專利名稱：：8-羥基喹啉化合物和其方法
技術領域：
：本申請案根據(jù)35U.S.C.119(e)主張2006年8月23日申請的美國臨時申請案第60/839,568號的權利。依賴所述申請案的全部揭示內容且其以引用的方式并入本文中。本發(fā)明涉及如下所定義的8-羥基喹啉化合物；包含8-羥基喹啉化合物的組合物；和治療或預防金屬蛋白酶相關病癥的包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物的方法。
背景技術：
：已知包括基質金屬蛋白酶和聚蛋白多糖酶(aggrecanase)的金屬蛋白酶在分解結締組織方面起到作用?；|金屬蛋白酶("MMP")構成遺傳上相關且能夠降解胞外基質和基底膜的幾乎所有限制細胞運動的組成部分的蛋白水解酶超家族。聚蛋白多糖酶是蛋白質ADAMTS(具有血小板反應蛋白基元的去整合素金屬蛋白酶，adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondinmotifs)家族的成員。已將聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2分別命名為ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐(Tang),生物化學細胞生物學國際雜志(/",.丄腸c/z置Ce〃.編.)11:33-44(2001))。ADAMTS家族參與裂解聚蛋白多糖(aggrecan)(—種軟骨組分，也稱為大聚集硫酸軟骨素蛋白聚糖)(阿貝扎德(Abbaszade)等人，生物化學雜志(/.SZo/.C/ie附.)224:23443-23450(1999))、前膠原加工(考利格(Colige)等人，美國國家科學院院刊(尸roc.淑,.Aca"d.腺)24:2374-2379(1997))、血管生成和腫瘤侵襲(伐昆茲(Vazquez)等人，生物化學雜志UC/iem.)274:23349-23357(1999))、炎癥(久野(Kuno)等人，生物化學雜志(/.C/ew.)272:556-562(1997))。己展示MMP也裂解聚蛋白多糖。聚蛋白多糖的流失已經牽涉關節(jié)炎疾病中關節(jié)軟骨的降解，例如骨關節(jié)炎是影響至少3000萬美國人的衰弱性疾病。關節(jié)軟骨的降解和所導致的慢性疼痛會嚴重降低生活質量。骨關節(jié)炎過程的早期和重要特征是聚蛋白多糖從胞外基質流失，從而導致軟骨的生物力學特征的缺陷。同樣，己知MMP和聚蛋白多糖酶在許多發(fā)生胞外蛋白質降解或破壞的病癥中起作用，所述病癥諸如惡性贅瘤、哮喘、慢性阻塞性肺病("COPD")、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍和其它眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)疾病、異常傷口愈合、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少和牙周病。因此，對諸如mmp和聚蛋白多糖酶抑制劑等金屬蛋白酶抑制劑存在需要。本發(fā)明解決這一需要。在整個本申請案中，參考各種公開案。因此，這些公開案的揭示內容全部以引用的方式并入本申請案中。本發(fā)明涉及8-羥基喹啉化合物；包含8-羥基喹啉化合物的組合物；和治療或預防金屬蛋白酶相關病癥的方法，所述病癥諸如關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、惡性贅瘤、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)病癥、異常傷口愈合、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少或牙周病，或包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物的方法。本發(fā)明提供式(i)化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中x為-n-且y為-COR4，或y為-n-且x為-cor4;p為0或1;&和Rn各自獨立地為氫、鹵素、-or7、-cn、-<:1-<:6垸基、-(:2-<:6烯基、-c2-c6炔基、-n02、-NR5R6、-s02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7環(huán)烷基或-C5-C7芳基，其
發(fā)明內容中(a)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選地經卣素或-d-C3烷基取代，條件是當X為-N-時，R,3為氫且當Y為-N-時，R,為氫；R2為氫、-C廣C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基垸基、-c5-c1()芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C9-C,5三環(huán)烴或-COR7，其中(a)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基中的至少一個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基任選地經至少一個羥基、鹵素、氧、-c,-C6烷基、《2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-c5-c7環(huán)烷基、-CrC3垸基-C5-C7環(huán)烷基、-C5-C7芳基、-<:5-<:1()芳基烷基、-C5-C1Q芳基烯基、-C5-Cio芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-c廣C3院基-COR7、-<:00117或《€^115116取代，其中(1)垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(2)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任選地經鹵素、《1-<:3垸基或-CVC7芳基取代；R3為氫、-C,-C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7環(huán)烷基、-R8-C5-C7環(huán)垸基、-c5-c1()芳基烷基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-CVd2雙環(huán)烴或R!rC7-C,2雙環(huán)烴、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、COR8-B-R9或-R8陽B-R9，其中(a)烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、芳基垸基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經至少一個(例如一至三個)鹵素或任選地為支鏈的-d-C4烷基、-C2-CV炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三N或-COR7取代;R4為氫、-<:1-<:6垸基、-C2-C6烯基、-<:2-<:6炔基、-so2nr5r6、-so2r7、-cor7、-coor7或-CONRsR6，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-C!-C3烷基取代；Rs和R6各自獨立地為氫、-d-C6烷基、-(:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-cor7、-c5-c7芳基或-C5-Cu)芳基垸基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經鹵素、氧或-d-C3院基取代；R7為氫、-c,-C6垸基、-C2-C6烯基、-<:2-<:6炔基、-<:5-(:7芳基或-(:5-(:1()芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經至少一個鹵素、-C廣C3烷基、-C5-C7芳基或-NR5R6、-OR5取代;R8為-C廣C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-Q-C3烷基取代；R9為氫、-Crcv烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-<:5-(:7芳基、《5-(:10芳基垸基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的—C7—d2雙環(huán)烴，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的--個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經至少一個鹵素、任選地為支鏈的-C廣C4垸基、-C5-C7芳基、B-C5-C7芳基、-NR5R6或-COR7取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換；R2為-CH2-或-CH2CH2-;B為鍵、-O-、^尺7-或-3-。式(I)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽(下文為"8-羥基喹啉化合物")適用于治療或預防關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、惡性贅瘤、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)病癥、異常愈合的傷口、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少、牙周病或金屬蛋白酶相關病癥(下文各自個別稱為或總稱為"病狀")。本發(fā)明還提供包含8-羥基喹啉化合物和生理學上可接受的載劑或媒劑的組合物。所述組合物適用于治療或預防病狀。本發(fā)明更提供治療或預防病狀的方法，其包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物。本發(fā)明的細節(jié)在下文隨附具體實施方式中陳述。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點由具體實施方式和權利要求書將顯而易見。本說明書中所引用的所有專利、專利申請案和公開案出于所有目的都是以引用的方式并入本文中。具體實施例方式4.1定義和縮寫如本文中所使用的術語"CVC6垸基"是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。代表性C,-C6烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和新己基。在一實施例中，d-C6烷基經一個或一個以上(例如，一至三個)下列基團取代鹵素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自獨立地經選擇為氫或未經取代-d-C6烷基。如本文中所使用的術語"C2-C6烯基"是指具有2至6個碳原子且具有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。在一實施例中，C2-C6烯基具有一或兩個雙鍵。C2-C6烯基部分可以E或Z構型存在，且本發(fā)明化合物包括這兩種構型。代表性C2-C6烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基和異己烯基。在一實施例中，C2-C6烯基經一個或一個以上(例如，一至三個)下列基團取代鹵素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-C0N(R')2，其中R'各自獨立地為氫或未經取代C,-C6垸基。術語"C,-C6雜垸基"是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，其還包括一個或一個以上各自獨立地選自硫、氮和氧的雜原子。如本文中所使用的術語"C5-C7環(huán)烷基"是指非芳香族烴環(huán)。代表性Cs-C7環(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在一實施例中，C5-C7環(huán)烷基獨立地經一個或一個以上下列基團取代鹵素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自獨立地為氫或未經取代C,-C6垸基。當這樣規(guī)定時，C5-C7環(huán)烷基可具有一至三個各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換的環(huán)碳原子(即，"C5-C7雜環(huán)烷基")。如本文中所使用的術語"C2-C6炔基"是指具有2至6個碳原子且具有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴。代表性C2-C6炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和異己炔基。在一實施例中，C2-CV炔基經一個或一個以上下列基團取代鹵素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自獨立地為氫或未經取代C廣C6垸基。如本文中所使用的術語"C5-do芳基垸基"、"Cs-Cu)芳基烯基"或"C5-d()芳基炔基"是指分別經芳基取代的烷基、烯基或炔基，這些術語如本文中所定義。說明性實例包括苯甲基、苯乙基、苯乙烯基、肉桂基等。如本文中所使用的術語"投與"是指直接向動物投與化合物或化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽或組合物，或向動物投與化合物或化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽或組在動物體內形成等量的活性化合物的前藥衍生物或類似物。如本文中所使用的術語"動物"包括(不限于)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、乳牛、豬、猴、黑猩猩、狒狒或獼猴。在一實施例中，所述動物為哺乳動物。在另一實施例中，所述動物為人類。如本文中所使用的術語"芳基"是指含有1至3個稠合或鍵聯(lián)芳香族環(huán)的芳香族物質。在一實施例中，芳基獨立地經一個或一個以上下列基團取代-V-鹵素、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR'、-V-SR'、-V-S02R'、-V-S02N(R')2、-V-N(R')2、-V-COR'、-V-C02R'、-V-NR'C02R'、-V-NR'COR'、-V-NR'CONR'或-V-CON(R';h，其中R'各自獨立地為氫或未經取代d-C6烷基且其中V各自獨立地為鍵或C,-C6垸基。因此，如本文中所使用的術語"芳基"可理解為是指經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基。"CVC7芳基"例如具有5至7個碳原子，其中芳基的一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換(即,"C5-C7雜芳基")。如本文中所使用的術語"可有效......的條件"是指對所屬領域的技術人員來說將顯而易見的合成反應條件。如本文中所使用的術語"有效量"是指化合物或化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽當向動物投與時可有效預防、至少部分改善或治愈動物所罹患或懷疑將罹患的病狀的量。如本文中所使用的術語"載劑"涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。如本文中所使用的術語"前藥"意思是可通過代謝方式(例如水解作用)活體內轉化為式(I)化合物的化合物。如本文中所使用的術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。如本文中所使用的術語"分離和純化"是指從反應混合物或天然來源的其它組分分離某種組分。在某些實施例中，分離物含有以分離物的重量計至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約98%的化合物或化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽。如本文中所使用的術語"醫(yī)藥學上可接受的鹽"是指酸與8-羥基喹啉化合物的化合物的堿性氮原子的鹽。例示性鹽包括(但不限于)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、溴化物、氫溴酸鹽、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽(acidphosphate)、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽(acidcitrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、萘磺酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、酞酸鹽和雙羥萘酸鹽。如本文中所使用的術語"醫(yī)藥學上可接受的鹽"也指具有諸如羧酸官能團等酸性官能團的本發(fā)明化合物與堿的鹽。例示性堿包括(但不限于)包括鈉、鉀和鋰的堿金屬的氫氧化物；諸如鈣和鎂等堿土金屬的氫氧化物；諸如鋁和鋅等其它金屬的氫氧化物；氨；諸如未經取代或經羥基取代的單、二或三烷基胺、二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶、N-甲胺、N-乙胺、二乙胺、三乙胺、單、雙或三-(2-OH-(C,-C6)烷基胺)(諸如N,N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺)、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、硫代嗎啉、呢啶、吡咯烷等有機胺；和諸如精氨酸、賴氨酸等氨基酸等。術語"醫(yī)藥學上可接受的鹽"還包括8-羥基喹啉化合物的水合物和8-羥基喹啉化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽的水合物。如本文中所使用的術語"苯基"是指經取代或未經取代的苯基。在一實施例中，苯基經一個或一個以上下列基團取代-V-鹵素、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR'、-V-SR'、-V-S02R'、-V-S02N(R')2、-V-N(R')2、-V-COR'、-V-C02R'、-V-NR'C02R'、-V-NR'COR'、-V-NR'CONR'或-V-CON(R')2，，其中R'各自獨立地為氫或未經取代Q-G烷基且其中V各自獨立地為鍵或Q-CV烷基。如本文中所使用的術語"實質上不含其相應的相反對映異構體"意思是所述化合物含有不超過約10重量％的其相應的相反對映異構體。在其它實施例中，實質上不含其相應的相反對映異構體的化合物含有不超過約5重量％、不超過約1重量％、不超過約0.5重量％或不超過約0.1重量％的其相應的相反對映異構體。實質上不含其相應的相反對映異構體的對映異構體包括己分離和純化的化合物或已制備成實質上不含其相應的相反對映異構體的化合物。如本文中所使用的術語"互變異構體"是指由分子的一個原子的質子移到另一原子的現(xiàn)象所產生的化合物。參見杰瑞.瑪奇(JerryMarch)，高級有機化學反應、機理和結豐勾(AdvtmcedC7zem/Wr)v7eacrioras，Mec/mm、msam/5YrM"wres)，第四版，纟勺翰威立父子出版社(JohnWiley&Sons)，第69-74頁(1992)。關于動物的術語"治療"是指改善動物的疾病或病癥的至少一種癥狀。治療可為治愈疾病或病狀或改善疾病或病狀。本文中使用下列縮寫且這些縮寫具有所指示的定義ACN或MeCN指乙腈；DIEA指二異丙基乙胺；DMF指二甲基甲酰胺；DMSO指二甲亞砜；HPLC指高效液相色譜；LC/MS指液相色譜/質譜；NMP指N-甲基-2-吡咯烷酮；THF指四氫呋喃；且t-BuOK指叔丁醇鉀。4.28-羥基喹啉化合物如上所述，本發(fā)明涵蓋式(I)的8-羥基喹啉化合物:和其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中X為-N-且Y為-COR4，或Y為-N-且X為-COR4;p為0或1;R,和R,3各自獨立地為氫、鹵素、-OR7、-CN、-d-C6垸基、-C2-Q烯基、-C2-C6炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7環(huán)烷基或-CVC7芳基，其中(a)烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基任選地經鹵素或-C,-C3垸基取代，條件是當X為-N-時，Ru為氫且當Y為-N-時，R,為氫R2為氫、-<:1-<:6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-<:5-<:7芳基、-cvdQ芳基烷基、-CVCu)芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C9-d5三環(huán)烴或-COR7，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基中的至少一個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基任選地經至少一個羥基、鹵素、氧、-<:1-<:6烷基、-<:2-<:6烯基、-c2-<:6炔基、-c5-c7環(huán)烷基、-C廣C3烷基-CrC7環(huán)烷基、-<:5《7芳基、-CVCu)芳基烷基、-c5-do芳基烯基、匿C5do芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-<:1-<:3垸基-(:0117、-0)01^或-(:€^115116取代，其中(i)垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(2)垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任選地經鹵素、-CVC3烷基或-C5-C7芳基取代；R3為氫、-C,-C6垸基、-C2-C6烯基、-CrC6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7環(huán)烷基、-R8-C5-C7環(huán)垸基、-C5-C1()芳基垸基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴或-1112-(:7-(:12雙環(huán)烴、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-Rs陽B-R9，其中(a)垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基垸基或雙環(huán)烴基任選地經至少一個(例如一至三個)鹵素或任選地為支鏈的-d-Ct烷基、-CVC3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三N或-COR7取代；R4為氫、-<:,-(:6垸基、-(:2-<:6烯基、-(:2-<:6炔基、-so2nr5r6、-so2r7、-cor7、-coor7或-CONRsR6，其中(a)垸基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基或炔基任選地經鹵素或-d-C3垸基取代；R5和R6各自獨立地為氫、-c廣C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、cor7、-c5-c7芳基或-Cs-C10芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經鹵素、氧或-CVC3烷基取代；R7為氫、-(^-(:6烷基、《2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-(:5-<:7芳基或-(:5-€:1()芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經至少一個鹵素、-c廣C3垸基、《5-0:7芳基或^115116、-ORs取代;Rs為-CVQ烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)垸基、烯基或炔基任選地經鹵素或-d-C3烷基取代；Rg為氫、-c,-C6烷基、-(:2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-<:5-<:7芳基、-<:5-<:1()芳基烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的—C7-d2雙環(huán)烴，其中(a)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經至少一個鹵素、任選地為支鏈的-c廣C4烷基、-<:5-<:7芳基、b-C5-C7芳基、^尺5116或-(:0117取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換；R!2為-CH2-或-CH2CH2隱；B為鍵、-O-、-NR7-或-S-。在式(I)化合物的一些實施例中，R,為鹵素，例如氯、溴或氟。在式(I)化合物的其它實施例中，R,為-d-C6烷基，例如-CH3。在式(I)化合物的其它實施例中，R,為氫。在式(I)化合物的其它實施例中，1^為-N02。在式(I)化合物的其它實施例中，！^為-NR5R6，例如-NH2或-N(CH3)2。在其它實施例中，在式(I)化合物中，R,為-C5-C7環(huán)烷基、-C5-C7雜環(huán)烷基或-C5-C.雜芳基，例如另外，根據(jù)式(I)的化合物包括以下化合物，其中R2為-Cs-C7芳基，其任選地經一至三個羥基、鹵素、-d-C6垸基、-(:2-<:6炔基、.C5-C7芳基、《5-(:10芳基垸基、-c5-c10芳基烯基、-C5-C1G芳基炔基、-N02、-C5-C7環(huán)烷基、-d-Cg垸基-C5-C7環(huán)垸基、BR9、-COR7、-01《3烷基-(:0117、-CH2NR5R6或-NR5R6取代，且其中芳基或取代基中的一至三個碳原子各自獨立地任選地經例如氮、硫或氧原子置換，且取代基任選地為支鏈的且任選地經一至三個鹵素原子或-C,-CV烷基取代。這些R2的實例包括48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>硫或氧原子置換且芳基任選地經一個或一個以上-C5-C7芳基、-C5-Cu)芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-Cu)芳基炔基取代，其任選地(1)具有一至三個各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換的碳原子，且(2)經鹵素、任選地具有一至三個任選地獨立地經氮、硫或氧原子置換的碳原子的-Q-C3烷基取代，R2例如為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>或1。還包括以下式(I)化合物，其中R2為其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族且一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換的-C7-d2雙環(huán)烴或C9-d5三環(huán)烴，且烴基任選地經一個或一個以上氧原子、卣素原子或一至三個具有一至三個任選地經氧置換的碳原子的-d-C6烷基取代，R2例如為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在其它實施例中，R2為-C5-Cu)芳基垸基或-C5-Cu)芳基烯基，其任選地經-d-C6烷基取代，且其中烷基的一至三個碳原子任選地經氧置換，R2例如為其它式(I)化合物包括以下化合物，其中R2為-C5-C7芳基，其任選地經-CH2NR5R6、-NR5R6或-NR5S02R6取代，其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮或氧原子置換，R2例如為式(I)化合物的特定實施例包括其中R,和R2以組合方式如以上所鑒別的實施例中所規(guī)定的化合物。另外，式(I)化合物為以下化合物，其中R3為-CORs-B-R9或-R8-B-R9，其中Rs為-C,-C3烷基，R9為-C5-C7芳基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C7-d2雙環(huán)烴'其中芳基或雙環(huán)烴任選地經一至三個鹵素原子、-Ci-C4垸基、-C5-C7環(huán)烷基、-<:5-(:7芳基、-B-C5-C7芳基、-NR5R6基或-COR7基取代且其中取代基中的一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換，且B為鍵或-O-，R3例如為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在其它實施例中，R3為-COR8-B-R9、-118-(:5-(:7環(huán)垸基或-118-8-119，其中Rs為-d陽C3烷基，R7為-C,-C3垸基或氫，R9為-CVC7芳基、-R,2-C5-C7環(huán)烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族且Ru為-CH2-的-R,2-C7-d2雙環(huán)烴，其中(a)—個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮或氧原子置換，且(b)環(huán)垸基、芳基或雙環(huán)烴任選地經一至三個鹵素、-d-C4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、《=\或-(:0117或其任何組合取代，且B為-NR7-，R3例如為其它化合物包括以下化合物，其中R3為-R8-CVC7環(huán)烷基或-Rs-B-R9，其中R8為-C廣C3烷基，B為-NR7-，R7為-d-C3垸基或氫，R9為-Cs-C7芳基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族且R,2為-CH2-的-R,2-C7-C,2雙環(huán)烴，其中(a)—個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮或氧原子置換，且(b)環(huán)烷基、芳基或雙環(huán)烴基任選地經-CrC3垸基或-CVC7芳基取代，R3例如為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>或或者，式(I)化合物包括以下化合物，其中R3為其中R7為-CVC6烷基'-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基的-COR7，R3例如為?；蜻€包括以下式(I)化合物，其中R3為-C5-Cu)芳基垸基且碳原子任選地經氧原子置換，R3例如為，或根據(jù)式(I)的化合物還包括其中R3為任選地經鹵素取代的-CVCe烷基的化合物,R3例如為62式(I)化合物的特定實施例包括其中R,、R2和R3以組合方式如以上所鑒別的實施例中所規(guī)定的化合物。另外，根據(jù)式(I)的化合物包括其中R4為-d烷基的化合物。另外，根據(jù)式(I)的化合物包括其中R4為氫的化合物。或者，根據(jù)式(I)的化合物還包括其中R4為-S02R7的化合物。式(I)化合物的特定實施例包括其中R"R2、R3和R4以組合方式如以上所鑒別的實施例中所規(guī)定的化合物。本發(fā)明的8-羥基喹啉化合物可含有一個或一個以上不對稱中心且因此可產生光學異構體和非對映異構體。雖然不考慮本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽的立體化學加以描繪，但本發(fā)明包括這些光學異構體和非對映異構體以及外消旋和拆分的對映異構純R和S立體異構體以及R和S立體異構體和其醫(yī)藥學上可接受的鹽的其它混合物。當提供立體異構體時，在一些實施例中，其可以實質上不含其相應的相反對映異構體的方式提供。另外，本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽可以互變異構體形式存在。這些互變異構體可為瞬時的或可分離為穩(wěn)定產物。這些互變異構體在本發(fā)明的范圍內。下列化合物為式(I)化合物的實例N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基傳氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-[4-(乙?；被?苯氧基]-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-S-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺2-(4-乙?；窖趸?-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙?；被鶄餮趸鵠-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(3,5-二氯苯基)甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氰基苯基)甘氨酰胺N2-(4-乙?；交?-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-[3-(二甲基氨基)苯基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N2-(4-乙?；交?-N1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-[4-(乙?；被?苯基卜Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N—[(2-氯-4-羥基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯-6-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N陽[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯苯基)(8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N墨[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-N1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N—[(5—氯—8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N_[(5—氯—8-羥基喹啉—7-基)(3，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-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-苯氧基乙酰胺N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺甲垸磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}喹啉-8-基酯N-[[3-(乙?；被?苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-N-(3-((5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酰胺N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基)苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，4,5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺N一[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-異丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-環(huán)戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(聯(lián)苯—4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉—7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺70N2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺N2-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺N2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[5-(二甲基氨基)-8-羥基喹啉-7-基](苯基)甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[[8-羥基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基-5-吡咯烷-l-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-羥基喹啉-7-基)-l-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N"2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-H3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基l聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l聯(lián)苯-4-甲酰胺N-口-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-H3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺712-(苯甲基氧基)-N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-異丁酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基l乙基]-2-甲基丙酰胺苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯N-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。4.3制備8-羥基喹啉化合物的方法下列方法可得到立體異構體的混合物或分離的立體異構體。任何以混合物形式制得的立體異構體如果需要分離都可明顯地分離。因此，任何立體異構體的混合物和任何分離的立體異構體都涵蓋在本發(fā)明的范圍內。第一種用于制備8.羥基喹啉化合物的一般合成流程其中X為-N-,Y為-COR4，R^為氫且p-0的式(I)化合物可通過下列合成流程制備R3堿性條件，極性非質子溶劑其中Z為氯、溴或碘，且R"R2、R3和R4如以上所定義。在某些實施例中，第一步可在100-200。C之間或者120-180。C之間且優(yōu)選140-160°C之間的溫度下操作。另外，在某些實施例中，第二步可在0-100'C之間或者25-75'C之間且優(yōu)選40-6(TC之間的溫度下操作。在某些實施例中，在第二步期間，使用諸如DIEA或K2C03等弱堿產生堿性條件。在一些實施例中，極性非質子溶劑可為DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF。在一實施例中，在第一種一般合成流程中，R3為-COR7且R7如以上所定義。第二種用于制備8-羥基喹啉化合物的一般合成流程或者，其中X為-N-,Y為-COR4，Rn為氫且p勻的式(I)化合物可通過這第二種合成流程制備其中Hal為鹵素，Z為氯、溴或碘，A為-OR7、^115116或-OR8-B-R9，R5、R6、R7和R9各自獨立地為如以上所定義的-Cs-C7芳基或-C5-do芳基烷基，且Ri、R2、R4和Rs如以上所定義。在某些實施例中，第一步可在100-200。C之間或者120-18(TC之間且優(yōu)選140-160°C之間的溫度下操作。當?shù)诙皆跇O性非質子溶劑中用強堿操作時，溫度可在-15'C與2(TC之間，優(yōu)選在-5。C與l(TC之間。在一些實施例中，使用諸如NaH、KH或t-BuOK等強堿產生堿性條件。在一些實施例中，AH為且所制得的化合物具有下式:其中Ru)為氫、鹵素或-d-C3烷基，且R,、R2和R4如先前所定義。當?shù)诙皆跇O性非質子溶劑中用弱堿操作時，溫度可在IO'C與3(TC之間，優(yōu)選15°C與25'C之間。在一些實施例中，使用諸如DIEA或K2C03等弱堿產生堿性條件。在一些實施例中，AH為且所制得的化合物具有下式:其中Ru)為氫、鹵素或-d-C3垸基，且Ri、R2、R3和R4如先前所定義。在使用第二種一般合成流程的一些實施例中，極性非質子溶劑可為DMF、DMSO、畫P、MeCN或THF。在某些實施例中，第三步可在0-100。C之間或者25-75。C之間且優(yōu)選40-6(TC之間的溫度下操作。在一實施例中，使用流程l制備8-羥基喹啉化合物。流程l其中Ri和R7如先前所定義，且Rn可為氫、鹵素或d-C3垸基。8-羥基喹啉目標分子IV可以類似于默勒(Mohrle,H)等人，德國化學學報(C&肌紐)1974，707,2675、皮瑞歐恩(Pirrone,F.)，意大利化學會志(C/u'm/faZ.)1936,66，518和皮瑞歐恩(Pi誦e，R),意大利化學會志(Gazz,C/nm層.)1937，67,529(所有三篇參考文獻以引用的方式完全并入本文中)中可見的程序，根據(jù)流程l，通過使8-羥基喹啉I與芳基或雜芳基酸II和乙酰胺III在150'C下反應來制備。8-羥基喹啉I可購得或借助于標準有機化學方案以合成法制備。(兩個實例包括沈(Shen)，梁(Liang)等人，四面體快報(7Wra/^陋Z^脅s)2004，45,3961和布德肖(Bradshaw),杰拉德(JeraldS.)等人，超分子化學"M戸mo/織Za/"C&m—)2001,"，499。兩者以引用的方式完全并入本文中。)芳基或雜芳基醛II可購得或借助于標準有機化學方案以合成法制備。乙酰胺III可購得或借助于標準有機化學方案以合成法制備。在另一實施例中，使用流程2制備8-羥基喹啉化合物。流程2其中R^R3、R4、Ru)和Rn如先前所定義。8-羥基喹啉目標分子VII可以類似于默勒(Mohrle,H)等人，德國化學學報(C/iem.1974，707,2675、皮瑞歐恩(Pirrone,F,)，意大利化學會志(Gazz.C/u'm/mO1936，66，518和皮瑞歐恩(Pirrone，F(xiàn).),意大利化學會志(Gazz.Ou'm/toZ.)1937，67，529中可見的程序，根據(jù)流程2，通過使8-羥基喹啉I與芳基或雜芳基醛II和氯乙酰胺V在15CTC下反應來制備。在諸如DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF等極性非質子溶劑中，在存在諸如NaH、KH或t-BuOK等強堿的情況下用購得或可容易地獲得的酚置換所得化合物VI的氯得到VII。在又一實施例中，使用流程3制備8-羥基喹啉化合物。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>其中R,、R,o和Rn如先前所定義。8-羥基喹啉目標分子VIII可以類似于默勒(Mohrle，H)等人，德國化學學報(C&m.1974，707，2675、皮瑞歐恩(Pirrone,F.)，意大利化學會志(Gazz.C/z!>n/to/.)1936,66，518和皮瑞歐恩(Pirrone，F(xiàn).)，意大利化學會志(Gaz:C/u'm/toZ.)1937，67,529中可見的程序，根據(jù)流程3，通過使8-羥基喹啉I與芳基或雜芳基醛II和氯乙酰胺V在15(TC下反應來制備。在諸如DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF等極性非質子溶劑中，在存在諸如DIEA或K2C03等弱堿的情況下用購得或可容易地獲得的苯胺、苯胺雜芳基衍生物、芳基胺、雜芳基胺或苯甲基胺置換所得化合物VI的氯得到VIII。流程4丙酮純MW180扁200。C,定量、《BnBr.K;CC6,丙酮'、C^Q,NMO、^s^丙酮ZH20NalOt,THF/H2。，定量R2MgBrTHF,-75-(-80)。C—rt選擇li.)DPPA,DBU,DMFPhCH3,-5-5°C—60-70°Cil.)H2，10°/。PtfC,MeQj_iiQ苯氧基乙醉氯，T&,THF,-75-7-80)C(三歩)選擇2i.)苯氧基乙腈H2S04,管15。C~>rt.H2Oii.)3NHCLMeOH50-60°C,2h(兩步)其中R,為氫或鹵素，條件是當Ri為鹵素，R2為-CVC7芳基、-C5-do芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C9-d5三環(huán)烴時，使用選擇l。8-羥基喹啉目標分子IX和X可根據(jù)流程4通過在丙酮中使用烯丙基鹵和諸如碳酸鉀等適當堿在5-位置處使未經取代或經取代8-羥基喹啉O-烯丙基化'接著通過常規(guī)加熱或在微波反應器中對純物質或于高沸點溶劑中的溶液進行克萊森重排(Claisenrearrangement)來制備。然后在丙酮中用苯甲基溴和諸如碳酸鉀等適當堿對產物進行0-苯甲基保護，接著在水/丙酮中使用諸如四氧化鋨/4-甲基嗎啉N-氧化物系統(tǒng)等合適氧化劑使雙鍵二羥基化。然后，在水和可與水混溶的諸如四氫呋喃等極性非質子溶劑中使用偏高碘酸鈉使二醇經歷氧化裂解以得到在室溫下穩(wěn)定的醛。在無水四氫呋喃或乙醚中在低溫下向醛中添加芳基格林納試劑(Grignardreagent)得到醇。在高溫下用二苯基磷酰基疊氮化物和諸如1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等適當堿使醇轉化為疊氮化物，在標準條件下使用諸如10%鈀/碳等適當金屬催化劑氫化且在四氫呋喃中用諸如苯氧基乙酰氯等酰氯和諸如三乙胺等適當堿進行N-?；?選擇1得到化合物IX)，或用諸如苯氧基乙腈等腈和諸如硫酸等強酸使其經受里特反應(Ritterreaction),接著在諸如甲醇等極性質子溶劑中用3NHC1去保護(選擇2得到化合物X)。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R為鹵素；R2為任選地經至少一個以下基團取代的-C5-C7芳基-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7環(huán)垸基、-d-C3垸基-C5-C7環(huán)烷基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-Cu)芳基炔基，其中(1)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的至少一個碳原子任選地經一至三個氮、硫或氧原子置換，且(2)烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任選地經卣素、-d-C3垸基或-C5-C7芳基取代或任選地為支鏈的；R3為-COR或-COR8-B-R9，R7為-CrC6烷基、-C2-C6烯基、-c2-C6炔基、-<:5-(:7芳基或-(:5-<:1。芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的至少一個碳原子任選地經一至三個氮、硫或氧原子置換，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經至少一個-d-C3垸基或-CVC7芳基取代或任選地為支鏈的；且Rs、R9和B如以上所定義。在流程5中，在無水四氫呋喃或乙醚中在低溫下用芳基格林納試劑或在無水四氫呋喃或乙醚中在低溫下用已經歷鋰-鹵素交換的芳基鹵處理經苯甲基保護的醛(其合成描述于流程4中)以得到醇，然后在高溫下使用二苯基磷酰基疊氮化物和諸如1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等適當堿使醇轉化為疊氮化物。使用三苯基膦在四氫呋喃水溶液中使疊氮化物經受施陶丁格還原(Staudingerreduction),接著用酰氯和諸如三乙胺等適當堿在四氫呋喃中進行N-?；?。在高溫下在乙腈中使用碘化鈉和氯三甲基硅烷用就地產生的碘三甲基硅烷進行最后的O-苯甲基去保護以得到最終產物XI。當R2含有噻吩時，使用奈瓦爾(Nevar,N.)等人，合成(Synthesis)，2000,1259中可見的程序，通過在存在氯化鋅的情況下與丙酮縮合而由3-溴苯甲酰甲基溴合成芳基溴。然后在高溫下在存在勞氏試劑(Lawesson'sreagent)的情況下環(huán)化所得1，4-二酮以得到所需噻吩。4.4治療性/預防性投藥8-羥基喹啉化合物由于其活性而有利地適用于獸醫(yī)學和人類醫(yī)學。如上所述，8-羥基喹啉化合物適用于治療或預防有需要的哺乳動物的病狀。當向哺乳動物投與時，8-羥基喹啉化合物可作為包含生理學上可接受的載劑或媒劑的組合物的組分投與。包含8-羥基喹啉化合物的本發(fā)明組合物可經口投與。8-羥基喹啉化合物也可由任何其它方便的途徑投與，例如通過輸注或推注、通過經上皮或粘膜皮膚內壁(例如，口、直腸或腸粘膜)吸收、通過氣管內投藥或通過吸入，且可與另一生物活性劑一起投與。投藥可為全身性的或局部的?？墒褂酶鞣N已知的遞送系統(tǒng)，包括囊封于脂質體、微粒、微膠囊和膠囊中。投藥方法包括(但不限于)真皮內、氣管內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、直腸、吸入或局部，尤其經耳、鼻、眼睛或皮膚。在一些情況下，投藥使得8-羥基喹啉化合物釋放于血流中。投藥模式可留給醫(yī)師判斷。在一實施例中，8-羥基喹啉化合物經口投與。在另一實施例中，8-羥基喹啉化合物靜脈內投與。在另一實施例中，8-羥基喹啉化合物局部投與。在又一實施例中，8-羥基喹啉化合物借助于吸入投與。在其它實施例中，可能希望局部投與8-羥基喹啉化合物。這可例如(但不限于)通過手術期間的局部輸注、例如與手術后傷口包敷結合的局部施用、通過注射、借助于導管、通過插管法、借助于栓劑或灌腸劑或借助于植入物來實現(xiàn)，所述植入物為多孔、無孔或凝膠狀材料，包括諸如硅橡膠膜等膜或纖維。在某些實施例中，可能希望通過任何合適途徑將8-羥基喹啉化合物引入中樞神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中，所述途徑包括心室內、鞘內注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌腸和通過在周圍神經附近注射。心室內注射可通過例如與諸如奧瑪耶儲液囊(Ommayareservoir)等儲液囊連接的心室內導管變得便捷。也可使用肺部投藥，例如通過使用噴霧器的吸入器、通過插管法和與氣霧化劑(aerosolizingagent)調配或借助于在氟碳化合物或合成肺表面活性劑中灌注。在某些實施例中，8-羥基喹啉化合物可與諸如甘油三酸酯等傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑調配為栓劑。在另一實施例中，8-羥基喹啉化合物可在小泡(尤其脂質體)中遞送(參見朗格(Langer)，科學(Sc!'e"ce)249:1527-1533(19卯)和洛佩茲伯萊斯汀(Lopez-Berestein)等人，傳染病和癌癥療法中的月旨質體(Zi/7cmmesAe7Tzera/7yo//ra/ecriowsZ)"eawC匿er)，317-327和353-365(1989))。在又一實施例中，8-羥基喹啉化合物可以控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)遞送(參見例如古德森(Goodson)，控釋的醫(yī)學應用(MedicalApplicationsofControlledRelease),同上，第2巻，第115-138頁(1984))?？墒褂美矢?Langer)，科學(Sc/e"")249:1527-1533(1990)的綜述中所論述的其它控釋或緩釋系統(tǒng)。在一實施例中，可使用泵(朗格(Langer),科學(Scie"ce)242:1527-1533(1990);塞夫通(Sefton),生物醫(yī)藥工程中的重要綜述(CWCCr/,.財S/纖W.14:201(1987);布赫瓦爾德(Buchwald)等人，外科學(SwgeoO巡:507(1980);和沙德克(Saudek)等人，新英格蘭醫(yī)學雜志(M/.A/".)321:574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料(參見控釋的醫(yī)學應用(Me&raZApp"ca"ow。/CoWra〃erf/eZraw)(朗格(Langer)和威斯(Wise)編，1974);控制藥物生物利用度，Z>wg5/oava"aW"ty，Z)r"gZ)es7'gnawdPe/"/brma"ce)(斯摩倫(Smolen)和保爾(Ball)編，1984);萊格(Ranger)和派帕斯(Peppas)，大分子科學雜志-大分子化學綜述(/.Macramo/Zev.AfacrawCCTrem.)2:61(1983);萊維(Levy)等人，科學(Sc!'e"ce)2^:190(1935);杜林(During)等人，神經學年報7Vewra/.)H:351(1989);和霍華德(Howard)等人，神經外科雜志(/.Wewro^rg.)21:105(1989))。在又一實施例中，控釋或緩釋系統(tǒng)可放置在8-羥基喹啉化合物的目標附近，例如，脊柱、腦、結腸、皮膚、心臟、肺、氣管或胃腸道，從而僅需要全身性劑量的一部分。本發(fā)明組合物可任選地包含合適量的生理學上可接受的賦形劑。這些生理學上可接受的賦形劑可為諸如水和油類等液體，所述油類包括諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等石油起源、動物起源、植物起源或合成起源的油類。生理學上可接受的賦形劑可為生理食鹽水、阿拉伯樹膠(gumacacia)、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠狀二氧化硅、脲等。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一實施例中，生理學上可接受的賦形劑當向哺乳動物投與時為無菌的。當8-羥基喹啉化合物靜脈內投與時，水可為尤其有效的賦形劑。尤其對可注射溶液來說，也可使用生理食鹽水溶液和葡聚糖水溶液和甘油溶液作為液體賦形劑。合適的生理學上可接受的賦形劑也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本發(fā)明組合物必要時也可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。本發(fā)明組合物可采用溶液、懸浮液、片劑、丸劑、小球、膠囊、含液體膠囊、粉劑、緩釋調配物、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑或適合使用的任何其它形式的形式。在一實施例中，組合物呈膠囊形式。合適的生理學上可接受的賦形劑的其它實例描述于雷明頓醫(yī)藥科學(^em/"gto"'sP/iarmacew!'ca/Sc!'e"ces)(第21版，2005)中，其以引用的方式并入本文中。在一實施例中，根據(jù)常規(guī)程序將8-羥基喹啉化合物調配為適于經口向人類投與的組合物。用于口服遞送的組合物可例如呈片劑、含片、水性或油性懸浮液、顆粒劑、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經口投與的組合物可含有一種或一種以上試劑以提供醫(yī)藥學上可口的制劑，例如，諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精等甜味劑；諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃等調味劑；著色劑；和防腐劑。此外，當呈片劑或丸劑形式時，可涂布組合物以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供延長時間內的持續(xù)作用。環(huán)繞驅動8-羥基喹啉化合物的滲透活性平臺的選擇性可透膜也適合于經口投與的組合物。在82這些后一種平臺中，來自環(huán)繞膠囊的環(huán)境的流體可被驅動化合物吸收，所述驅動化合物膨脹以經由小孔置換試劑或試劑組合物。這些遞送平臺可提供與立即釋放調配物的峰形曲線相反的基本上零級的遞送曲線。也可使用諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延時物質?？诜M合物可包括諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂等標準賦形劑。在一實施例中，賦形劑為醫(yī)藥級。在另一實施例中，可調配8-羥基喹啉化合物用于靜脈內投藥。用于靜脈內投藥的組合物通常包含無菌等滲水性緩沖液。組合物必要時也可包括增溶劑。用于靜脈內投藥的組合物可任選地包括諸如利諾卡因(lignocaine)等局部麻醉劑以減輕注射部位處的疼痛。組合物的組分可個別提供或混合在一起呈單位劑型，例如呈于諸如指示8-羥基喹啉化合物數(shù)量的安瓿或藥囊等密閉容器中的無水凍干粉劑或無水濃縮物形式。當8-羥基喹啉化合物欲通過輸注投與時，其可例如用含無菌醫(yī)藥級水或生理食鹽水的輸液瓶分配。當8-羥基喹啉化合物通過注射投與時，可提供無菌注射用水或生理食鹽水的安瓿以使成分可在投藥之前混合。8-羥基喹啉化合物可通過控釋或緩釋方式投與或通過所屬領域的技術人員眾所周知的遞送裝置投與。使用例如羥基丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質體、微球體或其組合，可使用這些劑型提供一種或一種以上活性成分的控釋或緩釋，從而提供各種比例的所需釋放曲線。所屬領域的技術人員已知的合適控釋或緩釋調配物(包括本文中所述的調配物)可容易地加以選擇以供本發(fā)明的活性成分使用。因此，本發(fā)明涵蓋適于經口投與的單一單位劑型，諸如(但不限于)適于控釋或緩釋的片劑、膠囊、粒狀膠囊和囊片。在一實施例中，控釋或緩釋組合物包含在最短時間內治療或預防病狀的最小量的8-羥基喹啉化合物?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點包括藥物活性延長、給藥頻率減小和患者順應性增加。另外，控釋或緩釋組合物可有利地影響作用開始的時間或諸如8-羥基喹啉化合物的血液含量等其它特性，且因此可降低不良副作用的出現(xiàn)率?？蒯尰蚓忈尳M合物最初可釋放即時產生所需治療性或預防性效應的一定量的8-羥基喹啉化合物且逐步和不斷釋放在延長時間內維持這一治療性或預防性效應水平的其它量的8-羥基喹啉化合物。為在體內維持8-羥基喹啉化合物的恒定含量，可以將代替從體內代謝和分泌的8-羥基喹啉化合物的量的速率從劑型釋放8-羥基喹啉化合物?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈尶墒芨鞣N條件刺激，包括(但不限于)pH值的變化、溫度變化、酶濃度或利用度、水濃度或利用度或其它生理條件?？捎行е委熁蝾A防病狀的8-羥基喹啉化合物的量可由標準臨床技術確定。另外，可任選使用活體外或活體內檢定來幫助鑒別最佳劑量范圍。欲使用的精確劑量也可視投藥途徑和所治療的病狀的嚴重程度而定，且可根據(jù)健康護理醫(yī)師的判斷決定。然而，雖然劑量通常為每4小時約500毫克或500毫克以下，但合適的有效劑量可在約每4小時約IO微克至約5克的范圍內。有效劑量的實例包括每4小時約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g和約5.0g。等效劑量可在各種時期內投與，包括(但不限于)約每2小時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每36小時、約每48小時、約每72小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每月和約每兩月。對應于完整療法過程的給藥次數(shù)和頻率可根據(jù)健康護理醫(yī)師的判斷確定。本文中所述的有效劑量是指所投與的總量；也就是，如果投與超過一種8-羥基喹啉化合物，那么有效劑量對應于所投與的總量?？捎行е委熁蝾A防病狀的8-羥基喹啉化合物的量通常在每天每千克體重約0.01mg至約100mg范圍內，在一實施例中為每天每千克體重約0.1mg至約50mg，且在另一實施例中為每天每千克體重約1mg至約20mg。當8-羥基喹啉化合物是適用于離體維持器官生活力的溶液的組分時，可有效維持器官生活力的8-羥基喹啉化合物于溶液中的濃度介于約1nM至約1mM之間?？稍谟糜谌祟愔盎铙w外或活體內檢定8-羥基喹啉化合物的所需治療性或預防性活性。可使用動物模型系統(tǒng)證明安全性和功效。用于治療或預防病狀的本發(fā)明方法可進一步包含向投與8-羥基喹啉化合物的哺乳動物投與另一治療劑。在一實施例中，投與有效劑量的另一治療劑。其它治療劑的有效劑量為所屬領域的技術人員所眾所周知。然而，確定其它治療劑的最佳有效劑量范圍完全在所屬領域的技術人員的能力內。在本發(fā)明的一實施例中，當向哺乳動物投與另一治療劑時，8-羥基喹啉化合物的有效劑量小于其在不投與另一治療劑時的有效劑量。在這種情況下，在不受理論限制的情況下，認為8-羥基喹啉化合物和另一治療劑協(xié)同作用。在一實施例中，另一治療劑為消炎劑。適用消炎劑的實例包括(但不限于)腎上腺皮質類固醇，諸如皮質醇(cortisol)、皮質酮(cortisone)、氟皮質酮(fluorocortisone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、6a-甲基潑尼松龍(6a-methylprednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)禾口地塞米松(dexamethasone);和非類固醇消炎劑(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、酮洛酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛西康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)，依托度酸(etodolac)和尼美舒利(nimesulide)。在另一實施例中，另一治療劑為抗心血管疾病藥劑。適用的抗心血管疾病藥劑的實例包括(但不限于)肉堿(carnitine);硫胺(thiamine);利多卡因(lidocaine);胺碘酮(amiodarone);普魯卡因月安(procainamide);美西律(mexiletine);托西溴節(jié)銨(bretyliumtosylate);普萘洛爾(propanolol);索他洛爾(sotalol);和諸如阿托品(atropine)、莨菪胺(scopolamine)、后馬托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、哌侖西平(pirenzipine)、異丙托銨(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)和托特羅定(tolterodine)等毒蕈堿受體拮抗劑。8-羥基喹啉化合物和另一治療劑可疊加作用，或在一實施例中協(xié)同作用。在一實施例中，8-羥基喹啉化合物與另一治療劑同時投與。在另一實施例中，本發(fā)明組合物可進一步包含另一治療劑。在另一實施例中，可投與包含有效劑量的8-羥基喹啉化合物和有效劑量的另一治療劑的組合物?；蛘撸赏瑫r投與包含有效劑量的8-羥基喹啉化合物的組合物和包含有效劑量的另一治療劑的不同組合物。在另一實施例中，有效劑量的8-羥基喹啉化合物可在投與有效劑量的另一治療劑之前或之后投與。在這一實施例中，當另一治療劑發(fā)揮其治療性效應時，投與8-羥基喹啉化合物，或當8-羥基喹啉化合物發(fā)揮其治療或預防病狀的預防性或治療性效應時，投與另一治療劑。本發(fā)明組合物可使用包含混合8-羥基喹啉化合物與生理學上可接受的載劑或賦形劑的方法制備?；旌峡墒褂糜糜诨旌匣衔?或鹽)與生理學上可接受的載劑或賦形劑的眾所周知的方法實現(xiàn)。4.58-羥基喹啉化合物的治療性或預防性用途在一實施例中，本發(fā)明的8-羥基喹啉化合物和其組合物適用作金屬蛋白酶調節(jié)劑。在另一實施例中，本發(fā)明的8-羥基喹啉化合物和其組合物適用于治療病狀。在一實施例中，本發(fā)明提供一種治療金屬蛋白酶相關病癥的方法，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物或其組合物。8-羥基喹啉化合物和其組合物適用于治療或預防下列病癥關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、惡性贅瘤、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)病癥、異常傷口愈合、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少或牙周病。在一實施例中，病癥為骨關節(jié)炎。在一實施例中，本發(fā)明提供一種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，所述方法包含投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、惡性贅瘤、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)病癥、異常傷口愈合、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少或牙周病。4.6試劑盒本發(fā)明涵蓋可簡化向哺乳動物投與本發(fā)明的8-羥基喹啉化合物或組合物的試劑盒。本發(fā)明的典型試劑盒包含8-羥基喹啉化合物的單位劑量。在一實施例中，單位劑型位于可為無菌的且含有有效劑量的8-羥基喹啉化合物和生理學上可接受的媒劑的容器中。在另一實施例中，單位劑型位于含有有效劑量的呈凍干物或醫(yī)藥學上可接受的鹽形式的8-羥基喹啉化合物的容器中。在這種情況下，試劑盒可更包含含有適用于復原凍干物或溶解鹽的溶液的另一容器。試劑盒也可包含關于8-羥基喹啉化合物的使用的標簽或打印說明書。在另一實施例中，試劑盒包含本發(fā)明組合物的單位劑型。本發(fā)明試劑盒可更包含一個或一個以上適用于投與本發(fā)明的8-羥基喹啉化合物或組合物的單位劑型的裝置。這些裝置的實例包括(但不限于)任選地含有單位劑型的注射器、點滴袋、貼片或灌腸劑。本發(fā)明在范圍上不欲受打算說明本發(fā)明的幾個方面的實例中所揭示的特定實施例限制，且任何功能上等效的實施例都在本發(fā)明的范圍內。5.實例實例1-121實例1-121由以下陳述的下列程序(程序A、B和C)中的一種來制備。制備8-羥基-喹啉-7-基的一般實驗(程序A)向所需乙酰胺(0.45mmo1,0.9eq)和所需8-羥基喹啉(0.5mmol,1叫)中添加所需芳香族/雜芳香族醛(l.OmmoI，2叫)。在18(TC下攪拌所得懸浮液180分鐘，添加5mLMeOH，且使反應冷卻到室溫，之后固體通常沉淀。過濾懸浮液且使固體在借助于制備型HPLC純化后再結晶。如果無固體形成，那么在Speed-Vac中蒸發(fā)粗混合物。如果必需借助于制備型HPLC純化，那么利用下列條件。將吉爾森(Gilson)粗物質溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中，經0.45pmGMF過濾，且使用菲羅門(Phenomenex)LUNAds柱(60mmx21.20mmI,D.，5inm粒徑)和ACN/水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脫經吉爾森(Gilson)HPLC純化。如下文所述通過LC/MS分析適當?shù)南疵摲?。合并純洗脫份并在Speed-Vac中蒸發(fā)溶劑以分離標題化合物。制備8-羥基-喹啉-7-基的一般實驗(程序B)向所需氯乙酰胺(15.6mmol，0.9eq)和所需8-羥基喹啉(17.3mmol，1eq)中添加所需芳香族/雜芳香族醛(87mmo1，5eq)。在150'C下攪拌所得懸浮液120分鐘，將其倒入100mLMeOH中，且使反應冷卻到室溫，之后固體沉淀。過濾懸浮液且用MeOH使固體再結晶。在一些情況下，產物留在濾液中，且使之經受再結晶。然后將所得氯化合物用于下列步驟中。向冷卻到(TC的于DMF(lmL)中的所需苯酚(0.14mmo1,1eq)中添加NaH(60%懸浮液，0.28mmol，2eq)。然后在0。C下攪拌所得懸浮液15分鐘，之后添加于DMF(lmL)中的所需氯化合物(0.14mmo1，l叫)。將懸浮液攪拌12小時。在Speed-Vac中蒸發(fā)粗混合物且在下列條件下借助于制備型HPLC純化。將吉爾森(Gilson)粗物質溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中,經0.45拜GMF過濾，且使用菲羅門(Phenomenex)LUNAC化柱(60mmx21.20mmI.D.，5pm粒徑)和ACN/水(含0.2呢TFA或Et3N)梯度洗脫經吉爾森(Gilson)HPLC純化。如下文所述通過LC/MS分析適當?shù)南疵摲?。合并純洗脫份并在Speed-Vac中蒸發(fā)溶劑以分離標題化合物，然后在150'C下0分鐘時，倒在100mLMeOH上，且使反應冷卻到室溫，之后固體沉淀。過濾懸浮液且用MeOH使固體再結晶。如果必需借助于制備型HPLC純化，那么利用下列條件。將吉爾森(Gilson)粗物質溶解于1,5mlDMSO:0.5mlMeCN中，經0.45GMF過濾，且使用菲羅門(Phenomenex)LUNAC18柱(60mmx21.20mmI.D.，5nm粒徑)和ACN/水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脫經吉爾森(Gilson)HPLC純化。如下文所述通過LC/MS分析適當?shù)南疵摲荨：喜⒓兿疵摲莶⒃赟peed-Vac中蒸發(fā)溶劑以分離標題化合物。制備8-羥基-喹啉-7-基的一般實驗(程序C)向所需氯乙酰胺(15.6mmol，0.9叫)和所需8-羥基喹啉(17.3mmol，1eq)中添87加所需芳香族/雜芳香族醛(87mmol，5eq)。在15CTC下攪拌所得懸浮液120分鐘，倒在100mLMeOH上，且使反應冷卻到室溫，之后固體沉淀。過濾懸浮液且用MeOH使固體再結晶。在一些情況下，產物留在濾液中，且使之經受再結晶。然后將所得氯化合物用于下列步驟中。向于DMF(lmL)中的所需苯胺(0.18mmol，1.3eq)和氯化合物(0.14mmol，1eq)中添加DIEA(0.18mmol，1.3eq)。將反應混合物加熱到9(TC且攪拌12小時。在Speed-Vac中蒸發(fā)粗混合物且在下列條件下借助于制備型HPLC純化。將吉爾森(Gilson)粗物質溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中，經0.45pmGMF過濾，且使用菲羅門(Phenomenex)LUNAC!s柱(60mmx21.20mmI.D.，5pm粒徑)和ACN/水(含0.29bTFA或Et3N)梯度洗脫經吉爾森(Gilson)HPLC純化。如下文所述通過LC/MS分析適當?shù)南疵摲?。合并純洗脫份并在Speed-Vac中蒸發(fā)溶劑以分離標題化合物，然后在15(TC下0分鐘時，倒在100mLMeOH上，且使反應冷卻到室溫，之后固體沉淀。過濾懸浮液且用MeOH使固體再結晶。如果必需借助于制備型HPLC純化，那么利用下列條件。將吉爾森(Gilson)粗物質溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中'經0.45pmGMF過濾，且使用菲羅門(Phenomenex)LUNAC18柱(60mmx21.20mmI.D.，5nm粒徑)和ACW水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脫經吉爾森(Gilson)HPLC純化。如下文所述通過LC/MS分析適當?shù)南疵摲荨：喜⒓兿疵摲莶⒃赟peed-Vac中蒸發(fā)溶劑以分離標題化合物。根據(jù)上述程序制備下列化合物并在下列條件下分析aHPLC條件:儀器-安捷倫(Agilent)1100色譜柱賽默阿夸西(ThermoAquasil)C18，50x2.1mm'5pm流動相A:于水中的0.1%甲酸B:于ACN中的0.1%甲酸流速0.800mL/min柱溫40°C注射量5mLUV:在215、230、254、280和300nm下監(jiān)測除非另有說明，否則純度在254nm下記錄梯度表時間(min)%B052,5954.0954.15bMS條件:儀器安捷倫(Agilent)MSD;電離模式API-ES;氣體溫度350°C;干燥氣體ll.OL/min;噴霧器壓力55psig;極性50%陽性，50%陰性;VCap:3000V(正)，2500V(負);碎裂電壓(Fragmentor):80(正)，120(負);質量范圍100-1000m/z;閾值150;步長0.15;增益1;峰寬0.15mitl。<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實例122-201制備羥基喹啉化合物的一般實驗羥基喹啉是借助于三組分偶合反應[曼尼希反應(Mannichreaction)的芳香族變體]單步制備將5-氯-8-羥基喹啉(1-1.1eq)、酰胺組分(leq)和醛組分(2.5-4eq)的混合物在無其它物質的情況下在145-150'C下加熱3-6小時。通常通過用己烷和異丙醚多次濕磨來分離羥基喹啉，接著從乙醇再結晶，從而以14-80%的產率得到產物。下面的88個實例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實例202使N-[(3-硝基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(2g，4.31mmol)和10%Pd/C(250mg，蘭卡斯特(Lancaster))于THF中的混合物在40psi下氫化20小時。濾出催化劑，且在真空下移除溶劑。用乙醚濕磨殘余物，過濾并用乙醚洗滌濾餅以得到1.1g呈灰白色固體的N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8，羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z434.1;MS(ESI)m/z238.1。實例203將N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(120mg，0.28mmol)、甲烷磺酰氯(39.90mg，0.28mmol)于吡啶(7.5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加水，且過濾并干燥固體。通過柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/DCM1:3)純化棕色固體(100mg)以得到42mg(29%)呈白色固體的甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-8-基酯。甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}喹啉-8-基酯MS(ESI)m/z588.2;MS(ESI)m/z1177.4。實例204向N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.35mmol)于二氯甲烷(4ml)中的冷卻到0°C的懸浮液中添加DIEA(50mg，0.38mmol)，接著添加乙酰氯(32.4mg，0.42mmol)。通過快速色譜(洗脫劑30呢丙酮/DCM)純化得到96mg(57%)呈白色固體的N-[[3-(乙酰基氨基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[3-(乙?；被?苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z476.2;MS(ESI)m/z951.4。實例205向N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(800mg，1,84mmol)于二氯甲烷(30ml)中的冷卻到(TC的懸浮液中添加DIEA(300mg，2.32mmol)，接著添加氯乙酰氯(300mg，2.65mmol)。通過快速色譜(洗脫劑30免丙酮/DCM)純化得到500mg(53%)呈灰白色固體的2-氯-N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酰胺。2-氯-N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基i苯基)乙酰胺MS(ESI)m/z509.8。實例206將2-氯-N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基)苯基)乙酰胺(100mg,0.20mmo1)和二甲胺(2M/THF，10eq)的溶液在45。C下加熱18小時。在真空下移除溶劑，將殘余物溶解于二氯甲烷中并用水和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并真空濃縮以得到48mg(46%)呈米色固體的N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基l苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺。N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基l苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺MS(ESI)m/z519.3;MS(ESI)m/z260.1;HRMS:C28H27ClN404+H+的計算值:519.17936;實驗值(ESI-FTMS，[M+H]l+):519.1812。實例207將2-氯-N-(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酰胺(100mg，0.20mmo1)和甲胺(33%于乙醇中，10eq)于THF中的溶液在室溫下攪拌4小時。在真空下移除溶劑，將殘余物溶解于二氯甲垸中并用水和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并真空濃縮以得到47mg(47%)呈米色固體的N-(3-((5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基1苯基)-N2-甲基甘氨酰胺。N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺MS(ESI)m/z505.3;HRMS:C27H25C1N404十H+的計算值505,16371;實驗值(ESI-FTMS,[M+H〗l+):505.16483。實例208-212將100mg(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酸乙酯于THF中的溶液和氫氧化鈉(水溶液，5eq)在室溫下攪拌48小時。用2N鹽酸水溶液酸化反應混合物至pH3，然后濃縮。用二氯甲垸稀釋殘余物，用水洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。用乙醚濕磨固體并過濾以得到40mg(43%)呈白色固體的(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酸。(3-U5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基)苯基)乙酸MS(ESI)m/z477,1。使2-氯-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺與一系列芳香族酚在乙腈/DMPU溶液中反應。下面的四個實例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實例231和232向2-氯-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺(0.632mmol)中添加CH3CN(lmL)，接著添加DMPU(lmL)。添加胺(1.55mmol)且在室溫下攪拌反應4小時。在減壓下移除乙腈，且將剩余物質溶解于DMSO中并用吉爾森(Gilson)HPLC純化。得到偶合產物(40-60%)。下面的兩個實例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實例233使于70mlTHF中的N-[(8-羥基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(4.0g，9.31mmol)、10%Pd/C(420mg)在42psi下氫化20小時。經硅藻土545(Celite545)過濾反應混合物，經硫酸鈉干燥并濃縮以得到2.3g呈棕色泡沫體的N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z400.3。實例234將N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.37mmol)、1M氰基硼氫化鈉/THF(0.9ml'2,5叫)和37%甲酵水溶液(0.2ml)于1.5ml甲醇中在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用水稀釋殘余物且用1M鹽酸水溶液使pH值達到3。攪拌20分鐘后，用碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物并過濾。將固體溶解于乙醚中，用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮以得到呈黃色固體的N-[[5-(二甲基氨基)-8-羥基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[5-(二甲基氨基)-8-羥基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z428.3;MS卿)m/z486.4。實例235將N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.37mmol)、2,5-二甲氧基二氫呋喃(50mg，0.37mmo1)于乙酸(lml)中在65。C下加熱40分鐘。濃縮反應混合物，將其溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。在真空下移除溶劑以得到呈棕褐色固體的N-[[8-羥基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[8-羥基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。實例236將N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(200mg，0.5mmo1)、二溴丁烷(0.1ml)、TEA(0.2ml)于異丙醇中在回流下加熱16小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解于二氯甲烷中，用鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并過濾。向濾液中添加lMHCl/乙醚，過濾固體，用乙醚洗滌以得到呈紫色固體的N-[(8-羥基-5-吡咯烷-1-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(8-羥基-5-吡咯烷-1-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z454.4;MS(ESI)m/z538.4。實例237-278實例237-278是使用市售無水溶劑獲得。除非另有說明，否則反應在惰性氮氣氣氛下進行。所有試劑都購自阿爾德里奇(AIdrich)(密爾沃基，威斯康星州(Milwaukee,WI)、西格瑪(Sigma)(圣路易斯，密蘇里州(St.Louis,MO))、阿克羅斯(Acros)(匹茲堡，賓夕法尼亞州(Pittsburgh,PA))或阿法埃莎(AlfaAesar)(瓦得希爾，馬薩諸塞州(WardHill,MA))。微波反應是使用百奧替吉(Biotage)(個人化學(PersonalChemistry))艾姆里斯(Emrys)優(yōu)化器微波反應器進行。對溶解于DMSO中的粗物質進行制備規(guī)模HPLC分離并經由吉爾森(Gilson)HPLC使用菲羅門(Phenomenex)捷米尼(Gemini)C18柱(100x30mm,5微米粒徑)經0.45GMF過濾器過濾，其中梯度洗脫為溶劑A=于H20中的0.02%TFA和溶劑B-于CH3CN中的0.02%TFA。大部分產物利用方法I，而含有聯(lián)苯基官能團的極性較小的產物利用方法II。HPLC方法<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>分離中洗脫份的純度由分析型HPLC使用下列條件測定aHPLC條件A:用于除N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺以外的所有化合物儀器-安捷倫(Agilent)1100色譜柱浦洛迪吉(Prodigy)ODS3，0,46x15cm，3,um粒徑流動相A:于H20中的0.02%TFAB:于CH3CN中的0.02%TFA流速l.OmL/min柱溫40°C注射量3.5UV:PDA,純度在215nm下記錄梯度表時間(min)%B010209525953010bHPLC條件B:用于N-U-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l聯(lián)苯-4-甲酰胺儀器安捷倫(Agilent)1946B色譜柱浦洛迪吉(Prodigy)ODS3，0.46x15cm，3粒徑流動相A:于H2O中的0.1呢甲酸B:于乙醇中的0.1%NH4TFA流速1.0mL/min柱溫40°C注射量1.0UV:PDA,純度在215nm下記錄梯度表時間(min)0207595將安萊爾科技(Analtech)的微孔板(uniplate)F254預涂布250pM玻璃背襯板用于薄層色譜(TLC)分析。對于柱色譜，使用ISCO康比快速伴侶(Combi-FlashCompanion)系統(tǒng)。利用含有平均大小為35-60微米且粒徑為230-400目的正相硅膠的雷迪賽普(Redi-Sep)色譜柱，其中在254nm下監(jiān)測洗脫份的收集。對于120g色譜柱，流速設定為85mL/min;對于40g色譜柱，流速設定為40mL/min。通過包括HPLC和質譜的TLC(單點)和光譜法分析各產物。流程A:合成>1-『2.(8-羥基瞎啉-7-基)-1-苯基乙某1-2-苯氣基乙酰胺丙酮，A64%純，WBnBr，K2CO38-羥基喹啉8-(烯丙基氧基)喹啉OBn、i.)Nal04'THF/H20ii.)P,Br,7HF,-78。C—rt34°/。(兩步)3-[8-(苯甲基氧基)喹啉2-[S-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]丙-1，2-二醇-7-基]-l-苯基乙醇200。C,效—-」丙酮，A,72%t^S^-^丙酮/H20,84%7-烯丙基喹啉-8-酵7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉'.)苯氧基乙腈'""'H2SO4,-15°C~>rt,H20,3NHCI,MeOH55。C,2h,12%(兩步)N-[2-(8-羥基唼啉-7-基)-1-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺流程B:合成^[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5.基)-2-(5-氯-8.羥基喹啉.7.基)乙基1-2-苯氧基乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>得到均勻液體。然后將小瓶放置在微波中并在20(TC下照射60分鐘。冷卻到室溫后，打開小瓶且刮出純產物。實例239:7-烯丙基喹啉-8-醇使用上述一般程序自8-(烯丙基氧基)喹啉(40.77mmol)制備。獲得呈棕色固體的粗產物(40.77mmol，定量)且其不需要進一步純化。MS(ESI)m/z184.1;HRMS:C12HllNO+H+的計算值186.09134;實驗值(ESI-FTMS,[M+H]l+):186.09112。實例240:7-烯丙基-5-氯喹啉-8-醇使用上述一般程序自8-(烯丙基氧基)-5-氯喹啉(17.16mmol)制備。獲得呈淡棕色固體的粗產物(17.16mmol，定量)且其不需要進一步純化。MS(ESI)m/z220.1;HRMS:C12H10ClNO+H+的計算值:220.05237;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)220,0523。實例241:7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉向于配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中的7-烯丙基喹啉-8-醇(14.56mmol,1叫)于丙酮(50mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(151.94mmol，10.44eq)，接著添加苯甲基溴(17.47mmol，1.2eq)，且攪拌所得溶液并加熱到回流達20小時。再添加碳酸鉀(151.94mmol，10.44eq)，接著再添加苯甲基溴(29.12mmol，2eq)，且在回流下加熱所得混合物并攪拌2小時。然后冷卻反應混合物到室溫并用50mL乙醚稀釋。過濾所得懸浮液，且將濾液濃縮為黃色油狀物，通過使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色譜純化以得到呈淺黃色油狀物的產物(10.48mmol，72%)。MS(ESI)m/z276.2;HRMS:C19H17NO+H+的計算值276.13829;實驗值(ESI-FTMS,[M+H]l+):276,13828。實例242:7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉向于配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中的7-烯丙基-5-氯喹啉-8-醇(17.16mmo1，1叫)于丙酮(60mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(179.08mmol，10.44eq)，接著添加苯甲基溴(18.02mmol,1.05叫)，且攪拌所得溶液并加熱到回流達4小時。然后冷卻反應混合物到室溫并用60mL乙醚稀釋。過濾所得懸浮液，且將濾液濃縮為黃色油狀物，通過使用30%乙酸乙酯/己烷的柱色譜純化以得到呈淡琥珀色油狀物的產物(16.08mmol，94%>)。MS(ESI)m/z310.2;HRMS:C19H16C1NO+H+的計算值310.09932;實驗值(ESI，[M+H]+的觀察值)310.0993。烯丙基化O-苯甲基-羥基喹啉的二羥基化的一般程序向于圓底燒瓶中的適當烯丙基化O-苯甲基-羥基喹啉(10.13mmol，1eq)于丙酮(100mL)和水(10mL)中的攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉-N-氧化物(15.20mmol,1.5叫)，接著添加四氧化鋨于叔丁醇中(O.lOmmol，0.01eq)的2.5重量％溶液，且攪拌所得溶液20小時。添加偏亞硫酸氫鈉飽和水溶液(1.5mL)，且攪拌溶液5分鐘，且通過旋轉蒸發(fā)移除丙酮。通過水性處理，接著通過柱色譜或再結晶完成純化。實例243:3-『8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基l丙-l,2-二醇根據(jù)上述一般程序自7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉(10.13mmol)制備。向移除丙酮后所獲得的殘余物中添加水(20mL)，且用二氯甲烷(3x15mL)萃取所得溶液。干燥(MgS04)有機份，過濾并濃縮為粗產物，通過使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈深黃色漿液的產物(8.42mmol，84%)。MS(ESI)m/z310.3;HRMS:C19H19N03十H+的計算值310.14377;實驗值(ESI-FTMS,[M+H]l+):310.14426。實例244:3-「8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l丙-l,2-二醇根據(jù)上述一般程序自7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(72.53mmol)制備。向移除丙酮后所獲得的殘余物中添加己烷/乙醚的90/10混合物(50mL),從而產生固體沉淀，然后通過旋轉蒸發(fā)移除所有溶劑。從含有痕量乙醚和甲醇(用于最初溶解固體粗產物)的二氯甲烷/己烷再結晶所獲得的固體以得到呈白色固體的產物(62.59mmol，86%)。MS(ESI)m/z344.2;HRMS:C19H18C1N03+H+的計算值344.10480;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值):344.1048。實例245:8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l乙醛向于圓底燒瓶中的3-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]丙-1,2-二醇(2.95mmo1)于四氫呋喃(21mL)和水(7mL)中的攪拌溶液中一次性添加(偏)高碘酸鈉(sodium(meta)periodate)(14.73mmol，5.0eq)，且攪拌所得溶液5分鐘。然后在室溫下通過旋轉蒸發(fā)移除四氫呋喃(高溫將使得產物分解)，且用水(30mL)稀釋所得不均勻混合物并用乙醚(2x30mL)洗滌。合并有機層，干燥(MgS04),過濾并濃縮(在室溫下)以得到呈淡棕色固體的產物(2.95mmol,定量)，所述固體為分析純的且直接用于后續(xù)步驟中。(皿化合物在存在硅膠的情況下在大于25'C的溫度下快速分解，且如果在存在粗反應混合物中所存在的高碘酸鹽的情況下使之干燥則可能分解。)MS(ESI)m/z312.1。實例246:2-「8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基1小苯基乙醇向于圓底燒瓶中的3-[8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]丙-1，2-二醇(8.08mmol)于四氫呋喃(60mL)和水(20mL)中的攪拌溶液中一次性添加(偏)高碘酸鈉(8,08mmol，l.Oeq)，且攪拌所得溶液30分鐘。然后在室溫下通過旋轉蒸發(fā)移除四氫呋喃(高溫將使得產物分解)，且用水(40mL)稀釋所得不均勻混合物并用乙醚(2x50mL)洗滌。合并有機層，干燥(MgS04)，過濾并濃縮(在室溫下)以得到呈淺黃色油狀物的產物，所述油狀物為分析純的且直接用于后續(xù)步驟中。(皿化合物在存在硅膠的情況下在大于25r的溫度下快速分解，且如果在存在粗反應混合物中所存在的高碘酸鹽的情況下使之干燥則可能分解。)在-78。C下向起始步驟的(8-苯甲基氧基-喹啉-7-基)-乙醛(8.08mmo1，1.0eq)于四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中逐滴添加苯基溴化鎂于THF(8.08mmol，l.O叫)中的1M溶液。添加完成后，將反應混合物在-78'C下攪拌1小時，然后升溫到室溫并攪拌30分鐘。然后通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)使反應中止并攪拌5分鐘。用水(50mL)稀釋所得溶液并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機層，干燥(MgS04)，過濾并濃縮以得到深黃色漿液，通過使用20%乙酸乙酯/己垸的柱色譜純化深黃色漿液以得到呈淺黃色固體的最終產物(2.72，兩步為34%)。MS(ESI)m/z356.3;HRMS:C24H21N02+H+的計算值356.16451;實驗值(ESI-FTMS，[M+H]l+):356.16552。實例247:N-『2-(8-羥基喹啉-7-基)-l-苯基乙基l-2-苯氧基乙酰胺在-10。C下向2-[8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]-l-苯基乙醇(0.302mmol)于苯氧基乙腈(9.05醒ol,30eq)中的攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(L51mmo1，5,0叫)。添加完成后，使反應混合物升溫到室溫并攪拌16小時。然后用允許熔融的冰稀釋反應，然后攪拌2小時。接著通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物達到pH二7，然后用水(5mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。合并有機層，干燥(MgSCU)，過濾并濃縮以得到呈黃色油狀物的硫酸單{7-[2-(2-苯氧基-乙?；被?-2-苯基-乙基]-喹啉-8-基}酯，通過使用20%甲醇/二氯甲烷的柱色譜純化所述酯。向起始步驟的硫酸單{7-[2-(2-苯氧基-乙?；被?-2-苯基-乙基]-喹啉-8-基}酯(0.089mmol，1.0eq)于甲醇(9mL)中的攪拌懸浮液中添力n3NHC1(18mL)，且將所得懸浮液加熱到55。C并攪拌2小時。然后冷卻反應混合物到室溫，且通過旋轉蒸發(fā)移除有機溶劑從而得到沉淀物，過濾沉淀物得到呈黃色固體的純產物(0.059mmol，兩步為12%)。HRMS:C25H22N203+H+的計算值399.17032;實驗值(ESI-FTMS,[M+H]l+):399.17059。實例248:1-(1.3-苯并二氧雜環(huán)戊烯.5-基)-2-『8-(苯甲基氧某)-5-氯喹啉-7-基1乙醇在-78。C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(0.380mmol)于四氫呋喃(4mL)中的攪拌溶液中逐滴添加3,4-(亞甲二氧基)苯基溴化鎂于1:1甲苯/四氫呋喃(0.380mmol，1.0eq)中的1M溶液并在-78。C下繼續(xù)攪拌10分鐘。然后使反應混合物升溫到室溫并攪拌l小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)中止。攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取反應混合物，且干燥所合并的有機層(MgS04)，過濾并濃縮以得到棕色油狀物，通過使用30%乙酸乙酯/己烷的柱色譜純化以得到呈白色泡沫體的最終產物(0.126mmol，33%)。MS(ESI)m/z434.2;HRMS:C25H20C1NO4+H+的計算值434.11536;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值):434.1150。實例249:N-『l-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基).2-(5-氯-8-羥基喹啉.7.某)乙基l-2-苯氧基乙酰胺在0'C下向1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醇(0.893mmol)于甲苯(4.5mL)和二甲基甲酰胺(0.9mL)中的攪拌溶液中添加二苯基磷酰基疊氮化物(1.34mmo1，1,5eq)，接著逐滴添加1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]H"^—-7-烯(1.34mmol，1.5eq)。然后使反應混合物升溫到65'C并攪拌4小時，然后冷卻到室溫。接著用飽和溴化鋰水溶液(5mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。干燥所合并的有機層(MgS04)，過濾并濃縮為淡棕色油狀物，通過使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色譜純化以得到7-(2-疊氮基-2-苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于下一步驟中。向含有起始步驟的7-(2-疊氮基-2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(0.530mmol，1.0eq)的圓底燒瓶中添加10%鈀/碳(0.053mmol，0.1叫)，接著添加甲醇(5mL)和乙酸乙酯(0.3mL)。用氫吹拂反應容器，然后用充氫氣球封好，且攪拌混合物20小時。然后在用甲醇洗脫然后用少量二甲基甲酰胺洗脫的情況下經硅藻土墊過濾反應混合物。然后將濾液濃縮為黃色泡沫體，用少量乙醚處理泡沫體，乙醚最初溶解泡沫體然后產生沉淀物，過濾沉淀物。將濾液濃縮為黃色泡沫體，且添加乙醚產生第二批沉淀物，過濾沉淀物并與第一批沉淀物合并。所合并的黃色固體不經進一步純化直接用于后續(xù)步驟中。在-78'C下向含有先前步驟的7-(2-氨基-2-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-5-氯-喹啉-8-醇(0.297mmol，1.0eq)的圓底燒瓶中添加苯氧基乙酰氯(0.609mmol，2.05eq)和三乙胺(0.609mmol，2.05eq)于四氫呋喃(3mL)中的溶液，此溶液在添加之前預混合且攪拌5分鐘。升溫到室溫后，攪拌所得溶液1小時并用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。干燥所合并的有機層(MgSO"，過濾并濃縮為黃色泡沫體，由制備規(guī)模HPLC純化以得到呈非常淡的黃色固體的最終產物(0.048mmol，三步為5%)。MS(ESI)m/z477.3;HRMS:C26H21ClN205+H+的計算值477.12118;實驗值(ESI,[M+H〗+觀察值)477.1215。流程C:合成N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-「4-(嗎啉-4-基甲基)苯基l乙基誠苯-4-甲酰胺、N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-『3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺、N42-(5-氯-8-羥基喹啉.7-基)-l-『3.(吡咯烷.l-基甲基)苯基l乙基K2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺、N-。"5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-r3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基憤苯-4-甲酰胺、N42-(5-氯皿8-羥基喹啉-7-基)-l-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基K2-苯氧基乙酰胺、1102-(苯甲基氧基)-N-f2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基M-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺、N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-f3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺、2-(4-叔丁基苯氧基)-N-l2-(5-氯-8.羥基喹啉-7-基)-l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺和N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺[s-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛R芳基Mfr,THF-78X:或0。C4『12-51。/。一或nBuU,RfsBrTHF,-78。C—rt46。/02-7-基]-DPPA,DBU,DMF，PhCH30。C~>rt或65。C或80°C,「'山s,56%-定量'乙醇R汚r2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙醇PPh3.TXF.H2。,70°C.88-92%7-{2-疊氮基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉7-{2-疊氮基-2-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉義,TEA'THF'78。C或OX~>rtNal,TMSCI,CH3Cr|-25h31--70。C,5--85%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺-1-[3-』=ZnCI2,PhH.HNB—2■BuOH.丙酮，rt53%勞氏試劑PhCH3.回流3-溴苯甲酰甲基溴1-(3-溴-苯基)-戊-1,4-二酮2-(3」溴-苯基)-5-甲基-噻吩N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺R芳,N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基](吡咯烷-卜基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺』=^txx°R=+ooN-i2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}-2-苯氧基乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺r一"cror=^a。N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺R芳p^P-Crr=a》2-(苯甲基氧基〉-N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l乙酰胺R，'=P^rr》"N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻盼基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻盼基)苯基]乙基l乙酰胺實例250:2-「8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基1乙醇在0'C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(12.50mmol)于四氫呋喃(100mL)中的攪拌溶液中逐滴添加[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]溴化鎂于四氫呋喃(12.50mmol，1.0eq)中的0.25M溶液，并在0'C下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后使反應混合物升溫到室溫并攪拌20分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中止。攪拌5分鐘后，用乙酸乙酯(3x75mL)萃取反應混合物，且干燥所合并的有機層(MgS04)，過濾并濃縮以得到深棕色漿液，通過使用30%丙酮/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈白色固體的最終產物(1.50mmol，12%)。MS(ESI)m/z489.3;HRMS:C29H29C1N203+H+的計算值489,19395;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值):489.1941。實例251:l-(3-溴-苯基)-戊-1.4-二酮在真空下加熱含有氯化鋅的圓底燒瓶(71.95mmol，2.0叫)直到固體熔融(約30(TC)且將熔融固體保持在真空下達5分鐘。然后使熔融固體冷卻到室溫，引起固化。然后用氮氣填充燒瓶，且添加苯(36mL)，接著添加二乙胺(53.97mmol，1.5eq)和叔丁醇(53.97mmol，1.5eq)。攪拌這一混合物直到固體氯化鋅溶解，然后添加3-溴苯甲酰甲基溴(35.98mmol，1.0eq)，接著添加丙酮(53.97mmol,1.5eq)。攪拌所得溶液4天并通過添加0.1NHCI(100mL)中止，并用鹽水溶液(25mL)稀釋并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮以得到橙色油狀物，通過使用5%丙酮/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈橙色固體的最終產物(18.93mmol，53%)。HRMS:CllHllBr02+H+的計算值255.00152;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)255.0020。實例252:2-(3-溴-苯基)-5-甲基-噻吩向1-(3-溴-苯基)-戊-1,4-二酮(18.32mmol)于甲苯(90mL)中的攪拌溶液中添加勞氏試劑(Lawesson'sReagent)(19.24mmol，1.05eq)，且加熱混合物直到回流達20分鐘。然后冷卻反應混合物到室溫，并用1:1己烷/乙醚(90mL)稀釋，從而產生沉淀物。經小硅藻土墊過濾混合物，且將濾液濃縮為淡黃色固體，通過再結晶自己垸純化固體以得到呈白色固體的最終產物(12.17mmol，66%)。MS(ESI)m/z254.3。實例253:2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-l.[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙醇在-78t:下，向2-(3-溴-苯基)-5-甲基-噻吩(0.395mmol)于四氫呋喃(4mL)中的攪拌溶液中緩慢添加正丁基鋰于環(huán)己垸(0.435mmol，1.1叫)中的2M溶液。在-78。C下攪拌所得溶液30分鐘，且添加固體[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(0.395mmol)。在-78'C下繼續(xù)攪拌10分鐘，且使反應升溫到室溫并攪拌1小時。然后用飽和氯化銨水溶液UOmL)中止反應混合物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮以得到黃色油狀物，通過使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色譜純化以得到呈淡黃色固體的最終產物(0.18mmol,46%)。MS(ESI)m/z486.4。使醇轉化為疊氮化物的一般程序在O'C下向適當醇(0,347mmol，1.0叫)于甲苯(1.8mL)和二甲基甲酰胺(0.35mL)113中的攪拌溶液中添加二苯基磷酰基疊氮化物(0.866mmol，2.5叫)，接著逐滴添加1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]H^—-7-烯(0.866mmol，2.5eq)。然后使反應混合物升溫到室溫并攪拌16小時。接著用飽和溴化鋰水溶液(5mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為粗產物，其可呈粗形式或由柱色譜純化。實例254:742-疊氮基-2-『4-(嗎啉-4-基甲基)苯基1乙基1-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉根據(jù)上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙醇(0.347mmol)制備。所獲得的粗產物為琥珀色漿液，通過使用20%丙酮/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈透明油狀物的最終產物(0.347mmol，定量)。MS(ESI)m/z514.3;HRMS:C29H28C1N502+H+的計算值:514.20043;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值)514.2006。實例255:7-{2-疊氮基-2-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基1乙基1-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉根據(jù)上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基卜1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙醇(4.151mmo1)制備。在室溫下攪拌反應16小時后，添加二甲基甲酰胺UOmL)，且加熱所得溶液到80'C達1.5小時，此后，冷卻反應到室溫并如上所述處理。所獲得的粗產物為琥珀色漿液，通過使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色譜純化以得到呈透明漿液的最終產物(3.16mmol，76%)。MS(ESI)m/z511.4。疊氮化物的施陶丁格還原的一般程序向于配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中的適當疊氮化物(0.970mmol，1.0eq)于四氫呋喃(3.13mL)和水(lmL)中的攪拌溶液中添加三苯基膦(1.067mmol，1.1叫)(ffi簠氣體急劇逸出，不密封反應容器)，然后使所得混合物升溫到7(TC并攪拌3小時。然后使反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用1NHC1(3x25mL)洗滌。合并水層，用乙酸乙酯(25mL)反萃取，然后通過添加5NNaOH調節(jié)到pH:^12，從而產生沉淀物。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水溶液，且合并有機層，干燥(MgS04),過濾并濃縮為產物，其可為純產物或呈粗形式。實例256:2-r8-(苯甲基氧基)-S-氯喹啉-7-基l-l-r4-(嗎啉-4-基甲基)苯基l乙胺根據(jù)上述一般程序由7-{2-疊氮基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(0.970mmol)制備。由酸/堿萃取獲得呈白色固體的純產物(0.890mmol，92%)。MS(ESI)m/z488.4;HRMS:C29H30C1N3O2+H+的計算值488.20993;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值):488.2106。實例257:2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1-1-「3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基1乙胺根據(jù)上述一般程序由7-{2-疊氮基-2-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(3.001mmol)制備。使用2NHC1代替1NHC1進行產物于水層中的萃取。由酸/堿萃取獲得呈淡棕褐色固體的純產物i(2.65mmol，88%)。MS(ESI)m/z485.3;HRMS:C29H25C1N20S+H+的計算值485.14489;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值):485.1455。N-酰化的一般程序在-78'C下向含有適當胺(0.45mmol，1.0eq)的圓底燒瓶中添加4-聯(lián)苯基甲酰氯(4-biphenylcarbonylchloride)(0.50mmol'1.1叫)和三乙胺(0.50mmo1，1.1eq)于四氫呋喃(5mL)中的溶液，所述溶液在添加之前預混合并攪拌5分鐘。升溫到室溫后，攪拌所得溶液15分鐘并用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)中止。通過旋轉蒸發(fā)移除四氫呋喃，且用二氯甲垸(2x5mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為粗產物，由柱色譜或再結晶純化粗產物。實例258:N-(2-r8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-:K4-(嗎啉-4-基甲基)苯基l乙基憤苯-4-甲酰胺根據(jù)上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙胺(0.45mmol)制備。所獲得的粗產物為白色固體，通過使用10%甲醇/二氯甲垸的柱色譜純化，接著從二氯甲垸/己垸再結晶以得到呈白色固體的產物(0.344mmol，77%)。MS(ESI)m/z668.4;HRMS:C42H38C1N303+H+的計算值668.26745;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)668.2675。實例259:N-f2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l聯(lián)苯-4-甲酰胺在-78r下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液中緩慢添加[3-(l-吡咯垸基甲基)苯基]溴化鎂于四氫呋喃(12.50mmol，1.2eq)中的0.25M溶液并在-78'C下繼續(xù)攪拌20分鐘。然后用飽和氯化銨水溶液U0mL)中止反應混合物并使其升溫到室溫。然后用飽和氯化銨水溶液(65mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥所合并的有機層(MgS04)，過濾并濃縮以得到呈黃色油狀物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙醇，通過使用70/29/1二氯甲烷/丙酮/二異丙基乙基胺的柱色譜將其純化。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-批咯烷-l-基甲基-苯基)-乙醇經受以上關于使醇轉化為疊氮化物所述的一般條件以得到7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉。使7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)經受以上關于疊氮化物的施陶丁格還原所述的一般條件以得到琥珀色油狀物2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙胺，且其直接用于后續(xù)步驟中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.675mmol)經受以上關于用4-聯(lián)苯基甲酰氯進行N-?；龅囊话銞l件以得到灰白色固體，通過從二氯甲烷/己烷兩次再結晶將其純化以得到呈白色固體的標題化合物(0.311mmol，四步為18%)。MS(ESI)m/z652.5;HRMS:C42H38C1N302+H+的計算值:652.27253;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值):652.2730。實例260:N-。-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-『4-(嗎啉-4-基甲基)苯基l乙基l聯(lián)苯-4-甲酰膣向N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基i聯(lián)苯-4-甲酰胺(0.315mmol)于乙腈(5mL)中的攪拌懸浮液中添加碘化鈉(1.57mmo1，5.0eq),接著添加氯三甲基硅烷(1.57mmol，5.0eq)，且加熱所得溶液到50°C，封好并攪拌1小時。再添加乙腈(5mL)，且在5(TC下將反應再攪拌4小時。然后冷卻反應混合物到室溫并通過旋轉蒸發(fā)濃縮為棕色固體，由制備規(guī)模HPLC純化以得到呈淡棕色固體的最終產物的三氟乙酸鹽(0.175mmol，56%)。MS(ESI)m/z578.4;HRMS:C35H32C1N303十H+的計算值578.22050;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)578.2210。實例261:^{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-『3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基1乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺向1SH2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺(0.303mmol)于乙腈(7.5mL)中的攪拌懸浮液中添加碘化鈉(1.513mmol，5.0eq)，接著添加氯三甲基硅烷(1.513mmol，5.0eq)，且加熱所得溶液到5(TC，封好并攪拌5小時。然后冷卻反應混合物到室溫，且再添加碘化鈉(1.513mmol，5.0叫)和氯三甲基硅垸(1.513mmol，5.0eq)，接著重新加熱到5(TC達16小時。然后冷卻反應混合物到室溫并通過旋轉蒸發(fā)濃縮為棕色固體，向棕色固體中添加pH=7.4的磷酸鹽緩沖液(10mL)。用19:1的氯仿/甲醇的溶液萃取這一混合物，且干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為棕色固體，由制備規(guī)模HPLC純化，接著濃縮為固體，用水(2x3mL)洗滌，接著用己垸(4x3mL)洗滌以得到呈淡棕褐色固體的最終產物的三氟乙酸鹽(0,101mmol,33%)。MS(ESI)m/z562.5;HRMS:C35H32C1N302+H+的計算值562.22558;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值)562.2259。N-?；奶娲砸话愠绦蛟?'C下向含有適當胺(0.701mmol,1.0eq)的圓底燒瓶中添加酰氯(0.771mmol，1.1eq)和三乙胺(0.771mmol,1.1eq)于四氫呋喃(7mL)中的溶液，所述溶液在添加之前預混合并攪拌5分鐘。升溫到室溫后，攪拌所得溶液15分鐘并用飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)中止。通過旋轉蒸發(fā)移除四氫呋喃，且用二氯甲烷(2x7mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為粗產物，其被再結晶或以粗形式用于后續(xù)反應中。實例262:N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基KK3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l聯(lián)苯-4-甲雌使2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.412mmo1)和4-聯(lián)苯基甲酰氯(0.453mmol，1.1eq)經受上述條件(N-?；奶娲砸话愠绦?。所獲得的粗N-(2-(8-苯曱基氧基-5-氯-喹琳-7-基)-l-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酰胺為棕褐色固體，其直接用于后續(xù)反應中。向N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酰胺(0.226mmol)于乙腈(3.5mL)禾fl1，2-二氯乙烷(7mL)中的攪拌懸浮液中添加碘化鈉(2.258mmol，10.0eq)，接著添加氯三甲基硅烷(2.258mmol，10.0eq)，且加熱所得溶液到70'C，封好并攪拌2小時。然后冷卻反應混合物到室溫并通過旋轉蒸發(fā)濃縮以移除絕大多數(shù)溶劑。添加水(5mL)，且攪拌所得懸浮液1小時并通過旋轉蒸發(fā)濃縮為棕色固體。添加水(5mL)且超聲處理所得混合物5分鐘，然后過濾，并再用水洗滌固體。將固體重新放回到圓底燒瓶中，添加甲苯(5mL)，接著通過旋轉蒸發(fā)移除溶劑。然后將固體溶解于19:1氯仿/甲醇的溫溶液(10mL)中，且用硫代硫酸鈉的10%水溶液洗滌這一溶液。干燥有機層(MgS04),過濾并濃縮為淡綠色固體，從二氯甲垸再結晶淡綠色固體以得到呈灰白色固體的標題化合物(0.191mmol，兩步為37%)。HRMS:C35H27C1N202S十H+的計算值575.15545;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值)575,1555。TMSI介導的O-苯甲基去保護的一般程序向含有適當?shù)慕汷-苯甲基保護的羥基喹啉(0.285mmol,1.0eq)的圓底燒瓶中添加碘化鈉(1.423mmol，5.0叫),接著添加乙腈(4.5mL)，最后添加氯三甲基硅垸(1.423mmol，5.0eq)。升溫到70'C后，封好溶液并攪拌16小時，然后冷卻到室溫，并通過添加pH=7.4的磷酸鹽緩沖液(0.5mL)中止并攪拌5分鐘。然后通過旋轉蒸發(fā)移除乙腈，且用pH=7.4的磷酸鹽緩沖液(10mL)和鹽水(2mL)稀釋所得溶液并用19:1氯仿/甲醇(3x8mL)溶液萃取。干燥(MgS04)有機層，過濾并濃縮為深棕色固體。向這一固體中添加甲苯(10mL)和甲醇(約5滴)，且通過旋轉蒸發(fā)移除有機溶劑，重復這一過程3次，從而得到粗產物，由制備規(guī)模HPLC或柱色譜純化粗產物。實例263:N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-f3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基卜2-苯氧基乙酰胺在-78'C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液中緩慢添加[3-(l-吡咯烷基甲基)苯基]溴化鎂于四氫呋喃(12.50mmol，1.2叫)中的0.25M溶液并在-78t:下繼續(xù)攪拌20分鐘。然后用飽和氯化銨水溶液(10mL)中止反應混合物并使其升溫到室溫。然后用飽和氯化銨水溶液(65mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮以得到黃色油狀物，通過使用70/29/1二氯甲垸/丙酮/二異丙基乙基胺的柱色譜純化以得到呈白色固體的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基H-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙醇，其直接用于下一步驟中。使2-(S-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯垸--基甲基-苯基)-乙醇(5.34mmol)經受以上關于使醇轉化為疊氮化物所述的一般條件以得到呈琥珀色油狀物的7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于后續(xù)步驟中。使7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)經受以上關于疊氮化物的施陶丁格還原所述的一般條件以得到呈琥珀色油狀物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-批咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺，其直接用于后續(xù)步驟中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.701mmol)和苯氧基乙酰氯(0.771mmol，1.1eq)經受上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)以得到呈灰白色固體的所獲得的粗產物，通過從二氯甲烷/乙醚再結晶純化粗產物以得到呈淡棕褐色固體的N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯垸-1-基甲基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺。使N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的一般程序。在70。C下攪拌16小時后，添加1，2-二氯乙垸(2mL)'且在7(TC下攪拌反應5小時，此后，使反應中止并如上所述處理。所獲得的粗產物為棕色油狀物，由制備規(guī)模HPLC純化以得到呈黃色固體的標題化合物的三氟乙酸鹽(0.109mmol，五步為9%)。MS(ESI)m/z516.2052;HRMS:C30H30C1N3O3+H+的計算值:516.20485;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值):516.2052。實例264:N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺在-78。C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液中緩慢添加[3-(l-吡咯烷基甲基)苯基]溴化鎂于四氫呋喃(12.50mmol，1.2eq)中的0.25M溶液并在-7S'C下繼續(xù)攪拌20分鐘。然后用飽和氯化銨水溶液(10mL)中止反應混合物并使其升溫到室溫。然后用飽和氯化銨水溶液(65mL)稀釋混合物并118用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮以得到黃色油狀物，通過使用70/29/1二氯甲垸/丙酮/二異丙基乙基胺的柱色譜純化以得到呈白色固體的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷小基甲基-苯基)-乙醇，其直接用于后續(xù)步驟中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙醇(5.34mmol)經受以上關于使醇轉化為疊氮化物所述的一般條件以得到呈琥珀色油狀物的7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于后續(xù)步驟中。使7-[2-疊氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)經受以上關于疊氮化物的施陶丁格還原所述的一般條件以得到呈琥珀色油狀物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺，其直接用于后續(xù)步驟中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.701mmol)禾卩2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯(0,771mmol，1.1eq)經受上述一般條件(N-?；奶娲砸话愠绦?以得到呈棕褐色固體的N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)小(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，通過從二氯甲垸/乙醚再結晶純化所述固體。使N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基H-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺(0.237mmol)經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的一般程序。在70。C下攪拌16小時后，添加1,2-二氯乙垸(2mL)，且在70。C下攪拌反應5小時，此后，使反應中止并如上所述處理。所獲得的粗產物為棕色固體，由制備規(guī)模HPLC純化粗產物以得到呈黃色固體的標題化合物的三氟乙酸鹽(0,074mmol，五步為6%)。MS(ESI)m/z578.1971;HRMS:C32H33C12N303+H+的計算值578.19717;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)578.1971。實例265:N-f2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-f3.(5-甲基-2-噻吩某)苯基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺根據(jù)上述一般程序(N-?；奶娲砸话愠绦?由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]小[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.404mmol)和苯氧基乙酰氯(0.445mmol，1.1eq)制備N-《2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-苯氧基-乙酰胺。在處理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所獲得的粗產物為白色泡沫體，使其經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的條件。在7(TC下攪拌16小時后，添加1,2-二氯乙烷(5.6mL)，且在70。C下攪拌反應3小時，此后，使反應中止并如上所述處理。所獲得的粗產物為棕色油狀物，通過使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色譜純化，接著濃縮并用乙醚(3x5mL)洗滌固體以得到呈棕褐色固體的標題化合物(0.171mmol，兩步為42%)。MS(ESI)m/z529.4。實例266:2-(苯甲基氧某)-N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-某M-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺根據(jù)上述一般程序(N-?；奶娲砸话愠绦?由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.411mmol)和苯甲基氧基乙酰氯(0.452mmol，1.1叫)制備2-苯甲基氧基-N-口-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺。在室溫下攪拌15分鐘后，再添加苯甲基氧基乙酰氯(0.206mmol，0.5eq)和三乙胺(0.206mmol,0.5eq)。在室溫下繼續(xù)攪拌2分鐘，且如一般程序中所述處理反應。在處理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所獲得的粗產物為白色泡沫體，使其經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的條件。所獲得的粗產物為棕色固體，通過使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色譜純化以得到呈棕褐色固體的標題化合物(0.118mmol，兩步為29%)。MS(ESI)m/z543.4。實例267:N42-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基卜2-(4-氯苯氧某)-2-甲基丙酰胺根據(jù)上述一般程序(N-?；奶娲砸话愠绦?由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0,409mmol)和2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯(0.450mmol，1.1eq)制備N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺。在處理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所獲得的粗產物為棕褐色固體，使其經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的條件。來自去保護的粗產物為棕色固體，通過使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈白色固體的標題化合物(0.270mmo1,兩步為66%)。MS(ESI)m/z591.4。實例268:2.(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8.羥基喹啉-7.基).l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺根據(jù)上述一般程序(N-?；奶娲砸话愠绦?由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.414mmol)和4-叔丁基-苯氧基乙酰氯(0.455mmol,1.1eq)制備N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基卜2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙酰胺。在處理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所獲得的粗產物為白色固體，使其經受以上關于TMSI介導的O-苯甲基去保護所述的條件。所獲得的粗產物為棕色固體，通過使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈白色固體的標題化合物(0.262mmol，兩步為64%)。MS(ESI)m/z585.4。流程D:合成N-f2-(5-氯-8.羥基喹啉-7-基)-W5.K二甲基氨某伸某l-2-呋喃基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺和N-r2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-145-r(二甲某氨某)甲某l-2-呋喃基l120乙基l-2-甲基丙酰胺DPPA，DBU，PhCMF0。C—rt76%2-[8-(苯甲基氧基〉-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙醇H2NTEA,THF0°C-26%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺PPh3.THF/H2O,7trcH2N,l-(5-{1-疊氮基-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙基}-2-呋喃基)-N,N-二甲基甲胺Nal,TMSCI一N、2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺CH3CN,70°C14%N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基]-2-苯氧基乙酰胺H2MNal,TMSCIfcCH3CN,7tTC42%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-異丁酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基]-2-甲基丙酰胺實例269:1-(541-疊氮基-2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1乙基卜2-呋喃基)-!^,^二甲基甲胺在0'C下向2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙醇(2.18mmo1)于甲苯(13.5mL)和二甲基甲酰胺(2.7mL)中的攪拌溶液中添加二苯基磷?；B氮化物(5.46mmol，2.5eq)，接著逐滴添加1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]H^—-7-烯(5.46mmol，2.5eq)。在O'C下攪拌反應混合物5分鐘，然后升溫到室溫并攪拌16小時。接著用飽和溴化鋰水溶液(25mL)稀釋混合物并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為深棕色漿液，通過使用30%丙酮/二氯甲烷的柱色譜純化以得到呈棕色漿液的產物(1.65mmol，76%)。MS(ESI)m/z462.4;HRMS:C25H24ClN502+H+的計算值462.16913;:實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)462.1693。實例270:2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-145-f(二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙膣121向于配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中的1-(5-{1-疊氮基-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙基卜2-呋喃基)-N,N-二甲基乙胺(0丄451mmo1)于四氫呋喃(5mL)和水(1.5mL)中的攪拌溶液中添加三苯基膦(1.596mmol，1.1叫)氣體急劇逸出，不密封反應容器)，然后使所得混合物升溫到70'C并攪拌2小時。然后使反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用1NHC1(3x25mL)洗滌。合并水層，用乙酸乙酯(25mL)反萃取，然后通過添加SNNaOH調節(jié)到pH-12，從而產生沉淀物。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水溶液，且合并有機層，干燥(MgS04)，過濾并濃縮為黃色油狀物，其直接用于后續(xù)步驟中。MS(ESI)m/z436.4;HRMS:C25H26C1N302+H+的計算值436.17863;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)436.1788。實例271:N-(2-r8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-145-K二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙基)-2-苯氧基乙酰胺在(TC下向2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺(0.431mmol)和三乙胺(0.474mmo1，1.1eq)于四氫呋喃(4mL)中的攪拌溶液中添加苯氧基乙酰氯(0.474mmol。1.1eq)，且在0。C下攪拌所得溶液5分鐘，然后升溫到室溫并攪拌15分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)中止反應，且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為白色泡沫體，通過使用10%甲醇/二氯甲垸的柱色譜純化以得到呈透明油狀物的最終產物(0.113mmol，26%)。MS(ESI)m/z570.3;HRMS:C33H32C1N304+H+的計算值570.21541;實驗值(ESI,[M+H]+觀察值):570.2155。實例272:4-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-(5-『(二甲基氨基)甲基1-2-呋喃基}乙基1-2-苯氧基乙酰胺向N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-2-苯氧基乙酰胺(0.113mmol)于乙腈(3mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(0.565mmol，5.0叫)，接著添加氯三甲基硅烷(0.565mmol，5.0eq)。升溫到70'C后，將溶液封好并攪拌1.5小時，然后冷卻到室溫，且通過添加10%硫代硫酸鈉(0.25mL)中止，且通過旋轉蒸發(fā)移除乙腈。用0.1NNaOH(10mL)稀釋所得溶液并用二氯甲烷(3x8mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為黃色固體，由制備規(guī)模HPLC純化以得到呈黃色固體的最終產物的三氟乙酸鹽(0.016mmol，14%)。MS(ESI)m/z480.2。實例273:N-r2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基l-異丁Bt胺在(TC下向含有2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺(0.710mmol)的圓底燒瓶中添加異丁酰氯(0.852mmol,1.2eq)和三乙胺(0.852mmol，1.2eq)于四氫呋喃(5mL)中的溶液，所述溶液在添加之前預混合并攪拌5分鐘。升溫到室溫后，攪拌所得溶液2小時并用飽和碳酸氫鈉水溶液(lmL)中止并攪拌5分鐘。用0.1NNaOH(15mL)稀釋反應并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為黃色漿液，由柱色譜純化漿液以得到呈白色固體的最終產物(0.344mmol，兩步為47%)。HRMS:C29H32C1N303+H+的計算值506.22049;實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)506.2208。實例274:N-『2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基).145-K二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙基l-2.甲基丙酰胺向N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-異丁酰胺(0.266mmol)于乙腈(3mL)和l，2-二氯乙烷(lmL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.33mmo1,5.0eq)，接著添加氯三甲基硅烷(1.33mmo1，5.0eq)。升溫到70。C后，將溶液封好并攪拌4小時，然后冷卻到室溫并通過添加10%硫代硫酸鈉(2mL)中止。用pH=7.4的磷酸鹽緩沖液U5mL)稀釋所得溶液并用二氯甲垸(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有機層，過濾并濃縮為棕色油狀物，由制備規(guī)模HPLC純化以得到呈黃色固體的最終產物的三氟乙酸鹽(0.111mmol，42%)。MS(ESI)m/z416.3。實例275-277如下所概述制備2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇、N-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺和苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙?；?氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>Et3N,DMAPCH2C12,-780C-RTN-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺苯氧基乙酸2-([(苯氧基乙?；?氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯實驗呈示于下文中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇在-7『C下向8-羥基喹啉-2-甲腈(416mg，2.45mmo1)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加苯基鋰溶液(1.8M于nBu20中)(2.72mL，4.9mmo1)。使燒瓶經2小時升溫到室溫。重新冷卻到-78。C后，逐滴添加乙醇(7mL),接著添加硼氫化鈉(110mg，2.9mmol)。還原完成后，添加1NHC1直到氫析出停止。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理混合物，然后用氯仿反萃取。經硫酸鈉干燥所合并的有機層，過濾并縮減體積到干燥。硅膠快速色譜(二氯甲烷，甲醇)得到306mg橙色固體(產率50%)。2-虔基(苯基)甲基]喹啉-8-醇MS(ESI)m/z251.2向2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇于二氯甲垸(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.098ml，0.7mmol)和5mg4-(二甲基氨基)妣啶。冷卻到-78。C后，逐滴添加苯氧基乙酰氯(0.085mL，0.617mmol)且在室溫下攪拌所得溶液12小時。將反應在乙醚與水之間分溶。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并縮減體積到干燥。使所得殘余物經受硅膠快速色譜(己烷/乙酸乙酯30:1-2:1)，且洗脫兩種產物。首先洗脫的是95mg白色固體(產率40%)。N-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z385.2其次洗脫的是77mg黃色固體(產率24%)。125oS苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙?；鵠(苯基)甲基}喹啉-8-基酯MS(ESI)m/z519.2N-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺和苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯的Agg-l/Agg-2FRET數(shù)據(jù)呈示于下表1中。表lN-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺HNO'FRETIC50(,Agg-lAgg-215在200uM下抑制32WO^^、4.0在200y11下抑制52%■0o苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙?；?氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯實例278126<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>向la(0.12mmol)和碳酸鉀(0.13mmol)于DMF:丙酮(2mLl:l混合物)中的混合物中添加烷基碘(0.13mmol)。加熱反應到50'C并攪拌18小時。濃縮反應混合物，且借助于制備型HPLC純化得到IIa。流程描繪式(I)化合物的合成其中X為N，Y為-COR4，R,3為H且p為0?？墒褂妙愃品磻ㄟ^用具有羥基的適當起始化合物代替流程中標記為"la"的化合物來制備其中X為N，Y為-COR4，R13為H且p為1的式(I)化合物；其中X為-COR4，Y為N，&為H且p為0的式(I)化合物；和其中X為-COR4，Y為N，R,為H且p為1的式(I)化合物。實例279聚蛋白多糖酶2活體外酶檢定使用連續(xù)檢定，其中底物為含有熒光基團(鄰氨基苯甲基，Abz)的合成肽，所述熒光基團通過能量轉移猝滅成2，4-二硝基苯基(Dnp)。本檢定中使用的緩沖液為50mMHEPES(pH7,5)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0,1%CHAPS、5%甘油。酶源是經純化的重組人類聚蛋白多糖酶-2Agg2-Phe628(MW=41,737)。它是表達于CHO細胞中并經純化的全長人類聚蛋白多糖酶-2的截斷形式。Agg2-Phee28的最終濃度是0.5pg/ml。檢定中的底物由安肽生技公司(AnaSpec，Inc.)合成且基于HPLC分析純度>95%。其是模仿序列Abz-TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2(質量=1740)的短蛋白聚糖(brevican)(聚蛋白多糖酶-2的天然存在的底物之一)的一部分設計的合成肽。使用在354nm下為18,172M—、m—'的消光系數(shù)以分光光度法測定這一底物儲備液的濃度。測定到這種酶/底物反應的Vmax和Km對高達至少10%(V/V)的DMSO不敏感。檢定中底物的最終濃度為25pM。于100%DMSO中連續(xù)稀釋測試化合物(一式兩份)，從2mM到0.01^M?？偡磻w積為100nl。首先添加緩沖液和酶，接著添加來自稀釋板的10x抑制劑。包括僅含酶和緩沖液的樣品以獲得底物裂解的最大速率。使反應在30'C下靜置15分鐘。然后添加底物，混合，且在30。C下使用340nm的人ex和420nm的人加以動力學模式監(jiān)測反應40分鐘(捷米尼XS(GeminiXS)，分子儀器公司(MolecularDevices))?；衔顰，即Agg2IC5Q為36+/-4nM的異羥肟酸，具有下式化合物A作為檢定的陽性對照，在各板上在下列濃度下操作化合物A(—式兩份)200nM、20nM和10nM，分別對應于Agg2-Phe628活性的100%、60%和40%抑制。實例280聚蛋白多糖酶2醵熒光偏振檢定a)介紹使用熒光偏振檢定測定酶-抑制劑復合物的解離常數(shù)(Ki)和可逆抑制劑的結合交互作用模式(競爭性、非競爭性或無競爭)。熒光偏振檢定監(jiān)測熒光配體的轉動。在游離狀態(tài)時，熒光配體具有對應于低偏振值(polarizationvalue)的高轉動'且當與蛋白質完全結合時，熒光配體具有對應于較高偏振值的較低轉動。比較結合酶的熒光配體的轉動匿i一ll128與在存在遞增濃度的抑制劑的情況下的熒光配體的轉動以評定小分子的效能。b)材料和方法酶源是經純化的重組人類聚蛋白多糖酶-2Agg2-Phe628(41737Da)。它是經純化的全長人類聚蛋白多糖酶-2的截斷形式。將這種酶的等分試樣于50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、20%甘油中保存在-80。C下。由化合物B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>化合物B和俄勒岡綠(OregonGreen)488羧酸、琥珀酰亞胺酯(分子探針公司(MolecularProbes)，尤金，俄勒岡州(Eugene,Oregon))構建熒光配體。熒光配體化合物C具有815.8的質量，基于HPLC分析純度>95%且具有如下結構化合物C于100%DMSO中制備熒光配體的儲備溶液且將等分試樣保存在-8(TC下。通過比較對照化合物峰下的面積(TSP;三甲基硅烷基丙酸鈉鹽)與清晰的樣品峰下的面積的NMR比率法確定儲備濃度。為測定聚蛋白多糖酶-2與化合物C之間的解離常數(shù)，在檢定緩沖液(50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0.005%Brij-35)中通過向恒定濃度的化合物C(2nM)中添加各種濃度的聚蛋白多糖酶進行飽和實驗。如下文數(shù)據(jù)分析部分中所述，計算各向異性值且使之轉化為結合比例值(fractionboundvalue)。將結合FP配體的比例相對于化合物濃度的曲線擬合成二次方程(假定單位點結合模型)，其中FB=結合熒光配體的比例，Kd=熒光配體解離常數(shù)，Eo=測定解離常數(shù)的總酶濃度且L0=測定解離常數(shù)的總配體濃度。測定平衡解離常數(shù)為60+/-2.9nM。F(L。+&+ig0)-("++￡0)2-(4L0g0))0.52L。熒光偏振檢定緩沖液含有50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0.005%Brij-35。黑色聚苯乙烯384孔板的各孔含有70pi由檢定緩沖液、聚蛋白多糖酶-2(最終濃度為165nM;Kd的2.75倍)、熒光配體化合物C(最終濃度為2nM)和不同濃度的抑制劑(通過在96孔圓底聚丙烯板中連續(xù)稀釋于DMSO中來制備)組成的反應物。對于各化合物，一式兩份進行樣品和對照(減去酶)的12點滴定。通過向上和向下吸液混合反應物，且使其在室溫下經30分鐘達到平衡。添加所述化合物的情況下的最終DMSO濃度為10%-7.14%，而添加化合物C的情況下的最終DMSO濃度為2.86%。使用具有485士20nm激發(fā)濾波片和530±25nm發(fā)射濾波片的阿那里斯特(Analyst)AD熒光計(LJL生物系統(tǒng)公司(LJLBiosystemsInc.)，森尼韋爾，加利福尼亞州(Sunnyvale:CA))測定偏振值。設定儀器以便使用以1/10msec的靈敏度計數(shù)的快速讀取(SmartRead)檢測器，在輸出位置有衰減器。c)陽性對照作為檢定的陽性對照，一式兩份操作針對rAgg-2具有37+/-2nM的既定1<:5()值和39+/-0.7nM的Ki值的寬譜MMP抑制劑化合物B。d)數(shù)據(jù)分析使用以下等式由平行和垂直測量值計算各向異性值各向異性-[Ivv-GIVH]/[IVV+2GIVH]，其中Ivv-垂直激發(fā)且垂直發(fā)射的光的強度，IVH:垂直激發(fā)但水平發(fā)射的光的強度，且0=0因子=1.05。使用以下等式由平行和垂直測量值計算總強度值總強度[Ivv+2GIVH],其中Ivv二垂直激發(fā)且垂直發(fā)射的光的強度，1罰=垂直激發(fā)但水平發(fā)射的光的強度，且G=G因子=1.05。使用如下等式使各向異性值轉化為結合FP配體的比例結合比例-(r-r)/(r-r)+R(r結合-r)，其中r=各向異性，r游離=在不存在酶的情況下熒光配體的各向異性，r結合=在存在飽和量的酶的情況下熒光配體的各向異性，R-游離熒光配體與結合熒光配體的強度的比率-0.92。將化合物濃度相對于結合比例的曲線擬合成競爭性抑制等式的精確解以確定Ki值(假定競爭性單一結合位點)，其中Io=總抑制劑濃度，Ki=抑制劑解離常數(shù)，Kd:熒光配體解離常數(shù)，fB-結合熒光配體比例，EQ-總酶濃度且Lo=總配體濃度。實例281某于聚蛋白多糖酶2細胞的檢定從幼小(1-2周大)動物獲得牛腕關節(jié)，用10%韋斯科丁(Wescodyne)(斯坦里斯公司(SterisCorporation),圣路易斯，密蘇里州(St,Louis,MO))消毒，接著用70%乙醇消毒。使用打孔器收集全深度關節(jié)軟骨塞，然后切片以產生大約寬6mm和厚lmm的個別關節(jié)軟骨盤。將這些軟骨盤(外植體)用于外植體檢定。將軟骨外植體在37'C下在于空氣中的5%C02的加濕氣氛中在軟骨外植體培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天。用培養(yǎng)基洗滌外植體，且在具有0.2ml培養(yǎng)基的96孔培養(yǎng)皿的每孔中放置1個經稱重的外植體且每種處理中存在6-8份復本，且在存在或不存在重組人類IL-1(rhIL-l，5ng/ml，西格瑪(Sigma)，圣路易斯，密蘇里州(St.Louis，MO)的情況下且在存在或不存在測試化合物的情況下培養(yǎng)3天。每天更換培養(yǎng)基。每天通過使用硫酸軟骨素C作為標樣的二甲基亞甲基藍(DimethylmetheleneBlue,DMMB)檢定來測量培養(yǎng)基中的聚蛋白多糖含量。所測量的聚蛋白多糖以占軟骨的重量比表示。檢定數(shù)據(jù)化合物Agg-2FRET中值IC50(nM)Agg-2FRET中值抑制百分比(％)N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1218N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺350N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺488N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺953N-[(2-氯苯基)(8-羥基-5-硝基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺938N-[(8-羥基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1351N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1215N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1207N-[(S)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1345N-[(R)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)P-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1224N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1550N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-呋喃)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2426氨基甲酸苯甲酯46氨基甲酸苯甲酯56氨基甲酸33132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>N-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(卩比啶-3-基甲基)甘氨酰胺32N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺29N-[(2Z)-l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-2-甲氧基-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺50N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-異丙基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺45^[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺50N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺47N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺57N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(1-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺53N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺45N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3518N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2339N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1844N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2201N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-羥基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺62N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺72N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺52N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺48N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4H-吡唑并[l，5-c][1,3]噻唑-2—基)—甲基]-2-苯氧基乙酰胺40N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-嗎啉-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺43N-[(2E)-1-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)己-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺47N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(環(huán)己-l-烯-l-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺42N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺69N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(lH-吲哚-4-基)甲基]-2-2076134N<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺457N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3900N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1062化合物Agg-2FRET中值IC50(nM)Agg-2FRET中值抑制百分比(％)N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺24751^-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3012N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4414N-[(2-氯苯基)(8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺24%N-[(4-氯苯基)(8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3380N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1218N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺759N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1117N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺350N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺829N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺488N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯萄甲基]-2-苯氧基乙酰胺953N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺2830N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺3342N-[(8-羥基喹啉-7-基)(甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺3221N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺2469N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺4511N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯908136<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N-2-[3-(二甲基氨基)苯萄甘氨酰胺1926N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1575N-2-(4-叔丁基苯基)-N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺57N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N-2-吡啶-3-基甘氨酰胺1559N-2-(4-乙酰基苯基)-N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺1068N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1194N-2-(4-乙?；被?-N-1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺2766N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N-2-吡啶-3-基甘氨酰胺15112N-l-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1432N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1215N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2322N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺60Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,5-二甲基苯基)甲基]—2-苯氧基乙酰胺1493^[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1207N-[(2-氯-4-羥基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1937N-[(2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺畫N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基傳基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺831N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺57N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺523N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺49N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺48^[-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺41N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-4-1150139<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>N-[(S)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1345N-[(RH5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1224N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺4696N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺50N陽[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺1312N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺19718N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1550N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1226N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1222N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-萄(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2201N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺58N-[(RH5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺970N-[(S)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺876N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺5470N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺780N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺457N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1000化合物AgglIC50(nM)Agg2IC50(nM)N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺〉220002000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>220001550N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在667000nM下抑制48%2300N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22200nM下抑制46%2201N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-嗎啉-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制59%在1200nM下抑制43%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-羥基苯基)甲基]-2-11000+/-3000在2500nM下抑制141<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4700+/-500在800nM下抑制48%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-lH-吡唑-l-基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺5,1200N-[[4-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在66700nM下抑制42%在11000nM下抑制49%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺46801072N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺66000-2000001500N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>15005289N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7500nM下抑制54%1040N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在67000nM下抑制51%2426N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>220002324N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺〉220003459N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>22000>5000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在33000nM下抑制33%1367N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7400nM下抑制48%在1900nM下抑制69%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(1H-吲哚-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺41%在800nM下抑制2100N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在11000nM下抑制46%在2500nM下抑制53%N-[l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7400nM下抑制54%1400N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-8-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制55%2200N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在11000nM下抑制34%在2800nM下抑制45%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制46%3500^[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基-l-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制62%800N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(9-菲基)甲塞]-2-苯氧基乙酰胺在33000nM下抑制54%在11000nM下抑制51%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22200nM下抑制50%2300N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,3-二氫-l，4-苯并二氧在7400nM下抑制850143<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>甲基]苯基)乙酸37%2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺在2500nM下抑制44%18000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，4,5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺在7500nM下抑制54%18002-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺7400-200002000N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺66-200約600-1800nM下抑制50%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺在33000nM下抑制44%在22000nM下抑制50%N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺在1100nM下抑制44%在2500nM下抑制47%^[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-異丙基苯氧基)乙酰胺在50000nM下抑制56%1400N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-環(huán)戊基苯氧基)乙酰胺〉20,00024001^[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺在10000nM下抑制48%1280N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺約2200010002-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺66000-20000033002-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺22000-6700024002-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺7400-200001000N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺7400-200001200-3700N-2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺〉200003749N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺17500+/-66001564N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-l-基)乙酰胺約11000約3700N-2-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺>110002746N-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺>500003870N-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺〉67000>1謂0N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺>67000>11000N-2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺>200001290146<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>N-{2_(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯基_4-甲酰胺2-(苯甲基氧基)-N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺5.9+/-1.33.4+/-0.4在66.7uM下抑制48y。在22uM下抑制56呢N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺*7UM下抑制4796在22uM下抑制5196N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}_2-苯氧基乙酰胺在66.7uM下抑制42y。在22UM下抑制58劣在22uM下抑制4696在200uM下抑制56y。2-(4-叔丁基苯氧基)-N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1_[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基}-2-苯氧基乙酰胺在200liM下抑制569d20.0+/-3.4N-{2-(5_氯-8-羥基喹啉-7-基)-1_[3-(吡，烷-￡-基甲基)苯基]乙基}-2_(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺在667yM下抑制5oy。在22uM下抑制4gyoN-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]在200uM下抑制549b在50iiM下抑制50y。乙基}聯(lián)苯基_4-甲酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}_乙基]-2-苯氧基乙酰胺16.8+/-2.8在加0uM下抑制e跳一N\N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}在200uM下抑制5696在200nM下抑制499()乙基]-2-甲基丙酰胺當本文中針對諸如分子量等物理性質或諸如化學式等化學性質使用范圍時，其中的特定實施例的范圍的所有組合和子組合都打算包括在內。因此，本文獻中所引用或描述的各專利、專利申請案和公開案的揭示內容全部以引用的方式并入本文中。所屬領域的技術人員將了解，可對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行許多變化和修改，且可在不脫離本發(fā)明的精神的情況下進行這些變化和修改。因此，預期附加權利要求書涵蓋所有這些等效變化，就如同其屬于本發(fā)明的真正精神和范圍內一樣。權利要求1.一種式(I)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X為-N-且Y為-COR4，或Y為-N-且X為-COR4；p為0或1；R1和R13各自獨立地為氫、鹵素、-OR7、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-NO2、-NR5R6、-SO2NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7環(huán)烷基或-C5-C7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選地經鹵素或-C1-C3烷基取代，條件是當X為-N-時，R13為氫且當Y為-N-時，R1為氫；R2為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-C12雙環(huán)烴、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C9-C15三環(huán)烴或-COR7，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基任選地經一個或一個以上羥基、鹵素、氧、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7環(huán)烷基、-C1-C3烷基-C5-C7環(huán)烷基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-C10芳基炔基、-NO2、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5SO2R6、-SO2NR5R6、-SO2R7、-COR7、-C1-C3烷基-COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(2)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任選地經鹵素、-C1-C3烷基或-C5-C7芳基取代；R3為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7環(huán)烷基、-R8-C5-C7環(huán)烷基、-C5-C10芳基烷基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-C12雙環(huán)烴或-R12-C7-C12雙環(huán)烴、-SO2NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-R8-B-R9，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-C1-C4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C≡N和-COR7的取代基取代；R4為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-SO2NR5R6、-SO2R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-C1-C3烷基取代；R5和R6各自獨立地為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-COR7、-C5-C7芳基或-C5-C10芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經鹵素、氧或-C1-C3烷基取代；R7為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基或-C5-C10芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-C1-C3烷基、-C5-C7芳基和-NR5R6、-OR5的取代基取代；R8為-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-C1-C3烷基取代；R9為氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-C12雙環(huán)烴，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-C1-C4支鏈烷基、-C5-C7芳基、B-C5-C7芳基、-NR5R6和-COR7的取代基取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換；R12為-CH2-或-CH2CH2-；B為鍵、-O-、-NR7-或-S-。2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中]^為氯、溴或氟。3.根據(jù)權利要求l所述的式(I)化合物，其中Ri為-CH3。4.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中Ri為氫。5,根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中Ri為-N02。6.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R！為-NR5Re。7.根據(jù)權利要求6所述的式(I)化合物，其中R,為-NH2或-N(CH3)2。8.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R,為-C5-C7環(huán)烷基或-C5-C7芳基。9.根據(jù)權利要求8所述的式(I)化合物，其中Ri為10.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R2為-Cs-C7芳基。11.根據(jù)權利要求IO所述的式(I)化合物，其中R2為-C5-C7芳基，其任選地經一至三個獨立地選自以下的取代基取代羥基、鹵素、-cvc6垸基、-<:2《6炔基、-c5-c7芳基、-(:5-<:1()芳基烷基、《5-(:1()芳基烯基、-cvcn)芳基炔基、-no2、-(:5-<:7環(huán)烷基、陽C廣C3烷基-C5-C7環(huán)烷基、-BR9、-COR7、-d-C3垸基-COR7、-CH2NR5R6和-NR5R6，且其中所述芳基或所述取代基的一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且所述取代基任選地經一至三個鹵素原子或任選地具有一至三個各自獨立地經氮、硫或氧原子置換的碳原子的-CVC3垸基取代。12.根據(jù)權利要求ll所述的式(I)化合物，其中R2為13.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>14.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R2為-C7-d2雙環(huán)烴或-C9-d5三環(huán)烴。15.根據(jù)權利要求14所述的式(I)化合物，其中R2為其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族且一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換的-C7-d2雙環(huán)烴或C9-C,5三環(huán)烴，且所述烴基任選地經氧、鹵素或一至三個具有一至三個各自獨立地任選地經氧原子置換的碳原子的-Q-C6烷基取代。16.根據(jù)權利要求15所述的式(I)化合物，其中R2為17.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>18.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>19.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R2為-C5-C,o芳基垸基或-CVCH)芳基烯基。20.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中R2為-C5-do芳基垸基或-C5-Cu)芳基烯基，其任選地經-CVC6垸基取代且其中所述垸基的一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧原子置換。21.根據(jù)權利要求20所述的式(I)化合物，其中R2為22.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R2為-Cs-C7芳基。23.根據(jù)權利要求22所述的式(I)化合物，其中R2為-C5-C7芳基，其任選地經-CH2NR5R6、-NR5R6或-NR5S02R6取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氮或氧原子置換。24.根據(jù)權利要求23所述的式(I)化合物，其中R2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>25.根據(jù)權利要求1-24中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R3為-COR8-B-R9或陽Rs-B-R9。26.根據(jù)權利要求25所述的式(I)化合物，其中113為-COR8-B-R9或-Rs-B-R9，其中R8為-C廣C3垸基，R9為-C5-C7芳基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的C7-C,2雙環(huán)烴，其中所述芳基或雙環(huán)烴各自獨立地任選地經一至三個鹵素原子、-CrC4垸基、-Cs-C7環(huán)烷基、-C5-C7芳基、-8-<:5-(:7芳基、-NR5Rb基團或-COR7基團取代且一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換，且B為-O-。27.根據(jù)權利要求26所述的式(I)化合物，其中R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>28.根據(jù)權利要求1-24中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R3為-COR8-B-R9、-R8-C5-C7環(huán)垸基或-R8-B-R9。29.根據(jù)權利要求28所述的式(I)化合物，其中R3為-COR8-B-R9、-118-(:5-(:7環(huán)垸基或-Rs-B-R9，其中R8為-d-C3烷基，R7為-C,-C3烷基或氫，R9為-<:5-<:7芳基、-R12-C5-C7環(huán)烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-Ru-C7-d2雙環(huán)烴，且R12為-CH2-，其中(a)—個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮或氧原子置換，且(b)所述環(huán)烷基、芳基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個鹵素、-CVC4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6或-COR7取代，且B為-NR7-。30.根據(jù)權利要求29.所述的式(I)化合物，其中R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或31.根據(jù)權利要求l-24中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R3為-COR7。32.根據(jù)權利要求31所述的式(I)化合物，其中R3為-COR7，且R7為-d-C6烷基、-C5-C7芳基或-C5-d()芳基垸基。33.根據(jù)權利要求32所述的式(I)化合物，其中R3為34.根據(jù)權利要求1-24中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R3為碳原子任選地經氧原子置換的-C5-Cu)芳基烷基。35.根據(jù)權利要求34所述的式(I)化合物，其中R3為36.根據(jù)權利要求1-24中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R3為-CVC6烷基。37.根據(jù)權利要求36所述的式(I)化合物，其中R3為任選地經鹵素取代的-d-C6垸基,38.根據(jù)權利要求37所述的式(I)化合物，其中R3為39.根據(jù)權利要求1-38中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R4為氫。40.根據(jù)權利要求1-38中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R4為甲基。41.根據(jù)權利要求1-38中任一權利要求所述的式(I)化合物，其中R4為-S02R7。42.—種化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述化合物為N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基卜2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基沐氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙?；被?苯氧基]-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺2-(4-乙?；窖趸?-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙?；被?苯氧基]-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基卜N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-輕基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(3，5-二氯苯基)甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氰基苯基)甘氨酰胺N2-(4-乙?；交?-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺NH(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-[3-(二甲基氨基)苯基]甘氨酰胺胺Nl-N2-Nl-N2-Nl-N2-Nl-Nl-N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-['N-['N-{N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-[Nl-N2-N2-(5-氯-8-羥基喹琳-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺:4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺:(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺:4-乙酰基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基卜N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺:4-(乙?；被?苯基]-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，5-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-4-輕基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-6-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺-氯-8-羥基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯苯基)(8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羥基-5-甲基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺NH(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氮酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3,4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺:8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:2-氯苯基)(8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:4-氯苯基)(8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3-氟苯基)(8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4-(二甲基氨基)苯基](8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-羥基-3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:3-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,6-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺-叔丁基苯氧基)-\-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺:2-氯苯基)(8-羥基-5-硝基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羥基-5-硝基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.羥基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氟-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺.氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺.氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯S-羥基喹.啉7基)(2嗎啉4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-羥基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯甲酸N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸乙酯N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[3-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-苯氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-"5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(二甲基氨基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(二乙基氨基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(二丁基氨基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-異丙基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(烯丙基氧基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(4-丁氧基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-己-l-炔-l-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(苯基乙炔基沐基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[聯(lián)苯-4-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-"5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(4-叔丁基-l,3-噻唑-2-基)苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基l-2-苯氧基乙酰胺N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-乙酰N-N-N-N-N-酰胺N-N-N-胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氯-8-羥基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺i-氯-8-羥基喹啉-7-基)(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺i-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(lH-吲哚-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-8-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-甲氧基-l-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羥基喹啉-7-基)(9-菲基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)甲基]-2-苯氧基i-氯-8-羥基喹啉-7-基)(喹啉-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺-苯并呋喃-2-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，3-二氫-l-苯并呋喃-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-色烯-6-基)甲基]-2-苯氧基乙;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4H-吡唑并[l，5-c][l，3]噻唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰N-[l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(6-氯-l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-l，2，3-苯并三唑-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(5,6-二氫-4H-吡咯并[l,2-b]吡唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-3-苯基丙酰胺[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基腐基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]氨基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基腐基甲酸苯甲酯[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基腐基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)丁-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)己-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(環(huán)己-l-烯-l-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2Z)-H5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-2-甲氧基-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺[W5-氣l羥基喹啉-7-基)-2-苯基乙基腐基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-3-苯基丙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-氯乙酰胺N-[(4-氯-l-羥基-2-萘基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-S-基酯N-[[3-(乙?；被?苯基](5-氯-8-羥基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酰胺N-(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺N-(3-K5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺(3-{(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)[(苯氧基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酸2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基X苯基)甲基]-2-(3,4，5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-異丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-環(huán)戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-溴-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-l-基)乙酰胺N2-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺N2-(聯(lián)苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氨基-8-羥基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[5-(二甲基氨基)-8-羥基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[8-羥基-5-(lH-吡咯-l-基贈啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羥基-5-吡咯垸-l-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-羥基喹啉-7-基)-1-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基卜l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基l聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}聯(lián)苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-H3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基]乙基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺2-(苯甲基氧基)-N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-2-(4陽氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基]-2-苯氧基N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-異N-[2-(5-氯-8-羥基喹啉-7-基)-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙基]-2-甲基丙2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇。43.—種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物和其醫(yī)藥學上可接受的載劑。44.一種制備根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的方法'其中所述方法包含用式(III)化合物乙酰胺丁酰胺苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯N-[(8-羥基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺禾口H2NR:處理式(II)化合物:接著在可有效產生式(I)化合物的條件下用R4Z處理，(CH2),其中Z為氯、溴或碘，X為N,Y為COR4，R!3為氫，p-0且R!、R2、113和114如權利要求1中所定義。45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中R3為-COR7，且R7如權利要求1中所定義。46.—種制備根據(jù)權利要求l所述的化合物的方法，其中所述方法包含(a)在可有效產生式(V)化合物的條件下，用式(III)醛和至少一種式(IV)乙酰胺其中Hal為鹵素，處理式(II)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(b)首先在堿性條件下用式AH化合物處理所述式(V)化合物，接著用R4Z處理以產生式(Ia)化合物(Ia)其中A為-OR7、NR5R6或-OR8-B-R9，Z為氯、溴或碘，X為N，Y為COR4，R,3為氫，p=0;RhR2、R3、R4和R8如權利要求1中所定義，且R5、R6、R7和R9各自獨立地為如權利要求1中所定義的-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基。47.根據(jù)權利要求46所述的制備化合物的方法，其中AH為具有下式的化合物且所產生的化合物具有下式:O其中Ruj為氫、鹵素或-C廣C3烷基，X為N，Y為C0R4，Rn為氫，p=0，且Ri、R2和R4如權利要求46中所定義。48.根據(jù)權利要求47所述的制備化合物的方法，其中所述堿性條件包含在約-5。C至約l(TC的溫度下于極性非質子溶劑中的強堿。49.根據(jù)權利要求48所述的制備化合物的方法，其中所述強堿為NaH、KH或t-BuOK。50.根據(jù)權利要求48所述的制備化合物的方法，其中所述極性非質子溶劑為DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF。51.根據(jù)權利要求50所述的制備化合物的方法，其中所述溫度為約O'C。52.根據(jù)權利要求46所述的制備化合物的方法，其中AH為具有下式的化合物且所產生的化合物具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Rut為氫、鹵素或-d-C3垸基，X為N，Y為COR4，Ru為氫，p二0且R!、R2和R4如權利要求46中所定義。53.根據(jù)權利要求52所述的制備化合物的方法，其中所述堿性條件包含在約l(TC至約30'C的溫度下在極性非質子溶劑中存在弱堿。54.根據(jù)權利要求53所述的制備化合物的方法，其中所述弱堿為DIEA或K2C03。55.根據(jù)權利要求53所述的制備化合物的方法，其中所述極性非質子溶劑為DMF、DMSO、畫P、MeCN或THF。56.根據(jù)權利要求55所述的制備化合物的方法，其中所述溫度為約2(TC。57.—種式(I)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其由包含以下步驟的方法制備:用式(m)化合物和H2NR3處理式(II)化合物:接著在可有效產生式(I)化合物的條件下用FUZ處理，其中X為-N-，Y為-COR4，Ru為氫，p=0;Ri為氫、鹵素、-OR7、-CN、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7環(huán)烷基或-<:5-(:7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)院基或芳基任選地經鹵素或-d-C3烷基取代；R2為氫、-d-C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CVC7芳基、-C5-C1()芳基烷基、-C5-do芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-Cu)雙環(huán)烴、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的CVC^三環(huán)烴或-C0R7,其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基任選地經一個或一個以上羥基、齒素、氧、-Ct-C6垸基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、《5-(:7環(huán)烷基、-<^-(:3垸基-(:5-(:7環(huán)烷基、-c5-c7芳基、-c5-c1()芳基垸基、-c5-c1Q芳基烯基、-c5-C1()芳基炔基、-N02、CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、墨C!-C3垸基陽COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(2)所述垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任選地經鹵素、-C,-C3垸基或-C5-C7芳基取代R3為氫、-d-C6垸基、《2-<:6烯基、-<:2-<:6炔基、-Cs-C7芳基、-<:5-(:7環(huán)烷基、-Rs-C5-C7環(huán)烷基、-Cs-Cw芳基垸基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-Crd2雙環(huán)烴或-Ri2-C7-d2雙環(huán)烴、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-Rs-B-R9，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-Q-Q垸基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三Nff-COR7的取代基取代；R4為氫、-d-C6垸基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基或炔基任選地經鹵素或-d-C3烷基取代；Rs和R6各自獨立地為氫、-Ci-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-COR7、-C5-C758.芳基或-C5-do芳基垸基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任選地經鹵素、氧或-d-C3垸基取代；R為氫、-C廣CV烷基、-C2-Q烯基、-C2-CV塊基、-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-CrC3垸基、-C5-C7芳基和-NR5R6、-ORs的取代基取代；R8為-C,-C6烷基、-C2-C6烯基或-CrC6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-CrC3烷基取代；R9為氫、-d-Ce垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-d-C4支鏈烷基、《5-(:7芳基、B-C5-C芳基、-NR5Re和-COR7的取代基取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換；R!2為-CH2-或-CH2CH2-;Z為氯、溴或碘；且B為鍵、-O-、-NR7-或-S-。58.—種式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(Ia)或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其由包含以下步驟的方法制備(a)在可有效產生式(V)化合物的條件下用式(III)醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>和至少一種式(IV)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Hal為鹵素，處理式(II)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(b)首先在堿性條件下用式AH化合物處理所述式(V)化合物，接著用R4Z處理以產生式(la)化合物，其中A為-OR7、-NR5R6或-OR8-B-R9;為氫、鹵素、-OR7、-CN、-Q-C6烷基、-CVC6烯基、-C2-CV炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7環(huán)烷基或-<:5-(:7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選地經卣素或-d-C3烷基取代；R2為氫、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-CVCV炔基、-CVC7芳基、-CVCK)芳基烷基、-C5-do芳基烯基、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴、其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的CVd5三環(huán)烴或-COR7，其中(a)所述烷基、烯基、塊基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基、芳基烯基、雙環(huán)烴基或三環(huán)烴基任選地經一個或一個以上羥基、鹵素、氧、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7環(huán)垸基、-Q-Cg烷基-<:5《7環(huán)垸基、-C5-C7芳基、-C5-d。芳基烷基、-C5-C1()芳基烯基、-Cs-Cu)芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-d-Cg烷基-COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(2)所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任選地經鹵素、-d-C3烷基或-C5-C7芳基取代R4為氫、-CrCe垸基、-(32-(:6烯基、-(32-(:6炔基、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基或炔基任選地經鹵素或-d-C3垸基取代；R5和R6各自獨立地為氫、-c廣c(i烷基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-cor7、-c5-c7芳基或-C5-C,o芳基烷基，其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任選地經鹵素、氧或-CVC3垸基取代；R7為氫、-d-CV烷基、-C2-C6烯基、-CrCV炔基、-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、C3垸基、-C5-C7芳基和-NRsR6、-OR5的取代基取代；Rs為-C,-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基或炔基任選地經鹵素或-d-C3烷基取代；Rg為氫、-CVC6烷基、-C2-C6烯基、-C2-CV炔基、-C5-C7芳基、-C5-Cu)芳基烷基或其中至少一個環(huán)狀基團為芳香族的-C7-d2雙環(huán)烴，其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)烴基中的一個或一個以上碳原子各自獨立地任選地經氮、硫或氧原子置換，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基或雙環(huán)烴基任選地經一至三個獨立地選自鹵素、-C,-C4支鏈烷基、-C5-C7芳基、B-Cs-C7芳基、-NRsR6和-COR7的取代基取代，且其中一至三個碳原子各自獨立地任選地經氧或氮原子置換；Ru為-CH2-或-CH2CH2-;Z為氯、溴或碘；且B為鍵、-O-、.NR7-或-S-。59.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、肌腱炎、椎間盤退變或骨質減少。60.根據(jù)權利要求59所述的方法，其中所述病癥為骨關節(jié)炎。61.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為惡性贅瘤、血管生成或異常傷口愈合。62.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為哮喘或慢性阻塞性肺病。63.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍或眼表面疾病。64.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為中樞神經系統(tǒng)病癥、中風或多發(fā)性硬化。65.—種治療有需要的哺乳動物的病癥的方法，其包含投與有效劑量的至少一種根據(jù)權利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥為肝炎、主動脈瘤、再狹窄、肝硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克或牙周病。66.根據(jù)權利要求1-41中任一權利要求所述的化合物，其中X為-N-，Y為-COR4，R13為氫且p二0。全文摘要本發(fā)明涉及8-羥基喹啉化合物；包含8-羥基喹啉化合物的組合物；和治療或預防金屬蛋白酶相關病癥的方法，所述病癥為諸如關節(jié)炎病癥、骨關節(jié)炎、惡性贅瘤、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經系統(tǒng)病癥、異常傷口愈合、血管生成、再狹窄、肝硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎癥性腸疾病、休克、椎間盤退變、中風、骨質減少或牙周病，或包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的8-羥基喹啉化合物的方法。文檔編號A61K31/47GK101505751SQ200780030958公開日2009年8月12日申請日期2007年8月23日優(yōu)先權日2006年8月23日發(fā)明者喬舒亞·詹姆斯·薩巴蒂尼,利夫·馬克·拉克索,古爾納茲·哈菲佐瓦,戴維·布賴恩·豪,杰里米·J·克萊門斯,薩布里納·隆巴爾迪,費爾克-恩格·薩姆,阿達姆·M·吉爾伯特,馬修·G·布爾薩維奇申請人:惠氏公司