專利名稱：用于增強抗腫瘤劑活性的喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2，4-二氨基喹唑啉，以及它們作為針對抗癌藥的腫瘤細胞致敏劑的用途。
在癌癥的化療中，抗癌藥的效力經(jīng)常受到腫瘤細胞耐藥性的限制。某些腫瘤，例如結腸、胰臟、腎臟和肝臟的腫瘤，一般具有原發(fā)性耐藥性，而其他應答性腫瘤在經(jīng)常化療期間產(chǎn)生耐藥性。多藥耐藥(MDR)現(xiàn)象的特征是腫瘤細胞對結構彼此無關的藥物具有交叉耐藥性。屬于耐藥性目標物的藥物包括阿霉素、柔紅霉素、長春堿、長春新堿、放線菌素D和鬼臼乙叉甙。耐藥細胞通常與mdrl基因的過度表達有關。這一基因產(chǎn)物是由140-220kd跨膜磷酸糖蛋白(p-糖蛋白)組成的一個家族，它起到ATP依賴性溢出泵的作用。因此，人的猜測，該溢出機制使抗癌藥物在細胞內保持低水平，使腫瘤細胞能夠存活。
近年來，在體外實驗系統(tǒng)中采用了各種物質(如異搏定、心痛定和硫氮
酮)使MDR現(xiàn)象逆轉。已將其中的某些藥物作為MDR逆轉劑進行了臨床實驗。用異搏定或三氟拉嗪沒有觀察到什么效果。因此，需要一種有效的MDR逆轉劑。
利用2，4-二氯喹唑啉，通過已知方法可制得2，4-二氨基喹唑啉[Postovskii and Goncharova，Zh.Obshch.Khim.，32，3323(1962)]。Curd等人(J.Chem.Soc.，1947，775)報導了由相應的2，4(1H，3H)喹唑啉二酮合成2，4-二氯喹唑啉。美國惠爾康基金會公開了作為抗菌劑的結構為通式D的2，4-二氨基喹唑啉[英國專利GB806772(1958)]。Hess[美國專利U.S.3，511，836(1970)]獲得了作為抗高血壓藥的結構為E、F、和G的化合物的專利權。Wijbe[英國專利GB1，390，014(1975)]取得了結構為H的化合物的制備方法的專利，并且要求保護作為抗菌劑的這些化合物。Lacefield[美國專利U.S.3，956，495(1976)]描述了作為抗血栓形成藥的通式Ⅰ化合物。Crenshaw[美國專利U.S.4，098，788(1978)]取得了有關式J化合物之生產(chǎn)方法的專利權。Hess[歐洲專利0，028，473(1981)]描述了式K所示的氯和烷氧基取代的2，4-二氨基喹唑啉。Ife等人描述了作為胃酸分泌抑制劑的通式L化合物[WO89/0527(1989)]。結構式M和N化合物已作為磷酸二酯酶抑制劑公開[Miller，J.Med.Chem.，28，12(1985)]。Richter等人公開了作為二氫葉酸還原酶抑制的結構式D的化合物[J.Med.Chem.，17，943(1974)]。Miki等人在尋找具有除草活性的化合物的研究中報導了2，4-二烷氨基喹唑啉(p)的合成(Chem.pharm.Bull.30，2313(1982)]。Safa等人證明了芳基疊氮基哌唑嗪(Q)能與p-糖蛋白結合[Biochem.Biophys.Res.Comm.166，259(1990)]。

本發(fā)明化合物是下式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽
式中，X和X1各自為氫、1-4個碳原子的烷基、碘、溴、硝基、氯、氟、甲硫基、氨基、1-3個碳原子的烷氨基、甲亞磺?；?、氨基甲基、(CH3)2S+、3至7個碳原子的二烷基氨基甲基、羥甲基、嗎啉代、硫代嗎啉代、苯甲酰氨基、取代的苯甲酰氨基(其中，所說取代基是疊氮基、甲氧基、甲基、氟、氯或三氟甲基)、含有2至4個碳原子的烷酰氨基、4-甲基哌嗪子基、哌嗪子基、哌啶子基、吡咯烷基、2至6個碳原子的二烷基氨基或1至4個碳原子的烷氧基;X2是氫、1至4個碳原子的烷基或1至4個碳原子的烷氧基;X和X1一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基R1是含有1至4個碳原子的烷基、3至7個碳原子的環(huán)烷基、烷氧基烷基(所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說烷基含有2至3個碳原子)，或者R1是苯并二噁烷-2-基甲基;R2是氫、1至8個碳原子的烷基或芐基R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成(a)下式殘基
式中，Q是氫、1至3個碳原子的烷氧基、羥基、含有2至4個碳原子的烷酰基氨基、1至3個碳原子的烷基、溴、碘、氟、氯、硝基、嗎啉代、氨基、1至3個碳原子的烷基氨基或2至6個碳原子的二烷基氨基，Q1是氫、氟、氯、溴、含有1至3個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基Q2是氫或1至3個碳原子的烷氧基，Q1和Q2一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，R是氫、含有1至4個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基，m是0-2的整數(shù)，p是1至2的整數(shù)，R5是氫或二烷氧基芐基(所說烷氧基含有1至3個碳原子)，R和R5一起為含有1至3個碳原子的亞烷基，(b)1，2，3，4-四氫-β-苯酚-2-基，或(c)下式哌啶子基
式中，R6是吡啶甲氧基、烷氧基亞烷氧基(所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說亞烷基含有2至3個碳原子)，或者R6是苯并噁唑-2-基甲基，(d)八氫異吲哚-2-基或(e)十氫異喹啉-2-基;
R3是(a)含有3至7個碳原子的環(huán)烷基;
(b)苯并二噁烷-2-基甲基，(c)下式芳烷基
式中，n是1或0;W是O、S或化學鍵，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Y是氫、含有1至3個碳原子的烷基、氟、氯、溴、羥基、含有1至3個碳原子的烷氧基、芐氧基、硝基、二甲基氨基或氨基，Y1是氫、含有1至3個碳原子的烷氧基、氯、氟、羥基或芐氧基，Y2是氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Y和Y1一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(d)下式芳烷基
式中，R7是羥基、含有1至3個碳原子的烷氧基或C6H5(CH2)tO，n是1，t是0或1，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(e)吡啶烷基，所說烷基含有1至4個碳原子，(f)烷氧基烷基，所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說烷基含有2至3個碳原子的烷基，(g)下式吲哚基烷基
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(h)下式四氫化萘
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(i)下式芳烷醇
式中，W是O、S或化學鍵，Q3是氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，
(j)2，3-二氫-2-羥基茚-1-基，(k)下式芳環(huán)烷基
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(l)下式茚
式中，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(m)萘基或(n)1-甲基吡咯-2-基;
R4是氫或含有1至8個碳原子的烷基，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成(a)下式四氫異喹啉
式中，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(b)下式哌啶子基
式中，R8是芐基、烷氧基亞烷氧基，所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說亞烷基含有2至3個碳原子，或者R8是下式磺酰氨基
式中，R9是含有1至4個碳原子的烷基，(c)3-甲基-3-苯基哌啶子基或(d)下式哌嗪子基
式中，R10是氫、含有2-6個碳原子的烷氧羰基、含有1至6個碳原子的?；?、含有3至6個碳原子的羥基烷氧基羰基、呋喃甲?；⒈讲f唑-2-基、嘧啶-2-基或苯并二噁烷-2-羰基。
一組優(yōu)選的化合物是式中各基團如下的化合物X和X1各自為含有1至4個碳原子的烷氧基，X2是氫，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成下式殘基
其中，Q1是含有1至3個碳原子的烷氧基，R和R5各自為氫，p是1，m是0，R3是下式芳烷基，
其中，Y1和Y2各自為甲氧基，n是0，W是化學鍵，A是亞乙基，R4是氫。在這一組化合物中，特別優(yōu)選者的式中，X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是5-羥基，Q1是6-甲氧基，Q2是氫、Y是氫、Y1是2-甲氧基，Y3是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Q2是氫，Y是氫，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氫，Y是氫，Y1是2-甲氧基，Y2是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q2各自為氫，Q1是6-甲氧基，Y是氫，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是5-甲氧基，Q1是6-甲氧基，Q2是氫，Y是氫，Y1是-3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Q2是氫，Y是2-溴，Y1是4-甲氧基，Y2是5-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氫，Y是氫，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氫，Y是氫，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基。
第二組優(yōu)選化合物的式中，X1和X2各自為氫，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成下式殘基
其中，Q和Q1各自為含有1至3個碳原子的烷氧基，Q2是氫，R1和R5各自為氫，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Y2是氫，n是0，W是化學鍵，A是亞乙基，R4是氫。在這一組化合物中，特別優(yōu)選者是下述化合物，式中，X是5-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是2-氯，Y1是氫;X是5-氯，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是2-氯，Y1是氫;X是5-甲基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基;X是6-二甲基氨基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基。
第三組優(yōu)選的化合物是下述化合物，式中，X和X1各自為含有1至4個碳原子的烷氧基，X2是氫，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成下式殘基
其中Q2是氫，R5是氫，p是1-2，R3是下式芳烷基
其中，Y和Y1各自為含有1至3個碳原子的烷氧基，Y2是氫，n是0，W是化學鍵，A是亞乙基，R4是氫、在這一組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是，式中，X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q1各自為氫，p是1，R是甲氧基，m是O，Y是2-甲氧基，Y1是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q1各自為氫，p是2，R是氫，m是1，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-氨基，Q1是氫，R是氫，m是0，p是1，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基。
第四組優(yōu)選化合物是下述化合物，式中，X和X1各自為含有1至4個碳原子的烷氧基，R1和R2與它們所連接的氧原子一起形成下式殘基
其中，Q和Q1各自為含有1至3個碳原子的烷氧基，Q2是氫，R和R5各自為氫，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Q3和Q4各自為含有1至3個碳原子的烷氧基，R7是甲氧基，n是1，A是亞甲基，R4是氫。在這組化合物中特別優(yōu)選的化合物是式中X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-氟，R是甲氧基，Q3是2-甲氧基，Q4是3-甲氧基的化合物。
第五組優(yōu)選化合物是下述化合物，式中，X1是含有1至4個碳原子的烷氧基，X2是氫，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成下式殘基
其中，Q和Q1各自為含有1至3個碳原子的烷氧基，Q2是氫，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Y2是氫，n是0，W是化學鍵，A是亞乙基，R4是氫。在這組化合物中，特別優(yōu)選的化合物是式中X是6-氯，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，R和R5各自為氫，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基的化合物。
本發(fā)明還包括在有必要抑制p-糖蛋白的哺乳動物體內抑制p-糖蛋白的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抑制p-糖蛋白量的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的方法是該哺乳動物是患有癌癥的人，并且，在給該患者服用抗癌有效量的化療藥之前、同時或之后服用所述化合物。
本發(fā)明還包括供哺乳動物服用的藥用組合物，該組合物包括抑制p-糖蛋白量的式Ⅰ化合物、藥物上可以接受的載體和一種任選的抗癌有效量的化療藥。
如上所述，式Ⅰ化合物可形成可藥用酸加成鹽。所述可藥用酸加成鹽包括(但不限于)與下述酸形成的鹽HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸和琥珀酸。如果式(Ⅰ)化合物中還含有另外的堿性氮，那么，它當然可以形成二酸加成鹽(如二鹽酸鹽)以及通常的單酸加成鹽。
正如本領域普通技術人員所認識到的，式Ⅰ化合物有可能含有不對稱碳原子。所有這些可能出現(xiàn)的異構體均被認為屬于本發(fā)明的范疇。
術語“烷基”和“亞烷基”包括直鏈或支鏈的“烷基”和“亞烷基”本發(fā)明化合物的制備方法是由2，4-二氯喹唑啉與等當量的適宜胺R1R2NH反應，然后使其產(chǎn)物2-氯-4-氨基喹唑啉衍生物與第二個等當量的適宜胺R3R4NH反應。
該方法可更具體地描述為在諸如二甲基乙酰胺、二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮之類的無水溶劑中，將1摩爾任意取代的2，4-二氯喹唑啉和1摩爾叔胺類酸清除劑(如三乙胺、N-甲基嗎啉或二乙基異丙胺)以及1摩爾胺R1R2NH混合，在0℃至約25℃保溫反應1至48小時。
可以將該反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮至干，或者加入水使該反應混合物驟冷，將中間體產(chǎn)物過濾或者用與水不混溶的溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)提取該中間體產(chǎn)物。除去提取溶劑，得到所期產(chǎn)物。常可用有機溶劑研制殘留物使其結晶，并進一步通過重結晶或柱層析純化。
制取本發(fā)明產(chǎn)物反應順序中的第二步是在反應惰性溶劑(如乙氧基乙氧基乙醇、丁醇、戊醇或環(huán)己醇)中，將1摩爾適宜的2-氯-4-氨基喹唑啉與2摩爾胺R3R4NH混合，或者是與1摩爾所述胺和1摩爾叔胺類酸清除劑混合，在100-200℃下反應5分鐘至幾小時。
可以將該反應混合物冷卻至室溫，用1N的適宜酸的溶液(如鹽酸溶液)處理，得到鹽酸鹽形式的所期產(chǎn)物的沉淀。其他酸則將得到相應的酸加成鹽。如果酸加成鹽不沉淀，則可采用硅膠層析法處理粗產(chǎn)物，用洗脫劑洗脫，進而分離游離堿產(chǎn)物，然后將其轉化為酸加成鹽產(chǎn)物。所述洗脫劑的例子有氯仿、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醇或它們的混合物。減壓下除去洗脫溶劑，分離出產(chǎn)物?？刹捎弥亟Y晶法純化該產(chǎn)物。
采用下述方法可以很容易地由酸加成鹽制取游離堿用至少1當量的有機或無機堿處理所述鹽的水溶液或懸浮液，然后，用與水不混溶的溶劑(如乙酸乙酯或二氯甲烷)提取該游離堿產(chǎn)物。除去溶劑，得到所期望的堿。
式Ⅰ化合物是p-糖蛋白，特別是人類mdrl蛋白或p-糖蛋白相關蛋白以及膜蛋白(如pmfdr)的功能抑制劑，所述蛋白參與異生物或蛋白的跨膜轉運，如真核和原核細胞的跨膜轉運，但這些舉例既不具有排他性也不僅限于此。
通式Ⅰ所包括的化合物可用于癌癥、瘧疾、病毒感染(如愛滋病)的組合化療，用于治療敗血病休克綜合癥或炎癥，還可用于提高某些藥物的組織穿透能力，這些藥物由于p-糖蛋白或與p糖蛋白有關的功能蛋白存在而使它們作為異生物的穿透能力受到限制。式Ⅰ化合物能增加下述藥物的活性/效力阿霉素、柔紅霉素、鬼臼乙叉甙、表鬼臼毒素同族藥物、放線菌素D、依米丁、長春新堿、長春堿、氯喹、antracyclin抗生素、以及結構和功能與上述例子相關的藥物，在已經(jīng)證實是由于p-糖蛋白(如人mdr 1蛋白)或與p-糖蛋白有關的蛋白的存在及其作用而限制了這些藥物的活性時，式Ⅰ化合物尤為有效。
采用細胞藥物滯留測定法(Cellular Drug Retention Assay)，評價本發(fā)明化合物作為化療藥增效劑的活性。設計這一方法是為了研究化合物對放射標記藥物細胞滯留的影響。在這一實驗中，測定了14C-阿霉素在多藥耐藥性人類癌細胞KBV1中的滯留作用。
KBV1細胞是在下述組織培養(yǎng)基中以單細胞層正常生長的KBV1，所述培養(yǎng)基含有1ug/ml長春堿、10%熱失活胎牛血清的DMEM高糖培養(yǎng)基，并補充有谷氨酰胺，Pen-Strep和慶大霉素。
測試方案(如下所述)只要略作修改即可適用于多種組織培養(yǎng)細胞系。
測試方案(1) 在不加長春堿的情況下，用1.2×106個細胞接種若干平行的6孔組織培養(yǎng)皿，每孔2毫升;
(2) 在加濕培養(yǎng)箱(5%CO2)中于37℃保溫24小時;
(3) 抽吸掉用過的培養(yǎng)基，在單細胞層上鋪2ml/孔新鮮培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中含有2μM阿毒素(2μM未標記的阿霉素+20000cpm14C-阿霉素)和受試藥物(其濃度變化范圍是0至100μM);
(4) 在加濕培養(yǎng)箱中于37℃保溫3小時后，除去培養(yǎng)基，用2ml冰冷卻的緩沖鹽水洗滌單細胞層兩次;
(5) 用0.5ml胰蛋白酶/EDTA剝離單細胞層，收集剝離的細胞，移至閃爍瓶中。用0.5ml緩沖鹽水將各孔沖洗一次，加到盛有細胞的同一小瓶中;
(6) 在小瓶中加入5ml Beckman Ready-safe閃爍液，渦旋，然后用閃爍計數(shù)器測定每個樣品的放射性(每個樣品10分鐘);
(7) 空白對照將單細胞層在4℃預保溫15分鐘，然后除去培養(yǎng)基，加入冰冷卻的含有阿霉素的新鮮培養(yǎng)基(見第三步)，在4℃保溫3小時后除去培養(yǎng)基，用2ml冰冷卻的緩沖鹽水將單細胞層洗滌2次，然后按第5步進行;
(8) 結果以下文所定義的T/C和ED3x值表示
T/C＝用受試藥物處理后每106個細胞的阿霉素皮摩爾數(shù)/每106個未處理細胞的阿霉素皮摩爾數(shù)ED3x＝放射標記阿霉素的細胞積累量增加3倍(即，T/C＝3)是所需受試藥物的濃度。
計算方法特異cpm＝[樣品cpm-空白cpm]比活性＝[cpm/阿霉素總濃度]阿霉素皮摩爾數(shù)＝[特異cpm/比活性]阿霉素皮摩爾數(shù)/106個細胞＝[(每孔中的阿霉素皮摩爾數(shù)/每孔中的細胞數(shù))×106個細胞]如前所述，本發(fā)明化合物及其鹽可用來增強化療藥的抗癌效果。這類抗癌藥可以包括阿霉素、柔紅霉素、阿克拉霉素A、放線菌素C、放線菌素D、光輝菌素、富山霉素、長春堿、美登素、雅膽丁、高三尖杉酯堿、蛇形菌素、新制癌霉素、絲裂霉素C和氨茴霉素。
在服用化療藥物前24小時或服用化療藥物最多72小時后，可以服用本發(fā)明化合物。在服用所述藥物時，既可以分別給藥，也可以在同一制劑中同時給藥。
無論是分別給藥還是與抗癌藥配伍給藥。一般總是以藥物用組合物的形式服用本發(fā)明化合物，該組合物包括至少一種式Ⅰ化合物和一種任選的化療藥，以及可藥用賦形劑或稀釋劑。一般按常規(guī)方法，采用固體或液體賦形劑或稀釋劑將所述組合物配制成適于所需給藥方式的制劑，例如，用于口服的片劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮液、顆粒劑、粉劑等，以及用于非胃腸道給藥的注射液或懸浮液等等。
用于在哺乳動物(包括人)體內強化抗癌藥的效力時，式Ⅰ化合物的給藥量為約0.5-100mg/kg/天，單一或分劑量給藥。盡管在具體病例中，經(jīng)治醫(yī)生所要求的劑量可能在上述劑量范圍之外，但更為優(yōu)選的劑量范圍是2-50mg/kg/天。優(yōu)選的給藥途徑一般是口服，但在特殊病例中，例如，由于疾病而不便口服吸收或者患者不能吞咽時，非胃腸道給藥(如肌肉注射、靜脈或經(jīng)皮給藥)是優(yōu)選的。
下述實施例解釋本發(fā)明，但并不限制其細節(jié)或范圍。
實施例12-(N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(Ⅰ∶X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N＝6，7-(CH3O)2-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基;R3＝3，4(CH3O)苯乙基;R4＝CH3)A.2-氯-4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉將在300ml無水二甲基乙酰胺中的23.1g1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉加到在250ml溫熱的二甲基乙酰胺中的26.59g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和20.39g三乙胺中，將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，在此期間避免潮氣。濾出沉淀，減壓下將濾液濃縮至干。殘留產(chǎn)物經(jīng)甲醇重結晶，得量40.6g，m.p.183-186℃。
B.2-(N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽將840mg實施例1A產(chǎn)物和1.28gN-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺在1ml乙氧基乙氧基乙醇中的混合物，于150℃下在惰性氣氛中攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，在2.5個大氣壓氮氣下使其通過裝有30g硅膠和500ml氯仿的層析柱。用含2%(v/v)甲醇的氯仿洗脫產(chǎn)物。將含有產(chǎn)物的級份(Rf0.47，硅膠，展開劑為含10%甲醇的氯仿)在減壓下濃縮，粗制殘留物經(jīng)1N的鹽酸/甲醇-水(1∶1，V∶V)結晶，得到271mg產(chǎn)物，m.p.190-192℃。M+＝575.40。
實施例2-71除特別指出外，采用實施例1的方法，由適宜的原料試劑開始，制得了下述化合物的鹽酸鹽
實施例 2X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O and Y2＝H;m.p.194-195℃，M+560.20.
實施例 3X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.185-186℃，M+500.30.
實施例 4X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.121-122℃，M+588.30.
實施例 5X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1and Y2＝H;m.p.219-226℃，M+500.20.
實施例 6X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1and Y2＝H;m.p.199-201℃，M+440.20.
實施例 7X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.140-142℃，M+471.00.
實施例 8X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.232.5-234℃，M+531.00.
實施例 9X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2CH(CH3)-;W＝0;n＝1;Y，Y1and Y2＝H;m.p.105-107℃，M+545.00.
實施例 10X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝2-I;Y1＝4-I;and Y2＝6-I;m.p.175-180℃，M+894.90.
實施例 11X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.113-115.5℃，M+531.00.
實施例 12X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.204-205℃，M+471.00.
實施例 13X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.130-132.5℃，M+535.00.
實施例 14X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝5-CH3O;m.p.217-218℃，M+591.10.
實施例 15X，X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.108-109.5℃(free base)，M+501.3.
實施例 16X，X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.123.5-124.5℃(free base)，M+441.20.
實施例 17X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝S;n＝1;Y，Y1and Y2＝H;m.p.112-114℃，M+533.2.
實施例 18X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-NO2;Y1and Y2＝H;m.p.210-213℃，M+546.3.
實施例 19X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.108-111℃，M+561.00.
實施例 20X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝5-CH3O;and Y2＝H;m.p.234-235℃，M+561.40.
實施例 21X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-Cl;and Y1and Y2＝H;m.p.111-113℃，M+535.30.
實施例 22X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝5-CH3O;and Y2＝H;m.p.201-203℃，M+561.40.
實施例 23X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3;and Y1and Y2＝H;m.p.230-323℃，M+515.4.
實施例 24X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;x＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.180-182℃，M+591.10.
實施例 25X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O;Y1and Y2＝H;m.p.105-210℃，M+545.00.
實施例 26X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.109-111℃，M+531.00.
實施例 27X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Br;Y1＝4-CH3O;and Y2＝5-CH3O;m.p.176-179℃，M+641.10.
實施例 28X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R4，R5＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.208-209℃，M+501.10.
實施例 29X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-Cl;Y1＝4-Cl;and Y2＝H;m.p.135-138℃，M+569.30.
實施例 30X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4＝H;R5＝3，4-(CH3O)C6H3CH2-;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.156-159℃，M+711.40.
實施例 31X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.126.5-128℃，M+535.00.
實施例 32X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.218-219℃，M+535.00.
實施例 33X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.120-122℃，M+551.30.
實施例 34X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y+Y1＝3，4-CH2OCH2-;and Y2＝H;m.p.231.5-233℃，M+545.30.
實施例 35X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.115-119℃，M+547.30.
實施例 36X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝4-CH3O;m.p.176.5-178.5℃，M+577.40.
實施例 37X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1＝3-C2H5O;and Y2＝H;138-142℃，M+561.30.
實施例 38X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.232-235℃，M+547.30.
實施例 39X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.125.5-141.4℃，M+471.20.
實施例 40X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;Y＝3-C6H5CH2O;Y1＝4-C6H5CH2O;and Y2＝H;m.p.204-206℃，M+713.60.
實施例 41X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.189.5-191.5℃，M+501.30.
實施例 42X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.195-196℃，M+561.30.
實施例 43X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.189-191℃，M+515.30.
實施例 44X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.212-215℃，M+531.00.
實施例 45X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(-CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.221-223℃，M+505.20.
實施例 46X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2-H;m.p.206-208℃，M+531.20.
實施例 47X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH(CH3)CH2CH2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1，Y2＝H;m.p.198-200℃，M+529.00.
實施例 48X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.155-156℃，M+實施例 49X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0，Y，Y1，R1＝H;m.p.169-171℃;M+487.00.
實施例 50X＝6-F;X1＝7-F;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.112-114℃，M+537.3.
實施例 51X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-F;Y1and Y2＝H;m.p.225-227℃，M+519.30.
實施例 52X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;R4＝C2H5;Q＝6-CH3;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O;Y1and Y2＝H;m.p.201-203℃，M+545.40.
實施例 53X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;R4＝C2H5;Q，Q1，Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O-;Y1and Y2＝H;m.p.167-168℃，M+485.30.
實施例 54X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1and Y2＝H;m.p.151-153℃，M+517.30.
實施例 55X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-NO2;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.212-214℃，M+546.30.
實施例 56X，X1＝H;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.90-92℃(free base)，M+531.30.
實施例 57X＝6-CH3;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.212-214℃，M+489.00實施例 58X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.160-162℃，M+531.00.
實施例 59X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.197-198.5℃，M+531.00.
實施例 60X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝8-CH3O，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.146-149℃，M+561.30.
實施例 61X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝7-Cl;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.190-193℃，M+535.00.
實施例 62X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.199-200℃，M+531.00.
實施例 63X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.210-211℃，M+505.30.
實施例 64X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O;R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.138-140℃，M+635.00.
實施例 65X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.178-180℃，M+591.50.
實施例 66X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O-;R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.86-88℃，M+575.40.
實施例 67X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O-;R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.168-169℃，M+605.40.
實施例 68X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.138-140℃，M+561.40.
實施例 69X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.157-158℃，M+591.30.
實施例 70X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.147.5-151℃，M+561.40.
實施例 71X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-OH;and Y2＝H;m.p.169-171.5℃，M+487.20.
實施例72-106除特別指明外，采用實施例1的方法，由所需要的試劑開始，制得了下述化合物的鹽酸鹽
實施例 72X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.181-182℃M+452.20實施例 73X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.224-225℃M+531.20實施例 74X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.226-229℃M+531.20
實施例 75X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.181-183℃M+572.30實施例 76X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.154-156℃M+512.10實施例 77X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.145.5-148℃M+527.00實施例 78X＝6-CH3O;X1＝7-CH3CH2CH2O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.170-171℃M+573.20
實施例 79X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.196-200℃M+573.20實施例 80X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.233-235℃M+540.00實施例 81X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.133-135.5℃M+555.00實施例 82X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.225-227℃M+570.20
實施例 83X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.200-221℃(dec)M+571.00實施例 84X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.186.5-188℃(free base)M+502.20實施例 85X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.202.5-204.5℃M+513.20
實施例 86X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.158-159℃(free base)M+484.53實施例 87X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.214-217℃M+574.3實施例 88X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.148-150℃(free base)M+512.2實施例 89X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.163-167℃M+587.30
實施例 90X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.134-136.5℃M+577.40實施例 91X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.211-213℃M+591.20實施例 92X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.214-216℃M+591.30實施例 93X＝6-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.192-194℃M+499.20
實施例 94X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.155-156℃M+478.00實施例 95X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.225-235℃M+500.00實施例 96X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
R3NR4＝C2H5O(CH2)2NH m.p.185-186℃M+實施例 97X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.240-242℃M+560.00
實施例 98X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.238.5-240℃M+545.00實施例 99X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.232-233℃M+561.00實施例 100X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.229-230℃M+572.00實施例 101X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.165-168dec℃M+628.00
實施例 102X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.206-210℃M+469.30實施例 103X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;
m.p.200-202℃M+591.00實施例 104X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
M+548.30實施例 105X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.168-170℃M+582.30
實施例 106X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
R3NR4＝(CH3OCH2CH2)2)N- m.p.℃M+513.00實施例1072-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸(IX＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;R1R2N-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜
-2-基R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;R4＝H)A.2-氯-4-(2，3，4，5-四氫苯并氮雜
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉將1.0g2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜
、1.76g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和1.0g三乙胺在25ml二氯甲烷中的混合物，在室溫下在氮氣氛中攪拌3小時。補加290mg苯并氮雜
，連續(xù)攪拌48小時。用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，依次用1N鹽酸(3×75ml)、水(2×75ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×75ml)、水(2×75ml)和鹽水(1×75ml)洗滌上述有機溶液。分離有機相，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到2.15g泡沫狀物質。在回流下用甲醇處理殘留物，在冰箱中冷卻。過濾所得固體，枯燥，得到1.84g產(chǎn)物。取少量樣品用甲醇重結晶，m.p.164-165℃。
B.2-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(2，3，4，5-四氫苯并氮雜
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽在氮氣氛中，將1.109g實施例107A產(chǎn)物、543mg3，4-甲氧基苯乙胺和387mg二異丙基乙胺在1.1g乙氧基乙氧基乙醇中的混合物在170℃攪拌5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用5ml二氯甲烷稀釋。將該溶液于常壓下在60g硅膠上進行層析，用二氯甲烷洗脫，取15個級份。將級份3-6合并，用2%甲醇-二氯甲烷在加壓下繼續(xù)洗脫，取14個級份。合并級份8-12，濃縮，得到一油狀物，將后者溶于6ml 1N氯化氫甲醇溶液中。濾出生成的固體，干燥，得量679mg，m.p.226-228℃。按同樣的方法處理級份3-6，得到170mg鹽酸鹽。
元素分析計算值C30H34N4O4·HClC，65.4;H，10.2;N，6.4..
實測值C，65.3;H，10.1;N，6.5.
實施例108-138采用實施例107的方法，以適宜的試劑為原料，制得了下述化合物
實施例 108X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H，m＝0;p＝1;
m.p.205-206℃M+531.2.
實施例 109X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1＝H;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.187-188℃M+531.0.
實施例 110X＝6-CH3;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.156-157℃M+489.0.
實施例 111X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.175-177℃M+561.1.
實施例 112X＝6-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.241-242℃M+509.03.
實施例 113X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.166-167℃M+509.0.
實施例 114X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.209℃M+561.27.
實施例 115X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.106-107℃M+535.3.
實施例 116X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.200-202℃M+535.20.
實施例 117X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.194.5-195.5℃M+561.0.
實施例 118X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.197-198℃M+531.4.
實施例 119X＝6-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.214-215℃M+535.40.
實施例 120X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.178-179℃M+531.4.
實施例 121X＝5-Cl;X1，X2＝H;R;R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.178-179℃M+505.3.
實施例 122X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-I-4，5-(CH3O)2C6H2(CH2)2NHm.p.216-217℃(游離堿)M+687.0.
實施例 123X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.197-198℃M+547.1.
實施例 124X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.215-217℃M+548.6.
實施例 125X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1＝H;Q2＝7-CH3;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.182-183℃M+515.3.
實施例 126X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.222-223℃M+515.3.
實施例 127X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.218-219℃M+489.2.
實施例 128X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4，5-(CH3O)3C6H2(CH2)2NHm.p.142-150℃M+591.4.
實施例 129X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.234-235℃M+671.2.
實施例 130X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.144-145℃M+697.3.
實施例 131X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.120-123℃M+531.2.
實施例 132X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.206-208℃M+531.6.
實施例 133X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.217-219℃M+515.5.
實施例 134X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q2＝H;Q1＝7-NH2;m＝1;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.213-217℃(游離堿)M+530.2.
實施例 135X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.208-209℃M+711.4.
實施例 136X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3CH(CH3O)(CH2)2NHm.p.159-161℃(游離堿)M+621.4.
實施例 137X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝5-OH;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.190-200℃M+547.0.
實施例 138X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-Br-4，5-(CH3O)2C6H2(CH2)2NHm.p.176-179℃M+641.0.
實施例 139X＝5-CH3;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.141-142℃M+515.0.
實施例140-147采用實施例107的方法，以所需的試劑為原料，制得了下述化合物
實施例 140X-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;〈
m.p.204-207℃M+545.2.
實施例 141X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
;R3R4＝2，4-(CH3O)2C6H3CH2NH;
m.p.117-119°(游離堿)M+527.0.
實施例 142X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;R3R4N＝2，4-(CH3O)2C6H3CH2NH;
m.p.146-147℃(游離堿)M+621.4.
實施例 143X，X1，X2＝H;R1R2N＝C6H11NH-;R3R4N＝C6H11NH;
m.p.162-165℃(游離堿)M+325.0.
實施例 144X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.215-217℃(游離堿)M+591.0.
實施例 145X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.220℃;
M+507.0.
實施例 146X＝6-N(CH3)2;X1X2＝H;R1R2N=
;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NH;
m.p.193.5-194.5℃M+544.3.
實施例 147X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.156-158℃M+579.3.
制備A采用實施例1A的方法，用適宜的試劑為原料，制得了下述中間體
化合物 1X＝6-CH3O;X1＝7-C3H7O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.120-121℃.
化合物 2X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.161-162℃.
化合物 3X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.169-171℃.
化合物 4X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.183-186℃.
化合物 5X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;;m.p.126-126.5℃.
化合物 6X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.130-131℃.
化合物 7X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;R＝H;m.p.154-156.5℃.
化合物 8X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.162-163℃.
化合物 9X＝6-CH3O;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.132-134℃.
化合物 10X＝6-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.133-135℃.
化合物 11X，X1，X2＝H，Q，Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.130-131℃.
化合物 12X＝6-F;X1＝7-F;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.219-220℃.
化合物 13X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q2＝H;Q1＝7-NO2;R，R5＝H;m.p.210-212℃.
化合物 14X，X1＝H;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.147-149℃.
化合物 15X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.181-184℃.
化合物 16X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R，R5＝H;m.p.152-153℃.
化合物 17X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.144.5-146℃.
化合物 18X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-NH2;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.123-126℃.
化合物 19X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-Cl;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.187-189℃.
化合物 20X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.150-153℃.
化合物 21X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝CH3O;R5＝H;m.p.138-140℃.
化合物 22X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.140-142℃.
化合物 23X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.161-164℃.
化合物 24X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝H;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.159-161℃.
化合物 25X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.143-143.5℃.
化合物 26X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.152-153℃.
化合物 27X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-CH3;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.169-170℃.
化合物 28X＝5-Cl;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.161-162℃.
化合物 29X＝6-Cl;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.144-145℃.
化合物 30X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.138.5-139℃.
化合物 31X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-OH;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.221-223℃.
化合物 32X＝5-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.174-175℃.
化合物 33X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝CH3O;R5＝H;m.p.138-140℃.
化合物 34X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1＝H;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.204-205℃.
化合物 35X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.162-165℃.
化合物 36X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.155-157℃.
化合物 37X＝6-N(CH3)2;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;無定形化合物 38X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.195-197℃.
制備B以所需的原料開始，重復實施例1A的方法，制得了下述中間體
化合物 39X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
;m.p.241-243℃.
化合物 40X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.91-94℃.
化合物 41X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
m.p.149-150℃
化合物 42X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
化合物 43X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.174-176℃.
化合物 44X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
; m.p.300℃.
化合物 45X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.115-119℃.
化合物 46X，X1，X2＝H，R1R2N＝C6H11NH;m.p.85-89℃.
權利要求
1.制備下式化合物及其可藥用酸加成鹽的方法，
式中X和X1各自為氫、具有1至4個碳原子的烷基、含有1至4個碳原子的烷氧基、溴、硝基、碘、甲基亞磺酰基、(CH3)2S+、氨基、含有1至3個碳原子的烷氨基、甲硫基、氨基甲基、含有3至7個碳原子的二烷基氨基甲基、羥甲基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪子基、苯甲酰氨基、取代的苯甲酰氨基(其中所說取代基是疊氮基、甲氧基、甲基、氟、氯或三氟甲基)、含有2至4個碳原子的烷?；被?-甲基哌嗪子基、哌啶子基、吡咯烷基、含有2至6個碳原子的二烷基氨基、氟或氯X2是氫、含有1至4個碳原子的烷基或含有1至4個碳原子的烷氧基；X和X1一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基；R1是含有3至7個碳原子的環(huán)烷基、烷氧基烷基(所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說烷基含有2至3個碳原子)、含有1至4個碳原子的烷基或苯并二噁烷-2-基甲基R2是氫、含有1至8個碳原子的烷基或芐基R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成(a)下式殘基
式中，Q是氫、1至3個碳原子的烷氧基、羥基、含有2至4個碳原子的烷酰基氨基、1至3個碳原子的烷基、溴、磺、氟、氯、硝基、嗎啉代、氨基、1至3個碳原子的烷基氨基或含有2至6個碳原子的二烷基氨基，Q1是氫、氟、氯、溴、含有1至3個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基；Q2是氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q1和Q2一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，R是氫、含有1至4個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基，m是0-2的整數(shù)，P是1至2的整數(shù)，R5是氫或二烷氧基芐基(所說烷氧基含有1至3個碳原子)，R和R5一起為含有1至3個碳原子的亞烷基，(b)1，2，3，4-四氫-β-苯酚-2-基，(c)下式哌啶子基
式中，R6是吡啶甲氧基、烷氧基亞烷氧基(所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說亞烷基含有2至3個碳原子)，或者R6是苯并噁唑-2-基甲基，(d)八氫異吲哚-2-基或(e)十氫異喹啉-2-基；R3是(a)含有3至7個碳原子的環(huán)烷基；(b)苯并二噁烷-2-基甲基，(c)下式芳烷基
式中，n是1或0；W是O、S或化學鍵，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Y是氫、含有1至3個碳原子的烷基、含有1至3個碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、羥基、芐氧基、硝基、二甲基氨基或氨基，Y1是氫、含有1至3個碳原子的烷氧基、氯、氟、羥基或芐氧基，Y2是氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Y和Y1一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(d)下式芳烷基
式中，R7是羥基、含有1至3個碳原子的烷氧基或C5H5(CH2)t-n是1，t是0或1，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(e)吡啶烷基，所說烷基含有1至4個碳原子，(f)烷氧基烷基，所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說烷基含有2至3個碳原子，(g)下式吲哚基烷基
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(h)下式四氫化萘
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(ⅰ)下式芳烷醇
式中，W是O、S或化學鍵，Q3是氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，(j)2，3-二氫-2-羥基茚-1-基，(k)下式芳環(huán)烷基
式中，A是含有1至4個碳原子的亞烷基，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(l)下式茚
式中，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(m)萘基或(n)1-甲基吡咯-2-基；R4是氫或含有1至8個碳原子的烷基，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成(a)
式中，Q3和Q4各自為氫或含有1至3個碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起為亞乙基二氧基或亞甲基二氧基，(b)下式哌啶子基
式中，R8是芐基、烷氧基亞烷氧基，所說烷氧基含有1至3個碳原子，所說亞烷基含有2至3個碳原子，或者中R8是下式磺酰氨基
式中，R9是含有1至4個碳原子的烷基，(c)3-甲基-3-苯基哌啶子基或(d)下式哌嗪子基
式中，R10是氫、含有2-6個碳原子的烷氧羰基、含有1至6個碳原子的?；?、含有3至6個碳原子的羥基烷氧基羰基、呋喃甲?；?、苯并噁唑-2-基、嘧啶-2-基或苯并二噁烷-2-羰基，該方法包括在含有1當量胺類酸清除劑的反應惰性溶劑中，在100-200℃的反應溫度下，由下式化合物與式R3R4NH化合物反應，直到反應基本完成為止，
式中，R1、R2、X、X1、X2、R3和R4如前文所限定。
全文摘要
2，4-二氨基喹唑啉衍生物作化療藥增效劑用于治療癌癥。
文檔編號A61K31/505GK1061411SQ91108479
公開日1992年5月27日 申請日期1991年11月5日 優(yōu)先權日1990年11月6日
發(fā)明者J·W·科, A·F·弗里利, 金子卓史, E·R·拉森 申請人:美國輝瑞有限公司