專利名稱：新的取代的哌啶及其制備方法和作為膽甾醇合成抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的取代的哌啶化合物，這類化合物能在哺乳動物和真菌中抑制膽甾醇的合成。
在美國及大多數(shù)西方國家，血管疾病因?qū)Υ竽X、腎、肢和其它重要器官的作用，所以是發(fā)病和死亡的主要起因。在這方面，對于動脈硬化、動脈粥樣硬化和脂沉積癥(均與膽甾醇有關(guān))已經(jīng)知道不少。具體地說，有證據(jù)證明，在高血清膽甾醇和動脈粥樣硬化發(fā)生率及其并發(fā)癥之間有著互補(bǔ)關(guān)系。近年來，人們對降低血清膽甾醇含量特別關(guān)注。但是，某些研究表明，既使節(jié)制飲食，在血漿膽甾醇中膽甾醇也僅降低10-15%。所以，已經(jīng)知道，進(jìn)一步降低血清膽甾醇將需要其它理療措施，包括生理抑制體內(nèi)膽甾醇的合成。
膽甾醇的酶催化生物合成是一個(gè)復(fù)雜的過程，要求總共25個(gè)反應(yīng)步驟。反應(yīng)途徑可分為三步(1)乙酸轉(zhuǎn)化為甲瓦龍酸;(2)甲瓦龍酸轉(zhuǎn)化為角鯊烯;和(3)角鯊烯轉(zhuǎn)化為膽甾醇。在膽甾醇生物合成的最后一步，通過氧化反應(yīng)，即由角鯊烯單氧化酶(亦稱作角鯊烯環(huán)氧化酶)的催化反應(yīng)，角鯊烯轉(zhuǎn)化為角鯊烯2，3-環(huán)氧化物。然后，角鯊烯2，3-環(huán)氧化物環(huán)化成羊毛甾醇，即形成的第一種甾醇。
2，3-環(huán)氧角鯊烯環(huán)化為羊毛甾醇是動物中生物合成膽甾醇的關(guān)鍵反應(yīng)。反應(yīng)是由微粒體(microsomal)酶2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇-環(huán)化酶催化的〔見Taqlor，F(xiàn)rederick k.，Kandustch，AndrewA.，Gaqen，Apurba k.，Nelson James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，著的“24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Ruductase”，《生物化學(xué)雜志》，261，15039-15044(1986)〕。
另外，近來報(bào)道，某些化合物(如烯丙基胺)起著真菌角鯊烯環(huán)選化酶有效抑制的作用。在整個(gè)世界，發(fā)現(xiàn)了真菌感染(海藻糖)。只有一少部分結(jié)構(gòu)類化合物目前能滿足現(xiàn)代化學(xué)療法的治療需要，因此，開發(fā)出新的活性物質(zhì)類具有很主要的治療重要性〔見Stutz，Anton著的“Allylamine Derivatives-A New Class of Active Substonce in Antifungal Chemotherapy”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26(1987)320-328〕本發(fā)明的化合物作為動物內(nèi)角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，據(jù)信通過抑制膽甾醇合成，能有效地治療真菌感染。
本發(fā)明涉及以下通式A的化合物及其藥用鹽
其中Y是-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，式中A是-CH2-，
;D和E分別相互無關(guān)地是-CH2，
，
或一直鍵，條件是當(dāng)D是選自
基的部分時(shí)，E不能是選自相同基團(tuán)的部分，當(dāng)D是選自
或
部分時(shí)，E不能是選自相同基團(tuán)的部分;而且，當(dāng)A是-CH(CF3)時(shí)，D和/或E不能是選自
，
基團(tuán)的部分;(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)分別相互無關(guān)地是含0-5個(gè)碳原子、選擇取代有1～3個(gè)甲基的直鏈亞烷基部分，條件是(Alk2)不能是有0個(gè)碳原子;或者，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)各相互無關(guān)地是含有2-6個(gè)碳原子的直鏈亞烷基部分、具有1～2個(gè)雙鍵的直鏈烯基部分，且這些部分可選擇取代有1～3個(gè)甲基;R1是下式基團(tuán)
且位于哌啶環(huán)3-或4-位，其中R3是(C1-C4)低級烷基，R4和R5分別相互無關(guān)地是氫或(C1-C4)低級烷基，且n是0或整數(shù)1-3;R2是氫，羥基或(C1-C3)低級烷基;且R′，R″和R′′′分別相互無關(guān)地是氫或(C1-C4)低級烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選方案是其中R1是下式基團(tuán)的化合物
在本申請中所用的術(shù)語(a)亞烷基指的是亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基;
(b)亞烯基指的是沿其鏈上具有1或2個(gè)雙鍵的上述亞烷基;
(c)(C1-C3)低級烷基指的是甲基，乙基，丙基，異丙基;
(d)(C1-C4)低級烷基指的是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。
還有，在本申請中所用的、R2表示的取代基除了不能在由R1占據(jù)的位置外，可以是在哌啶環(huán)的2-6位的任何位置上。在哌啶環(huán)上可具有3個(gè)以下的這樣的獨(dú)立的取代基(其中取代基不為氫)。
一般來說，本發(fā)明的化合物是按以下方法制備的。所有本發(fā)明最終產(chǎn)物的合成都是從以下詳細(xì)介紹的中間體A的合成開始的。
制備3-和4-取代的哌啶中間體反應(yīng)方案A所示的中間體A(其中R1和R2定義如上)可按以下方法制備。
反應(yīng)方案A
首先，進(jìn)行Wittig反應(yīng)，其中合適的膦酸烷基酯1(式中n是0或整數(shù)1-3，且R3是(C1-C4)低級烷基)與3-或4-哌啶酮反應(yīng)成中間體-取代的哌啶3。化合物1和2既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。
哌啶2在N-位上有一保護(hù)基(PG)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域公知的，包括但不限于芐基、芐氧基、對甲氧基芐基、以及其它保護(hù)基。應(yīng)選擇膦酸烷基酯1，以便R3和n具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。不用說，盡管由結(jié)構(gòu)式1表示的膦酸烷基酯是三乙基酯，但也可以使用其它烷基酯，如甲基、丙基或異丙基酯，而且不應(yīng)受此限制。
將膦酸烷基酯1溶解在四氫呋喃(THF)之類的無水質(zhì)子惰性溶劑中，溶劑中加入了約等摩爾量的正丁基鋰的己烷溶液或類似的堿試劑，溫度為低溫(-78℃)。以與膦酸烷基酯1約等摩爾比，往反應(yīng)混合物中滴加合適的哌啶酮2的四氫呋喃溶液。選擇哌啶酮2，以便羰基氧的位置與最終產(chǎn)物所需的取代位置相同，即3-或4-位。使反應(yīng)升到室溫，且最好在氬之類的惰性氣氛下進(jìn)行。中間體3可從溶液中分離出，并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化。例如，可以用氯化銨的飽和溶液稀釋反應(yīng)混合物，用10%氫氧化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，和蒸發(fā)，得到一種粗油。粗油可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)(如色譜法)純化。
然后，按后面兩步將純化的中間體-取代的哌啶3還原成中間體A(其中R1定義如上)。該還原反應(yīng)取得三個(gè)結(jié)果鍵合到哌啶上的碳雙鍵被氫化;端酯被還原成-CH2OH;和從哌啶環(huán)的氮上裂解保護(hù)基。中間體3先通過用鹽酸的甲醇飽和溶液處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽，然后例如除去溶劑。還原反應(yīng)是按本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行的。例如，將殘余物溶于無水乙醇中，然后轉(zhuǎn)移到Parr氫化燒瓶中。加入催化量的10%鈀(Pd/C)并將容器充入氫氣達(dá)50psi。搖動幾小時(shí)之后，例如通過C-鹽過濾出催化劑，并真空除掉溶劑。除去溶劑之后，殘余物用10%氫氧化鈉溶液中和。
所得產(chǎn)物用本領(lǐng)域公知的技術(shù)萃取。例如，用乙醚萃取水相，萃取液用硫酸鎂干燥。真空脫除溶劑之后得到一種油，然后將該油溶解在無水四氫呋喃中，并用過量氫化鋁鋰(LAH)處理。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)將反應(yīng)急冷(例如按Fieser & Fieser第一卷584頁介紹的方法)，除掉溶劑后得到的油用本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化。例如，采用硅膠色譜法，使用25%乙酸乙酯∶己烷溶液，然后用20%甲醇∶氯仿溶液作洗脫液純化這種油。濃縮甲醇∶氯仿組分得到所需產(chǎn)物-中間體A。
反應(yīng)方案Ⅰ按照以下反應(yīng)方案，可制備按照式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ是式A中D是
、A是-CH2-或
、Alk3是0個(gè)碳原子的亞烷基部分、Alk1和Alk2以及R″按式A中定義且E是一直鍵的代表。
反應(yīng)的第一步是用式Ⅰ表示的溴代烷基酯化合物使哌啶中間體AN-烷基化。盡管這里使用的是溴(Br)，不用說也可以使用氯代烷基酯化合物。中間體A被上述定義的R1和R2所取代。除了乙基(Et)酯外，也可以使用其它酯，如甲基、正丙基或異丙基酯。
合適的原料化合物是溴代烷基酯1(其中A和Alk1具有與最終產(chǎn)物所需定義相同的定義)和中間體A(其中R1和R2具有與最終產(chǎn)物(式Ⅰ)中所需定義相同的定義)。化合物1既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。
烷基化反應(yīng)可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行。溴代烷基酯1和中間體A一般是以1∶2的摩爾比在一溶劑(如苯)中混合，然后在一惰性氣氛下回流加熱反應(yīng)混合物約16小時(shí)。另外溴代烷基酯1、中間體A和三乙胺也可以等摩爾量混合。然后，從反應(yīng)混合物回收中間體Ⅰ，并通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化。例如，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后溶于乙醚，并過濾，得到所示的中間體Ⅰ，后者可通過閃蒸色譜法純化。
反應(yīng)方案的第二步是中間體Ⅰ和結(jié)構(gòu)式2所示的取代的胺之間的酰胺化反應(yīng)。化合物2既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。所選的取代的胺2是其中R″和Alk2具有與式Ⅰ表示的最終產(chǎn)物中R″和Alk2相同的定義。在2-羥基吡啶存在下，取代的胺2和中間體Ⅰ以1∶1-2∶1的摩爾比接觸，并于約60℃加熱幾小時(shí)。將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，和減壓濃縮。最終產(chǎn)物進(jìn)一步用本領(lǐng)域公知的色譜技術(shù)(如閃蒸色譜法)純化。
反應(yīng)方案Ⅱ上述制備和定義的按照式Ⅰ的酰胺可還原成相應(yīng)的胺(如以下式Ⅱ所示)
E是一直鍵、(Alk3)是0個(gè)碳原子的亞烷基部分且Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式Ⅰ中定義的代表。
將按反應(yīng)方案Ⅰ的方法制得的酰胺溶解在四氫呋喃中。溶液冷卻到約10℃，并加入一種還原劑，如氫化鋁鋰(LAH)。舉例來說，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后加熱回流。
然后，將溶液冷卻到室溫，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)(如Fieser & Fieser，Supra介紹的方法)急冷，和除掉溶劑。所得油用本領(lǐng)域公知的方法純化。將所得油溶解在乙醚中，過濾和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀，舉例來說，在乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到按照式Ⅱ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案Ⅲ另外，上述制備和定義的按照式Ⅰ的酰胺也可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的按照式Ⅲ的脒。
式Ⅲ是式A中
、A是-CH2-或
、Alk3是0個(gè)碳原子的亞烷基部分、E是一直鍵且Alk1、Alk2、R1R2和R″按式A定義的代表。
使式Ⅰ的酰胺與四氟硼酸三乙氧鎓(Et3OBF4)反應(yīng)，然后加入結(jié)構(gòu)式R′′′-NH2的胺。選擇這樣的胺，以便R′′′具有與最終產(chǎn)物中所需的R′′′定義相同的定義。
將按照反應(yīng)方案Ⅰ制得的酰胺溶于二氯甲烷中，并用約等摩爾量的四氟硼酸三乙氧鎓處理，然后加入過量的所需取代的胺。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物回流加熱。
然后，將溶液冷卻到室溫，用氫氧化鈉急冷，萃取到有機(jī)溶劑中，用干燥劑(如硫酸鎂)干燥，并減壓濃縮。所得油可用本領(lǐng)域公知的方法純化。將所得油溶于乙醚中，過濾和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀，例如在乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到按照式Ⅲ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案Ⅳ按照以下反應(yīng)方案制備式Ⅳ的脒。式Ⅳ是式A中D是
A是-CH2-或
，Alk3是0個(gè)碳原子的烷基部分，E是一直鍵且Alk1，Alk2，R1，R2和R″按式A中定義的代表。
反應(yīng)順序的第一步是進(jìn)行烷基腈1轉(zhuǎn)化為亞胺酯3的Pinner反應(yīng)，其中Alk2的定義與最終產(chǎn)品中所需的定義相同?；衔?既可以是市售品，也可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。烷基腈1和合適的醇(如甲醇2)以約等摩爾量在溶劑中(如乙醚)混合并冷卻到0℃，然后用鹽酸飽和和在0℃-室溫下攪拌過夜。亞胺酯3減壓濃縮，并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如乙醚中研制、過濾和風(fēng)干進(jìn)行純化。然后，在脒形成反應(yīng)中，使所得鹽與等摩爾量的中間體Ⅱ表示的合適的N-取代的烷基胺哌啶反應(yīng)。
中間體Ⅱ可按以下方法制備反應(yīng)方案ⅣA
選擇中間體A，以便R1和R2具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義;選擇溴代烷基氰化合物1′，以便A和(Alk1)的定義與最終產(chǎn)物中所需的定義相同?；衔?′既可以是市售品，也可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。在一惰性溶劑(如甲苯)中，反應(yīng)物與催化量的碘化鈉混合并回流加熱。烷基氰哌啶產(chǎn)物2′通過分配在乙醚和碳酸氫鈉之間而分離。
然后，將烷基氰哌啶2′逐滴與約等摩爾量的氫化鋁鋰粉的四氫呋喃液混合。在室溫下，反應(yīng)攪拌過夜，用水和氫氧化鈉急冷，過濾，水洗，和硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到中間體Ⅱ。
然后，使中間體Ⅱ和亞胺酯鹽酸化物3以等摩爾量混合，并于室溫下靜置過夜?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如用乙酸乙酯/異丙醇重結(jié)晶純化式Ⅳ的產(chǎn)物，從而得到最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案Ⅴ上述制備和定義的式Ⅳ的脒可通過用氫氧化鈉水溶液處理而水解，形成按照式Ⅴ的酰胺。
Alk3是0個(gè)碳原子的亞烷基部分、E是一直鍵和Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式A定義的代表。式Ⅴ的最終產(chǎn)物(作為其鹽酸化物)可通過過濾而收集并風(fēng)干。
反應(yīng)方案Ⅵ上述制備和定義的式Ⅴ的酰胺可以用烷基化劑處理(例如四氟硼酸三乙氧鎓)，然后引入過量的取代胺H2NR′′′，以形成按照式Ⅵ的取代的脒。
式Ⅵ是式A中D是-N-C-、A是-CH2-或-CH-、Alk3是0個(gè)碳原子的亞烷基部分、E是一直鍵且Alk1、Alk2、R1、R2和R″按式A定義的代表。選擇胺H2NR′′′，以便R′′′的定義與最終產(chǎn)物中所需的定義相同?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化按照式Ⅵ的最終產(chǎn)物。將所得油溶于乙醚，過濾和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀，并在例如乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，以得到按照式Ⅵ的最終產(chǎn)物。
除了上述方法之外，其中烷基側(cè)鏈可包括胺和酰胺、或胺和脒、或酰胺和脒的配合物化合物可通過以下反應(yīng)方案制備。
反應(yīng)方案Ⅶ按照反應(yīng)方案Ⅶ，可制備式Ⅶ的化合物。式Ⅶ是式A中A為-CH2-或
、D為
、E為
且Alk1、Alk2、Alk3、R″、R′、R1和R2按上式A定義的代表。
按以上反應(yīng)方案Ⅰ中詳細(xì)說明的方法制備中間體Ⅰ。然后，在2-羥基吡啶存在下，使中間體Ⅰ與二胺1以約1∶1-1∶2的摩爾比接觸。二胺化合物1既可以是市售品，也可通過本領(lǐng)域公知的方法容易地制備。選擇這樣的二胺化合物1，以便R′、R″、Alk2和Alk3的定義與式Ⅶ表示的最終產(chǎn)物中所需的定義相同。然后，將反應(yīng)物加熱到約60℃。
所得式Ⅶ化合物可通過本領(lǐng)域公知的方法萃取和純化。所得油可溶于乙醚中，過濾和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀物，并在例如乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，以得到按照式Ⅶ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案Ⅷ上述制備和定義的化合物用烷基化劑(如四氟硼酸三乙氧鎓)進(jìn)一步處理，然后引入過量的取代胺H2NR′′′，結(jié)果得到按照式Ⅷ的化合物
式Ⅷ是式A中A為-CH2-或
，
，E為
且Alk1，Alk3，Alk3，R′，R″，R1和R2按式A定義的代表。
選擇這樣的胺H2NR′′′，以便R′′′的定義與最終產(chǎn)物所需的R′′′的定義相同。將按照反應(yīng)方案Ⅶ制備的酰胺溶于二氯甲烷，并用約等摩爾量的四氟硼酸三乙氧鎓處理，然后加入過量的所需取代的胺。按照式Ⅷ的最終產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的方法純化。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)回流加熱。之后，將溶液冷卻到室溫，用氫氧化鈉水溶液急冷，萃取到有機(jī)溶劑中，用硫酸鎂之類的干燥劑干燥，并減壓濃縮。所得油可通過本領(lǐng)域公知的方法純化。然后，將油溶于乙醚中，過濾，和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀物，并在例如乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到按照式Ⅷ的最終產(chǎn)物。
成式Ⅻ的化合物。
式Ⅻ是式A
，E是
，A是-CH2-或
，Alk3是0個(gè)碳原子的亞烷基部分，且Alk1，Alk2，R1，R2和R″按式A定義的代表。
選擇這樣的胺，以便R′′′的定義與最終產(chǎn)物中所需的定義相同。將按照反應(yīng)方案Ⅺ制備的酰胺溶于二氯甲烷，用約等摩爾量的四氟硼酸三乙氧鎓處理，然后加入過量的所需取代的胺。典型地，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物加熱回流。然后，將溶液冷卻到室溫，用氫氧化鈉溶液急冷，用干燥劑(如硫酸鎂)干燥，和減壓濃縮。
所得油可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化。將所得油溶于乙醚中，過濾，和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀物，在乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到式Ⅻ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案Ⅸ按照式Ⅸ的化合物可通過以下方法制備。式Ⅸ是式A中A為-CH2-或
，D為
，E為
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按式A中定義的代表。
得到式Ⅹ化合物。
式Ⅹ是式A中A是-CH2-或
、D是
，E是
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R′′′，R1和R2按上式A定義的代表。選擇這樣的胺，以便R′′′具有與最終產(chǎn)物中所需的R′′′相同的定義。將按照反應(yīng)方案Ⅸ制得的酰胺溶于二氯甲烷，并用約等摩爾量的四氟硼酸三乙氧鎓處理，然后加入過量的所需取代的胺。按照式Ⅹ的最終產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知技術(shù)純化。
類似地，可按以下方法制備本發(fā)明的其它配合物化合物。
反應(yīng)方案Ⅺ可通過以下反應(yīng)方案Ⅺ的工序制備式Ⅺ化合物。式Ⅺ是式A中A為
或-CH2-，D為
，E為
，Alk1
反應(yīng)方案Ⅸ的第一步是用溴代烷基酯1N-烷基化由中間體Ⅱ表示的N-取代的哌啶(制于反應(yīng)方案ⅣA)。合適的原料是其中Alk2與最終產(chǎn)物所需的Alk2定義相同的溴代烷基酯1，和其中R′，A和Alk1的定義與最終產(chǎn)物中所需定義相同的取代的哌啶(中間體Ⅱ)。溴代烷基酯1既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。
烷基化反應(yīng)可利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)實(shí)現(xiàn)。典型地，溴代烷基酯1和中間體Ⅱ以約1∶2的摩爾比，在一溶劑(如苯)中混合，反應(yīng)混合物在惰性氣氮下回流加熱幾小時(shí)。另外，溴代烷基酯1，中間體Ⅱ和三乙胺可以等摩爾量混合。中間體Ⅲ從反應(yīng)混合物中回收，并用本領(lǐng)域公知的方法純化。例如，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后溶于乙醇，和過濾，得到所示的中間體Ⅲ。
反應(yīng)的第二步是在結(jié)構(gòu)式2所示的取代的胺與中間體Ⅲ之間進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。所選的取代的胺2是其中R″和Alk3的定義與最終產(chǎn)物(由式Ⅸ表示)中所需的定義相同的胺。取代的胺2既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知方法容易地制備。在2-羥基吡啶存在下，取代的胺2和中間體Ⅲ以約1∶1-2∶1摩爾比接觸，并于60℃加熱幾小時(shí)。所得產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的方法萃取和純化。將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。最終產(chǎn)物進(jìn)一步用本領(lǐng)域公知的色譜技術(shù)(如閃蒸色譜法)純化。
反應(yīng)方案Ⅹ上述制備和定義的式Ⅳ化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒，即使式Ⅳ化合物與四氟硼酸三乙氧鎓反應(yīng)，再與結(jié)構(gòu)式R′′′-NH2胺反應(yīng)，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按上式A定義的代表。
反應(yīng)的第一步是用溴代烷基酯1N-烷基化適當(dāng)取代的胺2。合適的原料是其中Alk2的定義與最終產(chǎn)物所需定義相同的溴代烷基酯，和其中R′和Alk3與最終產(chǎn)物中所需定義相同的取代的烷基胺2?；衔?和2既可以是市售品，也可通過本領(lǐng)域公知的方法容易地制備。烷基化反應(yīng)可通過本領(lǐng)域公知技術(shù)實(shí)現(xiàn)。典型的是在溶劑中(如苯)，使溴代烷基酯1和取代的胺2以約1∶2的摩爾比混合，并將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下回流加熱幾小時(shí)。另外，溴代烷基酯1，取代的烷基胺2和三乙胺可以等摩爾量混合。然后，烷基胺酯3從反應(yīng)混合物中取出，并用本領(lǐng)域公知的方法純化。例如，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后溶于乙醚中并過濾，得到所示的烷基胺酯3。
反應(yīng)方案的第二步是在烷基胺酯3和中間體Ⅱ之間進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。所選擇的中間體Ⅱ(由反應(yīng)方案Ⅳ得到)是其中R1，R2，R″和Alk1的定義與最終產(chǎn)物(由式Ⅺ表示)中所需定義相同的中間體Ⅱ。在2-羥基吡啶存在下，使中間體Ⅱ和烷基胺酯3以1∶1-2∶1的摩爾比接觸，并于60℃加熱約72小時(shí)，得到式Ⅺ的化合物。
最終產(chǎn)物可按照本領(lǐng)域公知的方法萃取和純化。將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，和減壓濃縮。最終產(chǎn)物進(jìn)一步用本領(lǐng)域公知的色譜技術(shù)(如閃蒸色譜法)純化。
反應(yīng)方案Ⅻ上述制備和定義的式Ⅺ酰胺可與結(jié)構(gòu)式H2NR″的胺反應(yīng)，形可按照以下反應(yīng)方案制備式ⅩⅢ和Ⅺ化合物。
反應(yīng)方案ⅩⅢ按照以下方法制備式ⅩⅢ的混合型胺和酰胺。式ⅩⅢ是式A中A是-CH2-或
，D是
，E是
且Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″，R1和R2按上式A中定義的代表。
反應(yīng)的第一步是用氨基醇1酰胺化酰氯2。選擇酰氯2和氨基醇1，以便R″，Alk2和Alk3具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。化合物1和2既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)容易地制備。在存在1當(dāng)量三乙胺的條件下，在0-10℃二氯甲烷中，在惰性氣氛下，使反應(yīng)物以約等摩爾量混合。然后，從反應(yīng)混合物中回收所得產(chǎn)物3，并用本領(lǐng)域公知的方法(如閃蒸色譜法)純化。
反應(yīng)方案的第二步是通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，使醇30-甲苯磺?；?，得到甲苯磺酰酯。
反應(yīng)方案的第三步是用反應(yīng)方案ⅣA得到的中間體Ⅱ，使甲苯磺酸酯N-烷基化。選擇這樣的中間體Ⅱ，以便R1，R2，A，Alk1和R′具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。在一溶劑(如苯)中，使反應(yīng)物以約1∶1-1∶2的摩爾比混合，在惰性氣氛下，反應(yīng)混合物回流加熱約16小時(shí)。所得產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的方法純化。將所得油溶于乙醚，用氫氧化鈉溶液洗滌，過濾，和用無水鹽酸處理。過濾所得的沉淀物，并在例如乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到鹽酸化物形式的式ⅩⅢ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案ⅩⅣ可將以上定義和制備的式ⅩⅢ化合物與四氟硼酸三乙氧鎓和結(jié)構(gòu)式H2NR′′′的胺反應(yīng)，形成式ⅩⅣ的化合物。
式ⅩⅣ是式A中A為-CH2-或
，D為
且E為
，Alk1，Alk2，Alk3，R1，R2，R′，R″和R′′′定義如上的代表。選擇這樣的胺H2NR′′′，以便R′′′與最終產(chǎn)物(由式ⅩⅣ表示)所需的R′′′定義相同。
將反應(yīng)方案ⅩⅢ制得的酰胺溶于二氯甲烷，并用約等摩爾量的四氟硼酸三乙氧鎓處理，然后加入過量的所需取代的胺。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物加熱回流。
所得產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)萃取和純化。然臺，將溶液冷卻到室溫，用氫氧化鈉急冷，用干燥劑(如硫酸鎂)干燥，和減壓濃縮。所得油可溶于乙醚，過濾和用無水鹽酸處理。過濾所得沉淀物，并于乙酸乙酯/異丙醇中重結(jié)晶，得到式ⅩⅣ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案ⅩⅤ可按照以下反應(yīng)方案制備式ⅩⅤ的化合物。式ⅩⅤ是式A中A為
，D和E均為直鍵，Alk1，Alk2和Alk3由AlkX
反應(yīng)方案的第一步是在烷基氰化物1和合適的醇(如甲醇2)之間進(jìn)行Pinner反應(yīng)。合適的原料是其中AlkX具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。化合物1既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，從易得原料制備。
可利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行Pinner反應(yīng)。典型地，使約等摩爾量的烷基氰化物1和合適的醇2在一溶劑(如乙醚)中接觸。將反應(yīng)物混合并冷卻到約0℃，然后加入酸(如鹽酸)直至飽和。反應(yīng)混合物攪拌過夜。
借助于上述反應(yīng)得到的亞胺酯鹽酸3可從反應(yīng)混合物回收，并通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)純化。例如，減壓濃縮所得沉淀物，用乙醚研制，過濾和風(fēng)干，得到亞胺酯3鹽酸鹽。
反應(yīng)方案的第二步是進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。上述產(chǎn)物在甲醇中與約等摩爾量的中間體A(由反應(yīng)方案A得到)混合，并在室溫下靜置過夜。
可回收最終產(chǎn)物，并通過本領(lǐng)域公知的方法純化。例如，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙醚研制，通過真空過濾收集所得固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌和風(fēng)干，得到式ⅩⅤ的最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案ⅩⅥ可按照以下方法制備式ⅩⅥ的化合物。式ⅩⅥ是式A中A為-CHX(式中X為氫或-CH3)且D和E為直鏈的代表。
中間體A是按照上述反應(yīng)方案A中詳細(xì)介紹的方法制備的。選擇這樣的中間體A，以便R1和R2具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。選擇這樣的醛或酮1，以便X，Alk1，Alk2和Alk3具有與最終產(chǎn)物中所需定義相同的定義。化合物1既可以是市售品，也可以通過本領(lǐng)域公知的方法，用易得原料制備。
在甲醇中用鹽酸處理中間體A，并真空除掉溶劑。將所得鹽酸鹽與4 分子篩一起以約1∶2的比例與乙酸鈉混合，并與約等摩爾量的所需醛或酮混合。加入于無水甲醇中的溴代甲酚綠(1mg)，混合物加熱到近回流溫度，歷時(shí)約1小時(shí)，冷卻，然后加入氰硼氫化鈉，其與中間體A的比例為2∶1?；亓魉萌芤海敝帘由V法(TLC)表明反應(yīng)完全為止。
按照式ⅩⅥ的所需產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的方法萃取和純化。例如，真空除掉溶劑和殘余物用10%氫氧化鈉稀釋。用乙醚萃取水層，萃取液用硫酸鎂干燥。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域公知的色譜法純化。
反應(yīng)方案ⅩⅦ可按照以下方法制備式ⅩⅦ化合物。式ⅩⅦ是式A中A為-CH(CF3)-且R1，R2，R′，R″，R′′′，D，E，Alk1，Alk2，Alk3均按上式A中定義的代表。
首先，按上述反應(yīng)方案A詳細(xì)介紹的方法制備3-或4-取代的亞哌啶基丙酸酯。先用合適的酸(如鹽酸飽和溶液)處理取代的哌啶1，然后真空除掉溶劑的方法除掉保護(hù)基(PG)和還原烯烴。所得殘余物溶于無水乙醇，并轉(zhuǎn)移到一個(gè)氫化燒瓶中。加入催化量的10%鉑(10% Pd/C)，并將容器充氫達(dá)5Psi。搖動幾小時(shí)之后，將催化劑通過例如C-鹽過濾，真空除掉溶劑之后，得到3-或4-取代的亞哌啶基丙酸酯鹽酸鹽2。之后，使3-或4-取代的亞哌啶基丙酸酯鹽酸鹽2與三氟甲基酮(如3所表示的物質(zhì))反應(yīng)。三氟甲基酮3是按照以下反應(yīng)方案ⅩⅦA敘述的方法制備的。
反應(yīng)方案ⅩⅦA
反應(yīng)方案ⅩⅦ在反應(yīng)方案ⅩⅦA中，Alk1，Alk2，Alk3，D和E按上式A定義，條件是D和E不為
首先，按照反應(yīng)方案ⅩⅦA 1制備溴代三氟乙酸鎂2′。在低溫(-5℃)及氮?dú)鈿夥障拢苡诤线m的有機(jī)溶劑(如無水乙醚)的三氟乙酸1′的溶液中加入約等摩爾量的Grignard試劑(如乙基溴代鎂，EtMgBr)的無水乙醚溶液。然后使反應(yīng)升到室溫。
然后，按照反應(yīng)方案ⅩⅦA 2制備所需的烷基溴代鎂4′。選擇合適的烷基溴化物3′，以便Alk1，Alk2，Alk3，D和E的定義均與產(chǎn)物4′中所需的定義相同。烷基溴化物3′既可以是本領(lǐng)域中公知的，也可以通過本領(lǐng)域一般知道的方法制備。將烷基溴化物3′的無水乙醚溶液加到鎂的無水乙醚溶液中(等摩爾量的烷基溴化物3′和鎂)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直至鎂被溶解。
在低溫(-5℃)及氮?dú)夥障拢袖寤宜徭V2′的燒瓶中以約等摩爾量加入烷基溴化鎂(4′)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌約1小時(shí)，回流幾小時(shí)，冷卻到約0℃，然后通過滴加例如5N鹽酸而進(jìn)行水解。然后分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用冷的飽和碳酸氫鈉洗滌，并干燥。蒸發(fā)得到的油通過蒸餾純化，得到按照反應(yīng)方案ⅩⅦA的三氟甲基烷基酮3。
然后在約10℃及氮?dú)鈿夥障拢谶^量的三乙胺和無水二氯甲烷存在下，以約等摩爾量混合三氟甲基烷基酮3和取代的哌啶20在約10分鐘之內(nèi)以摩爾量約為三氟甲基烷基酮3一半的量滴加四氯化鈦。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢杓s48小時(shí)，然后用過量的氰硼氫化鈉的甲醇溶液仔細(xì)急冷。用5N鹽酸把反應(yīng)混合物調(diào)成酸性，然后用例如5N氫氧化鈉調(diào)成堿性。所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，和蒸發(fā)，得到三氟甲基烷基取代的哌啶酯4。
最后，將三氟甲基烷基取代的哌啶酯4還原成相應(yīng)的醇。往冰冷攪拌的三氟甲基烷基取代的哌啶酯4的無水四氫呋喃溶液中加入過量的氫化二異丙基鋁的甲苯溶液。將所得混合物攪拌約1小時(shí)，并用甲醇仔細(xì)急冷(0℃)。然后，將溶液用乙醚稀釋，并用10%氫氧化鈉洗滌。通過C-鹽過濾所得乳液，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空除掉溶劑，得到產(chǎn)物5。
本發(fā)明的化合物實(shí)例如下1.4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺。
2.β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇。
3.1-(1-亞氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
4.N-丁基-4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
5.4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈。
6.1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
7.N-〔4-〔4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亞胺酰胺。
8.1-(1-亞氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
9.1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
10.2-〔1-(三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇。
用以下試驗(yàn)檢測化合物抑制2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇或環(huán)化酶或環(huán)氧酶的能力。將通過超離心化肝均漿制取的微粒體在60μM 3H-角鯊烯、2.0mM NADOH、0.01mM FAD和由微粒體制備得到的高速上清液部分存在下于37℃溫育45分鐘。類似地，用試驗(yàn)化合物進(jìn)行空白試驗(yàn)(無NADPH)。在＞0.0-100.0μM濃度下檢測化合物。
方法1溫育之后，皂化試樣，各試樣中加入標(biāo)準(zhǔn)物，然后將反應(yīng)產(chǎn)物萃取到己烷中。干燥己烷萃取液，然后將干燥的萃取物重新溶解到氯仿中。之后，用TLC法分離萃取液中所含的反應(yīng)產(chǎn)物。從TLC板上刮下含反應(yīng)產(chǎn)物的色譜斑，在閃爍記數(shù)器中計(jì)算放射活性。最后計(jì)算IC50。
方法2溫育之后，通過加入氯仿甲醇中止反應(yīng)，加入標(biāo)準(zhǔn)物，然后將反應(yīng)產(chǎn)物和標(biāo)準(zhǔn)物萃取到氯仿中。干燥氯仿萃取液，并將殘余物溶于甲苯甲醇中。通過高效液體色譜法(HPLC)分離溶解的殘余物中所含的反應(yīng)產(chǎn)物和標(biāo)準(zhǔn)物。用串連在HPLC柱上的流通閃爍計(jì)數(shù)器監(jiān)測含反應(yīng)產(chǎn)物的色譜峰，以測定放射活性。根據(jù)對照和試樣中的放射活性，計(jì)算IC50。
2，3-環(huán)氧角鯊烯羊毛甾醇-環(huán)化酶抑制劑的藥物制劑本發(fā)明的化合物可以游離堿形式和酸加成鹽的形式使用。酸加成鹽是簡單而更方便的使用形式，事實(shí)上，鹽的用量相當(dāng)于游離堿的用量。術(shù)語“藥用酸加成鹽意指上述化合物的堿化合物的任何無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。形成合適的鹽的代表性無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和酸金屬鹽，如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的代表性有機(jī)酸包括磺酸，如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸?？尚纬梢?或二-酸鹽，這樣的鹽既可以水合形式存在，也可以基本上無水形式存在。酸鹽是按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備的，例如將游離堿溶于水溶液或水-醇溶液或其它含合適的酸的溶劑中，并通過蒸發(fā)溶液進(jìn)行分離，或使游離堿在一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在此情況下，可直接分離鹽，或通過濃縮溶液得到鹽。
給藥的優(yōu)選途徑是口服。對于口服，可將化合物配制成固體或液體制劑，如膠囊、溶液、懸浮液或乳液。固體單位劑量形式可以是普通硬或軟外殼明膠型膠囊，舉例來說，該膠囊可含有表面活性劑、潤滑劑和乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉之類的惰性填料。在另一方案中，本發(fā)明的化合物可與乳糖、蔗糖和玉米淀粉之類的常用片劑基料一起配制，并混合有粘合劑，如金合歡、玉米淀粉或明膠，旨在幫助破裂和溶解以后服用的片劑的崩解劑，如萄糟淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳膠，旨在改善片劑顆粒流速和防止片劑物質(zhì)粘附在片劑模具和沖孔器表面上的潤滑劑，如滑石、硬質(zhì)酸或硬質(zhì)酸鎂、鈣或鋅、染料、著色劑和旨在提高片劑的美觀性質(zhì)和使片劑更易于患者接受的香味劑。用于口服液體劑量形式的合適的賦型膠包括稀釋劑，如水和醇(如乙醇，芐醇，和聚乙烯醇)，且加有或不加有藥用表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。
本發(fā)明的化合物也可通過腸胃外給藥，也就是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉或腹膜內(nèi)給藥，而且是以化合物在具有藥用載體的生理可接受的稀釋劑中的注射劑量給藥;所述藥用載體可以是滅菌液體或液體混合物，如水，鹽水，葡萄糖水溶液和相關(guān)糖溶液，醇，如乙醇、異丙醇或十六烷醇，二醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙?；舅岣视王?同時(shí)腸胃外給藥液中可加有或不加藥用表面活性劑，如皂類或洗滌劑，懸浮劑，如果膠、碳酸劑、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥用助劑?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外配方的油的代表例是石油、動物油、植物油或合成油源，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的皂類有脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽。合適的洗滌劑有陽離子洗滌劑，如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶鎓和烷基胺乙酸酯;陰離子洗滌劑，如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和單甘油酯磺酸酯，和硫代琥珀酸酯;非離子洗滌外，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物;以及兩性洗滌外，如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及混合物。
本發(fā)明腸胃外組合物一般在溶液中含有約0.5-約25%(重量)的活性成分。使用防腐劑和緩沖劑也比較有利。為了最大限度地降低或消除注射部位的刺激，這類組合物可含有親水親油平衡值(HLB)為約12-約17的非離子表面活性劑。表面活性劑在這類配方中的含量為約5-約15%(重量)。表面活性劑可以是具有上述HLB的單一組分，也可以是具有所需HLB的兩種或多種組分的混合物。用于腸胃外配方的表面活性劑的代表例是聚乙烯山梨糖脂肪酸酯類，如山梨糖-油酸酯和環(huán)氧乙烷與疏水堿的高分子量加合物(環(huán)氧丙烯和丙二醇縮合而成)。
待使用的單一化合物或化合物類的精確量，即足以提供所需療效的主題化合物或化合物類的量取決于多種因素，如所用的化合物，給藥類型;動物的大小、年齡和種類;給藥途徑、時(shí)間和次數(shù);以及所需的生理效果。在特殊情況下，待給藥的量可通過常規(guī)技術(shù)確定。
化合物最好以組合物的形式給藥。所述組合物中含有化合物和藥用載體，即對活性化合物呈化學(xué)惰性、在使用條件下無有害付作用或毒性的載體。這類組合物中每毫升載體可含有約0.1μg或500mg以下的活性成分至約99%(重量)的活性成分(與藥用載體結(jié)合)。
化合物也可摻到任何惰性載體中，以便按照本領(lǐng)域公知的方法，它們可用于常規(guī)的血清分析、血含量、尿含量等等。
這類組合物可以是固體形式，如片劑、膠囊、顆粒、原料混合物、原料補(bǔ)充物和濃縮物、粉末、粒劑等等;以及液體形式，如無菌注射懸浮液，口服懸浮液或溶液。藥用載體可包括賦形劑，如表面活性分散劑，懸浮劑，片粘合劑，潤滑劑，香味劑和著色劑。合適的賦形劑在眾多的文獻(xiàn)中有說明〔例如參見Remingtons“Pharmaceutical Manufacturing，13 Ed.，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania(1965)〕。
以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1a制備2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕-丙酸乙酯在-78℃氬氣下，往攪拌著的2-膦基丙酸三乙酯(5.72g 24mmol)的250ml無水四氫呋喃溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(16.3ml，26mmol)。將所得陰離子再攪拌10分鐘，此時(shí)通過注射器滴加于50ml四氫呋喃中的N-芐基-4-哌啶酮(3.79g，20mmol)。之后，將混合物攪拌10分鐘，加熱到室溫，并再攪拌17小時(shí)。然后，將溶液用100ml飽和氯化銨溶液稀釋，用10%氫氧化鈉洗兩次，硫酸鎂干燥，和蒸發(fā)，得到6.58g粗油，該油可通過色譜法(用25%乙酸乙酯/己烷作洗脫液)純化。真空除掉溶劑之后，得到5.25g(96%產(chǎn)率)無色油，根據(jù)以下光譜數(shù)據(jù)，它等同于2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙酸乙酯MS，Cl/CH4，m/z274(M+H)(堿)，228(M+H-EtoH)，196(M+H-C6H6)。
實(shí)施例1b制備2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙醇往冰冷攪拌的550mg(2.0mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亞芐啶基〕丙酸乙酯于50ml無水四氫呋喃的溶液中加入4.0ml(6.0mmol，1.5M)氫化二異丙基鋁的甲苯溶液。所得混合物再攪拌1小時(shí)，并用0℃甲醇仔細(xì)急冷。然后，用乙醚稀釋溶液，并用10%氫氧化鈉洗滌。通過C-鹽過濾所得乳濁液，分離出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除掉溶劑，得到460mg油，根據(jù)以下光譜數(shù)據(jù)，該油等同于2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙醇HRMS計(jì)算值C15H21NO232.1701;實(shí)測值232.1699。
實(shí)施例2制備1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
將300mg(12.2mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙酸乙酯試樣用鹽酸的甲醇飽和溶液(HCl/CH3OH)處理，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉溶劑。將所得殘余物溶于25ml無水乙醇中，并轉(zhuǎn)移到Parr氫化燒瓶中。加入催化量的10%鈀(C)(101mg)，容器充氫達(dá)50PSi。搖動37小時(shí)后，通過C-鹽過濾出催化劑，并真空除掉溶劑。所得殘余物再用HCl/CH3OH處理，并真空除掉溶劑。將所得鹽酸鹽與乙酸鈉(180mg，2，2mmol)、4 分子篩(2.0g)和6，10-二甲基-2-十一烷酮(300mg，1.5mmol)以及于20ml無水甲醇中的1mg溴甲酚氯合并將混合物在接近回流溫度加熱1小時(shí)，冷卻，和加入氰硼氫化鈉(138mg，2.2mmol)。所得溶液回流30小時(shí)，這時(shí)，薄層色譜法分析表明反應(yīng)完全。真空除掉溶劑，殘余物用10%氫氧化鈉(20ml)稀釋。水層用三酚乙醚(30ml)萃取，合并的萃取液用硫酸鎂干燥。真空除掉溶劑后得到一種油，將該油溶于20ml無水四氫呋喃，并用過量的氫化鋁鋰(10ml，1.0M的乙醚液)處理。30分鐘后，按照Fieser &Fieser，Supra的方法急冷反應(yīng)，并除掉溶劑，得到一種油，該油用硅膠色譜法純化(先使用25%乙酸乙酯∶己烷溶液，然后用20%甲醇∶氯仿溶液作洗脫液)。濃縮甲醇氯仿組分后得到247mg(69%產(chǎn)率)的油，根據(jù)以下光譜數(shù)據(jù)，該油等同于1-(1，5，9-三甲基-癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇MS，EI/70eV;m/z325(M+)，310(M-CH3)，170(堿)。
實(shí)施例3制備β-甲基-4-哌啶乙醇在Parr氫化燒瓶中，將500mg10%鈀(C)加入到1.5g(5.5mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙酸乙酯于50ml乙酸的溶液中。將容器充氫達(dá)50PSi。搖動18小時(shí)后，通過C-鹽過濾溶液，并真空除掉溶劑。將所得乙酸鹽溶于50ml二氯甲烷(于250ml圓底燒瓶中)。往該溶液中加入1.33g(6.1mmol)二-5-丁基二碳酸酯和三乙胺(5ml)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，除掉溶劑，并將殘余物溶于乙醚(100ml)。用2N鹽酸洗滌醚層，并用硫酸鎂干燥。除掉溶劑和硅膠色譜法(用10%乙酸乙酯/己烷)純化后，得到1.57g氨基甲酸酯。將該物質(zhì)立即溶于四氫呋喃(50ml)，并在0℃及氮?dú)庀掠?2.0ml(12.0mmol)氫化二異丁基鋁處理。讓溶液升到室溫，攪拌15小時(shí)。然后，將混合物冷卻到5℃，并仔細(xì)加入甲醇而急冷。所得乳濁液用乙醚(100ml)稀釋，并通過C-鹽過濾。除掉溶劑后，得到960mg被保護(hù)的醇(MS，CI/CH4m/z〔M+H〕+244〕。
將上述醇冷卻到5℃，并溶于25ml三氟乙酸。二氧化碳揮發(fā)完畢后，除掉溶劑，殘余物溶于乙醚(100ml)中并用10%氫氧化鈉洗滌。連續(xù)用乙醚萃取堿層之后，得到247mg β-甲基-4-哌啶乙醇，其光譜數(shù)據(jù)為MS，CI/CH4m/z〔M+H〕+144(堿)。
實(shí)施例4制備4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺鹽酸化物往含有995mg(5.1mmol)4-溴丁酸乙酯和730mg(5.1mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇于50ml無水苯的攪拌的溶液中加入840μL(6.1mmol)三乙胺。在氮?dú)夥障?，混合物回流加熱過夜。減壓濃縮溶液，加入乙醚，并過濾。濾液用10%氫氧化鈉洗滌，收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，得到4-(2-羥基-1-甲基乙基)-哌啶丁酸乙酯作為產(chǎn)物。
然后，將4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁酸乙酯(1.0g，3.9mmol)與850mg(9.8mmol)異戊胺和367mg(3.86mmol)2-羥基吡啶合并，在60℃密封管中加熱。判斷反應(yīng)完畢后(氣相色譜法)，把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺作為產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于乙醚，并用無水鹽酸處理，除掉溶劑之后，得到的固體用重結(jié)晶法純化，得到產(chǎn)物4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺鹽酸化物。
實(shí)施例5
制備β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇鹽酸化物。
在0℃及氮?dú)庀?，通過注射器往4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺(由1.0g，3.3mmol，或堿萃取的鹽酸鹽制取)于100ml無水四氫呋喃的攪拌的溶液中滴加氫化鋁鋰(4.0ml，1.0M)的乙醚溶液。將所得混合物室溫?cái)嚢柽^夜，隨后回流加熱。然后，冷卻溶液，并通過加入水和15%氫氧化鈉的溶液中止反應(yīng)。過濾出沉淀物，并蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于乙醚中，并用無水鹽酸處理，除掉溶劑后，得到的固體用重結(jié)晶法純化，得到產(chǎn)物β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇鹽酸化物。
實(shí)施例6制備1-(4-亞氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇鹽酸化物。
首先，將4-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)和甲醇(3.5g，0.11mol)溶于乙醚(100ml)，冷卻到0℃，用無水鹽酸飽和，并攪拌過夜。減壓濃縮所得溶液，并用乙醚研制。過濾形成的沉淀，風(fēng)干后得到4-甲基-戊烷亞氨酸甲酯鹽酸化物作為產(chǎn)物。
在室溫下，將含有1.0g(7.0mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇和1.16g(7.0mmol)4-甲基-戊烷亞氨基甲酯鹽酸化物混合物的無水甲醇溶液攪拌過夜，濃縮溶劑和加入乙醚。過濾所得沉淀，得到1-(1-亞氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇鹽酸化物。
實(shí)施例7制備N-丁基-4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺鹽酸化物。
將4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁酸乙酯(1.0g，3.9mmol)與854mg(9.8mmol)N-甲基丁酰胺和367mg(3.86mmol)2-羥基吡啶混合，并于60℃密封管中加熱。判斷反應(yīng)完全后(氣相色譜法)，將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，和減壓濃縮，得到產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于乙醚，并用無水鹽酸處理，除掉溶劑后得到的固體用重結(jié)晶法純化，得到產(chǎn)物N-甲基-4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺鹽酸化物。
實(shí)施例8制備N-〔4-〔4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亞胺酰胺鹽酸化物往含有1.04g(7.0mmol)4-溴丁腈和1.0g(7.0mmol)β-丁基-4-哌啶乙醇于50ml無水苯的攪拌的溶液中加入1.15ml(8.4mmol)三乙胺。在氮?dú)鈿夥障?，將混合物回流加熱過夜。減壓濃縮溶液，加入乙醚并過濾。濾液用10%氫氧化鈉洗滌，收集有機(jī)層，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)后，得到產(chǎn)物4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈。
在氮?dú)鈿夥障拢?-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈(1.0g，4.8mmol)的50ml無水四氫呋喃的冰冷攪拌的溶液中，通過注射器滴加5.0ml，1.0M氫化鋁鋰的乙醚溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌過夜，隨后回流加熱。然后，冷卻溶液，通過加入水和15%氫氧化鈉溶液中止反應(yīng)。過濾出沉淀物并蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇。
在室溫下，將含有1.0g(4.7mmol)1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇和1.16g(7.0mmol)4-甲基戊烷基氨酸甲酯鹽酸化物的混合物于無水甲醇的溶液攪拌過夜，濃縮溶劑和加入乙醚。過濾所得沉淀物，得到產(chǎn)物N-〔4-〔4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基戊烷亞胺酰胺鹽酸化物。
實(shí)施例9制備1-(1-亞氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇鹽酸化物將辛基氰(10.0g，0.079mol)和甲醇(2.56g，0.08mol)溶于50ml乙醚，冷卻到0℃，用無水鹽酸飽和，并攪拌過夜。減壓濃縮所得溶液，并用乙醚研制。過濾出形成的沉淀物，風(fēng)干后得到產(chǎn)物辛基亞氨酸甲酯鹽酸化物。
在室溫下，將含有1.0g(7.0mmol)β-甲基-4-哌啶乙醇和1.36g(7.0mmol)辛基亞氨酸甲酯鹽酸化物的混合物于無水甲醇中的溶液攪拌過夜，濃縮溶劑并加入乙醚。過濾所得沉淀物，干燥后得到產(chǎn)物1-(1-亞氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇鹽酸化物。
實(shí)施例10
制備2-〔1-(1-三氟甲基)-十一烷基-4-哌啶基〕丙醇溴化三氟乙酸鎂(1)的制備在-5℃及氮?dú)鈿夥障?，往含有三氟乙?15g，0.132mmol)和無水乙醚(50ml)的干燥燒瓶中加入乙基溴化鎂(66ml 2M四氫呋喃的溶液，0.132mmol)的乙醚(50ml)溶液。使反應(yīng)混合物升到室溫。
癸基溴化鎂(2)的制備在氮?dú)鈿夥障拢墟V(2.64g，0.11mmol)和無水乙醚(50ml)的干燥燒瓶中加入1-溴癸烷(24.3g，0.11mmol)的無水乙醚(50ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物，直至鎂溶解。
三氟甲基-2-十二烷酮(3)的制備在-5℃及氮?dú)鈿夥障?，往含有溴化三氟乙酸鎂(1)的燒瓶中加入十二烷基溴化鎂的溶液。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，回流12小時(shí)，冷卻到0℃并通過滴加5N鹽酸(50ml)進(jìn)行水解。分層，水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)層用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到14.1g黃色油，該油通過蒸餾純化，得到三氟甲基-2-十二烷酮透明油(10.1g，38%)
b.p.125℃ ＠ 0.1mmHg.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.65(2H，m)，2.70(2H，t);19F-NMR(CDCl3)δ-80.02(s);MS(CI/CH4)239(M+H)，169(M+H-HCF3).
2-(4-哌啶基)丙酸乙酯.HCl(4)的制備將300mg(12.2mmol)2-〔1-(苯基甲基)-4-亞哌啶基〕丙酸乙酯樣品用鹽酸的甲醇飽和溶液處理，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉溶劑。所得殘余物溶于25ml無水乙醇中并轉(zhuǎn)移到Parr氫化燒瓶中。加入催化量的10%鈀(C)(101mg)，并將容器充氫達(dá)50PSi。搖動37小時(shí)后，通過C-鹽過濾出催化劑，并真空除掉溶劑。所得殘余物再用鹽酸的甲醇溶液處理，真空除掉溶劑后，得到2-(4-哌啶基)丙酸乙酯鹽酸(4)。
2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶〕丙酸乙酯(5)的制備在10℃及氮?dú)鈿夥障?，往含有三氟甲?2-十二烷酮(3)(4.0g，16.8mmol)、2-(4-哌啶基)丙酸乙酯鹽酸化物(3.17g，15.1mmol)、三乙胺(5g，50.4mmol)和無水二氯甲烷(80ml)的干燒瓶中滴加四氯化鈦(8.4ml 1M二氯甲烷溶液，8.4mmol)，歷時(shí)10分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后用氰硼氫化鈉(3.4g，50.4mmol，于20ml甲醇中)的甲醇溶液仔細(xì)急冷。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，用5N鹽酸仔細(xì)調(diào)成PH為1。攪拌30分鐘，然后用5N氫氧化鈉調(diào)成PH為13。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取所需產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥，和真空蒸發(fā)，得到2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙酸乙酯(5)。
2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇(6)的制備往冰冷攪拌的2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙酸乙酯(779mg，2.0mmol)于50ml無水四氫呋喃的溶液中加入4.0ml(6.0mmol，1.5M)氫化二異丙基鋁的甲基溶液。所得混合物再攪拌1小時(shí)，并用0℃甲醇急冷。然后，溶液用乙醚稀釋，用10%氫氧化鈉洗滌。通過C-鹽過濾所得乳濁液，分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶劑，得到2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕-丙醇(6)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其藥用鹽
其中Y是-A-(AlK1)-D-(AlK2)-E-(AlK3)-CH3，式中A是-CH2-，
；D和E各相互無關(guān)地是-CH2-，
直鍵，條件是當(dāng)D是選自-CH2-N-或-N-的部分時(shí)，E不能選自相同基團(tuán)部分；當(dāng)A是-CH(CF3)時(shí)，D和/或E不能選自
，
(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)各相互無關(guān)地是含0-5個(gè)碳原子的直鏈亞烷基部分，且視情況可取代有1-3個(gè)以下的甲基，條件是AlK2具有0個(gè)碳原子；或者，(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)各相互無關(guān)地是含2-6個(gè)以下碳原子的直鏈亞烷基部分，具有1-2個(gè)雙鍵的直鏈亞烯基部分，且視情況可取代有1-3個(gè)甲基；R′是下式基團(tuán)
且位于吡啶環(huán)的3或4位，式中R3是(C1-C3)低級烷基，R4和R5各相互無關(guān)地是氫或(C1-C4)低級烷基，n是0或整數(shù)1-3；R2是氫，羥基或(C1-C4)低級烷基；以及R′，R″和R′″各相互無關(guān)地是氫或(C1-C4)低級烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是下式
的基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，是4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丁酰胺及其藥用。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，是β-甲基-1-〔4-〔(3-甲基丁基)-氨基〕丁基〕-4-哌啶乙醇及其藥用鹽。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，是1-(1-亞氨基-4-甲基戊基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其藥用鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，是N-丁基-4-(2-羥基-1-甲基乙基)-N-甲基-1-哌啶丁酰胺及其藥用鹽。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，是4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶丁腈及其藥用鹽。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，是1-(4-氨基丁基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其藥用鹽。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，是N-〔4-〔4-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-哌啶基〕丁基〕-4-甲基-戊烷亞胺酰胺及其鹽。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，是1-(1-亞氨基辛基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其藥用鹽。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，是1-(1，5，9-三甲基癸基)-β-甲基-4-哌啶乙醇及其藥用鹽。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，是2-〔1-(1-三氟甲基)十一烷基-4-哌啶基〕丙醇及其藥用鹽。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，是2-(1-苯基甲基)-4-亞哌啶基〕-1-丙醇及其藥用鹽。
14.一種降低哺乳動物中血漿腦甾醇的方法，包括給動物施用有效劑量的按照權(quán)利要求1的化合物。
15.一種治療動物中真菌感染的方法，包括給動物施用有效劑量的按照權(quán)利要求1的化合物。
16.一種含權(quán)利要求1的化合物及惰性載體的組合物。
17.一種含權(quán)利要求1的化合物及藥用載體的組合物。
全文摘要
公開了一類化合物，這類化合物是新型取代的哌啶且能抑制在動物和真菌中合成膽甾醇。
文檔編號A61P3/06GK1058394SQ9110508
公開日1992年2月5日 申請日期1991年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月24日
發(fā)明者詹·R·邁克卡西, 巴·L·查羅地, 馬·W·完那馬克 申請人:默里爾多藥物公司