專利名稱：二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新型二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮類化合物、含有這類化合物的藥物組合物，以及使用這類化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法。還發(fā)明了制備這類化合物使用的新方法。
有關(guān)技術(shù)說明已知甾族類激素作為一種雄性激素，其功能是使雄性的體征不同于雌性。在幾種制造雄性激素的器官當(dāng)中，以睪丸產(chǎn)生這種激素的數(shù)量最多。腦中樞對雄性激素的產(chǎn)生水平實(shí)行主要的控制。當(dāng)控制失效而導(dǎo)致雄性激素過量產(chǎn)生時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生許多身體的狀態(tài)和病態(tài)。比如尋常痤瘡、脂溢性皮炎、婦女多毛癥、男人型禿發(fā)、前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等都與雄性激素水平升高有關(guān)。另外，降低雄性激素水平對前列腺癌有治療作用。
睪甾酮是睪丸分泌的主要雄性激素，是男性血漿中的基本雄激素甾族化合物?，F(xiàn)在已知5-α-還原的雄激素在某些組織(如前列腺和皮脂腺)中是活性激素。因此在這些組織中而非在其它組織如肌肉和睪丸中循環(huán)的睪甾酮可作為其5-α-還原類似物，即二氫睪甾酮(DHT)的激素原。甾類5-α-還原酶是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADPH)依存酶，它可把睪甾酮轉(zhuǎn)化為DHT。由于發(fā)現(xiàn)男假兩性體中遺傳性甾類5-α-還原酶缺乏，從而引人注目地證實(shí)了這種酶在男性發(fā)育中的重要性。見Imperato-Mc-Ginley，J.等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。
由于認(rèn)識(shí)到了在許多病態(tài)中升高DHT的重要性，就激勵(lì)人們努力去合成這種酶的抑制劑。
在先有技術(shù)中，許多抑制5-α-還原酶的化合物是已知的。比如1.J.Steroid Biochem.，Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，M.A.Levy等人敘述了老鼠前列腺甾類5-α-還原酶和3-羧基-17-β-取代甾類的相互作用；2.J，Med.Chem，(1990)Vol.33，pp937-942，D.A.Holt等人敘述了新一類A環(huán)芳羧酸甾類化合物；3.Tlps(1989年12月)Vol.10，pp491-495，B.W.Metcalf等人敘述了甾類5α-還原酶抑制劑在良性前列腺增生、男性樣禿頂和粉刺中的作用；以及4.EPO出版號(hào)No0,343,954A3，D.A.Holt等(SmithklineBeckmann)敘述了用甾類3-羧酸衍生物作為5-α-還原酶抑制劑。
5.EPO出版號(hào)No0531026Al，K.S.Hirsch等人敘述了六氫苯并[f]喹啉-3-酮作為5-α-還原酶抑制劑。
然而，在上述各參考文獻(xiàn)中都沒有專門提出用本發(fā)明的任何一種新型二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物作為有效的睪甾酮5-α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的概述本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)某些二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物可抑制甾類5-α-還原酶。這種化合物是有效的酶抑制劑。
目前優(yōu)選的本發(fā)明化合物和用于本發(fā)明藥物組合物和本發(fā)明方法的化合物包括8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮。
本發(fā)明也是在哺乳類(包括人)體內(nèi)抑制5-α-還原酶活性的一種方法，它包括讓服藥對象服入有效量的有藥物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面是提出制備本發(fā)明5-α-還原酶抑制化合物用的新方法。本發(fā)明包括的是含有藥物載體和本發(fā)明方法所用化合物的藥物組合物。本發(fā)明也包括本發(fā)明藥物活性化合物與其它活性成分的共同服用方法。
本發(fā)明的詳細(xì)描述抑制5-α-還原酶的本發(fā)明化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物具有如下通式(I) 其中A環(huán)和B環(huán)具有任選的雙鍵(在上式中用虛線表示)，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)都有如虛線表示的雙鍵；R1是氫或-CH3，以及R2是鹵素，或甲氧基；
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有下式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物 式中A和B環(huán)有任選如虛線所示的雙鍵，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)同時(shí)具有如虛線所示的雙鍵；R1是氫或-CH3，以及R2是鹵素或甲氧基；特別優(yōu)選的式(Ia)化合物是式中R2是氯或甲氧基，最好是氯的化合物。
在本發(fā)明的式I化合物中，優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮和它們的藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
式(II)的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物包括在本發(fā)明的和用于本發(fā)明方法的藥物組合物中。 式中A環(huán)和B環(huán)可任意地含有如虛線所表示的雙鍵，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵即可；R1是氫或-CH3；以及R3是氫、甲氧基或鹵素；但不包括式中R1和R3都是氫的化合物。
在本發(fā)明的式II化合物中，優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮和它們藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
在本說明書中使用的“α-受體拮抗劑”一詞指的是一類已知的α-受體拮抗劑，比如Lafferty等人在美國專利4,963,547中敘述，并用于治療如糖尿病、心血管疾病、良性前列腺肥大和眼壓過高等血管疾病的化合物。
用于本發(fā)明的組合物及本發(fā)明方法的優(yōu)選的α-受體拮抗劑有阿沙洛星(amsulosin)、特拉唑嗪(terazosin)、喹噁哌嗪(doxazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚哌胺、哌唑嗪、7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并氮雜和8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨甲酰}-3-甲基-4-氫代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
這里使用的阿沙洛星一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上阿沙洛星就是(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氫基苯磺酰胺。
在美國專利4,703,063中公開，并在美國專利4,987,125中要求保護(hù)的阿沙洛星用來治療下尿道機(jī)能障礙。
這里使用的特拉唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上特拉唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃甲酰)羰基]哌嗪。特拉唑嗪公開在美國專利4,251,532中。
這里使用的喹噁哌嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上喹噁哌嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪。
喹噁哌嗪公開在美國專利4,188,390中。
這里使用的阿夫唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上阿夫唑嗪就是N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺。
阿夫唑嗪公開在美國專利4,315,007中。
這里使用的印哌胺一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上印哌胺就是N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
印哌胺公開在美國專利3,527,761中。
這里使用的哌唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上哌唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
哌唑嗪公開在美國專利3,511,836中。
在本文中使用的“7-氯-2-乙基-3,4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]-苯并氮雜”一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并氮雜公開在美國專利5,006,521中。此外，在美國專利5,006,521中公開的所有化合物作為α-腎上腺素能的受體拮抗劑時(shí)都是本說明書的優(yōu)選α-腎上腺素能的受體拮抗劑。
這里使用的8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃表示如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲?；鶀-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃公開在EPO出版物No.0558245Al(Leonardi等人，Recordati S.A.公司)中。
此外，在EPO出版物No.0558245Al中公開的所有化合物作為α-腎上腺素能的受體拮抗劑時(shí)都是本說明書的優(yōu)選α-腎上腺素能的受體拮抗劑。
本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠用在Lafferty I中所敘述的試驗(yàn)很容易確定除了在這是提到的以外的化合物是不是α-腎上腺素能的受體拮抗劑。因此，所有這些化合物都包括在本說明書使用的“α-腎上腺素能的受體拮抗劑”一詞的范圍內(nèi)。
這里使用的敏樂定(minoxidil)一詞表示如下結(jié)構(gòu)式的化合物。 在化學(xué)上敏樂定就是2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-，3-氧代物。敏樂定是Upjohn公司，Kalamazoo，Michigan銷售的用于局部刺激毛發(fā)生長的藥液Rogaine中的活性組分。
這里使用的芳香酶抑制劑一詞表示的是一類已知的化合物，是如Gormley等人在國際公布號(hào)WO92/18132中所敘述的能把雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐溺揞惢衔锖头晴揞惢衔铩Ｔ贕ormley等人的文獻(xiàn)中公開，當(dāng)與5-α-還原酶抑制劑一起使用時(shí)，芳香酶抑制劑可用于治療良性前列腺肥大。
用于本發(fā)明組合物及本發(fā)明方法中的優(yōu)選芳香酶抑制劑是4-(5，6，7，8-四氫咪唑并-[1，5-α]吡啶-5-基)芐腈(fadrazole)，它公開在美國專利No.4,728,645中。另外，因?yàn)樵贕ormley等人的國際公布號(hào)WO92/18132中公開的所有化合物都具有芳香酶抑制活性，在這里都用作優(yōu)選的芳香酶抑制劑。
正如在本文中所用的，當(dāng)5-α還原酶抑制劑如這里或后面所述與一種或多種活性組分一起使用時(shí)，所述的5-α-還原酶抑制劑可以與所述一種或幾種活性組分共服用。
這里使用的“共服用”及其派生詞既可以表示同時(shí)服用或也可以以任何相繼分開服用的方式服用這里所述的5-α-還原酶抑制劑化合物以及另外的一種或幾種活性組分，比如其它用于治療尋常痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性樣禿頂、良性前列腺肥大或前列腺腺癌等病癥的其它已知化合物或已知與5-α-還原酶抑制劑一起使用時(shí)有藥效的化合物。如果不是同時(shí)服用，最好在相互接近的時(shí)間服用這些化合物。另外，如果以同樣劑形服用，比如一種通過皮膚局部服用，另一種口服也是可以的。
正如本說明書的前文和后面部分及權(quán)利要求書部分使用的，苯并[f]喹啉核的碳原子按如下方式編號(hào) 可以通過如下概述的式I-V的方案來制備本發(fā)明式I的新型化合物，在各實(shí)施例中分別從每個(gè)式子中所述的原料開始。
方案I 方案I表示的其中B環(huán)是個(gè)芳族的，而其中R1是甲基式(I)的二氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。式(a)的原料是已知的，可使用已知的方法(如在FPO公布號(hào)No.0531026A1中敘述的方法)由可得到的材料來合成?？梢栽谶m當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)最好在回流加熱條件下處理式(a)的化合物來制備式(b)的化合物。
方案II 方案II表示了式中B環(huán)是芳族的而R1是氫式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。式(c)的原料是已知的，可以用如在EPO公布號(hào)No.0531026A1中所述的已知方法由可得到的材料合成?？梢栽谶m當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，在加熱(最好在回流下)下用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)處理式(c)的化合物來制備式(d)的化合物。
反應(yīng)式III 方案III表示式中B環(huán)是芳族的而R1是甲基式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。原料是來自方案II的式(d)化合物。先在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在加熱(最好是回流)下，用堿(如NaH)處理式(d)的化合物，然后將該混合物在加熱(最好是回流)下，用甲基化試劑(優(yōu)選碘代甲烷)處理，可制備式(e)化合物。
反應(yīng)IV 方案IV表示其中有一個(gè)C1-C2雙鍵，R1是甲基的式I的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程，原料是來自方案I的式(a)化合物。先在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，在低溫(最好在-78℃)，用堿(如二(三甲基硅基)氮化鉀)處理式(a)化合物，然后加入硒化試劑(最好是苯基氯化硒)并使之返回到室溫，然后再用氧化試劑(如過氧化氫)處理，就得到式(f)化合物。
反應(yīng)式V 方案V表示式中B環(huán)是芳族的，R1是甲基的式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。原料是來自方案I的式(a)化合物。在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，在加熱下用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)處理式(a)的化合物可制備式(e)化合物。
按照Bunting等人在J.Org.Chem，1986，51，2068-2071中所述可制備式中R1是甲基而R3是氫的式II化合物。
用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法，在適當(dāng)?shù)膱鏊缮墒?II)化合物的藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
制備如下式化合物(式中A環(huán)可任選地含有如虛線所示的雙鍵；R1是氫或-CH3；以及R2是鹵素或甲氧基，)及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的一個(gè)優(yōu)選方法包括 使如下式的化合物(其中R1和R2如前所述)在溶劑(最好是甲苯)中，最好在高于室溫的溫度下2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并酮(DDQ)反應(yīng)，然后如有必要可形成它們的藥物可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 由于本發(fā)明的有藥物活性化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的活性，它們在治療那些凡降低DHT活性就會(huì)產(chǎn)生所希望治療效果的疾病時(shí)就具有治療的作用。這些疾病包括普通痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性樣禿頂、前列腺疾病如良性前列腺肥大和前列腺腺癌。
在確定對人的5α還原酶有抑制效果時(shí)使用了如下的程序制備用作重組甾類5α-還原酶同功酶1原的膜粒子使用Dounce玻璃-玻璃手持勻化器(紐約州，Vineland市Kontes玻璃公司出品)在含有0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的20mM磷酸鉀(pH6.5)緩沖液(緩沖液A)中勻化含有壓出的重組人甾類5α-還原同功酶1的中國大田鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(Andersson，S.，Berman，DM.，Jenkins，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature354159-161)。離心(100,000×g，4℃60分鐘)分離膜顆粒，并重新懸浮在含有20％的甘油、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸鉀緩沖液(緩沖液B)中。在-80℃儲(chǔ)存此懸浮顆粒溶液。
制備用作重組甾類5-α-還原同功酶2源的膜顆粒。
用Douce手持勻化器含有0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇和50μMNADPH的pH6.5 20mM磷酸鉀緩沖溶液(緩沖液A)中勻化含有壓出的重組人甾類5α-還原同功酶2的中國大田鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。離心(100,000×g，4℃，60分鐘)分離含有重組人酶的膜顆粒，并將其重新懸浮在含有20％的甘油、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸鉀緩沖溶液(緩沖液B)中。在使用前在-80℃下儲(chǔ)存此懸浮顆粒溶液。
酶活性和抑制劑效能的試驗(yàn)在幾個(gè)試管中沉積上恒定數(shù)量的[14C]睪甾酮(50～55mCi/mmol)乙醇溶液和不同數(shù)置的潛在抑制劑的乙醇溶液并在真空下濃縮至干。在每個(gè)試管中加入10μL(重組同功酶1或同功酶2)或20μL(由人前列腺組織得到的同功酶2)的10mM NADPH并加入部分甾體5α還原酶制劑使總量達(dá)0.5毫升。在50mM磷酸鹽pH7.5緩沖液中用在CHO細(xì)胞中的壓出重組體蛋白試樣對人甾類5α-還原酶同功酶1進(jìn)行試驗(yàn)，而在50mM pH5.0檸檬酸鹽緩沖液中用人前列腺顆粒懸浮液和/或在CHO中的壓出重組蛋白質(zhì)進(jìn)行同功酶2的試驗(yàn)。
在37℃培養(yǎng)這些溶液20或30分鐘后，加入4毫升醋酸乙酯中止反應(yīng)并分別加入0.25μmol的睪甾酮、5α-二氫睪甾酮、雄烷二醇和雄烷二酮作為載體。將有機(jī)層取出放入第二根試管中，在一快速真空干燥中蒸發(fā)至干。將殘?jiān)苡?0μL氯仿中，并將其點(diǎn)在20×20厘米預(yù)先開槽的硅膠薄層色譜板(si25OF-PA，Baker Chemical出品)的各個(gè)通道上，并用丙酮∶氯仿(1∶9)展開兩次。用BIOSCAN影象掃描儀(Bioscan公司，華盛頓首都)確定基材帶和產(chǎn)物中的放射化學(xué)含量。計(jì)算出轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的回收放射性標(biāo)記的百分比，由此確定酶的活性。所有的培養(yǎng)進(jìn)行到基材(睪甾酮)的消耗不多于20％。
通過使酶活性(1/速度)與不同的抑制劑濃度相關(guān)的圖，將實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)通過計(jì)算機(jī)擬合得到一個(gè)線性函數(shù)，再通過Dixon分析(Dixon，M.(1953))測定出表觀抑制常數(shù)(Ki，app)。
由已知的程序[Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824]計(jì)算出抑制常數(shù)的數(shù)值。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有化合物在需要抑制甾類5-α-還原酶的哺乳動(dòng)物(包括人)中對此抑制作用是有用的。
對在本發(fā)明范圍內(nèi)的許多化合物進(jìn)行了測試，顯示出對同功酶1的活性為0.5Ki(nM)～100Ki(nM)，對同功酶2的活性≥2000Ki(nM)。在本發(fā)明化合物用于本發(fā)明藥物組合物及本發(fā)明方法的各化合物中，特別優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮。
最好將本發(fā)明的有藥物活性化合物加入到常用的劑形中，比如膠囊、片劑或可注射制劑?？梢允褂霉腆w或液體的藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、CaSO4、2H2O、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。與此相似載體或稀釋劑可以包括任何長期釋放的材料，比如單硬脂酸縮水甘油酯或二硬脂酸縮水甘油酯，單用式與蠟合用。固體載體的用量可在很寬范圍變化，但最好為每劑約25毫克至約1克。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑最好呈糖漿、醑劑、乳液、軟明膠膠囊、消毒注射液(如安瓿)或水懸浮液或非水懸浮液。
按照制藥化學(xué)的普通技術(shù)來制造藥物制劑，這可涉及劑混合、造粒，以及制造片劑所必須的壓片，或者混合，充填及溶解適當(dāng)?shù)慕M分，得到所需的口服或胃腸道外用的產(chǎn)物。
在如上所述的一個(gè)藥物劑量單位中本發(fā)明的藥物活性化合物的劑量是無毒而有效的數(shù)量，最好選自0.01～1000毫克/千克的活性化合物，最好是0.1～100毫克/千克。當(dāng)治療一個(gè)需要甾類5-α-還原酶抑制劑的人類患者時(shí)，選擇的服用劑量最好是口服或非腸道給藥，每日1～6次。非腸道給藥的優(yōu)選形式是通過注射和連續(xù)輸液的局部、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚給藥。人類口服的劑量單位最好含有0.1～500毫克活性化合物?？诜詈貌捎幂^少的劑量，如果對于病人是安全和方便的活也可使用高劑量。
在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物范圍內(nèi)用本發(fā)明抑制甾類5-α-還原酶活性的方法包括讓需要這種抑制效果的對象服用有抑制甾類5-α-還原酶作用量的本發(fā)明有藥物活性的化合物。
本發(fā)明也提出了在制造用于抑制甾類5-α-還原酶的藥物過程中式(II)化合物的使用。
本發(fā)明也提出了用于治療良性前列腺肥大的藥物組合物，它包括式II的化合物和藥物可接受的載體。
本發(fā)明也提出了用于治療前列腺腺癌的藥物組合物，它包括式II的化合物和藥物可接受的載體。
本發(fā)明也提出了含有藥物可接受載體或稀釋劑以及式II化合物的藥物組合物的制備方法，這包括將式II的化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑放在一起。
當(dāng)按照本發(fā)明來服用本發(fā)明的化合物時(shí)，預(yù)期沒有不可接受的毒性效應(yīng)。
此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可以與另外一些活性組分共服用，這些組分比如是已知能治療尋常痤瘡、脂溢性皮炎、婦女多毛癥、男性狀禿頂、良性前列腺肥大或前列腺腺癌的其它化合物或已知與5-α-還原酶抑制劑共用時(shí)有療效的化合物。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與敏樂定共服用來治療男性樣禿頂特別好。這里公開的5α-還原酶抑制劑與α-受體拮抗劑共服治療良性前列腺增生特別好。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與芳香酶抑制劑共服治療良性前列腺增生特別好。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與α-受體拮抗劑及芳香酶抑制劑共服治療良性前列腺增生特別好。
勿庸贅言，本專業(yè)的技術(shù)人員必能按照前面的敘述最大限度地利用本發(fā)明。因此，下面的各實(shí)施例只認(rèn)為是說明性質(zhì)的，決不以任何方式對本發(fā)明的范圍做出限制。
實(shí)施例1-相當(dāng)于方案I8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮在200毫克(0.8毫摩爾)8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯的溶液中加入550毫克(2.4毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)并加熱至回流。48小時(shí)后，過濾反應(yīng)物，濃縮并進(jìn)行閃色譜提純(硅膠、30％醋酸乙酯/己烷)，得到85毫克(43％)標(biāo)題化合物。MS(DCl/NH3)m/e 244[M＋H]+。
實(shí)施例2-相當(dāng)于方案II8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在20毫克(0.08毫摩爾)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在5毫升甲苯的溶液中加入55毫克(0.24毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加熱至回流。48小時(shí)后，過濾反應(yīng)物，濃縮并用閃色譜提純(硅膠，30％醋酸乙酯/己烷)，得到7毫克(35％)的標(biāo)題化合物。MS(DCl/NH3)m/e 232[M＋H]+。
實(shí)施例3-相當(dāng)于方案III8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在7毫克(0.03毫摩爾)8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在4-毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入2毫克(0.06毫摩爾)NaH，并回滴2小時(shí)。然后加入0.01毫升(0.18毫摩爾)碘代甲烷，再將反應(yīng)物回流2小時(shí)。用水處理反應(yīng)物，再用醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液并用MgSO4干燥，過濾、濃縮及用閃色譜提純(硅膠、30％醋酸乙酯/己烷)，得到5毫克(68％)的標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
實(shí)施例4-相當(dāng)于方案IV8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在-78℃，向210毫克(0.85毫摩爾)的8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升四氫呋喃的溶液中加入3.4毫升(1.7毫摩爾)的0.5M二(三甲基硅基)氮化鉀的甲苯溶液。2小時(shí)后加入390毫克(2.04毫摩爾)的苯基氯化硒，反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?小時(shí)。用NH4Cl水溶液處理反應(yīng)物，再用醋酸乙酯萃取，合并萃取液用MgSO4干燥，過濾然后濃縮。將殘?jiān)苡?0毫升四氫呋喃，用過量的固體MaHCO3緩沖，然后冷至0℃，用30％的H2O2(0.29毫升，2.5毫摩爾)處理，再攪拌1小時(shí)。然后用水處理反應(yīng)物，用醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過濾、濃縮并進(jìn)行閃色譜提純(硅膠，30％醋酸乙酯)，得到14毫克(7％)標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
實(shí)施例5-相當(dāng)于方案V8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在50毫克(0.22毫摩爾)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯中加入110毫克(0.5毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加熱至80℃。 4小時(shí)以后閃色譜(硅膠，30％醋酸乙酯/己烷)提純反應(yīng)物，得到17毫克(35％)標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 242[M＋H]+。
實(shí)施例6按如下表1的比例將各組分過篩、混合并裝入硬明膠膠囊中，制造給入式II化合物的口服劑型。
表I組分 數(shù)量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮 50硬脂酸鎂 5乳糖 75實(shí)施例7將如下表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(II)化合物混合，并按所示比例與10％的明膠溶液一起造粒。將濕顆粒與淀粉、滑石粉及硬脂酸一起過篩、干燥、混合，再過篩并壓片。
表II組分?jǐn)?shù)量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮 100二水合硫酸鈣 150蔗糖 20淀粉 10滑石粉5硬脂酸3實(shí)施例8將75毫克8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮分散在25毫升標(biāo)準(zhǔn)鹽水中，制備注射制劑。
雖然上面各實(shí)施例說明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但應(yīng)理解本發(fā)明并不限于在這里所公開的詳細(xì)的描述，將保留在如下權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行任何改變的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.如下式所代表的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物 式中A環(huán)和B環(huán)具有如虛線所表示的任選的雙鍵，條件是A環(huán)或者B環(huán)，或者是A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵；R1是氫或-CH3；以及R2是鹵素或甲氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮及它們的藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物及酯。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，基本如前面所定義，并參照任何一項(xiàng)實(shí)施例。
4.含有如下式化合物及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯(但R1和R3都是氫的化合物除外)及藥物可接受載體的藥物組合物。 式中A環(huán)和B環(huán)具有如虛線所表示的任選的雙鍵，條件是A環(huán)或者B環(huán)，或者是A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵R1是氫或者-CH3；以及R2是氫、甲氧基或鹵素。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮
6.按照權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)用于治療的化合物。
7.按照權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)，用于制造可當(dāng)作甾族化合物5-α-還原酶抑制劑藥物的化合物。
8.按照權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)，用于制造用來治療以縮小前列腺體積藥物的化合物。
9.按照權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)，用于制造用來治療前列腺腺癌藥物的化合物。
10.按照權(quán)利要求4或5中任意一項(xiàng)，用于治療的組合物。
11.按照權(quán)利要求4或5中任意一項(xiàng)，用于制造可當(dāng)作甾族化合物5-α-還原酶抑制劑藥物的組合物。12.按照權(quán)利要求4或5中之任一項(xiàng)，用于制造用來治療以縮小前列腺體積藥物的組合物。
13.按照權(quán)利要求4或5中之任一項(xiàng)，用于制造用來治療前列腺腺癌藥物的一種組合物。
14.制造如下式化合物(式中A環(huán)含有如虛線所表示的任選的雙鍵，R2是鹵素或甲氧基)及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的方法， 該方法包括使如下式(式中R1和R2如上所述)的化合物在溶劑(最好是甲苯)中，最好在高于室溫的溫度下與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)反應(yīng)，然后可任意形成其藥物可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
15.含有藥物可接受的載體或稀釋劑，以及有效數(shù)量的如權(quán)利要求4中所述的式(II)化合物及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的藥物組合物的制備方法，該方法包括把式(II)的化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑放在一起。
16.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物在制造用于抑制甾族化合物5-α-還原酶的藥物時(shí)的應(yīng)用。
17.在哺乳類動(dòng)物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法，它包括給需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物服用有效量按照權(quán)利要求1或2中任項(xiàng)的化合物。
18.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和α-受體拮抗劑化合物作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和α受體拮抗化合物。
19.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和α-受體拮抗劑化合物在制造用來治療良性前列腺肥大的藥物時(shí)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和α-受體拮抗化合物。
20.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和敏樂定作為活性治療物質(zhì)的用途，該方法包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的化合物和敏樂定。
21.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和敏樂定在制造用來治療男性樣禿頂?shù)乃幬飼r(shí)的用途，包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物和敏樂定。
22.按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物在制造用來抑制甾族化合物5-α-還原酶的藥物時(shí)的用途。
23.在哺乳類動(dòng)物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法，它包括給需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物服用有效量的按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物。
24.按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和α-受體拮抗化合物作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和α-受體拮抗化合物。
25.按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和α-受體拮抗化合物在制造用來治療良性前列腺肥大的藥物時(shí)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和α-受體拮抗化合物。
26.按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和敏樂定作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和敏樂定。
27.按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和敏樂定在制造用來治療男性樣禿項(xiàng)的藥物時(shí)的用途，該用途包括先后分別服用或同時(shí)服用按照權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的組合物和敏樂定。
全文摘要
發(fā)明的是二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物、含有這些化合物的藥物組合物、及使用這些化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法。發(fā)明的也是制備這些化合物所用的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1133007SQ94193758
公開日1996年10月9日 申請日期1994年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月20日
發(fā)明者D·A·霍爾特, D·S·山下, H·K·嚴(yán) 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司