專利名稱：：哌啶衍生物，制備它們的方法，它們作為治療劑的用途和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的新N-芐基-哌啶衍生物、用于制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：在WO01/14333中披露了具有藥物活性的N-芐基哌啶衍生物。Chem.Pharm.Bull.(2003)51(6)697-701中披露2-(苯并噻唑基硫基)乙酰胺作為CCR3選擇性的拮抗劑。本發(fā)明化合物是有效的CCR3拮抗劑并且是有利的，這是因為它們具有高水平的代謝穩(wěn)定性，正如它們的固有清除率(intrinsicclearance)所顯示的那樣。藥物活性成分的固有清除率預(yù)示了活性成分如何快速地從哺乳動物體內(nèi)清除，即，它是單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除(或由體內(nèi)代謝)的活性成分的量的預(yù)測器(predictor)。趨化因子是趨化細(xì)胞因子，其由多種細(xì)胞釋放，以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞引至炎癥部位，并且還在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮作用。趨化因子在多種疾病和病癥的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根據(jù)NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列相似性來區(qū)分這兩個家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強效的化學(xué)引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的強效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體代表了良好的藥物開發(fā)目標(biāo)。已知病毒感染會引起肺炎。實驗表明普通感冒會增加氣道中嗜酸細(xì)胞活化趨化因子粘膜分泌。將嗜酸細(xì)胞活化趨化因子滴注到鼻腔會產(chǎn)生類似于普通感冒的一些體征和癥狀(參見GreiffL等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimentalcommoncoldincreasemucosaloutputofeotaxininatopicindividuals]和KawaguchiM等人，Int.Arch.AllergyImmunol.(2000)122S144[ExpressionofeotaxinbynormalairwayepithelialcellsaftervirusAinfection])。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥用鹽其中Ar1為苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一個任選被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2為苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氫喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基、噠嗪基或喹喔啉基(quinoxalinyl)；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；以及Ar2任選地又被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任選被NR1R2取代；R1和R2獨立為氫或C1-4烷基，或R1和R2與它們相連的氮一起形成環(huán)(例如氮雜(azepine)、吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、嗎啉或哌嗪)，所述環(huán)任選在遠(yuǎn)端氮(distalnitrogen)上被C1-4烷基取代；R’為氫、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、S(O)t(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’為(CO2-)pRp+，其中Rp+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個羧酸根可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；或四唑基為(四唑基g-)Rg+，其中Rg+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個四唑分子可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；以及r和t獨立為0、1或2；條件是若Ar1為3，4-二氟苯基，則Ar2不為2-(CO2CH3)苯基。本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)形式(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任意比例的混合物。本發(fā)明的化合物可以是兩性離子的，所有這些兩性離子都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、雙乙酸鹽(diacetate)、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。堿金屬陽離子例如為鈉離子或鉀離子，堿土金屬陽離子例如為鎂離子或鈣離子。本發(fā)明的化合物可以以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，本發(fā)明涵蓋所有這些溶劑化物。鹵素包括氟、氯、溴和碘。鹵素為，例如氟或氯。烷基為直鏈或支鏈，并且為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。在一個具體的方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥用鹽，其中Ar1為苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任何一個任選被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2為苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氫喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；并且Ar2任選地又被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任選被NR1R2取代；R1和R2獨立為氫或C1-4烷基，或R1和R2與它們相連的氮一起形成環(huán)(例如氮雜吡咯烷、哌啶、高哌啶、嗎啉或哌嗪)，所述環(huán)任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基取代；R’為氫、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、S(O)1(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’為(CO2-)pRp+，其中Rp+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個羧酸根可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；或四唑基為(四唑基g-)Rg+，其中Rg+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個四唑分子可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；以及r和t獨立為0、1或2；條件是若Ar1為3，4-二氟苯基，則Ar2不為2-(CO2CH3)苯基。在另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar1為任選被氟、氯或甲基取代(例如被一個、兩個或三個相同或不同的基團取代)的苯基。在另一方面本發(fā)明提供了下述的化合物其中Ar1為被獨立選自氟、氯和甲基中的一個、兩個或三個取代基取代的苯基。在又一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar1為被獨立選自氯、甲基和CF3中的一個、兩個或三個取代基取代的苯基。在另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar1為例如3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基或3，4-二氯-2-甲基苯基。Ar1進一步的實例為3-甲基-4-氯苯基和3-CF3-4-氯苯基。在又一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar1為3，4-二氯苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基或3-CF3-4-氯苯基。在另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其為，例如苯基或吡啶基)被CO2R’取代，以及任選地又被上述的一個或多個取代基取代。在又一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2為如上述被取代的苯基或吡啶基(例如吡啶-2-基)。在另一方面，Ar2為如上述被取代的苯基。在又一方面，Ar2為如上述被取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)。在另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其為，例如苯基或吡啶基)被CO2R’或四唑基(其中R’為氫或C1-4烷基)取代，并且任選地又被以下基團取代鹵素、羥基、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、S(O)2NH2、NH2或CH2(嗎啉-4基)。在又一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2(其為，例如苯基或吡啶基)被CO2H取代，并且任選地又被以下基團取代鹵素(例如氟或氯)、C1-4烷基(例如甲基)、CF3或NH2。在另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ar2為在4位被CO2R’(例如R’為氫)取代、以及任選地又如上述被取代的苯基。本發(fā)明化合物可如下所述或采用文獻(xiàn)(例如WO01/14333)中描述的方法制備?？扇缦滤鲋苽涫?I)化合物使式(II)化合物與化合物Ar2SH在合適的溶劑中(諸如脂肪族醇，例如乙醇)，在合適的堿(例如乙酸鈉)的存在下，在合適的溫度(諸如50-120℃，例如回流)下反應(yīng)，式(II)化合物在式(II)中，L1為離去基團(例如鹵素，諸如氯)?？晒┻x擇地，可如下所述制備CO2R’為酯的式(I)化合物使式(III)化合物與Ar2X(其中X為離去基團，例如鹵素，諸如氯或氟)在溶劑(諸如DMF)中，在合適的溫度(諸如0-150℃)反應(yīng)，式(III)化合物在式(III)中M+為堿金屬陽離子(諸如鈉、鋰或鉀)?？晒┻x擇地，可如下所述制備CO2R’為酯的式(I)化合物使式(IV)化合物與式(V)化合物在合適的溶劑(諸如N-甲基吡咯烷酮)中，在合適的偶聯(lián)劑(諸如HATU)的存在下，在合適的堿(諸如叔胺，例如許尼希堿(Hünig’sbase)的存在下，在-10至30℃的溫度反應(yīng)，式(IV)化合物式(V)化合物可供選擇地，可如下所述制備CO2R’為酯的式(I)化合物使式(IV)化合物與式(VI)化合物在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在合適的堿(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的溫度反應(yīng)，式(VI)化合物可供選擇地，可如下所述制備CO2R’為酯的式(I)化合物使式(VII)化合物與Ar1CHO在合適的溶劑(諸如THF)中，在合適的還原劑(諸如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下反應(yīng)，式(VII)化合物可供選擇地，CO2R’為酯的式(I)化合物可如下制備使式(VI)化合物，與Ar1CH2L(其中L為離去基團，例如鹵素，諸如溴)，在合適的溶劑(諸如DMF)中，在合適的堿(諸如K2CO3)存在下反應(yīng)。對于式(I)化合物而言·當(dāng)R’為氫時，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯化方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為CO2R’為酯的本發(fā)明化合物；·當(dāng)CO2R’為酯時，可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酯水解方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為R’為氫的本發(fā)明化合物；以及，·當(dāng)CO2R’為CO2-R+時，可如下制備所述化合物使化合物(其中R’為氫或烷基或苯基烷基)與合適的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)。這些方法描述在大學(xué)有機化學(xué)教科書中(諸如AdvancedOrganicChemistrybyJMarch，5theditionMBSmithandJMarch，Wiley，2001)。Ar2被四唑取代的式(I)化合物可如下制備使Ar2被氰基取代的式(I)化合物與式(VIII)化合物在合適的溶劑(例如DMF)中，在升高的溫度(例如100℃)反應(yīng)，式(VIII)化合物N-＝N+＝N-M(VIII)在式(VIII)中，M表示堿金屬或三烷基甲硅烷基或三烷基甲錫烷基。若M表示堿金屬，則反應(yīng)優(yōu)選在溫和的酸(例如氯化銨)的存在下進行。式(II)化合物可如下制備使式(IV)化合物與式(IX)化合物在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在合適的堿(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的溫度反應(yīng)式(IX)化合物L(fēng)1COCH2L1(IX)，在式(IX)中，L1表示離去基團，諸如鹵素。式(III)化合物可如下制備在合適的溶劑(例如甲醇)中，在0至30℃的溫度(例如環(huán)境溫度)，用親核試劑(例如甲醇鈉)處理式(X)化合物，式(X)化合物在式(X)中，R10表示烷基或芳基，通常為甲基式(X)的化合物可如下制備使式(II)化合物與式(XI)化合物在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，在堿(例如三乙胺)的存在下，在0至30℃的溫度(例如環(huán)境溫度)反應(yīng)，式(XI)化合物HSC(＝O)R10(XI)。式(VI)化合物可如下制備使式(XII)化合物與式(V)化合物，在合適的溶劑(諸如N-甲基吡咯烷酮)中，在合適的偶聯(lián)劑(諸如HATU)的存在下，在合適的堿(諸如叔胺，例如三乙胺)的存在下，在-10至30℃的溫度反應(yīng)，式(XII化合物可供選擇地，式(VI)化合物可如下制備使式(XII)化合物與式(VI)化合物在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在合適的堿(例如三乙胺)的存在下，在-78至20℃的溫度反應(yīng)。式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)和(XII)的化合物為市售的，或文獻(xiàn)中熟知的，或可僅通過類似于確定的方法制備。在以上方法中，對酸基團或羥基或其它具有潛在反應(yīng)活性的基團進行保護可能是期望的或必要的。合適的保護基團以及這些保護基團的添加和脫除方法具體情況可參見Greene和Wuts所著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，3rdEdition(1999)。本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物的方法。式(I)化合物具有藥物活性，特別是具有趨化因子受體(例如CCR3)活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性或過度增生性疾病或免疫介導(dǎo)的疾病(包括器官或組織移植排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。這些疾病的實例有1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性、鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎；常年性(perennial)和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis)；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease)；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如椎間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget’sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性(perennial)或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn’sdisease)、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征(irritablebowelsyndrome)，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner’sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；10.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)病；神經(jīng)性肉樣瘤?。粣盒?、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)?。蝗毖栽俟嘧p傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。本發(fā)明的另一個方面提供治療患有趨化因子介導(dǎo)的病癥(例如CCR3介導(dǎo)的病癥)或面臨所述病癥風(fēng)險的哺乳動物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明的另一個方面提供治療患有通常稱為感冒的體征和/或癥狀或面臨所述體征和/或癥狀風(fēng)險的哺乳動物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR3受體活性)或治療通常稱為感冒的體征和/或癥狀)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療哺乳動物(例如人)中以下疾病的藥物中的用途1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎；常年性和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病和蓬塞綜合征；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特??；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎，包括巨細(xì)胞性動脈炎、高安動脈炎、丘-施綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征和家族性愛爾蘭熱、菊池病；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌?。?.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如椎間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征、韋-克綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅??；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；10.CNS阿耳茨海默病和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤?。粣盒?、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療哮喘{例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}。另一個方面提供式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療哮喘。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途哮喘{例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}。為了使用本發(fā)明化合物或其藥用鹽用于治療哺乳動物(例如人)，通常依照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)操作將所述成分配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一個方面提供包括式(I)化合物或其藥用鹽(活性成分)和藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備所述組合物的方法，包括將活性成分和藥用輔料、稀釋劑或載體混合。取決于給藥模式，藥物組合物例如包括0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。對于期望治療的病癥，可以標(biāo)準(zhǔn)的方式，例如通過局部(例如給藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)、口服、直腸或非經(jīng)腸(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi))給藥本發(fā)明化合物或其藥用鹽或本發(fā)明的藥物組合物或者以下所述的本發(fā)明的藥物組合。出于這些目的，可通過在本領(lǐng)域中已知的方法來配制本發(fā)明的化合物。合適的本發(fā)明藥物組合物為適于以單位劑型(例如片或膠囊)進行口服給藥的藥物組合物，所述單位劑型包含0.1mg至1g的活性成分。每位患者可接受的活性成分劑量為例如為0.001mgkg-1至100mgkg-1的范圍，例如為0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分，每天給藥例如1至4次。本發(fā)明還涉及組合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥用鹽或包括本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，以用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的藥劑組合。本發(fā)明還涉及組合治療，其中將本發(fā)明化合物或其藥用鹽或包括本發(fā)明化合物或其藥用鹽的藥物組合物或制劑與下述的另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，以用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的一種或多種治療劑組合。非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補劑，例如葡糖胺。細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括α-、β-和γ-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；α腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)。趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，例如溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886或BAYx1005。白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260；或化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。組胺4型受體拮抗劑。α1/α2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、格隆銨(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、噻托溴銨(tiotropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)、哌侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)，例如異丙去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或indacaterol或它們的手性對映異構(gòu)體。色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)?？咕帲缜嗝顾匮苌?、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。心血管藥，例如鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物?？构琴|(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。藥物，其為(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B1受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)p38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(例如激動劑，例如非甾類激動劑)。用于治療癌癥的藥物，例如(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓?fù)渫っ敢种苿?例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))；血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施例方式現(xiàn)通過以下非限制性實施例來說明本發(fā)明，除非另有說明，其中(i)當(dāng)給出時，1HNMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子δ值的形式引用，以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，除非另有說明，使用全氘代的DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑，以300MHz或400MHz測定1HNMR數(shù)據(jù)；(ii)質(zhì)譜(MS)在以下條件下進行電子能為70電子伏特、模式為化學(xué)電離(CI)、使用直接暴露探針(directexposureprobe)，其中所述電離通過電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)來實現(xiàn)；其中給出m/z值，通常只報道指示母體質(zhì)量的離子，除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子為正質(zhì)量離子-(M+H)+；(iii)使用獲自O(shè)gham的索引命名程序以及手動添加的立體化學(xué)描述器(參見www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)，命名實施例和制備中的標(biāo)題化合物和副標(biāo)題化合物；(iv)除非另有說明，使用“Symmetry”、“NovaPak”或“Xterra”反相硅膠柱，進行反相HPLC，所有所述硅膠柱都可從WatersCorp.得到；(v)對于分析性HPLC，使用以下條件反相分析性HPLC(HewlettPackardSeries1100)，使用Waters“Symmetry”C8Column3.5μm；4.6×50mm柱，使用以％水溶液形式給出的0.1％乙酸銨/乙腈梯度，流速為2mL/min；標(biāo)準(zhǔn)75％至5％，歷時3分鐘；快速45％至5％，歷時2.5min；中快65％至5％，在2.5分鐘內(nèi)；慢速95％至50％，在2.5min內(nèi)；超慢100％至80％，在2.5分鐘內(nèi)；和(vi)若反應(yīng)在微波中進行，則這些反應(yīng)用CEMDiscover裝置進行；(vii)若使用SCX樹脂，則所述樹脂在SCX-2Isolute柱2g(購于ISTInternational)中；以及(viii)使用了以下的縮寫中間體1硫羥乙酸S-(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(S-(2-{[1-(3，4-Dichlorobenzyl)piperidin-4-yl]amino}-2-oxoethyl)ethanethioate)將2-氯-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺(2.5g)和三乙胺(3.1mL)在二氯甲烷(50mL)中在0℃進行攪拌。加入硫羥乙酸(1.6mL)，然后將混合物在室溫攪拌三天。將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法進行純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到副標(biāo)題化合物，其為無色固體(2.22g)。MS375/377[M+H]+(APCI+)1HNMR1.44(2H，m)，1.88(2H，m)，2.12(2H，m)，2.40(3H，s)，2.72(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50(2H，s)，3.75(1H，m)，6.10(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)。還通過類似于WO01/14333中的方法，由適當(dāng)?shù)穆纫阴０分苽淞艘韵禄衔镏虚g體82-氯-N-[1-(3，4-二氯-2-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺a)3，4-二氯-2-甲基-苯甲醛于-78℃將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.29mL)滴加至N，N，N’-三甲基乙二胺(0.27mL)于四氫呋喃(5.3mL)中的溶液。攪拌15分鐘后，加入3，4-二氯苯甲醛(0.350g)，然后將混合物再攪拌15分鐘。加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，3.75mL)，并維持此溫度5h，然后加入碘甲烷(0.75mL)，并使混合物在-20℃靜置過夜。將混合物倒入10％鹽酸中，然后用乙醚萃取，合并有機物，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法進行純化(洗脫液:乙酸乙酯/異己烷0.1:99.9)，得到副標(biāo)題化合物(0.179g)。b)[1-(3，4-二氯-2-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯向攪拌的三乙胺(0.13mL)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(0.189g)于四氫呋喃(1mL)中的溶液加入a)部分的產(chǎn)物(0.179g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.302g)和乙酸(0.08mL)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷中分配。水相用二氯甲烷萃取，合并有機物，蒸發(fā)，然后經(jīng)快速色譜法(洗脫液乙酸乙酯/異己烷1:4)對殘余物進行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.087g)。MS373/375[M+H]+(APCI+)c)1-(3，4-二氯-2-甲基-芐基)-哌啶-4-基胺將b)部分的產(chǎn)物(0.087g)和三氟乙酸(0.16mL)于二氯甲烷(0.72mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。經(jīng)SCX色譜法(首先用甲醇洗脫，然后用7NNH3的甲醇溶液洗脫)進行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.033g)。d)2-氯-N-[1-(3，4-二氯-2-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-乙酰胺將c)部分的產(chǎn)物(0.215g)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液冷卻至0℃以下。加入三乙胺(0.14mL)，然后滴加氯乙酰氯(0.069mL)于二氯甲烷(0.56mL)中的溶液。攪拌1h后，將混合物倒入水中，然后分離各層。將水相用二氯甲烷萃取，然后將合并的萃取物用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(先用乙酸乙酯異己烷1:1洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫)對得到的棕色固體進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.069g)。MS351/353[M+H+](APCI+)1HNMRδ(CD3OD)1.65-1.47(m，2H)，1.86(d，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.49(s，3H)，2.86(d，2H)，3.52(s，2H)，3.80-3.65(m，1H)，4.01(s，2H)，7.21(d，1H)和7.33(d，1H)。中間體94-巰基-3-甲基苯甲酸a)4-{[(二甲基氨基)硫羰基]氧基}-3-甲基苯甲酸甲酯在0℃將氫化鈉(0.38g，60％)分批加至攪拌的4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.56g)于無水DMF(10mL)的溶液中，然后將混合物在0℃攪拌1h。一次性加入N，N-二甲基氨基硫羰酰氯(1.39g)，然后將混合物在室溫攪拌18h。將混合物倒在水上，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取物用水和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法進行純化(乙酸乙酯/異己烷1:4)得到副標(biāo)題化合物，其為油狀物(1.87g)。b)4-{[(二甲基氨基)羰基]硫基}-3-甲基苯甲酸甲酯將a)部分的產(chǎn)物(1.87g)和NMP(1mL)在微波中在250℃加熱20分鐘。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速色譜法進行純化(乙酸乙酯/異己烷1:4)得到副標(biāo)題化合物，其為油狀物(0.67g)。1HNMR2.46(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，3.91(3H，s)，7.56(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.99(1H，d)。c)4-巰基-3-甲基苯甲酸將b)部分的產(chǎn)物(0.67g)和氫氧化鉀(1.12g)在甲醇中攪拌并回流加熱2h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水中，然后將混合物用乙醚洗滌。將水溶液用稀鹽酸進行酸化，然后收集得到的固體，用水洗滌，然后真空干燥，得到標(biāo)題中間體(0.33g)。1HNMR2.27(3H，s)，5.69(1H，bs)，7.47(1H，d)，7.62(1H，d)，7.73(1H，s)，12.75(1H，bs)。還通過這種途徑制備了以下化合物中間體154-(哌啶-4-基氨基甲?；琢蚧?-苯甲酸甲酯a)4-(2-氯-乙酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g)于二氯甲烷(60mL)中的溶液冷卻至0℃，然后依次加入三乙胺(4.5mL)和氯乙酰氯(2.2mL)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5h。然后將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥然后除去溶劑。將混合物經(jīng)過Isolute硅膠筒過濾(用乙酸乙酯洗脫)，然后蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(6.8g)。1HNMRδ(CDCL3)1.24-1.48(2H，m)，1.46(9H，s)，1.93(2H，dd)，2.88(2H，t)，3.87-4.02(2H，m)，4.04(2H，s)，4.13(1H，s)，6.44(1H，d)b)4-[2-(4-羧基-苯基硫基)-乙?；被鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯使4-(2-氯-乙?；被?-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.79g)和4-巰基苯甲酸(3.78g)在EtOH(200mL)中組合。加入乙酸鈉(3.79g)，然后將反應(yīng)混合物在78℃加熱18h。蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)硅膠墊過濾(依次用4:1的乙酸乙酯:異己烷梯度至乙酸乙酯洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到副標(biāo)題化合物(3.59g)。LC-MSRT0.84分鐘，m/z395ES+1HNMRδ(DMSO)1.16-1.30(2H，m)，1.39(9H，s)，1.67(2H，dd)，2.77-2.92(2H，m)，3.67-3.85(5H，m)，7.40(2H，dd)，7.84(2H，dd)，8.16(1H，d)c)4-(哌啶-4-基氨基甲?；琢蚧?-苯甲酸將4-[2-(4-羧基-苯基硫基)-乙?；被鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.59g)于二氯甲烷(30mL)中的溶液用TFA(8mL)處理并室溫攪拌3h。蒸發(fā)溶劑。殘余物用甲苯共沸，得到副標(biāo)題化合物(2.5g)。LC-MSRT0.44分鐘，m/z295ES+d)4-(哌啶-4-基氨基甲?；琢蚧?-苯甲酸甲酯將4-(哌啶-4-基氨基甲?；琢蚧?-苯甲酸(2g)溶于甲醇(5mL)中，然后加入氯(三甲基)甲硅烷(5mL)。將混合物在室溫攪拌16h。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))0.85分鐘，m/z309ES+中間體164-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯a)3-氯-4-氟-苯甲酸叔丁酯使4-溴-3-氯-苯甲酸(1.3g)在甲苯(3mL)中漿化(slurry)，然后加入(二叔丁氧基甲基)二甲胺(9mL)。將反應(yīng)混合物加熱至115℃，并保持16h。對混合物進行蒸發(fā)，將殘余物在碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間分配，有機相干燥然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.3g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.85分鐘1HNMRδ(CDCl3)1.60(9H，s)，7.17(1H，t)，7.85-7.93(1H，m)，8.01-8.07(1H，m)。b)3-氯-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯使3-氯-4-氟-苯甲酸叔丁酯(1.3g)和碳酸鉀(0.857g)在DMF(3mL)中漿化。加入巰基乙酸甲酯(0.659g，0.555ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后倒在碳酸氫鈉溶液上。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.3g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.72分鐘，m/z315/317ES-c)4-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯將3-氯-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(1.3g)溶于THF(30mL)中然后加入氫氧化鈉溶液(1M，4.92ml)。將反應(yīng)混合物攪拌2h。將反應(yīng)混合物用乙酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。對萃取物進行蒸發(fā)并使用甲苯共沸，得到標(biāo)題化合物(1g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))1.26分鐘，m/z301ES-.1HNMRδ(CDCl3)1.58(9H，s)，3.79(2H，s)，7.33(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.95(1H，d)。中間體174-羧基甲硫基-苯甲酸叔丁酯a)4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯向4-巰基-苯甲酸叔丁酯(0.5g)于DMF(2mL)中的溶液中依次加入碳酸鉀(0.657g)和溴乙酸甲酯(0.4g，0.249ml)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。經(jīng)快速色譜法(用二氯甲烷洗脫)進行純化，得到副標(biāo)題化合物(220mg)。LC-MSRT2.48分鐘，m/z268(M-14)。1HNMRδ(CDCl3)1.59(9H，s)，1.66(3H，s)，3.75(2H，s)，7.32-7.43(2H，m)，7.84-7.95(2H，m)。b)4-羧基甲硫基-苯甲酸叔丁酯將4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(0.22g)溶于THF(3mL)中，然后加入氫氧化鈉溶液(1M，0.82mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后蒸發(fā)溶劑。用pH為4的緩沖液對殘余物進行酸化，然后用二氯甲烷萃取兩次。將萃取物干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.18g)。LC-MSRT0.94分鐘，m/z267ES-.1HNMRδ(CDCl3)1.58(9H，s)，3.76(2H，s)，7.37(2H，dt)，7.91(2H，dt)中間體184-羧基甲硫基-3-氟-苯甲酸叔丁酯a)3，4-二氟-苯甲酸叔丁酯將3，4-二氟-苯甲酸溶于甲苯(3mL)中，然后加入(二叔丁氧基甲基)二甲胺(5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，并保持72h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收于碳酸氫鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機層干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1g)。1HNMRδ(CDCl3)1.59(9H，s)，7.14-7.32(1H，m)，7.72-7.83(1H，m)，7.87-7.98(1H，m)。b)3-氟-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯將3，4-二氟-苯甲酸叔丁酯(1g)和碳酸鉀(0.71g)在DMF(3mL)中攪拌。加入巰基乙酸甲酯(0.545g)。將反應(yīng)混合物攪拌1h，倒入碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.4g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.60分鐘，m/z299ES-.c)4-羧基甲硫基-3-氟-苯甲酸叔丁酯將3-氟-4-甲氧基羰基甲硫基-苯甲酸叔丁酯(1.4g)在THF(5mL)中攪拌，然后加入氫氧化鋰一水合物(0.293g)于水(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌16h。使用乙酸對反應(yīng)混合物進行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(600mg)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))1.08分鐘，m/z285ES-中間體192-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)磺?；鵠煙酸甲酯a)2-氯-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸將氫氧化鋰一水合物(1.8g)加至2-氯-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸乙酯(7.0g)于THF(100mL)中的溶液中。加入水(20mL)，然后將溶液劇烈攪拌18h。將混合物用水(400mL)稀釋并用乙醚洗滌。將水溶液用乙酸進行酸化然后用乙醚萃取。對乙醚萃取液進行干燥然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(6.0g)。1HNMRδ(DMSO)2.37(3H，s)，7.31(2H，d)，7.47(2H，d)，8.12(1H，d)。b)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸將a)部分的產(chǎn)物(1g)和氨水(密度0.880)(20mL)在密封的管中在140℃加熱5h。對冷卻的混合物進行蒸發(fā)，然后將殘余物用甲醇共蒸發(fā)3次，然后溶于甲醇中并用乙酸酸化。對混合物進行蒸發(fā)，然后依次用甲醇共蒸發(fā)2次和甲苯共蒸發(fā)2次。最后高度真空干燥，得到副標(biāo)題化合物(0.95g)。1HNMRδ(DMSO)2.33(3H，s)，7.24(3H，m)，7.38(2H，d)。c)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)硫基]煙酸甲酯b)部分的產(chǎn)物(0.95g)在亞硫酰氯(5mL)中攪拌并回流加熱1h。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于冰冷的乙醇(10mL)中。對混合物進行蒸發(fā)，然后將殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯/異己烷9:1洗脫)進行純化得到副標(biāo)題化合物(0.3g)。1HNMRδ(CDCl3)2.39(3H，s)，3.85(3H，s)，7.21(2H，d)，7.42(2H，d)，7.67(1H，d)。d)2-氨基-5-氟-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]煙酸甲酯將c)部分的產(chǎn)物(0.74g)在二氯甲烷(5mL)中攪拌并加入間氯過氧苯甲酸(1.13g，77％)。將混合物攪拌2h，然后依次用碳酸氫鈉溶液、焦亞硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥并蒸發(fā)，然后經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯/二氯甲烷1:1洗脫)對殘余物進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.43g)。1HNMRδ(CDCl3)2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，7.35(2H，m)，7.94(3H，m)。MS325[M+H]+(APCI+)。中間體204-氟-2-羥基-苯甲酸異丙酯4-氟-2-羥基苯甲酸(0.926g)懸浮于異丙醇(10ml)中。小心加入亞硫酰氯(1.631g，1ml)，然后將得到的混合物加熱回流17h。將混合物蒸發(fā)至干，將得到的固體在碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.889g)。LC-MSES-197(M-H)-RT(標(biāo)準(zhǔn))2.58分鐘1HNMRδ(CDCL3)1.39(6H，d)，5.28(1H，septet)，6.59(1H，td)，6.66(1H，dd)，7.84(1H，dd)，11.17(1H，d)中間體213-氯喹喔啉-6-羧酸甲酯a)3-氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-羧酸甲酯將10％的鈀/碳(0.1g)于甲醇(10mL)中的漿料加至4-(甲氧基羰基甲基-氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.54g)于甲醇(10mL)中的溶液中。加入乙酸(2mL)，然后將混合物在3巴的壓力下過夜氫化。將反應(yīng)混合物經(jīng)過玻璃纖維過濾器進行過濾，然后將濾液真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其為棕色固體(0.1g)。RT(緩慢)1.85分鐘MS205　ES-ve1HNMRδ(DMSO)3.75(3H，s)，3.87(2H，d)，6.65(1H，d)，6.77(1H，s)，7.34(1H，d)，7.40(1H，dd)，10.40(1H，s)b)3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-6-羧酸甲酯將氧化錳(IV)(0.08g)加至3-氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-羧酸甲酯(0.1g)于二氯甲烷(10mL)中的混懸液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過周末。加入更多的氧化錳(IV)(0.08g)，然后繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土填料進行過濾，用1:1的二氯甲烷和甲醇混合物洗滌。將濾液真空濃縮得到副標(biāo)題化合物，其為深色固體。其不經(jīng)純化就用于下一步。RT(緩慢)1.91分鐘1HNMRδ(CD3OD)3.92(3H，s)，7.82-7.88(2H，m)，7.98(1H，s)，8.22(1H，s)c)3-氯喹喔啉-6-羧酸甲酯將3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-6-羧酸甲酯(最大量為0.5mmol)于磷酰氯(3mL)中的混懸液在室溫攪拌過夜，然后回流加熱1h。真空除去磷酰氯，然后將殘余物倒入冰/水中。水相用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，其以這種粗產(chǎn)物的形式用于下一步。RT(標(biāo)準(zhǔn))3.11分鐘實施例12-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸將2-氯-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.1g)、硫代水楊酸(0.046g)和乙酸鈉(0.05g)于乙醇(10mL)中的混合物回流加熱24h。對混合物進行蒸發(fā)，然后經(jīng)反相HPLC對殘余物進行純化，得到標(biāo)題化合物其為無色固體(0.082g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.42m/z453/455[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD)1.67(2H，m)，1.84(2H，m)，2.68(2H，m)，3.13(2H，m)，3.69(2H，s)，3.81(1H，m)，3.86(2H，s)，7.25(1H，td)，7.39(3H，m)，7.57(1H，d)，7.67(1H，d)，7.72(1H，dd)。還通過這種途徑制備了以下化合物實施例23N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基}乙酰胺a)2-[(4-氰基苯基)硫基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺使用4-巰基苯甲腈由實施例1的方法制備，得到副標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.7g)。1HNMRδ(CDCl3)1.35(2H，m)，1.79(2H，m)，2.09(2H，m)，2.67(2H，m)，3.38(2H，s)，3.67(2H，s)，3.79(1H，m)，6.45(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.35(1H，d)，7.39(1H，d)，7.56(2H，d)。b)N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基}乙酰胺將a)部分的產(chǎn)物(0.33g)、疊氮化鈉(0.054g)和氯化銨(0.045g)在無水DMF(7mL)中攪拌，并在100-110℃加熱2天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙酸酸化，然后經(jīng)反相HPLC進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.105g)。LC-MS標(biāo)準(zhǔn)TFART1.53分鐘，477/479[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.41(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(2H，m)，2.63(2H，m)，3.36(2H，s)，3.59(1H，m)，7.12(1H，m)，7.37(1H，d)，7.41(1H，d)，7.43(2H，d)，7.93(2H，d)。通過這種途徑由3，4-二氟苯甲腈制備了以下化合物實施例264-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸a)4-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸乙酯將2-氯-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.1g)、4-氨基-2-巰基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.06g)和乙酸鈉(0.05g)于乙醇(10mL)中的混合物回流加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)快速色譜法對殘余物進行純化，得到副標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.160g)。MS496/498[M+H]+(APCI+)b)4-氨基-2-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]嘧啶-5-羧酸將a)部分的產(chǎn)物(0.150g)和氫氧化鋰一水合物(0.027g)在THF(15mL)和水(5mL)攪拌18h。將溶液用乙酸酸化然后蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC對殘余物進行純化，得到標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.77g)。MS468/470[M-H]-(APCI-)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.53(2H，m)，1.80(2H，m)，2.15(2H，t)，2.60(2H，m)，3.47(2H，s)，7.68(1H，m)，7.23(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.48(1H，d)，8.54(1H，s)。通過這種途徑制備了以下化合物實施例314-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸a)4-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯將硫羥乙酸S-(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(0.2g)于甲醇(5mL)中的溶液和甲醇鈉(0.58mL1M的甲醇溶液)攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物與4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.128g)和DMF(0.5mL)混合。將混合物攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)快速色譜法(用乙酸乙酯洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到副標(biāo)題化合物，其為無色固體(0.236g)。1HNMRδ(CDCl3)1.39(2H，m)，1.81(2H，m)，2.11(2H，m)，2.67(2H，m)，3.39(2H，s)，3.69(2H，s)，3.79(1H，m)，3.92(3H，s)，6.47(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.39(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.77(1H，d)。b)4-[(2-{[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]-2-(三氟甲基)苯甲酸將a)部分的產(chǎn)物(0.236g)和氫氧化鋰一水合物(0.037g)在THF(20mL)和水(1mL)中在室溫攪拌2天。將混合物用乙酸進行酸化然后蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC對殘余物進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.105g)。MS521/523[M+H]+(APCI+)1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.48(2H，m)，1.77(2H，m)，2.11(2H，m)，2.78(2H，m)，3.47(2H，s)，3.63(1H，m)，7.24(1H，dd)，7.44(2H，m)，7.50(1H，d)，7.56(1H，d)，7.61(1H，d)。通過這種途徑制備了以下化合物實施例783-氯-4-[(2-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基)-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸a)3-氯-4-㈩-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-苯甲酸叔丁酯將1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基胺(0.2g)、1-羥基苯并三唑(0.122g)和4-二甲基氨基吡啶(0.033g)混合并溶于二氯甲烷(3mL)中。依次加入4-羧基甲硫基-3-氯-苯甲酸叔丁酯(0.302g)于二氯甲烷(1mL)中的溶液和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.171g)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌16h，然后倒入碳酸氫鈉溶液中。分離各相，然后用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。使用SCX樹脂對殘余物進行純化(首先用甲醇洗脫，然后用氨水的甲醇溶液(0.7M)洗脫)，得到副標(biāo)題化合物(0.290g)。LC-MS快速1.83m/z509/511ES+．b)3-氯-4-[(2-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基)-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸向3-氦-4-{[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-苯甲酸叔丁酯(0.29g)中加入HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(4M的溶液；8mL)，然后將反應(yīng)混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑，然后使得到的固體在水中漿化。將產(chǎn)物過濾，依次用乙醚和水洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(0.140g)。LC-MS快速RT0.38m/z453/455ES+1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.42-1.55(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，3.46(2H，s)，3.61-3.70(1H，m)，7.26-7.33(4H，m)，7.36(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.94(1H，d)通過這種途徑制備了以下化合物實施例804-[(2-{[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸a)4-[(2-{[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸甲酯將4-(哌啶-4-基氨基甲?；琢蚧?-苯甲酸甲酯(0.3g)在THF(5mL)中調(diào)漿。依次加入三乙胺(0.141ml)、乙酸(0.056ml)以及4-氟-苯甲醛(0.121g)于THF(3mL)中的溶液。將混合物攪拌5分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.289g)，然后將反應(yīng)混合物攪拌16h。將混合物倒在碳酸氫鈉溶液上，將混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取物用鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物在SCX筒上純化(首先用甲醇洗脫，然后用氨水的甲醇(0.7M)溶液洗脫)，得到副標(biāo)題化合物(0.25g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))1.81分鐘，m/z417ES+b)4-[(2-{[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]苯甲酸將4-{[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-苯甲酸甲酯(0.25g)溶于THF(5mL)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.029g)于水(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物室溫攪拌16h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于甲醇中，用乙酸中和，然后經(jīng)RP-HPLC進行純化(用乙酸銨:乙腈(95:50)歷時30分鐘洗脫)，得到標(biāo)題化合物(95mg)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))0.48分鐘，m/z403ES+.1HNMRδ(CD3OD+NaOD)1.38-1.49(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.68-2.76(2H，m)，3.44(2H，s)，3.57-3.66(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，7.28-7.35(4H，m)，7.85(2H，d)。通過這種途徑制備了以下化合物實施例854-{[2-({1-[(6-氟-萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-2-氧代乙基]硫基}苯甲酸a)4-{[1-(6-氟-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-苯甲酸甲酯將4-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲硫基)-苯甲酸甲酯(0.3g)、2-溴甲基-6-氟-萘(0.465g，不純的物質(zhì)約30％)和K2CO3(0.3g)溶于DMF(5mL)中并在室溫攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)。使用SCX對殘余物進行純化(首先用甲醇洗脫，然后用氨水的甲醇溶液(0.14M)洗脫，得到副標(biāo)題化合物(0.120g)。LC-MSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.23分鐘，m/z467ES+.b)4-{[2-({1-[(6-氟-萘-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基)-2-氧代乙基]硫基}苯甲酸遵循實施例55步驟b)的方法進行水解，得到標(biāo)題化合物(0.035g)。LC-MSRT(快速)0.42分鐘，m/z451ES-1HNMRδ(CD3OD)1.46-1.56(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.66(3H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.37(2H，d)，7.50-7.57(2H，m)，7.79-7.85(2H，m)，7.87-7.94(3H，m)。實施例864-{[1-(4-氯-3-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-2-羥基-苯甲酸a)4-{[1-(4-氯-3-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羥基-苯甲酸異丙酯將硫羥乙酸S-(2-{[1-(4-氯-3-甲基芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基)酯(0.196g)裝入微波管中。加入甲醇鈉于甲醇(1M，0.6ml)中的溶液，然后將得到的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到棕色泡沫狀物。將4-氟-2-羥基-苯甲酸異丙酯(0.118g)于DMA(3ml)中的混懸液加至泡沫狀物中，然后攪拌混合物直到形成溶液。然后將溶液在微波中加熱至100℃，并保持10分鐘。將溶液倒在水(60ml)上，然后將得到的混懸液用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用水和鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)。經(jīng)色譜法(VarianmegabondelutSi，洗脫液為乙酸乙酯)對殘余物進行純化，得到不純的產(chǎn)物，將其吸收在裝載于isolute硅膠筒上的硅膠上，然后進行色譜純化(3:1；1:1；1:3異己烷:乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(73mg)。LC-MSES+m/z491/493RT(標(biāo)準(zhǔn))2.79分鐘1HNMRδ(CDCl3)0.81-0.95(1H，m)，1.38(6H，d)，1.77-1.85(2H，m)，2.04-2.12(3H，m)，2.34(3H，s)，2.61-2.69(2H，m)，3.36(2H，s)，3.65(2H，s)，3.75-3.84(1H，m)，5.27(1H，七重峰)，6.55(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.80(1H，d)，7.02(1H，d)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.72(1H，d)，11.00(1H，s)b)4-{[1-(4-氯-3-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-羥基-苯甲酸將4-{[1-(4-氯-3-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-2-羥基-苯甲酸異丙酯(0.073g)溶于甲醇(2ml)中。依次加入氫氧化鋰(0.02g)和水(0.6ml)。將溶液在室溫攪拌過夜。加入氫氧化鋰(0.086g)和水(0.2ml)并繼續(xù)攪拌。將混懸液加熱至回流，并保持15h。將乙酸加至所得的溶液中，將揮發(fā)物部分蒸發(fā)以減小體積，然后加入DMSO，并經(jīng)RPHPLC(柱洗脫液95:5至50:50乙酸銨:乙腈)對混合物進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.025g)。LC-MSES-m/z447/449(M-H)-RT(標(biāo)準(zhǔn))1.021HNMRδ(DMSO)1.38(2H，qd)，1.67(2H，d)，2.00(2H，t)，2.31(3H，s)，2.63-2.71(2H，m)，3.38(2H，s)，3.47-3.56(1H，m)，3.58(2H，s)，6.47(1H，dd)，6.54(1H，d)，7.13(1H，d)，7.25(1H，s)，7.33(1H，d)，7.51(1H，d)，7.99(1H，d)，1.91(7H，d)實施例872-氨基-5-[[1-[(3，4-二氯芐基]-哌啶-4-基]氨基甲?；琢蚧鵠苯甲酸a)5-羧基甲硫基-2-硝基-苯甲酸甲酯將5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.074g)裝入微波管中。加入巰基乙酸(0.1325g，0.1ml)、N，N-二甲基乙酰胺(1ml)和三乙胺(150μl)，將管封蓋，然后在微波中加熱至100℃，并保持5分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后將得到的溶液用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾然后蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物。LCMSRT0.62ES-270(M-H)(標(biāo)準(zhǔn))b)5-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-2-硝基-苯甲酸甲酯將步驟a)的粗產(chǎn)物酸溶于二氯甲烷(1ml)中。加入1-(3，4-氯-芐基)-哌啶-4-基胺(0.120g)于二氯甲烷(1ml+0.5ml沖洗)中的溶液和三乙胺(0.1089g，0.15ml)，隨后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽(0.146g)。將得到的混懸液在室溫攪拌6h。加入水然后分離各相。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，然后蒸發(fā)。將殘余物裝載于SCX筒(isoluteSCX-2；2g)上，然后先用甲醇洗脫，然后用0.7M氨水的甲醇溶液洗脫。將得到的油狀物溶于二氯甲烷(6ml)中，然后加入PS異氰酸酯樹脂(325mg)。將混合物溫和攪拌2.5h，然后過濾，用二氯甲烷沖洗，然后蒸發(fā)溶劑，得到副標(biāo)題化合物(122mg)，其為黃色油狀物。LCMSRT(標(biāo)準(zhǔn))2.47分鐘，ES+512/5141HNMRδ(CDCL3)1.35-1.46(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.34-3.48(1H，m)，3.39(2H，s)，3.71(2H，s)，3.93(3H，s)，7.11(1H，dd)，7.33-7.44(3H，m)，7.47(1H，d)，7.93(1H，d)c)2-氨基-5-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-甲硫基}-苯甲酸將5-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-甲硫基}-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.227g)溶于乙醇(8ml)中。加入鋅(0.084g)和氯化鈣(0.114g)，然后將混合物加熱回流21h。使混懸液冷卻，然后過濾(GFA過濾器)并蒸發(fā)。將殘余物溶于DMSO中，然后經(jīng)RPHPLC(用95:5至60:40乙酸銨:乙腈洗脫)進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.008g)。LC-MSES-m/z466/468(M-H)-RT(標(biāo)準(zhǔn))1.15分鐘1HNMRδ(DMSO)1.26-1.40(2H，m)，1.64(2H，d)，1.90(3H，s)，2.01(2H，t)，2.60-2.69(2H，m)，3.30(2H，s)，3.43(2H，s)，3.43-3.54(1H，m)，6.61(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.57(1H，d)，7.77(1H，d)，7.79(1H，d)實施例88人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性如(Hanseletal.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)中所述，從EDTA抗凝的外周血分離得到人嗜酸性粒細(xì)胞。在室溫以10x106mL-1的密度將細(xì)胞再懸浮于RPMI中，RPMI含有200IU/mL青霉素、200μg/mL硫酸鏈霉素以及補充有10％HIFCS(熱滅活胎牛血清)。將嗜酸性粒細(xì)胞(700μl)與7μl溶媒(vehicle)或化合物(100×在10％DMSO中所需的最終濃度)在37℃預(yù)培養(yǎng)15分鐘。趨化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通過下述方式進行裝載將28μμl包含各種濃度的實施例化合物或溶劑的0.1～100nM濃度的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將過濾器置于孔上，并將25μl嗜酸性粒細(xì)胞混懸液加至過濾器頂部。將板在加濕的培養(yǎng)箱中(95％空氣/5％CO2氣氛)在37℃培養(yǎng)1小時，使之發(fā)生趨化性。從過濾器頂部小心地析出含有未遷移細(xì)胞的培養(yǎng)基并棄去。然后用含有5mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次以除去任何粘附細(xì)胞。通過離心操作(300xg，室溫，離心處理5分鐘)使遷移經(jīng)過過濾器的細(xì)胞沉淀，然后移除過濾器并將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔板(Costar)的每個孔中。加入28μl含有0.5％Triton×100的PBS，隨后進行兩輪冷凍/融化，使沉淀的細(xì)胞裂解。然后將細(xì)胞溶解產(chǎn)物加至上清液中?？筛鶕?jù)Strathetal.，J.Immunol.Methods，1985，83，209中所述的方法，通過測量上清液中嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶活性來對遷移的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)進行定量。實施例89人血嗜酸粒細(xì)胞中體外嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2誘導(dǎo)的變形例如參見DifferentialregulationofeosinophilchemokinesignalingviaCCR3andnon-CCR3pathways.SabroeI，HartnellA，JoplingLA，BelS，PonathPD，PeaseJE，CollinsPD，WilliamsTJ.JImmunol.1999Mar1；162(5)2946-55。通過靜脈穿刺，將人血收集到9mL鋰-肝素(lithium-heparin)試管中，將其在溶媒(0.1％(v/v)DMSO)或試驗化合物的存在下于37℃在96深方孔板中與CCR3激動劑嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2一起培養(yǎng)4min。在室溫，血液用OptilyseB(100μL)固定(fix)10分鐘，然后用蒸餾水(1mL)使紅細(xì)胞在室溫裂解60分鐘。將板在室溫以300g的力離心5分鐘。將沉淀重新懸浮在測定緩沖液(PBS，沒有CaCl2和MgCl2，包含HEPES(10mM)，葡萄糖(10mM)和0.1％(w/v)BSA，pH為7.4))中，使用流式細(xì)胞儀(FC500，BeckmanCoulter)，對樣品進行分析。嗜酸性粒細(xì)胞的高自發(fā)熒光使其被鑒定為有別于其它血細(xì)胞類型的群落。根據(jù)流式細(xì)胞儀中使用前向散射信號所測定的，將嗜酸性粒細(xì)胞的形狀監(jiān)測為嗜酸性粒細(xì)胞群落的折光率。嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2在嗜酸性粒細(xì)胞前向散射中誘導(dǎo)了濃度依賴性變化，并且使用這些數(shù)據(jù)構(gòu)建濃度效應(yīng)曲線(E/[A]曲線)。利用在CCR3拮抗劑存在時的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2E/[A]曲線的向右位移，借助以下方程，估算血液中的pA2值單一pA2＝-log10([B]/(r-1))其中r為在不存在拮抗劑和存在拮抗劑的情況下嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2的一半最大效應(yīng)所需要的濃度的比值(在拮抗劑的存在下嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2的[A]50除以對照嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2曲線的[A]50)，[B]為拮抗劑的摩爾濃度。實施例90確定化合物對人重組CCR3受體的親和力，其通過對CHO-K1細(xì)胞膜的體外競爭[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺?；?苯甲?；鵠-1，4’-聯(lián)哌啶來測定從穩(wěn)定表達(dá)重組人CCR3的CHO-K1細(xì)胞制備膜，將膜懸浮在測定緩沖液(50mMTris-Base，pH為7.4；包含氯化鈉(100mM)和氯化鎂(2mM))中，將其與載體(1％(v/v)DMSO)、4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-1’-[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠-1，4’-聯(lián)哌啶(為了定義非特異性結(jié)合)或試驗化合物在2nM[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺?；?苯甲?；鵠-1，4’-聯(lián)哌啶的存在下于37℃在96孔圓底板中培養(yǎng)2小時。然后，使用96孔板Tomtec細(xì)胞收集器，對板過濾至GF/B濾板上，所述GF/B濾板在涂板溶液(plate-coatingsolution)(0.3％(w/v)聚乙烯胺、0.2％(w/v)BSA的去離子水溶液)預(yù)浸1小時。在4℃，用洗滌緩沖液(50mMTris-Base，pH為7.4，包含氯化鈉(500mM)和氯化鎂(2mM))洗滌四次，除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。使板干燥，將MicroScint-O(50μL)加至每孔。將板密封(TopSealA)，利用閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardBioScience)，使用1分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。就每塊測定板而言，將對照孔的值減去NSB孔的值，由此確定特異性結(jié)合。利用四參數(shù)邏輯擬合(fourparameterlogisticfit)，計算pIC50值(其中將pIC50定義為特異性[3H]-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1’-[4-(甲磺?；?苯甲?；鵠-1，4’-聯(lián)哌啶結(jié)合減少50％所需要的化合物濃度的負(fù)對數(shù))。從至少兩個獨立的實驗得到數(shù)據(jù)，其表示為平均pKi值的數(shù)據(jù)(通過將Cheng-Prussof校正應(yīng)用于pIC50值來計算)。結(jié)果顯示于下表I。實施例91利用人肝微粒體測定固有清除率將冷凍的人肝微粒體(BDGentest，Oxford)解凍，然后用0.1MpH7.4的磷酸鹽緩沖液在4℃稀釋至1mg蛋白質(zhì)/ml。將0.45mL等分試樣的微粒體混懸液分配到平底小瓶(每種化合物一個小瓶)中，然后使之升至室溫(5min)。在溫?zé)岬臅r間中，將5μL的各受試化合物溶液(通常為100μM的DMSO溶液)分配到各自的小瓶中，得到最終濃度為1％的DMSO。向每個小瓶中加入50μL10mM的NADPH于磷酸鹽緩沖液(0.1MpH7.4，37℃)中的溶液以啟動代謝。在測量間隔除去50μL等分試樣的混合物，并通過加入100μL在冰中冷卻的甲醇立即將其淬滅。將淬滅的樣本保持冰冷(在-20℃或更低的溫度)至少1h，然后離心以除去蛋白質(zhì)。在受試化合物的存在下，使用定量LCMS分析上清液溶液。由不同時間點的受試化合物濃度可計算T1/2，使用以下方程可將其轉(zhuǎn)化為固有清除率CLint(肝固有清除率)＝ln2/T1/2.結(jié)果顯示于下表I中表I權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽其中Ar1為苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一個任選被氯、氟、甲基或CF3取代；Ar2為苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基、二氫喹唑啉基、3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基、噠嗪基或喹喔啉基；其中Ar2被CO2R’或四唑基取代；以及Ar2任選地又被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、S(O)r(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3或OCF3；其中烷基或烷氧基任選被NR1R2取代；R1和R2獨立為氫或C1-4烷基，或R1和R2與它們相連的氮一起形成環(huán)(例如氮雜、吡咯烷、哌啶、高哌啶、嗎啉或哌嗪)，所述環(huán)任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基取代；R’為氫、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；其中所述苯基任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、S(O)t(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；或CO2R’為(CO2-)pRp+，其中Rp+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個羧酸根可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；或四唑基為(四唑基g-)Rg+，其中Rg+為單價陽離子(例如堿金屬陽離子)或兩個四唑分子可與二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)配位；以及r和t獨立為0、1或2；條件是若Ar1為3，4-二氟苯基，則Ar2不為2-(CO2CH3)苯基。2.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，其中Ar1為被獨立選自氯、甲基和CF3中的一個、兩個或三個取代基取代的苯基。3.如權(quán)利要求1或2要求的式(I)化合物，其中Ar1為3，4-二氯苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基或3-CF3-4-氯苯基。4.如權(quán)利要求1、2或3要求的式(I)化合物，其中Ar2被CO2R’取代，以及Ar2任選地又被如權(quán)利要求1所述的一個或多個取代基取代；以及R’如權(quán)利要求1中定義。5.如權(quán)利要求1、2、3或4要求的式(I)化合物，其中Ar2為如權(quán)利要求1所述被取代的苯基或吡啶基。6.如前述權(quán)利要求任一項要求的化合物，其中Ar2被CO2H取代，并且Ar2任選地又被鹵素、C1-4烷基、CF3或NH2取代。7.制備如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物與化合物Ar2SH在合適的溶劑中，在合適的堿存在下，在合適的溫度反應(yīng)，式(II)化合物在式(II)中，L1為離去基團；b)若CO2R’為酯，使式(III)化合物與化合物Ar2X在溶劑中，在合適的溫度反應(yīng)，式(III)化合物在式(III)中M+為堿金屬陽離子，在Ar2X中，X為離去基團；c)若CO2R’為酯，使式(IV)化合物與式(V)化合物在合適的溶劑中，在合適的偶聯(lián)劑存在下，在合適的堿存在下，在-10至30℃的溫度反應(yīng)，式(IV)化合物式(V)化合物d)若CO2R’為酯，使式(IV)化合物與式(VI)化合物在合適的溶劑中，在合適的堿存在下，在-78至20℃的溫度反應(yīng)，式(VI)化合物e)若CO2R’為酯，使式(VII)化合物與Ar1CHO在合適的溶劑中，在合適的還原劑存在下反應(yīng)，式(VII)化合物f)若CO2R’為酯，使式(VI)化合物與Ar1CH2L在合適的溶劑中，在合適的堿存在下反應(yīng)，在Ar1CH2L中，L為離去基團；g)若R’為氫，可通過標(biāo)準(zhǔn)酯化方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為CO2R’為酯的式(I)化合物；h)若CO2R’為酯，可通過標(biāo)準(zhǔn)酯水解方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為R’為氫的式(I)化合物；或i)若CO2R’為CO2-R+，可如下制備所述化合物使R’為氫、烷基或苯基烷基的化合物與合適的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)。8.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其藥用鹽，以及藥用輔料、稀釋劑或載體。9.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療。10.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。11.一種治療患有趨化因子介導(dǎo)的病癥或面臨所述病癥危險的哺乳動物中所述病癥的方法，該方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于需要所述治療的哺乳動物。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中各基團如本申請中所定義；本發(fā)明涉及制備所述化合物的方法；并且涉及所述化合物在治療趨化因子(如CCR3)介導(dǎo)的疾病中的用途。文檔編號A61K31/517GK101437795SQ200780016516公開日2009年5月20日申請日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日發(fā)明者彼得·凱奇,馬克·弗伯,克里斯托弗·魯克赫斯特,馬修·佩里,布賴恩·斯普林索普申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司