983,61,334-342和Ishikura,M.；Ohta,T.；Terashima,M.藥物化學(xué)學(xué)報(Chem.Pharm.Bull.)1985,33,4755-4763)。4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基)吡啶
按照實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃所述方法，在-15℃和有碳酸鈉存在下，將粗制4-呋喃-3-基-吡啶(2.57mmol)在甲醇中用溴處理，得到450mg(85％)4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基)吡啶的非對映體混合物，為一黃色油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化便直接使用。1H NMR(CDCl3):δ8.62(d,2H,J=5.0Hz),7.44-7.38(m,2H),6.52(d,1H,J=0.9Hz),6.02(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),6.00(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),5.98(s,0.5H),5.71(d,0.5H,J=1.2Hz),3.48-3.40(m,6H).IR:2933,1597,1547,1438,1369,1193,1118,1039,974,918,889,821cm-1.HRFABMS:C11H14NO3(M+H+)的計算值208.0974.實測值208.0968.4-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)吡啶
按照實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基-四氫呋喃所述方法，在甲醇(2mL)和EtOAc(8mL)中氫化4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃-3-基)吡啶混合物(500mg,2.41mmol)2小時，得到500mg(100％)4-(2,5-二甲氧基四氫呋喃-3-基)吡啶的非對映體混合物(NMR檢測)，為一黃色油狀物。1H NMR(CDCl3):_8.52-8.48(m,2H),5.34-4.98(m,2H),3.60-3.20(m,6H),2.76-1.94(m,3H).IR(KBr):2920,1601,1120,988,860cm-1.HRFABMS:C11H16NO3(M+H+)的計算值210.1130.實測值210.1137.N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
將粗品3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(0.44mmol),4-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)吡啶(101mg,O.482mmol)，吡啶(156μL,1.92mmol)，和三甲基氯硅烷(366μL,2.88mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液在90℃加熱。3天后，冷卻混合物，真空濃縮得到一棕色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，采用0.5％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到90mg(43％)N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯，為黃色粉末，mp130-3℃。1H NMR(CD3OD):_8.36(bs,2H),7.98(d,2H,J=4.4Hz),7.51(d,2H,J=5.0Hz),7.48(t,1H,J=1.8Hz),6.93(t,1H,J=2.5Hz),6.61(dd,1H,J=1.7,3.0Hz),5.34(t,1H,J=7.6Hz),5.10(dd,2H,J=2.5,14.3Hz),4.16(s,1H),3.14(dd,1H,J=7.8Hz,16.5Hz),2.60(d,3H,J=3.4Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3314,2965,1734,1648,1604,1543,1400,1167cm-1.HRFABMS:C27H32N4O4Cs(M+Cs+)的計算值609.1478.實測值609.1499.元素分析C27H32N4O4·0.1CH2Cl2·MeOH:計算值C,65.27；H,7.06；N,10.83.實測值C,65.52；H,6.89；N,10.52.實施例1(e)．3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，得到310mg(95％)3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸，為非晶形固體。1H NMR(CDCl3):_7.56(d,2H,J=7.4Hz),7.51(s,4H),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.32-7.26(m,2H),7.11(s,1H),6.81(s,1H),6.51(s,1H),5.96-5.93(bm,1H),5.23(t,1H,J=6.8Hz),4.17(d,1H,J=9.6Hz),3.34(dd,1H,J=6.4,17.1Hz),3.09(dd,1H,J=7.6,17.5Hz),2.71(d,3H,J=4.8Hz),0.90(s,9H)；元素分析C27H31N3O4·0.3MTBE·0.1H2O:計算值C,69.89；H,7.16；N,8.58.實測值C,70.02；H,7.33；N,8.25.
原料的制備如下3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，在1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸縮合3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸芐酯(如上實施例1(b)所述制備)與3-吡咯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制得)，得到3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，產(chǎn)率35％，系非晶形固體。1H NMR(CDCl3):_7.63-7.57(m,6H),7.44(t,2H,J=7.6Hz),7.35-7.25(m,6H),7.09(s,1HD,6.80(t,1H,J=2.4Hz),6.61(t,1H,J=2.0Hz),6.28(d,1H,J=8.8Hz),5.99-5.71(bm,1H),5.17-5.08(m,3H),4.02(d,1H,J=8.0Hz),3.40(dd,1H,J=5.7,16.7Hz),3.12(dd,1H,J=8.5,16.9Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),0.87(s,9H).元素分析C34H37N3O4:計算值C,74.02；H,6.76；N,7.62.實測值C,73.87；H,6.93；N,7.39.實施例1(f)N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
按照實施例1(a)所述方法，氫解N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，以90％收率得到N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為非晶形固體，mp247℃。1H NMR(CDCl3):_7.64-7.53(m,6H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.34(t,1H,J=7.4Hz),7.25-7.19(m,3H)7.10(d,2H,J=8.1Hz),6.98(s,1H),6.70(s,1H),6.59(s,1H),5.83(d,1H,J=7.7Hz),4.97(t,1H,J=7.0Hz),4.22-4.15(m,1H),3.43(dd,1H,J=6.6,16.5Hz),3.29-3.16(m,5H),3.00(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.78(d,2H,J=7.0Hz).元素分析C30H30N2O4·0.25H2O:計算值C,73.97；H,6.31；N,5.75.實測值C,73.99；H,6.59；N,5.45.
原料制備如下N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯
將N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯(480mg,1.50mmol),2S-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷鹽酸鹽(300mg,1.50mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓鹽(BOP；663mg,1.50mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物室溫攪拌4小時。然后將混合物傾入到水(75mL)內(nèi)，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1；2×50mL)提取。合并有機提取液，用1N硫酸氫鈉水溶液(2×25mL)洗滌，繼之用碳酸氫鈉飽和水溶液(35mL)洗滌兩次，再用鹽水(25mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并用己烷研制，得到545mg(76％)N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯固體，mp60-3℃,1H NMR(CDCl3):_7.37-7.16(m,10H),6.74(bs,1H),5.64(bd,1H,J=6.6Hz),5.12(dd,2H,J=12.1,17.7Hz),4.48-4.46(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.34(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.98(dd,1H,J=4.4,16.9Hz),2.82(d,2H,J=7.4Hz),2.62-2.57(m,1H),1.44(s,9H).元素分析C26H33N2O6·0.25H2O:計算值C,65.87；H,7.12；N,5.91.實測值C,65.73；H,7.39；N,5.89.N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯的方法，脫保護N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯，并將粗品鹽在HOAc中與3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃(按實施例1(a)所述制備)縮合，以54％收率得到N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為一油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。1H NMR(CDCl3):_7.65-7.62(m,6H),7.57(t,2H,J=7.4Hz),7.48-7.16(m,9H),7.10(d,2H,J=7.7Hz),6.98(s,1H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),5.78(d,1H,J=8.5Hz),5.10(s,2H),5.01(dd,1H,J=5.5,9.2Hz),4.20-4.16(m,1H),3.43(dd,1H,J=5.3,16.7Hz),3.28-3.15(m,5H),3.02(dd,1H,J=9.2,16.6Hz),2.76(d,2H,J=7.4Hz)；IR:3315,3063,3030,2930,2891,1738,1682,1526,1495,1204,1167,764,737,698cm-1HRFABMS:C37H36N2O4(M+H+)的計算值572.2675.實測值572.2674.實施例1(g)．3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸三氟乙酸鹽
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸芐酯，隨后通過反相HPLC純化，得到(12％)3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸三氟乙酸鹽，為鐵銹色非晶形固體。1H NMR(CD3OD):δ8.74(s,1H),7.61-7.51(m,6H),7.41(t,2H,J=7.5Hz),7.34-7.27(m,2H),7.19(s,1H),6.81(t,1H,J=2.2Hz),6.48(s,1H),5.00(dd,1H,J=5.9,8.8Hz),4.17-4.12(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.06(dd,1H,J=4.8,15.1Hz),2.95-2.87(m,2H).元素分析C26H26N4O4·1.0TFA·1.4H2O·0.15C6H14:計算值C,56.84；H,5.27；N,9.17.實測值C,57.04；H,5.00；N,8.94.
原料制備如下3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸芐酯
按照實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用TBTU偶聯(lián)N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯與L-組胺醇二鹽酸鹽，得到410mg(92％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸芐酯固體，該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，脫保護3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸芐酯。然后在1,2-二氯乙烷中，在有三氟乙酸存在下，將所得粗品胺鹽與3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制得)進行偶聯(lián)，得到3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸芐酯黃色固體，產(chǎn)率37％。1H NMR(CDCl3):δ7.65-7.59(m,4H),7.53(d,2H,J=8.5Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.37-7.26(m,7H),6.95(s,1H),6.70(t,1H,J=2.2Hz),6.65(s,1H),6.52(s,1H),6.45(bs,1H),5.10(s,2H),5.06-5.02(m,1H),4.13-4.11(m,1H),3.69(dd,1H,J=3.9,11.6Hz),3.56(dd,1H,J=4.8,11.8Hz),3.42(dd,1H,J=5.5,16.9Hz),3.06(dd,1H,J=8.8,16.9Hz),2.84(t,2H,J=4.8Hz).元素分析C33H32N4O4·0.8H2O·0.15MTBE:計算值C,70.34；H,6.19；N,9.72.實測值C,70.51；H,6.05；N,10.15.實施例1(h)．3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1(R)-基)琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1(R)-基)琥珀酰胺酸芐酯，以81％收率得到3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羥基環(huán)己烷-1(R)-基)琥珀酰胺酸，系非晶形固體。1H NMR(CD3OD):δ8.00(d,1H,J=8.9Hz),7.61(d,2H,J=7.4Hz),7.56(s,4H),7.40(t,2H,J=7.5Hz),7.28(t,1H,J=7.5Hz),7.23(s,1H),6.86(t,1H,J=2.6Hz),6.48(t,1H,J=2.2Hz),5.07(t,1H,J=7.4Hz),3.59-3.53(m,1H),2.98(dd,1H,J=7.7,16.9Hz),2.01-1.95(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.34-1.11(m,4H).元素分析C26H28N2O4·0.5H2O:計算值C,70.73；H,6.62；N,6.35.實測值C,70.79；H,6.61；N,6.26.
原料制備如下3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1R-基)-琥珀酰胺酸芐酯
按照實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP偶聯(lián)N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯與外消旋2-氨基環(huán)己醇，得到粗制固體，用MTBE/己烷研制，隨后再連續(xù)用MTBE/異辛烷和MTBE/環(huán)己烷/異辛烷重結(jié)晶，得到260mg(20％)單一非對映體3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1R-基)琥珀酰胺酸芐酯，系灰白色固體，mp124-5℃.1H NMR(DMSO-d6):δ7.52(d,1H,J=7.0Hz),7.36-7.31(m,5H),7.09(d,1H,J=9.2Hz),5.08,5.05(AB quartet,2H,J=12.1Hz),4.48(d,1H,J=5.2Hz),4.34-4.27(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.76(dd,1H,J=4.4,16.2Hz),2.56(dd,1H,J=9.2,16.2Hz),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.36(s,9H),1.20-1.08(m,4H).元素分析C22H32N2O6:計算值C,62.84；H,7.67；N,6.66.實測值C,63.10；H,7.69；N,6.60.3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1(R)-基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，在乙酸中縮合3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羥基環(huán)己-1R-基)琥珀酰胺酸芐酯與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制得)，以41％收率得到3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羥基環(huán)己--1(R)-基)琥珀酰胺酸芐酯，為灰白色非晶形固體。1H NMR(CDCl3):δ7.63-7.54(m,6H),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.36-7.26(m,6H),7.06(s,1H),6.76(t,1H,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.46(d,1H,J=7.0Hz),5.15-5.10(m,3H),3.61-3.55(m,1H),3.49(dd,1H,J=5.5,16.6Hz),3.27-3.21(m,1H),3.06(dd,1H,J=8.3,16.7Hz),2.04-1.98(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.71-1.51(m,2H),1.32-1.02(m,4H).元素分析C33H34N2O4·H2O:計算值C,73.31；H,6.71；N,5.18.實測值C,72.93；H,6.72；N,4.93.實施例1(i)．3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸芐酯(137mg,0.26mmol)在EtOH(2.5mL)和EtOAc(2.5mL)中的混合物，110分鐘后，得到白色固體，進而用二氯甲烷/己烷研制，得到85mg(75％)3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸，mp150-2℃。1H NMR(丙酮-d6):δ7.67-7.61(m,6H),7.46-7.39(m,3H),7.33(t,1H,J=7.4Hz),7.09(bd,1H,J=8.5Hz),6.97(t,1H,J=2.4Hz),6.53(t,1H,J=2.2Hz),5.28(t,1H,J=7.2Hz),3.81-3.67(m,3H),3.35(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),3.02(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),1.24(s,3H),1.12(s,3H).元素分析C25H28N2O5:計算值C,68.79；H,6.47；N,6.42.實測值C,68.54；H,6.50；N,6.39.
原料的制備如下3-芐氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羥基-1-甲基乙基)噁唑烷
-78℃下,利用注射器向2-(3-芐氧基羰基-2,2-二甲基噁唑烷-4R-基)乙酸甲酯(參見Delacotte,J.-M.；Galons,H.；Schott,D.；Morgat,J.-L.標記組分放射藥物雜志(J.LabelledComp.Radiopharm)1991,29,1141-1146；500mg,1.70mmol)的無水THF(10mL)溶液內(nèi)滴加入溴化甲基鎂溶液(1.5mL 3M乙醚溶液)。15分鐘后，將反應(yīng)器置于0℃冰浴內(nèi)。2小時后，再冷卻混合物至-78℃，并再加入溴化甲基鎂溶液(0.5mL 3M乙醚溶液)。2小時內(nèi)溫熱混合物至0℃，然后加丙酮(1mL)終止反應(yīng)，并將反應(yīng)物分配到乙酸乙酯(50ml)和1M pH7的磷酸鹽緩沖液(50mL)之內(nèi)。分離有機層，用1M pH7磷酸鹽緩沖液(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，采用0-12％Et0Ac/CH2Cl2梯度洗脫，得到280mg(56％)3-芐氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噁唑烷，為無色油狀物。1H NMR(CD3CN):δ7.52-7.45(m,5H),5.35-5.2(bm,2H),4.68(bs,1H),4.15-3.95(bm,3H),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.21(s,6H).元素分析C16H23NO4·0.3H2O:計算值C,64.32；H,7.96；N,4.69.實測值C,64.48；H,7.87；N,4.67.3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(a)所述條件，在HCl存在下氫解3-芐氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噁唑烷，得到2(R)-氨基-3-甲基-丁烷-1,3-二醇鹽酸鹽。再按照實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用TBTU偶聯(lián)所得粗制胺鹽與N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯。通過柱色譜純化，利用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，分離到3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸芐酯，收率52％，該產(chǎn)物無需進一步純化便直接使用。1HNMR(CD3CN):δ7.51(s,5H),6.99(bs,1H),5.99(bs,1H),5.25(s,2H),4.57-4.50(m,1H),3.83-3.76(m,3H),3.00(dd,1H,J=5.7,16.4Hz),2.87(dd,1H,J=7.2,16.6Hz),1.55(s,9H),1.34(s,3H),1.22(s,3H).元素分析C21H32N2O7·0.5H2O·0.10=C[N(CH3)2]2:計算值C,58.02；H,7.74；N,6.92.實測值C,58.29；H,7.75；N,6.82.3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯--基]-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，用三氟乙酸脫保護3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2-羥基-1(S)-羥甲基-2-甲基-丙基)琥珀酰胺酸芐酯。然后在無水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸縮合所得粗制胺鹽與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制得)，得到3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-(羥甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸芐酯，為非晶形固體。1H NMR(丙酮-d6):δ7.67-7.61(m,6H),7.48(t,2H,J=7.7Hz),7.39(t,1H,J=1.8Hz),7.37-7.27(m,6H),7.09(bd,1H,J=9.2Hz),6.96(t,1H,J=2.6Hz),6.53(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.35(t,1H,J=7.4Hz),5.11(s,2H),3.81-3.62(m,3H),3.39(dd,1H,J=6.8,16.4Hz),3.12(dd,1H,J=7.7,16.6Hz),1.24(s,3H),1.21(s,3H).元素分析C32H34N2O5:計算值C,72.98；H,6.51；N,5.32.實測值C,72.83；H,6.60；N,5.24.實施例1(j)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在甲醇中氫解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到30mg(91％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色粉末，mp104-6℃。1H NMR(CD3OD):_7.95(bs,1H),7.60(bs,1H),7.48(d,2H,J=7.5Hz),7.16(bs,1H),7.08(d,2H,J=7.5Hz),6.86(bs,1H),6.42(bs,1H),5.34(t,1H,J=7.0Hz),4.15(bd,1H,J=5.9Hz),2.83(dd,1H,J=6.2,16.0Hz),2.62(s,3H),2.60-2.50(m,2H),1.7-1.58(m,2H),0.95(s,9H).IR(KBr):3300,2960,1642,1560,1195,775cm-1.HRFABMS:C24H33N3O4Cs(M+Cs+)的計算值560.1525.實測值560.1509.元素分析C24H33N3O4·0.3EtOAc:計算值C,66.67；H,7.86；N,9.26.實測值C,66.93；H,7.78；N,8.89.
原料制備如下3-(4-丙基苯基)呋喃
如實施例1(d)中制備4-呋喃-3-基-吡啶部分所述，將1-碘代-4-丙基苯(500mg,2.03mmol)偶聯(lián)到3-呋喃硼酸上，高收率得到3-(4-丙基苯基)-呋喃，為亮棕色油狀物。該產(chǎn)物不穩(wěn)定，不需進一步純化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):_7.69(t,1H,J=0.9Hz),7.46(t,1H,J=1.7Hz),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.18(d,2H,J=7.8Hz),6.68(t,1H,J=0.9Hz),2.59(t,2H,J=7.5Hz),1.66-1.60(m,2H),0.95(t,3H,J=7.5Hz).2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2,5-二氫呋喃
如實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基-四氫呋喃部分所述，將粗品3-(4-丙基苯基)-呋喃轉(zhuǎn)化為490mg(98％，按1-碘代-4-丙基苯計)2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2,5-二氫呋喃，為亮棕色油狀物。該產(chǎn)物不穩(wěn)定，因而無需進一步純化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):_7.47(dd,2H,J=1.4,8.1Hz),7.17(d,2H,J=8.1Hz),6.25,(dd,1H,J=0.6,1.2Hz),6.00(d,1H,J=0.6Hz),5.69(d,1H,J=1.6Hz),3.49(s,2H),3.43(s,1H),3.40(s,2H)。3.38(s,1H),2.59(t,2H,J=7.5Hz),1.64(q,2H,J=7.5Hz),0.94(t,3H,J=7.5Hz).IR:2930,1514,1464,1192,1105cm-1.2,5-二甲氫基-3-(4-丙基苯基)四氫呋喃
如實施例1(b)中制備2,5-二甲氧基-3-苯基-四氫呋喃部分所述，氫化2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-呋喃(320mg,1.29mmol)，得到322mg(100％)2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)四氫呋喃的非對映體混合物，為無色粘性油。該產(chǎn)物不穩(wěn)定，無需進一步純化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):δ7.24(d,2H,J=8.1Hz),7.12(d,2H,J=8.1Hz),5.24(t,1H,J=5.9Hz),3.60-3.30(m,6H),2.59(d,1H,J=7.5Hz),2.52(d,1H,J=8.1Hz),2.32(bs,3H),1.62(q,2H,J=7.5Hz),0.92(t,3H,J=7.5Hz).N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(4-丙基-3-苯基-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
如實施例1(d)中制備N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述，利用三甲基氯硅烷，將3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(如實施例1(b)所述制得；522mg,1.16mmol)與粗制2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)四氫呋喃(1.29mmol)在1,2-二氯乙烷中于90℃下縮合3天。將所得的粗制黑色油狀物通過快速柱色譜純化，使用1％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到40mg(7％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯固體，mp63-5℃。1H NMR(CDC13):_7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.34-7.20(m,5H),7.14(d,2H,J=8.1Hz),7.00(t,1H,J=1.9Hz),6.78(t,1H,J=2.5Hz),6.56(t,1H,J=1.9Hz),6.24(d,1H,J=8.7Hz),5.70(d,1H,J=4.7Hz),5.16-4.96(m,3H),4.00(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.6,16.8Hz),3.10(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.76(d,3H,J=5.0Hz),2.59(d,1H,J=7.2Hz),2.56(d,1H,J=7.8Hz),1.65(q,2H,J=7.5Hz),0.96(t,3H,J=7.5Hz),0.86(s,9H).IR(KBr):3314,2959,1736,1648,1560,1165,697cm-1。HRFABMS:C31H39N3O4Cs(M+Cs+)的計算值650.1995.實測值650.1977.元素分析C31H39N3O4·0.3C6H14:計算值C,72.33；H,7.62；N,7.71.實測值C,72.36；H,7.77；N,7.38.實施例1(k)．4-[2S-[2(R)-3-[(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基]苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解4-[{2S-[2(R)-3-[(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-芐氧基羰基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸甲酯，以定量收率得到4-{2S-[2(R)-3-[(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基}苯甲酸甲酯固體，mp209-11℃。1H NMR(CD3OD):δ7.81(d,2H,J=8.8Hz),7.60-7.50(m,8H),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.28(t,1H,J=7.4Hz),7.20(s,1H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),5.16(t,1H,J=7.2Hz),4.54(t,1H,J=7.2Hz),3.77(s,3H),2.98(dd,1H,J=6.4,17.1Hz)1.75-1.64(m,3H),0.95(t,6H,J=5.9Hz).元素分析C34H35N3O6·0.6H2O:計算值C,68.92；H,6.16；N,7.09.實測值C,68.98；H,6.20；N,6.98.
原料制備如下4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯
如實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述，利用BOP偶合N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯與4-(2S-氨基-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸甲酯(Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/12603-A1,1995年5月11日)，以91％收率得到4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯，該產(chǎn)物無需任何純化以粗制形式使用。
1H NMR(CDCl3):δ8.62(s,1H),7.98(d,2H,J=8.8Hz),7.73(d,2H,J=8.8Hz),7.38-7.26(m,5H),6.68(bd,1H,J=8.5Hz),5.45(bm,1H),5.09(dd,2H,J=12.1,29Hz),4.60-4.51(m,2H),3.89(s,3H),3.34-3.26(m,1H),2.82(dd,1H,J=4.8,18.0Hz),2.01-1.95(m,1H),1.70-1.53(m,2H),1.45(s,9H),0.98-0.93(m,6H)；元素分析C30H39N3O8·0.4H2O:計算值C,62.46；H,6.95；N,7.28.實測值C,62.47；H,6.98；N,7.36.4-{2S-[3-芐氧基羰基-2(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酰氨基}-苯甲酸甲酯
如實施例1(b)中3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1S-甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯的制備部分所述，用三氟乙酸脫保護4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯。
如實施例1(b)中N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯的制備部分所述，在無水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸和水縮合所得粗制4-[2S-(2(R)-氨基-3-芐氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制得)，得到4-{2S-[3-芐氧基羰基-2(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酰氨基}-苯甲酸甲酯固體，產(chǎn)率27％,mp186-8℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.49(s,1H),7.95(d,2H,J=8.8Hz),7.69-7.26(m,16H),6.78(s,1H),6.61(s,1H),5.80(s,1H),5.25-5.05(m,3H),4.54-4.50(m,1H),3.88(s,3H),3.38-3.35(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.54-1.40(m,2H),0.89(d,6H,J=6.3Hz).元素分析C41H41N3O6:計算值C,73.30；H,6.15；N,6.26.實測值C,73.21；H,6.16；N,6.25.實施例1(I)．3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸芐酯，以97％收率得到3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸，為非晶形固體。1H NMR(CDCl3):δ7.59-7.53(m,6H),7.40(t,2H,J=7.2Hz),7.33-7.26(m,1H),7.10(s,1H),6.88(bd,1H,J=9.2Hz),6.80(s,1H),6.54(s,1H),5.13(t,1H,J=6.8Hz),5.03-5.00(m,1H),3.76(s,3H),3.39(dd,1H,J=6.4,17.5Hz),3.16(s,3H),3.00(dd,1H,J=7.2,17.1Hz),1.60-1.42(m,3H),0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C28H33N3O5·0.25H2O·0.20C6H14:計算值C,68.32；H,7.13；N,8.19.實測值C,68.28；H,7.08；N,7.93.
原料制備如下3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸芐酯
如實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述，用三氟乙酸脫保護2S-叔丁氧羰基氨基-N-甲氧基-4-甲基-戊酰胺。然后利用TBTU偶聯(lián)所得胺鹽與N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯，以89％收率得到3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸芐酯，為一油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):δ7.34(s,5H),6.90(d,1H,J=8.5Hz),5.61(d,1H.J=7.4Hz),5.13,5.11(AB quartet,2H,J=12.3Hz),5.04-4.98(m,1H),4.61-4.54(m,1H),3.76(s,3H),3.19(s,3H),3.02(dd,1H,J=4.4,16.6Hz),2.74(dd,1H,J=5.2,16.6Hz),0.93(d,3H,J=6.4Hz),0.90(d,3H,J=6.4Hz).元素分析C24H37N3O7·0.3H2O:計算值C,59.44；H,7.82；N,8.66.實測值C,59.41；H,7.69；N,8.63.3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸芐酯
如實施例1(c)中N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯的制備部分所述，脫保護3(R)-氨基-N-(1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基)琥珀酰胺酸芐酯。然后在無水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸縮合所得粗制胺鹽與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制備)，以48％收率得到3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸芐酯，為非晶形固體。1H NMR(CDCl3):δ7.62(d,2H,J=7.4Hz),7.58(s,3H),7.44(t,2H,J=7.7Hz),7.35-7.21(m,7H),7.10(s,1H),6.80(t,1H,J=2.2Hz),6.60(bs,1H),5.17-1.13(m,1H),5.10(s,2H),4.97-4.92(m,1H),3.77(s,3H),3.44(dd,1H,J=5.7,17.1Hz).3.17(s,3H),3.03(dd,1H,J=8.8,16.5Hz),1.67-1.36(m,3H),0.92(d,3H,J=6.25Hz).0.87(d,3H,J=6.3Hz).元素分析C35H39N3O5:計算值C,72.27；H,6.76；N,7.22.實測值C,72.19；H,6.78；N,7.16.實施例1(m)．3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在MeOH和EtOAc中氫解3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，得到1.2g(90％)3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸，為黃色粉末，mp138-40℃。
1H NMR(CD3OD):δ7.98(bs,1H),7.82(bd,1H,J=8.4Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.38(t,1H,J=1.6Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.55(t,1H,J=2.2Hz),5.28(t,1H,J=7.5Hz),4.19(d,1H,J=9.0Hz),2.98(dd,1H,J=6.9,16.5Hz),2.64(d,3H,J=4.7Hz),0.98(s,9H).IR(KBr):3317,2963,2225,1648,1550,1410,1180cm-1.HRFABMS:C22H26N4O4Cs(M+Cs+)的計算值543.1008.實測值543.1021.元素分析C22H26N4O4·0.4EtOAc:計算值C,63.60；H,6.60；N,12.57.實測值C,63.80；H,6.77；N,12.57.
原料制備如下3-(4-氰基苯基)呋喃
如實施例1(d)中3-(吡啶-4-基)呋喃的制備部分所述，將4-溴-芐腈(4.00g,22.0mmol)偶聯(lián)到3-呋喃硼酸上，高收率得到粗制3-(4-氰基苯基)-呋喃，為棕色油狀物，mp55-7℃。該產(chǎn)物無需進一步純化而立刻使用。1H NMR(CDCl3):δ7.82(bs,1H),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.59(d,2H,J=8.4Hz),7.52(t,1H,J=1.9Hz),6.72(bs,1H).IR(KBr):2214,1608,1160,796cm-1.元素分析C11H7NO·0.1C6H6:計算值C,78.72；H,4.33；N,7.91.實測值C,78.32；H,4.60；N,7.65.3-(4-氰基苯基)-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃
如實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基-四氫呋喃部分所述，轉(zhuǎn)化粗品3-(4-氰基苯基)-呋喃。利用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)為洗脫劑進行快速柱層析，得到3.8g(73％，按4-溴芐腈計)3-(4-氰基苯基)-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃，為黃色固體mp71-2℃.
1H NMR(CDCl3):δ7.62(s,4H),6.46(d,1H,J=0.9Hz),6.22(dd,0.5H,5=0.9,3.7Hz),6.00(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),5.97(d,0.5H,J=0.6Hz),5.71(d,0.5H,J=1.3Hz),3.48-3.40(m,6H).IR:2933,2832,2227,1607,1505,1369cm-1.元素分析C13H13NO3:計算值C,67.52；H,5.67；N,6.06.實測值C,67.39；H,5.71；N,6.14.3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃
如實施例1(a)中制備3-(聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃部分所述，還原3-(4-氰基苯基)-2,5-二氫-2,5-二甲氧基-呋喃(3.8g,16.43mmol)，得到3.70g(97％)3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃的非對映體混合物，為油性白色固體。該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):δ7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),5.30-4.94(m,2H),3.60-3.20(m,6H),2.78-1.92(m,3H).IR:2912,2833,2227,1607,1511cm-1.3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-琥珀酰胺酸芐酯
按照實施例1(c)中制備N-(1,7-二氮雜-4-氧雜-8-氧代三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，縮合粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(如實施例1(b)所述制備)與3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃。經(jīng)與苯共沸干燥粗產(chǎn)物，得到1.70g(41％)3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基)-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸芐酯，為黃色固體，mp102-4℃.1H NMR(CDCl3):δ7.60-7.55(m,4H),7.30-7.25(m,5H),7.12(t,1H,J=2.2Hz),6.80(t,1H,J=2.5Hz),6.56(t,1H,J=2.8Hz),6.32(d,1H,J=8.7Hz),5.60(d,1H,J=5.0Hz),5.18-5.05(m,3H),4.05(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.9,17.0Hz),3.08(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.76(d,3H,J=5.0Hz),0.92(s,9H).IR:3310,2958,2227,1736,1648,1547cm-1.HRFABMS:C29H32N4O4Cs(MH+Cs+)的計算值:633.1478.實測值633.1452.元素分析C29H32N4O4·0.4C6H6:計算值C,70.91；H,6.52；N,10.53.實測值C,70.97；H,6.15；N,10.26.實施例1(n)．4-[2S-(3-羧基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOH和THF中氫解4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯。將粗產(chǎn)物連續(xù)通過快速柱色譜(利用20-40％EtOAc/己烷-5％MeOH/CH2Cl2階式梯度洗脫)和制備RPHPLC(C18)(利用50％CH3CN/1M NH4OAc水溶液洗脫)純化，得到45mg 4-[2S-(3-羧基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯，為松散結(jié)晶，mp111-4℃.FABMS:444.1(C23H30N3O6:M+H+)。
原料按下所述得到4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氫羰基氧基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
根據(jù)實施例1(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯部分所述，利用EDC偶合N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐酯與4-(2S-氨基-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸乙酯(Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/12603-A1,1995年5月11日)，得到2.4g(67％)4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，為玻璃狀固體。該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。4-[2S-(2(R)-氨基-3-芐氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
如實施例1(b)中3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽的制備部分所述，用三氟乙酸脫保護4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，只是要將所得鹽溶液通過用含1NNaOH的二氯甲烷溶液洗滌予以中和。減壓除去溶劑，得到2.00g(100％)4-[2S-(2(R)-氨基-3-芐氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，為黃色粘性油。該產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而直接使用。4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
將4-[2S-(2(R)-氨基-3-芐氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯(150mg,0.310mmol),2,5-二甲氧基-四氫呋喃(43mg,0.33mmol)，乙酸鈉(153mg,1.86mmol)，和冰乙酸(3mL)的混合物加熱回流30分鐘。冷卻混合物，傾入冰上，加水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。將合并的有機提取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。采用15-20-25-30％EtOAc/己烷階式梯度洗脫劑進行快速柱層析，得到107mg(65％)4-[2S-(3-芐氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯。實施例1(o)．N-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOH和THF中氫解N-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸芐酯。經(jīng)二氯甲烷結(jié)晶后得到120mg(36％)N-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸，為無色松散結(jié)晶，mp139-44℃.FABMS:451(C25H31N4O4；M+H+).實施例1(p)．3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸
Friedrich-Bochnitschek,S.；Waldmann,H.；Kunz,H.在有機化學(xué)雜志1989,54,751-756中早已記載了常規(guī)烯丙基酯裂解條件。向3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙?；鵠-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯(247mg,0.501mmol)的乙腈(2mL)溶液內(nèi)連續(xù)加入Pd(PPh3)4(29mg,0.026mmol)和嗎啉(226μl,2.60mmol)。將所形成的混合物小心用氬氣沖洗。30分鐘后，將所得綠色混合物與10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)一同攪拌，并用氯仿(35mL)提取。有機層用10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮。利用1％HOAc/3％MeOH/CHCl3進行快速柱層析，并通過與正庚烷共沸干燥，得到243mg(94％)3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙?；鵠-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸，為黃色固體。1H NMR(CD3OD):δ8.09(d,1H,J=8.7Hz),8.05(dd,1H,J=2.8,6.9Hz),7.78(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),6.90(dd,1H,J=2.2,2.2Hz),6.59(dd,J=1.9,3.1Hz),5.33(t,1H,J=7.5Hz),4.22-4.15(m,3H),3.24(t,1H,J=8.7Hz),2.98(dd,1H,J=5.3,17.4Hz),2.66(d,3H,J=4.7Hz),0.99(s,9H).IR(KBr):3332,2696,2230,1719,1654,1532,1412,1177cm-1.HRFABMS:C24H29N4O5(M+H+)的計算值453.2125.實測值453.2125.元素分析C24H28N4O5·0.5HOAc·0.3CHCl3:計算值C,58.62；H,5.89；N,10.81.實測值C,58.41；H,5.72；N,10.50.
原料的制備如下3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯
根據(jù)實施例1(b)中3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸芐酯，利用TBTU使β-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸酯(Belshaw,P.；Mzengeza,S.；Lajoie,G.合成通訊(Syn Commun.)1990,20,3157-3160；2.00g,7.32mmol)與L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Blaha,K.Co1l.Czech.Chem.Comun.1983,48,2844-2861；1.05g,7.32mmol)進行偶聯(lián)。得到的黃色油狀物通常不用進一步純化而直接使用。利用2％MeOH/CH2Cl2進行快速柱層析，得到2.44g(84％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯，為淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3):δ7.05(d,1H,J=9.0Hz),5.98(d,1H,J=4.4Hz),5.77(dd,1H,J=5.6,10.3,16.2Hz),5.29(ddd,1H,J=1.5,2.8,15.6Hz),5.23(dd,1H,J=1.3,10.5Hz),4.57(dddd,2H,J=1.6,3.1,5.6,12.1Hz),4.11(d,1H,J=9.4Hz),2.77(d,3H,J=5.0Hz),1.46(s,9H),0.99(s,9H).3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸鹽
如實施1(b)中制備3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽部分所述，脫保護粗品3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯2小時。利用0.5％TFA/7％MeOH/CHCl3進行快速柱層析，得到2.46g(87％)3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸鹽，為無色泡沫物。1H NMR(CD3OD):δ5.96(ddt,1H,J=5.6,10.6,17.1Hz),5.35(ddd,1H,J=1.6,3.1,17.1Hz),5.25(ddd,1H,J=1.2,2.5,10.3Hz),4.66(ddd,2H,J=1.2,1.3,5.9Hz),4.34(dd,1H,J=5.6,7.8Hz),4.21(s,1H),3.03(dd,1H,J=5.6,17.4Hz),2.94(dd,1H,J=7.5,17.4Hz),2.71(d,3H,J=5.0Hz),1.46(s,9H),0.99(s,9H).IR(KBr):3413,2966,1672,1656,1207,1143cm-1.HRFABMS:C14H25N3O4Na(M+Na+)的計算值322.1743.實測值322.1747.元素分析C14H25N3O4·2.5F3COOH·0.5CHCl3:計算值C,36.36；H,4.38；N,6.52.實測值C,36.34；H,4.25；N,6.51.3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃
將Zn粉(1.65g,25.0mmol)，三苯膦(6.54g,25.0mmol)，和CBr4(8.30g,25.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室溫下攪拌。24小時后，加入2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-甲醛(2.00g,12.5mmol)，發(fā)生放熱反應(yīng)。30分鐘后，加入石油醚(100mL)，并分離所形成的上層。將下層用二氯甲烷(50mL)和石油醚(50mL)稀釋兩次，收集上層。合并上層，通過SiO2墊，然后在30℃或低于30℃的溫度下減壓濃縮，得到2.18g(55％)3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃，為無色揮發(fā)性油，系非對映體混合物(1H NMR檢測)。該產(chǎn)物無需進一步純化立刻使用。2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲錫烷基乙炔基)-四氫呋喃
-78℃下，向粗制3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃(1.78g,5.64mmol)的乙醚(30mL)溶液內(nèi)加入正丁基鋰(9.02mL,1.25M己烷溶液)。在-78℃反應(yīng)1小時后，加入三丁基氯化錫(1.68mL,6.20mmol)，并溫熱混合物至室溫。16小時后，加入乙醚(35mL)和氯化銨飽和水溶液(30mL)。分離有機層，用氯化銨飽和水溶液(30mL)，水(25mL)，和碳酸氫鈉飽和水溶液(25mL)洗滌，碳酸鉀干燥，蒸發(fā)后得到一橙色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用2％MTBE/己烷洗脫，得到1.92g(77％)2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲錫烷基乙炔基)-四氫呋喃，為無色油狀物。1H NMR譜表明為非對映體混合物。該產(chǎn)物不用進一步純化而立刻使用。IR:2923,1456,1374,1215,1105,1017,967cm-1.元素分析C20H38O3Sn:計算值C,53.96；H,8.60.實測值C,54.21；H,8.66.3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氫呋喃
將2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲錫烷基乙炔基)-四氫呋喃(1.86g,4.18mmol),4-碘代芐腈(1.15g,5.02mmol)，和四(三苯膦)合鈀(O)(145mg,0.125mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在100℃加熱。5.5小時后，冷卻所形成的紅色溶液，并減壓除去溶劑。利用10％EtOAc/己烷進行快速柱層析兩次，得到1.10g(100％)3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氫呋喃，為橙色油狀物。1H NMR譜表明為非對映體混合物。該產(chǎn)物不用進一步純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):3.12(ddd,J=2.8,6.6,9.0Hz),2.57(ddd,J=5.6,9.3,13.4Hz),2.08(dd,J=2.5,4.7Hz),2.04(dd,J=3.1,4.3Hz).IR:2227,1603,1216,1102,1012,841cm-1.元素分析C15H15NO3·0.1EtOAc:計算值C,69.51；H,5.98；N,5.26.實測值C,69.52；H,5.76；N,5.32.3(R)-[3-[(4-氰基苯基)-乙?；鵠-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯
如實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述，將3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸鹽和3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氫呋喃與三氟乙酸(1當量)一起在70℃加熱4小時。采用0.5％HOAc/15％EtOAc/CH2Cl2作為洗脫劑，進行快速柱層析，然后與正庚烷一起共沸，得到800mg(36％,43％基于回收的呋喃)3(R)-[3-[(4-氰基苯基)-乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯，為棕色油狀物。1HNMR(CDCl3):δ7.58(d,2H,J=8.1Hz),7.47(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz),6.84(d,1H,J=9.0Hz),6.74(dd,1H,J=2.8,2.8Hz),6.63(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),6.08(dd,J=2.8,6.8Hz),5.82(ddt,1H,J=5.9,10.3,17.1Hz),5.26(ddd,1H,J=1.2,2.8,17.1Hz),5.19(q,1H,J=7.2Hz),4.56(dddd,2H,J=1.6,2.8,4.4,15.9Hz),4.18(d,1H,J=9.0Hz),4.05(s,2H),3.34(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),2.99(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),2.72(d,3H,J=5.0Hz),0.90(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ191.2,170.2,169.4,168.0,140.6,132.2,131.3,130.3,125.7,125.7,122.0,119.0,118.9,110.5,110.4,66.0,61.0,59.4,46.1,37.5,34.8,31.9,29.0,26.5,26.0.IR(KBr):3320,2965,229,1736,1648,1531,1173cm-1.HRFABMS:C27H33N4O5(M+H+)的計算值493.2451.實測值493.2462.元素分析C27H32N4O5·0.2H2O·0.2CH2Cl2計算值C,63.66；H,6.44；N,10.92.實測值C,63.86；H,6.56；N,10.58.實施例2．N-(1(S)-乙酰基-3-甲基丁基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
-78℃下，利用注射器向3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸(如實施例1(I)所述制備；209mg,0.425mmol)的THF(5mL)溶液內(nèi)逐滴加入溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，0.7mL)。在-70℃反應(yīng)15分鐘和0℃反應(yīng)2小時后，加入丙酮(50μL)驟冷混合物，然后將混合物加入到EtOAc/1N NaHSO4內(nèi)。水相用EtOAc提取。合并有機層，硫酸鈉干燥，然后濃縮。在室溫下放置3天后，暗黑色殘留物開始結(jié)晶，用MTBE/己烷研制后，得到90mg(46％)純凈N-(1(S)-乙?；?3-甲基丁基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸。1H NMR(CDCl3):δ7.62-7.55(m,6H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.0Hz),7.11(s,1H),6.81(t,1H,J=2.4Hz),6.62(dd,1H,J=1.3,2.4Hz),6.07(d,1H,J=8.5Hz),5.12(t,1H,J=6.8Hz),4.61-4.54(m,1H),3.46(dd,1H,J= 6.4,16.7Hz),3.01(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.16(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.33(d,1H,J=7.4Hz),0.92(d,3H,J=6.3Hz),0.87(d,3H,J=6.3Hz).元素分析C27H30N2O4·0.5H2O:計算值C,71.18；H,6.86；N,6.15.實測值C,71.01；H,6.78；N,6.40.實施例3．3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1(RS)-羥基-乙基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸
-78℃下，向N-(1(S)-乙?；?3-甲基丁基)-3(R)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如實施例2所述制備；45mg,0.10mmol)在THF(2mL)和乙醇(1mL)中的溶液內(nèi)加入NaBH4(19mg,0.50mmol)的乙醇(1mL)溶液。在-78℃反應(yīng)2小時后，加入丙酮(0.5ml)終止反應(yīng)，然后真空濃縮，得到一殘留物，將其分配到EtOAc和pH4.5檸檬酸鹽緩沖液之內(nèi)。水相進一步用乙酸乙酯提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得一固體，繼而溶于MTBE，并用己烷沉淀，得到30mg(67％)3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1RS-羥基-乙基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸，為非晶形固體。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.56(m,6H),7.44(t,2H,J=7.4Hz),7.33(t,1H,J=6.8Hz),7.11(s,1H),6.82(s,1H),6.61(s,1H),5.70(m,1H，次要異構(gòu)體)，5.49(d,1H,J=8.1Hz，主要異構(gòu)體)，5.05(t,1H,J=6.3Hz),4.04-4.01(m,1H，主要異構(gòu)體)，3.86-3.82(m,1H),3.76-3.74(m,1H，次要異構(gòu)體)，3.41(dd,1H,J=5.9,16.9Hz),3.16(dd,1H,J=6.6,10.7Hz),1.75-1.42(m,1H),1.28-1.13(m,2H),1.08(d,3H,J=6.3Hz，次要異構(gòu)體)，1.01(d,3H,J=6.3Hz，主要異構(gòu)體),0.87(d,6H,J=6.6Hz).元素分析C27H32N4O4·0.8H2O:計算值C,70.04；H,7.32；N,6.05.實測值C,69.89；H,7.33；N,5.97.實施例4(a)．N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在MeOH∶EtOAc(2∶3mL)中氫解N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯(50mg,0.070mmol),2小時后，得到黃色粉末，進而用CHCl3和己烷洗滌，得到35mg(100％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色粉末，mp189-92℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.82-8.78(bm,1H),7.90(s,4H),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.20(m,6H),6.82(s,1H),6.45(s,1H),4.95(t,1H,J=7.2Hz),3.88-3.78(m,1H),2.84(d,1H,J=5.9Hz),2.75-2.60(m,3H).IR(KBr):3396,3029,2925,2229,1654,1602,1560,1495cm-1.HRFABMS:C30H27N3O4Na(MH+Na+)的計算值516.1899.實測值516.1912.元素分析C30H27N3O4·0.81CHCl3:計算值C,62.69；H,4.75；N,7.12.實測值C,62.64；H,4.89；N,7.23.
原料制備如下4′-溴-聯(lián)苯-4-甲腈
如實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基呋喃部分所述，在乙醇中偶聯(lián)4-溴芐腈(9.42g,51.8mmol)與4-溴苯基硼酸(5.20g,25.9mmol)，得到4.50g(67％)4′-溴-聯(lián)苯-4-甲腈，系灰色粉末，mp147-8℃(文獻值153-5℃；McNamara,J.；Gleason,W.B.有機化學(xué)雜志1976,41,1071)。該物質(zhì)的NMR譜與文獻一致(參見Amatore,C.；Juland,A.；Negri,S.金屬有機化學(xué)雜志(J.Organomet.Chem.)1990,390,389-398)，而且通常不用進一步純化便直接使用。4′-(呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈
如實施例1(a)中3-聯(lián)苯-4-基-呋喃的制備部分所述，在甲醇(2mL)中偶聯(lián)粗制4′-溴-聯(lián)苯-4-甲腈(200mg,0.775mmol)與3-呋喃硼酸(參見Thompson,W.J.；Gaudino,G.有機化學(xué)雜志1984,49,5237-5243；105mg,0.973mmol)，得到一黃色固體，進而通過制備TLC純化，用EtOAc∶苯(1∶99)洗脫，得到100mg(53％)4′-呋喃-3-基-聯(lián)苯-4-甲腈，為灰色粉末，mp199-203℃。1H NMR(CDCl3):δ7.81(bs,1H),7.72(d,4H,J=1.9Hz),7.61(s,4H),7.51(bs,1H),6.75(s,1H).IR(KBr):2225,1604,1503,1396,1162,1102,1058cm-1.元素分析C17H11NO·0.3EtOAc·0.2C6H6:計算值C,80.78；H,5.05；N,5.01.實測值C,80.96；H,4.88；N,5.00.4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈
根據(jù)實施例1(a)中所述的3-聯(lián)苯-4-基-呋喃制備方法，將4′-呋喃-3-基-聯(lián)苯-4-甲腈(1.29g,5.26mmol)轉(zhuǎn)化為4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，得到1.03g(64％)非對映體混合物(NMR檢測)，為淺白色粉末，mp136-7℃.1H NMR(CDCl3):δ7.80-7.58(m,8H),6.40(s,1H),6.30(d,0.5H,J=3.7Hz),6.06(s,0.5H),6.01(d,0.5H,J=3.7Hz),5.72(d,0.5H,J=1.6Hz),3.55(s,1.5H),3.48(s,1.5H),3.44(s,1.5H),3.02(s,1.5H).IR(KBr):2933,2831,2229,1654,1604,1560,1498cm-1.HRFABMS:C19H18NO3(M+H+)的計算值308.1287.實測值308.1275.元素分析C19H17NO3:計算值C,74.25；H,5.58；N,4.56.實測值C,74.11；H,5.63；N,4.49.4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈
如實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃部分所述，還原4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈(260mg,0.846mmol)2小時，得到260mg(99％)4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈，為白色固體，mp149-50℃。該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。1H NMR(CDCl3):δ7.78-7.26(m,8H),5.30-5.00(m,2H),3.52-3.22(m,6H),2.78-2.00(m,3H).IR(KBr):2910,2220.1606,1498,1448,1380,1224,1190cm-1.元素分析C19H19NO3·0.3H2O:計算值C,72.28；H,6.28；N,4.45.實測值C,72.28；H,6.19；N,4.11.N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
如實施例1(b)中制備3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽部分所述，在1,2-二氯乙烷(5mL)縮合粗制3(R)-氨基-N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(如實施例1(a)所述制備；0.876mmol)與4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈(326mg,1.05mmol)。將此溶液在85-90℃加熱5小時，冷卻，蒸發(fā)后得到一棕色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，采用1％HOAc/30％EtOAc/己烷為洗脫劑。與正-庚烷層共沸除去HOAc，得到200mg(39％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為淺黃色粉末，mp149-50℃。1H NMR(CDCl3):_7.74(s,4H),7.59(d,4H,J=4.1Hz),7.32-7.18(m,10H),7.05(bm,2H),6.94(t,1H,J=2.2Hz),6.64(t,1H,2.5Hz),6.58(bm,1H),5.48(d,1H,J=7.8Hz),5.10(d,2H,J=3.1Hz),5.00(dd,1H,J=5.0,9.3Hz),4.46.4.32(m,2H),4.22-4.12(m,1H),3.41(dd,1H,J=5.3,17.1Hz),3.04(dd,1H,J=9.1,17.1Hz),2.70-2.63(m,2H).IR:3389,3030,2948,2225,1735,1665,1603,1528,1495cm-1.HRFABMS:C37H33N3O4Cs(MH+Cs+)的計算值716.1525.實測值716.1503.元素分析C37H33N3O4·0.4CH2Cl2:計算值C,72.73；H,5.52；N,6.80.實測值C,72.67；H,5.53；N,6.81.
按照類似方法制備下列化合物實施例4(b)．N-(1-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到N-(1-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，產(chǎn)率95％,mp218-20℃.1HNMR(DMSO-d6):_8.12(d,1H,J=8.5Hz),7.97(s,1H),7.88(d,2H,J=8.5Hz),7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.33(bs,1H),7.24(s,1H),7.22-7.11(m,6H),6.80(bs,1H),6.42(bs,1H),4.98-4.90(bm,1H),4.80-4.72(m,1H),3.82-3.76(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.62-2.50(m,1H).IR(KBr):3402,2925,1658,1601,1400,1202,825,782,702,633cm-1.HRFABMS:C30H29N3O5Cs(M+Cs+)的計算值644.1162.實測值644.1147.元素分析C30H29N3O5·0.3CHCl3:計算值C,66.49；H,5.40；N,7.68.實測值C,66.30；H,5.50；N,7.50.
原料制備如下3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃
向4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈(100mg,0.32mmol)的95％乙醇(1.5mL)溶液內(nèi)加入30％過氧化氫(114μl,1.12mmol)和6N氫氧化鈉水溶液(13μL,0.08mmol)。將所得混合物在50℃加熱5小時，然后冷卻，用5％硫酸中和至pH7(pH試紙檢測)，爾后加水(10mL)稀釋，并用氯仿(2×30mL)提取。用硫酸鎂干燥有機層，減壓蒸發(fā)得一固體，繼而用乙酸乙酯/己烷沉淀，得到1.04g(10％)3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氫呋喃，為白色粉末，mp184-6℃.1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H,J=8.1Hz),7.66(d,2H,J=8.1Hz),7.56(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),5.26-5.00(m,2H),3.54-3.29(m,6H),2.78-2.00(m,3H)；IR(KBr):3383,3191,2908,1654,1612,1400,1116,983,857,779cm-1.HRFABMS:C19H22N3O4(M+H+)的計算值328.1549.實測值328.1560.元素分析C19H21N3O4:計算值C,69.69；H,6.47；N,4.28.實測值C,69.68；H,6.43；N,4.19.N-(1-芐基-2-羥基乙基)-3-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
如實施例4(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯部分所述，脫保護N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯(0.320mmol)。將所得粗制N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-氨基-琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽和粗制3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃(110mg,0.330mmol)在1,2-二氯乙烷中縮合18小時，得一棕色固體，進而通過快速柱色譜純化，采用5％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑。得到60mg(31％)N-(1-芐基-2-羥基乙基)-3-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為淺黃色粉末，mp192-4℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H,J=8.5Hz),8.00(s,1H),7.94(d,2H,J=8.1Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz),7.36-7.14(bm,7H),6.84(t,1H,J=2.2Hz),6.47(s,1H),5.10-4.95(m,3H),4.81(t,1H,J=5.1Hz),3.88-3.75(m,1H),3.00(d,2H,J=7.4Hz),2.80(dd,1H,J=5.5,13.2Hz),2.67-2.60(m,1H).IR(KBr):3330,2962,1729,1655,1606,1560,1498,1261,1092cm-1.FABMS:602(M+H+).元素分析C37H35N3O5·0.4CH2Cl2:計算值C,70.67；H,5.68；N,6.61.實測值C,70.78；H,5.86；N,6.98.實施例4(c)．3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在MeOH和EtOAc中氫解3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸芐酯，以88％收率得到3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸，為白色粉末，mp192-4℃.1HNMR(CD3OD):δ7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.60(s,4H),7.32(d,1H,J=1.6Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.51(s,1H),5.20(t,1H,J=7.5Hz),3.85-3.75(m,2H),3.02(dd,1H,J=7.2,17.0Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3360,2961,1710,1658,1404,1201,770cm-1；HRFABMS:C27H32N3O5(M+H+)的計算值478.2342.實測值478.2360.元素分析C27H31N3O5·0.25CH2Cl2:計算值C,65.62；H,6.37；N,8.42.實測值C,65.86；H,6.69；N,8.30.
原料制備如下3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸芐酯
如實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述，利用BOP偶聯(lián)N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β芐酯(1.00g,3.10mmol)和L-叔亮氨醇(400mg,3.40mmol)，得到1.20g(90％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸芐酯，為一白色粉末，mp186-7℃.1H NMR(CDCl3):δ7.22(s,5H),6.52(d,1H,J=9.3Hz),5.62-5.52(m,1H),5.25(dd,2H,J=12.1,18.7Hz),4.58-4.48(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.58-3.50(m,1d),3.22-3.10(m,1H),2.78(dd,1H,J=5.9,17.7Hz),2.52-2.45(m,1H),1.22(s,9H),0.98(s,9H).IR:3322,2960,1730,1664 1528,1367,1249,1165,1050cm-1.元素分析C22H34N2O6:計算值C,62.52；H,8.12；N,6.63.實測值C,62.20；H,8.13；N,6.62.3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸芐酯
如實施例4(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯部分所述，在1,2-二氯乙烷中縮合粗制3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃與3(R)-氨基-N-(1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽。得到110mg(41％)3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸芐酯固體，mp201-3℃。1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,2H,J=8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.56(d,2H,J=8.7Hz),7.36-7.26(m,5H),7.10(d,1H,J=1.9Hz),6.81(d,1H,J=2.5Hz),6.61(t,1H,J=1.6Hz),5.60-5.56(m,1H),5.10-5.02(m,3H),3.80-3.70(m,2H),3.50-3.38(m,3H),3.24(dd,1H,J=4.0,17.0Hz),0.80(s,9H).IR(KBr):3356,2961,1735,1655,1606,1560,1542,1406,1200cm-1.元素分析C34H37N3O5·0.25CH2Cl2:計算值C,69.85；H,6.42；N,7.14.實測值C,69.82；H,6.67；N,7.12.實施例5(a)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
將N-(1-芐氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯(140mg,0.212mmol)和Pd(OH)2(60mg,20％Pd含量)在甲醇(1mL)和乙酸乙酯(9mL)中的混合物在氫氣氛下攪拌3小時。通過硅藻土濾除催化劑，用10％MeOH/CHCl3(75mL)沖洗。真空濃縮濾液，得到黃色固體，進而在熱CHCl3溶液中用己烷沉淀，得到68mg(95％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，得到一黃色固體，mp192-4℃。1H NMR(CD3OD):δ8.56(d,1H,J=5.9Hz),7.78-7.60(m,7H),7.37(t,1H,J=1.9Hz),6.96(t,1H,J=2.5Hz),6.54(t,1H,J=1.6Hz),5.22(dd,1H,J=2.5Hz),3.83-3.70(m,2H),3.45-3.40(m,1H),3.22(d,1H,J=7.5Hz),3.02(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),0.90(s,9H).IR(KBr):3405,2960,1718,1656,1602,1560,1408,1364,1203,922,818,783cm-1.HRFABMS:C25H29N3O4Cs(M+Cs+)的計算值568.1212.實測值568.1189.元素分析C25H29N3O4·0.10CHCl3:計算值C,67.38；H,6.55；N,9.39.實測值C,67.69；H,6.90；N,9.65.
原料制備如下4-(4-溴苯基)吡啶
按照實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-呋喃所述方法，將4-溴吡啶(700mg,3.00mmol)與4-溴苯基硼酸進行偶聯(lián)，得到2.38g(100％)4-(4-溴苯基)吡啶，為黃色固體，其NMR譜與文獻一致(Boy,P.；Combellas,C.；Thiebault,A.；Amatore,C.；Jutand,A.四面體通訊1992,33,491-494)。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。IR(KBr):1593,1474,1412,1075,1006,807,756,693,498cm-1.3-(4′-吡啶基苯-4-基)呋喃
根據(jù)實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-呋喃所述方法，使4-(4-溴苯基)吡啶(700mg,3.00mmol)與3-呋喃硼酸偶聯(lián)(參見Thompson,W.J.；Gaudino,G.有機化學(xué)雜志1984,49,5237-5243)。采用2％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，進行快速柱色譜純化，得到640mg(97％)3-(4′-吡啶苯-4-基)呋喃，為一黃色固體，并直接用于下步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3):δ8.68(d,2H,J=5.9Hz),7.82(dd,1H,J=0.6,1.6Hz),7.76-7.43(m,7H),6.76(dd,1H,J=0.9,1.8Hz).元素分析C15H11NO:計算值C,81.43；H,5.01；N,6.33.實測值C,81.32；H,5.08；N,6.28.2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃
根據(jù)實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃所述方法，轉(zhuǎn)化3-(4′-吡啶基苯-4-基)呋喃(470mg,2.12mmol)，并通過快速柱色譜純化，使用2％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到600mg(100％)2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃，為一褐色固體。1H NMR(CDC13):δ8.68(d,2H,J=4.0Hz),7.68(s,4H),7.52(d,2H,J=5.9Hz),6.40(s,1H),6.30(d,0.5H,J=3.7Hz),6.05(s,0.5H),6.02(d,0.5H,J=3.7Hz),5.72(s,0.5H),3.52(s,1.5H),3.48(s,1.5H),3.45(s,1.5H),3.43(s,1.5H).HRFABMS:C17H18NO3(M+H+)的計算值284.1287.實測值284.1294.元素分析C17H17NO3:計算值C,72.07；H,6.05；N,4.94.實測值C,71.97；H,6.05；N,4.95.2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氫呋喃
根據(jù)實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃所述方法，在MeOH中氫化2,5-二氫-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃(300mg,1.06mmol),6小時后得到300mg(100％)2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氫呋喃，為一黃色油狀物，系非對映體混合物(NMR檢測)。該產(chǎn)物不用進一步純化直接使用。1H NMR(CDCl3)δ8.68(bs,2H),7.76-7.36(m,6H),5.34-4.94(m,2H),3.72-3.20(m,7H),2.75(ddd,0.15H，次要異構(gòu)體，J=5.9,10.0,13.7Hz),2.35(ddd,0.74H，主要異構(gòu)體，J=5.6,12.8,12.8Hz),2.20(dd,0.19H，次要異構(gòu)體，J=6.9,12.0Hz),2.12(ddd,0.16H，次要異構(gòu)體，J=3.7,5.9,13.7Hz).元素分析C17H19NO3·0.2H2O:計算值C,70.66；H,6.77；N,4.85.實測值C,70.49；H,6.74；N,4.76.N-(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯
向3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基)-1(S)-羥甲基丙基)琥珀酰胺酸芐酯(1.27g,3.01mmol；如實施例4(c)所述制備)和DMAP(920mg,7.51mmol)的氯仿(5mL)溶液內(nèi)加入氯甲酸芐酯(1.07mL,7.51mmol)。2小時后，加入10％硫酸氫鉀水溶液(15mL)。將水層再用氯仿(15mL)提取兩次。合并氯仿層，用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌，硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得一粗制固體，進而通過快速柱色譜純化，得到1.42g(85％)N-(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯，為白色固體，mp69-71℃.1H NMR(CDCl3):δ7.37-7.27(bm,10H),6.63(d,1H,J=9.3Hz),5.61(d,1H,J=7.5Hz),5.16(s,2H),5.15(d,1H,J=12.3Hz),4.97(d,1H,J=12.3Hz),4.51(d,1H,J=5.6Hz),4.29(dd,1H,J=3.7,11.2Hz),4.15(dd,1H,7.8,11.2Hz),4.05(ddd,1H,J=3.7,7.8,9.6Hz),3.01(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.72(dd,1H,J=6.5,17.1Hz),1.44(s,9H),0.93(s,9H).IR:3340,2951,1753,1707,1671,1533,1507,1456,1364,1272,1175,790,734cm-1.HRLSIMS:C30H40N2O8Cs(M+Cs+)的計算值689.1839.實測值689.1826.元素分析C30H40N2O8:計算值C,64.72；H,7.24；N,5.03.實測值C,64.82；H,7.25；N,4.98.N-(1-芐氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，脫保護N-(1R-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯。然后將相應(yīng)的胺鹽與2,5-二甲氧基-3-(4′-吡啶基苯-4-基)四氫呋喃在含水1,2-二氯乙烷中于80-90℃下縮合18小時，得到粗產(chǎn)物，進而通過快速柱色譜純化，使用1％HOAc/5％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到160mg(54％)N-(1-芐氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為一黃色固體，mp74-6℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.65(d,2H,J=5.9Hz),7.58(d,5H,J=2.2Hz),7.55-7.43(m,4H),7.34-7.22(m,7H),7.08(t,1H,J,1.9Hz),6.74(t,1H,J=2.5Hz),6.54(dd,1H,J=1.9,2.8Hz),5.46(d,1H,9.3Hz),5.18-5.05(m,4H),5.03(s,2H),4.30(dd,1H,J=2.5,12.0Hz),4.00(m,2H),3.46(dd,1H,J=5.3,15.0Hz),3.00(dd,1H,J=9.3,15.0Hz),0.83(s,9H).IR(KBr):2961,1748,1666,1600,1560,1263,1118,815,783,737,695,541cm-1.HRFABMS:C40H41N3O6Cs(M+Cs+)的計算值792.2050.實測值792.2304.元素分析C40H41N3O6·0.2 CHCl3·0.3C6H14:計算值C,71.10；H,6.45；N,5.92.實測值C,71.01；H,6.36；N,5.59.
按照類似方法制得下列化合物實施例5(b)．N-(2-羥基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例5(a)中所述方法，氫解N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到60mg(68％)N-(2-羥基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸。1H NMR(CD3OD):δ8.56(d,2H,J=5.9Hz),7.78-7.60(m,7H),7.38(t,1H,J=1.9Hz),6.95(t,1H,J=2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),5.22(dd,1H,J=7.2,7.4Hz),3.76-3.64(bm,2H),3.02(dd,1H,J=7.2,16.8Hz).IR(KBr):3315,1718,1670,1654,1602,1560,1491,1406,1202cm-1HRFABMS:C27H25N3O4Cs(M+Cs+)的計算值588.0899.實測值588.0914..元素分析C27H25N3O4·0.2CHCl3:計算值C,68.15；H,5.30；N,8.77.實測值C,68.19；H,5.63；N,8.38.
原料制備如下3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2-羥基-1(S)-苯基-乙基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP偶聯(lián)N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β芐酯與2S-苯基甘氨醇，得到290mg(85％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2-羥基-1(S)-苯基-乙基)琥珀酰胺酸芐酯，mp117-8℃.1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.22(m,10H),7.10(bd,1H,J=9.3Hz),5.66(bd,1H,J=9.3Hz),5.14(dd,2H,J=12.1,18.4Hz),5.08-5.02(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.12(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),2.75(dd,1H,J=5.9,17.4Hz),2.42-2.36(m,1H),1.20(s,9H).IR:3322,2965,1730,1660,1367,1166cm-1.元素分析C24H30N2O6·0.25H2O:計算值C,64.49；H,6.88；N,6.27.實測值C,64.34；H,6.73；N,6.29.N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例5(a)中制備N-(1R-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，?；疦-(2-羥基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-琥珀酰胺酸芐酯得到粗產(chǎn)物，進而通過快速柱色譜純化，使用30％EtOAc/己烷為洗脫劑，得到333mg(96％)N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯，系白色固體，mp105-6℃1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.18(m,15H),5.63(bs,1H),5.24(q,1H,J=6.6Hz),5.12(s,2H),5.06(q,2H,J=10.3Hz),4.50(bs,1H),4.55(ddd,2H,J=5.0,6.8,11.2Hz),2.99(dd,1H,J=4.4,17.0Hz),2.66(dd,1H,J=6.2,17.0Hz),2.42-2.36(m,1H),1.40(s,9H).IR:3320,2981,1742,1692,1657,1518,1458,1394,1313,1277,1171cm-1.元素分析C32H36N2O8:計算值C,66.65；H,6.29；N,4.86.實測值C,66.57；H,6.31；N,4.88.N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，使N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯與2,5-二甲氧基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-四氫呋喃(如實施例5(a)所述制得)在含水1,2-二氯乙烷中于80-90℃下縮合18小時。然后利用4％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進行快速柱層析,得到140mg(56％)N-(2-芐氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，系含黃色固體，mp138-40℃。1H NMR(CDCl3):δ8.66(bs,2H),7.60(s,5H),7.50(d,3H,J=5.3Hz),7.34-7.22(m,10H),7.19(d,1H,J=2.2Hz),7.17(d,1H,J=1.9Hz),7.09(t,1H,J=1.9Hz),6.77(dd,1H,J=2.5,2.8Hz),6.57(bt,1H,J=1.9,2.5Hz),6.24(d,1H,J=7.8Hz),5.26(m,1H),4.25(dd,1H,J=7.2,11.5Hz),3.44(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),3.00(dd,1H,8.7,16.8Hz).IR(KBr):2985,1738,1657,1598,1560,1495,1202,815,697cm-1HRFABMS:C42H37N3O6Cs(M+Cs+)的計算值812.1737.實測值812.1712.元素分析C42H37N3O6·0.25CHCl3:計算值C,71.51；H,5.29.實測值C,71.72；H,5.60.實施例5(c)．3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸芐酯(58mg,0.101mmol)，得到31mg(63％)3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸固體，mp142-4℃.1H NMR(CDCl3):δ7.61(dd,4H,J=8.4,15.2Hz),7.45(dd,4H,J=8.2,16.6Hz),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.44(s,1H),6.31(bs,1H),5.26(t,1H,J=6.8Hz),4.29(d,1H,J=9.3Hz),4.03(bs,1H),3.32(dd,1H,J=6.5,17.1Hz),3.07(dd,1H,J=7.6,17.3Hz),2.66(d,3H,J=4.05Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3354,2955,2367,1737,1719,1655,1561cm-1.HRFABMS:C28H31N4O4(M+H+)的計算值487.2345.實測值487.2365.元素分析C28H30N4O4·1.2EtOAc:計算值C,66.51；H,6.74；N,9.46.實測值C,66.57；H,6.54；N,9.28.
原料制備如下3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(1,7-二氮雜-4-氧雜-8-氧代-三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，縮合粗制3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽(如實施例1(b)所述制得)與4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈(如實施例4(a)所述制得)，得到84mg(48％)3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，為黃色固體，mp120℃。1HNMR(CDCl3):δ7.72(s,4H),7.59(s,4H),7.32-7.28(m,2H),7.26(s,3H),7.12(t,1H,J=2.1Hz),6.82(t,1H,J=2.7Hz),6.61(dd,H,J=1.8,3.0Hz),6.27(d,1H,J=9.0Hz),5.58(m,1H),5.13(s,2H),5.12(m,1H),4.01(d,2H,8.7Hz),3.41(dd,1H,J=5.8,16.7Hz),3.11(dd,1H,8.7,16.8Hz),2.78(d,3H,J,5.0Hz),0.87(s,9H).IR(KBr):2960,2221,1736,1685,1654,1562,1542cm-1.HRFABMS:C35H37N4O4(M+H+)的計算值577.2815.實測值577.2832.元素分析C35H36N4O4·0.2DMF·0.5H2O:計算值C,71.23；H,6.45；N,9.80.實測值C,71.14；H,6.23；N,10.19.實施例5(d)．3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸甲酸鹽
將鈀-碳和3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯(72mg,0.112mmol)在含有甲酸的甲醇中的混合物進行氫解，得到30mg(49％)3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸甲酸鹽固體，mp134-6℃.1H NMR(DMSO-d6):δ8.39-8.35(m,3H),7.81(d,2H,J=5.9Hz),7.63(s,2H),7.34-7.23(m,4H),7.28(d,2H,J=10.3Hz),7.24(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.52(dddd,1H,J=1.8,2.9,4.8,7.4Hz),5.35-5.29(m,1H),3.39-3.18(bm,1H),3.09-2.91(bm,1H),1.06(s,9H).IR(KBr):2966,2225,1719,1654,1594,1560,1507,1396,1196cm-1.HRFABMS:C28H31N4O4(M+H+)的計算值550.2454.實測值550.2450.元素分析C32H31N5O4·1.0HCO2H·2.5CH3OH:計算值C,63.10；H,6.41；N,10.36.實測值C,63.03；H,6.75；N,10.38.
原料制備如下2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺
向N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸(根據(jù)Shiosaki,K.；Tasker,A.S.；Opgenorth,T.J.WO92/13545(1991年11月8日)制得，其物化參數(shù)與Pospisek,J.Blaha,K.Coll.Czech,Chem.Commun.1977,42,1069-1076中的一致；200mg,0.860mmol)和4-氨基吡啶(356mg,1.72mmol)在無水DMF中的混合物內(nèi)加入嗎啉(284μL,2.58mmol)。冷卻到0℃后，加入六氟磷酸四氟甲脒鎓鹽(TFFH；參見Carpino,L.A.；El-Faham,A.美國化學(xué)會會志1995,117,5401-5402；340mg,1.29mmol)。溫熱混合物至室溫，并攪拌過夜。將所得混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用氯化銨飽和水溶液(25mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到黃色固體，進而通過快速柱色譜純化，得到167mg(67％)2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺，系白色固體。1H NMR:δ8.60(bs,1H),8.42(bs,2H),7.34(bs,2H),5.34(bd,1H,J=8.7Hz),4.08(bs,1H,J=8.7Hz),1.42(s,9H),1.02(s,9H).IR(KBr):3286,2971,1682,1594,1518,1367,1169cm-1.HRFABMS:C16H26N3O3(M+H+)的計算值308.1974.實測值308.1967.元素分析C16H25N3O3·0.37H2O:計算值C,61.19；H,8.26；N,13.38.實測值C,61.52；H,8.18；N,12.99.2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺
向2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺(3.00g,9.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(3mL)。室溫反應(yīng)3小時后，真空除去溶劑，與己烷共沸兩次進行干燥，得到無色泡沫物。繼而將該產(chǎn)物溶于甲醇(50mL)，與IRA-400陰離子交換樹脂(HCO3型；3g)一起攪拌3小時進行中和。濾除樹脂，真空濃縮溶液，得到一白色固體，進而用己烷重結(jié)晶，得到1.18g(90％)2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺，為白色粉末(記載于Chapman,K.T.；Hagmann,W.K.；Durette,P.L.；Esser,C.K.；Kopka,I.E.；Caldwell,C.G.WO9412169,1995年11月18日)1HNMR:δ9.40(bs,1H),8.50(d,1H,J=4.7Hz),7.50(d,2H,J=4.7Hz),3.15(s,3H),1.02(s,9H).IR(KBr):3250,2962,1686,1592,1517,1418cm-1.元素分析C11H17N3O:計算值C,63.74；H,8.27；N,20.27.實測值C,63.79；H,8.23；N,20.35.3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸芐酯
0℃下，向2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺(100mg,0.482mmol)和N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸β-芐酯(156mg,0.482mmol)的無水DMF(3mL)溶液內(nèi)順序加入氰基磷酸二乙酯(81μL,0.482mmol)和三乙胺(200μl,1.46mmol)。在0℃反應(yīng)30分鐘后，溫熱混合物至室溫。4小時后，將所形成的橙色混合物與碳酸氫鈉飽和水溶液一同攪拌，并用乙酸乙酯提取三次。合并有機層，用5％檸檬酸水溶液、水、和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到一黃色粘性油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用乙酸乙酯為洗脫劑，得到150mg(61％)3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，為黃色油狀物。
1H NMR:δ9.11(bs,1H),8.37(d,2H,J=5.0Hz),7.43(d,2H,4.7Hz),7.28(m,5H),5.90(bs,1H),5.09(d,1H,J=12.1Hz),5.01(d,1H,J=12.1Hz),4.60(dd,1H,J=5.5,12.6Hz),4.35(d,1H,8.1Hz),3.03(ddd,1H,J=4.6,4.6,17.1Hz),2.83(dd,1H,5.6,17.1Hz),1.47(s,9H),1.05(s,9H).IR(KBr):3319,2966,1737,1719,1701,1666,1596,1525,1420,1367,1290cm-1.HRFABMS:C27H37N4O6(M+H+)的計算值513.2713.實測值513.2726.元素分析C27H36N4O6:計算值C,63.26；H,7.09；N,10.92.實測值C,63.11；H,7.12；N,10.89.3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(1,7-二氮雜-4-氧雜-8-氧代-三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，縮合粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯三氟乙酸鹽與4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈，得到75mg(42％)3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，為灰白色粉末，mp115-6℃。1HNMR:δ8.42(d,2H,J=5.6Hz),7.72(s,2H),7.58(s,2H),7.50(d,2H,J=5.0Hz),7.31(s,2H),7.26(s,7H),7.12(m,1H),6.85(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.64(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),6.25(m,1H),5.20-5.10(m,3H),4.15(d,1H,J=8.1Hz),339(dd,1H,J=5.5,17.3Hz),3.25(dd,1H,J=7.9,17.3Hz),0.94(s,9H).IR(KBr):3331,2959,2225,1735,1687,1655.1602,1559,1511,1288,1203,825cm-1.HRFABMS:C35H37N4O4(M+H+)的計算值640.2924.實測值640.2908.元素分析C39H37N5O4·1.1EtOAc:計算值C,70.76；H,6.27；N,9.51.實測值C,70.73；H,6.19；N,9.16.實施例5(e)．3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例5(a)所述方法，氫解3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯，得到45mg(90％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸，系黃色固體。1H NMR(CD3OD):δ7.98(d,2H,J=8.1Hz),7.78(d,2H,J=8.1Hz),7.62(s,4H),7.30(bs,1H),6.92(bs,1H),6.54(bs,1H),5.98(1H,J=2.8Hz),5.39(t,1H,J=6.5Hz),4.19(d,1H,J=9.3Hz),3.02(dd,1H,J=7.2,16.5Hz),2.60(s,3H),0.98(s,9H).IR(KBr):3332,2915,1658,1547,1408cm-1.元素分析C28H32N4O5·0.7H2O:計算值C,65.03；H,6.51；N,10.83.實測值C,65.10；H,6.74；N,10.43.
原料制備如下3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，脫保護3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸芐酯。然后將粗制胺鹽與粗制3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃(如實施例4(b)所述制備)在含水1,2-二氯乙烷中于90-100℃下縮合，得到180mg(55％)3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸芐酯。1H NMR:δ7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.70(d,2H,J=8.7Hz),7.60(dd,3H,J=8.7,11.5Hz),7.38-7.22(m,8H),7.10(t,1H,J=2.2Hz),6.82(t,1H,J=2.5Hz),6.62(t,1H,J=3.0Hz),6.32(d,1H,J=9.0Hz),5.63(d,1H,J=4.70Hz),5.14(d,3H,J=3.7Hz),4.00(d,1H,J=8.7Hz),3.48(dd,1H,J=7.2,13.1Hz),3.39(d,1H,J=5.9Hz),3.14(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.78(d,3H,J=4.7Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3356,2929,1735,1657,1402cm-1.元素分析C35H39N4O5·0.5H2O:計算值C,69.63；H,6.51；N,9.28.實測值C,69.85；H,6.46；N,9.14.實施例5(f)．3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例5(a)所述方法，在MeOH/EtOAc中氫解3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯，得到35mg(81％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸，系黃色固體，mp194-6℃。
1H NMR(CD3OD):δ8.35(d,2H,J=6.5Hz),7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.75(d,3H,J=8.4Hz),7.70-7.52(m,6H),7.28(t,1H,J=2.0Hz),6.90(t,1H,J=2.8Hz),6.52(dd,1H,J=6.9,16.8Hz),1.20(s,9H).IR(KBr):3400,2962,1665,1606,1511,1402cm-1.HRFABMS:C32H34N5O5(M+H+)的計算值568.2560.實測值568.2575.元素分析C32H33N5O5·0.7HOAc·0.5CHCl3:計算值C,60.83；H,5.47；N,10.46.實測值C,60.93；H,5.88；N,10.19.
原料制備如下3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，脫保護3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基)氨基甲?；?琥珀酰胺酸芐酯。然后將粗制胺鹽與粗制3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氫呋喃(如實施例4(b)所述制備)在含水1,2-二氯乙烷中于90-100℃下縮合，得到130mg(36％)3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸芐酯。1H NMR(CD3OD):δ8.35(bs,2H),7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.72(d,2H,J=8.7Hz),7.60(dd,6H),J=8.7,13.4Hz),7.28(s,5H),6.90(t,1H,ZJ=2.8Hz),6.52(dd,1H,1.6,2.8Hz),5.38(t,1H,J=7.5Hz),5.12(d,2H,J=1.9Hz),4.40(s,1H),1.00(s,9H).IR(KBr):2725,1735,1664,1510cm-1.元素分析C39H39N5O5·1.0HOAc:計算值C,68.38；H,6.05；N,9.76.實測值C,68.38；H,6.05；N,9.38.實施例5(g)．3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]琥珀酰胺酸三乙基銨鹽
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解N-(2-芐氧基羰氧基甲基-1(S)-二甲丙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯和N-(2-芐氧基羰氧基甲基-1(S)-二甲丙基)-3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯的混合物，得到-混合物，通過制備RPHPLC(C18)分離，采用HOAc/Et3N/MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，得到50mg 3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]琥珀酰胺酸固體，mp110-2℃。
1H NMR(CD3OD):δ7.82(d,2H,J=8.3Hz),7.77(d,2H,J=8.3Hz),7.65-7.60(bm,4H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),6.50(s,1H),5.19(dd,1H,J=3.6,3.6Hz),3.45(dd,1H,J=8.2,12.1Hz),3.16(q,6H,J=7.4Hz),1.28(t,9H,J=7.4Hz),0.91(s,9H).IR(KBr):3389,2955,2226,1655,1601,1561,1396,1367,1202,920,826,779cm-1.HRFABMS:C27H29N3O4Cs(M+Cs+)的計算值592.1212.實測值592.1230.元素分析C27H29N3O4·Et3N·2.5H2O:計算值C,65.42；H,7.87；N,9.11.實測值C,65.43；H,8.15；N,9.25.實施例5(h)．3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基)琥珀酰胺酸三乙基銨鹽
通過制備HPLC分離如實施例5(g)所制得的混合物，得到50mg3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基)琥珀酰胺酸。1H NMR:δ7.66(d,2H,J=8.1Hz),7.60(d,2H,J=8.1Hz),7.42(s,1H),6.94(s,1H),6.51(s,1H),5.18(bs,1H),3.45(dd,1H,J=9.2,12.1Hz),3.16(q,6H,J=7.4Hz),1.96(bs,1H),1.28(t,9H,J=7.4Hz),0.91(s,9H).IR(KBr):3378,2955,2214,1655,1602,1561,1489,1396,1172,1094,920,838,785cm-1,FABMS:516.元素分析C21H25N3O4·Et3N·HOAc·1.7H2O:計算值C,60.70；H,8.05；N,9.51.實測值C,60.54；H,8.30；N,9.74.實施例6(a)．N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，以61％收率得到N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色非晶形固體。1H NMR(DMSO-d6):δ_12.52(bs,1H),8.59(d,2H,J=5.9Hz),8.24(d,1H,J=8.5Hz),7.77(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d 2H,J=6.3Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.45(s,1H),7.30-7.15(m,4H),6.97(t,1H,J=2.4Hz),6.51(s,1H),5.34(t,1H,J=7.5Hz),5.17(dd,1H,J=5.0,8.7Hz),5.11(d,1H,J=3.7Hz),4.35(d,1H,J=3.3Hz),3.27-2.94(m,2H),2.76(d,1H,J=16.0Hz).元素分析C28H25N3O4·0.2EtOAc:計算值C,71.30；H,5.53；N,8.66.實測值C,71.24；H,5.59；N,8.52.
原料制備如下2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酸4-芐基酯鹽酸鹽
根據(jù)實施例1(d)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，向D-天冬氨酸β-芐基酯(223mg,1.00mmol)和2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氫呋喃(350mg,1.20mmol；如實施例5(a)所述制備)在1,2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)順序加入吡啶(0.16ml,2.0mmol)、三氟乙酸(0.08mL,1mmol)、和三甲基氯硅烷(0.38mL,3.0mmol)。在80℃反應(yīng)17小時后，冷卻混合物至室溫，然后過濾，得到408mg(87％)2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酸4-芐基酯鹽酸鹽，為黃色固體，mp203-5℃(d)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.86(d,2H,J=6.3Hz),8.38(d,2H,J=6.6Hz),8.02(d,2H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.58(s,1H),7.31-7.24(m,5H),6.96(t,1H,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.23(t,1H,J=7.4Hz),5.10(s,2H),3.36(dd,1H,J=6.6,16.6Hz),3.21(dd,1H,J=7.7,16.9Hz).元素分析C26H22N2O4·HCl·0.3H2O:計算值C,66.68；H,5.08；N,5.98, Cl,7.57.實測值C,66.56；H,5.01；N,5.98；Cl,7.80.N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(f)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-琥珀酰胺酸芐酯所述方法,利用BOP偶聯(lián)2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-芐基酯鹽酸鹽與1(S)-氨基-2(R)-羥基-2,3-二氫化茚，以60％收率得到N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為灰白色固體，mp199-202℃.1H NMR(DMSO-d6):δ8.66(d,2H,J=5.9Hz),8.34(d,1H,J=8.8Hz),7.84(d,2H,J=8.5Hz),7.79(d,2H,J=6.3Hz),7.73(d,2H,J=6.3Hz),7.69(s,1H),7.36(s,5H),7.29-7.21(m,4H),7.04(t,1H,J=2.2Hz),6.58(s,1H),5.49(t,1H,J=7.2Hz),5.25-5.12(m,4H),4.43-4.39(m,1H),3.48(dd,1H,J=7.5,16.5Hz),3.26(dd,1H,J=7.7,16.5Hz),3.09(dd,1H,J=4.6,15.6Hz),2.83(d,1H,J=16.2Hz).元素分析C35H31N3O4·0.6H2O:計算值C,73.95；H,5.71；N,7.39.實測值C,73.70；H,5.61；N,7.26.
類似地，制備下列化合物實施例6(b)．N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法,在甲醇中氫解N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯20小時，然后通過快速柱色譜純化，使用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3為洗脫劑，并與正庚烷一起共沸，得到24mg(32％)N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色結(jié)晶。1H NMR(CD3OD):δ8.54(d,2H,J=5.6Hz),7.99(bd,1H,J=4.4Hz),7.80-7.59(m,6H),7.34(t,1H,J=1.9Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.9,2.8Hz),5.28(t,1H,J=7.2Hz),4.17(s,1H),3.23(dd,1H,J=7.5,16.7Hz),3.01(dd,1H,J=7.2,16.7Hz),2.66(d,3H,J=3.5Hz),0.95(s,9H).IR(KBr):3422,1654,1598,1562,1535cm-1.HRFABMS:C26H31N4O4(M+H+)的計算值463.2345.實測值463.2356.元素分析C26H30N4O4·1.15H2O·0.1CHCl3:計算值C,63.30；H,6.59；N,11.31.實測值C,63.28；H,6.58；N,11.08.
原料按下述方式制備N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用TBTU偶聯(lián)2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-芐基酯鹽酸鹽與L-叔亮氨酸-N-甲基酰胺三氟乙酸鹽(如實施例5(d)所述制備)，以86％收率得到N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯。
1H NMR:δ8.80-8.57(bs,2H),7.766-7.50(m,6H),7.36-7.22(m,5H),7.12(d,1H,J=1.6Hz),6.82(t,1H,J=1.9Hz),6.60(dd,1H,J=1.2,1.2Hz),5.20-5.15(m,3H),4.09(dd,1H,J=2.8,9.0Hz),3.41(dd,1H,J=5.3,16.5Hz),3.10(dd,1H,J=8.4,16.5Hz),2.76(dd,3H,J=2.5,4.4Hz),0.90(s,9H).IR(KBr):3314,2959,1736,1652,1598,1560,1550,1409,1166cm-1.LSIMS:553(MH+).元素分析C33H36N4O4·0.5H2O:計算值C,70.56；H,6.64；N,9.98.實測值C,70.70；H,6.62；N,9.78.實施例6(c)．N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯,以70％收率得到N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(b吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸,系非晶形固體。1H NMR(DMSO-d6):δ12.60(bs,1H),8.82(d,1H,J=8.8Hz),8.59(d,2H,J=5.9Hz),7.77(d,2H,J=8.1Hz),7.71(d,2H,J=5.9Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.41(s,1H),6.92(s,1H),6.52(s,1H),5.16-5.11(m,1H),4.75(d,1H,J=8.8Hz),4.08,4.00(AB quartet,2H,J=8.3Hz),3.22(dd,1H,J=9.2,16.6Hz),2.93(dd,1H,J=5.9,16.9Hz),1.05(s,3H),0.96(s,3H).元素分析C25H25N3O5·0.2MTBE·0.2H2O:計算值C,66.62；H,5.98；N,8.97.實測值C,66.55；H,5.90；N,8.98.
原料制備如下N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(f)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP偶聯(lián)2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸2-芐基酯鹽酸鹽與3(R)-氨基-4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃(參見freskos,J.N.合成通訊1994,24,557-563)，以55％收率得到N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(b吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為白色固體，mp175-7℃。1H NMR:δ8.64(d,2H,J=6.3Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=8.8Hz),7.53(d,2H,J=6.3Hz),7.32-7.26(m,5H),7.13(s,1H),6.83(t,1H,J=2.4Hz),6.61(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.23(dd,1H,J=5.9,8.5Hz),5.13(s,2H),4.59(d,1H,J=8.1Hz),4.01(s,2H),3.50(dd,H,J=5.9,16.9Hz),3.09(dd,1H,J=8.5,16.9Hz),1.20(s,3H),0.86(s,3H).元素分析C32H31N3O5:計算值C,71.49；H,5.81；N,7.82.實測值C,71.57；H,5.84；N,7.77.實施例7(a)．N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
向N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯(185mg,0.280mmol)在EtOAc/EtOH/THF中的溶液內(nèi)連續(xù)加入10％鈀/碳(50mg)和88％甲酸(0.1mL)。15小時后，加入HAOc(1mL)。16小時后，再加入10％鈀-碳(25mg)、88％甲酸(0.1mL)、和HOAc(1mL)。在第24小時時刻，再加入10％鈀-碳(25mg)?？傆嫹磻?yīng)25小時后，濾除催化劑。濃縮濾液得到粗制固體。將產(chǎn)物溶于少量MeOH/EtOAc，并濾除無機物顆粒。濃縮濾液得一固體，進而用二氯甲烷/己烷研制，得到76mg(46％)N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，系黃色固體，mp＞172℃(d).1H NMR(CD3COOD):δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=6.6Hz),7.93(d,2H,J=8.5Hz),7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,1H,J=7.4Hz),7.40-7.33(m,2H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.04(s,1H),6.93(t,1H,J=2.6Hz),6.79(bm,1H，部分交換),6.58(s,1H),5.34(t,1H,J=7.5Hz),4.72(dd,1H,J=4.6,11.2Hz),4.35-4.30(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.31-3.00(m,4H),2.91-2.85(m,1H),2.74-2.67(m,1H).元素分析C33H33N5O5·0.4H2O:計算值C,68.19；H,5.69；N,11.70.實測值C,68.13；H,5.77；N,11.81.
原料制備如下N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用TBTU偶聯(lián)2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸2-芐基酯鹽酸鹽(如實施例6(a)所述制備)與9S-叔丁氧羰基氨基-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)-[9.6.1.012,17]-十八碳-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(參見Castelhano,A.L.；Liak,T.J.；Horne,S.；Yuan,z.；Krantz,A.國際專利申請WO95/04735-A1,1995年2月16日)然后通過柱色譜純化，采用5％MeOH/EtOAc洗脫，并用MTBE/己烷研制，爾后得到N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為淺黃色固體，產(chǎn)率77％。1HNMR:δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=6.6Hz),7.93(d,2H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,1H,J=7.4Hz),7.37-7.25(m,7H),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.03(s,1H),6.90(t,1H,J=2.2Hz),7.79(bd,1H,部分交換),6.57(s,1H),5.37(t,1H,J=7.5Hz),5.18(s,2H),4.70(dd,1H,J=5.0,11.2Hz),4.35-4.30(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.70-3.65(m,2H),3.56-3.43(m,2H),3.31-3.15(m,3H),3.02(t,1H,J=12.7Hz),2.91-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,1H).元素分析C41H38N5O5·0.5H2O:計算值C,71.39；H,5.70；N,10.15.實測值C,71.47；H,5.82；N,10.26.
根據(jù)類似方法，可以制得下列化合物實施例7(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例7(a)所述方法，在EtOH(10mL)和HOAc(1mL)中氫解N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯(185mg,0.280mmol)，得到一固體，經(jīng)用EtOAc研制后，得到60mg(41％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色固體。1H NMR(CD3OD):δ8.54(d,2H,J=6.6Hz),8.33(d,2H,J=6.6Hz),7.73-7.68(m,4H),7.64-7.59(m,4H),7.32(s,1H),6.91(t,1H,J=2.4Hz),6.52(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.31(t,1H,J=7.5Hz),4.41(s,1H),2.99(dd,1H,J=6.8,16.7Hz),1.03(s,9H).元素分析C30H31N5O4·0.6H2O·0.2EtOAc:計算值C,66.77；H,6.15；N,12.64.實測值C,66.72；H,5.99；N,12.62.
原料制備如下N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，用三氟乙酸脫保護2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-(吡啶-4-基)丁酰胺(如實施例5(d)所述制備)。利用TBTU偶聯(lián)所得粗制胺鹽與2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-芐基酯鹽酸鹽(如實施例6(a)所述制備)。然后通過柱色譜純化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脫，并用MTBE/己烷研制，以76％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為淺黃色非晶形固體。該產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化直接使用。1H NMR:δ8.65(d,2H,J=5.9Hz),8.43(d,2H,J=6.3Hz),8.26(s,1H),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz),7.53(d,2H,J=6.3Hz),7.40(d,2H,J=6.3Hz),7.32-7.24(m,5H),7.12(s,1H),6.85(t,1H,J=2.4Hz),6.64(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),6.23(d,1H,J=8.1Hz),5.19-5.08(m,3H),4.19(d,1H,J=8.1Hz),3.39(dd,1H,J=5.2,16.9Hz),3.23(dd,1H,J=8.1,17.3Hz),0.93(s,9H).元素分析C37H37N5O4·0.9H2O:計算值C,70.32；H,6.19；N,11.08.實測值C,70.37；H,6.11；N,10.94.實施例7(c)．N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸甲酸鹽
根據(jù)實施例7(a)所述方法，在EtOH∶THF(1∶1)中氫解N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色非晶形固體，產(chǎn)率81％。1H NMR(DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.65(d,1H,J=8.1Hz),8.59(d,2H,J=4.4Hz),8.13(s,1H),7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d,2H,J=4.4Hz),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.34(s,1H),6.91-6.83(m,3H),6.44(s,1H),5.08(t,1H,J=7.5Hz),4.97(dd,1H,J=8.1,16.2Hz),3.10(dd,1H,J=8.1,16.6Hz),2.90(dd,1H,J=7.2,16.7Hz),1.68(t,2H,J=7.2Hz),1.52-1.45(m,1H),0.86(d,3H,J=7.0Hz),0.83(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C27H29N5O3·HCO2H·0.5EtOAc:計算值C,64.15；H,6.28；N,12.47.實測值C,64.21；H,6.40；N,12.60.
原料制備如下N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用TBTU偶聯(lián)2-(1(S)-氨基-3-甲基-丁基)-咪唑(參見Chen,J.J.；Zhang,Y.；Hammond.S.；Dewdney,N.；Ho,T.；Browner,M.F.；Castelhano,A.L.；請求公開；和Abel-Meguid,S.S.；Metcalf B.W.；Caw,T.J.；DeMarsh,P.；Des Jarlais,R.L.；Fisher,S.；Green,D.W.；等，生物化學(xué),1994,33,11671-11677)與2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-芐基酯鹽酸鹽(如實施例7(a)中所述制備)。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑進行快速柱層析，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，以41％收率得到N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，系白色結(jié)晶，mp179-81℃(d)。1H NMR(DMSO-d6):δ11.84(bs,1H),8.68(d,1H,J=8.5Hz),8.59(d,2H,J=4.4Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d,2H,J=6.3Hz),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.36(s,1H),7.30(s,5H),6.94-6.80(m,3H),6.46(s,1H),5.17(t,1H,J=7.5Hz),5.11,5.05(AB quartet,2H,J=12.7Hz),4.97(dd,1H,J=7.7,15.4Hz),3.24(dd,1H,J=7.4,12.9Hz),3.11(dd,1H,J=7.7,16.6Hz),1.67(t,2H,J=7.7Hz),1.48-1.40(m,1H),0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.81(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C34H35N5O3:計算值C,72.70；H,6.28；N,12.47.實測值C,72.43；H,6.33；N,12.34.實施例7(d)．N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例7(a)所述方法，在乙酸中氫解N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，得到N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，為黃色非晶形固體，產(chǎn)率90％。1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(d,2H,J=5.9Hz),7.75(d,2H,J=8.1Hz),7.71(d,2H,J=6.2Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.29(s,1H),6.77(t,1H,J=2.2Hz),6.42(t,1H,J=2.2Hz),4.80(d,1H,J=10.7Hz),3.16(dd,1H,J=15.8,11.0Hz),2.36(s,3H).元素分析C20H19N3O3·1.0H2O·0.33AcOH:計算值C,64.08；H,5.81；N,10.85.實測值C,64.23,64.16；H,5.66；N,10.83,10.78.
原料制備如下N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用TBTU偶聯(lián)2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-芐基酯鹽酸鹽(如實施例7(a)中所述制備)與過量的40％甲胺水溶液。水性從反應(yīng)混合物中沉淀出的固體，干燥后，再用乙酸乙酯洗滌，得到N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯黃色固體，產(chǎn)率51％。1H NMR(DMSO-d6):δ_8.58(d,2H,J=4.4Hz),7.84(brs,1H),7.76-7.70(m,4H),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.29-7.25(m,6H),6.76(s,1H),6.40(s,1H),5.03(s,2H),4.67(t,1H,J=6.2Hz),3.20(dd,1H,J=15.8,6.2Hz),2.86(dd,1H,J=16.0,8.6Hz),2.32(s,3H)；元素分析C27H25N3O3·1.3H2O:計算值C,70.05；H,6.01；N,9.08.實測值C,69.98,69.97；H,5.98,6.00；N,9.01,9.00.實施例8(a)．N1-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N4-羥基琥珀酰胺
向N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如實施例1(a)所述制備；61mg,0.130mmol)的氯仿(2mL)溶液內(nèi)連續(xù)加入NMM(44μl,0.39mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三-1H-吡咯烷子基-磷鎓鹽(PyBOP,203mg,0.390mmol)、和羥胺鹽酸鹽(27mg,0.390mmol)。在室溫下反應(yīng)20小時后，加入10％鹽酸(2mL)和氯化銨飽和水溶液(10mL)，并將所形成的化合物用氯仿(15mL)提取三次。合并有機層，用氯化銨飽和水溶液(10mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得一黃色固體，進而通過快速柱色譜純化，使用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3為洗脫劑。隨后利用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3階式梯度洗脫劑進行徑向色譜層析，并與正庚烷一起共沸除去HOAc，得到9mg(14％)N1-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N4-羥基琥珀酰胺，為黃色固體。1H NMR(CD3OD):_6.90-6.79(m,1H),6.58-6.76(m,1H),5.18-5.02(m,1H),4.19-4.01(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.84-2.70(m,3H).IR(CHCl3):3244,3018,1659,1208,1201cm-1.HRFABMS:C29H30N3O4(M+H+)的計算值483.2158.實測值483.2139.元素分析C29H30N3O4·NH2OH·0.2CHCl3·0.2H2O:計算值C,64.35；H,6.05；N,10.28.實測值C,64.13；H,5.69；N,10.56.
根據(jù)類似方法，制備下列化合物實施例8(b)．N1-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N4-羥基琥珀酰胺
根據(jù)實施例8(a)所述方法，利用BOP偶聯(lián)N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如實施例1(f)所述制備)與羥胺鹽酸鹽，并用MTBE/CH2Cl2/己烷研制，以62％收率得到N1-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N4-羥基琥珀酰胺固體，mp180-2℃(d).1HNMR(DMSO-d6):_8.80(s,1H),8.26(d,1H,J=8.5Hz),7.65-7.49(m,6H),7.41(t,2H,J=7.4Hz),7.31-7.12(m,7H),6.73(s,1H),6.40(s,1H),5.06-5.01(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.19(d,2H,J=5.2Hz),3.14(s,3H),2.81-2.29(m,4H).元素分析C30H31N3O4:計算值C,72.41；H,6.28；N,8.44.實測值C,72.24；H,6.29；N,8.39.實施例8(c)．N4-羥基-N1-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-(吡咯-1-基)琥珀酰胺
將N1-芐氧基-N4-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺(180mg,0.324mmol)和10％Pd/C(40mg)在含有少量EtOH的THF(250mL)中的混合物在氫氣氛下攪拌。3.5小時后，濾除催化劑，并用THF和EtOH沖洗。濃縮濾液至大約40mL，這時產(chǎn)物開始沉淀。過濾后得到N4-羥基-N1-(9-氧代-1,8-二氮雜三環(huán)[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-(吡咯-1-基)琥珀酰胺.FABMS:466.1(C25H32N504；M+H+).實施例9．N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-N4-羥基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺
向N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺(112mg,0.160mmol)的THF(5mL)溶液內(nèi)加入四丁基氟化銨(0.20mL,1M THF溶液)。在室溫下反應(yīng)1.25小時后，將此混合物逐滴加入1M pH7磷酸鹽緩沖液(40mL)。過濾收集所產(chǎn)生的沉淀物，并水洗。將溶于CH2Cl2/MeOH溶液通過0.45μ注射器濾器，并濃縮濾液，得到一固體，進而用乙醇研制，得到30mg(42％)N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-N4-羥基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺，為非晶形固體，在＞200℃的溫度下分解。1H NMR(CD3COOD):δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=7.0Hz),7.93(d,2H,J=8.8Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.42(s,1H),6.95(s,1H),6.60(s,1H),5.44(t,1H,J=7.4Hz),3.92-3.88(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.21(dd,1H,J=6.4,14.5Hz),3.03(dd,1H,J=8.1,15.1Hz),0.93(s,9H).元素分析C25H30N4O4·0.4H2O:計算值C,66.08；H,6.96；N,11.95.實測值C,65.92；H,6.79；N,11.86.
原料制備如下N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用TBTU偶聯(lián)N-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸(如實施例5(a)所述制備)與叔丁基二苯基甲硅烷氧胺。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑進行開始柱層析，得到N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺，為非晶形固體，產(chǎn)率43％。1H NMR(DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.59(d,2H,J=6.3Hz),7.85-7.70(m,5H),7.65-7.56(m,6H),7.45-7.34(m,6H),7.29(s,1H),6.79(s,1H),6.43(s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.38-4.36(m,1H),3.54-3.50(m,2H),2.82-2.70(m,1H),0.99(s,9H),0.84(s,9H).元素分析C41H48N4O4Si·0.4H2O:計算值C,70.74；H,7.07；N,8.05.實測值C,70.83；H,7.04；N,8.33.實施例10(a)．2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲酰基)-3-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法,在EtOAc(1mL)和MeOH(1mL)中氫解2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯(50mg,0.08mmol)。采用1％HOAc/1-2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑進行徑向色譜純化，得到24mg(55％)2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-3-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊酸，為淡粉色粉末，mp179-81℃(d).1H NMR:_7.64-7.54(m,5H),7.47-7.42(m,2H),7.36-7.06(m,3H),6.83(bs,1H),6.54(bs,1H),4.56(d,1H,J=8.4Hz),4.27-4.10(bm,1H),3.74-3.61(bm,1H),3.50-3.39(bm,2H),2.83(dd,1H,J=6.2,13.4Hz),2.70(dd,1H,J=8.7,13.4Hz),1.69-1.52(bm,1H),0.87(t,3H,J=7.1Hz).HRLSIMS:C33H34N2O4Cs(M+Cs+)的計算值643.1573.實測值643.1594.元素分析C32H34N2O4·0.5H2O:計算值C,73.96；H,6.79；N,5.39.實測值C,74.02；H,6.79；N,5.41.
原料制備如下D-天冬氨酸二烯丙酯對-甲苯磺酸鹽
回流D-天冬氨酸(4.00g,30.1mmol)，、烯丙醇(12.4mL,181mmol)、對-甲苯磺酸水合物(7.15g,37.6mmol)與苯(35mL)的混合物，并利用迪安-斯達克榻分水器除水。4小時后，冷卻所形成的黃色溶液，然后真空濃縮，得到一黃色固體，繼而溶于少量熱甲醇(～15mL)內(nèi)。將此溶液用乙醚(200mL)稀釋，通過逐漸加入己烷(～100mL)，得到淺黃色結(jié)晶。過濾得到10.00g(86％收率)D-天冬氨酸二烯丙酯對-甲苯磺酸鹽，為分析醇結(jié)晶，mp60-61℃。1H NMR:_8.40-8.10(bm,3H),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.12(d,2H,J=8.1Hz),5.76(dddd,2H,J=2.5,2.5,8.7,13.1Hz),5.23(ddd,2H,J=2.8,8.7,13.1Hz),5.18(dd,2H,J=2.8,13.1Hz),4.58(ddd,1H,J=5.6,13.1,13.1Hz),4.49(dd,2H,J=1.6,4.4Hz),3.15(ddd,2H,J=5.0,18.1,18.1Hz),3.09(ddd,2H,J=5.2,18.1,18.1Hz),2.17(s,3H).IR(KBr):3436,2923,1734,1215,1126,1035,1011,685,569cm-1.元素分析C17H23NO7S·0.5H2O:計算值C,51.76；H,6.13；N,3.55；S,8.13.實測值C,51.61；H,6.06；N,3.60；S,8.04.N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸二烯丙酯
向D-天冬氨酸二烯丙酯對-甲苯磺酸鹽(5.00g,13.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液內(nèi)加入三乙胺(1.99mL,14.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.12g,14.3mmol)。在室溫下反應(yīng)20小時后，將所得混合物與10％鹽酸(5mL)和水(25mL)一同攪拌。分離有機層，用碳酸氫鈉飽和水溶液∶水(2×25∶25mL)洗滌，硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得一黃色油狀物，進而真空分餾以除去前餾份叔丁醇，并得到3.33g(82％)D-N-叔丁氧羰基-天冬氨酸二烯丙酯，為無色油狀物，bp160-170℃(1mmHg).1H NMR:_5.90(dddd,2H,J=4.7,10.5,10.6,17.1Hz),5.51(bd,1H,J=8.7Hz),5.31(dddd,2H,J=1.6,1.6,5.9,17.1Hz),5.24,(dd,2H,J=1.3,10.3Hz),4.68-4.55(m,5H),3.05(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.87(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),1.45(s,9H).IR:1736,1719,1501.1368,1166cm-1.元素分析C15H23NO6:計算值C,57.50；H,7.40；N,4.47.實測值C,57.35；H,7.39；N,4.44.3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯
-78℃下，10分鐘內(nèi)，利用滴液漏斗向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸二烯丙酯(15.00g,47.9mmol)的THF(300mL)溶液內(nèi)滴加入六甲基二硅烷胺化鋰(96.0mL,1.0M THF溶液)。在-78℃反應(yīng)30分鐘后，借助滴液漏斗在7分鐘內(nèi)滴加入三甲基氯硅烷(12.2mL,96.0mmol)，并于1小時內(nèi)緩慢溫熱所形成的金色溶液至室溫。然后在55-65℃下加熱。1小時后，冷卻混合物，加入甲醇(105mL)，隨后產(chǎn)生黃色懸浮液。5分鐘后，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體，繼而與10％硫酸氫鉀水溶液(100mL)、水(100mL)一起攪拌，并用氯仿(100mL)提取三次。合并有機層，用氯化銨飽和水溶液∶水(100∶100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到16.2g棕色油狀物，進而通過硅膠快速柱色譜純化。用1％HOAc/3％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到14.94g(100％)3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯的差向異構(gòu)體混合物(80∶20)(NMR檢測)，系亮棕色油狀物。該產(chǎn)物通常無需進一步純化而直接使用。1H NMR:δ9.00-8.24(bs,1H),5.99-5.72(m,2H),5.53-5.08(m,4H),4.71-4.55(m,2H),3.25(ddd,0.2H，次要異構(gòu)體，J=3.4,6.2,7.5Hz),2.97(ddd,0.8H，主要異構(gòu)體，J=4.7,7.2,11.8Hz),2.68-2.51(m,1H),2.47-2.30(m,1H),1.42(s,9H).IR:3330,3082,2980,1737,1715,1369,1251,1163cm-1.元素分析C15H23NO6·0.15H2O:計算值C,57.00；H,7.43；N,4.43.實測值C,56.94；H,7.45；N,4.31.3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-芐基酯
向3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯(213mg,0.681mmol)的氯仿(2mL)溶液內(nèi)加入O-芐基-N,N′-二異丙基異脲(參見Mathias,L.J.合成1979,561-576,165μl,1.02mmol)。加熱回流所得溶液5.5小時，然后冷卻，過濾除去脲副產(chǎn)物，隨后蒸發(fā)，得一懸浮液，進而通過硅膠墊純化，使用10％EtOAc/己烷洗脫，得到270mg(100％)3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-芐基酯，為無色油狀物。
1H NMR:27.36(bs,5H),5.86(ddt,1H,J=5.9,10.6,16.2Hz),5.76(ddt,1H,6.9,10.0,17.1Hz),5.30(ddd,1H,J=1.2,2.8,17.1Hz),5.31(bs,1H),5.24(ddd,1H,J=0.9,1.2,10.4Hz),5.11(s,2H),5.07(quintet,1H,J=1.6Hz),5.04(bs,1H),4.66(dd,1H,J=4.9,8.9Hz),4.57(d,2H,J=5.6Hz),3.00(bq,1H,J=7.5Hz),2.59(ddd,1H,J=7.5,8.1,14.6Hz),2.37(ddd,1H,J=6.9,13.7,14.0Hz),1.43(s,9H).IR:3374,2979,1730,1504,1368.1163.989cm-1.元素分析C22H29NO6:計算值C,65.49；H,7.24；N,3.47.實測值C,65.46；H,7.25；N,3.45.3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯
如實施例1(p)所述，脫保護3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-芐基酯。利用1％HOAc/30％EtOAc/己烷洗脫進行快速柱層析，得到154mg(79％)3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯，為一黃色油狀物。1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),6.75(bs,1H),5.68(dddd,1H,J=7.2,10.0,10.0,16.5Hz),5.98(d,1H,J=9.7Hz),5.18-4.95(m,2H),4.47(dd,1H,J=3.4,10.0Hz),3.15(ddd,1H,J=3.4,5.9,8.4Hz)2.45(ddd,1H,J=6.3,7.1,13.5Hz),2.26(ddd,1H,J=7.8,8.7,13.5Hz),1.38(s,9H).IR:3425,2978,1722,1499,1164cm-1；元素分析C19H25NO6·0.15C6H14:計算值C,63.51；H,7.26；N,3.72.實測值C,63.50；H,5.93；N,3.44.2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯
根據(jù)實施例1(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用EDC偶聯(lián)3(RO-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯到2S-氨基-3-苯基-1-丙醇上，得到2.30g(67％)2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯，系白色固體。1H NMR:_7.31(m,5H),7.20(m,5H),6.59(d,1H,J=8.1Hz),5.78(d,1H,J=9.0Hz),5.71(ddd,1H,J=6.9,9.7,16.5Hz),5.09(m,4H),4.31(dd,1H,J=4.2,9.0Hz),4.10(m,1H),3.63(d,1H,J=11.8Hz),3.48(d,1H,J=11.8Hz),3.28(dd,1H,J=7.8,10.9Hz),2.83(ddd,2H,J=7.3,13.9,21.6Hz),2.46(s,1H),2.39(ddd,1H,J=6.5,6.9,13.7Hz),2.20(ddd,1H,J=7.8,8.1,15.0Hz),1.44(s,9H).IR(KBr):3319,1735,1686,1654,1560,1542,1522,1297cm-1.HRLSIMS:C28H36N2O6Cs(M+Cs+)的計算值629.1628.實測值629.1603.元素分析C28H36N2O6:計算值C,67.71；H,7.32；N,5.64.實測值C,67.68；H,7.37；N,5.64.2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯
根據(jù)實施例1(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，脫保護2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯，并將所得粗制胺鹽與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基-四氫呋喃在HOAc中縮合。利用1％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑進行徑向色譜純化，得到77mg(30％)2S-[1R-(1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；?-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯，mp166-7℃.1H NMR:_7.68-6.97(m,20H),6.69(dd,1H,J=2.5,2.8Hz),6.53(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),5.79(d,1H,J=7.5Hz),5.69(dddd,1H,J=6.5,8.2,10.0,16.9Hz),5.15-4.94(m,4H),4.57(d,1H,J=7.2Hz),4.28-4.19(bm,1H),3.73-3.63(bm,2H),3.50(ddd,1H,J=5.3,5.3,11.5Hz),2.81(dd,1H,J=6.2,13.8Hz),2.68(dd,1H,J=8.2,13.8Hz),2.59-2.44(m,2H),2.10(ddd,1H,J=7.1,7.1,14.3Hz).HRLSIMS:C39H38N2O4Cs(M+Cs+)的計算值731.1886.實測值731.1853.元素分析C39H38N2O4:計算值C,78.29；H,6.42；N,4.68.實測值C,78.17；H,6.43；N,4.63.
根據(jù)類似方式制備下列化合物實施例10(b)．2(RS)-{1R-[1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOAc和MeOH中氫解2(RS)-{1R-[1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊-4-烯酸芐酯。利用1％HOAc/1％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑進行快速柱層析，得到29mg(69％)2(RS)-{1R-[1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊酸，為黃色粉末。1H NMR:δ7.72(s,4H),7.60(s,5H),7.21-6.99(bm,6H),6.70(s,1H),6.58(s,1H),4.70(d,0.67H，主要異構(gòu)體，J=10.3Hz),4.62(d,0.33H，次要異構(gòu)體，J=6.5Hz),4.19(bs,0.33H，次要異構(gòu)體)，4.02(bs,0.47H，主要異構(gòu)體)，3.25-3.14(bm,1H),2.78(d,2H,J=7.0Hz).IR(KBr):3334,2226,1652,1604,1558,1496,1200,824cm-1.HRFABMS:C33H34N3O4(M+H+)的計算值536.2549.實測值536.2555.元素分析C33H33N304·0.8HOAC:計算值C,71.20；H,6.25；N,7.20.實測值C,71.21；H,6.49；N,7.25.
原料制備如下2(RS)-[1R-[1(S)-芐基-2-(羥基乙基)氨基甲酰基]-1-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基]-戊-4-烯酸芐酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜-三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，脫保護3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯。然后在無水條件下，利用三氟乙酸在1,2-二氯乙烷中縮合相應(yīng)的胺鹽與4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-甲腈，并通過徑向色譜純化，使用0-20-30-40％EtOAc/己烷階式梯度洗脫，得到168mg(51％)2(RS)-[1R-[1(S)-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基]-戊-4-烯酸芐酯，為金色粉末，mp84℃。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。1H NMRδ7.72(d,2H,J=3.1Hz),7.64-7.50(m,3H),7.41-6.96(m,4H),6.72(t,0.33H，次要異構(gòu)體，J=2.5Hz),6.68(t,0.67H,主要異構(gòu)體，J=2.5Hz),6.57(dd,0.67H，主要異構(gòu)體，J=1.8,2.8Hz),6.52(dd,0.33H，次要異構(gòu)體，J=1.6,2.8Hz),5.83(d,1H,j=7.8Hz),5.62(dddd,1H,J=6.5,7.8,10.3,16.8Hz),5.18(d,2H,J=1.2Hz),4.73(d,0.67H，主要異構(gòu)體，J=10.6Hz),4.57(d,0.33H，次要異構(gòu)體，J=7.8Hz),4.15(bm,1H),3.99(dddd,1H,J=5.0,7.5,7.5,10.9Hz),3.75-3.48(m,2H),3.38(dddd,1H,J=5.3,5.3,5.3,7.8Hz),2.93-2.64(m,2H).IR3406,2226,1731,1660,1605cm-1.HRFABMS:C40H37N3O4(M+H+)的計算值624.2862.實測值624.2875.元素分析C40H37N3O4·0.25EtOAC·0.5H2O:計算值C,75.21；H,6.16；N,6.42.實測值C,75.29；H,5.97；N,6.42.實施例10(c)．2S-[1R-(3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲?；?-甲基]-戊酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在MeOH∶EtOAc(2∶3)中脫芐基化2S-[1R-(3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基-氨基甲?；?-甲基]-戊酸芐酯，18小時后得到30mg(36％)2S-[1R-(3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊酸，為白色固體，mp130-2℃。
1H NMR:_7.70(m,4H),7.60(m,4H),7.15(s,1H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),5.72(d,1H,J=8.7H2),4.86(d,1H,J=9.7Hz),3.90-3.82(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.30-3.20(m,1H),1.45-1.10(m,4H),0.95(s,3H),0.90(s,9H).IR(KBr):3406,2962,2227,1719,1664,1604,1560,1497,1367,1200cm-1.FABMS:502(M+H+).元素分析C30H35N3O4·0.15CHCl3:計算值C,69.70；H,6.82；N,8.09.實測值C,69.71；H,6.83；N,8.01.
原料制備如下2S-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲?；?-甲基]-戊-4-烯酸芐酯
按照實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP將3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯(154mg,0.424mmol)偶聯(lián)于L-叔亮氨酸(55mg,0.466mmol)。利用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進行快速柱層析，得到176mg(90％收率)25-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯，系蠟狀固體，mp75-7℃。1H NMR:_7.43-7.20(bs,5H),6.38(d,1H,J=9.7Hz),5.73(dddd,1H,J=7.2,10.0,10.3,16.8Hz),5.60(bm,1H),5.20-4.95(m,4H),4.40(dd,1H,J=7.2,8.4Hz),3.78(ddd,2H,J=3.4,9.3,9.3Hz),3.50(ddd,1H,J=0.9,8.7,11.2Hz),2.98(q,1H,J=6.5Hz),2.55(ddd,2H,J=7.2,14.6,14.6Hz),2.48(ddd,2H,J=7.2,14.6,14.6Hz),2.18(bs,1H),1.42(s,9H),0.95(s,9H)；IR(KBr):3363,2996,1734,1708,1654,1508,1367,1253,1173,1055cm-1.元素分析C25H38N2O6:計算值C,64.91；H,8.28；N,6.06.實測值C,65.02；H,8.33；N,6.11.25-{1R-(3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基-氨基甲?；?-甲基}-戊-4-烯酸芐酯
按照實施例4(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-氰基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸芐酯所述方法,脫保護2S-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊-4-烯酸芐酯。然后在1,2-二氯乙烷中縮合相應(yīng)的粗制胺鹽與4′-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-甲腈。利用1％HOAc/20％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱層析，得到160mg(63％)2S-{1R-(3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基-氨基甲?；?-甲基}-戊-4-烯酸芐酯，為黃色粉末，mp74-6℃.1H NMR:δ7.70(s,4H),7.50(s,4H),7.20(s,5H),7.05(s,1H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),5.60(d,1H,J=8.1Hz),5.20(d,2H,J=4.0Hz),5.05-4.82(m,3H),3.86-3.68(m,2H),3.30-3.10(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.70-1.50(m,2H),0.90(s,9H).IR(KBr):3358,3067,2962,2226,1732,1682,1604,1557,1496,1360cm-1.元素分析C37H39N3O4·0.35CHCl3:計算值C,70.69；H,6.25；N,6.62.實測值C,70.81；H,6.20；N,6.70.實施例11．2S-[1R-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-甲基]-5-羥基戊酸
將氫氧化鈀(Ⅱ)(20％鈀含量/碳，30mg)和2S-[1R-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羥基戊酸芐酯(120mg,0.141mmol)在甲醇(20mL)中的懸浮液在氫氣氛下攪拌2小時。然后通過硅藻土濾除催化劑，用甲醇(20mL)沖洗。濃縮濾液后得到70mg(100％)2S-[1R-(3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-甲基]-5-羥基戊酸，為白色結(jié)晶。1H NMR(CD3OD):_7.70-7.55(m,6H),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.27(m,2H),6.93(dd,1H,J=2.2,2.2Hz),6.53(bm,1H),3.80-3.77(m,3H),2.75-1.23(m,4H),0.97(s,9H).IR(KBr):3406,2958,1719,1656,1200,763cm-1.FABMS:493(M+H+),515(MH+Na+).元素分析C29H36N2O5·0.2CHCl3:計算值C,67.90；H,7.06；N,5.42.實測值C,67.85；H,7.11；N,5.41.
原料制備如下2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基氨基甲?；?-甲基]-5-羥基-戊-4-烯酸芐酯
0℃下，利用注射器向BH3·THF溶液(6.93mL,1M THF溶液)內(nèi)滴加入環(huán)己烯(1.40mL,13.9mmol)。5分鐘后，將此白色懸浮液用無水THF(5mL)稀釋。在0℃反應(yīng)15分鐘后，在0℃下，通過套管將此二環(huán)己基硼烷懸浮液小心加到2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二結(jié)晶-1(S)-羥甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲腈]-戊-4-烯酸芐酯(1.07g,2.31mmol)的無水THF(10mL)溶液內(nèi)，觀測到有氣體強烈逸出。在0℃下反應(yīng)10分鐘后，溫熱所得懸浮液至室溫。90分鐘后，將混合物連續(xù)用pH7磷酸鹽緩沖液(50mL)、EtOH(50mL)、和30％H2O2水溶液(10mL)處理，然后攪拌過夜。在室溫下攪拌20小時后，冷卻混合物到0℃，并與新配制的10％硫代亞硫酸鈉水溶液(100mL)一同攪拌。之后溫熱混合物到室溫，用氯仿(75mL)提取三次。將合并的有機層與p-TsOH·H2O(100mg)一起攪拌15分鐘，爾后用碳酸氫鈉飽和水溶液∶水(100∶100mL)洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，得到1.96g黃色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用5％MeOH/CHCl3作為洗脫劑，得到500mg2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基氨基甲?；?-甲基]-5-羥基-戊-4-烯酸芐酯，為白色泡沫物。
1H NMR:_7.45-7.20(bs,5H),6.56(d,1H,J=9.7Hz),5.87(d,1H,J=7.8Hz),5.23-5.05(m,2H),4.56(dd,1H,J=5.9,8.4Hz),3.82(ddd,2H,J=3.4,9.3,11.8Hz),3.70-3.39(m,4H),3.06(ddd,1H,J=5.9,10.3,10.3Hz),1.90-1.38(m,4H),0.98(s,9H),0.95(s,9H).IR:3342,2955,1718,1696,1682,1661,1522,1367,1249,1166cm-1.元素分析C25H40N2O7·0.4CHCl3:計算值C,57.74；H,7.71；N,5.30.實測值C,57.74；H,7.85；N,5.42.5-芐氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-戊酸芐酯
根據(jù)實施例5(a)中制備碳酸N-(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，首先將2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲?；?甲基]-5-羥基-戊-4-烯酸芐酯用氯甲酸芐酯?；?，得到一黃色油狀物，繼而通過快速柱色譜純化，使用4％MeOH/CHCl3作為洗脫劑，得到172mg(46％)5-芐氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸芐酯(無色油狀物)和67mg(17％)5-芐氧基羰氧基-2S-[(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-叔丁氧羰基-氨基-甲基]-戊酸芐酯。1H NMR:_7.45-7.20(m,10H),6.38(d,1H,J=9.7Hz),5.48-5.32(bm,1H),5.23-5.05(m,4H),4.45-4.30(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.08-1.55(m,4H),1.42(s,9H),0.95(s,9H).IR(KBr):3322,2964,1741,1664,1264,1169cm-1.FABMS:(M+Cs+)747.5-芐氧基羰氧基-2S-[(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸芐酯
向5-芐氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸芐酯(170mg,0.277mmol)的氯仿(3mL)溶液內(nèi)加入DMAP(68mg,0.692mmol)和氯甲酸芐氧基酯(100μL,0.692mmol)。2.5小時后，將混合物與10％硫酸氫鉀(15mL)一起攪拌，并用氯仿(10mL)提取兩次。將氯仿層用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液∶水(10∶10mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得一油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用10-20-30％EtOAc/己烷階式梯度洗脫劑。按此方式，從徑向色譜板上分離到135mg(65％)5-芐氧基羰氧基-2S-[(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸芐酯。
1H NMR:_7.35-7.25(m,15H),6.40(bd,1H,J=8.4Hz),5.22-5.04(m,6H),4.48(dd,1H,J=6.9,8.7Hz),4.33(q,1H,J=7.3Hz),4.16-3.95(m,4H),3.67(bm,1H),3.51(dd,1H,J=4.4,5.3Hz),2.91(ddd,1h,J=3.7,7.2,10.3Hz),1.80-1.50(m,4H),1.41(s,9H),0.93(s,9H).IR:3330,2964,1743,1263,1170cm-1.HRFABMS:C41H52N2O11Cs(M+Cs+)的計算值881.2625。實測值881.2631。2S-{1R-(3-聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基-氨基甲?；?-甲基]}-5-羥基戊酸芐酯
向5-芐氧基羰氧基-2S-[(1(S)-芐氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲?；?-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸芐酯(135mg,0.180mmol)的氯仿(2mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下反應(yīng)4小時后，真空除去溶劑，得到一黃色油狀物，然后與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(66mg,0.23mmol)、三氟乙酸(20μl)、和水(20μl)一同置于ClCH2CH2Cl(1mL)內(nèi)，加熱此混合物至70℃保持90分鐘，然后冷卻，蒸發(fā)后得到一棕色油狀物。利用1％HOAc/20％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱沖層析，并與正庚烷一起共沸除去HOAc，得到126mg(82％)2S-{1R-(3-聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基-(1(S)-羥甲基-2,2-二甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]}-5-羥基戊酸芐酯，為黃色固體。
1H NMR:_7.59-7.50(m,9H),7.44(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.20(m,13H),7.04(bm,1H),6.70(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.49(bm,1H),5.57(d,1H,J=9.6Hz),5.22(d,1H,J=12.1Hz),5.14(d,1H,J=12.1Hz),5.05(s,2H),4.97(dd,2H,J=12.1,15.5Hz),4.84(d,1H,J=10.3Hz),4.26(dd,1H,J=2.9,11.0Hz),4.10-3.88(m,4H),3.32-3.20(m,lH),1.70-1.15(m,4H),0.87(s,9H).IR(KBr):2961,1743,1687,1453,1398,1263,1167,763,697cm-1.HRFABMS:C52H54N2O9Cs(M+Cs+)的計算值983.2884.實測值983.2861.元素分析C52H54N2O9·0.15CHCl3:計算值C,72.02；H,6.28；N,3.22.實測值C,72.03；H,6.43；N,3.26.實施例12．2S,2(1S)-[[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1R-基]-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲?；鵠甲基]戊-4-烯酸
向碳酸2R-[2(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯(100mg,0.129mmol)的HOAc(2mL)溶液內(nèi)加入鋅粉(86mg,1.3mmol)。在室溫下反應(yīng)24小時后，將所得混合物分配到水(25mL)與氯仿(15mL)內(nèi)，并將水層用碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)至pH5，然后用氯仿(10mL)提取兩次。氯仿層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得一白色固體，進而通過徑向色譜純化，采用0.5％HOAc/5-10％MeOH/CHCl3階式梯度洗脫，得到32mg(50％)2S,2(1S)-[[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1R-基]-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基氨基甲?；鵠甲基]戊-4-烯酸，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6):_7.89(d,1H,J=9.3Hz),7.80-7.50(m,6H),7.44(t,2H,J=7.8Hz),7.36-7.23(m,2H),6.88(bm,1H),6.49(bm,1H),5.68(ddd,1H,J=7.5,9.3,16.8Hz),5.03-4.78(m,2H),2.09-1.85(m,2H),0.83(s,9H).IR(KBr):3384,3240,2960,2916,1743,1717,1651,1562,1456,1362,1240,1196,758cm-1.HRFABMS:C29H33N2O4Cs(M+Cs+)的計算值607.1573.實測值607.1555.元素分析C29H34N2O4·0.17CHCl3:計算值C,70.80；H,6.96；N,5.66.實測值C,70.76；H,7.03；N,5.55.
原料制備如下2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯
向2S-烯丙基-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酸4-烯丙酯(230mg,0.734mmol)的THF(10mL)溶液內(nèi)加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)。20分鐘后，冷卻混合物到0℃，加入碘(742mg,2.94mmol)。將所得混合物在20小時內(nèi)緩慢室溫到室溫。20小時后，加入1-％Na2S2O3水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(15mL)提取混合物三次。合并有機層，用10％Na2S2O3水溶液(25mL)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到322mg(100％)2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯，為黃色油狀物。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。1H NMR:_5.80(dddd,1H,J=6.3,6.8,11.1,12.0Hz),5.58(bs,1H),5.27-5.15(m,2H),4.64-4.47(m,3H),4.40(dddd,1H,J=5.0,6.1,8.6,10.8Hz),3.41-3.04(m,3H),2.65-2.47(m,1H),2.02-1.45(m,2H),1.32(s,9H).IR:3374,2976,1774,1714,1507,1367,1161cm-1.元素分析C15H22NO6I·0.25EtOAc:計算值C,41.66；H,5.24；N,3.04,I,27.51實測值C,41.93；H,5.00；N,3.04.2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸
根據(jù)實施例10(a)中制備3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-芐基酯所述方法，脫保護2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯(322mg,0.734mmol),得到293mg(100％)2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸，為黃色油狀物。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。利用1％HOAc/3-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑進行快速柱層析，并與正庚烷一起共沸，可以得到分析樣品。1H NMR:_9.30(bs,1H),5.40(d,1H,J=8.7Hz),4.84-4.36(m,3H),3.64(bt,1H,J=9.5Hz),3.56-3.15(m,4H),2.67(ddd,1H,J=4.1,9.0,13.1Hz),1.25(s,9H).IR:3395,2978,1772,1708,1511,1366,1251,1160cm-1.FABMS:532(M+Cs+).元素分析C12H18NO6I·0.12C7H16:計算值C,37.50；H,4.88；N,3.41, I,30.86.實測值C,37.51；H,4.78；N,3.52；I,30.94.2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羥基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘-甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰胺
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP將2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酸(293mg,0.734mmol)偶聯(lián)于L-叔亮氨醇(55mg,0.466mmol)。利用1％HOAc/5％MeOH/CHCl3作為洗脫劑進行柱層析，繼之與正庚烷一起共沸除去HOAc，并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到184mg(50％收率)2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羥基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘-甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰胺，為白色粉末，mp142-3℃。1HNMR:_6.78(bd,1H,J=8.2Hz),6.23(bd,1H,J=8.2Hz),3.88-3.68(m,2H),3.60-3.40(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.15-2.99(bm,1H),2.63(ddd,1H,J=7.1,10.5,13.4Hz),2.37(bs,2H),2.00(q,1H,J=11.0Hz),1.44(s,9H),0.94(s,9H).IR:3319,2965,1774,1665,1530,1367,1153,755cm-1.元素分析C18H31N2O6I:計算值C,43.38；H,6.27；N,5.62, I,25.46.實測值C,43.13；H,6.34；N,5.54；I,25.31.碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯
向2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羥基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰胺(155mg,0.311mmol)的氯仿(5mL)溶液內(nèi)加入DMAP(84mg,O.68mmol)和氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(86μL,0.62mmol)。在室溫下反應(yīng)2小時后，將所得混合物與10％鹽酸(10mL)一起攪拌。分離有機層，用10％鹽酸(10mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液∶水(10∶10mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得一黃色油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用25％EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到138mg(66％)碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯，為黃色油狀物。1H NMR:_6.82(bd,1H,J=9.0Hz),6.17(bd,1H,J=7.8Hz),4.77(s,2H),4.60(quintet,1H),4.49(dd,1H,J=4.7,8.7Hz),4.42(dd,1H,J=3.1,10.9Hz),4.20-4.00(m,2H),3.48(dd,1H,J=5.3,10.0Hz),3.33(q,1H,J=9.3Hz),3.04-2.90(bm,1H),2.64(ddd,1H,J=6.5,10.0,12.8Hz),1.99(q,1H,J=12.2Hz),1.82-1.72(bm,1H),1.46(s,9H),0.97(s,9H).IR(KBr):3386,2966,1764,1703,1683,1676,1521,1369,1244,1165cm-1.元素分析C21H32N2O8Cl3I·0.25C6H14:計算值C,38.87；H,5.15；N,4.03,Cl,15.30；I,18.25.實測值C,39.04；H,5.13；N,4.12,Cl,15.64；I,18.65.碳酸2R-[2(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰-氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯
根據(jù)實施例1(b)中制備N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸芐酯所述方法，用三氟乙酸脫保護碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯(105mg,0.156mmol)，然后借助水和三氟乙酸在1,2-二氯乙烷中與3-聯(lián)苯-4-基-2,5-二甲氧基四氫呋喃(如實施例1(a)所述制備)。利用0.5％HOAc/20％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱層析，得到120mg(99％)碳酸2R-[2(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)乙酰-氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯，為黃色固體，該產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。1H NMR:_7.74-7.54(m,5H),7.48-7.19(m,4H),7.16(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),6.86(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.59(dd,1H,J=1.9,2.5Hz),5.80(d,1H,J=10.0Hz),5.20(d,1H,J=3.4Hz),4.63(dd,2H,J=12.1,18.0Hz),4.53-4.35(m,2H),4.21(ddd,1H,J=3.4,9.0,9.0Hz),4.05(dd,1H,J=9.0,11.2Hz),3.73(ddd,1H,J=3.1,9.0,12.1Hz),3.27(dd,1H,J=4.7,10.3Hz),3.02(dd,1H,J=7.5,9.3Hz),2.70(ddd,1H,J=6.2,9.3,12.8Hz),1.74(ddd,1H,J=9.7,12.1,12.8Hz),0.97(s,9H).IR(KBr):1763,1686,1242,1166,819,764cm-1.實施例13．N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(S)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸
向N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸叔丁酯(80mg,0.14mmol)的THF(5mL)溶液內(nèi)加入2M氫氧化鋰水溶液(5mL)。加入乙醇(數(shù)滴)和水至得到均相溶液為止。將所得溶液在50℃下加熱。12小時后，用6N HCl酸化混合物至pH1。再在50℃加熱5.5小時后，將混合物分配到乙酸乙酯與1M pH7的磷酸鹽緩沖液之內(nèi)。分離水相，并用乙酸乙酯提取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后得一殘留物，經(jīng)用二氯甲烷/己烷研制后，得到32mg(49％)純凈N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(S)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸，為白色固體，mp151-4℃。1H NMR:(DMSO-d6):δ7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.8Hz),7.69(d,2H,J=7.4Hz),7.59(d,2H,J=8.8Hz),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.13(m,6H),6.22(s,1H),4.81-4.70(m,1H),3.89-3.78(m,2H),2.85-2.69(m,2H).元素分析C29H28N2O4·0.4H2O:計算值C,73.21；H,6.10；N,5.89.實測值C,73.39；H,6.09；N,5.93.
原料制備如下N-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯
向4-氨基聯(lián)苯(1.0g,5.9mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液內(nèi)加入TFA(0.46ml,5.9mmol)。向所得的TFA鹽懸浮液內(nèi)加入2,5-二甲氧基-四氫呋喃(0.92mL,7.1mmol)。將此懸浮液在75℃加熱17小時。冷卻混合物，將其分配到乙酸乙酯與1M pH7的磷酸鹽緩沖液內(nèi)，并將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮后得一粗制殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用10-25％CH2Cl2/己烷梯度洗脫。然后將此精制產(chǎn)物用MTBE/己烷研制，得到800mg(62％)N-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯，為灰白色固體，mp190-2℃。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.61(d,2H,J=7.0Hz),7.48-7.43(m,4H),7.36(t,1H,J=7.0Hz),7.14(t,2H,J=2.0Hz),6.37(t,2H,J=2.0Hz).元素分析C16H13N:計算值C,87.63；H,5.98；N,6.39.實測值C,87.48；H,6.01；N,6.30.N-(聯(lián)苯-4-基)-3-溴-1H-吡咯
-10℃下，在15分鐘內(nèi)向N-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯(500mg,2.28mmol)、二甲硫(0.25mL,3.4mmol)、二氯甲烷(30mL)、和乙腈(10mL)的混合物逐滴加入溴/二氯甲烷溶液(5mL)。在2小時內(nèi)溫熱混合物到10℃。將所得混合物用1M pH7的磷酸鹽緩沖液(50mL)洗滌，并用二氯甲烷(25mL)提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得一粗制殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-10％二氯甲烷/己烷梯度洗脫，得到240mg(40％)N-(聯(lián)苯-4-基)-3-溴-1H-吡咯，為白色固體，mp141-3℃。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=8.1Hz),7.49-7.34(m,5H),7.12(s,1H),7.02(t,1H,J=2.6Hz),6.36(dd,1H,J=3.2,1.7Hz).元素分析C16H12NBr:計算值C,64.45；H,4.06；N,4.70；Br,26.80.實測值C,64.37；H,4.10；N,4.64；Br,26.69.N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯
在2S-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.0g,3.12mmol)的二氯甲烷(20mL)和丙酮(15mL)溶液內(nèi)加入硫酸鎂(4g)。在室溫下反應(yīng)17小時后，加入三乙胺(2mL,14.3mmol)，并將混合物冷卻到-75℃。利用注射器逐滴加入草酸單乙酯酰氯(1.5mL)，并在4小時內(nèi)溫熱混合物到室溫。過濾混合物，并將濾液用1M pH7的磷酸鹽緩沖液(50mL)洗滌。水層用二氯甲烷(25mL)提取。合并二氯甲烷層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并濃縮至少量體積，再加MTBE稀釋，然后過濾。濃縮濾液得一油狀殘留物，進而將其溶于MTBE/己烷/異辛烷，并得到膠狀殘渣，爾后潷析除去。濃縮上清液成一油狀物，進而通過短硅膠柱，用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到3.1g(83％)N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯，為無色油狀物。1H NMR:δ7.35-7.22(m,3H),7.19(d,2H,J=7.4Hz),4.53-4.47(m,1H),4.37-4.25(m,2H),3.89(m,2H),3.00(dd,1H,J=4.4,13.2Hz),2.82(dd,1H,J=10.5,13.1Hz),1.76(s,3H),1.59(s,3H),1.38(t,3H,J=7.0Hz).元素分析C16H21NO4:計算值C,65.96；H,7.26；N,4.81.實測值C,65.96；H,7.26；N,4.84.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮
-78℃下，利用注射器向N-聯(lián)苯-4-基-3-溴-1H-吡咯(0.45g,1.5mmol)的無水THF(10mL)溶液內(nèi)逐滴加入正丁基鋰(0.7mL,2.5M己烷溶液)。在-78℃下反應(yīng)15分鐘后，在-90℃下通過套管將所形成的混合物轉(zhuǎn)移到N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯(714mg,2.4mmol)的無水THF溶液內(nèi)。在15分鐘內(nèi)溫熱混合物-59℃，然后在-78℃冷卻45分鐘，之后加氯化銨飽和水溶液(25mL)驟冷，并在室溫下攪拌。16小時后，分離水層，并用乙酸乙酯(15mL)提取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-1％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫。將此精制產(chǎn)物用MTBE/己烷研制，得到300mg(43％)1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮，為灰白色固體，mp150-2℃.1H NMR:δ7.86(s,1H),7.70(d,2H,J=8.8Hz),7.61(d,2H,J=7.0Hz),7.51-7.45(m,4H),7.39(t,1H,J=7.4Hz),7.32-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,3H),7.10(dd,1H,J=2.2,2.9Hz),6.91(dd,1H,J=1.7,3.1Hz),4.53-4.48(m,1H),3.87(s,2H),3.00(dd,1H,J=3.9,12.7Hz),2.76(dd,1H,J=10.7,13.2Hz),1.85(s,3H),1.67(s,3H).元素分析C30H28N2O3:計算值C,77.56；H,6.07；N,6.03.實測值C,77.61；H,6.11；N,6.05.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羥基-乙酮
0℃下，向1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮(250mg,0.54mmol)在EtOAc(6mL)和MeOH(2mL)中的溶液內(nèi)加入NaBH4(20mg,0.54mmol)。在0℃反應(yīng)2.75小時后，再加入NaBH4(20mg,0.54mmol)。0℃保持1.25小時后，加入HOAc(數(shù)滴)和H2O(2mL)終止反應(yīng)。用HOAc調(diào)節(jié)pH至5(根據(jù)pH試紙)，并分配到水(25ml)與EtOAc(25mL)之內(nèi)。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮后得到0.25g(99％)1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羥基-乙酮，系松脆泡沫物。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=7.4Hz),7.48-7.19(m,10H),7.14(t,1H,J=2.0Hz),7.06(t,1H,J=2.6Hz),6.31(t,1H,J=2.4Hz),5.11(d,1H,J=7.4Hz),4.29(d,1H,J=6.6Hz),3.99-3.95(m,1H),3.76(d,1H,J=9.2Hz),3.60(dd,1H,J=5.0,8.6Hz),3.08-3.02(m,1H),2.90(dd,1H,J=10.5,13.4Hz),1.82(s,3H),1.60(s,3H).元素分析C30H30N2O3·0.4H2O:計算值C,76.05；H,6.55；N,5.91.實測值C,76.17；H,6.66；N,5.74.2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮
0℃下，向1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羥基-乙酮(867mg,1.86mmol)的吡啶(5mL)溶液內(nèi)加入乙酐(0.42mL,4.5mmol)。室溫反應(yīng)4.5小時后，將混合物分配在1N NaHSO4水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之內(nèi)。將EtOAc層用1N pH7的磷酸鹽緩沖液(25mL)洗滌兩次，再用H2O(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，并用Na2SO4干燥，濃縮后得到0.91g(100％)2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，為非晶形固體，該產(chǎn)物無需進-步純化而直接使用。采用2-2％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫劑進行硅膠柱層析，得到分析樣品。1HNMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,2H,J=7.0Hz),7.48-7.24(m,1H),7.10(t,1H,J=2.6Hz),6.46(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),6.25(s,1H),3.98-3.93(m,1H),3.81(d,1H,J=9.2Hz),3.64-3.60(m,1H),3.42(d,1H,J=13.6Hz),2.96(dd,1H,J=11.6,13.8Hz),2.22(s3H),1.78(s,3H),1.55(s,3H).元素分析C32H32N2O4:計算值C,75.57；H,6.34；N,5.51.實測值C,75.47；H,6.37；N,5.45.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮
向2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮(1.82mmol)和10％鈀-碳(120mg)在EtOAc(4.5mL)和EtOH(4.5mL)中的混合物內(nèi)加入甲酸銨(0.58g,9.2mmol)。室溫下反應(yīng)40小時后，過濾所得混合物，然后濃縮，將所得殘留物溶于EtOAc，用1M pH7的磷酸鹽緩沖液洗滌，并用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物。利用0-4％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫劑進行快速柱層析，得到220mg(43％)1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，為淺黃色非晶形固體。1H NMR:δ7.62(t,4H,J=9.4Hz),7.47(d,2H,J=7.4Hz),7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.35(t,2H,J=6.6Hz),7.30-7.21(m,4H),7.08(t,1H,J=2.6Hz),7.05(s,1H),6.28(t,1H,J=2.21Hz),4.16-4.10(m,1H),3.82(m,2H),3.62,3.54(AB quartet,2H,J=15.5Hz),3.07(dd,1H,J=3.9,13.8Hz),2.91(dd,1H,J=9.9,13.6Hz),1.78(s,3H),1.59(s,3H).元素分析C30H30N2O2·0.25H2O:計算值C,79.18；H,6.76；N,6.16.實測值C,79.24；H,6.79；N,6.12.N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(S)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸叔丁酯
-78℃下，利用注射器向1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮(226mg,0.500mmol)的無水THF(5mL)溶液內(nèi)滴加入六甲基二硅烷氨化鈉溶液(0.60mL 1M THE溶液)。在-78℃反應(yīng)15分鐘后，向所形成的暗紅色混合物內(nèi)加入溴乙酸叔丁酯(100μl,0.68mmol)。在1小時內(nèi)溫熱混合物到室溫，然后加入1M pH7磷酸鹽緩沖液終止反應(yīng)，隨后溫熱到室溫。分離水層，用EtOAc提取。合并有機層，用鹽水洗滌，繼之Na2SO4干燥，濃縮得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脫劑洗脫，得到108mg(38％)N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(R)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯，為無色非晶形固體。1H NMR:δ7.60(t,4H,J=8.3Hz),7.46(d,2H,J=7.4Hz),7.41(d,2H,J=4.8Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz),7.31(d,2H,J=7.4Hz),7.21(d,2H,J=8.1Hz),7.11(t,1H,J=2.0Hz),7.03(t,1H,J=2.6Hz),6.35(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),4.56-4.50(m,1H),4.33(dd,1H,J=4.0,10.3Hz),3.93-3.88(m,1H),3.82(d,1H,J=9.2Hz),3.18(dd,1H,J=10.5,16.7Hz),2.96(bd,1H,J=12.5Hz),2.73-2.63(m,2H),1.71(s,3H),1.57(s,3H),1.44(s,9H).元素分析C36H40N2O4:計算值C,76.57；H,7.14；N,4.96.實測值C,76.31；H,7.16；N,4.93.實施例14(a)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸
如實施例1(a)所述，將N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸芐酯在EtOH中氫解1.5小時，之后用MTBE/己烷研制，得到定量收率N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸。1H NMR:δ7.27-7.23(m,2H),7.07(t,2H,J=8.6Hz),6.90-6.89(m,2H),6.21(t,1H,J=2.2Hz),6.13-6.10(m,1H),4.24(d,1H,J=9.6Hz),4.03(dd,1H,J=5.2,8.5Hz),3.14(dd,1H,J=8.5,16.6Hz),2.80(dd,1H,J=5.7,16.7Hz),2.72(d,3H,J=4.8Hz),0.94(s,9H).元素分析C21H26N3O4F:計算值C,63.17；H,6.80；N,10.09.實測值C,62.89；H,6.93；N,9.81.
原料按下述方式制備2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基-亞甲基)-1,3-二噻烷
根據(jù)Boger,D.L.；Brotherton,C.E.；有機化學(xué)雜志1984,49,4050-4055中所述方法，0℃下，向2-三甲基甲硅烷基-1,3-二噻烷(1.2mL,6.3mmol)的無水THF(40mL)中加入正丁基鋰(4mL,1.6M己烷溶液)。在0℃反應(yīng)15分鐘后，再于室溫下反應(yīng)20分鐘，逐滴加入2,5-二甲氧基四氫呋喃-3-甲醛(1.00g,6.00mmol)的無水THF(10mL)溶液。室溫下反應(yīng)17小時后，將所得混合物用氯化銨飽和水溶液(10mL)處理，并分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)。分離各層，并將水層用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)提取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用10％EtOAc/己烷洗脫，得到1.06g(70％)2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基-亞甲基)-1,3二噻烷，為黃色油狀物。該產(chǎn)物無需進行任何進一步純化而直接使用。1H NMR:δ6.00(d,1H,J=9.6Hz),5.93(d,1H,J=9.6Hz),5.77(d,1H,J=9.6Hz).元素分析C11H18O3S2:計算值C,50.35；H,6.92；S,24.44.實測值C,50.07；H,7.00；S,24.33.2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-乙酸甲酯
同樣根據(jù)Boger,D.L.；Brotherton,C.E.；有機化學(xué)雜志1984,49,4050-4055中所述方法，向2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基-亞甲基)-1,3-二噻烷(200mg,0.76mmol)在甲醇∶四氫呋喃∶水(8∶1∶1；10mL)混合物中的溶液內(nèi)加入氯化汞(450mg,1.66mmol)。在80℃一加熱，就形成白色沉淀物。在80℃加熱5小時后，將混合物通過硅藻土過濾。收集到的固體依次用乙酸乙酯和氯化銨水溶液洗滌。合并濾液，分離兩項混合物。將水層用乙酸乙酯提取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后得到120mg(77％)2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-乙酸甲酯，為一油狀物。該產(chǎn)物為非對映體混合物(NMR證實)，并且無需進一步純化而直接使用?？梢圆捎?-20％EtOAc/己烷為洗脫劑進行快速柱層析，得到分析樣品。1H NMR:δ3.68(s,3H),3.67(s,3H).元素分析C9H16O5:計算值C,53.27；H,7.90.實測值C,53.11；H,7.96.2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯
根據(jù)實施例1(c)中制備N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰氨酸芐酯所述方法，向粗制2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)-乙酸甲酯(120mg,～0.58mmol)和4-氟苯胺(50μl,0.53mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)混合物內(nèi)加入三氟乙酸(0.2mL,0.26mmol)。在80℃加熱16小時后，將所得混合物分配到乙酸乙酯與1M pH7磷酸鹽緩沖液之內(nèi)。分離水層，用乙酸乙酯提取。爾后用鹽水洗滌合并的有機層，硫酸鈉干燥，濃縮成粗制油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-15％EtOAc/己烷為洗脫劑，得到100mg(77％)2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，為一油狀物。1H NMR:δ7.34-7.30(m,2H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.96-6.94(m,2H),6.28(t,1H,J=2.2Hz),3.72(s,3H),3.56(s,2H).元素分析C13H12NO2F·0.6H2O:計算值C,63.98；H,5.45；N,5.74.實測值C,64.01；H,5.04；N,5.65.2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸
0℃下，向2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯(100mg,0.43mmol)的THF(1mL)溶液內(nèi)逐滴加入2N氫氧化鋰水溶液(0.5mL)。溫熱至室溫反應(yīng)4小時后，將此混合物逐滴加入到0.5N鹽酸(10mL)內(nèi)。過濾收集所形成的亮棕色固體，水洗，然后在P2O5存在下真空干燥，得到700mg(74％)分析醇2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸固體，mp100-2℃.1H NMR:δ7.34-7.30(m,2H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.97-6.95(m,2H),6.29(t,1H,J=2.2Hz),3.60(s,2H).元素分析C12H10NO2F·0.15H2O:計算值C,64.95；H,4.68；N,6.31.實測值C,65.03；H,4.71；N,6.25.1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮
-78℃下，向(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(710mg,4mmol)的無水THF(10mL)溶液內(nèi)加入正丁基鋰(2.5mL,1.6M己烷溶液)。在另一反應(yīng)器中，于-78℃下，向2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸(920mg,4.2mmol)和三乙胺(0.7mL,5mmol)的無水THF(20mL)溶液內(nèi)逐滴加入新戊酰氯(0.5mL,4mmol)。在-78℃-0℃下攪拌1小時后，再冷卻到-78℃，通過套管加入上述溶液。溫熱所形成的混合物至室溫保持17小時，然后分配到乙酸乙酯和氯化銨水溶液內(nèi)。分離水相，用乙酸乙酯提取。隨后合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得一油狀物，繼而通過快速柱色譜純化，使用15-20％EtOAc/己烷為洗脫劑。將油狀產(chǎn)物用苯結(jié)晶，得到1.04g(69％)1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮固體，mp106-8℃.1H NMR:δ7.36-7.25(m,5H),7.17-7.07(m,4H),7.04(s,1H),6.98(t,1H,J=2.6Hz),6.35(dd,1H,J=1.8,2.6Hz),4.72-4.67(m,1H),4.284.14(m,4H),3.28(dd,1H,J=3.3,3.6Hz),2.79(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C22H19N2O3F:計算值C,69.83；H,5.06；N,7.40.實測值C,69.80；H,5.07；N,7.30.1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-(1-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰氨酸叔丁酯部分所述方法，用溴乙酸芐酯烷基化1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，得到550mg(50％)1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯，系非晶形固體。1H NMR:δ7.35-7.20(m,12H),7.09(t,2H,J=8.6Hz),7.02(t,1H,J=2.0Hz),6.91(t,1H,J=2.6Hz),6.30(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.54(dd,1H,J=4.0,11.4Hz),5.13(s,2H),4.59-4.53(m,1H),4.06(d,2H,J=4.8Hz),3.49(dd,1H,J=11.4,17.3Hz),3.25(dd,1H,J=2.8,13.1Hz),2.79(dd,1H,J=4.1,17.3Hz),2.51(dd,1H,J=10.1,13.4Hz).元素分析C31H27N2O5F:計算值C,70.71；H,5.17；N,5.32.實測值C,70.83；H,5.27；N,5.30.2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯
0℃下，向1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯(900mg,1.7mmol)的THF(15mL)溶液內(nèi)加入30％H2O2水溶液(0.8mL,6.8mmol)，繼之逐滴加入2NLiOH水溶液(1.7mL)。在0℃下攪拌1小時后，再加入30％H2O2(0.04mL)和2N LiOH水溶液(0.08mL)。在0℃攪拌45分鐘后，將混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)與2N亞硫酸鈉水溶液(5mL)的混合液處理。在0℃處理10分鐘后，將混合物分配到乙酸乙酯與1M pH7磷酸鹽緩沖液之內(nèi)。分離水相，并用乙酸乙酯提取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后濃縮，得一油狀物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，得到320mg(51％)2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯，為油狀物形式。
1H NMR:δ7.36-7.26(m,7H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.93-6.92(m,2H),6.27(t,1H,J=2.4Hz),5.14(s,2H),4.14(dd,1H,J=5.7,9.4Hz),3.19(dd,1H,J=9.6,16.9Hz),2.81(dd,1H,J=5.9,16.9Hz).元素分析C21H18NO4F·0.5H2O:計算值C,67.01；H,5.09；N,3.72.實測值C,66.96；H,4.95；N,3.63.N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰氨酸芐酯的方法，利用TBTU偶聯(lián)2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯與L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(參見Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll.Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-2861)。經(jīng)采用0-5％甲醇/二氯甲烷為梯度洗脫劑進行快速柱層析后，以82％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯，為松散泡沫物。1H NMR:δ7.34-7.26(m,7H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.95(t,1H,J=2.4Hz),6.89(t,1H,J=2.0Hz),6.49(d,1H,J=8.8Hz),6.23(dd,1H,J=1.8,3.0Hz),5.76-5.74(m,1H),5.11(s,2H),4.12(d,1H,J=9.2Hz),4.00(t,1H,J=7.2Hz),3.20,(dd,1H,J=7.7,16.5Hz),2.84(dd,1H,J=6.6,16.6Hz),2.75(d,3H,J=4.8Hz),0.95(s,9H).元素分析C28H32N3O4F:計算值C,67.89；H,6.55；N,8.48.實測值C,67.78；H,6.52；N,8.50.
類似地，制備下列化合物實施例14(b)．3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰氨酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOH/EtOAc中氫解3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰氨酸芐酯，6小時后得到3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰氨酸，為無色非晶形固體，產(chǎn)率87％。1H NMR:δ7.74(d,2H,8.5Hz),7.68(d,2H,8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.08(t,1H,J=2.4Hz),6.89-6.83(m,1H),6.29(t,1H,J=1.8Hz),5.77-5.71(m,1H),4.17(d,1H,J=9.2Hz),4.06-4.01(m,1H),3.19(dd,1H,J=8.6,16.4Hz),2.85(dd,1H,J=4.6,16.4Hz),2.78(d,3H,J=4.8Hz),0.96(s,9H).元素分析C28H30N4O4·0.25EtOAc·0.2C6H14:計算值C,68.98；H,6.67；N,10.66.實測值C,68.91；H,6.79；N,10.64.
原料按下述方式制備2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯
根據(jù)實施例14(a)中制備2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酸甲酯部分所述方法，將4-氨基-4-氰基-聯(lián)苯(購自TCI)和2-(2,5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯在80℃縮合6小時，得到粗產(chǎn)物。接著進行快速柱層析，采用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，為非晶形固體，產(chǎn)率60％。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.8Hz),7.69(d,2H,J=8.8Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.48(d,2H,J=8.8Hz).7.10-7.09(m,2H),6.33(t,1H,J=2.2Hz),3.73(s,3H),3.58(s,2H).元素分析C20H16N2O2:計算值C,75.93；H,5.10；N,8.86.實測值C,75.86；H,5.14；N,8.90.2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸
根據(jù)實施例14(a)中制備2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸部分所述方法，水解2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，以86％收率得到2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸固體，mp201-4℃(d).1H NMR(DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),7.92(s,4H),7.84(d,2H,J=8.8Hz),7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.40(s,1H),7.35(s,1H),6.22(s,1H),3.41(s,2H).元素分析C19H14N2O2:計算值C,74.81；H,4.73；N,9.18.實測值C,74.90；H,4.92；N,9.12.1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮
如實施例14(a)中制備1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮部分所述，偶聯(lián)2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸與4(S)-芐基-2-噁唑烷酮。利用10-25％EtOAc/己烷-CH2Cl2階式梯度洗脫劑進行快速柱層析，隨后用EtOAc/MTBE/己烷研制，得到1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮，為淺黃色非晶形固體，產(chǎn)率59％。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.8Hz),7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,2H,J=8.8Hz),7.49(d,2H,J=8.8Hz),7.32-7.25(m,3H),7.17-7.15(m,3H),7.12(t,1H,J=2.8Hz),6.40(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),4.74-4.68(m,1H),4.31-4.16(m,4H),3.29(dd,1H,J=2.9,13.6Hz),2.80(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C29H23N3O3:計算值C,75.47；H,5.02；N,9.11.實測值C,75.36；H,5.08；N,9.15.1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例14(a)中制備1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯部分所述方法，用溴乙酸芐酯烷基化1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮。利用25％EtOAc/己烷和CH2Cl2階式梯度洗脫劑進行快速柱層析，得到1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯，為非晶形固體，產(chǎn)率60％。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.35-7.21(m,10H),7.16(t,1H,J=2.2Hz),7.05(t,1H,J=2.8Hz),6.35(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.57(dd,1H,J=4.2,11.2Hz),5.14(s,2H),4.61-4.56(m,1H),4.07(d,2H,J=5.2Hz),3.51(dd,1H,J=11.4,17.3Hz),3.26(dd,1H,J=2.9,13.6Hz),2.81(dd,1H,J=4.2,17.1Hz),2.53(dd,1H,J=10.1,13.4Hz).元素分析C38H31N3O5·0.4H2O:計算值C,73.98；H,5.20；N,6.81.實測值C,73.87；H,5.53；N,6.63.2(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯
根據(jù)實施例14(a)中制備2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯部分所述方法，水解1-(4(S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸芐酯，并通過快速柱色譜純化，使用25-75％EtOAc/己烷-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，以55％收率得到2(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯，為一油狀物，其中包含一些殘留的4(S)-芐基-2-噁唑烷酮(NMR檢測)。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.8Hz),7.32(s,5H),7.07(s,1H),7.06(s,1H),6.33(t,1H,J=2.4Hz),5.14(s,2H),4.16(dd,1H,J=5.7,9.4Hz),3.21(dd,1H,J=9.6,16.9Hz),2.83(dd,1H,J=5.9,16.9Hz).元素分析C28H22N2O4·0.4H2O:計算值C,73.48；H,5.02；N,6.12.實測值C,73.38；H,5.17；N,6.00.3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰氨酸芐酯的方法，利用TBTU偶聯(lián)2(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯與L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(參見Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll.Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-2861)。經(jīng)采用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷和2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫劑進行快速柱層，并且在利用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫劑進行徑向色譜層析后，以66％收率得到3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰氨酸芐酯，為松散泡沫物。1H NMRδ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.8Hz),7.44(d,2H,J=8.5Hz),7.31(s,5H),7.09(t,1H,J=2.6Hz),7.04(t,1H,J=1.8Hz),6.50(bd,1H,J=9.6Hz),6.28(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.70-5.67(m,1H),5.12(s,2H),4.13(d,1H,J=9.2Hz),4.02(t,1H,J=7.4Hz),3.23(dd,1H,J=7.5,16.7Hz),2.85(dd,1H,J=6.8,16.7Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),0.96(s,9H).元素分析C35H36N4O4·0.5H2O:計算值C,71.77；H,6.37；N,9.57.實測值C,71.73；H,6.35；N,9.54.實施例14(c)．3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOH/THF中氫解3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸芐酯3小時，得到54％收率的3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸mp206-210℃(分解).
1H NMR(DMSO-d6):δ_12.0(bs,1H),8.31(d,1H,J=8.45Hz),7.93(s,4H),7.86(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.33-7.30(m,2H),6.81(s,2H),6.18(s,1H),5.02(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),3.86(dd,1H,J=9.6,4.8Hz),2.87(dd,1H,J=16.9,10.3Hz),2.60(dd,1H,J=16.5,4.8Hz),1.7-1.5(m,3H),0.87(d,3H,J=6.6Hz),0.84(d,3H,J=5.9Hz)；HRFABMS:C29H29N5O3Cs(M+Cs):628.1325；實測值628.1335.
原料按下述方式制得3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)琥珀酰氨酸芐酯的方法，利用TBTU偶聯(lián)2(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯(如實施例14(b)所述制得)與2-(1(S)-氨基-3-甲基-丁基)-咪唑(參見Chem,J.J.；zhang,Y.；Hammond,S.；Dewdney,N.:Ho,T.；Browner,M.F.；Castelhano,A.L.請求公開的；和Abel-Meguid,S.S.；Metcalf B.W.；Caw,T.J.；DeMarsh,P.；DesJarlais,R.L.；Fisher,S.；Green,D.W.等人，生物化學(xué)，1994,33,11671-11677)，得到49％收率3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸芐酯；mp186-188℃(分解).
1HNMR(DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.40(d,1H,J=8.5Hz),7.92(s,4H),7.85(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,2H,J=8.8Hz),7.34(s,5H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),5.13-5.00(m,3H),3.96(dd,1H,J=9.9,5.5Hz),2.99(dd,1H,J=16.4,10.8Hz),2.78(dd,1H,J=16.4,5.0Hz),1.67-1.60(m,2H),1.55-1.45(m,1H),0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.81(d,3H,J=6.3Hz)；元素分析C36H35N5O3·H2O:計算值C,71.62；H,6.18；N,11.60.實測值C,71.50,71.45；H,5.97,6.01；N,11.51,11.48.實施例14(d)．3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，在EtOH/EtOAc中氫解3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸芐酯3小時，得到81％收率的3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(bs,1H),8.48(d,1H,J=8.8Hz),7.92(s,4H),7.86(d,2H,J=8.5Hz),7.67(d,2H,J=8.5Hz),7.40(s,1H),7.37(s,1H),6.33(s,lH),4.75(d,1H,J=8.8Hz),4.08,4.00(AB quartet,2H,J=8.6Hz),3.97-3.92(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.64(dd,1H,J=16.54,4.0Hz),1.05(s,3H),0.97(s,3H)；元素分析C27H25N3O5·C5H12O(MTBE)計算值C,68.67；H,6.66；N,7.51.實測值C,69.00,68.91；H,6.37,6.42；N,7.60,7.52.
原料按下述方式制得3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸芐酯
根據(jù)實施例1(b)中制備3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸芐酯的方法，利用TBTU，采用N-甲基嗎啉作為堿偶聯(lián)2(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-芐基酯(如實施例14(b)所述制得)與3(R)-氨基-4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃(參見Freskos,J.N.合成通訊1994,24,557-563)，得到非對映體混合物，采用硅膠色譜分離，使用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫?；旌橡s分再通過色譜純化，先使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2，隨后0-1.25％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑，得到3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸芐酯，系非晶形固體，產(chǎn)率29％。1H NMR(CDCl3):δ7.75(d,2H,8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),7.32(s,5H),7.13(s,1H),7.09(t,1H,J=2.2Hz),6.32(s,1H),6.06(d,1H,J=7.7Hz),5.13(s,2H),4.67(d,1H,J=7.7Hz),4.08-4.01(m,3H),3.31(dd,1H,J=16.9,8.5Hz),2.82(dd,1H,J=16.7,6.1Hz),1.23(s,3H),0.98(s,3H)；元素分析C34H31N3O5·0.2H2O:計算值C,72.25；H,5.60；N,7.43.實測值C,72.32,72.26；H,5.88,5.91；N,7.07,7.02.實施例15(a)．N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(S)-(2-(聯(lián)苯-4-基)呋喃-5-基)琥珀酰氨酸
向N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯(240mg,0.42mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下反應(yīng)30分鐘后，將混合物分配到二氯甲烷/pH7磷酸鹽緩沖液內(nèi)。將有機層用pH7磷酸鹽緩沖液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到一殘留物，進而通過快速柱色譜純化，使用0-1％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫。將此精制產(chǎn)物用二氯甲烷/己烷研制，得到40mg(20％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(S)-(2-(聯(lián)苯-4-基)呋喃-5-基)琥珀酰氨酸，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.12(bm,1H),7.74-7.68(m,6H),7.46(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),7.25-7.12(m,5H),6.86(d,1H,J=3.3Hz),6.26(d,1H,J=3.0Hz).4.04(t,1H,J=7.5Hz),3.89-3.84(m,1H),2.83(dd,1H,J=5.7,13.8Hz),2.71-2.59(m,3H).元素分析C29H27NO5·H2O:計算值C,71.44；H,6.00；N,2.87.實測值C,71.51；H,5.78；N,2.92.
原料按下述方法制備2-聯(lián)苯-4-基-呋喃
向4-溴聯(lián)苯(1.00g,4.80mmol)和氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ)(0.3g,0.4mmol)在THF(10mL)中的混合物內(nèi)加入2-三丁基甲錫烷基呋喃(1.6mL,5.0mmol)。加熱回流1小時后，濃縮所得混合物，得一殘留物，進而將其溶于少量二氯甲烷，加到快速色譜柱內(nèi)。用10％二氯甲烷/己烷洗脫，分離混合物。隨后用己烷或戊烷研制，得到純凈產(chǎn)物。將母液分配到乙腈和已烷內(nèi)。蒸發(fā)分離出的乙腈層，得到更多純凈產(chǎn)物。總計得到0.55g(58％)純凈2-聯(lián)苯-4-基-呋喃，為淺黃色固體，mp155-7℃.1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.1Hz),7.63(d,4H,J=8.5Hz),7.49-7.43(m,3H),7.35(t,1H,J=7.0Hz),6.69(d,1H,J=3.3Hz),6.50(dd,1H,J=1.5,3.3Hz).元素分析C16H12O:計算值C,87.25；H,5.49.實測值C,87.16；H,5.49.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1,2-二酮部分所述方法，脫質(zhì)子化2-聯(lián)苯-4-基-呋喃，并用N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯烷基化，以57％收率得到1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮，為淺黃色非晶形固體。1H NMR:δ7.91(d,2H,J=8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.49-7.36(m,4H),7.25-7.10(m,5H),6.85(d,1H,J=4.0Hz),4.62-4.57(m,1H),3.91(m.2H),3.00(dd,1H,J=5.0,13.0Hz),3.82(dd,1H,J=10.1,13.2Hz),1.86(s,3H),1.68(s,3H).元素分析C30H27NO4:計算值C,77.40；H,5.85；N,3.01.實測值C,77.43；H,5.88；N,3.06.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基-乙酮
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-2-羥基-乙酮部分所述方法，用硼氫化鈉還原1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮，以定量收率得到1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基-乙酮。1H NMR:δ7.70(d,2H,J=7.7Hz),7.61(d,4H,J=8.5Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.19(m,6H),6.64(d,1H,J=2.9Hz),6.43(d,1H,J=3.3Hz),5.08(d,1H,J=6.6Hz),4.45(d,1H,J=7.0Hz),3.88-3.85(m,1H),3.78(d,1H,J=8.8Hz),3.63(dd,1H,J=5.2,8.8Hz),3.03(dd,1H,J=4.2,13.1Hz),2.89(dd,1H,J=9.8,13.4Hz),1.83(s,3H),1.58(s,3H).元素分析C30H29NO4·0.5H2O:計算值C,75.61；H,6.34；N,2.94.實測值C,75.62；H,6.32；N,2.88.2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮
根據(jù)實施例13中制備2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮部分所述方法，酰化1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基-乙酮，以定量收率得到2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，為灰白色固體，mp120-8℃。該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.66-7.62(m,4F),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.39-7.22(m,6H),6.70(d,1H,J=3.7Hz),6.62(d,1H,J=3.3Hz),6.39(s,1H),3.86-3.79(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.39(d,1H,J=14.0Hz),2.96(dd,1H,J=11.4,14.0Hz),2.25(s,3H),1.78(s,3H).元素分析C32H31NO5:計算值C,75.42；H,6.13；N,2.75.實測值C,75.27；H,6.22；N,2.65.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，氫解2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，以42％收率得到1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，為非晶形固體。1H NMR:δ7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.62-7.58(m,4H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.37-7.25(m,6H),6.64(d,1H,J=3.3Hz),6.32(d,1H,J=2.9Hz),4.17-4.14(m,1H),3.87(m,2H),3.77,3.65(AB quartet,2H,J=15.8Hz),3.09(dd,1H,J=4.8,13.6Hz),2.94(dd,1H,J=9.6,13.6Hz),1.78(s,3H),1.59(s,3H).元素分析C30H29NO3:計算值C,79.80；H,6.47；N,3.10.實測值C,79.72；H,6.49；N,3.03.N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯
根據(jù)實施例13中制備N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(1-聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰氨酸叔丁酯所述方法，用六甲基二硅烷基氨化鋰脫質(zhì)子化1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，并烷基化，以74％收率得到N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.57(t,4H,J=8.3Hz),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.35-7.22(m,6H),6.63(d,1H,J=3.3Hz),6.36(d,1H,J=3.3Hz),4.88-4.52(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.24(dd,1H,J=10.9,17.1Hz),3.04(d,1H,J=11.4Hz),2.88-2.81(m,2H),1.72(s,3H),1.44(s,3H).元素分析C36H39NO5·0.25H2O:計算值C,75.83；H,6.98；N,2.46.實測值C,75.83；H,6.97；N,2.46.實施例15(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3-(2-(聯(lián)苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例15(a)中制備N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(S)-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸所述方法，利用三氟乙酸在二氯甲烷中脫保護N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3-(2-(聯(lián)苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯1小時。然后將粗產(chǎn)物用MTBE/己烷研制，以48％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3-(2-(聯(lián)苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸，為鐵銹色非晶形固體。
1H NMR(CD3CN):δ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.69-7.66(m,4H),7.47(t,2H,J=7.2Hz),7.37(t,1H,J=7.2Hz),6.91(d,1H,J=7.7Hz),6.77(d,1H,J=3.3Hz),6.56(bs,1H),6.39(d,1H,J=3.3Hz),4.24-4.19(m,1H),4.12(d,1H,J=9.2Hz),3.17-3.08(m,1H),2.82(dd,1H,J=5.0,17.1Hz),2.67(d,3H,J=4.8Hz),0.86(s,9H).HRFABMS:C27H31N2O5(M+H+)的計算值463.2233.實測值463.2236.
原料按下述方式制備2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1,2-二酮所述方法，脫質(zhì)子化2-聯(lián)苯-4-基-呋喃，并用草酸二乙酯烷基化，以74％收率得到2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯，為黃色固體，mp91-94℃。1H NMR:δ7.94(d,2H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=4.1Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.64(d,2H,J=7.7Hz),7.47(t,2H,J=7.4Hz),7.39(t,1H,J=7.2Hz),6.90(d,1H,J=4.2Hz),4.44(q,2H,J=7.0Hz),1.45(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C20H16O4:計算值C,74.99；H,5.03.實測值C,77.61；H,5.07.2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基乙酸乙酯
根據(jù)實施例13中制備1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-2-羥基-乙酮所述方法，用硼氫化鈉還原2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯，以定量產(chǎn)率得到2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基乙酸乙酯，為黃色固體，mp75-80℃。1H NMR:δ7.73(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,4H,J=8.1Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.66(d,1H,J=3.3Hz),6.48(d,1H,J=3.3Hz),5.24(d,1H,J=5.9Hz),4.36-4.28(m,2H),3.42(d,1H,J=6.3Hz),1.30(t,3H,J=7.2Hz).2-乙酰氧基-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯
根據(jù)實施例13中制備2-乙酰氧基-1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，?；?-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羥基乙酸乙酯，以83％收率得到2-乙酰氧基-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，該產(chǎn)物無需純化可直接使用。利用0-20％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱層析，可以得到分析醇粉紅色固體，mp136-140℃。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,4H,J=8.5Hz),7.46(t,2H,=7.4Hz),7.36(t,1H,J=7.2Hz),6.68(d,1H,J=3.7Hz),6.58(d,1H,J=3.3Hz),6.57(s,1H),4.29(q,2H,J=7.0Hz),2.21(s,3H),1.29(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C22H20O5:計算值C,72.51；H,5.05.實測值C,72.61；H,5.63.2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯
根據(jù)實施例13中制備(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，氫解2-乙酰氧基-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，以61％收率得到2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，為白色固體，mp77-78℃.1HNMR:δ7.71(d,2H,J=8.5Hz),7.63-7.59(m,4H),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.64(d,1H,J=2.9Hz),6.34(d,1H,J=3.3Hz),4.22(q,2H,J=7.2Hz),3.76(s,2H),1.30(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C20H18O3:計算值C,78.41；H,5.92.實測值C,78.16；H,5.92.2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸
0℃下，向2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯(0.465g,1.44mmol)的THF(10mL)溶液內(nèi)加入2M氫氧化鋰水溶液(2mL)。在4小時內(nèi)溫熱混合物至室溫，然后傾入到0.5M鹽酸(50mL)內(nèi)。濾出所產(chǎn)生的淺橙色沉淀物，用水沖洗，然后在P2O5存在下真空干燥，得到400mg(100％)2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)乙酸，為亮橙色固體，mp196-210℃。該產(chǎn)物不必進一步純化而可直接使用。1H NMR(丙酮-d6):δ7.78(d,2H,J=8.1Hz),7.72-7.67(m,4H),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.84(d,1H,J=3.3Hz),6.41(d,1H,J=3.3Hz),3.81(s,2H).元素分析C18H14O3:計算值C,77.68；H,5.07.實測值C,77.44；H,5.16.N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基-氨基甲?；?-丙基]-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸芐酯部分所述方法，利用BOP將2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)乙酸偶聯(lián)到L-叔亮氨酸N-甲基酰胺三氟乙酸鹽上。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑進行快速柱層析，得到58％產(chǎn)率的N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基-氨基甲?；?-丙基]-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺，為橙色泡沫物，在＞75℃的溫度下分解。該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。1H NMR(丙酮-d6):δ7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.61(d,4H,J=7.7Hz),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.65(d,1H,J=3.3Hz),6.56(d,1H,J=9.2Hz),6.36(d,1H,J=3.3Hz),5.93(bs,1H),4.22(d,1H,J=9.2Hz),3.71(s,2H),2.79(d,3H,J=4.5Hz),0.94(s,9H).元素分析C25H28N2O3·0.6H2O·0.1MTBE:計算值C,72.21；H,7.23；N,6.61.實測值C,72.10；H,6.97；N,6.39.N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(聯(lián)苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯
根據(jù)實施例13中制備N-(4(S)-丙基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(R)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，但代之以用正丁基鋰(3.1當量)脫質(zhì)子化N-(2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲?；?丙基)-2-(2-聯(lián)苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺，并進行烷基化，得到17mg(7％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3-(2-(聯(lián)苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯，為非晶形固體。1H NMR:δ7.70(d,2H,J=8.1Hz),7.62-7.59(m,4H),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.63(d,1H,J=3.3Hz),6.50(d,1H,J=9.6Hz),6.33(d,1H,J=3.3Hz),5.09(bm,1H),4.19-4.10(m,2H),3.15(dd,1H,J=8.5,16.6Hz),2.86-2.73(m,4H),1.41(s,9H),0.89(s,9H).HRMS:C31H39N2O5(M+H+)的計算值519.2859.實測值519.2865.實施例16．N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[4-(聯(lián)苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[4-(聯(lián)苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，以74％收率得到N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[4-(聯(lián)苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸，為白色固體，mp154-9℃。1H NMR(D3COOD):δ8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.64-7.67(m,6H),7.49(t,2H,J=7.5Hz),738(t,1H,J=7.0Hz),7.29-7.16(m,5H),5.60(t,1H,J=7.2Hz),4.32-4.28(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.35(d,2H,J=6.6Hz),2.96-2.83(m,2H).元素分析C28H27N3O4·0.25H2O·0.25C6H14:計算值C,71.49；H,6.31；N,8.48.實測值C,71.54；H,6.30；N,8.40.
原料按下述方法制備2-溴-N-(1(S)-羥甲基-2-苯乙基)乙酰胺
-78℃下，向(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.00g,6.61mmol)和三乙胺(1mL,7.17mmol)在THF(70mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入溴乙酰溴(0.60mL,6.9mmol)。在-78℃下反應(yīng)1.25小時后，將所得混合物分配到1M pH7的磷酸鹽緩沖液(100mL)與己烷(100mL)之內(nèi)。水層用乙酸乙酯∶己烷(2∶1,50mL)提取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到1.59g(85％)2-溴-N-(1(S)-羥甲基-2-苯乙基)乙酰胺固體，mp83-5℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,1H,J=8.1Hz),7.32-7.11(m,5H),4.82(t,1H,J=5.3Hz),3.83-3.74(m,3H),2.80(dd,1H,J=5.9,13.6Hz),2.59(dd,1H,J=8.9,13.6Hz).元素分析C11H14NO2Br計算值C,48.55；H,5.19；N,5.15；Br,29.36.實測值C,48.69；H,5.13；N,5.13；Br,29.30.3-(2-溴乙?；?-2,2-二甲基-4(S)-苯基甲基-噁唑烷
利用注射器，向2-溴-N-(1(S)-羥甲基-2-苯基乙基)乙酰胺(1.55g,5.45mmol)和對-甲苯磺酸一水合物(100mg)在二氯甲烷(50mL)中的混合物內(nèi)滴加入2-甲氧基丙烯(1.50mL,15.7mmol)。在室溫下15分鐘后，用1M pH7磷酸鹽緩沖液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌所得混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮得到一暗黑色固體，繼而用MTBE/己烷研制，得到1.46g(86％)3-(2-溴乙酰基)-2,2-二甲基-4(S)-苯甲基-噁唑烷，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6):δ7.33-7.17(m,5H),4.21-4.15(m,1H),4.04,3.86(AB quartet,2H,J=12.1Hz),3.79(dd,1H,J=4.8,9.2Hz),3.71(d,1H,J=9.2Hz),2.99(dd,1H,J=5.0,13.4Hz),2.70(dd,1H,J=9.2,13.2Hz),1.55(s,3H),1.38(s,3H).元素分析C14H18NO2Br:計算值C,53.86；H,5.81；N,4.49；Br,25.59.實測值C,53.91；H,5.82；N,4.47；Br,25.58.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮
0℃下，通過套管向己烷洗滌過的氫化鈉(15mg 60％油懸浮物，0.38mmol)的THF(2mL)懸浮液內(nèi)滴加入吡唑(62mg,0.32mmol)的THF(1mL)溶液。在0C反應(yīng)15分鐘后，再通過套管加入3-(2-溴乙酰基)-2,2-二甲基-4(S)-苯甲基-噁唑烷(100mg,0.320mmol)的THF(1mL)溶液。在0℃反應(yīng)15分鐘后，室溫攪拌混合物30分鐘。之后將混合物分配到乙酸乙酯和pH7磷酸鹽緩沖液之內(nèi)。將水層用較多量乙酸乙酯提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮得一油狀殘留物，繼而自發(fā)結(jié)晶。將結(jié)晶用MTBE/己烷研制，得到白色固體。濾液得到另一批產(chǎn)物，總計得到100mg(75％)1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮，為白色結(jié)晶，mp117-120℃。1H NMR(DMSO-d6):δ7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.24(m,5H),5.25,4.87(AB quartet,2H,J=16.6Hz),4.35-4.30(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.76(d,1H,J=8.8Hz),3.06(dd,1H,J=4.0,13.6Hz),2.80(dd,1H,J=9.9,13.6Hz),1.55(s,3H),1.41(s,3H).元素分析C17H20N3O2I:計算值C,48.01；H,4.74；N,9.88.實測值C,48.28；H,4.78；N,9.79.1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮
根據(jù)實施例1(a)中制備3-聯(lián)苯-4-基-呋喃部分所述方法，將1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮偶聯(lián)到4-聯(lián)苯基硼酸上，以39％收率得到1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮，系白色固體，mp150-1℃。
1H NMR:δ7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.52(m,6H),7.47-7.28(m,8H),4.83,4.38(AB quartet,2H,J=15.6Hz),4.22-4.18(m,1H),3.94(m,2H),3.09(dd,1H,J=6.4,13.0Hz),2.97(dd,1H,J=8.5,13.2Hz),1.79(s,3H),1.55(s,3H).元素分析C29H29N3O2:計算值C,77.14；H,6.47；N,9.31.實測值C,77.04；H,6.52；N,9.37.4-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
0℃下，向二異丙胺(0.10mL,0.76mmol)的THF(2mL)溶液內(nèi)加入正丁基鋰(0.4mL,2.5M己烷溶液)。在0℃反應(yīng)30分鐘后，在-78℃下將所得溶液逐滴加入到1-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮(325mg,0.720mmol)的THF(8ml)溶液內(nèi)。在-78℃維持15分鐘后，冷卻所得黃色透明溶液至-100℃，加入2-溴乙酸芐酯(通過氧化鋁新近精制；0.16mL,1.0mmol)。在-100至-70℃下維持1小時后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)，并用更多量乙酸乙酯提取水層。合并有機層，硫酸鈉干燥，濃縮后得到油狀粗品，進而通過快速柱色譜純化，使用0-5％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫，得到150mg(35％)4-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸芐酯油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化直接使用。在用MTBE/己烷研制和干燥后，得到分析樣品，系非晶形固體。1H NMR:δ8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.62-7.53(m,7H),7.44(t,2H,J=7.7Hz),7.36-7.30(m,10H),5.83(dd,1H,J=4.2,10.5Hz),5.14(s,2H),4.44-4.39(m,1H),3.85(d,1H,J=9.2Hz),3.79-3.74(m,1H),3.57(dd,1H,J=10.3,16.9Hz),3.08(dd,1H,J=3.1,15.6Hz),2.79-2.64(m,2H),1.67(s,3H),1.50(s,3H).元素分析C38H37N3O4·0.2H2O:計算值C,75.65；H,6.25；N,6.97.實測值C,75.74；H,6.56；N,6.90.N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸芐酯
向4-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-聯(lián)苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸芐酯(174mg,0.290mmol)的THF(3mL)溶液內(nèi)加入0.5M鹽酸(1mL)。在室溫下放置1小時后，沒有明顯反應(yīng)。再加入6N HCl(4滴)并溫熱混合物到45℃。17小時后，將混合物分配到乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液內(nèi)，并用二氯甲烷提取水層。水洗合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到70mg(43％)N-(1(S)-芐基-2-羥基乙基)-3(R)-[4-(聯(lián)苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸芐酯，為無色結(jié)晶，mp116-7℃。1H NMR:δ7.88(s,1H),7.65(d,5H,J=8.1Hz),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7.47(t,2H,J=7.5Hz),7.37(t,1H,J=7.5Hz),7.34-7.23(m,5H),7.19-7.13(m,3H),7.01(d,2H,J=7.7Hz),6.54(d,1H,J=6.6Hz),5.22(t,1H,J=6.8Hz),5.11,5.06(AB quartet,2H,J=12.1Hz),4.20-4.10(m,1H),3.72(dd,1H,J=3.7,11.0Hz),3.56(dd,1H,J=5.2,11.4Hz),3.34-3.31(m,2H),2.82(dd,1H,J=6.6,13.6Hz),2.70(dd,1H,J=8.3,13.8Hz).元素分析C35H33N3O4·0.3H2O:計算值C,74.39；H,5.99；N,7.44.實測值C,74.49；H,6.02；N,7.44.實施例17(a)．4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例15(a)所述方法，用三氟乙酸水解4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，但使用二氯甲烷∶茴香醚[1∶1)作為溶劑，以88％收率得到4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯，為白色固體，mp197-200℃。1H NMR(DMSO-d6):δ12.25(s,1H),10.32(s,1H),8.52(d,1H,J=7.7Hz),7.88(d,2H,J=8.7Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.33(d,1H,J=5.0Hz),6.96-6.90(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.31(dd,1H,J=5.4,9.8Hz),3.80(s,3H),2.92(dd,1H,J=9.8,16.5Hz),2.61(dd,1H,J=5.4,16.6Hz),1.74-1.46(m,3H),0.90(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=6.5Hz).元素分析C22H26N2O6S計算值C,59.18；H,5.87；N,6.27；S,7.18.實測值C,59.28；H,5.92；N,6.29；S,7.27.
原料制備如下4(S)-芐基-3-(2-噻吩-2-基-乙?；?-2-噁唑烷酮
-30℃下，向(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(350mg,2.00mmol)的無水THF(10mL)溶液內(nèi)逐滴加入正丁基鋰(2.59M己烷溶液，0.8mL)。將混合物冷卻到-78℃，用2-噻吩乙酰氯(0.25mL,2mmol)處理。在-78℃攪拌45分鐘戶，溫熱混合物至室溫，攪拌1小時。然后加己烷(10mL)稀釋混合物，用1M pH7磷酸鹽緩沖液驟冷，并攪拌45分鐘。分離所得兩相混合物各層，并將水相用乙酸乙酯提取。合并有機層，用0.5N鹽酸洗滌兩次，碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，再用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮得到殘留物粗品，進而通過快速柱色譜純化，使用20％EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到319mg(53％)4(S)-芐基-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮，為褐色固體，mp56-9℃.1H NMR:δ7.34-7.26(m,5H),7.17-7.14(m,2H),7.02-6.98(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.57,4.48(AB quartet,2H,J=16.8Hz),4.26-4.17(m,2H),3.29(dd,1H,J=3.2,13.4Hz),2.78(dd,1H,J=9.5,13.4Hz).元素分析C16H15NO3S:計算值C,63.77；H,5.02；N,4.65；S,10.64.實測值C,63.87；H,5.04；N,4.71；S,10.74.4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯
根據(jù)實施例13中制備N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，用2-溴乙酸叔丁酯烷基化4(S)-芐基-3-(2-噻吩-2-基-乙?；?-2-噁唑烷酮的相應(yīng)陰離子化物。利用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱層析，以65％收率得到4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，為白色固體，mp109-11℃。1H NMR:δ7.36-7.26(m,5H),7.22(d,1H,J=5.0Hz),7.06(d,1H,J=3.5Hz),6.93(dd,1H,J=3.9,5.2Hz),5.85(dd,1H,J=4.2,11.4Hz),4.62-4.57(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.42-3.33(m,2H),2.82-2.70(m,2H),1.43(s,9H).元素分析C22H25NO5S:計算值C,63.60；H,6.06；N,3.37；S,7.72.實測值C,63.37；H,6.07；N,3.31；S,7.69.2(R)-噻吩-2-基-琥珀酸4-叔丁酯
0℃下，向4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯(630mg,1.52mm0)的THF(15mL)溶液內(nèi)加入2N氫氧化鋰水溶液(1.14mL)。間歇地加入水以維持均相。在0℃維持5.75小時后，加入碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)。減壓除去THF，用二氯甲烷(5mL)提取混合物三次。合并有機層，再用碳酸氫鈉飽和水溶液提取。合并水層，采用2N鹽酸酸化至～pH2，然后用二氯甲烷(5mL)提取三次。將這些提取液用硫酸鈉干燥，濃縮后得到350mg(90％)2(R)-噻吩-2-基琥珀酸4-叔丁酯油狀物，該產(chǎn)物為純凈物，且無需進一步純化直接使用。1H NMR:δ7.22(d,1H,J=5.1Hz),6.99(m,2H),4.33(dd,1H,J=5.4,9.9Hz),3.11(dd,1H,J=9.9,16.7Hz),2.74(dd,1H,J=5.4,16.7Hz),1.41(s,9H).IR:2980,2934,1732,1715,1370,1285,1256,1152,843,702cm-1.元素分析C12H16NO4S:計算值C,56.23；H,6.29；S,12.51.實測值C,56.24；H,6.35；S,12.45.4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP偶聯(lián)2(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯與4-(2S-氨基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯(參見Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/126030A1,1995年5月11日)，得到非對映體混合物，然后通過快速柱色譜分離，采用10-25％EtOAc/己烷梯度洗脫?；旌橡s份再通過徑向色純化，采用MTBE/CH2Cl2/己烷(1∶5∶5)作為洗脫劑。如此得到總收率為51％的4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯，為白色固體，mp80-1℃。1H NMR:δ8.72(s,1H),7.95(d,2H,J=8.6Hz),7.61(d,2H,J=8.6Hz),6.99-6.96(m,2H),6.02(d,1H,J=8.0Hz),4.64-4.56(m,1H),4.20(t,1H,J=6.2Hz),3.89(s,3H),3.04(d,2H,J=6.2Hz),1.89-1.83(m,1H),1.44(s,9H),0.91(t,6H,J=6.2Hz).元素分析C26H34N2O6S:計算值C,62.13；H,6.82；N,5.57；S,6.38.實測值C,62.13；H,6.83；N,5.54；S,6.46.實施例17(b)．4-[2(S)-[2(R)-羧甲基-2-(噻吩-3-基)乙酰氨基]-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例17(a)所述方法，在二氯甲烷∶茴香醚(1∶1)中用三氟乙酸水解4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基-戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯，以88％收率得到4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯，為白色固體，mp199-201℃。1H NMR(DMSO-d6):δ12.15(s,1H),10.31(s,1H),8.43(d,1H,J=7.5Hz),7.89(d,2H,J=8.6Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.44-7.41(m,1H),7.25(d,1H,J=2.5Hz),7.09(d,1H,J=4.1Hz),4.48-4.45(m,1H),4.08(dd,1H,J=4.8,102Hz),3.80(s,3H),2.89(dd,1H,J=10.3,16.5Hz),2.61(dd,1H,J=5.0,16.6Hz),1.75-1.44(m,3H),0.90(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=6.5Hz).元素分析C22H26N2O6S:計算值C,59.18；H,5.87；N,6.27；S,7.18.實測值C,59.21；H,5.92；N,6.21；S,7.25.
原料制備如下4(S)-芐基-3-(2-噻吩-3-基-乙?；?-2-噁唑烷酮
根據(jù)實施例17(a)中制備4(S)-芐基-3-(2-噻吩-2-基-乙?；?-2-噁唑烷酮所述方法，由3-噻吩乙酰氯和(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，以68％收率得到4(S)-芐基-3-(2-噻吩-3-基-乙?；?-2-噁唑烷酮固體，mp80-1℃。1H NMR:δ7.33-7.24(m,5H),7.15-7.09(m,3H),4.72-4.65(m,1H),4.39,4.28(AB quartet,2H,J=15.9Hz),4.22-4.15(m,2H),3.26(dd,1H,J=3.2,13.4Hz),2.77(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C16H15NO3S:計算值C,63.77；H,5.02；N,4.65；S,10.64.實測值C,63.80；H,5.04；N,4.69；S,10.70.4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸叔丁酯
根據(jù)實施例13中N-(4(S)-芐基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(聯(lián)苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，用2-溴乙酸叔丁酯烷基化4(S)-芐基-3-(2-噻吩-3-基-乙?；?-2-噁唑烷酮的相應(yīng)陰離子化物。利用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速柱層析，以77％收率得到4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，為白色固體，mp103-4℃。1H NMR:δ7.36-7.25(m,7H),7.10(t,1H,J=3.2Hz),5.64(dd,1H,J=4.4,11.2Hz),4.62-4.57(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.78(dd,1H,J=10.0,13.4Hz),2.63(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),1.43(s,9H).元素分析C22H24NO5S:計算值C,63.60；H,6.06；N,3.37；S,7.72.實測值C,63.44；H,6.09；N,3.33；S,7.78.2(R)-噻吩-3-基-琥珀酸4-叔丁酯
根據(jù)實施例17(a)中制備2(R)-噻吩-2-基琥珀酸4-叔丁酯部分所述方法，水解4-(4(S)-芐基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，以70％收率得到2(R)-噻吩-3-基-琥珀酸4-叔丁酯1H NMR:δ7.29(dd,1H,J=3.0,4.9Hz),7.17(d,1H,J=2.7Hz),7.05(d,1H,J=5.0Hz),4.18(dd,1H,J=5.5,9.8Hz),3.06(dd,1H,J=9.9,16.7Hz),2.66(dd,1H,J=5.6,16.7Hz),1.40(s,9H).IR:3104,2978,2934,1728,1715,1370,1258,1154,855,774cm-1.元素分析C12H16NO4S:計算值C,56.23；H,6.29；S,12.51.實測值C,56.29；H,6.35；S,12.42.4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法,利用BOP偶聯(lián)2(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯與4-(2S-氨基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯(參見Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/126030A1,1995年5月11日)。用水沉淀并以甲苯重結(jié)晶，以51％收率得到4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊?；鵠-氨基苯甲酸甲酯，為白色固體，mp168-70℃.1H NMR:δ8.62(s,1H),7.96(d,2H,J=8.6Hz),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.33(dd,1H,J=3.0,4.8Hz),7.19(s,1H),7.02(d,1H,J=5.1Hz),5.86(bd,1H,J=6.7Hz),4.57-4.51(m,1H),4.04(t,1H,J=6.6Hz),3.89(s,3H),3.04(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.88(dd,1H,J=5.6,16.9Hz),1.88-1.81(m,1H),1.42(s,9H),0.92(t,6H,J=6.5Hz).元素分析C26H34N2O6S:計算值C,62.13；H,6.82；N,5.57；S,6.38.實測值C,62.08；H,6.79；N,5.64；S,6.46.實施例17(c)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?-丙基]-3(R)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例17(a)所述方法，脫保護N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯。利用1％HOAc/5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進行快速柱層析，分離到主要異構(gòu)體；15mg(21％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?-丙基]-3(R)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸，為白色固體，mp205℃(d).1HNMR(DMSO-d6):δ8.30(d,2H,J=6.0Hz),7.45(dd,2H,J=1.5,6.0Hz),7.26(dd,1H,J=3.0,5.0Hz),7.21-7.18(m,1H),7.04(dd,1H,J=1.0,5.0Hz),4.38(s,1H),4.26(dd,1H,J=5.0,10.0Hz),3.04(dd,1H,J=10.0,16.5Hz),2.65(dd,1H,J=5.0,16.5Hz),1.01(s,9H).元素分析C19H23N3O4S·0.6HOAc:計算值C,57.02；H,6.02；N,9.88；S,7.54.實測值C,56.99；H,6.06；N,9.88；S,7.55.
原料制備如下N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯
根據(jù)實施例1(f)中制備N-(1(S)-芐基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸芐酯所述方法，利用BOP在室溫下偶聯(lián)2(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯(如實施例17(b)所述制備)與2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺(如實施例5(d)所述制得)。經(jīng)快速柱層析(19％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到718mg(39％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯，系白色固體，mp205℃(d)。NMR檢測表明該產(chǎn)物為不可拆分的異構(gòu)體混合物(3(R)∶S相應(yīng)地為87∶13)，而且也無需進一步純化直接使用。1H NMR(DMSO-d6):δ8.48(d,1.74H,J=5.5Hz，主要異構(gòu)體),8.38(d,0.87H,J=9.0Hz，主要異構(gòu)體),7.65(d,1.74H,J=5.5Hz，主要異構(gòu)體),7.59(d,0.26H,J=5.0Hz，次要異構(gòu)體)，7.49(dd,0.87H,J=3.0,4.0Hz，主要異構(gòu)體)，7.43(m,0.87H，主要異構(gòu)體)，7.30(m,0.13H，次要異構(gòu)體)，7.23(d,0.87H,J=5.0Hz，主要異構(gòu)體)，7.12(d,0.13H,J=5.0Hz，次要異構(gòu)體)，4.52(d,0.87H,J=9.0Hz，主要異構(gòu)體)，4.37(dd,0.87H,J=5.0,10.0Hz，主要異構(gòu)體)，4.08(dd,0.13H,J=7.0,15.5Hz，次要異構(gòu)體)，3.00(dd,0.87H,J=10.0,16.0Hz，主要異構(gòu)體)，1.40(s,1.17H，次要異構(gòu)體)，1.29(s,7.83H，主要異構(gòu)體)，1.03(s,0.13H，次要異構(gòu)體)，0.84(s,7/83H，主要異構(gòu)體)。實施例18(a)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸芐酯的乙醇懸浮液90分鐘，得到779mg(94％)3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸固體。FABMS:447(C25H27N4O4；M+H+).
原料制備如下2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二芐酯
將富馬酸二芐酯(5.30g,18.0mmol)和4-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑(參見Ellis等人，藥物與藥理學(xué)雜志(J.Pharm.Pharmacol.)1964,400-3；3.94g,18.0mmol)的混合物在110-5℃下加熱。4小時后，冷卻混合物，加乙醚稀釋，用0.05％鹽酸、0.01N氫氧化鈉水溶液、及鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到5.75g(62％)2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二芐酯。FABMS:517.3(C33H29N2O4；M+H+).2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-芐基酯
回流2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二芐酯(551mg,1.07mmol)的水(0.5mL)懸浮液過夜。待冷卻至室溫后，過濾收集所產(chǎn)生的沉淀物，真空干燥后得到436mg(96％)2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-芐基酯。FABMS:427(C26H23N2O4；M+H+).3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸芐酯
根據(jù)實施例8(a)所述方法，利用pyBOP在DMF中偶聯(lián)2(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-芐基酯(1.20g,2.82mmol)與L-α-氨基-ε-己內(nèi)酰胺(469mg,3.67mmol)，得到1.02g(67％)3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸芐酯。FABMS:537.5(C32H33N4O4；M+H+).
按照類似方法制備下列化合物實施例18(b)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)琥珀酰胺酸芐酯的乙醇懸浮液，得到3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)琥珀酰胺酸固體，mp145-50℃。FABMS:436.1(C25H30N3O4；M+H+).實施例18(c)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?琥珀酰胺酸
根據(jù)實施例1(a)所述方法，氫解3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸芐酯的乙醇懸浮液，得到3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?琥珀酰胺酸固體，mp187.0-8.2℃.FABMS:463.2(C26H31N4O4；M+H+).實施例19(a)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-N1-羥基-琥珀酰胺
將粗制N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺(800mg,1.45mmol)和10％Pd/C(800mg)的EtOH(100mL)懸浮液在氫氣氛下攪拌。6小時后，再加入300mg催化劑。2小時后，通過硅藻土過濾催化劑，并沖洗。濃縮濾液后得到310mg(45％)3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-N1-羥基-琥珀酰胺固體，該產(chǎn)物在180.5℃下泡騰。FABMS:462.2(C25H28N5O4；M+H+).
原料制備如下N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺
根據(jù)實施例8(a)所述方法，利用pyBOP偶聯(lián)3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺酸(如實施例18(a)所述制得，779mg,1.74mmol)與芐氧基胺鹽酸鹽(334mg,2.09mmol)，得到800mg(83％)N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氫吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺。FABMS:552.2(C32H34N5O4；M+H+).
類似地，可以制得下列化合物實施例19(b)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺
根據(jù)實施例19(a)中所述方法，選擇性氫化N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-琥珀酰胺，得到3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺。FABMS:451.3(C25H31N4O4；M+H+).實施例19(c)．3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺
利用制備RPHPLC(C18)，純化N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-琥珀酰胺的非對映體混合物(實施例19(b))，得到3(R)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺固體，mp157.5-60℃.FABMS:451.2(C25H31N4O4；M+H+).實施例19(d)．3(S)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺
實施例19(c)中所述的分離實施例19(b)化合物的過程還得到3(S)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羥甲基丙基)-N1-羥基-琥珀酰胺固體，mp134.5-6.5℃。FABMS:451.1(C25H31N4O4；M+H+).實施例19(e)．3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-N1-羥基-琥珀酰胺
根據(jù)實施例19(a)中所述方法，選擇性氫化N1-芐氧基-3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-琥珀酰胺，得到3(RS)-(3-聯(lián)苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲?；?-N1-羥基-琥珀酰胺固體，該產(chǎn)物在169℃下泡騰。FABMS:478.2(C26H32N5O4；M+H+).
下文描述了本發(fā)明化合物中一些優(yōu)選化合物在生物試驗中所得到的結(jié)果。生物活性數(shù)據(jù)分離試驗用的MMP′s人膠原酶-1的催化區(qū)域在大腸桿菌中可表達成攜帶遍在蛋白的融合蛋白(參見Gehring,E.R.，生物化學(xué)雜志，1995,270,22507)。純化融合蛋白之后，通過用純化活性溶基質(zhì)素-1(1∶50重量比)(其能產(chǎn)生幾乎100％N-端Phel)處理，或者通過自加工濃縮膠原酶-1融合蛋白，然后在37℃溫育1小時來釋放成纖維細胞膠原酶的催化區(qū)域。并采用鋅螯合色譜法完成最終純化。
人膠原酶-3(Coll3)的前肽和催化區(qū)域在大腸桿菌中可以表達成攜帶遍在蛋白的融合蛋白。在純化得自包含體的融合蛋白之后，室溫下用2mM APMA處理過夜，釋出催化區(qū)域。最后采用銅螯合色譜法完成純化。
通過表達并純化大腸桿菌宿主BL21中C-端截短的前溶基質(zhì)素-1，可以得到人溶基質(zhì)素(Hsln)的催化區(qū)域(參見Marcy等，生物化學(xué)，1991,30,6476)。隨后在37℃下用2mM AMPA處理1小時完成成熟形式(Hsln)的活化，繼之采用篩析柱分離。
人基質(zhì)溶素(Matr)在大腸桿菌中表達為攜帶遍在蛋白的融合蛋白。在純化得自包含體的基質(zhì)溶素/遍在融合蛋白之后，用2mM APMA在37℃下處理2小時，釋出催化區(qū)域。最后采用銅螯合色譜法完成純化。
人前明膠酶A(GelA)的催化和纖連蛋白樣部分在大腸桿菌中表達成攜帶遍在蛋白的融合蛋白。測定在自催化活性物質(zhì)上進行。
式Ⅰ化合物在下列測定試驗中顯示出抑制MMPs的能力。體外試驗步驟試驗是在試驗緩沖液(50mM Tricine pH7.5,200mM氯化鈉，10mM氯化鈣，0.5mM乙酸鋅，含2％二甲亞砜(DMSO))中進行，測試前將底物和抑制劑溶于其中。抑制劑母液在100％DMSO中制備。底物母液在100％DMSO中制備，濃度為6mM。
測定方法基于在37℃下水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(美國肽公司(American Peptide Co.))(參見Knight,C.G.等人，F(xiàn)EBS,1992,296,263-266)。采用Perkin-Elmer LS-50B熒光儀監(jiān)測熒光強度變化，其中激發(fā)波長為328nm，發(fā)射波長為393nm。試驗中所用底物濃度為10μM。在試驗組中，稀釋抑制劑的100％DMSO溶液，而對照組則以相同體積的DMSO代替，以使所有試驗中抑制劑和底物稀釋液中的DMSO終濃度為2％。試驗中酶濃度在60pM(對明膠酶A而言)至1.5nM(對溶基質(zhì)素而言)范圍內(nèi)，并且是酶的相應(yīng)Kcat/Km(MCA肽)的函數(shù)。底物裂解的穩(wěn)態(tài)比的適當測定需要60分鐘試驗期以使酶-抑制劑配合物完全平衡。
MCA肽底物與基質(zhì)金屬蛋白酶的Km非常高，超出其在試驗條件下的溶解度。因此，需測定表觀Ki(Ki,app)來表述抑制強度。但是，在這種情況下，由于[S]＜＜Km,Ki,app基本上等同于Ki。對于Ki,app的測定，抑制劑的濃度在恒定低濃度底物和所測定的熒光變化的穩(wěn)態(tài)比下變化。在大多數(shù)情況下，觀測不到配體存在所引起的吸收猝滅。對于慢結(jié)合抑制劑，記錄抑制曲線至少45分鐘，以建立平衡。通過按照含有線性期的單指數(shù)衰變方程擬合曲線，測得熒光變化的穩(wěn)態(tài)比。采用線性期的擬合值作為穩(wěn)態(tài)比。利用非線性法，按表述競爭抑制的Michaelis方程擬合穩(wěn)態(tài)比。采用非線性法分析緊密結(jié)合抑制所得數(shù)據(jù)，并在按Morrison緊密結(jié)合方程擬合這些數(shù)據(jù)后測定Ki,app(生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(biochem.Biophys.Acta),vol.185,pp.269-286(1969))。
上述試驗的結(jié)果示于下表1內(nèi)。表1
測定口服給藥后血漿中抑制劑濃度給藥溶液由抑制劑和下述溶解其的賦形劑構(gòu)成摩爾當量HCl/水(賦形劑A)，或60％丙二醇(賦形劑B)，或2.8mg/mL碳酸氫鈉/60％丙二醇水溶液(賦形劑C)，抑制劑的終濃度在10-15mg/ml范圍內(nèi)。以藥重/體重的函數(shù)關(guān)系(通常為每千克體重50mg)對SpragueDawley鼠(Hilltop Lab Animals,Scottsdale,PA)給藥。采取大鼠血樣，離心，將血漿貯存在冰箱內(nèi)。通過下述方式提取藥物向50μl等份血漿中加入1ml乙腈，振搖2分鐘，以4000rpm離心15分鐘，收集上清液，然后在氮氣流下蒸發(fā)至干。將樣品用130μl流動相再生，搖動2分鐘，以4000rpm離心15分鐘。收集上清液，然后通過注射100μl上清液到HPLC內(nèi)分析樣品。
通過繪制從加入血漿中提取到的已知藥物量的標準曲線，完成藥物水平分析。繪制藥物水平與時間的函數(shù)關(guān)系曲線，分析求得曲線下面積(AUC)和最大濃度(Cmax)值。結(jié)果示于表2內(nèi)。表2
以芐基酯前藥形式給藥
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
(Ⅰ)其中X為單鍵或含有1-6個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈，其中的一個或多個碳原子可獨立地被O或S任選置換，并且其中的一個或多個氫原子可任選地被F置換；Y為單鍵，-CH(OH)-，或-C(O)-；R1為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；R2為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或C(O)R10，其中R10為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11為H，烷基，O-烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R12為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R11與R12與它們所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；和R3為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，NR11R12，或OR11，其中R11和R12的定義同上，或者R2和R3與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R4為H或任何合適的有機基團；R5為C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；R13為H，烷基，或芳基；R14為烷基或芳基；和R15為烷基；和
為含有5個環(huán)原子，其中包括1、2或3個選自O(shè)、S、和N雜原子的雜芳基；其條件是，如果式(Ⅰ)化合物為下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
其中R1,R4，和R5的定義同上，W為H,OH，鹵素，烷基，或O-烷基，并進一步當其中的m為2,3，或4,n為1,2,3，或4，和A為CH2,O,NH，或N-烷基時；或當m為4,5，或6,n為O，且A為-CHJ-，其中J為羧基，烷氧羰基，或氨基甲?；鶗r；則
為吡咯基。
2．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中X為單鍵。
3．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，Y為-CH(OH)-或-C(O)-。
4．權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y為-CH(OH)-，且R3為H或烷基，或者與R2以及R2和R3所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
5．權(quán)利要求4的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y為-CH(OH)-，且R3為H。
6．權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y為-C(O)-，且R3為烷基，NR11R12或OR11，其中R11為H，烷基，O-烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R12為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R11與R12以及它們所連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；或者其中Y為-C(O)-，且R2與R3以及它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
7．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R1為芳基或雜芳基。
8．權(quán)利要求7的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R1為下式芳基
其中Z為H，鹵素，烷基，O-烷基，氰基，羥基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)烷基。
9．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R2為芳基或烷基。
10．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R4為H，烷基，OH,O-烷基，NH2,NH-烷基，或環(huán)烷基。
11．權(quán)利要求10的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，R4為選自CHR16OH和CH(NHR17)R16的烷基，其中R16為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R17為C(O)R18,SO2R18,H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R16和R17與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烷基；其中R18為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR19N20；其中R19和R20獨立地為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R19和R20與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基。
12．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中
為吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，或三唑基。
13．權(quán)利要求12的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中
為吡咯基。
14．權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，R5為C(O)NHOH或C(O)OR13，其中R13為H。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中Y為單鍵，且R3為雜芳基。
16．權(quán)利要求15的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R3為雜芳基
其中R21和R22獨立地為任何合適有機基團，或者與它們所連接的碳原子一起形成芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基。
17．權(quán)利要求16的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物，其中R21和R22獨立地選自氫，烷基，芳基，雜芳基，鹵素，C(O)O-烷基，氨基甲?；h(huán)烷基，或雜環(huán)烷基。
18．式Ⅰ化合物
(Ⅰ)其中X為單鍵；Y為單鍵，-CH(OH)-或-C(O)-；R2為芳基或雜芳基；R2為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或C(O)R10，其中R10為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11為H，烷基，O-烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，且R12為H，烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，或者R11與R12與它們所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；和R3為H，烷基，雜芳基，NR11R12或OR11，其中R11和R12的定義同上；或者R2與R3與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R4為H，烷基，或OH；R5為C(O)NHOH,C(O)OR13,SH，或SC(O)R14，其中R13為H，烷基，或芳基，且R14為烷基或芳基；和
為吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，或三唑基；或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅲ)化合物；其條件是如果式Ⅰ化合物為下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物
其中R1,R4，和R5的定義同上，W為H,OH，鹵原子，烷基，或O-烷基，并進一步當其中的m為2,3，或4,n為1,2,3，或4,A為CH2,O,NH，或N-烷基時；或當m為4,5，或6,n為0，且A為-CHJ-，其中J為羧基，烷氧羰基，或氨基甲?；鶗r；則
為吡咯基。
19．選自如下的化合物N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羥基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(2-羥基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氨基甲?；?lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基甲基氨基甲?；?丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]琥珀酰胺酸；N-(2(R)-羥基-2,3-二氫化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-(8-氧代-4-氧雜-1,7-二氮雜三環(huán)[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲?；?丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-N4-羥基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3(S)-基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；N-[2,2-二甲基-1(S)-(羥甲基)丙基]-3(S)-[1-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸；3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?-丙基]琥珀酰胺酸；3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?-丙基]琥珀酰胺酸；N1-羥基-N4-甲基-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-2(S)-環(huán)丙基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[2-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-呋喃-4-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲酰基)丙基]-2(R)-(羥甲基)琥珀酰胺酸；3(S)-[1-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲?；?丙基)-2(S)-(羥基)琥珀酰胺酸；3(R)-[3-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲?；?丙基)-2(S)-(羥基)琥珀酰胺酸；以及它們的可藥用鹽和溶劑化物，及其可藥用前藥。
20．一種藥物組合物，該組合物包括(a)治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物；和(b)可藥用載體，稀釋劑，佐劑或賦形劑。
21．治療基質(zhì)金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的哺乳動物病癥的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥，所述前藥不同于式(Ⅰ)化合物。
22．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物病癥是腫瘤生長，侵入和轉(zhuǎn)移。
23．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物病癥是骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨指疏松癥，牙周炎，或齦牙。
24．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物病癥是慢性皮膚創(chuàng)傷，角膜潰瘍，或退化性皮膚病。
25．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物病癥是多發(fā)性硬化或中風。
26．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物的病癥是動脈粥樣硬化，腎小球病，或Alzheimer病。
27．權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動物病癥是以不希望的血管生成為特征的病癥。
28．權(quán)利要求27的方法，其中的哺乳動物病癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，血管纖維瘤，或血管瘤。
29．抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的方法，該方法包括使金屬蛋白酶與有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或其可藥用前藥接觸，其中的可藥用前藥不同于式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61K31/4164GK1233237SQ97198705
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月24日
發(fā)明者S·L·班德, A·L·卡斯泰爾漢諾, W·K·M·常, M·A·阿布里歐, R·J·比萊迪奧, J·J·陳, J·G·迪爾 申請人:阿格羅尼制藥公司, 辛泰克斯美國公司