專利名稱：3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及3，4-二取代-噻唑垸-2-酮如3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺及其中間體的合成。本發(fā)明制備的化合物 可用于合成和制備用于治療與抑制肌動(dòng)蛋白聚合相關(guān)的疾病或病癥的化合 物。發(fā)明背景青光眼是一種會(huì)導(dǎo)致不可逆的視力缺損的眼科疾病。在美國(guó)，青光眼 是導(dǎo)致失明的第四位最常見的原因和導(dǎo)致視力損傷的第二位最常見的原 因，而在非洲-美洲人群中是不可逆視力損傷的最常見的原因。 一般而言， 這種疾病的特征是一種進(jìn)行型神經(jīng)病，至少部分是由眼內(nèi)壓升高造成對(duì)視 神經(jīng)的有害作用引起的。在正常的個(gè)體中，眼內(nèi)壓在12-20mmHg范圍， 平均約16mmHg。然而，在患有青光眼的個(gè)體中，眼內(nèi)壓一般升至高于 25-30 mm Hg，有時(shí)會(huì)達(dá)到70mmHg。重要的是，僅略高或者甚至在統(tǒng)計(jì) 學(xué)的正常范圍之內(nèi)的眼內(nèi)壓在數(shù)年時(shí)間內(nèi)會(huì)在對(duì)壓力非常敏感的眼中導(dǎo)致 視力損傷。此外，極高壓力(如，70mmHg)可能僅在幾天內(nèi)就會(huì)導(dǎo)致失明。對(duì)青光眼的常規(guī)治療包括各種降低眼內(nèi)壓(IOP)至正常值的各種藥物 方法。卩-阻滯劑和碳酸酐酶抑制劑只會(huì)減少產(chǎn)生眼房水，而眼房水是向無(wú) 血管水晶體和角膜內(nèi)皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)所必需的，前列腺素作用于眼色素層 鞏膜(uvealscleral)外流通道，只占總功效(facility)的10%。目前還沒(méi)有經(jīng)商 業(yè)核準(zhǔn)并直接作用于小梁網(wǎng)的治療劑，小梁網(wǎng)是加強(qiáng)對(duì)眼房水外流的抑制 并對(duì)10P升高負(fù)責(zé)的位點(diǎn)。因此，醫(yī)學(xué)上仍需要針對(duì)這種結(jié)構(gòu)的改進(jìn)的IOP-下降的藥物治療。針對(duì)小梁網(wǎng)的藥劑可以為許多對(duì)目前的IOP-下降的藥物 治療沒(méi)有足夠反應(yīng)和/或不能耐受與這些藥劑相關(guān)的副作用的患者緩解痛 苦。因此，需要有效和成本合理的細(xì)胞骨架活性化合物來(lái)治療青光眼，調(diào)節(jié)小梁切除術(shù)后的傷口愈合，以及治療受到肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架完整性影響 的其它疾病和病癥。美國(guó)專利第6,586,425、 6,110,912和5,798,380號(hào)公開一種治療青光眼 的方法，該方法使用能影響眼的肌動(dòng)蛋白微絲完整性以提高眼房水外流的 化合物。這些專利還具體公開了激酶抑制劑和幾種天然產(chǎn)物(紅海海綿素 (latrunculin )A、紅海海綿素B、 swinholide A禾口 jasplakinolide)，它們能弓l 起小梁網(wǎng)中的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架干擾或者調(diào)節(jié)其與下層薄膜的相互作用。 細(xì)胞骨架的干擾以及相關(guān)的粘連降低了小梁網(wǎng)對(duì)流體流動(dòng)的阻力，因而降 低了眼內(nèi)壓。天然紅海海綿素，是從海洋海綿動(dòng)物如丄a&""cmag"訴ca、 7Vegom6ato magmy ca禾口 Spowg/a mycc;/l/7e,'i1， 以及從裸魚暨亞目動(dòng)物 (nudibranches)如C/wom^/on's /oc/n'收獲并分離的細(xì)胞骨架活性的大環(huán)內(nèi)酯 類，它很難大量獲得。天然紅海海綿素類似物和衍生物目前只能采用費(fèi)時(shí) 低產(chǎn)率和不實(shí)用的合成來(lái)制備(A.B.Smith III等，《/C/zew. Soc. 1992, 114， 2995-3007; J.D. White和M. Kawasaki"Org.C/zem.(W機(jī)化學(xué))1992, 57， 5292-5300; A.Fiirstner等，C/zem. /"A 2003， 42， 5358-5360)。另夕卜， 通常關(guān)鍵中間體如3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的合成不足以解決以下問(wèn)題(1) 使用可能致命的試劑，(2)最終中間體的外消旋水平，(3)各獨(dú)立步驟以及總 過(guò)程的低產(chǎn)率(參見上述文獻(xiàn)以及M.E.F. Braibante等e我1999,第6 期，943-946; J.D. Park等，Afed C/ 置2002, 45， 911-918; A. Furstner, 尸A^S, 2005,第102巻，第23期，8103-8108)。仍然需要簡(jiǎn)單且實(shí)用的合成方法來(lái)制備用于制備新穎的細(xì)胞骨架活性 化合物如紅海海綿素和/或它們的類似物的中間體。發(fā)明概述本發(fā)明涉及實(shí)用的高產(chǎn)率合成方法，該方法不會(huì)犧牲3,4-二取代-噻唑 烷-2-酮(通式I)的絕對(duì)立體化學(xué)完整性，并且避免使用不穩(wěn)定的垸基化試 劑。該方法包括以下步驟(a)硫代縮醛胺(thioaminal)成環(huán)反應(yīng)，然后進(jìn)行還原開環(huán)反應(yīng)，得到通式II的化合物;
<formula>formula see original document page 13</formula>
通式II(b)成環(huán)和酰胺合成得到通式V的化合物;
<formula>formula see original document page 13</formula>
通式V(c)將有機(jī)金屬試劑加入通式V的化合物，得到通式I的化合物，
<formula>formula see original document page 13</formula>
式中R是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基；A是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、 -C02H， -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)；R;是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、《!12 乂118119或—CH-PRh)RuRu，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、垸氧基、環(huán)烷氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R10、 Rn和Ru獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；和 n是1-5的整數(shù)。本發(fā)明的方法可用于制備通式I、 II和V的化合物。這類化合物可用 作最終產(chǎn)物，或者用作中間體，進(jìn)一步改性以制備其它所需的產(chǎn)物。例如， 這類化合物用作制備新穎的細(xì)胞骨架活性化合物如紅海海綿素和/或它們的 類似物的中間體。通式I和V的化合物具有與紅海海綿素和/或它們的類似物的基本化學(xué) 結(jié)構(gòu)相同的噻唑烷-2-酮部分。紅海海綿素和/或它們的類似物可直接由通式 I或V的化合物制得，從其中分離出少量中間體，這些中間體都含有作為相 同的基本結(jié)構(gòu)元素的噻唑垸-2-酮。本發(fā)明還涉及通式I和V的新穎化合物。發(fā)明詳述定義除非另外指出，下面的術(shù)語(yǔ)存在時(shí)通常定義為以下，但不限于以下 "垸基"指包含l-25個(gè)碳原子的基團(tuán)，為直鏈或支鏈，優(yōu)選包含1-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含l-6個(gè)碳原子，具有不飽和度(烯基和炔基)或不具有不飽和度，任選被取代的。"垸氧基"指垸基-O-，其中烷基如上所定義，包括如上所定義的任選取代的烷基。"芳基"指具有6-14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基，它們具有或不具有取代基， 具有單環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。"芳氧基"指芳基-o-，其中芳基如上所定義，包括如上所定義的任選取代的芳基。"芳基烷基"指芳基-烷基-，優(yōu)選在烷基部分包含l-8個(gè)碳原子，在芳基 部分包含6-10個(gè)碳原子。芳垸基的垸基部分可包括一個(gè)或多個(gè)不飽和位點(diǎn)， 例如當(dāng)鏈包含兩個(gè)或更多個(gè)碳原子時(shí)鏈中的雙鍵或三鍵；芳垸基的垸基部 分還可包含一個(gè)或多個(gè)取代基；芳烷基的芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分， 芳基部分的每個(gè)環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)包含4-6個(gè)碳原子，最 優(yōu)選每個(gè)環(huán)包含5-6個(gè)碳原子；芳烷基的芳基部分也可包含一個(gè)或多個(gè)取 代基。這類芳基垸基的例子是芐基、苯乙基等。"環(huán)烷基"指具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)， 具有或不具有不飽和度，具有或不具有取代基。這類環(huán)垸基包括例如單環(huán) 結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊 基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基，等等。"環(huán)垸基烷基"指優(yōu)選在烷基部分包含l-6個(gè)碳原子、在環(huán)垸基部分包含 3-10個(gè)碳原子的環(huán)垸基-垸基-。這類環(huán)垸基垸基的例子是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基^ o"環(huán)垸氧基"指環(huán)垸基-O-，其中環(huán)垸基如上所定義，包括如上所定義的 任選取代的環(huán)烷基。雜芳烷基在烷基部分包含l-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選在垸基部分包含1-6 個(gè)碳原子，最優(yōu)選在垸基部分包含l-4個(gè)碳原子；如上文所述在垸基定義 中所包括的，雜芳垸基的烷基部分可包括一個(gè)或多個(gè)不飽和位點(diǎn)，例如在 鏈包含兩個(gè)或更多個(gè)碳原子時(shí)鏈中的雙鍵或三鍵；雜芳烷基的烷基部分還 可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或取代基；雜芳垸基的雜芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分，雜芳基部分的每個(gè)環(huán)包含3-8個(gè)碳原子，每個(gè)環(huán)包含1-4個(gè)雜 原子，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)包含4-6個(gè)碳原子，最優(yōu)選每個(gè)環(huán)包含5-6個(gè)碳原子；雜芳垸基的雜芳基部分還可包含一個(gè)或多個(gè)取代基。雜芳基可以是單環(huán)或多環(huán)，每個(gè)環(huán)含有l(wèi)-4個(gè)雜原子。雜芳基還可包 含取代基。雜環(huán)指穩(wěn)定的5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和的、部分不飽和的 或不飽和的(芳族)，由碳原子和l-3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、 O和S的雜原子 組成。氮和硫雜原子任選地被氧化。雜環(huán)可以任何雜原子或碳原子處與其 側(cè)鏈連接，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。文中所描述的雜環(huán)可以在碳或氮原子處被取 代，只要得到的化合物是穩(wěn)定的即可。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)目 超過(guò)1時(shí)，這些雜原子相互之間不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù) 目不超過(guò)1。雜環(huán)的例子包括但不限于2-吡咯垸酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、 6H-l，2，5-噻二嗪基、2H,6H-l，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑 基、1,2,4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、 哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡 喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)、 吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、 四氫呋喃基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁 唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限于吡咬基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán) 和螺化合物。"(雜環(huán))氧基"指雜環(huán)-O-，其中雜環(huán)基如上所定義，包括任選取代的雜 環(huán)基。在上述基團(tuán)中被氫占據(jù)的位點(diǎn)可以進(jìn)一步被取代基取代，所述取代基 例如但不限于以下羥基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代 的烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、垸基、取代的垸 基、硫代、硫代烷基、酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰氨基(carboxamido)、取代的甲酰氨基、垸基磺?；③鶃喕酋；③酋；被?、磺酰氨 基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、?；被⑷谆?、 三氟甲氧基、苯基、芳基、取代的芳基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代 的雜芳基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和雜環(huán)；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應(yīng)理解， 這些取代基上存在開放價(jià)(openvalence)時(shí)，它們還可以被垸基、環(huán)垸基、 芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基取代，當(dāng)存在多個(gè)這種開放價(jià)時(shí)，這些基團(tuán)可以 通過(guò)直接形成一個(gè)鍵或者通過(guò)與新的雜原子，優(yōu)選氧、氮或硫形成一個(gè)或 多個(gè)鍵，連接形成環(huán)。還應(yīng)理解，可以進(jìn)行上述取代，只要用這些取代基 取代氫沒(méi)有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性即可，否則就是化 學(xué)上合理的。非對(duì)映異構(gòu)體是相互之間不具有鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體(組成完全相 同但三維結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體)。對(duì)映異構(gòu)體是相互之間為鏡像但不可重疊的立體異構(gòu)體。 羰基化試劑是能夠?qū)Ⅳ驶D(zhuǎn)移到化合物的試劑。還原劑是在氧化還原反應(yīng)中通過(guò)提供電子或氫而使其它物質(zhì)還原的試劑。有機(jī)金屬試劑是含有有機(jī)基團(tuán)和金屬的試劑，所述有機(jī)基團(tuán)直接通過(guò) o或n鍵與金屬連接。金屬抗衡離子指帶正電荷的離子或絡(luò)合物，它用作親核試劑的負(fù)電荷 的配對(duì)離子。合適的金屬抗衡離子的例子包括但不限于以下所列的正電荷 離子或絡(luò)合物鋰、鈉、鉀；銅及其任何形式的鹽，例如氯化物、溴化物 或碘化物；鎂及其任何形式的鹽，例如氯化物、溴化物或碘化物；鋅及其 任何形式的鹽，例如氯化物或溴化物；鈰及其任何形式的鹽，例如氯化物 或溴化物；鈣及其任何形式的鹽，例如氯化物或溴化物。正電荷離子或絡(luò) 合物的例子包括Li+、 Na+、 K+、 MgCl+、 MgBr+、 Mgl+、 ZnCl+、 ZnBr+、 CaCl+、 CaBr+、 CuBr+和CuCl+。藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括源自酸加成或堿加成的不同鹽的各種多 晶以及無(wú)定形形式。酸加成鹽可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成。這類酸的說(shuō)明性但非限制性的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙 酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、己二酸、乳酸、 酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸 和乙磺酸。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用金屬或有機(jī)抗衡離子形成，包 括但不限于以下堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽；和銨或 四垸基銨鹽，即NX4+(其中X是d.4)。溶劑合物是加成絡(luò)合物，其中，化合物與藥學(xué)上可接受的助溶劑以特 定的比例組合。助溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、l-丙醇、異丙醇、 l-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、 二甲苯、乙二醇、二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和乙醚。水合物是其中的助溶劑是水 的溶劑合物。應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明化合物的定義包括了所有可能的任何比例 的水合物和溶劑合物?？山邮艿柠}形式通常通過(guò)游離堿或酸與化學(xué)計(jì)量比適量或過(guò)量的所需 的成鹽無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿在合適的溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)來(lái)制備。穩(wěn)定的化合物指足夠穩(wěn)定能夠經(jīng)歷從反應(yīng)混合物中分離達(dá)到有用的純 度的化合物。本發(fā)明的發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種制備通式I、 II和V的化合物的新穎方 法，這些化合物可以是最終產(chǎn)物，或者用作中間體進(jìn)一步改性為其它所需 的產(chǎn)物。制備通式II的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式II的化合物的方法，通式II該方法包括以下步驟使通式III的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式II的 化合物；通式III <formula>formula see original document page 19</formula>式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基；A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、 -C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基或Si(R丄，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或ORp它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)(1、 2、 3、 4或5)。^^C游劍吝；將通式(m)的化合物和合適的溶劑體系加入容器中。加料的順序可以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟 知的其他工藝考慮因素進(jìn)行。反應(yīng)可以在許多溶劑中進(jìn)行四氯化碳、氯 仿、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲 醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴 香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是水、甲 醇和乙醇。更優(yōu)選的溶劑是水。優(yōu)選通過(guò)加入堿對(duì)通式(III)的起始化合物在 合適的溶劑中形成的槳液進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，以完全溶解。典型的堿是鈉、鋰和 鉀的碳酸鹽溶液；鈉、鋰和鉀的碳酸氫鹽溶液；鈉、鋰和鉀的氫氧化物溶液。優(yōu)選的堿是碳酸鉀。罄,D游虔y吝，將合適的還原劑加入反應(yīng)容器中。還原劑是氧化還 原反應(yīng)中通過(guò)提供電子或氫而使其它物質(zhì)還原的試劑。合適的還原劑包括 但不限于氫、烷基硼烷和烷基硼烷絡(luò)合物、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三乙酰 氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鈉、三仲 丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、氫化鋁鋰、鋁烷、氫化二異丁基鋁、 三苯基硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三甲基硅垸和轉(zhuǎn)移還原劑。優(yōu)選的還原 劑是硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三甲基硅垸。更優(yōu) 選的還原劑是硼氫化鈉，因?yàn)樵撨€原劑成本效率更高。還原劑的量通常根據(jù)通式(in)的化合物的摩爾當(dāng)量決定，優(yōu)選為1.0-5.0摩爾當(dāng)量。在加入還原劑后，加入堿的水溶液。典型的溶液是鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰和 鉀的碳酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是l.OM氫氧化鈉?？?以將任一溶液加入另一溶液中，但是優(yōu)選將溶液C加入溶液D中。通式(II) 的化合物的形成優(yōu)選在-20-5(TC的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以通過(guò)HPLC監(jiān)控。 根據(jù)起始的溶劑和溫度，反應(yīng)通常在l-12小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)可以通過(guò)加入 酸的水溶液來(lái)猝滅。這些酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙 酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸和草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫 鉀、氯化銨、硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是乙酸水溶液。猝滅優(yōu)選通過(guò) 將溫度保持在l(TC以下來(lái)進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾分離通式(II)的產(chǎn)物。固體可以用 水、甲醇或乙醇洗滌。產(chǎn)物優(yōu)選在真空下、在30-6(TC的溫度下干燥至恒重。通式III的化合物的制備通式III的化合物可通過(guò)通式X的化合物與醛反應(yīng)來(lái)制備，A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、通式X式中;-C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基， 它們具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基 或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基， 它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)(1、 2、 3、 4或5)。,疑」游虔y吝，將通式po的化合物和合適的溶劑體系加入反應(yīng)容器中。加料的順序可以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的其他工藝考慮因素進(jìn)行。反應(yīng)可以在許多溶劑中進(jìn)行四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1，4-二噁垸、水、 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二 甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、 茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是水、甲 醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈。更優(yōu)選的溶劑是水。醛可以直接加入，或者 以在合適的溶劑中的形式加入。,罄發(fā)J 游虔y吝將在合適的溶劑中的醛加入容器中。加料的順序可 以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工藝 考慮因素進(jìn)行。醛溶液可以在許多溶劑中制備四氯化碳、氯仿、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇 二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、丙腈、環(huán) 丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇和異 丙醇。更優(yōu)選的溶劑是乙醇。醛的量通常根據(jù)通式(A)的摩爾當(dāng)量確定，優(yōu) 選為1.0-5.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為1.0-1.5摩爾當(dāng)量?？梢詫⑷我蝗芤杭尤肓硪蝗芤褐校莾?yōu)選將溶液B加入溶液A中。 通式(III)的化合物的形成優(yōu)選在0-3(TC的溫度下進(jìn)行。通式(III)的化合物可 以通過(guò)加入乙醇進(jìn)一步沉淀。反應(yīng)通常在l-6小時(shí)內(nèi)完成。可以通過(guò)過(guò)濾 分離產(chǎn)物，用溶劑洗滌。產(chǎn)物優(yōu)選在真空、在30-6(TC的溫度下干燥至恒重。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一種由通式X的化合物制備通式II 的化合物的高產(chǎn)率兩步法。該兩步法首先由通式X制備通式III，然后由通 式III制備通式II。該兩步法可以在不使用烷基化試劑的情況下使半胱氨酸 衍生物垸基化，烷基化試劑例如對(duì)甲氧基芐基溴，該試劑操作困難。半胱 氨酸(通式X的化合物)轉(zhuǎn)化為通式IIa的化合物的兩步過(guò)程以61-80^的 產(chǎn)率完成，而作為比較的一步方法的報(bào)導(dǎo)文獻(xiàn)值(J.D. Park等，丄A/ed C&m. 2002)為30-50%。另外，兩步法避免了使用可能致命的還原劑氰基硼氫 化鈉。制備通式V的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式V的化合物的方法，該方法包括以下步驟使通式IV的化合物與胺HNRiOR2在合適的試劑存 在下反應(yīng)，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 22</formula>通式VO通式IV其中R是院基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨(dú)立地是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或Rj和R2連接形成環(huán)。將通式(IV)的化合物和合適的溶劑體系加入反應(yīng)容器中。加料的順序 可以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工 藝考慮因素進(jìn)行。反應(yīng)可以在許多溶劑中進(jìn)行四氯化碳、氯仿、二氯甲 院、l，l-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1，4-二噁垸、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙 醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯 烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲 亞砜、丙腈、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺、苯、甲苯、乙 苯、間二甲苯、鄰二甲苯或?qū)Χ妆?、叔丁基甲基醚?，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、 1,3-二甲基-2-咪唑垸酮(DMI)、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、環(huán)丁砜、N,N-二甲基丙酰胺；優(yōu)選的 溶劑是四氫呋喃、1,4-二噁垸和乙酸異丙酯。更優(yōu)選的溶劑是乙酸異丙酯。 或者，可以直接使用來(lái)自步驟3的通式IV的化合物的溶液。將通式(IV) 的化合物加入合適的溶劑中，然后加入堿。反應(yīng)可以用多種堿進(jìn)行嗎啉，N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(TEA)、 二異丙基乙胺(DIPEA)和二乙胺；優(yōu)選的 堿是N-甲基嗎啉(NMM)。堿的量通常根據(jù)通式(IV)的摩爾當(dāng)量確定，優(yōu)選 為1.0-5.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為1.0-1.5摩爾當(dāng)量。堿加入后，優(yōu)選加入過(guò)量 的活化試劑。合適的活化試劑是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、 氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、7V, 7V-羰基二咪唑(CDI)、乙酰氯、丙酰氯、二甲基乙酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯和其它酰鹵等。優(yōu)選的活化試劑是新 戊酰氯?；罨噭┑牧客ǔ８鶕?jù)通式(IV)的化合物的摩爾當(dāng)量確定，優(yōu)選為1.0-1.2摩爾當(dāng)量。該混合物優(yōu)選在-20-20'C的溫度下攪拌。在合適的時(shí)間(通 常l-6小時(shí))后，加入合適的親核試劑。優(yōu)選伯胺和仲胺；更優(yōu)選的胺是AA-甲氧基-甲胺(methanamine)。胺的量通常根據(jù)通式(IV)的化合物的摩爾當(dāng)量 確定，優(yōu)選為1.0-2.0摩爾當(dāng)量。通式(V)的化合物的形成優(yōu)選在-20-20^ 的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)HPLC監(jiān)控。反應(yīng)可以通過(guò)加入酸的水溶液 猝滅。這些酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 硝酸、磷酸；有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、氯化銨、硫酸 氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是鹽酸水溶液。優(yōu)選用堿的水溶液洗滌有機(jī)層。 通常堿的水溶液由以下所列制得鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰和鉀的碳 酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是氫氧化鈉。優(yōu)選的堿的水 溶液是碳酸氫鈉。通式(V)的產(chǎn)物可通過(guò)加入逆溶劑結(jié)晶；優(yōu)選的是正庚 烷。通過(guò)過(guò)濾分離通式(V)的化合物。該產(chǎn)物優(yōu)選在真空下、在30-6(TC的 溫度范圍內(nèi)干燥至恒重。制備通式I的化合物的方法本發(fā)明涉及制備通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 24</formula>該方法包括以下步驟使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形 成通式I的化合物，通式I<formula>formula see original document page 25</formula>通式V其中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨(dú)立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或R,和R2連接形成環(huán)；R3是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)院基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基、.CH2PXR8R9或—CH-PR，。RnR！2，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和R,2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基。在上述方法中，有機(jī)金屬試劑R3-M可以是原料(預(yù)先形成的)，或者可 以通過(guò)在與通式V的化合物的反應(yīng)過(guò)程中由R3-H與烷基-M或芳基-M反應(yīng) 形成。例如，(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-2-氧代乙 基膦酸酯(通式I)可通過(guò)通式V的化合物與甲基膦酸二甲酯鋰鹽反應(yīng)制 得，而后者通過(guò)甲基膦酸二甲酯與烷基鋰如正丁基鋰或甲基鋰反應(yīng)產(chǎn)生。優(yōu)選將通式(V)的化合物和合適的溶劑加入反應(yīng)容器中。加料的順序可 以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工藝 考慮因素進(jìn)行。反應(yīng)可以在許多溶劑中進(jìn)行例如，氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙腈、環(huán)丁 砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺，優(yōu)選的溶劑是乙醚、1,4-二噁垸 和四氫呋喃；更優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。加入通式(V)的化合物后，加入合 適的有機(jī)金屬試劑。合適的有機(jī)金屬試劑包括但不限于有機(jī)鎂或有機(jī)鋰試 劑。這類試劑的簡(jiǎn)單例子包括但不限于溴化甲基鎂、溴化乙基鎂、溴化 丙基鎂、溴化苯基鎂、溴化芐基鎂、甲基膦酸二甲酯的鋰、鈉和鎂鹽。有 機(jī)金屬試劑的量通常根據(jù)通式(V)的化合物的摩爾當(dāng)量確定，優(yōu)選為1.0-5.0 摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為2.0-3.0摩爾當(dāng)量。通式(I)的化合物的形成優(yōu)選在 -60-50 QC、更優(yōu)選在-60-0。C的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)HPLC監(jiān)控。反 應(yīng)可以通過(guò)將其加入酸的水溶液中猝滅，而同時(shí)保持內(nèi)部反應(yīng)溫度為-2(TC -20°C。酸的水溶液包括但不限于無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是檸檬酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、 氯化銨、硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是檸檬酸的水溶液。在通過(guò)蒸餾除 去有機(jī)反應(yīng)溶劑后，使用有機(jī)溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯萃 取通式(I)的產(chǎn)物。優(yōu)選的萃取溶劑是乙酸異丙酯?？梢酝ㄟ^(guò)加入l-5倍過(guò) 量的逆溶劑來(lái)結(jié)晶產(chǎn)物，優(yōu)選的是正庚垸。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。該產(chǎn)物優(yōu) 選在真空下、在25-5(TC的溫度范圍內(nèi)干燥至恒重。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)上述新穎方法，該方法可以在不犧牲 絕對(duì)立體化學(xué)完整性的情況下制備手性3,4-二取代-噻唑垸-2-酮(通式I的 化合物)。之前描述的方法依賴于使用外消旋傾向中間體(例如酰氯)，提供 需要重結(jié)晶以獲得高程度對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(enantiomeric excess)的物質(zhì)。所 主張的方法使用穩(wěn)定的可分離中間體提供對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量大于98%的通式 I和V的化合物。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備通式I的化 合物的實(shí)用且有效的方法。由通式III的化合物制備通式I的化合物本發(fā)明提供由通式in的化合物制備通式i的化合物的新穎的方法。 在一個(gè)實(shí)施方式中，通式in是羧酸。該方法包括以下步驟(a) 使通式Ilia的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式IIa的化合物，<formula>formula see original document page 27</formula>其中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；(b) 使通式IIa的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 27</formula>(c)使通式IV的化合物與胺HNR!OR2反應(yīng)，形成通式V的化合物，其 中Ri和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)；<formula>formula see original document page 27</formula>(d)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑(R3-M)反應(yīng)，形成通式I的化合通式IIa物，其中R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基 雜芳基或-CH2PXR8R9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在; Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基；M是金屬。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，通式m是酯。該方法包括以下步驟 (a)使通式IIIb的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式lib的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>其中R是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R4是垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸 基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式VII的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物,<formula>formula see original document page 28</formula>通式IV(d)使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應(yīng)，形成通式V的化合物，其中R,和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者I^和R2連接形成環(huán)；O通式V(e)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形成通式I的化合物，其中R3是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或不存在； Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代 基；M是金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通式III是醇。該方法包括以下步驟 (a)使通式IIIc的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式IIc的化合物；RR50 R50 通式IIIc 通式lie其中R是垸基、環(huán)浣基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、芳氧基、雜芳 烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸 基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有 取代基；R6是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基 或0117，它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳 垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式IIC的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式VIII的化合物;<formula>formula see original document page 30</formula>。 通式VIII(C)使通式VII的化合物脫保護(hù)，形成通式IX的化合物:<formula>formula see original document page 30</formula>通式IX(d)使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 30</formula>通式IV(e)使通式IV的化合物與胺HNRiOR2反應(yīng)，形成通式V的化合物， 其中Ri和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者^(guò)和R2連接形成環(huán):<formula>formula see original document page 30</formula> 通式V(f)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形成通式I的化合 物，其中R3是h、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基-雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在； R8和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代 基；M是金屬。方案la-c提供通式I的化合物3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的一般合成途 徑。在方案la中，由半胱氨酸制得通式IIIa的化合物，然后還原開環(huán)為通 式IIa的化合物。通式IIa的化合物環(huán)化為通式IV的化合物。使通式IV的 化合物活化，轉(zhuǎn)化為通式V的化合物。使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑 反應(yīng)，得到通式I的化合物。在方案lb中，由半胱氨酸的酯(通式X的化合物)制得通式IIIb的化合 物，然后還原開環(huán)為通式IIb的化合物。使通式IIb的化合物環(huán)化形成通式 VII的化合物。然后使通式VII的化合物水解，通常用氫氧化鋰或氫氧化鉀 之類的堿在合適的溶劑中進(jìn)行，得到通式IV的化合物。在方案lc中，由半胱氨酸的受保護(hù)醇衍生物(通式X的化合物)制得通 式IIIc的化合物，然后還原開環(huán)為通式IIc的化合物。使通式IIc的化合物 環(huán)化為通式VIII的化合物。對(duì)通式VIII的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，當(dāng)使用合適 的硅保護(hù)基團(tuán)時(shí)通常使用氟化物源進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式IX的化合物。使 通式IX的化合物氧化，通常使用活化的DMSO步驟得到醛，采用漂白劑-媒介反應(yīng)(bleach-mediatedreaction)得到羧酸，從而得到通式IV的化合物。方案2提供方案la的具體例子，用于制備(及)-(-)-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式V的化合物)、(及)-(-)(4-乙?；?-3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(通式1的化合物)、(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧 基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通式I的化合物)和 (i )-4-((及)-9-(芐氧基)-5-羥基壬-2-炔?；?-hydroxynon-2-ynoyl)-3-(4-甲氧基 芐基)噻唑垸-2-酮(通式I的化合物)。本發(fā)明可用于以其對(duì)映異構(gòu)體純(enantio pure)的形式合成這些化合物， 這些化合物具有優(yōu)選的立體化學(xué)，用于制備紅海海綿素和/或它們的類似物;但是本發(fā)明的方法也可用于制備其它對(duì)映異構(gòu)體/差向異構(gòu)體或外消旋混合物。方案l和2用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人 員將認(rèn)識(shí)到可以使用其它原料和其他的步驟來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明范圍內(nèi)的化合 物。在一些情況中，必須對(duì)某些活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，以實(shí)現(xiàn)上述中的一 些轉(zhuǎn)化。通常，是否需要這類保護(hù)基團(tuán)以及施加和除去這類保護(hù)基團(tuán)所必 需的條件對(duì)有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>方案lcSHNH2A通式X A = CH2OR5OR步驟1 s"R5〇通式inc步驟2還原SHRHN-R50通式nc閉環(huán)步驟〇o,R步驟3b ,R步驟3a氧化H〇 通式IV步驟40形成酰胺H zN、 R廣 OR2N-HO 通式IX膚保護(hù)〇R50通式VIIIoN JORl、N. 通式V步驟oN JB3',M.0 通式I方案2<formula>formula see original document page 35</formula>步驟3方法^液五游激備，優(yōu)選將通式(IIa)的化合物和合適的溶劑體系加入反應(yīng)容器中。加料的順序可以按照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工藝考慮因素進(jìn)行。反應(yīng)可以在許多溶劑中進(jìn)行四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸 酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、 丙腈、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶劑是乙腈、 四氫呋喃和水。更優(yōu)選的溶劑是水。在加入通式(IIa)的化合物和合適的溶劑 后，優(yōu)選加入過(guò)量的堿。典型的堿是以下所列的溶液鈉、鋰和鉀的碳酸 鹽；鈉、鋰和鉀的碳酸氫鹽；以及鈉、鋰和鉀的氫氧化物，優(yōu)選的是氫氧 化鈉。優(yōu)選的堿是碳酸鉀?？梢詫?duì)溶液E進(jìn)行加熱，以促進(jìn)溶解過(guò)程。溶,F游劍吝，將合適的羰基化試劑加入容器中。加料的順序可以按 照簡(jiǎn)便的原則進(jìn)行，或者按照工藝化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工藝考慮因素進(jìn)行。羰基化試劑是能夠?qū)Ⅳ驶D(zhuǎn)移到通式II的化合物上以得到3，4-二取代-噻唑烷-2-酮化合物的試劑。典型的羰基化試劑是碳酸二甲酯、碳酸 二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸 異丙酯、氯甲酸異丁酯、光氣、三光氣和N,N-羰基二咪唑(CDI)。優(yōu)選的 試劑是N，N-羰基二咪唑(CDI)。加入該試劑之后，加入合適的溶劑，例如 四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氫呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、呋喃、乙 醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘 醇二異丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亞砜、丙腈、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；優(yōu)選的溶 劑是乙腈、四氫呋喃和水。更優(yōu)選的溶劑是乙腈?？梢詫⑷我蝗芤褐屑尤肓硪蝗芤褐?，但是優(yōu)選將溶液F加入溶液E中。通式(IV)的化合物的形成優(yōu)選在-20-40 。C的溫度下進(jìn)行。羰基化試劑 的量通常根據(jù)通式II的化合物的摩爾當(dāng)量來(lái)確定，優(yōu)選為1.0-2.4摩爾當(dāng)量。 反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)HPLC監(jiān)控。根據(jù)起始溶劑和溫度，反應(yīng)通常在l-8小時(shí)內(nèi) 完成。通過(guò)蒸餾除去助溶劑。用酸的水溶液將所得溶液的pH調(diào)節(jié)到小于5， 優(yōu)選為1-3。這些酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、氯化銨、 硫酸氫鋰等的水溶液。優(yōu)選的是硫酸水溶液。用有機(jī)溶劑如乙酸甲酯、乙 酸乙酯和乙酸異丙酯萃取通式(IV)的化合物。優(yōu)選的溶劑是乙酸異丙酯。可 以對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)晶，或者將得到的通式(V)的化合物的溶液用于之后的反應(yīng) 中。優(yōu)選將溶液干燥，直到測(cè)量的含水量小于0.1%，然后再進(jìn)行上述任一 操作新穎化合物本發(fā)明還提供通式V的化合物其中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、芳氧基、雜芳 烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Ri和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，通式V的化合物的R是取代的芳基(例如對(duì)甲氧 基苯基)，！^和R2獨(dú)立地是垸基(例如甲基)。本發(fā)明還提供通式I的化合物，O式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、 芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；前提是R3 不是Me或-CH2PO(OMe)2。在一個(gè)實(shí)施方中，R3是垸基或取代的垸基，其中垸基的氫可以被-ORs 取代，其中Rs是H、垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)垸基、環(huán) 垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或OR7，它們具有或不具有 取代基；R7是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基。上述化合物是穩(wěn)定的，它們可以是最終的產(chǎn)物，或者可用作過(guò)程中間 體用于制備其它所需的產(chǎn)物。由下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例不會(huì)將本發(fā)明的 范圍限于所述的具體過(guò)程。實(shí)施例 實(shí)施例1(/ )-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-羧酸(通式IIIa的化合物)的制備向裝配 有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入一水合L-半胱 氨酸鹽酸鹽(500.0克，2.85摩爾)、乙酸鈉(260.0克，3.17摩爾)和4.00升水。 攪拌該混合物，直到所有丄-半胱氨酸溶解。制備對(duì)甲氧基苯甲醛(426.0克， 3.13摩爾)在3.50升乙醇中的溶液，加入反應(yīng)中，將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在 3(TC以下。在加入對(duì)甲氧基苯甲醛溶液的過(guò)程中，反應(yīng)物變?yōu)闈獬淼陌咨珴{液。在30分鐘后，向反應(yīng)中加入3.50升乙醇。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后通 過(guò)過(guò)濾分離固體。使用1.50升乙醇洗滌該固體。該固體在50'C的真空烘箱 中干燥48小時(shí)。得到約610克2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(產(chǎn)率為90 %)。 NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.41-7.31 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.42 (s， 1H), 4.23 (dd, /= 6.7， 4.4 Hz, 1H)， 3.84 ((!(!, /= 7.6, 7.1 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H)， 3.16-3.00 (m, 2H)。實(shí)施例2(/ )-3-巰基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(通式IIa的化合物)的制備向裝配 有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入硼氫化鈉 (221.3克，5.85摩爾)。加入1.75升0.25 M的氫氧化鈉，將混合物攪拌， 直到均勻。使溶液冷卻到0-5QC。將2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(350.0 克，1.46摩爾)溶解在2.1升0.62M的K2CO3水溶液中。將所得溶液加入硼 氫化鈉溶液中，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在3(TC以下。攪拌反應(yīng)物，直到HPLC 分析顯示沒(méi)有殘留的原料(約1小時(shí))。使反應(yīng)冷卻到0'C，在攪拌下加入700 毫升冰乙酸。反應(yīng)混合物的最終pH約為5。過(guò)濾得到的白色固體，用3升 水和2.5升乙醇洗滌，在50'C的真空烘箱中干燥12小時(shí)。得到大約240克 3-巰基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(產(chǎn)率為68%)。 ^NMR(300 MHz, DMSO) 5 7.32 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, 8.9 Hz, 2H), 3.87 (AB, ^ = 13.1 Hz, △vAB = 18.5 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.24 (dd, J= 5.3, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (d, / = 5.7 Hz, 2H)。實(shí)施例3(力_3_(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸(通式IV的化合物)的制備向 裝配有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的22升三頸圓底燒瓶中加入3-巰基 _2-(4-甲氧基-芐基氨基)-丙酸(400.0克，1.66摩爾)、碳酸鉀(480.0克，3.47 摩爾)和2.80升水。在攪拌下，將該混合物在4(TC加熱，直到混合物變得 均勻，然后冷卻到20-25°C。加入A/; ;V-羰基二咪唑(400.0克，222.47摩爾) 的乙腈(2.8升)溶液，同時(shí)將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在低于30'C。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)，直到原料物質(zhì)消失表明反應(yīng)完成。通過(guò)在4(TC和80-100托蒸餾除 去乙腈。加入乙酸異丙酯(200毫升)，用150毫升3M的H2S04將混合物的 pH調(diào)節(jié)到2。過(guò)濾、分離兩相混合物，通過(guò)在大氣壓下蒸餾而共沸干燥有 機(jī)層。最終測(cè)量的含水量小于0.5%。所得溶液用1.8升乙酸異丙酯進(jìn)一步 稀釋，用于之后的實(shí)施例中。& NMR (300 MHz, DMSO)S 7.15 (d, 8.3 Hz, 2H)， 6.88 (d, 8.3 Hz, 2H)， 4.52 (AB, = 15.5 Hz, AvAB = 238.4 Hz， 2H), 4.31-4.24 (m, 1H)， 3.71 (s, 3H), 3.67-3.59 (m， 1H), 3.36-3.28 (m, 1H)。實(shí)施例4(^ )-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式 V的化合物)的制備向裝配有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的22升三頸圓底 燒瓶中加入3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸的乙酸異丙酯溶液 (310.0克，1.16摩爾，大約3升)。用氮?dú)獯祾呷萜?，冷卻到0。C。加入4-甲基-嗎啉(130.0克，1.29摩爾)，同時(shí)將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在5'C以下。 滴加新戊酰氯(150.0克，1.24摩爾)，使得內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在5'C以下。 將反應(yīng)物在(TC攪拌45分鐘。加入7V-甲氧基-甲胺(78.0克，1.28摩爾)，同 時(shí)將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在5"C以下。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)，當(dāng)產(chǎn)物與原料的 比例為4:1時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成(加入胺后大約30分鐘)。然后依次用2.4升0.1M 的HC1、 2.4升飽和NaHC03洗滌混合物。分離有機(jī)相，通過(guò)蒸餾濃縮到最 終體積1.0升。在開始形成沉淀后，加入250毫升正庚垸。將混合物劇烈攪 拌。過(guò)濾固體，在4(TC的真空烘箱中干燥。得到大約250克3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(產(chǎn)率為70%)。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.15 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.9 Hz， 2H)， 4.49 (AB, 4 = 14.4 Hz， AvAB = 387.9 Hz, 2H)， 4.40 (dd, </= 8.8, 5.2 Hz， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd力11.0， 8.5 Hz, 1H)， 3.38 (s， 3H)， 3.21 (s， 3H)， 3.15 (dd力11.0, 5.5 Hz， 1H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 28.4， 32.9, 47.2， 55.8， 57,9, 61.9, 114.7, 128.5, 130.3， 159.5, 169.4, 172.3; [a]26'5D —93.5 。 (c = 1.0 EtOH)?？?以使用所述的HPLC方法測(cè)量(7 )-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的對(duì)映異構(gòu)體純度。^)+>^^對(duì)伊奪基，萄-2-禽/^鑌絲(;綜-4-浚^伊^基-伊基-激嚴(yán) 游手絲HPLC方法制備流動(dòng)相(乙醇/正庚烷，1:4)向合適的容器中轉(zhuǎn)移200毫升無(wú)水乙醇和800毫升正庚烷。充分混合。 可以調(diào)節(jié)制備的流動(dòng)相的體積以適應(yīng)分析檢測(cè)的要求。 樣品制備將大約2毫克INS-115751溶解在2毫升無(wú)水乙醇中。 儀器條件儀器 配置有紫外檢測(cè)器的合適的梯度HPLC系統(tǒng)柱 手性技術(shù)公司(Chiral Technologies Inc.)Chiralcel OD-H 0.46厘米x 25厘米 乙醇/正庚垸(l:4) UV， 254納米流動(dòng)相A: 檢測(cè)柱溫注射體積 流速 運(yùn)行時(shí)間 采集時(shí)間相對(duì)保留值(RR):30 。C 10.0微升 1.0毫升/分鐘 20分鐘 20分鐘 化合物 (R)+)-酰胺 (S)-(+)-酰胺RT (分鐘)10.569.64EE1.000.91實(shí)施例5(7 )-4-乙?；?3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(通式I的化合物)的制備向 裝配有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的干燥的三頸圓底燒瓶中加入0.805升3 M的氯化甲基鎂的THF溶液。用氮?dú)獯祾咴撊芤?，冷卻到0'C。在一個(gè)單 獨(dú)的燒瓶中，將3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑垸4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 (250.0克，0.805摩爾)溶解在1.00升干燥THF中。將所得溶液加入氯化甲基鎂的溶液中，加料速率應(yīng)使得內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在低于5'C。通過(guò)HPLC 監(jiān)控反應(yīng)，在原料物質(zhì)消失時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物緩慢加入1.00 升10%的檸檬酸溶液中，加料速率應(yīng)使得溫度保持在低于25。C。用0.90 升水稀釋該混合物。在大氣壓下蒸餾除去THF。用2.5升乙酸乙酯萃取產(chǎn) 物。分離有機(jī)相，濃縮至最終體積約為800毫升，冷卻到室溫。加入16升 正庚垸形成懸浮液。將懸浮液攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離所得固體，在40 °C的真空烘箱中干燥12小時(shí)。得到大約170克4-乙?；?3-(4-甲氧基-芐基)-噻唑烷-2-酮(產(chǎn)率為80%)。 & NMR (300 MHz， DMSO) 5 7.14 (d, 8.9 Hz， 2H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 2H)， 4.48 (dd, J= 9.4, 2.6 Hz， 1H), 4.27 (AB, Ab = 15.2 Hz， AvAB = 267.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (dd, /= 11.9， 10.0 Hz, 1H)， 3.37 (dd, /= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。
13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 26.9， 27.9, 47.2,55.8, 66.0, 114.7， 129.1, 130.0， 159.4, 171.7， 205.1; [a]265D—56.0 0 (c= 1.39, EtOH)。實(shí)施例6(7 )-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通 式I的化合物)向裝配有內(nèi)部溫度探針和機(jī)械攪拌器的干燥的三頸圓底燒 瓶中加入甲基膦酸二甲酯(36.7毫升，0.338摩爾)和0.5升THF。用氮?dú)獯祾?溶液，冷卻到-7(TC。滴加126毫升2.55 M的正丁基鋰的溶液，同時(shí)將內(nèi)部 反應(yīng)溫度保持在低于-6(TC。在一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中，將3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(50.0克，0.161摩爾)溶解在300毫升 干燥THF中。將所得溶液加入甲基膦酸二甲酯陰離子的溶液中，加料速率 應(yīng)使得內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在低于-6(TC。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)，在原料物質(zhì) 消失時(shí)認(rèn)為反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物緩慢加入50毫升10%的檸檬酸溶液 中，加料速率應(yīng)使得溫度保持在低于5t:。用0.35升水稀釋該混合物。在 大氣壓下蒸餾除去THF。用300毫升乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)相，加 入250毫升正庚烷形成懸浮液。將懸浮液攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離所得 固體，在40。C的真空烘箱中干燥12小時(shí)。得到大約57克(R)-二甲基2-(3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(產(chǎn)率為94 。/。)。&NMR(300 MHz, DMSO) S 7.16 (d, 8.5 Hz, 2H)， 6.89 (d, 8.5 Hz, 2H)， 4.78 (d, >/ = 15.2 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, IH)， 3.79-3.55 (m, 11H), 3.51-3,27 (m, 3H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 36.3， 38.0, 46.9， 53.5, 55.08, 66.1， 114.7， 129.0， 129.9， 159.4, 171.9, 199.0; [a〗25 0D -29.6 °(c = 1.00, EtOH)。實(shí)施例7(i )-4-((A)-9-(芐氧基-5-羥基壬-2-塊?；?-3-(4-甲氧基芐基)噻唑垸-2-酮(通 式I的化合物)向圓底燒瓶中加入MeMgBr(16.8毫摩爾)在THF中的16.8毫升1.0M 的溶液，將該溶液冷卻到0。C。用5.0毫升THF稀釋炔偶聯(lián)物質(zhì)(R)-8-(芐 氧基)辛-l-炔-4-醇(2.00克，8.50毫摩爾)，然后滴加。使該溶液升溫至室溫， 保持l小時(shí)，然后再冷卻到O'C。制備(及)-^甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-^ 甲基-2-氧代噻唑垸-4-甲酰胺(0.900克，3.00毫摩爾)在5毫升THF中的溶 液，然后在ot:滴加。使溶液升溫到室溫，保持2小時(shí)，然后用10%的檸 檬酸猝滅。在攪拌10分鐘后，加入EtOAc，分離有機(jī)層。用EtOAc進(jìn)一步 萃取水層，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用Na2S04干燥，濃縮。對(duì) 反應(yīng)物進(jìn)行色譜處理一 一0 - 25% EtOAc/DCM，獲得淺黃色油狀物質(zhì)一 — 1.1克(2.23毫摩爾，77%)。NMR (300 MHz) 5: & NMR (300 MHz,CDCl3) 5: 7.35-7.26 (m, 5H) 7.15 ((!，J= 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.5 Hz, 2H)， 5.12 (d, J= 15 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H)， 4.09 (dd, /= 2.5, 8.8 Hz, 1H) 3.96 (d, J= 15 Hz， 1H), 3.84 (m， 1H), 3.79 (s， 3H), 3.50 (m, 3H)， 3,32 2.5， 11.5 Hz,1H)， 2.66 (dd， J= 4.5， 17.7 Hz, 1H)， 2.55 (dd, J= 6.3, 17.5 Hz, 1H)， 2.34 (d, J =5.8 Hz, 1H), 1.7-1.4 (m， 6H)。實(shí)施例8(i )-2-芐基氨基-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使用實(shí)施例1和2 所述的兩步法，制得2-芐基氨基-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為67%。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.42-7.21 (m， 5H), 3.81 (AB, = 13.5 Hz, AvAB = 29.6 Hz, 2H), 3.17 (dd， J= 5.6, 5.6 Hz, 1H), 2.8-2.67(m, 2H)。實(shí)施例9(7 )-2-(3,4-二甲氧基-芐基氨基)-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使 用實(shí)施例l和2所述的兩步法，制得2,2-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為80%。 iHNMR(300MHz, DMSO)5 7.01 (s，lH)，6.86(s, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H), 3,05 (dd， 《/= 5.5， 5.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m， 2H)。實(shí)施例10(i )-2-(4-氟-芐基氨基)-3-巰基-丙酸(通式IIa的化合物)的制備使用實(shí)施例 1和2所述的兩步法，制得2，2-(4-氟-芐基氨基)-3-巰基-丙酸，產(chǎn)率為66 %。 'H NMR (300 MHz, DMSO) S 7.46-7.37 (m, 2H)， 7.20-7.08 (m, 2H)， 3.83 (AB /AB = 13.6 Hz, AvAB = 27.5 Hz, 2H)， 3.23 (dd， /= 5.7， 5.7 Hz, 1H)， 2.77-2.73 (m, 2H)。以完整、清楚、簡(jiǎn)明和確切的術(shù)語(yǔ)描述了本發(fā)明以及進(jìn)行和使用本發(fā) 明的方式和方法，以使本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┖褪褂帽景l(fā)明。 應(yīng)理解，前面描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并且在不偏離權(quán)利要求書提 出的本發(fā)明范圍下，可以進(jìn)行變動(dòng)。為了具體指出和清楚要求被認(rèn)作本發(fā) 明的主題，下面的權(quán)利要求書對(duì)本說(shuō)明書作出結(jié)論。
權(quán)利要求
1.一種制備通式II的化合物的方法，通式II該方法包括以下步驟使通式III的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式II的化合物；通式III式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；A是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、-CO2H、-CO2R4、-(CH2)nOR5、CHO或CN，它們具有或不具有取代基；R4是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；R5是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基或OR7，它們具有或不具有取代基；R7是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；和n是1-5的整數(shù)。
2.—種制備通式V的化合物的方法，通式III<formula>formula see original document page 3</formula>通式V該方法包括以下步驟使通式IV的化合物與胺HNRiOR2在合適的試 劑存在下反應(yīng)，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>通式IV式中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或Ri和R2連接形成環(huán)。
3. —種制備通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula> 通式I該方法包括以下步驟使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形成通式I的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>通式V式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；R,和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳垸 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或I^和R2連接形成環(huán)；R3是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、.CH2PXR8R9或-CI^PRk)RhR!2; X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和Ru獨(dú)立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、 雜芳烷基或雜芳基，它們具有或不具有取代基。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述R3是-CH2PXRsR9。
5. —種制備通式I的化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)使通式IIIa的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式IIa的化合物，通式I<formula>formula see original document page 5</formula>通式Ilia<formula>formula see original document page 5</formula> 通式IIa式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式IIa的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>通式IV(c)使通式IV的化合物與胺HNI^OR2反應(yīng)，形成通式V的化合物，其 中R,和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基；或者R,和R2連接形成環(huán)；<formula>formula see original document page 5</formula>通式V(d)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑(R3-M)反應(yīng)，形成通式I的化合 物，其中Rs是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；R8和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有取代基；M是金屬。
6. —種制備通式I的化合物的方法，通式I該方法包括以下步驟(a)使通式IIIb的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式IIb的化合物，式中R是垸基、環(huán)烷基、環(huán)垸基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸基或雜 芳基；R4是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳 基，它們具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式VII的化合物，通式IIIb通式lib通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物，通式IV <formula>formula see original document page 7</formula>(d)使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應(yīng)，形成通式V的化合物，其 中R,和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者Rt和R2連接形成環(huán)；(e)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或不存在；Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；M是金屬。
7.—種制備通式I的化合物的方法，其包括以下步驟(a)使通式IIIc的化合物與還原劑反應(yīng)，形成通式IIc的化合物;通式V<formula>formula see original document page 7</formula>通式I<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳垸基、雜 芳基或Si(R6)3，它們具有或不具有取代基；R6是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基、雜芳基或ORp它們具有或不具有取代基；R7是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜芳基；(b)使通式IIc的化合物與羰基化試劑反應(yīng)，形成通式VIII的化合物；<formula>formula see original document page 8</formula>(c)使通式VIII的化合物脫保護(hù)，形成通式IX的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(d) 使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(e) 使通式IV的化合物與胺HNR,OR2反應(yīng)，形成通式V的化合物， 式中I^和R2獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳垸基、芳基、雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者R,和R2連接形成環(huán);(f)使通式V的化合物與有機(jī)金屬試劑R3-M反應(yīng)，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、 雜芳基或-CH2PXRsR9，它們具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；R8和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；M是金屬。
8. —種通式V的化合物式中R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜通式V通式I芳基，它們具有或不具有取代基；Rj和R2獨(dú)立地是垸基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、芳烷基、芳基、雜芳垸 基、雜芳基，它們具有或不具有取代基；或者J^和R2連接形成環(huán)。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，R是取代的芳基，R,和R2獨(dú)立地是垸基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(/0-(-)-3-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。
11. 一種通式I的化合物式中R是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基或雜 芳基，它們具有或不具有取代基；R;是H、烷基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、芳垸基、芳基、雜芳烷基、雜 芳基，.CH2PXR8R9或—CH-PRkjRuRu，它們具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；Rs和R9獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷 基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、(雜環(huán))氧基、芳氧基、雜芳氧基,烷基氨 基、芳基氨基、環(huán)垸基氨基、(雜環(huán))氨基或雜芳基氨基，它們具有或不具有 取代基；Ru)、 Rn和Ru獨(dú)立地是垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、芳烷基、芳基、 雜芳垸基或雜芳基，它們具有或不具有取代基； 前提是R3不是Me或-CH2PO(OMe)2。
12.如權(quán)利要求ll所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 (/ )-4-(("-9-(芐氧基)-5-羥基壬-2-炔?；?-3-(4-甲氧基芐基)噻唑烷-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的實(shí)用高產(chǎn)率合成方法，該方法不會(huì)犧牲該化合物的絕對(duì)立體化學(xué)完整性。本發(fā)明還涉及3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的新穎化合物。本發(fā)明制備的化合物可用于合成和制備用于治療與抑制肌動(dòng)蛋白聚合相關(guān)的疾病或癥狀的化合物(例如紅海海綿素和/或它們的類似物)。
文檔編號(hào)A61K31/426GK101404999SQ200780009963
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者J·B·德坎普, P·S·沃森, 勁 佘 申請(qǐng)人:印斯拜爾藥品股份有限公司