專利名稱：形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于材料的靜電噴射領(lǐng)域，具體涉及側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈 的微球的制備過程的形貌調(diào)控方法。
背景技術(shù)：
側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈因其優(yōu)異的物理性能、生物相容性、生物可 降解性和細(xì)胞親和性等，近年來在生物醫(yī)藥領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，臨床實驗表明此類聚 合物能夠作為植入材料、藥物控釋載體和組織工程支架，有望解決21世紀(jì)生物醫(yī)用材料的 組織相容性和血液相容性等關(guān)鍵問題。側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物載體 的成型與其他生物可降解高分子類似，藥片或膜可采用模壓或溶液澆鑄法制備，也可以采 用噴霧干燥、溶劑揮發(fā)和乳液法制備成微球形式相比于其他制劑形式，側(cè)基帶有苯環(huán)的氨 基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作為藥物載體的應(yīng)用范圍更為廣闊。靜電噴射微納米球制備技術(shù)在傳統(tǒng)控緩釋制劑中的應(yīng)用吸引了較多的關(guān)注。該技 術(shù)是一種可制備具有可控粒徑(從幾十納米到幾十微米)、可控表面形態(tài)(光滑或多孔)的 高分子微粒的一種技術(shù)，是目前所知的唯一能得到具有高度單分散性微粒的成型方法。靜電噴射裝置(見圖1)主要由高壓發(fā)生裝置、溶液儲存裝置、噴射裝置和收集裝 置所組成。其原理是利用高壓發(fā)生器在噴射液與接收裝置之間建立一個靜電力場，在靜電 力作用下，半球型液滴在噴射口逐漸被拉長形成錐型(Taylor Cone)，當(dāng)靜電場強超過臨界 值后，聚合物溶液或熔體在電場力作用下克服自身的表面張力從錐體中拉伸形成帶電的噴 射流并霧化。由于靜電排斥作用，帶電霧滴發(fā)生高速地彎曲或鞭動，隨著溶劑揮發(fā)或熔體冷 卻，得到直徑在幾十納米到幾十微米之間的顆粒最終落在收集裝置上。目前，國內(nèi)多家單位、院校都在進行氨基酸酯取代聚膦腈的載藥微球制備研究， 但大多集中于乳液法、噴霧干燥法等制備成微球，在微球粒徑、形貌、藥物活性保持等方面 存在不足，而采用靜電噴射技術(shù)制備微球可以很好的克服以上問題，實現(xiàn)微球粒徑、形貌可 控，拓寬氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物緩釋載體的應(yīng)用，并顯著提高其在藥物緩釋領(lǐng)域的 應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種形貌可調(diào)控的側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微 球的制備方法。該法適用性強、工藝成熟、設(shè)備簡單、操作方便、成本低廉。獲得的側(cè)基帶有 苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球，具有粒徑可控、形貌可控等優(yōu)點；本發(fā)明通過采用不同的溶劑和采用不同分子量大小的聚合物共混的技術(shù)方法，可 制備具有不同形貌、側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球，拓寬氨基酸酯取代聚膦腈 微球應(yīng)用范圍。本發(fā)明所提供的方法具體包括如下步驟
1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到
氨基酸酯；2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰 性有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)M-72小時后，升溫至 40-66°C反應(yīng)2-6小時，制得30°C下氯仿中特性粘度為0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機溶劑的 用量關(guān)系為Ig 20-40ml ；3)將步驟2)制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度 為2-35%的澄清透明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操 作電壓8-30kv、接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15-30 °C、溶液流速0. 8-3. anl/h，針頭內(nèi)徑 0. 37-0. 91mm。其中，步驟1)和2)中所述的惰性有機溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。步驟1)和2、中所述的氨基酸酯為色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一種或 多種；所述的色氨酸酯為色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨 酸酯為酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯為苯丙氨酸 甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯。因體積位阻效應(yīng)大小的不同，色氨酸酯、酪氨酸酯和苯丙氨酸酯取代聚膦腈中各 氨基酸酯取代的最大比例分別為70%、70%和70%，因此當(dāng)步驟幻中采用色氨酸酯、苯丙 氨酸酯或酪氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再 向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進行最后取代反應(yīng)。步驟3)中所述的有機溶劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二 氧六環(huán)、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。優(yōu)選三氟乙醇、乙酸乙酯、 四氫吠喃或氯仿中的一種或多種的混合。當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，所述的 苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的特性粘度為0. 08dl/g-3. 2dl/g。步驟 3)中將苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙酸乙酯中得到濃度為15%-30%的澄清 透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-13kv、 接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭內(nèi)徑0. 91mm。所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在步驟幻中所述的優(yōu)選有機溶劑三氟 乙醇、、四氫吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度為1.01dl/g-1.30dl/g、0.51dl/ g-0. 81dl/g、0. 50dl/g-0. 77dl/g、0. 05dl/g-0. 45dl/g ；靜電噴射的濃度為 3-8%,6-12%, 6-12%、12-30%。當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，步驟3) 采用30°C下氯仿中特性粘度為0. 51dl/g-0. 81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 與30°C下氯仿中特性粘度為0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照 2/1、1/1、1/2混合進行靜電噴射。溶解于乙酸乙酯中得到濃度為8-12^^10-15^^12-17% 的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓 10-30kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭內(nèi)徑0. 91mm。本發(fā)明具有以下有益效果
1)詳細(xì)提出了一系列制備氨基酸酯取代聚膦腈材料的具體方法；提供了一種獲 得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球及載藥微球的制備工藝；2)根據(jù)實際需要，可以通過選用不同溶劑和不同分子量聚合物的共混獲得不同形 貌、不同釋放效果和可生物降解等性能迥異的微球及載藥微球；通過調(diào)節(jié)靜電噴射的操作 參數(shù)，可自由設(shè)計微球的粒徑大小、分布范圍，從而為氨基酸酯取代聚膦腈的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用 開辟一個新的領(lǐng)域。


圖1、靜電噴射設(shè)備示意圖；圖2、實施例1制備的特性粘度為0 在乙酸乙酯中靜電噴射電鏡照片；圖3、實施例6制備的特性粘度為0 在氯仿中靜電噴射電鏡照片；圖4、實施例7制備的特性粘度為0 在三氟乙醇中靜電噴射電鏡照片；圖5、實施例8制備的特性粘度為0 在四氫呋喃中靜電噴射電鏡照片；圖6、實施例10制備的特性粘度為0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度為0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/1混合在乙酸乙酯中 靜電噴射電鏡照片；圖7、實施例11制備的特性粘度為0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度為0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/2混合在乙酸乙酯中 靜電噴射電鏡照片。以下結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例方式本發(fā)明所使用的聚二氯膦腈通過將六氯環(huán)三膦腈于260°C下反應(yīng)48小時，熱解開 環(huán)制得。實施例1苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng) 72小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)4(小時；最后將反應(yīng)所
.61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠 狀液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合 物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸 乙酯的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.61dl/g;5)將步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑中得到 最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12號針頭 (內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為接收器， 進行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0. 8ml/h、 環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空烘箱中， 30°C下減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)，如圖2所示。實施例21)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在苯溶液中 加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的苯溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72小 時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0. 21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在苯溶液中回流10小時， 冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的苯溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)4(小時；最后將反應(yīng) 所得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的苯和三乙胺，得到無色粘稠狀液 體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )，沉淀兩次，最終獲得無色聚合物彈 性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.68dl/g;實施例31)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在氯仿溶液 中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的氯仿溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72小 時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0. 21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在氯仿溶液中回流10小 時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的氯仿溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)4(小時；最后將反應(yīng)所 得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的氯仿和三乙胺，得到無色粘稠狀液 體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-600C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物彈 性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.72dl/g;實施例4
色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的色氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃溶 液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到色氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得色氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶有 0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72 小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟C3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟( 色氨酸乙酯 取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)4(小時；最后將反應(yīng)所得 的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀 液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物 彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得色氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.65dl/g;5)將步驟4)制備的色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑 中得到最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 號針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為 接收器，進行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速 0. 8ml/h、環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)。實施例5酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的酪氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃溶 液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到酪氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得酪氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶有 0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72 小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟C3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟( 酪氨酸乙酯 取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)4(小時；最后將反應(yīng)所得 的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀 液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物 彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得酪氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.59dl/g;5)將步驟4)制備的酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑 中得到最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 號針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為 接收器，進行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0. 8ml/h、環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)。實施例6將實施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于氯仿溶劑中得 到最大靜電噴射濃度為10%的均一溶液，采用與實施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工藝 將均一溶液制成微球。如圖3所示。實施例7將實施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于三氟乙醇溶劑 中得到最大靜電噴射濃度6%的均一溶液，采用與實施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工 藝將均一溶液制成微球。如圖4所示。實施例8將實施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于四氫呋喃溶劑 中得到最大靜電噴射濃度10%的均一溶液，采用與實施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工 藝將均一溶液制成微球。如圖5所示。實施例91)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng) 72小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將此溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述苯丙氨酸乙酯取代的反應(yīng)體 系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)10小時；最后將反應(yīng)所得的混合物用G3 沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀液體；將此粘稠 液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C)和去離子水中，分別沉淀兩次，最終獲得無色聚合 物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸 乙酯的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.06dl/g;實施例10將實施例1和實施例5制備的兩種苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 1 共混溶于乙酸乙酯溶劑中得到12%的均一溶液，采用與實施例1步驟幻相同的靜電噴射成 型工藝將均一溶液制成微球。如圖6所示。實施例11將實施例1和實施例2制備的兩種苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 2 共混溶于乙酸乙酯溶劑中得到15%的均一溶液，采用與實施例1步驟幻相同的靜電噴射成 型工藝將均一溶液制成微球，如圖7所示。
權(quán)利要求
1.形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到氨基 酸酯；2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性 有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)M-72小時后，升溫至 40-66°C反應(yīng)2-6小時，制得30°C下氯仿中特性粘度為0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機溶劑的 用量關(guān)系為Ig 20-40ml ；3)將步驟幻制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度為 2-35%的澄清透明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操 作電壓8-30kv、接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15_30°C、溶液流速0. 8-3. 2ml/h,針頭內(nèi)徑 0. 37-0. 91mm ；其中，步驟1)和2~)中所述的惰性有機溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。步驟1)和幻中所述的氨基酸酯為色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一種或多種；步驟3)中所述的有機溶劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氧六 環(huán)、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。
2.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述的色氨酸酯為色氨酸甲酯、色氨酸乙 酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨酸酯為酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或 酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯為苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸 丁酯。
3.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2)中采用色氨酸酯、苯丙氨酸酯或酪 氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再向氨基酸酯 取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進行最后取代反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的有機溶劑為三氟乙醇、乙 酸乙酯、四氫吠喃或氯仿中的一種或多種的混合。
5.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸 乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的 特性粘度為0. 08dl/g-3. 2dl/g ；步驟；3)中將苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙 酸乙酯中得到濃度為15% -30%的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電 噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-13kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭 內(nèi)徑 0. 91mm。
6.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在 步驟3)中所述的有機溶劑三氟乙醇、、四氫吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度為 1.01dl/g-l. 30dl/g、0. 51dl/g_0. 81dl/g、0. 50dl/g_0. 77dl/g、0. 05dl/g_0. 45dl/g ；靜電 噴射的濃度為 3-8%,6-12%,6-12%,12-30% ο
7.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙 酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，步驟3)采用30°C下氯仿中特性粘度為0.51dl/g-0.81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈與30°C下氯仿中特性粘度為0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘 氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照2/1、1/1或1/2混合進行靜電噴射；溶解于乙酸乙酯中得到 濃度為8-12 %、10-15%或12-17 %的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜 電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-30kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針 頭內(nèi)徑0. 91mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法，屬于材料的靜電噴射領(lǐng)域。包括以下步驟將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥的惰性有機溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到氨基酸酯；于0℃下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下反應(yīng)24-72小時后，升溫至40-66℃反應(yīng)2-6小時，制得30℃下氯仿中特性粘度為0.05-3.2dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈；將上述氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度為2-35％的澄清透明均一溶液，進行靜電噴射成型。本發(fā)明可制得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球。
文檔編號A61K9/16GK102093578SQ20101054716
公開日2011年6月15日 申請日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者蔡晴, 薛立偉, 金日光 申請人:北京化工大學(xué)