專利名稱：用于治療癡呆的5-ht4受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種在治療與腦中的P -淀粉樣肽(Abeta)的增加有關(guān)以及/或者與腦突觸中的ACh水平枯竭有關(guān)的癡呆、或者預(yù)防或遲緩所述癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動的化合物。本發(fā)明還涉及一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的 動物受治者。
背景技術(shù)：
通常，人們發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動劑在治療下列多種疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病、腸胃疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、機(jī)能性消化不良、腸易激綜合癥(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病(AD)、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病(例如，心力衰竭和心律失常)以及呼吸暫停綜合癥(參考 NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6 和 NPL7)。阿爾茨海默氏病是癡呆的最普遍的形式。其診斷記載于由美國精神科學(xué)會發(fā)刊的心理障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,4th ed. ,published by the American Psychiatric Association(DSM-IV)X其為臨床特征在于記憶及一般認(rèn)知功能的進(jìn)行性喪失，且病理學(xué)特征在于細(xì)胞外蛋白質(zhì)斑在患者皮質(zhì)及相關(guān)腦區(qū)域中的沉積的神經(jīng)變性疾病。過去一直提倡膽堿能假說及Abeta假設(shè)和tau假說，為了確認(rèn)AD病因機(jī)制，對各種假說都在進(jìn)行大量研究。膽堿能假設(shè)起源以來經(jīng)過20年的時(shí)間，許多研究的數(shù)據(jù)對作為阿爾茨海默氏病中的癡呆癥狀的解釋的膽堿能假設(shè)的真實(shí)性提出了挑戰(zhàn)(NPL8)。這些研究以及乙酰膽堿(ACh)在學(xué)習(xí)和記憶中的新作用導(dǎo)出了“阿爾茨海默氏病的膽堿能假說”。由此提出基底前腦的膽堿能神經(jīng)元的變性以及膽堿能神經(jīng)傳遞在大腦皮質(zhì)和其他區(qū)域中的相關(guān)損失成為AD患者中表現(xiàn)出的認(rèn)知功能退化的很大原因。市售以這種作用機(jī)制為基礎(chǔ)，在腦突觸中抑制乙酰膽堿的降解的乙酰膽堿酯酶抑制劑，作為AD治療藥物。Abeta通過包含酶，P -分泌酶和Y _分泌酶的單獨(dú)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解的事件，由淀粉樣前體蛋白(APP)形成。因?yàn)橛蒠-分泌酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)分解部位的可變性，生成各種鏈長的Abeta,例如Abeta (1-38)、Abeta (1-40)及Abeta (1-42)。在分泌到細(xì)胞外介質(zhì)中之后，Abeta形成初期-可溶性聚集體，其被廣泛看作是AD中的主要神經(jīng)毒劑(參考NPL9)。結(jié)果生成作為AD的病理學(xué)特征的不溶性沉積物及密集的老人斑(NPL10)。以這種假設(shè)為基礎(chǔ)的多個候補(bǔ)AD療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，已報(bào)道在AD患者中的部分效能(NPL11、NPL12)。上述兩種機(jī)制，I)腦中乙酰膽堿水平的誘導(dǎo)及2)淀粉樣斑在皮質(zhì)及相關(guān)腦區(qū)域的沉積緊接其后的Abeta生成的抑制，其為在人體中證實(shí)的AD治療的有效機(jī)制。機(jī)制I)由乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如市售的多奈哌齊、加蘭他敏及利凡斯的明進(jìn)行例示。機(jī)制2)由如Abeta抗體及分泌酶抑制劑之類的藥物進(jìn)行例示，它們的效能已通過AD的臨床研究進(jìn)行了報(bào)道。期待這兩種機(jī)制對AD治療表現(xiàn)出不同效能。機(jī)制I)使患者的記憶及認(rèn)知功能恢復(fù)，然而其為癥狀療法。另一方面，基于抑制Abeta的生成的機(jī)制2)應(yīng)具備在AD患者體內(nèi)產(chǎn)生病性改善療法的神經(jīng)-保護(hù)功能。因此，具有兩種作用機(jī)制的藥物會成為AD治療中備受矚目的藥物。據(jù)知，本發(fā)明為動物中已清楚證實(shí)兩種機(jī)制I)及2)的化合物的首例。
尤其文獻(xiàn)中論述了在AD中，5-HT4激動提供上述的治療中提出的兩種機(jī)制。接著，合成部分5-HT4激動劑，并通過使用該激動劑來開始非臨床及臨床研究。但是在動物Abeta減少研究中均未確認(rèn)到有效實(shí)施例。例如，雖然在臨床階段開發(fā)的PRX-03140呈現(xiàn)Abeta減少傾向，但這種效能未在動物模型中產(chǎn)生顯著抑制(NPL13)。通過利用細(xì)胞培養(yǎng)測試了RS67333對Abeta分泌的抑制，但在動物中沒有進(jìn)行測試(NPL14)。因此，本發(fā)明是在動物中明確證實(shí)上述兩種機(jī)制的化合物的首例。非專利文獻(xiàn){NPL1}Bockaert J. et al. , TiPs 13 ;141_45，1992{NPL2}Ford A. P et al. , Med. Res. Rev. 13 :633-62,1993{NPL3}Gullikson G. ff. et al. , Drug Dev. Res. 26 ；405-17,1992{NPL4}Richard M. Eglen et al.，TiPs 16 ;391_98，1995{NPL5}Bockaert J. et al. , CNS Drugs I ;6_15,1994{NPL6}Romanelli M. N. et al. , Arzheim Forsch. /Drug Res. ,43 ;913_18，1993{NPL7}Kaumann A. J.et al. , Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. ,344 ； 150-59,1991{NPL8}Fracis P et al. , J Neurol Neurosurg Psychiatry 66 ; 137-147,1999{NPL9}Gong Y et al. ，PNAS 100 ;10417_22，2003{NPL10}Hardy J et al. , Science 297 ;353_356，2002{NPL11}
Mount C et al. , Nature Medicine 12 ;780_784,2006{NPL12}Siemers ER et al. ，Clinical Neuropharmacology 30 ;317_325，2007{NPL13}Shacham S et al. ，IOth ICAD 03-05-03，2006{NPL14}Cho, S et al. , Experimental Neurology 203 ;274_278，200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明提供一種在治療與腦中的Abeta增加有關(guān)或與腦突觸中的ACh水平枯竭有關(guān)的癡呆、或者預(yù)防或遲緩癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動的化合物。此外，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。本發(fā)明的要點(diǎn)如下[I]化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途{化學(xué)式1}
權(quán)利要求
1.化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其中， Het表示選自
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中， Het表示化學(xué)式 ——的基團(tuán)， 所述基團(tuán)未被取代或被I個選自由取代基a1構(gòu)成的組中的取代基所取代； 所述取代基a 1獨(dú)立地選自羥基； A表不亞甲基； B表不亞甲基； 當(dāng)Ar表示
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中， R獨(dú)立地表示1，4_ 二羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基四氫吡喃基、四唑基四氫吡喃基、四唑基環(huán)戊基、哌啶基或嗎啉基。
5.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，化學(xué)式(I)的化合物選自以下 N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺；3-異丙基-N-((I- (2-甲基-2- (2H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)_2_氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3’_吲哚啉]-I’-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((反式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((順式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺草酸鹽； 5-氯-N- ((I-((反式-1，4-二羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-氯-N- ((I-((反式-I-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-((順式-I-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((I-羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5，6-二甲基-2-氧代-I，2-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； 4-((4- (((4-((反式-4-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-((4-(((4- (((lS，2R)-2-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，3R)-3-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-((4-(((4-((I-羥基環(huán)戊基)甲氧基)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧)苯并[d]異噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-((4- (((4-異丁氧基苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-醇； N-(順式-6- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N-(順式-6- (2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； I-環(huán)丁基-N-(順式-6-[ (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)_1H_吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5- (2-羥基-2-甲基丙基)卩比咯烷-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； 5-氟-N-((3S，5S)-5- (2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷_3_基)-I-異丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5-[ (I-羥基環(huán)己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-異丙基-IH-吲唑-3-甲 酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3_ 二氫苯并呋喃_7_甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4_ 二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(( 1-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶_4_基)甲基)苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氨基-6-溴-N- ((I-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺； 8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-5-甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲 基)苯甲酰胺；(R)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (R)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (R)-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺； (S)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺； (R)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺；及 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺、 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求I所述的用途，其中，化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與已知在治療或預(yù)防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其它化合物聯(lián)合使用。
7.一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求I所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含治療有效量的已知在治療或預(yù)防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其他化合物。
9.一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將權(quán)利要求I所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。
10.如權(quán)利要求9所述的方法,其中,所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預(yù)防癡呆中有用的一種以上其他化合物。
11.一種用于治療癡呆的方法，所述方法包括將權(quán)利要求I所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預(yù)防癡呆中有用的一種以上其它化合物。
13.用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的權(quán)利要求I所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有5-HT4激動活性的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療癡呆中有用。本發(fā)明還涉及用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。
文檔編號A61P43/00GK102753172SQ20118000909
公開日2012年10月24日 申請日期2011年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者大城博行, 武之令, 藤內(nèi)章嘉 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社