專利名稱：噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮及其在自身免疫性疾病調(diào)節(jié)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻吩并[2，3-d]嘧啶二酮、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛?。特別地，在自身免疫性疾病調(diào)節(jié)中的用途。
T-細(xì)胞在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，但是在自身免疫性疾病中，針對(duì)的組織和增生，T-細(xì)胞會(huì)不適當(dāng)?shù)乇患せ睿缫鹋c類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥。T-細(xì)胞增殖的抑制有益于自身免疫性疾病的調(diào)節(jié)。本發(fā)明涉及有益于自身免疫性疾病調(diào)節(jié)的化合物。
已知WO2000/12514和W02001/038489的化合物可用于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。這些申請(qǐng)包含在噻吩并嘧啶環(huán)體系的5-位有酰胺-C-N-的化合物。由于圍繞酰胺C-N鍵以及圍繞酰胺羰基與噻吩并嘧啶核的鍵緩慢旋轉(zhuǎn)的組合，這些化合物以緩慢互變的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在；轉(zhuǎn)化速率是如此之慢以至異構(gòu)體可用HPLC分離。所述的阻礙性旋轉(zhuǎn)對(duì)開發(fā)藥物化合物提出了一個(gè)值得注意的問題長(zhǎng)平衡時(shí)間意味著如果合成的最后步驟發(fā)生改變，預(yù)期會(huì)出現(xiàn)不同的起始旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，從而導(dǎo)致純度分析以及再制造原料藥的固體形式會(huì)出現(xiàn)問題。此外，與生物半衰期相比，具有不同的使用期限的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式預(yù)期會(huì)被代謝途徑以不同的方式進(jìn)行處置，可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上不同的代謝物，所有這些代謝物的生物活性以及安全性必須徹底地研究并進(jìn)行記載。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類在噻吩并嘧啶環(huán)體系的5位引入酰胺-C-N-基的化合物，其具有令人感興趣的活性并且還沒有與這些化合物關(guān)聯(lián)的在環(huán)境條件下以分開的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式存在的問題。
根據(jù)本發(fā)明，提供了(1)式化合物
其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C3-6環(huán)烷基；每種基團(tuán)任選被1～3鹵原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環(huán)任選被一個(gè)羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被一或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硫代(thioxo)、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二-(C1-4烷基)氨基甲?；?、羧基、或包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環(huán)；P為1～4R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基、或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷?；駽1-4烷基、或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明涉及如上述定義的式(1)化合物或涉及其可藥用鹽。
應(yīng)該理解到，本發(fā)明中的式(1)化合物或其鹽可存在互變異構(gòu)現(xiàn)象(tautomerism)，因此本說明書中的結(jié)構(gòu)式繪圖只能表示一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解為本發(fā)明包括任何互變異構(gòu)形式，并且不應(yīng)該局限為結(jié)構(gòu)式繪圖中的任何互變異構(gòu)形式。說明書中的結(jié)構(gòu)式繪圖只能表示一種可能的互變異構(gòu)形式，并且應(yīng)該理解為說明書包括所繪化合物的所有互變異構(gòu)形式，而不僅僅是已經(jīng)可能在這里以圖形顯示出來的那些形式。
本發(fā)明涉及前述定義的式(1)化合物以及其鹽。用于藥物組合物中的鹽為可藥用鹽，但其他的鹽可用于產(chǎn)生式(1)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明可藥用鹽可，例如，包括前述定義的式(1)化合物的酸加成鹽，所述化合物具有足夠堿性以形成所述鹽。所述酸加成鹽包括例如與無機(jī)酸或提供可藥用陰離子的有機(jī)酸形成的鹽，如與氫鹵化物(尤其是鹽酸或氫溴酸，其中特別優(yōu)選鹽酸)形成或與硫酸或磷酸或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。合適的鹽包括氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽以及酒石酸鹽。此外，當(dāng)式(1)化合物具體足夠酸性，可與無機(jī)或提供可藥用陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成可藥用鹽。與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽或例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
優(yōu)選的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，或堿金屬鹽如鈉或鉀鹽。
多種形式的前藥在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的。例如這些前藥衍生物，參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等編(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，by H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984).
這些前藥的實(shí)例可用來形成式1化合物的體內(nèi)可裂解酯。包含羥基的式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯為，例如，可藥用酯，其在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇。該術(shù)語(yǔ)包括無機(jī)酯如磷酸酯以及α-酰氧基烷基醚以及相關(guān)的化合物，其在體內(nèi)酯裂解水解的結(jié)果是得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；腿〈谋郊柞；约氨交阴；?、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；约癗-(二烷基氨基乙基)、N-烷基氨基甲?；?以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
應(yīng)該理解，一些式(1)化合物可存在溶劑合物形式以及未溶劑合物的形式，例如，水合形式。應(yīng)該理解為本發(fā)明包括所有這些溶劑合形式，其可用于治療，尤其用于下文將要提及的特定治療目的。
在本說明書中，除非另有指出，烷基、鏈烯基或炔基或取代基中的烷基、鏈烯基或炔基部分可為線性或支鏈。
Ar可通過環(huán)碳或環(huán)氮原子與-C(R4)(R5)-基團(tuán)鍵合，條件是這種鍵合不導(dǎo)致季銨化。
應(yīng)該意識(shí)到在基團(tuán)-C(R4)(R5)Ar中，只有當(dāng)Ar通過碳原子而不是雜原子鍵合到-C(R4)(R5)的時(shí)候，R5才可表示羥基。此外，應(yīng)該理解在-C(O)Ar中，Ar通過碳原子而不是雜原子與-C(O)部分鍵合。羥基烷基可包含多于1個(gè)羥基，但優(yōu)選單個(gè)羥基。
為了避免疑慮，當(dāng)Ar被氧代或硫代取代的時(shí)候，意味著Ar包括芳香環(huán)體系的二氫-形式。例如，包括噻唑基和2，3-二氫噻唑基(當(dāng)后者被氧代或硫代取代的時(shí)候)。類似地，Ar包括，例如，2，3-二氫苯并噁唑基、2，3二氫苯并噻唑基、2，3-二氫吡嗪基和2，3-二氫苯并咪唑基(當(dāng)這些基團(tuán)被氧代或硫代取代取代的時(shí)候)。
Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)(如甲基、乙基、正丙基、正丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基或3-羥基丙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、鹵代烷基(如氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2-氟丙基或3-氟丙基)、二鹵代烷基(如二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、二溴甲基、2，2-二氟乙基，2，2-二氟丙基或2，3-二氟丙基)、三鹵代烷基(如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟丙基或2，2，3-三氟丙基)、C1-4烷氧基C1-4烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基)、C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧羰基或正丁氧基羰基)、C2-4烷?；?如乙?；虮；?、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7(如氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、二-N，N-甲基氨基或N-乙基-N-甲基氨基)、-(CH2)pN(R8)R9[如-CH2N(R8)R9、-CH2CH2N(R8)R9或CH2CH2CH2N(R8)R9]、羥基、C1-4烷基磺?；?如甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基或丙基亞磺?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；氨被柞；?、二-C1-4烷基氨基甲酰基(如二-N，N-甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或二-N，N-乙基氨基甲酰基)、羧基和或包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環(huán)(如苯基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基)。
該芳香環(huán)體系可為單環(huán)或多環(huán)(如二環(huán))，實(shí)例包括苯基、萘基、喹啉基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、2，3-二氫苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基和苯并三唑基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p、Q和Ar以及Ar上的取代基其他值在下文中進(jìn)一步定義。這些值合適的時(shí)候可與下文和前文定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 一方面，Ar為5或6員單環(huán)。
另一方面，Ar為8、9或10員二環(huán)。
另一方面，Ar為9或10員二環(huán)。
一方面，本發(fā)明涉及式1化合物，其中Ar為包含最多4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5～10-員芳香環(huán)體系，前提條件時(shí)有至少1個(gè)環(huán)氮原子，該環(huán)任選被如上定義的方式所取代。發(fā)現(xiàn)這些化合物時(shí)有利的。
另一方面，Ar為包含1或2個(gè)環(huán)氮原子以及任選地包含1個(gè)環(huán)硫或氧原子或包含3個(gè)環(huán)氮原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，該環(huán)任選如上定義被取代。
另一方面，Ar為包含1或2個(gè)環(huán)氮原子以及任選地包含1個(gè)環(huán)硫原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，該環(huán)任選如上定義被取代。
另一方面，Ar為包含2個(gè)環(huán)氮原子地5-～10-員芳香環(huán)體系，該環(huán)任選如上定義被取代。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯并噻唑基以及2，3二氫苯并咪唑基。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯并噻唑基和2，3二氫苯并咪唑基。
另一方面，Ar選自咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基和2，3-二氫苯并咪唑基。
更特別地Ar選自咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3二氫苯并噻唑基和2，3-二氫苯并咪唑基。
另一方面Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基和2，3-二氫吡嗪基。
另一方面Ar選自喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3二氫苯并噻唑基和2，3-二氫苯并咪唑基。
另一方面，當(dāng)Ar上地取代基為5或6員芳香環(huán)，Ar上的該取代基包含最多2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子。一方面，該取代基選自呋喃基、噻吩基、苯基和嘧啶基。另一方面，該取代基選自嘧啶基和苯基。另一方面，該取代基苯基。
由R6和R7與其連接的氮原子形成環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基(pierazino)、氮雜環(huán)庚基(azepano)、1，4-二氧雜環(huán)庚基(1，4-oxepano)和1，4-二氮雜環(huán)庚基(1，4-diazepano)。另一方面，該環(huán)選自吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代。
由R8和R9與其連接的氮原子形成環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基(pierazino)、氮雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基和1，4-二氮雜環(huán)庚基。另一方面，該環(huán)選自吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代。
R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基，如C1-5烷基(如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基或正己基，C3-6鏈烯基，如C3-4鏈烯基(如1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基或1-己烯基)，C3-6環(huán)烷基C1-3烷基(環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-(環(huán)丙基)乙基、2-(環(huán)丁基)乙基或2-(環(huán)戊基)乙基)或C3-6環(huán)烷基，如C5-6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，每種基團(tuán)任選被1～3個(gè)鹵原子取代(如三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3三氟丙基)。
另一方面，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基，每種基團(tuán)任選被1～3個(gè)鹵原子取代。
另一方面，R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)丙基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
另一方面，R1為乙基、正丙基、異丙基或2-甲基丙基。
另一方面，R1為2-甲基丙基。
一方面，R2為甲基或三氟甲基。
另一方面，R2為甲基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基。
另一方面，R3為4-羥基異噁唑烷-2-基。
另一方面，R3為4S-羥基異噁唑烷-2-基。
另一方面，R4和R5獨(dú)立地氫或甲基。
另一方面，Q為-CO-或-CH2-。
一方面Q為-CO-。
另一方面Q為-CH2-。
另一方面，Ar是未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代。
另一方面，Ar是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代。
另一方面，Ar的取代基包括C1-4烷基(任選被1或2個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷?；?、氧代、硫代、氰基和-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二-(C1-4烷基)氨基甲?；?、羧基，或包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環(huán)。
具體的方面，Ar的取代基選自C1-4烷基、鹵素、C2-4烷?；⑷谆?、氧代、硫代、羥基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4烷硫基。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙?；?、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代和氧代。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲硫基、氨基、甲基氨基、苯基、嘧啶基、氰基、硫代和氧代。
進(jìn)一步具體的Ar的取代基選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙?；?、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
進(jìn)一步具體的Ar的取代基選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氟、氯、氧代、硫代、羥基甲基、氨基、甲基氨基和甲硫基。
進(jìn)一步具體的Ar的取代基選自甲基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
Ar的具體值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯-2-羥基甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、2-溴-4，5-二氯咪唑-2-基、2-甲硫基-咪唑-1-基，3，5-二甲基吡唑-4基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、5-甲基-3-苯基吡唑-4-基、5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、5-甲基-3-(丙-2-基)吡唑-4-基、3，5-甲基-1-苯基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、2，4-二甲基-1-(丙-2-基)吡咯-3-基、2-三氟苯基、2，3-二氫-6-甲基-3-氧代吡嗪基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基、5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、2-乙基苯并咪唑-1-基、2-丙基苯并咪唑-1-基、2-甲硫基苯并咪唑-1-基、2-羥基甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基氨基苯并咪唑-1-基，2-氨基苯并咪唑-1-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2-(甲硫基)咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、2-(甲硫基)咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑-3-基、2-硫代-2，3-二氫苯并噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-3-基、2-氧代-2，3二氫苯并咪唑-1-基、5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基和2-氧代-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基。
進(jìn)一步具體的Ar值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氫-2-噁噻唑-3-基、喹啉-4-基，喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基，2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基，2-乙基苯并咪唑-1-基、2-丙基苯并咪唑-1-基、2-甲硫基苯并咪唑-1-基、2-羥基甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基氨基苯并咪唑-1-基，2-氨基苯并咪唑-1-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑3-基、2-硫代-2，3-二氫苯并噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-1-基、6-甲基-3-氧代-2，3-二氫吡嗪-2-基以及2-氧代-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基。
一方面，R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷酰基(如甲?；⒁阴；虮；?或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)。
另一方面，R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基。
一方面，R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷?；?如甲?；阴；虮；?或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或與其連接的氮原子一起形成5～7-員飽和雜環(huán)。
另一方面，R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基。
具體的一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環(huán)任選被1個(gè)羥基取代；Q為-CO-或-CH2-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；⒀醮?、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為羥基異噁嗪-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為包含最多4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，條件是有至少1環(huán)氮，該環(huán)體系任選被一或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲?；?、羧基以及包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環(huán)；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)丙基甲基、三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
R2為甲基；R3為羥基四氫異噁嗪-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；
Q為-CO-或-CH2-；Ar為包含最多4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，條件是有至少1個(gè)環(huán)氮原子，該環(huán)體系任選被一或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硫代、硝基、氰基、N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9，羥基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二-(C1-4烷基)氨基甲?；?、羧基，以及包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環(huán)；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1～4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基、四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CH2-；Ar為包含最多4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-～10-員芳香環(huán)體系，條件是有至少1個(gè)環(huán)氮原子，該環(huán)體系任選被1或2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷?；?、氧代、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲?；Ⅳ然?，以及包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中
R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為4-羥基四氫異噁嗪-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3二氫苯并噻唑基以及2，3-二氫苯并咪唑基，該環(huán)體系任選被1或2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羥基甲基、乙?；?、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代以及氧代；或其可藥用鹽。
另一方面本發(fā)明涉及通式(1)的化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-5環(huán)烷基C1-3烷基或C3-6環(huán)烷基；每種基團(tuán)任選被1～3個(gè)鹵原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環(huán)任選被1個(gè)羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被一或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基，-N(R6)R7以及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；被柞；?，C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲?；?、羧基；p為1～4R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷?；駽1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷?；駽1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽或前藥。
具體的一類化合物為式(1)化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環(huán)任選被1個(gè)羥基取代；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；⒀醮?、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1～4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基；R2為C1-5烷基；R3為羥基四氫異噁嗪-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；⒀醮?、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物式(1)的化合物，其中R1為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7和-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基或羥基四氫異噁嗪-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；
Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類具體的化合物為式(1)化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中最多4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為羥基異噁唑烷-2-基羰基；
Q為-CO-或-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、2，3-二氫噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯并三唑基、2，3二氫苯并噻唑基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并噁唑基以及1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶基，該環(huán)體系任選被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽。
另一類化合物為式(1)的化合物，其中R1為正丙基、1-甲基乙基或2-甲基丙基；R2為甲基；R3為4-羥基異噁唑烷-2-基羰基；Q為-CO-或-CH2-；Ar選自咪唑基、吡唑基、2，3-二氫噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯并三唑基、2，3二氫苯并噻唑基、2，3-二氫苯并噁唑基以及1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶基，該環(huán)體系任選被1，2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、氟、硫代、羥基甲基、甲硫基、氨基、甲基氨基以及氧代；或其可藥用鹽。
本發(fā)明具體的化合物包括(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；
(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑并1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氫-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H.3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及其可藥用鹽。
式(1)化合物的合成式(1)化合物可用許多方法進(jìn)行制備，如下文一般描述的方法并且更具體地用后文實(shí)施例中描述的方法進(jìn)行合成。式(1)新化合物的制備方法為本發(fā)明的另一特征，并如下文中所描述。必要的起始物質(zhì)可用標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)方法得到。這些起始物質(zhì)的制備方法在伴隨的非限制性實(shí)施例中進(jìn)行了描述。或者所需的起始物質(zhì)可通過所例舉的類似方法制備得到，這些方法都是在有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員技能之內(nèi)。
因此，根據(jù)本發(fā)明另一方面，式(1)化合物可通過對(duì)其中至少1個(gè)官能團(tuán)被保護(hù)的式(1)化合物脫保護(hù)而形成。例如，氨基或羥基可在制備式(1)化合物的過程中被保護(hù)。
保護(hù)基通常從文獻(xiàn)中描述的任何一種基團(tuán)或化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)基團(tuán)的保護(hù)合適的基團(tuán)中加以選擇，并且可用常規(guī)方法引入。
保護(hù)基可用文獻(xiàn)中描述的任何常規(guī)方法或化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)基團(tuán)的脫保護(hù)合適的方法中進(jìn)行脫保護(hù)，所選的方法可有效去除保護(hù)基，同時(shí)對(duì)分子中其他地方的基團(tuán)的干擾最小。
合適的羥基保護(hù)基為，例如，芳基甲基(尤其是芐基)、三-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)、芳基二-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)、二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)、(1-4C)烷基(尤其是甲基)、(2-4C)鏈烯基(尤其是烯丙基)、(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)或四氫吡喃基(尤其是四氫吡喃-2-基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨選擇的保護(hù)基而變。因此，例如，芳基甲基如芐基可用，例如，通過在催化劑如鈀炭上氫化而脫去。替代性地，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可通過下列方法脫去，例如，用合適地酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，或用氟化堿金屬或銨如氟化鈉或，特別是氟化四丁基銨進(jìn)行處理。替代性地，烷基可用下述方式去除，例如，用堿金屬(1-4C)烷基硫化物如硫代乙醇(thioethoxide)鈉處理或，例如，用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰處理或，例如，用硼或鋁三鹵化物如三溴化硼處理。替代性地，(1-4C)烷氧基甲基或四氫吡喃基可通過，例如，用合適地酸如鹽酸或三氟乙酸處理而除去。
替代性地，合適的羥基保護(hù)基為，例如，?；?，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙?；?或芳?；?尤其是苯甲酰)。上述保護(hù)基地脫保護(hù)條件必須隨選擇地保護(hù)基而變。因此，例如，?；缤轷；蚍减；赏ㄟ^，例如，用合適地堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解而除去。
合適的氨基、亞氨基或烷基氨基的保護(hù)基為，例如，?；?，例如(2-4C)烷?；?尤其是乙?；?、(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(尤其是芐氧基羰基)或芳?；?尤其是苯甲酰)。上述保護(hù)基地脫保護(hù)條件必須隨選擇地保護(hù)基而變。因此，例如，酰基如烷?；?、烷氧基羰基或芳?；赏ㄟ^例如，用合適地堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解而除去。
替代性地，?；缡宥⊙趸驶赏ㄟ^，例如，用合適地酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而進(jìn)行除去，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰通過，例如，在催化劑如鈀炭上的氫化進(jìn)行除去。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)以及′Protective Groups in Organic Synthesis′，2nd edition；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1991)中得到詳細(xì)地描述。
式(1)化合物，或其中至少1個(gè)官能團(tuán)被保護(hù)的式(1)化合物，可用下列方法中的一種進(jìn)行制備a)將式(10)化合物
與異噁唑烷或四氫異噁嗪(各自任選被羥基取代)進(jìn)行反應(yīng)；b)當(dāng)Q為亞甲基時(shí)，將式(11)化合物 與式Ar化合物進(jìn)行反應(yīng)；c)當(dāng)Q為亞甲基時(shí)，對(duì)式(12)化合物進(jìn)行還原 d)將式(11)化合物或式(13)化合物通過初級(jí)環(huán)合成反應(yīng)形成Ar e)將式(14)化合物與R1-L2進(jìn)行反應(yīng)
其中L和L2是離去基團(tuán)，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定義，并任選地在a)、b)、c)或d)之后，將式(1)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(1)化合物和/或形成其可藥用鹽或溶劑合物。
式(10)化合物和異噁唑烷或四氫異噁嗪(任選被羥基取代)之間的反應(yīng)方便地在酰胺鍵形成的反應(yīng)條件下進(jìn)行。例如，在偶合劑如二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亞胺存在的條件下。任選地可使用堿，特別是有機(jī)堿如三乙胺。合適的溶劑通常為非質(zhì)子性溶劑，例如二甲基甲酰胺或氯代溶劑，例如二氯甲烷或三氯甲烷。此外，可以有催化酰胺鍵形成的這類反應(yīng)的化合物，如1-羥基苯并三唑存在。反應(yīng)溫度通常為約-30℃～約60℃，特別地在或接近環(huán)境溫度。
式(11)化合物和Ar之間的反應(yīng)通常在強(qiáng)堿如氫化納存在下進(jìn)行。合適的離去基團(tuán)包括鹵素，特別是溴。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如四氫呋喃中，特別是在或環(huán)境溫度附近的溫度下進(jìn)行。在一些情況下，例如當(dāng)Ar包含環(huán)氮原子的時(shí)候，其不需要脫質(zhì)子化，可以使用稍溫和的堿如碳酸氫鈉。該反應(yīng)通常用來制備其中Ar通過環(huán)氮原子結(jié)合的化合物。但是，也可能用該方法來制備其中Ar通過環(huán)碳原子結(jié)合的化合物?？梢酝ㄟ^使用強(qiáng)堿和鋅鹽如氯化鋅以及任選碘化鈉作為催化劑而得以實(shí)現(xiàn)。
可以通過使用本技術(shù)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的羥基還原條件將式(12)化合物還原成相應(yīng)的亞甲基化合物。例如，可用酸如三氟乙酸進(jìn)行質(zhì)子化并用三烷基甲硅烷進(jìn)行還原。替代性地，羥基可轉(zhuǎn)化成較強(qiáng)地離去基團(tuán)，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并將得到的化合物在非羥基溶劑特別是四氫呋喃中，用催化劑如鈀炭進(jìn)行氫化，反應(yīng)在溫度為0℃～50℃，特別是在環(huán)境溫度并在1～5巴壓力下進(jìn)行。
基團(tuán)-Q-Ar可方便地在式(11)或(13)化合物上通過初級(jí)環(huán)合成而形成。這里，參考概論′The Chemistry of Heterocyclic Compounds′E.C.Taylor和A.Weissberger(John Wiley and Sons出版)和′Comprehensive HeterocyclicChemistry′，A.R Katritzky and C.W Rees(Pergamon Press出版(Elsevier))。例如式(1)化合物其中Ar為3，5-二甲基吡唑-4-基或1，3，5-三甲基吡唑4-基的化合物的制備參見具體實(shí)施例中的實(shí)施例11和12。
式(14)化合物可與化合物式R1-L2在溫和堿，如碳酸鉀存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑如DMF中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為環(huán)境溫度至170℃。
式(1)化合物可從另一種式(1)化合物通過化學(xué)修飾進(jìn)行制備。例如其中Q為亞甲基的式(1)化合物可氧化成其中Q為羰基的式(1)化合物。優(yōu)選的氧化劑為在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些情況下，氧化可將亞甲基化合物暴露于空氣而產(chǎn)生。
式(10)中間體可從式(15)化合物形成 其中R20為C1-6烷基，例如甲基或乙基，且R21為-CH2L(其中L如上述定義)或-CH(OH)Ar。
其中R21為-CH2L的式(15)化合物與Ar在與上述方法b)中描述的類似的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)Ar通過環(huán)碳原子連接的時(shí)候，其中R21為-CH(OH)Ar的式(15)化合物可用與上述方法c)中描述的類似的條件進(jìn)行還原。
其中R21為-CH(OH)Ar的式(12)或(15)化合物可通過將式(16)化合物(其中R22適當(dāng)?shù)貫镽3或-CO2R20)與式Ar-CHO化合物進(jìn)行反應(yīng)而形成 反應(yīng)在強(qiáng)堿如二烷基酰氨鋰，例如，二異丙基酰氨鋰在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中并初始在低溫，如-78℃并隨后使之溫?zé)岬江h(huán)境溫度下進(jìn)行。
中間體通常從式(17)化合物進(jìn)行制備 其中R23為氫或甲基。
當(dāng)R21為-CH(OH)Ar，R23為氫的時(shí)候，式(16)化合物與Ar-CHO可按照上述式(15)化合物制備的方法進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)R21為-CH2L，R23為甲基，其可通過例如鹵化轉(zhuǎn)化成-CH2L。當(dāng)L為溴，甲基可用標(biāo)準(zhǔn)的溴化劑如N-溴代琥珀酰亞胺在標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件下進(jìn)行溴代。
其中R23為氫的式(17)化合物可按照下面方式形成，首先將式(18)化合物 與溴丙酮酸烷酯(alkysbromopyruvate)，如溴丙酮酸乙酯，在溫和堿如堿性碳酸鹽，例如碳酸鉀存在下在極性溶劑如DMF中在5℃～50℃下進(jìn)行反應(yīng)；然后用路易斯酸特別是四氯化鈦對(duì)得到的加合物進(jìn)行處理，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特別是0℃～25℃進(jìn)行。
其中R23為甲基的式(17)化合物可為可按照下面方式形成，首先將式(18)化合物與3-溴-2-氧代丁酸烷基酯如3-溴2-氧代丁酸甲酯在溫和堿如堿性羧酸鹽，例如乙酸鈉存在下在極性溶劑如DMF中，或特別是水，在5℃～50℃下進(jìn)行反應(yīng)；然后用路易斯酸特別是四氯化鈦對(duì)得到的加合物進(jìn)行處理，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特別是0℃～25℃進(jìn)行。
式(17)化合物可通過將式(19)化合物(其中R24為C1-4烷基，例如乙基)與乙?；杷狨シ磻?yīng)而形成 反應(yīng)在惰性溶劑例如甲苯中，在5℃～50℃下進(jìn)行；然后將轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物用金屬烷氧化物烷醇溶液(如甲醇鈉的甲醇溶液)在0℃～30℃下，在式R2-L1化合物(其中L1為離去基團(tuán)，如碘)存在下進(jìn)行處理。
式(19)化合物可通過下列方式進(jìn)行制備，將式(20)化合物R1-N＝S與維梯烯化合物(wittig compound)，例如式化合物(21)反應(yīng) (其中R′為苯基和取代的苯基如甲苯基)，反應(yīng)在惰性溶劑例如THF中，在20℃～80℃下進(jìn)行；并將得到的加合物原位用式(22)化合物在-78℃～60℃處理。
式(18)化合物可通過將式(23)化合物 與堿性金屬硫醇，如硫醇鈉(sodium thiol)在極性溶劑，如醇例如乙醇中，在10℃～50℃進(jìn)行反應(yīng)而形成。
式(23)化合物可通過將式(24)化合物
與式R1-L2化合物在上述方法e)中描述的方法的條件下進(jìn)行反應(yīng)而形成。
上述式(1)化合物可轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或或溶劑合物。
一些式(1)化合物能以立體異構(gòu)體的形式存在。可以理解本發(fā)明包括式(1)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體以及其包括消旋體的混合物。這些也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。
異構(gòu)體可用常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行鑒別和拆分，如色譜或分級(jí)結(jié)晶。對(duì)映體可通過用常規(guī)技術(shù)(如手性高效液相色譜(HPLC))對(duì)化合物的外消旋或其他混合物進(jìn)行分離而得到?；蛘撸枰墓鈱W(xué)異構(gòu)體可通過下列方式得到將合適的光學(xué)活性起始物在不引起消旋的條件下反應(yīng)，或通過，例如與同手性酸(homochiral acid)衍生化然后用常規(guī)方式(如HPLC，硅膠色譜)對(duì)非對(duì)映體進(jìn)行分離，或者可通過用無手性的起始原料與手性試劑進(jìn)行反應(yīng)而得到。所有的立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可用常規(guī)技術(shù)從其混合物中分離出來。
由于本發(fā)明化合物在人體和非人體動(dòng)物中具有藥理活性，因此本發(fā)明化合物有用。它們可作為藥物用于自身免疫性疾病、炎癥、增生性和過度增生性疾病和免疫調(diào)節(jié)疾病包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的(預(yù)防性)治療。
這些疾病的實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)；哮喘，如支氣管、過敏性、內(nèi)源性、外源性和粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發(fā)性哮喘以及氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎以及藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、格魯布性鼻炎以及假膜性鼻炎以及結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)以及血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；肉狀瘤病(sarcoidosis)、農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾病、纖維化肺以及特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(seronegativespondyloarthropathies)(包括強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特(氏)病)、貝切特(氏)病、Sjogren氏綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、過敏性皮炎、接觸性皮炎以及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎(病)、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過多、葡萄膜炎、局部性脫發(fā)癥以及春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞病，節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過敏癥，如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹；(5)(其他組織和全身性疾病)多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、胸腺增生、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅血球增多筋膜炎、高IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)、塞澤里綜合征以及先天性血小板減少紫癜；(6)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植；以及慢性移植物抗宿主病；以及(7)癌癥。
因此，本發(fā)明提供了如前述定義的用于治療式(1)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了如前述定義用于抑制T細(xì)胞增殖的式(1)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了如前述定義的式(1)化合物或其可藥用鹽在用于抑制T細(xì)胞增殖的藥物制備中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)″治療″也包括″預(yù)防″，除非有相反的具體指明。術(shù)語(yǔ)″治療的″以及″治療性地″應(yīng)該被相應(yīng)地理解。
預(yù)期“預(yù)防”特別地與病人的治療有關(guān)，該病人曾患被懷疑的疾病或病癥，或者被認(rèn)為處于被懷疑的疾病或病癥增加的風(fēng)險(xiǎn)中。處于發(fā)展特定疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的病人通常包括那些具有所述疾病或病癥家族史的人或通過遺傳檢測(cè)或篩選被確定為特別易患發(fā)展所述疾病或病癥的那些人。
本發(fā)明另外提供了一種產(chǎn)生免疫抑制的方法(如用于治療同種異體移植物排斥)，該方法包括給病人服用治療有效量的如上文定義的式(1)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療病人氣道疾病(如哮喘或COPD)或降低處于該病風(fēng)險(xiǎn)中病人風(fēng)險(xiǎn)的方法，該病人患有或處于患?xì)獾兰膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括給病人服用治療有效量的如上文定義的式(1)化合物或其可藥用鹽。
為了實(shí)現(xiàn)上述治療用途，所施用的劑量當(dāng)然地隨使用的化合物、給藥方式、需要的治療以及顯示出的癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而通常地，為了產(chǎn)生免疫抑制作用，式(1)化合物的日劑量的范圍通常從0.1mg/kg，特別地從0.3mg/kg，特別地從0.5mg/kg并且更特別地從1mg/kg多至且包括30mg/kg。為了治療氣道疾病，(1)化合物地日劑量代表性的范圍為0.001mg/kg～30mg/kg。
式(1)化合物及其可藥用鹽可以其自身使用但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(1)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。依據(jù)給藥方式，藥物組合物特別地包括0.05～99％w(重量百分比)，更特別地小于80％w，如0.10～70％w，并且尤其特別地小于50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前述定義的式(1)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括將如前定義的式(1)化合物或其可藥用鹽，與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥物組合物可以溶液、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑的形式進(jìn)行(如對(duì)肺和/或氣道或?qū)ζつw)局部給藥；或全身給藥，如通過以片劑、膠囊劑、糖劑、散劑或顆粒的口服給藥，或以溶液或混懸劑的形式進(jìn)行腸胃外給藥，或通過皮下給藥或以栓劑通過直腸給藥或透皮給藥。
可以例如用下述方法評(píng)價(jià)化合物抑制PMA/伊屋諾霉素(ionomycin)-刺激的外周血單核細(xì)胞增殖的活性伊屋諾霉素-刺激的外周血單核細(xì)胞增殖的抑制PMA/伊屋諾霉素-刺激的PBMC增殖的分析在96孔平底微量滴定板中進(jìn)行。將化合物制備成10mM的二甲基亞碸儲(chǔ)存溶液。在RPMI中配制出50-倍的稀釋濃度，并基于該溶液進(jìn)行連續(xù)稀釋。將10μl的稀釋50-倍的儲(chǔ)存溶液，或其稀釋液加入到孔中，得到在分析起始物中的濃度為9.5μM以及更低的濃度。在每孔中，放入1×105PBMC(從單一捐贈(zèng)者的人外周血制備)的RPMI1640培養(yǎng)基溶液，補(bǔ)加10％人血清，2mM谷酰胺以及青霉素/鏈霉素。向在補(bǔ)加的RPMI1640培養(yǎng)基(如上)中的細(xì)胞中加入豆蔻酸-佛波醇-乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)(0.5ng/ml終濃度)以及伊屋諾霉素(500ng/ml終濃度)，以使分析終體積為0.2ml。將細(xì)胞在37℃濕度5％二氧化碳中培養(yǎng)72小時(shí)。在培養(yǎng)的最后6小時(shí)加入3H-胸苷(Thymidine)(0.5μCi)。然后測(cè)量細(xì)胞慘入的放射活性水平，并且這就是增殖的測(cè)量。
發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物在上述測(cè)試中顯示出IA50值小于1×10-6M。在下述具體的實(shí)施例中，實(shí)施例1在上述測(cè)試中的IA50為1.7×10-10M且實(shí)施例20的IA50為5×10-9M。
本發(fā)明將以下述實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，其中，除非另有說明(i)蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，并且后處理(work-up procedures)在通過過濾除去殘留固體如干燥劑之后進(jìn)行；(ii)操作在環(huán)境溫度進(jìn)行，即為18-25℃并在惰性氣體氛如氬或氮下進(jìn)行；(iii)產(chǎn)率只是為了舉例說明，并不必要地是能得到地最大產(chǎn)率；(iv)式(1)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(一般地質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確證；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以δ單位測(cè)定，并且峰的多重性表示如下s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰；(v)中間體一般地沒有完全表征并且純度通過薄層層析(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、質(zhì)譜(MS)、紅外(IR)或NMR分析進(jìn)行評(píng)估；縮寫2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ二甲基甲酰胺 DMF間氯過苯甲酸 mCPBA四氫呋喃 THF實(shí)施例1(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)2-[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]苯甲酸甲酯在氮?dú)庀拢瑢⑷野?0.28ml)加入到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(N-hydroxyphthalimide)(5.00g)和(R)(+)-表氯醇(2.40ml)的無水二氧雜環(huán)己烷(10ml)溶液中。將混合物在50℃攪拌48小時(shí)，加入更多的(R)-(+)-表氯醇(0.24ml)和三乙胺(0.28ml)，并繼續(xù)在50℃攪拌24小時(shí)。加入甲醇(10ml)以及更多的三乙胺(4.27ml)，并繼續(xù)在50℃攪拌2小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)，將殘留物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取(6×100ml)。將合并的有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(3.4g)。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽將鹽酸(4M，15ml)加入到步驟a)產(chǎn)物(1.87g)中，并將溶液加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用丙-2-醇進(jìn)行重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(0.78g)，為白色針狀晶體。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧基乙酯將6-巰基-3-甲基-1-(異丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(49.5g)溶解在無水的DMF(900ml)中，并加入溴代丙酮酸乙酯(30ml)，然后在攪拌下加入無水碳酸鉀(15.95g)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入水(5L)中。水溶液用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯徹底萃取。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并在高真空下蒸發(fā)得到半固體物質(zhì)。在氮?dú)夥罩袑⒉糠职牍腆w(24g)溶解在二氯甲烷(500ml)中，并用冰浴冷卻。在有效攪拌下，緩慢加入四氯化鈦(13.5ml)。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢傾入劇烈攪拌的冰-水(1.5L)中，然后將得到的懸浮液萃取到二氯甲烷中。干燥后，真空去除有機(jī)溶劑，并將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-異己烷)得到小標(biāo)題化合物，為淺黃色的固體15g。
δ1HCDCl31.0(6H，d)，1.4(3H，t)，2.31-2.45(1H，m)，3.4(3H，s)，3.8(2H，d)，4.4(2H，q)，7.28(1H，s).
d)1，2，3，4-四氫-6-[羥基(4-喹啉基)甲基-]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在-78℃在氮?dú)夥障?，將二異丙基酰氨基?5.52g)的無水THF(80ml)溶液用1小時(shí)滴加到攪拌的步驟產(chǎn)物c)(8.02g)和4-喹啉醛(8.12g)的無水THF(80ml)溶液中。將混合物繼續(xù)在-78℃攪拌1小時(shí)，然后用冰乙酸(10ml)終止，使之溫?zé)嶂潦覝?，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋，并萃取到乙酸乙酯(2×100ml)中。將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用柱層析純化，用3∶2乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到小標(biāo)題化合物，為白色固體(7.35g)。
MS(ESI)468{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.38(3H，s)，3.49(1H，dd)，3.61(1H，s，br)，3.71(1H，dd)，4.48(2H，四重峰)，6.78(1H，s)，7.52(1H，t)，7.72(1H，t)，7.83(1H，d)，7.90(1H，d)，8.17(1H，d)，9.02(1H，d).
e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在室溫氮?dú)庀?，將三氟乙酸?3.33ml)加入到步驟d)產(chǎn)物(7.34g)和三乙胺(6.56ml)的無水THF(150ml)溶液中，并將混合物攪拌15分鐘。加入10％鈀炭(500mg)，并將混合物在1巴壓力下氫化20小時(shí)。將混合物濾過celite，用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)、然后用乙酸乙酯(300ml)洗滌。將有機(jī)物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物用柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到為固體的小標(biāo)題化合物(5.90g)。
MS(ESI)452{M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，1.37(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.39(3H，s)，3.64(2H，d)，4.45(2H，q)，4.61(2H，s)，7.29(1H，d)，7.60(1H，t)，7.75(1H，t)，8.11(1H，d)，8.16(1H，d)，8.89(1H，d).
f)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉在氮?dú)夥障拢虿襟Ee)產(chǎn)物(5.89g)的THF(150ml)和甲醇(23ml)的溶液中通過反復(fù)抽真空和用氮?dú)馔膺M(jìn)行脫氣。加入1M氫氧化鈉(18ml)，并將混合物攪拌18小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，用THF洗滌并真空干燥，得到為固體的小標(biāo)題化合物(5.06g)。
MS(ESI)424{M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.10-2.15(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.56(2H，s)，7.52(1H，dd)，7.57(1H，td)，7.74(1H，td)，8.00(1H，dd)，8.83(1H，d)g)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步驟f)產(chǎn)物(157mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中，加入1-羥基苯并三唑水合物(108mg)，并將混合物攪拌15分鐘。加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽(實(shí)施例1，部分b))(69mg)和三乙胺(147μl)，并將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘留物用柱層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(10-100％梯度)洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(136mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.90(6H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
實(shí)施例2(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(R)2-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]苯甲酸甲酯按照實(shí)施例1部分a)的方法，由N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和(S)-(+)-表氯醇進(jìn)行制備。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽按照實(shí)施例1b)的方法由步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)(R)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向攪拌的實(shí)施例1部分f)產(chǎn)物(200mg)的二氯甲烷(8ml)懸浮液中，加入羥基苯并三唑(90mg)，然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(128mg)。15分鐘后，加入(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽(84mg)和三乙胺(0.093ml)，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將得到的混合物在硅酸上柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫，并將產(chǎn)物用醚研磨得到白色粉末的標(biāo)題化合物(92mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HCDCl3m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
實(shí)施例3(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將6-巰基-3-甲基-1-(異丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50g)溶解在乙酸鈉(95.6g)的水(1.5L)溶液中，并在攪拌下滴加3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(44.6g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀物。在氮?dú)夥障聦⒂蜖钗?75.1g)溶解在二氯甲烷(800ml)中，并在冰浴上冷卻。在有效的攪拌下，緩慢滴加四氯化鈦(43.3ml)。將反應(yīng)混合物在冰浴上攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢傾入劇烈攪拌的冰-水(2L)中，然后將得到的懸浮液用二氯甲烷萃取。干燥后，真空去除有機(jī)溶劑，并將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-異己烷)得到小標(biāo)題化合物42g，用研磨異己烷得到白色粉末。
δ1HCDCl30.98(6H，d)，2.23-2.41(1H，m)，2.46(3H，s)，3.4(3H，s)，3.75(2H，d)，3.96(3H，s).
b)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3d]嘧啶-5-羧酸甲酯將步驟a)產(chǎn)物(10g)和N-溴代琥珀酰亞胺(5.74g)的氯仿(350ml)溶液，在鎢燈照耀下回流4小時(shí)。將溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液并且然后用鹽水洗滌。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅酸色譜純化，用異己烷∶乙醚(1∶1)洗脫得到小標(biāo)題化合物，為白色粉末(8.29g)。
MS(APCI)390/391[M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，d)，2.31(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.76(2H，dd)，3.99(3H，s)，4.66(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在室溫氮?dú)庀?，?，5-二氯-2-甲基咪唑(1.3g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液滴加到氫化納(0.34g，60％)的干燥四氫呋喃(20ml)懸浮液中。15分鐘后，滴加步驟b)產(chǎn)物(3.35g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液傾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用快速硅酸色譜純化，用50-100％乙酸乙酯的異己烷溶液梯度洗脫，得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(2.28g)。
MS(APCI)459/460[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.26(1H，七重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.73(2H，d)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
d)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉(7.3ml的1M水溶液)以及甲醇(4ml)先后加入到步驟c)產(chǎn)物(2.28g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液減壓濃縮。將殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅酸色譜純化，用2-5％乙醇的二氯甲烷梯度洗脫，得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(1.68g)。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.96(6H，d)，2.22(1H，七重峰)，2.37(3H，s)，3.51(3H，s)，3.78(2H，d)，5.78(2H，s)，15.51(1H，br.s).
e)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-(S)-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1部分g)的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
實(shí)施例4(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 按照實(shí)施例1g)的方法，從實(shí)施例1部分b)的產(chǎn)物(115mg)以及實(shí)施例1部分f)的產(chǎn)物(342mg)進(jìn)行制備，然后將產(chǎn)物在空氣中暴露18小時(shí)。將粗物質(zhì)用反相制備性HPLC純化，用乙酸銨/乙腈水溶液進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙醚研磨，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(22mg)。
MS(APCI)509[M+H]+.
*1HDMSO(130℃*)0.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.23(3H，s)，3.60(1H，dd)，3.65-3.75(1H，m)，3.81(2H，d)，4.50(1H，s，br)，7.56(1H，d)，7.61(1H，d)，7.73-7.82(2H，m)，8.10(1H，d)，8.97(1H，d).(*N.B.物質(zhì)以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的形式存在，因此NMR在室溫復(fù)雜，但在較高的溫度變得簡(jiǎn)單)實(shí)施例5(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-64(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3，部分a)的產(chǎn)物(7g)和N-溴代琥珀酰亞胺(4.42g)的氯仿(140ml)溶液，在鎢燈照耀下回流2小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(140ml)和2-甲基吲哚(5.92g)，并將混合物快速攪拌48小時(shí)。分層，水相用二氯甲烷(100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶3)洗脫得到小標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(6.68g)。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉溶液(1M，13.6ml)和甲醇(25ml)加入到攪拌的步驟a)產(chǎn)物(4g)的四氫呋喃(100ml)溶液中。28小時(shí)后，將溶液減壓濃縮至20ml體積，用水(200ml)稀釋并用乙醚(2×100ml)萃取。水相中加入濃鹽酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯/甲醇(19∶1，2×200ml)萃取。有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(4g)。
MS(ESI)426[M+H]+δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實(shí)施例1，部分g)的方法，從部分b)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]進(jìn)行制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
實(shí)施例6(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯在10℃氮?dú)夥障?，?-氮雜吲哚(0.78g)的干燥THF(30ml)溶液中，滴加入2.5M正丁基鋰(2.6ml)，并將得到的混合物攪拌15分鐘。加入1.0M氯化鋅的乙醚溶液(6.61ml)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘留物用干燥甲苯(20ml)稀釋。加入實(shí)施例3部分b)(3.14g)的干燥甲苯(10ml)溶液，然后加入催化量的碘化鈉，并將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)。傾析出溶劑，并將固體殘留物在2N鹽酸和乙酸乙酯之間分配；有機(jī)相用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用柱層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(20-75％梯度)洗脫，得到為黃色固體的小標(biāo)題化合物(1.37g)。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3，步驟d)的方法，由步驟a的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物(55mg)按照實(shí)施例1，步驟g)的方法，由步驟b的產(chǎn)物(150mg)以及實(shí)施例1部分b)的(S)-4-羥基異噁唑烷進(jìn)行制備。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.03-2.13(1H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.53-3.68(3H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.18-8.20(1H，m)，11.53(1H，s，br).
實(shí)施例7(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(48mg)加入到攪拌的實(shí)施例5部分c)產(chǎn)物(48mg)的四氫呋喃/水(9∶1，1ml)溶液中。1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶液，并將殘留物用反相制備性HPLC純化，用乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫，然后乙醚重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(20mg)。
MS(APCI)511[M+H]+δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.13-2.23(1H，m)，2.46(3H，s)，3.23(0.4H，s)，3.24(0.6H，s)，3.18-3.25(0.6H，m)，3.63-3.93(5H，m)，4.05-4.12(0.4H，m)，4.56-4.62(0.6H，m)，4.70-4.76(0.4H，m)，5.46(1H，s，br)，7.07(1H，t)，7.15(1H，t)，7.39(1H，d)，7.46-7.53(1H，m)，12.01(1H，s).
實(shí)施例8(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)乙基甲基2-甲基-5-(N，N-甲基乙基氨基)-噻吩-3，4-二羧酸酯在65℃氮?dú)夥障拢瑢⒁已趸驶鶃喖谆交?33.8g)的干燥THF(200ml)溶液用異硫氰酸異丙酯(10.1g)處理16小時(shí)。將混合物冷至-78℃，并加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在室?4小時(shí)后，加入更多的3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(2.8g)，并將混合物在60℃溫?zé)?6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)液傾入至水(1.5L)中并用乙醚萃取。干燥并蒸發(fā)得到油狀物，然后進(jìn)行層析(SiO2/10∶1異己烷-乙酸乙酯，然后5∶1異己烷二乙酸乙酯)得到小標(biāo)題化合物(23.5g)。
δ1HCDCl31.23-1.35(9H，m)，2.26(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(3H，s)，4.2(2H，q)，7.42(1H，br.s)b)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障拢瑢腋≡跓o水甲苯(90ml)中的氰酸銀(13.5g)，滴加乙酰氯(5.34ml)處理并劇烈攪拌30分鐘。加入步驟1)產(chǎn)物(23g)溶解在無水甲苯(15ml)中的溶液，并將混合物攪拌72小時(shí)。加入乙醚(360ml)并過濾除去不溶物，并用小體積的乙醚洗滌。將合并的有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。在室溫下將殘留物用甲醇鈉的甲醇(25wt％，64ml)溶液處理72小時(shí)。將反應(yīng)用冰冷卻，并用三甲基甲硅烷基氯化物(50.8ml)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去所有的揮發(fā)性成分，并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液得到殘留物，將其進(jìn)行層析(SiO2/2∶1異己烷-乙酸乙酯，然后3∶2異己烷-乙酸乙酯)分離出主要成分(12.2g)。將其溶解在干燥DMF(150ml)中，并用碳酸鉀(6.95g)和碘甲烷(7.1g)在室溫處理72小時(shí)。將混合物傾入至水(2L)中，酸化并用乙醚萃取。用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到固體，在包含乙酸乙酯(3ml)的異己烷(200ml)中煮沸。冷卻后，收集沉淀的淺黃色固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(10.5g)。
δ1HCDCl31.6(6H，d)，2.44(3H，s)，3.37(3H，s)，3.95(3H，s)，4.66(1H，br)MS(APCI)(M++H)297c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例3部分b)中描述的過程，由部分b)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
δ1HCDCl31.62-1.64(6H，m)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，4.60-4.70(3H，m)d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例6部分a)中描述的過程，從部分c)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實(shí)施例3部分d)中描述的過程，從部分d)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實(shí)施例3部分e)中描述的過程，從部分e)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl31.36-1.42(6H.m)，3.17-3.19(3H，m)，3.32-3.42(7H，m)，4.60-4.75(0.5H，m)，4.78-4.82(0.5H，m)，5.50-5.55(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.43-7.44(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，11.54(1H，s，br)實(shí)施例9(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-巰基-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將6-氯-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.76g)、硫氫化鈉水合物(6g)和乙醇(100ml)的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后真空濃縮。將殘留物溶解在水(500ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌。水相用稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到淺黃色固體，直接用于下一步驟。
b)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例3，步驟a)的方法從步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl31.00(3H，t)，1.81(2H，六重峰)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.87-3.90(2H，m)，3.96(3H，s).
c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分b)中描述的過程，從部分b)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.82(2H，六重峰)，3.39(3H，s)，3.91(2H，t)，4.00(3H，s)，4.68(2H，s).
d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例6部分a)中描述的過程，從部分c)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程，從部分d)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程，從部分e)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.81-0.85(3H，m)，1.55-1.63(2H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.54-4.23(8H，m)，4.60-4.70(0.42H，m)，4.77-4.83(0.58H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，11.53(1h，s，br)實(shí)施例10(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-(2H)-噻唑-3-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟d)的方法、利用實(shí)施例3步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)297{M+H]+.
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.21(1H，non)，2.53(3H，s)，3.27(3H，s)，3.75(2H，d)，14.04(1H，s).
b)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟g)的方法、利用步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)368{M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.53-4.09(5H，m)，4.61(1H，d)，4.71(1H，dt)，5.05(1H，d).
c)(S)5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步驟b)的產(chǎn)物(1.2g)和咪唑(0.24g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.54g)。在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)后，將混合物用水洗滌，并將有機(jī)物傾入到biotage柱上。用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫得到為無色固體的小標(biāo)題化合物(1.55g)。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.11(3H，s)，0.90(9H，s)，0.99(6H，d)，2.30(1H，non)，2.44(3H，s)，3.36(3H，s)，3.54(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.84(1H，dd)，3.98(1H，dd)，4.47(1H，dd)，4.89(1H，dd).
d)(S)6-(溴甲基)-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟b)的方法、利用步驟c)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.12(3H，s)，0.98(9H，s)，1.00(6H，d)，2.31(1H，non)，3.36(3H，s)，3.63(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.87(1H，dd)，4.00(1H，dd)，4.37(1H，dd)，4.64(1H，d)，4.69(1H，d)，4.87-4.92(1H，m).
e)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟c)的方法、利用步驟d)的產(chǎn)物和4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑酮進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.11(3H，s)，0.12(3H，s)，0.91(9H，s)，0.98(6H，d)，2.28(1H，non)，3.36(3H，s)，3.57(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.85(1H，dd)，3.99(1H，dd)，4.40(1H，dd)，4.88(1H，dd)，5.11(1H，d)，5.20(1H，d).
f)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)夥障孪虿襟Ee)產(chǎn)物(180mg)的THF(5ml)溶液中，加入冰乙酸(0.10ml)，然后加入1N四丁基氟化銨的THF(0.5ml)溶液。在環(huán)境溫度反應(yīng)16小時(shí)后，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用水洗滌，并在硫酸鎂上干燥。真空濃縮得到白色固體，用反相HPLC純化得到為白色固體的標(biāo)題化合物(100mg)。
δ1HDMSO0.92(6H，d)，2.18(1H，non)，3.20(3H，s)，3.43-4.11(6H，m)，4.60-4.76(1H，m)，5.04-5.11(2H，m)，5.51(1H，s).
實(shí)施例11(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)夥障?，將碳酸?3.55g)和二氯雙(三苯基膦)鈷(II)(0.1g)加入到攪拌的實(shí)施例3，部分a)的產(chǎn)物(1g)和2，4-戊烷二酮(2.64ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中。48小時(shí)后，加入肼的水溶液(35％，2.33ml)，并將混合物攪拌劇烈1小時(shí)。用水(30ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫。將產(chǎn)物溶解在四氫呋喃(20ml)和甲醇(3ml)中，然后用氫氧化鈉溶液(1M，2.57ml)處理。3天后，將混合物減壓蒸發(fā)至約5ml，用水(25ml)稀釋并用乙酸乙酯(25ml)萃取。水相用鹽酸酸化并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.23g)。
MS(ESI)391[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，2.05-2.18(1H，m)，2.08(6H，s)，3.17(3H，s)，3.62(2H，d)，3.71(2H，s).
b)(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程，從部分a)(225mg)的產(chǎn)物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實(shí)施例1部分b)}制備得到為固體的標(biāo)題化合物(98mg)。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.48(0.67H，d)，3.47-3.85(6H，m)，3.90-4.05(0.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.57-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.08(1H，s，br).
實(shí)施例12(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-(異丁基)-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)6-(溴甲基)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例10部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例3部分b)的方法進(jìn)行制備。
δ1HCDCl31.01(6H，d)，2.27-2.36(1H，m)，3.39(3H，s)，3.58(1H，dd)，3.69-3.76(2H，m)，3.88(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.13(1H，dd)，4.59(1H，d)，4.60(1H，d)，4.72(1H，d)，4.89(1H，d).
b)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在室溫氮?dú)夥障?，將叔丁醇鉀溶?1M的四氫呋喃液，2.99ml)加入到攪拌的部分a)的產(chǎn)物(1.00g)和2，4-戊二酮(0.31ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。18小時(shí)后，將8ml該溶液用甲基肼(64μl)處理，24小時(shí)后將混合物減壓蒸發(fā)。殘留物用反相制備性HPLC純化，用乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫，然后進(jìn)行硅酸柱層析，用乙酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(24mg)。
MS(ESI)476[M+H]+.
δ1HDMSO0.88(6H，d)，2.02(3H，s)，2.08-2.18(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.47(0.67H，d)，3.62(3H，s)，3.55-4.03(6.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.52(1H，d).
實(shí)施例13i)(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1部分g)的方法，由實(shí)施例3部分d)和實(shí)施例2部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.803.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
實(shí)施例13ii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-甲基苯并咪唑進(jìn)行制備。
MS(API)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，d)，2092.12(1H，m)，2.63(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62(2H，d)，4.01(3H，s)，5.49(2H，s)，7.23-7.35(3H，m)，7.7-7.75(1H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)426[M+H]+.
c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HCDCl30.87-0.93(6H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.66(3H，s)，3.24(3H，s)，3.38(3H，s)，3.52-3.58(2H，m)，3.71-3.8(1H，m)，4.01-4.07(2H，m)，4.59(1H，d)，4.71-4.75(1H，m)，4.94(1H，d)，5.3-5.54(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.397.42(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)實(shí)施例13iii)
(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-乙基苯并咪唑制備得到小標(biāo)題化合物，用快速硅酸色譜純化，用30％～70％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。
MS(ESI)455[M+H]+.
δ1HDMSO0.86-0.88(6H，d)，1.44-1.50(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.89-3(2H，q)，3.39(3H，s)，3.59-3.62(2H，d)，4(3H，s)，5.50(2H，s)，7.2-7.34(3H，m)，7.60-7.78(1H，m)b)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)441[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.81(6H，d)，1.301.35(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.95(2H，q)，3.25(3H，s)，3.58-3.61(2H，d)，5.80(2H，s)，7.27.23(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)c)(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備，用快速硅酸色譜純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫然后用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.29-1.34(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.96(2H，q)，3.20(3H，s)，3.55-3.71(3H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.55-4.81(1H，2m)，5.51-5.57(3H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)實(shí)施例13iv)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-n-丙基苯并咪唑進(jìn)行制備，快速硅酸色譜純化，用異己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)469[M+H].
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，0.94-0.99(3H，t)，1.72-1.82(2H，六重峰)，2.01-2.08(1H，m)，2.802.85(2H，t)，3.19(3H，s)，3.59-3.61(2H，d)，3.78(3H，s)，5.65(2H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程由步驟a)產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)455[M+H].
δ1HDMSO0.78-0.85(6H，d)，0.94-1(3H，t)，1.74-1.86(2H，六重峰)，2-2.07(1H，m)，2.87-2.92(2H，t)，3.25(3H，s)，3.58-3.6(2H，d)，5.82(2H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.58-7.65(2H，m)c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程由步驟b)產(chǎn)物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽[實(shí)施例1部分b)]制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)526.2[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.84(6H，m)，0.95-1(3H，t)，1.76-1.83(2H，六重峰)，2-2.1(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.2(3H，s)，3.5-3.61(3H，m)，3.7-3.92(2.5H，m)，4.4-4.15(O.SH，m)，4.5-4.6(0.4H，m)，4.8(0.6H，m)，5.52-5.57(3H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.55-7.65(2H，2m).
實(shí)施例13v)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程，從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-甲硫基苯并咪唑制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)474[M+H]+b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程由步驟a)的產(chǎn)物制備得到為白色固體的小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)459[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程，從部分b)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCl+)530[M+H]+δ1HCDCl3087(3H，s)，0.81(3H，s)，1.98-2.19(2H，m)，2.8(3H，s)，3.21(3H，m)，3.58-4.17(6H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.43-5.58(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.54-7.6(2H，m).
實(shí)施例13vi)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(0.6g，)溶解在DMF(5ml)中。將2-羥基甲基苯并咪唑(0.28g，)和無水碳酸鉀(0.6g)加入到溶液中，攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)后得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS(APCI)457[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.9(3H，s)，2.1-2.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.57-3.64(m，3H)，3.96(s，3H)，4.97(s，2H)，5.64(s，2H)，7.26-7.38(m，2H)，7.22-7.3(m，1H)和7.74-7.8(m，1H).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)443[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從實(shí)施例部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)474/475[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.06-2.18(1H，m)，3.22(3H，s)，3.42-3.98(6H，m)，4.7-4.8(1H，s(br))，4.82(2H，s)，5.25(1H，s)，5.49(1H，s)，5.62(2H，s)，7.16-7.19(2H，m)和7.57-7.6(2H，m).
實(shí)施例13vii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在0℃氮?dú)夥障?，將氫化納(0.24g，60％含量，在礦物油中)分批加入到攪拌的2-(甲基氨基)苯并咪唑(0.93g)的DMF(50ml)溶液中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(2.16g)的DMF(10ml)溶液，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將溶液傾入至水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到為白色固體的小標(biāo)題化合物1.5g。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83-0.85(6H，d)，2.05(1H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.19(3H，s)，3.60-3.63(2H，d)，3.84(3H，s)，5.39(2H，s)，6.83-6.87(2H，m)，6.90-6.99(1H，t)，7.08-7.11(1H，d)，7.20-7.22(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分d)的方法、利用部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)442[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實(shí)施例1，部分b))(0.08g)和三乙胺(0.09ml)加入到部分b)的產(chǎn)物(0.13g)的二氯甲烷(5ml)溶液中。加入1-羥基苯并三唑(0.09g)以及1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.12g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將溶液減壓濃縮。將殘留物用快速硅酸色譜純化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫。將得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯/異己烷/甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.07g)。
MS(APCI)513.2[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.9(3H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.68(3H，m)，3.78-3.84(1H，m)，3.9-3.94(1H，m)，44.12(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.2-5.61(3H，m)，6.86-6.99(3H，m)，7.19-7.27(2H，m).
實(shí)施例13viii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，)-二酮 a)6-[(2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例13vii部分a)的方法、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(0.4g)和2-氨基苯并咪唑(0.16g)進(jìn)行制備。
MS(ESI)442[M+H]+b)6-[(2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分d)的方法、從部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例13vii)部分c)的方法、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)499[M+H]+δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.16-2.28(1H，m)，3.36-3.4(5H，m)，3.62-4.37(6H，m)，4.59(1H，d)，4.78和4.9(1H，t，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.25(2H，ABq)和7.16-7.4(4H，m).
實(shí)施例13ix)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分c)的方法、利用2，4，5-三氯-咪唑和實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備，并用色譜純化(SiO2/20％-50％乙酸乙酯-異己烷)。
MS(APCI)479/481/483[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.74(2H，d)，3.99(3H，s)，5.37(2H，s).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將部分a)的產(chǎn)物(170mg)用氫氧化物鋰一水合物(31mg)在水(0.75ml)、甲醇(0.75ml)和THF(2.25ml)中室溫處理4小時(shí)。將反應(yīng)用冰乙酸酸化并蒸發(fā)至干。
將殘留物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(110mg)。
MS(APCI)465/467/469[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟g)的方法、利用步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)536/538/540[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.26(1H，七重峰)；3.40(3H，s)；3.47(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.20(2H，m)；4.55(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.90(1H，d)；5.25(1H，d)；5.40(1H，d).
實(shí)施例13x)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3步驟b)的產(chǎn)物(300mg)和2-甲硫基苯并噻唑(300mg)的二甘醇二甲醚(diglyme)(3ml)的溶液利用微波輻射(600W)加熱至160℃。30分鐘后真空蒸餾除去溶劑，并將殘留物用梯度色譜純化，用二氯甲烷～5％甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(150mg)。
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.22(1H，non)，3.38(3H，s)，3.71(2H，d)，4.00(3H，s)，4.80(2H，s)，7.33(1H，dt)，7.45(1H，dt)，7.77(1H，dd)，7.92(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-硫代-3-(2H)苯并噻唑基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟d)的方法、利用步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)461{M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.10(1H，non)，3.25(3H，s)，3.70(2H，d)，5.00(2H，s)，7.39(1H，t)，7.52(1H，t)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d).
c)(S)S-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3步驟e)的方法和步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)533{M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.88(6H，m)，2.10(1H，non)，3.19(3H，s)，4.14-4.45(6H，m)，4.65(1H，s)，4.77(2H，m)，5.65-5.89(1H，m)，7.40(1H，t)，7.51(1H，t)，7.95(1H，d)，8.04(1H，d).
實(shí)施例13xi)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)4-氯-2-氟噻唑?qū)?，4-二氯噻唑(5g)和氟化鉀(5g)在四亞甲基砜(tetramethylenesulfone)(20ml)中的懸浮液在130℃加熱6小時(shí)。繼續(xù)加入氟化鉀(5g)并將混合物在175℃加熱16小時(shí)。真空蒸餾反應(yīng)混合物得到為無色油狀物的小標(biāo)題化合物(1.7g)。
δ1HCDCl36.71(1H，d).
b)4-氯-2(3H)-噻唑酮步驟a)的產(chǎn)物(1.7g)和氫氧化鉀(1.22g)的水(25ml)和乙腈(5ml)的混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，收集水層，用冰乙酸酸化并用二氯甲烷萃取。硫酸鎂干燥后，將有機(jī)物過濾并濃縮至干得到為無色油狀物的小標(biāo)題化合物(0.35g)。
δ1HCDCl35.97(1H，s)，9.47(1H，s).MS(ESI)135/137{M+H]+.
c)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分c)的方法、利用步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.29(1H，non)，3.39(3H，s)，3.76(2H，d)，3.99(3H，s)，5.17(2H，s)，6.08(1H，s).
d)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分d)的方法、利用步驟c)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)430/432{M+H]+.
δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.15(1H，non)，3.25(3H，s)，3.73(2H，d)，5.25(2H，s)，6.79(1H，s).
e)(S)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分e)的方法、利用步驟d)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)501/503{M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.92(6H，m)，2.15-2.20(1H，m)，3.20(3H，s)，3.40-3.60(6H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.04(2H，s)，5.50(1H，s)，6.72(1H，s).
實(shí)施例13xii)(S)-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分c)的方法、利用實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮進(jìn)行制備。δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，d)，3.73(2H，d)，4.04(3H，s)，5.18(2H，s)，7.18(4H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分d)的方法、利用部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)430.1(M++H)c)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分e)的方法、利用部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.89(6H，d)，2.15(1H，m)，3.20(3H，d)，3.81(6H，m)，4.68(1H，m)，5.13(2H，m)，5.50(1H，m)，7.18(2H，dd)，7.38(2H，m).MS(APCI)501.1(M++H)實(shí)施例13xiii)(S)-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)3-硝基吡啶-2-硫醇向3-硝基-2-氯吡啶(9.07g)的乙醇(120ml)溶液中，加入NaSH(6.41g)，并將混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮。將水加入到殘留物中，并用稀HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取(x5)。有機(jī)相用水洗滌，干燥并真空濃縮得到為橙色固體的小標(biāo)題化合物(9.08g)。δ乙酸(x3)。將有機(jī)相干燥并真空濃縮得到為黑綠色油狀物的小標(biāo)題化合物(0.29g)。δ1HCDCl34.95(s，2H)；6.68(t，J＝6.8Hz，1H)；6.80(d，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝5.6Hz，1H)；12.75(s，1H).
c)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮向部分b)的產(chǎn)物(280mg)的甲苯(300ml)溶液中，加入1，1-羰基二咪唑(392mg)并加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘留物用正相色譜純化，用異己烷∶乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脫。將合并的有機(jī)級(jí)分真空濃縮得到為灰白色固體的小標(biāo)題化合物(214mg)。
δ1HCDCl37.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)；7.38(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.31(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)；9.50(s，1H).
MS(ESI)150.9[M+H]+d)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)的方法、利用實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物以及部分c)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.95(d，J＝6.5Hz，6H)；2.25(七重峰，J＝6.9Hz，1H)；3.38(s，3H)；3.73(d，J＝7.9Hz，2H)；4.04(s，3H)5.30(dd，J＝0.3，2.6Hz，2H)；7.26(t，J＝8.8Hz，1H)；7.74(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)；8.31(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H).
MS(ESI)460.9[M+H]+e)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)的方法、利用部分d)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.96(q，J＝3.3Hz，6H)；2.26(七重峰，J＝7.7Hz，1H)；3.51(s，3H)；3.81(d，J＝21.1Hz，2H)；6.06(s，2H)7.25(m，1H)；7.62(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；8.32(m，1H).
MS(ESI)447[M+H]+
f)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)的方法、利用部分e)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HDMSO0.89(q，J＝6.5Hz，6H)；2.15(七重峰，J＝7.8Hz，1H)；3.20(d，J＝4.0Hz，3H)；3.76(m，6H)；4.68(m，1H)5.26(m，1H)；7.41(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)；7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H).
MS(APCI)518.0實(shí)施例13xiv)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和苯并三唑制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)309[M-苯并三唑]+δ1HCDCl30.9(3H，s)，0.98(3H，s)，2.18-2.24(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，4.11(3H，s)，6.03(2H，s)，7.41(1H，t)，7.49(1H，t)，7.71(1H，d)，以及8.09(1H，d).
b)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)414[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.2(3H，s)，3.7(2H，d)，6.3(2H，s)，7.46(1H，t)，7.6(1H，t)c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.08-3.22(3H，m)，3.62-4.17(6H，m)，4.62-4.82(1H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.07-6.12(2H，m)，7.42(1H，t)，7.6(1H，q)，7.93(1H，m)and8.04(1H，d).
實(shí)施例13xv)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物以及7-氮雜吲哚進(jìn)行制備。
MS(APCI)427[M+H]+δ1HCDCl30.85(3H，s)，0.92(3H，s)，2.15-2.25(1H，m)，3.38(3H，s)，3.66(3H，d)，4.03(3H，s)，4.97(s，2H)，5.61(2H，s)，6.49-6.91(1H，d)，7.06-7.14(1H，m)，7.38(1H，d)，7.91-7.95(1H，m)以及8.31-8.37(1H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)412[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(1H-吡咯并-[2，3b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.82-1.93(6H，m)，1.16-1.22(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.20(3H，s)，3.42-3.98(4H，m)，4.03-4.18(1H，m)，4.9-4.81(1H，m)，5.39-5.61(3H，m)，6.52(1H，d)，7.06-7.18(1H，m)，7.43-7.57(1H，m)，7.99(1H，d)and8.288.33(1H，m).
實(shí)施例13xvi)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-甲基-7-氮雜吲哚進(jìn)行制備。
MS(ESI)441[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.90(3H，s)，2.04-2.21(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，3.9(s，3H)，4.21(2H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.76(1H，d)，8.22(1H，d)，以及8.8(1H，(br)s).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)427[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)498[M+H]+δ1HCDCl30.88(3H，s)，0.91(3H，s)，1.21.4(3H，m)，2.13-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.59(2H，m)，3.64-3.8(1H，m)，4.28-4.4(4H，m)，4.62-4.8(2H，m)，5.07-5.18(1H，m)，6.91-7.04(1H，m)，7.84(1H，d)，8.22(1H，m)and9.41(1H，m).
實(shí)施例13xvii)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程，從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和5-氰基吲哚進(jìn)行制備得到小標(biāo)題化合物，用快速硅酸色譜純化，用40％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。
MS(ESI)451[M+H]+δ1HDMSO0.84-0.86(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.63(2H，d)，4.85(3H，s)，5.68(2H，s)，6.67-6.68(1H，d)，7.53-7.56(1H，dd)，7.62-7.63(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.12(1H，s)b)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)437[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.19(3H，s)，3.57-3.59(2H，d)，5.52(2H，s)，5.59-5.6(1H，d)，7.42-7.45(1H，d)，7.81-7.82(1H)，8(1H，s)，8.15-8.18(1H，d)c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備，用快速硅酸色譜純化，用0-2％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫后得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)508[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.58-3.7(3H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.5-5.6(3H，m)，6.66-6.67(1H，d)，7.49-7.53(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.81-7.84(1H，d)，8.11(1H，s)實(shí)施例13xviii(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2.3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟c)的方法、利用實(shí)施例3步驟b)的產(chǎn)物和苯并噻唑酮進(jìn)行制備。
MS(APCI)460[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.88(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.67(2H，d)，3.84(3H，s)，5.32(2H，s)，7.23-7.70(4H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3步驟d)的方法、利用步驟a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)468[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.86(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.64(2H，d)，5.20(2H，s)，7.18(1H，dt)，7.28(1H，dt)，7.63(1H，dt)，8.18(1H，d).
c)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟g)的方法、利用步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ES+)517[M+H]+.
δ1HD6-DMSO(90℃)0.88(6H，d)，2.11(1H，non)，3.20(3H，s)，3.70(5H，m)，4.09(1H，dt)，4.58-4.82(1H，m)，5.21(2H，m)，5.54(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.40(2H，m)，7.69(1H，d).
實(shí)施例13xix(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物從實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪、利用實(shí)施例3部分c)的方法進(jìn)行制備。粗制產(chǎn)物用色譜(SiO2/EtOAc)純化。
MS(APCI)419[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.29(3H，s)，3.38(3H，s)，3.75(2H，d)，4.03(3H，s)，5.39(2H，s)，6.85(1H，d)，7.07(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將步驟a)的產(chǎn)物按照實(shí)施例1部分f)的方法進(jìn)行水解。將粗制產(chǎn)物進(jìn)行干燥真空，未經(jīng)表征直接使用。
c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將步驟b)的粗產(chǎn)物與(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽利用實(shí)施例1部分g)的方法進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，利用(75％乙酸銨水溶液/25％乙腈～100％乙腈)進(jìn)行梯度洗脫。
MS(APCI)476[M+H]+.
δ1HCDCl3(由于存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體光譜較復(fù)雜)1.0(6H，d)，2.3(3H，s)，2.5(1H，m)，3.4(3H，s)，3.5-3.7(～2H，m)，3.8-4.0(～2H，m)，4.0-4.2(～2H，m)，4.6-5.0(～2H，m)，5.3-5.6(～2H，dd)，6.9(1H，m)，7.1(1H，m).
實(shí)施例14i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例5部分a)的方法、利用實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和7-甲基吲哚進(jìn)行制備。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.85-0.89(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.5(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62-3.65(2H，d)，3.98(3H，s)，4.28(2H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.13-7.14(1H，d)，7.41-7.43(1H，d)，8(1H，(br)s)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例1部分c)中描述的過程由步驟a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)426[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.25(3H，s)，3.6-3.62(2H，d)，4.37(2H，s)，6.84-6.89(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，11(1H，bs)，14(1H，(br)，s)c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從步驟b)的產(chǎn)物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽[實(shí)施例1部分b]制備，用快速硅酸色譜純化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫并用乙酸乙酯∶異己烷(9∶1)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)497.1[M+H]δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.2(3H，s)，3.5-3.9(6H，3m)，4.14.2(2H，m)，4.7-4.8(1H，2m)，5.5(1H，d)，6.82-6.87(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，10.95(1H，bs)實(shí)施例14ii)(R)5-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)甲基1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例5部分a)的方法、從實(shí)施例3部分a)的產(chǎn)物和2-甲基吲哚進(jìn)行制備。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實(shí)施例3部分d)的方法、從部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)426[M+H]+.
δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實(shí)施例3部分d)的方法、從部分a)的產(chǎn)物和(R)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例2b)]進(jìn)行制備。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
實(shí)施例14iii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩并2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物從實(shí)施例9部分c的產(chǎn)物和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、利用實(shí)施例6部分b的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)427[M+H]+δ1HD6-DMSO0.82(6H，t)，1.59(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.72(2H，t)，3.83(3H，s)，4.17(2H，s)，6.98(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.10(1H，dd)，11.48(1H，s).
b)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標(biāo)題化合物由步驟a的產(chǎn)物、利用實(shí)施例1部分f的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)413[M+H]+.δ1HD2O0.77(3H，t)，1.55(1H，六重峰)，2.43(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t)，4.16(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照的方法實(shí)施例1，部分g)制備得到固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.84(3H，d)，1.64(2H，d)，2.38(3H，s)，3.22(3H，s)，3.4 1(1H，d)，3.75(3H，m)，3.93(2H，s)，4.10(2H，m)，4.70(1H，s)，5.00(1H，s)，6.91(1H，s)，7.76(1H，d)，8.06(1H，s)，10.92(1H，s).
實(shí)施例15i)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例13xii)部分a)的方法、利用實(shí)施例9部分c)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.042.11(1H，m)，2.94(2H，d)，3.19(3H，s)，3.6(2H，d)，3.85(3H，s)，5.4(2H，s)，6.83-6.9(2H，m)，6.97(1H，t)，7.22(1H，d).
b)1.2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。MS(APCI)428[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)499[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(3H，m)，0.86(2H，m)，1.581.61(3H，s)，2.9(3H，s)，3.2(3H，s)，3.64-4.2(6H，m)，5.18-5.62(3H，m)，6.88-6.99(3H，m)，7.2-7.3(2H，m).
實(shí)施例15ii)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例9部分c)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.99(3H，t)，1.76(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.85(2H，td)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
Mpt.155-156℃b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從實(shí)施例部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HDMSO-d60.87(3H，t)，1.67(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.78(2H，t)，5.23(2H，s).
c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[4，5-二氯-2-甲基-H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并(2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從實(shí)施例部分b)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)502/504[M+H]+.
δ1HCDCl31.01(3H，t)，1.79(2H，六重峰)，2.39(3H，s)，3.35+3.38(3H，2xs比率1∶4)，3.47-3.57(1H，m)，3.81-3.96(2H，m)，4.01-4.10(2H，m)，4.57(1H，d)，4.58-4.75(1H，m)，4.93(1H，d)，5.19-5.27(2H，m).
實(shí)施例15iii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障?℃下，將氫化納(60mg，60％的懸浮液)加入到2-苯并咪唑甲醇(210mg)的無水DMF中。10分鐘后，滴加實(shí)施例9c的產(chǎn)物(500mg)的DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水并過濾出現(xiàn)的沉淀，用乙酸乙酯、然后用乙醚洗滌得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(230mg)。將濾液用二氯甲烷萃取2次。將有機(jī)物在硫酸鎂上干燥并真空濃縮得到褐色固體，將其與較早得到的產(chǎn)物合并得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(480mg)。
MS(ES)443[M+H]+*δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.52-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.69-3.74(2H，t)，3.85(3H，s)，4.77-4.79(2H，d)，5.71(2H，s)，5.84-5.88(1H，t)，7.17-7.26(2H，m)，7.51-7.54(1H，d)，7.617.63(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉由實(shí)施例15iii部分a)的產(chǎn)物(420mg)、利用實(shí)施例1部分f)的方法制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物(260mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例15iii部分b)的產(chǎn)物、利用實(shí)施例13vii部分c)的方法進(jìn)行制備。粗制物用反相制備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進(jìn)行洗脫得到標(biāo)題化合物(75mg)。
MS(ES)500.1583[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.54-1.59(2H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4.2(6H，rangeofm)，4.6-4.8(3H，2m)，5.4-5.9(4H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.6-7.66(2H，m).
實(shí)施例15iv5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障拢瑢浠{(60mg，60％的懸浮液)加入到2-氨基苯并咪唑(200mg)的無水DMF中。10分鐘后，滴加實(shí)施例9c的產(chǎn)物(500mg)的無水DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水并過濾出現(xiàn)的沉淀，用乙酸乙酯然后乙醚洗滌得到為褐橙色晶體的標(biāo)題化合物(220mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.86(3H，t)，1.54-1.66(2H，q)，3.19(3H，s)，3.72-3.76(2H，t)，3.88(3H，s)，5.4(2H，s)，6.6(2H，s)，6.84-6.89(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從實(shí)施例15iv部分a)的產(chǎn)物(220mg)、按照實(shí)施例1部分f)的方法制備得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例15iv部分b)的產(chǎn)物(190mg)、按照實(shí)施例13vii部分c)的方法進(jìn)行制備。將粗制物用反相制備性HPLC純化，用5％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進(jìn)行洗脫，然后用甲醇研磨并過濾得到為白色固體的標(biāo)題化合物(19mg)。
MS(ES)485.1631[M+H]+δ1HDMSO0.82-0.86(3H，t)，1.57-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.65-4.15(6H，rangeofm)，4.654.80(1H，m)，5.26-5.60(3H，m)，6.63-6.69(2H，bm)，6.84-6.87(1H，t)，6.93-6.97(1H，t)，7.12-7.14(1H，d)，7.20-7.27(1H，2d).
實(shí)施例16i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例13vii)部分a)中描述的過程、從實(shí)施例8部分c)的產(chǎn)物和2-甲基氨基苯并咪唑進(jìn)行制備，用乙酸乙酯研磨然后過濾得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)442[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，2.94-2.96(3H，d)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.39(2H，s)，6.846.99(3H，m)，7.11-7.14(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H苯并咪唑-1-基甲基]-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例13vii)部分c)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備，用快速硅酸色譜純化，用0-3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，用乙醚研磨后得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)499[M+H]+δ1HDMSO1.41-1.42(6H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.17(3H，s)，3.55-3.66(1H，2d)，3.81-3.84(1H，m)，3.89-4(1H，m)，4-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.6-4.75(1H，2m)，5.17-5.26(1H，m)，5.37-5.44(1H，2m)，5.52-5.61(1H，2m)，6.89-6.99(3，H，m)，7.19-7.30(2H，m)
實(shí)施例16ii)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例8部分c)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)445/446[M+H]+.
δ1HCDCl31.56-1.61(6H，m)，2.37-2.38(3H，m)，3.37(3H，s)，3.98(3H，s)，4.40-4.50(1H，br.s)，5.25(2H，s).
b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例3部分d)中描述的過程、從實(shí)施例部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HD2O1.53(6H，d)，2.39(3H，s)，3.31(3H，s)，3.54-3.69(1H，m)，5.32(2H，s).
c)(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)502/504[M+H].
δ1HCDCl31.55-1.61(6H，m)，2.39(3H，s)，3.33(3H，s)，3.51(1H，dd)，4.01-4.09(2H，m)，4.40-4.55(1H，br.s)，4.57(1H，d)；4.68-4.75(1H，m)；4.95(1H，d)；5.15-5.28(2H，m).
實(shí)施例16iii(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障?℃下，將氫化納(79mg，60％的懸浮液)加入到2-苯并咪唑甲醇(280mg)的無水DMF溶液中。10分鐘后，滴加實(shí)施例8b的產(chǎn)物(660mg)的DMF溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，并過濾出現(xiàn)的沉淀，用乙酸乙酯然后乙醚洗滌得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(350mg)。
MS(ES)443[M+H]+δ1HDMSO1.39-1.41(6H，d)，3.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.32(1H，bs)，4.78-4.80(2H，s)，5.71(2H，s)，5.86(1H，bs)，7.23(2H，m)，7.55-7.57(1H，d)，7.61-7.64(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉從實(shí)施例16iii部分a)的產(chǎn)物(350mg)、利用實(shí)施例1部分f)的方法制備得到為白色固體標(biāo)題化合物(340mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例16iii部分b)的產(chǎn)物、利用實(shí)施例13vii部分c)的方法進(jìn)行制備。將粗制物用反相制備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進(jìn)行洗脫得到標(biāo)題化合物(110mg)。MS(ES)500.1610[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，3.18(3H，s)，3.5-4.4(5H，m范圍)，4.6-4.8(3H，2m)，5.5-6.9(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.59-7.68(2H，m).
實(shí)施例16iv(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例8b(660mg)的產(chǎn)物和2-氨基苯并咪唑(250mg)按照實(shí)施例13vii部分a)的方法進(jìn)行制備。將粗制物用快速硅酸色譜純化，用50％乙酸乙酯的異己烷液、然后用包含0.1％三乙胺的4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到為黃色泡沫的標(biāo)題化合物(360mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，3.17(3H，s)，3.88(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.42(2H，s)，6.62(2H，s)，6.87-6.90(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7.11-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d)嘧啶-5-羧酸鈉從實(shí)施例16iv部分a)的產(chǎn)物(360mg)按照實(shí)施例1部分f)的方法制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例16iv部分b)的產(chǎn)物(190mg)、按照實(shí)施例13vii部分c)的方法進(jìn)行制備。粗制物用反相制備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液進(jìn)行洗脫，然后用甲醇研磨并過濾得到為白色固體的標(biāo)題化合物(20mg)。
MS(ES)485.1623[M+H]+.
δ1HDMSO1.35-1.42(6H，m)，3.18(3H，m)，3.6-4.4(5H，rangeofm)，4.6-4.8(1H，m)，5.2-5.6(3H，m)，6.7-6.8(2H，bs)，6.86-6.90(1H，t)，6.95-6.98(1H，t)，7.13-7.15(1H，d)，7.27.3(1H，2d).
實(shí)施例16v)(S)-5[-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)夥窄h(huán)境溫度下，向攪拌的60％氫化納(0.15g)的THF(5ml)懸浮液中，滴加入2-甲基氮雜吲哚(0.25g)的THF(5ml)溶液。攪拌5分鐘后，冷至0℃，加入實(shí)施例22，部分a)的產(chǎn)物(0.60g)的THF(10ml)溶液，并將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。用水終止反應(yīng)，用2.5M HCl酸化，并用二氯甲烷萃取，將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)然后乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.06g)。
MS(ESI)413[M+H]+δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.17(3H，s)，4.20(1H，s，br)，5.73(2H，s)，6.32(1H，s)，7.09-7.12(1H，s)，7.88-7.90(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)b)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照實(shí)施例1，部分g)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.38-1.40(6H，m)，2.41(3H，m)，3.16-3.19(3H，m)，3.544.25(5H，m)，4.604.73(1H，m)，5.42-5.58(3H，m)，6.29(1H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.88(1H，dd)，8.22-8.26(1H，m)
實(shí)施例17i)(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3-4四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用實(shí)施例12部分a)中描述的過程、從實(shí)施例3部分c)的產(chǎn)物(1g)和3，5-庚二酮制備得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.37g)。MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.10(6H，t)，2.05-2.15(1H，m)，2.49(4H，q)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.06(2H，s).
b)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例3部分e)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實(shí)施例1，部分b}制備得到為固體的標(biāo)題化合物(145mg)。
MS(ESI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.09(6H，t)，2.03-2.19(1H，m)，2.49-2.52(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50(0.67H，d)，3.35-3.63(1H，m)，3.70(1H，dd)，3.75-3.80(3H，m)，3.84(0.67H，dd)，3.90-4.05(1H，m)，4.09(0.67H，dd)，4.58-4.80(1H，m)，5.51(1H，d)，12.18(1H，s，br).
實(shí)施例17ii)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
利用實(shí)施例12部分b)中描述的過程、從實(shí)施例12部分a)的產(chǎn)物、5，5-二甲基己-2，4-二酮以及35％肼的水溶液進(jìn)行制備得到為固體標(biāo)題化合物。
MS(ESI)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.23(9H，s)，1.99-2.06(4H，m)，3.19(2.25H，s)，3.21(0.7525H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)3.79(1H，m)，3.83-3.96(3H，m)，3.98-4.05(0.25H，m)，4.07(0.75H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.5 1(1H，d)，12.08(1H，s，br).
實(shí)施例18i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)N-甲氧基-N，2-二甲基-4-喹啉酰胺向含DMF(1滴)的2-甲基-4-喹啉羧酸(8.2g)的二氯甲烷(100ml)的溶液中，加入草酰氯(4.5ml)。將混合物加熱回流1小時(shí)。真空濃縮至干后，將殘留物再溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(17ml)，然后加入N，O-二甲基羥基胺(8.2g)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(2×100ml)洗滌，蒸發(fā)有機(jī)溶液，并將殘留物用色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到褐色油狀的小標(biāo)題化合物(10g)。
MS(ESI)231{M+H]+.
δ1HCDCl32.77(3H，s)，3.24/3.40(3H，s)，3.47/3.74(3H，s)，7.26(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，7.80(1H，d)，8.06(1H，d).
b)2-甲基-4-喹啉醛在-78℃，將2.5N二異丁基氫化鋁的甲苯(5.6ml)溶液，加入到步驟a)產(chǎn)物(1.6g)的無水甲苯(40ml)溶液中。2小時(shí)后，加入酒石酸鈉鉀(5g)的水溶液(25ml)終止反應(yīng)，并溫?zé)岬绞覝?。收集有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮至干。將殘留物用色譜純化，用30％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到小標(biāo)題化合物(0.82g)。
δ1HCDCl32.87(3H，s)，7.26(1H，s)，7.67(1H，ddd)，7.69(1H，s)，7.78(1H，ddd)，8.12(1H，d)，8.96(1H，d)，10.49(1H，s).
c)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯向含DMF(1滴)的實(shí)施例1部分c)的產(chǎn)物(2.0g)的二氯甲烷(12ml)溶液中，加入草酰氯(1.0ml)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮至干后，將殘留物再溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三乙胺(4ml)，然后加入2-甲基丙-2-醇(8.0ml)，并將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌(2×100ml)，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，并將殘留物用色譜純化，用異己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫得到黃色油狀的小標(biāo)題化合物(1.6g)。
δ1HCDCl30.99(6H，d)，1.61(9H，s)，2.31(1H，non)，3.42(3H，s)，3.80(2H，d)，7.26(1H，s).
d)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-6-[羥基(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟d)的方法、利用步驟c)和步驟b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)510{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(6H，d)，1.66(9H，s)，2.11(1H，m)，2.82(3H，s)，3.39(3H，s)，3.48(1H，dd)，3.53(1H，d)，3.71(1H，dd)，6.72(1H，d)，7.44(1H，t)，7.67(1H，t)，7.72(1H，s)，7.82(1H，d)，8.07(1H，d)e)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-喹啉基)甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯在室溫氮?dú)夥障?，將甲磺酰?0.46ml)加入至步驟d)產(chǎn)物(1.42g)和三乙胺(1.54ml)的無水THF(30ml)的溶液中，并將混合物攪拌40分鐘。加入10％鈀炭(320mg)，并將混合物在5巴壓力下氫化2小時(shí)。將懸浮液濾過celite，用甲醇(100ml)洗滌。將有機(jī)物減壓濃縮并將殘留物用柱層析純化，用1∶3乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.0g)。
MS(ESI)495{M+H]+δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.61(9H，t)，2.18(1H，non)，2.74(3H，s)，3.40(3H，s)，3.64(2H，d)，4.55(2H，s)，7.18(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，8.05-8.07(2H，m).
f)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)夥障?，向步驟e)產(chǎn)物(0.82g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)并將混合物用二氯甲烷萃?。挥袡C(jī)相用水(200ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至干得到為紅色固體的小標(biāo)題化合物(0.72g)。
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.13(1H，non)，2.76(3H，s)，3.51(3H，s)，3.65(2H，d)，5.21(2H，s)，7.21(1H，s)，7.48(1H，t)，7.70(1H，t)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
g)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟g)的方法，利用部分f)和實(shí)施例1部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)509{M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，m)，2.002.12(1H，m)，2.62(3H，s)，3.21(3H，s)，3.55-4.12(6H，m)，4.47-4.63(2H，m)，4.79(1H，s，br)，5.54(1H，s，br)，7.31/7.36(1H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.16-8.23(1H，m).
實(shí)施例18ii)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[6-氟-4-喹啉基(羥基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分d)中描述的過程、從實(shí)施例1部分c)的產(chǎn)物和6-氟-4-喹啉醛制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)486[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.90(3H，d)，1.42(3H，t)，2.07-2.21(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，d)，3.75(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.65(1H，d)，7.48(1H，td)，7.57(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.98(1H，d).
b)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.38(3H，t)，2.132.26(1H，m)，3.40(3H，s)，3.65(2H，d)，4.46(2H，q)，4.53(2H，s)，7.3 1(1H，d)，7.51(1H，td)，7.75(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.85(1H，d).
c)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ES)+442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.02-2.16(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.51(2H，s)，7.59(1H，d)，7.63(1H，td)，8.06(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.82(1H，d).
d)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從部分c)的產(chǎn)物和(S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實(shí)施例1部分b}制備得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
δ*1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.04-2.17(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.75-4.13(3H，m)，4.50-4.71(2.33H，m)，4.78-4.81(0.67H，m)，5.50-5.56(1H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.69(1H，td)，8.02-8.16(2H，m)，8.86(1H，d).(*N.B.旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，沒有提供較小的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；在較高溫度時(shí)光譜變得簡(jiǎn)單)
實(shí)施例18iii)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[8-氟-4-喹啉基(羥基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分d)中描述的過程、從實(shí)施例1部分c)的產(chǎn)物和8-氟-4-喹啉醛制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.05-2.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.47(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.74(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.74(1H，d)，7.38-7.50(2H，m)，7.69(1H，d)，7.91(1H，dd)，9.07(1H，d).
b)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.37(3H，t)，2.13-2.23(1H，m)，3.39(3H，s)，3.65(2H，d)，4.45(2H，q)，4.60(2H，s)，7.31(1H，d)，7.73(1H，d)，7.44(1H，td)，7.51-7.57(1H，m)，7.911hd8.94(1H，d).
c)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03-2.13(1H，m)，3.20(3H，s)，3.57(2H，d)，4.55(2H，s)，7.53-7.58(2H，m)，7.63(1H，d)，8.45-8.50(1H，m)，8.88(1H，d).
d)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分e)中描述的過程、從部分c)的產(chǎn)物和(5)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽{實(shí)施例1部分b)}制備得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
*δ1HDMSO0.83-0.85(6H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.52-3.72(3H，m)，3.76-4.12(3H，m)，4.55-4.70(2.33H，m)，4.78-4.8 1(0.67H，m)，5.50-5.57(1H，m)，7.52(0.33H，d)，7.56(0.67H，d)，7.58-7.63(2H，m)，8.05-8.13(1H，m)，8.92(1H，d).(*N.B.2∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)實(shí)施例18iv(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[羥基(5-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分d)中描述的過程、從實(shí)施例1部分c)的產(chǎn)物和5-喹啉醛制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)468[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.89(3H，d)，1.33(3H，t)，2.10-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.52(1H，s，br)，3.55(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.33-4.41(2H，m)，6.75(1H，s)，7.39(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.90(1H，d)，8.14(1H，d)，8.39(1H，d)，8.91(1H，d).
b)3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分e)中描述的過程、從部分a)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)452[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，1.42(3H，t)，2.092.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.60(2H，d)，4.49(2H，q)，4.59(2H，s)，7.43(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.70(1H，t)，8.11(1H，d)，8.49(1H，d)，8.93(1H，dd).
c)3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)424[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.79(6H，d)，2.00-2.10(1H，m)，3.19(3H，s)，3.53(2H，d)，4.52(2H，s)，7.46(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.85(1H，dd)，9.14(1H，d).
d)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從部分c)和實(shí)施例1部分b)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MSRTI(ESI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.99-2.06(1H，m)，3.20(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50-3.63(3H，m)，3.77-4.14(3H，m)，4.548-4.70(2.33H，m)，4.79-4.82(0.67H，m)，5.50(0.33H，d)，5.56(0.67H，d)，7.54(1H，dd)，7.59(0.33H，d)，7.63(0.67H，d)，7.75(1H，t)，7.98(1H，d)，8.60(0.33H，d)，8.64(0.67H，d)，8.91(1H，d).
實(shí)施例19(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-氯-3-甲基-1-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)夥障?，?-氯-3-甲基尿嘧啶(10g)和碳酸鉀(10.34g)的DMF(70ml)溶液用正丙基碘處理(25.4g)，并加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，然后傾入至水(700ml)中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物干燥并真空蒸發(fā)得到橙色油狀的小標(biāo)題化合物17.52g。
δ1HCDCl30.98(3H，t)，1.74(2H，六重峰)，3.33(3H，s)，4.02(2H，t)，8.02(1H，s).
b)3-甲基-1-丙基-6-巰基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)夥障?，將步驟a)產(chǎn)物(11.43g)的乙醇(400ml)溶液用NaSH(6.31g)處理。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將溶劑真空蒸發(fā)并將殘留物用水稀釋。水相用乙酸乙酯洗滌，然后用2MHCl酸化。然后用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)物干燥并真空蒸發(fā)得到橙色油狀的小標(biāo)題化合物7g。
δ1HCDCl30.97(3H，t)，1.72(2H，m)，3.31(3H，s)，4.29(2H，s).
c)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯向步驟b)產(chǎn)物(6.95g)的干燥二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入碳酸鉀(2.4g)，并攪拌10分鐘。加入溴代丙酮酸乙酯(5ml)并在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物傾入至水(1L)中，酸化(2MHCl)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用鹽水(100ml)洗滌。干燥并蒸發(fā)得到油狀物。將油狀物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并在攪拌時(shí)用冰冷卻。加入四氯化鈦(7.58ml)并在氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物傾入至水(1L)中，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)物干燥并真空蒸發(fā)。殘留物用色譜(SiO2/乙酸乙酯-二氯甲烷0-8％)純化得到橙色油狀的小標(biāo)題化合物4.64g。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.83(2H，六重峰)，3.42(3H，s)，3.95(2H，t)，4.41(2H，q)，7.30(1H，s).MS(APCI)297.1(M++H)d)6-[羥基(喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小標(biāo)題化合物利用步驟c)的產(chǎn)物，利用實(shí)施例1，部分d)的方法，進(jìn)行制備。
δ1HCDCl30.89(3H，t)，1.41(3H，t)，1.65(2H，六重峰)，3.38(3H，s)，3.75(1H，d)，3.64(1H，m)，3.80(1H，m)，4.48(2H，q)，6.78(1H，d)，7.52(1H，m)，7.72(1H，m)7.84(1H，m)，7.90(1H，d)，8.16(1H，m)，9.02(1H，d).
e)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小標(biāo)題化合物利用實(shí)施例1e)的方法，利用步驟d)產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)437.9(M++H)f)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉小標(biāo)題化合物利用步驟e)的產(chǎn)物，按照實(shí)施例1部分f)的方法，進(jìn)行制備。
δ1HDMSO0.80(3H，t)，1.57(2H，六重峰)，3.68(2H，t)，4.55(2H，s)，3.19(3H，s)，7.53(2H，d)，7.57(1H，m)7.74(1H，m)，8.01(1H，d)，8.61(1H，d)，8.83(1H，d).
g)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實(shí)施例1，部分g)的方法、利用步驟f)的產(chǎn)物和(S)-異噁唑烷4-醇鹽酸鹽進(jìn)行制備。
δ1HDMSO0.84(3H，td)，1.60(2H，七重峰)，3.21(3H，d)，3.56(1H，d)，3.73(3H，m)，3.81(1H，d)，3.90(1H，m)，4.61(2H，dd)，4.79(1H，s)，5.52(1H，m)，7.46(1H，dd)，7.63(1H，m)7.79(1H，m)，8.05(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.87(1H，d).MS(APCI)481.1(M++H)實(shí)施例20(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-((異丙基)氨基)噻吩-3，4-二羧酸二乙酯在氮?dú)夥障?，將乙氧基羰基亞基基三苯基正?33.8g)的干燥THF(200ml)溶液用異丙基異硫氰酸酯(10.1g)在65℃處理16小時(shí)。將混合物冷至-78℃并加入溴-丙酮酸乙酯(19.5g)。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝胤磻?yīng)24小時(shí)后，加入更多的溴丙酮酸乙酯(3.17g)，并將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)傾入至水(1.5L)中，并用乙醚萃取。干燥并蒸發(fā)得到油狀物，層析(SiO2/5∶1異己烷-乙酸乙酯)后得到小標(biāo)題化合物(21.2g)。
δ1HCDCl31.23-1.43(12H，m)，3.46(1H，m)，4.2-4.35(4H，m)，6.50(1H，s)，7.52(1H，br.d)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在氮?dú)夥障?，將氰酸銀(4.5g)懸浮于無水甲苯(30ml)中，并滴加乙酰氯(1.78ml)處理，并劇烈攪拌30分鐘。加入步驟a)產(chǎn)物(7.12g)溶解在無水甲苯(5ml)的溶液，并將混合物攪拌24小時(shí)。加入乙醚(120ml)，過濾出不溶物，用小體積的乙醚洗滌。將合并的有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物用乙醇鈉的乙醇溶液(從1.95g鈉和35ml乙醇進(jìn)行制備)在室溫處理24小時(shí)。將反應(yīng)在冰上冷卻并用三甲基甲硅烷基氯化物(20ml)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去所有的揮發(fā)成分，并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液得到殘留物。將其溶解在干燥DMF(50ml)中，用碳酸鉀(6.95g)和碘甲烷(8.5g)在室溫處理24小時(shí)。將混合物傾入至水(1L)中，酸化并用乙醚萃取。用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到油狀物。色譜(SiO2/3∶1異己烷-乙酸乙酯)純化得到小標(biāo)題化合物(3.1g)。
δ1HCDCl31.39(3H，t)，1.6(6H，d)，3.39(3H，s)，4.4(2H，q)，7.25(1H，s).MS(APCI)(M++H)297c)6-[羥基(4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分d)中描述的過程、從部分b)的產(chǎn)物和4-喹啉醛制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)454[M+H]+.
δ1HCDCl31.41(3H，t)，1.43(3H，d)，1.46(3H，d)，3.35(3H，s)，3.66(1H，d)，4.25-4.45(1H，m)，4.45-4.51(2H，m)，6.78(1H，d)，7.53(1H，td)，7.72(1H，td)，7.83(1H，d)，7.92(1H，d)，8.17(1H，dd)，9.02(1H，d).
d)3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用實(shí)施例1部分c)中描述的過程、從部分c)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)438[M+H]+δ1HCDCl31.37(3H，t)，1.49(6H，d)，3.36(3H，s)，4.44(2H，q)，4.60(2H，s)，4.30-4.60(1H，m)，7.31(1H，d)，7.61(1H，td)，7.76(1H，td)，8.13(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.81(1H，d).
e)3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽利用實(shí)施例1部分f)中描述的過程、從部分d)的產(chǎn)物制備得到小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)410[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.16(3H，s)，4.10-4.35(1H，m)，4.52(2H，s)，7.53(1H，d)，7.58(1H，t)，7.74(1H，t)，8.00(1H，d)，8.62(1H，d)，8.82(1H，d).
f)(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(異丙基)-6-(喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從部分e)的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)481[M+H]+.
*δ1HDMSO1.40-1.44(6H，m)，3.18(2H，s)，3.19(1H，s)，3.54(1H，d)，3.75(0.33H，d)，3.81(0.67H，d)，3.89(0.67H，dd)，3.89-3.98(0.33H，m)，3.99-4.05(0.33H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.22-4.40(1H，m)，4.50-4.68(2.33H，m)，4.79(0.67H，d)，5.50(0.33H，d)，5.54(0.67H，d)，7.44(0.33H，d)，7.48(0.67H，d)，7.64(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.26(0.33H，d)，8.30(0.67H，d)，8.87(1H，d).(*N.B.2∶1主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，沒有提供次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的峰值)實(shí)施例21i)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例6部分a)的方法、利用實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2甲基-7-氮雜吲哚進(jìn)行制備。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物(1.22g)從部分a)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例3，步驟d)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物從步驟b)產(chǎn)物、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.87-0.90(6H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.46(3H，m)，3.25-3.27(3H，m)，3.58-3.72(3H，m)，3.81-3.93(2H，m)，4.03-4.22(3H，m)，4.72-4.86(1H，m)，5.57-5.82(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.84-7.89(1H，m)，8.14-8.15(1H，m)，11.51(1H，s)實(shí)施例21ii)(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物從實(shí)施例21i)，步驟b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法、利用實(shí)施例2部分b)的(R)-4-羥基異噁唑烷進(jìn)行制備。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.39(3H，s)，3.16-3.19(3H，m)，3.52-3.66(3H，m)，3.75-3.89(2H，m)，3.97-4.16(3H，m)，4.63-4.80(1H，m)，5.53-5.55(1H，m)，6.94-6.98(1H，m)，7.76-7.83(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，11.45(1H，s).
實(shí)施例22(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例8，部分b)的產(chǎn)物(1.6g)，N-溴琥珀酰亞胺(1g)以及偶氮異丁腈(10mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液回流1小時(shí)。將溶液冷至室溫，連續(xù)用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌，將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙醚/異己烷(1∶1)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.5g)。δ1HCDCl31.62(6H，d)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，3.60-3.70(3H，m)b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥窄h(huán)境溫度下，向攪拌的60％氫化納(0.23g)的THF(10ml)懸浮液中，滴加入2-甲基氮雜吲哚(0.37g)的THF(10ml)溶液，5分鐘后，加入1M氯化鋅的乙醚(5.6ml)溶液。攪拌5分鐘后，加入部分a)的產(chǎn)物(0.88g)的THF(10ml)溶液，并將混合物攪拌3小時(shí)。用水終止并用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.4g)。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ1HCDCl31.48(6H，d)，2.49(3H，s)，3.36(3H，s)，4.11(2H，s)，4.20(1H，s，br)，7.037.06(1H，m)，7.79(1 H，d)，8.23(1H，d)，9.10(1H，s)c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例1，部分f)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)413[M+H]+d)(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分c)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照實(shí)施例1，部分g)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，2.40(3H，s)，3.17-3.18(3H，m)，3.52-4.28(7H，m)，4.66-4.79(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，11.45(1H，s).
實(shí)施例23(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)4，5-二氯-1H-咪唑-2-甲醇將氫氧化鉀(0.12g，2.14mmol)的水(4ml)溶液加入到4，5-二氯甲烷中，并將懸浮液攪拌35分鐘。分批加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(0.11g，3.66mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用稀HCl酸化至pH1，然后真空濃縮得到白色固體，0.6g(98％)。
δ1HCDCl34.36(2H，s)b)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將碳酸鉀(0.14g，3.1mmol)和部分a)的產(chǎn)物(0.51g，3.09mmol)加入到實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物的DMF溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。過濾形成的固體沉淀，并將濾液真空濃縮得到含DMF的橙色固體0.6g。
δ1HCDCl30.99(6H，m)，2.19-2.31(1H，m)，3.4(3H，s)，3.72(2H，d)，4.0(3H，s)，4.68(2H，s)，5.45(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從步驟b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例3，步驟d)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)484[M+H]+d)6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟c)產(chǎn)物、利用實(shí)施例3部分e)的方法進(jìn)行制備。將產(chǎn)物用反相制備性HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
δ1HCDCl30.89(6H，m)，2.06-2.21(1H，m)，3.21(3H，s)，3.62-4.18(6H，m)，4.44-4.78(2H，m)，5.41(2H，m)，5.53(1H，m)以及5.72-5.75(1H，m).
實(shí)施例24(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(0.4g，1.03mmol)、2，4-二甲基吡唑(0.2g，2.06mmol)以及二甲基乙酰胺(約0.5ml)在微波爐中100℃加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后研磨得到0.34g(84％)。
MS(ESI)405[M+H]+b)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從步驟a)產(chǎn)物、按照實(shí)施例3，步驟d)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)391[M+H]+c)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例3部分e)的方法進(jìn)行制備。將產(chǎn)物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.2(3H，s)，3.2(3H，s)，3.52-4.1(6H，m)，4.81-4.77(1H，m)，5.16-5.23(2H，m)，5.49-5.57(1H，m)以及5.82(1H，s).
實(shí)施例25(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(0.5g，1.28mmol)、2-氯苯并咪唑(0.21g，1.37mmol)、碳酸鉀(0.36g，2.6mmol)以及DMF(10ml)攪拌1.5小時(shí)。將乙酸乙酯和水加入到反應(yīng)混合物中。分離兩相，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，然后真空濃縮。將殘留物用biotage純化，用二氯甲烷洗脫得到為淺黃色固體的小標(biāo)題化合物0.36g(61％)。
δ1HDMSO0.83和0.91(6H，d)，2.1-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.67(2H，d)，4.1(3H，s)，5.58(2H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)和7.7-7.8(1H，m).
b)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將步驟a)產(chǎn)物(0.36g，0.65mmol)加入到在密封管中的THF(10ml)、水(1ml)以及三乙胺(0.05ml)溶液中，180℃加熱3天。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(0.3g粗產(chǎn)品)。
MS(ESI)440[M+H]+c)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例3部分e)的方法進(jìn)行制備。將產(chǎn)物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(80∶20)洗脫，用乙醚研磨后得到為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物。
δ1HD6-DMSO0.93(6H，m)，2.1-2.24(1H，m)，3.(2H，s)，3.26(3H，s)，3.52-4.18(5H，m)，4.62-4.82(1H，s)，5.02-5.2(2H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.17-7.19(1H，m).
實(shí)施例26(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽將雙(乙酰基丙酮酸)鋅(0.405g)加入到實(shí)施例9，部分c)的產(chǎn)物(0.56g)的氯仿(15ml)溶液中，并將得到的懸浮液回流攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，并將混合物劇烈攪拌5分鐘，過濾然后用二氯甲烷萃取(2×25ml)。將合并的有機(jī)萃取物用肼的水溶液(35％，0.26ml)處理，攪拌16小時(shí)，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在四氫呋喃(15ml)和甲醇(3.1ml)中，然后用氫氧化鈉溶液(1M，2.16ml)處理，并將混合物攪拌18小時(shí)。過濾收集得到的沉淀，用四氫呋喃洗滌并真空干燥得到小標(biāo)題化合物(0.42g)。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO0.85(3H，t)，1.63(2H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.19(3H，s)，3.74(4H，m).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照實(shí)施例1，部分g)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)0.88(3H，t)，1.68(1H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.21(3H，s)，3.46(1H，d)，3.67-4.14(7H，m)，4.63-4.77(1H，m)，5.23(1H，s，br)，11.86(1H，s，br).(*N.B.物質(zhì)以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的形式存在，因此NMR在室溫較復(fù)雜但在升高的溫度下變得簡(jiǎn)單)實(shí)施例26i)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丙基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從實(shí)施例8，部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例26，部分a)的方法制備得到小標(biāo)題化合物為固體。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.10(6H，s)，3.17(3H，s)，3.74(2H，s)，4.34(1H，s，br)，12.01(1H，s，br).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照實(shí)施例1，部分g)的方法制備得到為固體得標(biāo)題化合物。
MS(APCI)448[M+H]+.
δ1HDMSO1.43-1.46(6H，m)，2.09(6H，s，br)，(1.87H，s)，3.18(1.13H，s)，3.47(0.62H，d)，3.58(0.38H，d)，3.70-3.79(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.88-4.04(0.38H，m)，4.10(0.62H，dd)，4.37(1H，s，br)，4.58-4.78(1H，s，br)，5.50(1H，d)，12.11(1H，s).
實(shí)施例27(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-1-(異丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將雙(乙?；?鋅(0.724g)加入到實(shí)施例3，部分b)的產(chǎn)物(1.0g)的氯仿(20ml)溶液中，并將得到的懸浮液攪拌回流30分鐘，然后冷卻至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，并將混合物劇烈攪拌5分鐘，過濾然后用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙醇(10ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(0.54g)和吡啶(0.62ml)，并將混合物攪拌16小時(shí)。加入鹽酸(2M，5ml)，并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至小體積，然后加入至飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶1)洗脫，并將產(chǎn)物用乙醚研磨得到小標(biāo)題化合物(0.55g)。MS(ESI)406[M+H]+.
δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.18(3H，s)，2.18-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.70(2H，d)3.85(2H，s)，3.95(3H，s).
b)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-1-(異丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3.4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從部分a)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例3，部分d)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)392[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.09(3H，s)，2.09-2.20(1H，m)，2.34(3H，s)，3.22(3H，s)，3.70(2H，d)，4.04(2H，s).
c)6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產(chǎn)物和(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)]、按照實(shí)施例1，部分g)的方法制備得到為泡沫的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)463[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.10(3H，s)，2.13-2.24(1H，m)，2.30(3H，s)，3.22(3H，s)，3.44(1H，d，br)，3.65-3.78(3H，m)，3.82(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.70(1H，s，br)，5.18(1H，d).
實(shí)施例286-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在室溫下，向3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.0g)的DMF(15ml)懸浮液中，加入碳酸鉀(2.1g)。將混合物攪拌5分鐘，然后加入碘乙烷(1.2ml)，并將混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物在水(500ml)和乙酸乙酯(3×100ml)之間分配。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到無色油狀的小標(biāo)題化合物(2.0g)(NMR分析表明包含～30摩爾％DMF)。
δ1HCDCl31.32(3H，t)，3.33(3H，s)，4.15(2H，q)，5.92(1H，s)b)1-乙基-6-巰基-3-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮從步驟a)產(chǎn)物、按照實(shí)施例5，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
δ1HCDCl31.28(3H，t)，3.32(3H，s)，4.14(2H，s)，4.48(2H，q)c)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3，6-二甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從步驟b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例3，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)283[M+H]+d)6-(溴甲基)-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從步驟c)產(chǎn)物、按照實(shí)施例22，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
e)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將步驟d)產(chǎn)物(0.25g)、碳酸氫鈉(0.29g)以及4，5-二氯-甲基-1H-咪唑(0.115g)在乙腈(10ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。將冷卻的混合物在水(50ml)和二氯甲烷(3×50ml)之間分配。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀的小標(biāo)題化合物，直接用于下一步驟。
MS(ESI)429/431/433[M-H+]f)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟e)產(chǎn)物按照實(shí)施例1，步驟f)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)417/419/421[M+H]+g)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟f)產(chǎn)物、利用實(shí)施例1，步驟b)的胺、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)488/490/492[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)1.25(3H，t)，2.33(3H，s)，3.22(3H，s)，2.99(1H，s)，3.34-3.55(1H，m)，3.70-4.14(5H，m)，4.63-4.87(1H，m)，5.27(2H，m).(*N.B.物質(zhì)以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的形式存在，因此NMR在室溫較復(fù)雜，但在升高的溫度下變得簡(jiǎn)單)實(shí)施例28i)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(IH，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例22部分b的方法、從實(shí)施例28部分d)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
δ1HCDCl31.26(3H，t)，3.49(3H，s)，3.87(2H，q)，4.03(3H，s)，4.28(2H，s)，7.058(1H，t)，7.93(1H，d)，8.32(1H，d)以及8.89(1H，s).
b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基噻吩并[2，3-d嘧啶-5-羧酸小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3部分d)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)386[M+H]+c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例3部分e)的方法進(jìn)行制備。將產(chǎn)物用反相HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(70∶30)洗脫得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物。
δ1HD6DMSO1.12(3H，m)，3.31(3H，s)，3.584.22(6H，m)，4.62-4.75(1H，s)，4.8(1H，s)，5.5(1H，s)，6.9-7.03(1H，m)，7.45(1H，m)，7.95-8(1H，m)，8.19(1H，d)，11.53(1H，s).
實(shí)施例28ii1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例28步驟d)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例13iv，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)441[M+H]+b]1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產(chǎn)物按照實(shí)施例1，步驟f)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)427[M+H]+(游離酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例1，步驟b)的胺、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.99(3H，t)，1.12(3H，t)，1.80(2H，六重峰)，2.88(2H，t)，3.20和3.21(3H，s)，3.58(1H，d)，3.70-4.15(5H，m)，4.63和4.81(1H，t)，5.46-5.70(3H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.54-7.69(2H，m).
實(shí)施例28iii1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例28步驟d)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例13xviii，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)432[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產(chǎn)物、按照實(shí)施例1，步驟f)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)418[M+H]+(游離酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3-(2H)苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例1，步驟b)的胺、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)489[M+H]+.
δ1HDMSO1.19(3H，t)，3.19和3.20(3H，s)，3.52-4.00(6H，m)，4.56-4.82(1H，m)，5.09-5.40(3H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.33-7.48(2H，m)，7.67-7.72(1H，m).
實(shí)施例28iv1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例28步驟d)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例14iii，步驟a)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)399[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從步驟a)產(chǎn)物、按照實(shí)施例1，步驟f)的方法進(jìn)行制備。直接用于下一步驟。
c)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從步驟b)產(chǎn)物、利用實(shí)施例1，步驟b)的胺、按照實(shí)施例1，步驟g)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HDMSO1.10-1.16(3H，m)，2.40(3H，s)，3.19-3.20(3H，m)，3.50-4.83(10H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.09(1H，dd)，11.46(1H，s).
實(shí)施例28v)1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氫-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例28部分d)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例13xvii)部分a)的方法進(jìn)行制備。
MS(ESI)421[M+H]b)1-[1-乙基-1，2，3，4-四氫-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-吲哚-5-腈利用部分a)的產(chǎn)物、利用實(shí)施例13xvii部分b)以及部分c)的方法制備得到標(biāo)題化合物。
δ1HDMSO1.10-1.23(3H，m)，3.2(3H，s)，3.8-4.12(6H，m)，4.62-4.81(1H，m)，5.5-5.64(3H，m)，6.68(1H，d)，7.5-7.9(1H，m)，7.6-7.65(1H，m)，7.77-7.84(1H，m)和8.1(1H，s).
實(shí)施例29i5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將2-碘丙烷(0.1ml)和碳酸鉀(100mg)加入到6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例11，100mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，并將混合物在℃100攪拌。2小時(shí)后，繼續(xù)加入2-碘丙烷(0.2ml)和碳酸鉀(200mg)。16小時(shí)后，將混合物冷至室溫，用水(20ml)稀釋并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并的有機(jī)萃取物用吡咯烷(0.1ml)處理，1小時(shí)后，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈梯度洗脫得到為泡沫的標(biāo)題化合物(58mg)。
MS(APCi)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，1.31(6H，d)，1.99-2.14(7H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.45-4.13(8H，m)，4.40(1H，sept)，4.56-4.79(1H，m)，5.48-5.55(1H，m).
實(shí)施例29ii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將乙酸鋅(II)(88mg)加入到攪拌的6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(185mg)和1-苯甲酰丙酮(154mg)的氯仿(10ml)溶液中，并將混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷至室溫。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，并將混合物攪拌30分鐘，然后過濾并分層。將水相用二氯甲烷(10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水合肼(0.046ml)和甲醇處理。20小時(shí)后，將溶液在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到含有5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的小標(biāo)題化合物(300mg)。
MS(ESI)467[M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，2.17(1H，non)，2.27(3H，s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，d)，3.94(3H，s)，4.10(2H，s)，7.35(1H，t)，7.40(2H，t)，7.46(2H，d).
b)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉溶液(1M，0.58ml)加入到攪拌的部分a)產(chǎn)物(300mg)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(1ml)溶液中。48小時(shí)后，加入水(20ml)并將混合物用乙醚(20ml)萃取。通過加入鹽酸(2M)將水相酸化至pH5，并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到為固體的小標(biāo)題化合物(205mg)。
MS(ESI)453[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03(1H，non)，2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.62(2H，d)，4.23(2H，s)，7.32(1H，t)，7.39(2H，t)，7.49(2H，d).
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將氯磷酸二乙酯(diethyl chloridophosphate)(0.076m))加入到攪拌的部分b)的產(chǎn)物(200mg)、1-羥基苯并三唑水合物(81mg)和三乙胺(0.215m))的乙腈(2m))溶液中。15分鐘后，加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)，61mg]。繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)后，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10m))稀釋，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(25∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(138mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.82(6H，d)，2.04(1H，non)，2.20(3H，s，br)，3.30(3H，s)，3.45-4.15(8H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.33(1H，s，br)，7.40(2H，s，br)，7.54(2H，s，br)，12.73(0.5H，s，br)12.86(0.5H，s，br).
實(shí)施例29iii5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 a)1-異丁基-3-甲基-[6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg)和1，1，1-三氟乙?；?1，1，1-trifluoroacetylacetone)、按照實(shí)施例29(ii)，部分a)的方法進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶3)洗脫得到小標(biāo)題化合物(130mg)。
MS(ESI)459[M+H]+.
δ1HDMAO0.94(6H，d)，2.22(1H，non)，2.26(3H，s)，3.39(3H，s)，3.69(2H，d)，3.96(3H，s)，4.08(2H，s)，10.29(1H，s，br).
b)1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸.
從部分a)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例29(ii)，部分b)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)445[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.09(1H，non)，2.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.67(2H，d)，4.20(2H，s)，13.43(1H，s)，14.20(1H，s，br).
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例29(ii)，部分c)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)516[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.11(1H，non)，2.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.50-4.10(8H，m)，4.55-4.78(1H，m).
實(shí)施例29iv5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(450mg)和5-甲基己烷-2，4-二酮、按照實(shí)施例29(iii)，部分a)的方法進(jìn)行制備，按照實(shí)施例29(ii)部分b)的方法然后進(jìn)行酯水解得到為固體的小標(biāo)題化合物(285mg)。
MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.13(6H，d)，2.07(3H，s)，2.09(1H，non.)，2.88(1H，sept.)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.04(2H，s).
b)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分a)的產(chǎn)物(281mg)、按照實(shí)施例29(ii)，部分c)的方法進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙醚研磨得到為固體的標(biāo)題化合物(170mg)。
MS(APCI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.08-1.18(6H，m)，2.02-2.17(4H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.48-4.12(8H，m)，4.58-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.15(1H，s，br).
實(shí)施例29(v)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從6-(溴甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(500mg)、水合乙酰基丙酮酸鋅以及苯基肼按照實(shí)施例26，部分a)的方法進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(2∶3)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(555mg)。
MS(ESI)481[M+H]+.
δ1HDMSO0.95(6H，d)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，2.20-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.71(2H，d)，3.95(3H，s)，3.96(2H，s)，7.36-7.50(5H，m).
b)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸鈉鹽從部分a)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例1部分f)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物。
MS(ESI)467[M+H-Na]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.17(3H，s)，2.10-2.22(1H，m)，2.17(3H，s)，3.20(3H，s)3.65(2H，d)，3.84(2H，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.46-7.51(4H，m).
c)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例29(ii)，部分c)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)538[M+H]+δ1HDMSO0.89(6H，d)，0.21-0.22(4H，m)，2.25(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-4.15(8H，m)，4.55-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
實(shí)施例29(vi)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 將6-(溴甲基)-3-甲基-1-丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，d]嘧啶-5-羧酸(500mg)和水合乙酰基丙酮酸鋅(389mg)的氯仿(10ml)的溶液攪拌回流1小時(shí)，然后冷至室溫。加入水(10ml)和苯基肼(0.27ml)，將混合物攪拌3天并分層。將水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。將有機(jī)萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙腈(5ml)中，并用1-羥基苯并三唑(173mg)、三乙胺(0.63ml)和氯磷酸二乙酯(0.22ml)處理。將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入(S)-4-異噁唑烷醇鹽酸鹽[實(shí)施例1，部分b)，173mg]。24小時(shí)后，將混合物減壓蒸發(fā)并將殘留物用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液/乙腈進(jìn)行梯度洗脫。將產(chǎn)物進(jìn)一步用硅酸柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脫得到為泡沫的標(biāo)題化合物(150mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(3H，t)，1.67(2H，sex)，2.16(3H，s)，2.26(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.71-4.15(7H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.46-5.57(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
實(shí)施例306-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障拢虮讲⑷?0.19g)的干燥四氫呋喃溶液中，加入氫化納(0.06g，60％的懸浮液)。10分鐘后，滴加實(shí)施例8部分c)的產(chǎn)物(0.6g)的干燥四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥然后真空濃縮。將得到的殘留物用硅酸色譜純化，用30％然后40％異己烷的乙酸乙酯溶液洗脫得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.32g)。
δ1HCDCl31.50-1.52(6H，d)，3.35(3H，s)，4.05(3H，s)，4.6(1H，bs)，6.01(2H，s)，7.4(1H，m)，7.51(1H，m)，7.75(1H，m)，8.07(1H，m).
b)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)夥障拢瑢溲趸c(1.5ml，1M)加入至的實(shí)施例30a)產(chǎn)物的四氫呋喃溶液中。然后加入約1ml的甲醇以溶解反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入鹽酸(0.7ml，2M)，并將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。
c)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)夥障?，將羥基苯并三唑(0.23g)、(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實(shí)施例1部分b)中所述)(0.16g)以及三乙胺(0.22ml)加入到實(shí)施例30b)產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中。10分鐘后，加入EDCI(0.29g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水并將給反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘留物首先用硅酸色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用反相HPLC純化得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)(M++H)471.1450.
δ1HDMSO1.41-1.45(6H，m)，3.17(3H，s)，3.36-4.13(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.8(1H，2m)，5.5(1H，m)，6.02-6.15(2H，m)，7.4-7.44(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，d).
實(shí)施例315-[(4S)1-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例30a)中描述的過程、從[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮(0.24g)(在實(shí)施例13xiii)部分c)中描述)以及實(shí)施例8部分c)的產(chǎn)物(0.6g)進(jìn)行制備。將殘留物用乙醚研磨，然后過濾得到小標(biāo)題化合物。
δ1HCDCl31.57-1.59(6H，d)，3.36(3H，s)，4(3H，s)，4.5(1H，bs)，5.3(2H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.73-7.76(1H，d)，8.30-8.32(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮?dú)夥障?，將氫氧化鈉(0.78ml，1M)加入到實(shí)施例31部分a)的產(chǎn)物(0.35g)的四氫呋喃溶液中。然后加入1ml甲醇以溶解，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾形成的沉淀，用四氫呋喃洗滌然后用乙醚洗滌，得到小標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS(ES)(M++H)433c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-噁噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮?dú)夥障拢瑢⒘u基苯并三唑(0.12g)加入到實(shí)施例31b)的產(chǎn)物的四氫呋喃懸浮液中。10分鐘后，加入EDCI(0.15g)，并在40分鐘后，加入(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(0.06g)和三乙胺(0.07ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水并將混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將殘留物用硅酸色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物。
MS(APCI)(M++H)504.0914δ1HD6DMSO1.45-1.48(6H，m)，3.16(3H，s)，3.524.1(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.6-4.8(1H，rangeofm)，5.11-5.57(3H，m)，7.4-7.47(1H，m)，7.79-7.81(1H，d)，8.30-8.31(1H，d).
實(shí)施例326-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用實(shí)施例3部分c)中描述的過程、從實(shí)施例8部分c)的產(chǎn)物和2-甲基巰基苯并咪唑進(jìn)行制備，用硅酸色譜純化用異己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫后得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS(ES)(M++H)459.
δ1HD6DMSO1.40-1.42(6H，d)，2.73(3H，s)，3.16(3H，s)，3.80(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.56(2H，s)，7.15-7.23(2H.m)，7.54-7.58(2H，m).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將mCPBA(1.2g)加入到實(shí)施例31部分a)的產(chǎn)物(0.64g)的二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％偏亞硫酸氫鈉溶液(40ml)、碳酸氫鈉然后用鹽水洗滌。將有機(jī)物在硫酸鎂上干燥然后真空濃縮得到小標(biāo)題化合物。
MS(ES)(M++H)490.8c)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將碳酸氫鈉(0.55g)加入到實(shí)施例32部分b)的產(chǎn)物(0.54g)的水懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌，并將水層冰凍干燥得到小標(biāo)題化合物(0.7g)。
MS(ES)(M++H)415d)6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用實(shí)施例31部分c)中描述的過程、從實(shí)施例32部分c)的產(chǎn)物制備，用硅酸色譜純化用0％然后1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，然后用反相HPLC純化，用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(95∶5～5∶95)洗脫后得到標(biāo)題化合物。
MS(APCI)(M++H)(486.1469)δ1HD6DMSO300Mhz)1.44-1.45(6H，m)，3.16(3H，s)，3.5-4.5(5H，rangeofm)，4.6-5.2(3H，rangeofm)，5.5-5.57(1H，2m)，6.99(3H，s)，7.2(1H，m).
實(shí)施例336-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)5，6-二氟-2-巰基苯并咪唑?qū)嚢?3，4-二氟-6-硝基苯胺(2g)和5％鈀炭(100mg)的乙醇(30ml)懸浮液在5巴氫化24小時(shí)。將混合物濾過celite，并真空濃縮得到固體，將其溶解在DMF(20ml)中，并用二硫化碳處理(10ml)。將溶液在環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)。將溶液傾入到水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黑紅色的固體(2.45g)。
δ1HD6DMSO7.6-7.62(2H，m)，8.3(1H，s，br)，13(s，1H).
b)5，6-二氟-2-(甲硫基)苯并咪唑?qū)嚢璧?，6-二氟-2-巰基苯并咪唑(2.4g)和碳酸鉀(1.78g)的丙酮懸浮液用碘甲烷(0.8ml)處理并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)至干并將殘留物懸浮于水(300ml)中。將混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/2∶8乙酸乙酯-異己烷)得到小標(biāo)題化合物(1.95g)。MS(APCI)215[M+H]+c)6-[5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4(S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將m-CPBA加入到二氯甲烷中，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到10％偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)的溶液(160ml)中。分離兩相。并將有機(jī)相用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，并真空濃縮得到黃色泡沫。將泡沫用水(5ml)、THF(5ml)和碳酸氫鈉(0.37g)處理。將反應(yīng)混合物攪拌回流48小時(shí)。將形成的沉淀過濾，并用水洗滌得到白色固體。將固體用THF(7ml)、HOBT(0.2g)和EDCI(0.28g)處理。將反應(yīng)混合物攪拌回流35分鐘，然后加入三乙胺(0.24ml)和(S)-羥基異噁唑烷.HCl(0.18g)。將反應(yīng)混合物攪拌回流2天。將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/98∶2乙酸乙酯-甲醇)得到黃色固體。用甲醇重結(jié)晶得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.18g)。
δ1HD6DMSO0.84(6H，m)，2.02-2.19(1H，m)，3.19(1H，s)，3.74-4.17(5H，m)，4.6-4.81(1H，m)，4.97-5.18(2H，m)，5.7-5.61(1H，m)，7.02-7.17(m，1H)and7.35-7.41(m，1H).
實(shí)施例345-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障?，將?shí)施例3部分b的產(chǎn)物(1g)、咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4ml)、碳酸鉀(0.35g)和THF(20ml)攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)中加入水，并用乙酸乙酯萃取(x2)。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/9∶1乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯)得到無色油狀的小標(biāo)題化合物。
LCMS(ESI)4275[M+H]+b)6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將部分a的產(chǎn)物用氫氧化鈉(0.75ml)、THF(5ml)和甲醇(0.05ml)處理，并將得到的溶液在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌。水相真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(0.13g)。
c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將步驟b產(chǎn)物(0.13g)溶解在THF(3ml)中，加入HOBT(0.09g)，然后加入EDCI(0.12g)。攪拌10分鐘后，加入三乙胺(0.05ml)和(S)-羥基異噁唑烷。HCl(0.08g)，并將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離兩相，水相用乙酸乙酯再萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮。將化合物用RP-HPLC純化，用乙酸銨∶乙腈(80∶20)洗脫得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
LCMS(APCI)485[M+H]+實(shí)施例353-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1部分g)的方法、利用實(shí)施例5部分b)的產(chǎn)物和四氫-1，2-噁嗪鹽酸鹽進(jìn)行制備。
MS(APCI)495[M+H]+δ1HDMSO，130℃0.82(6H，d)；1.72(4H，brs)；2.11(1H，七重峰)；2.35(3H，s)；3.25(3H，s)；3.6(2H，brd)；3.70(2H，brs)；3.85(2H，brs)；4.1(2H，s)；6.9(1H，t)；6.95(1H，t)；7.25(1H，d)；7.35(1H，d)；10.4(1H，brs).
實(shí)施例366-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物(1g)加入到2-溴-4，5-二氯咪唑(0.73g)和碳酸鉀(1g)的無水二甲基甲酰胺的溶液中。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天，然后稀釋到水中，并用乙酸乙酯萃取(2次)。將有機(jī)物在硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。將殘留物用快速硅酸色譜純化，用20％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到小標(biāo)題化合物(0.84g)。
MS(APCI)524.9[M+H].
δ1HCDCl30.96-0.98(6H，d)，2.2-2.3(1H，m)，3.39(3H，s)，3.73-3.75(2H，d)，4(3H，s)，5.36(2H，s)b)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸將氫氧化鈉(2ml的1M水溶液)以及甲醇(0.5ml)先后加入到步驟a)產(chǎn)物(0.85g)的四氫呋喃(7ml)溶液中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾形成的沉淀并用四氫呋喃洗滌得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(0.81g)。
MS(APCI)510.8[M+H]c)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用實(shí)施例1部分g)中描述的過程、從實(shí)施例10步驟b)的產(chǎn)物和(4S)-4-羥基異噁唑烷鹽酸鹽(實(shí)施例1b的產(chǎn)物)進(jìn)行制備，用快速硅酸色譜純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫后得到小標(biāo)題化合物。
MS(APCI)581.8[M+H].
δ1HDMSO0.89-0.91(6H，d)，2.12.2(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4(5H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.34(2H，s)，5.515.53(1H，d)實(shí)施例375-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶將乙基黃原酸鉀(potassium ethylxanthate)(4.5 1 g)加入到2，3-二氨基吡啶(2.51g)的乙醇(25ml)和水(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)，然后冷卻。過濾形成的沉淀，用乙醇、然后用乙醚洗滌得到淺粉紅色的固體(3.16g)。將氫氧化鉀(23ml，1M)加入到該固體中，5分鐘后，加入碘甲烷(1.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用乙酸乙酯萃取。水層真空濃縮。將殘留物用甲醇研磨，過濾不溶固體。濾液真空濃縮，然后將殘留物用二氯甲烷研磨并過濾得到淺褐色(beige)的固體的標(biāo)題化合物(440mg)。
MS(ES)166[M+H]+.
δ1HDMSO2.56(3H，s)，6.68-6.73(1H，m)，7.44-7.47(1H，d)，7.84-7.86(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-(2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例3b(815mg)的產(chǎn)物和2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，b]吡啶(實(shí)施例37部分a))(342mg)、按照實(shí)施例13vii部分a)的方法進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用快速硅酸色譜純化，用50％乙酸乙酯的異己烷溶液然后3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(190mg)以及實(shí)施例22i部分a)的產(chǎn)物(40mg)。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.89-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.4(3H，s)，3.6(2H，d)，4.1(3H，s)，5.82(2H，s)，6.95-7(1H，t)，7.85-7.91(2H，m).
c)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸鈉在氮?dú)夥障拢瑢溲趸c(0.8ml，1M)加入至實(shí)施例37部分b)的產(chǎn)物(190mg)的四氫呋喃溶液中。加入甲醇以溶解溶液并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入HCl(0.4ml，2M)中和溶液，并將混合物真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)460[M+H]+d)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例37部分c)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例1部分g)的方法進(jìn)行制備。將粗制物用反相制備性HPLC純化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液洗脫得到無色油狀的標(biāo)題化合物(47mg)。
MS(ES)531.1494[M+H]+.
δ1HDMSO0.88-0.90(6H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.70(3H，s)，3.18(3H，s)，3.6-3.9(5H，3m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，3m)，5.5-5.9(3H，m)，7.1(1H，m)，7.9(2H，m).
實(shí)施例37i5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯從實(shí)施例37部分b)的反應(yīng)得到。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.88-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.38(3H，s)，3.66-3.68(2H，d)，4(3H，s)，5.6(2H，s)，7.19-7.23(1H，m)，7.90-7.93(1H，d)，8.28-8.29(1H，d).
b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸從實(shí)施例37i部分a)的產(chǎn)物(40mg)、按照實(shí)施例22部分c)的方法制備得到標(biāo)題化合物。
MS(ES)460[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮從實(shí)施例37i部分b)的產(chǎn)物、按照實(shí)施例1部分g)的方法進(jìn)行制備。將粗制物用快速硅酸色譜純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用異己烷研磨得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(10mg)。
MS(ES)531.1583[M+H]+.
δ1HCDCl30.91-0.93(6H，d)，2.17-2.26(1H，m)，2.78-2.8(3H，d)，3.36(3H，s)，3.5-4.2(6H，3m)，4.6-5(2H，3d)，5.43-5.74(2H，m)，7.197.26(1H，m)，7.9-7.93(1H，d)，8.26-8.28(1H，d).
實(shí)施例386-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)4-羥基-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥障?，將懸浮于無水甲苯(90ml)中的氰酸銀(13.5g)滴加乙酰氯(5.34ml)處理，并劇烈攪拌30分鐘。加入實(shí)施例8步驟a)的產(chǎn)物(23g)溶解在無水甲苯(15ml)中的溶液，并將混合物攪拌72小時(shí)。加入乙醚(360ml)并過濾除去不溶物，用小體積的乙醚洗滌。將合并的有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘留物用甲醇鈉的甲醇溶液(25wt％，64ml)在室溫處理72小時(shí)。將反應(yīng)在冰上冷卻并用三甲基甲硅烷基氯化物(50.8ml)處理并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去所有的揮發(fā)性組分并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液得到殘留物，將其進(jìn)行層析(SiO2/2∶1異己烷-乙酸乙酯然后3∶2異己烷-乙酸乙酯)分離出小標(biāo)題化合物(12.2g)。
MS(ES)283[M+H]+b)3-乙基-1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯將部分a)的產(chǎn)物(0.5g)、碳酸鉀(0.34g)、碘乙烷(0.17ml)、DMF(5ml)和丙酮(5ml)在50℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(5ml)終止，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘留物進(jìn)行層析(SiO2/8∶1∶1異己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷)得到淺黃色油狀的小標(biāo)題化合物。
δ1HCDCl31.23(3H，t)，1.59(6H，m)，2.4(3H，s)，3.95(3H，t)，4.01-4.06(2H，q)，4.6-4.8(1H，m).
c)6-(溴甲基)-3-乙基-1，2，3，4-四氫-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d)嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例22部分a)的方法、利用部分b)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ES)327[M+OH-Br]+
d)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-1，2，3，4-四氫-1-(異丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26部分a)的方法、利用部分c)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ES)334[M+H]+e)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮將部分d)的產(chǎn)物(0.6mmol)、氯磷酸二乙酯(0.09ml)、1-羥基苯并三唑(0.08g)、三乙胺(0.1ml)以及乙腈(6ml)攪拌30分鐘。加入實(shí)施例1部分b)的產(chǎn)物(0.08g)，并將混合物攪拌16小時(shí)。加入碳酸鉀終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用SiO2色譜純化，用THF∶甲醇(98∶2)洗脫得到黃色泡沫，進(jìn)一步用反相HPLC純化得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(30mg)。
δ1HDMSO1.06-1.18(3H，m)，1.41-1.53(6H，m)，2.1(6H，s)，3.42-4.18(7H，m)，4.3-4.47(1H，s)，4.63-4.8(1H，m)和5.5(1H，m).
實(shí)施例395-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-2，4-二氧代-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在0℃、氮?dú)夥障?，?-溴-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(WO0183489)的THF(60ml)溶液中，滴加入氯化異丙基鎂(2M的THF溶液，3.35ml)。5分鐘后，將混合物用二氧化碳流處理10分鐘。將反應(yīng)混合物用水終止，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機(jī)萃取物用稀HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色固體的小標(biāo)題化合物(2.48g)。
MS(ES)441[M+H]+b)5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照實(shí)施例1部分g)的方法、利用部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.8(6H，m)，2.1(1H，pentet)，3.2(3H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.2(2H，m)，4.64.7(1H，m)，5.5(1H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，t)and7.8(1H，d).
實(shí)施例405-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小標(biāo)題化合物按照實(shí)施例13vi部分a)的方法、利用實(shí)施例3部分b)的產(chǎn)物和2-甲硫基咪唑進(jìn)行制備。
MS(ESI)423[M+H]+b)1，2，3，4-四氫-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照實(shí)施例3部分d)的方法、利用部分a)的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
MS(ESI)409[M+H]+c)5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用部分b)的產(chǎn)物，按照實(shí)施例3部分e)的方法進(jìn)行制備。
MS(APCI)480δ1HDMSO0.89-0.91(6H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.49-2.52(3H，m)，3.2-3.21(3H，m)，3.52-4.1(6H，m)，4.62-4.78(1H，m)，5.23-5.25(2H，m)，5.5-5.58(1H，m)，6.97(1H，d)及7.21-7.23(1H，m).
權(quán)利要求
1.式(1)化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C3-6環(huán)烷基；每種基團(tuán)任選被1～3個(gè)鹵原子取代；R3為異噁唑烷-2-基羰基或四氫異噁嗪-2-基羰基，其中各環(huán)任選被1個(gè)羥基取代；Q為-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4為氫原子或C1-4烷基且R5為氫原子或羥基)；Ar為5-～10-員芳香環(huán)體系，其中多至4個(gè)環(huán)原子可為獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)體系任選被一或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1、2或3個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷?；?、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羥基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、或包含多至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香環(huán)；P為1～4R6和R7各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-4烷?；駽1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-～7-員飽和雜環(huán)；或其可藥用鹽或前藥。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)丙基甲基、三氟甲基、2，2，2三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為-CO-或-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar包含至少1個(gè)環(huán)氮原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar包含至少2個(gè)環(huán)氮原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar選自咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氫噻唑基、2，3-二氫苯并噁唑基、吡咯并[2，3b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氫噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氫吡嗪基、2，3-二氫苯并噻唑基以及2，3-二氫苯并咪唑基，各環(huán)體系按照權(quán)利要求1中所述的方式任選被取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar被1、2或3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基(任選被1或2個(gè)羥基取代)、C1-4烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷?；⒀醮?、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p為1或2)、羥基、C1-4烷基磺?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，以及包含多至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫雜原子的5或6員芳香環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-1-異丁基-3-甲基-6-[1，3，5三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑并1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3-(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氫-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-IH-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羥基異噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(異丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基]-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-6-[1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-(異丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-6-[3-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4I)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；6-[5，6-二氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-異丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(異丁基)-5-(四氫異噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]3-甲基-1-(異丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羥基-異噁唑烷基羰基]-1-(異丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羥基-2-異噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2-(甲硫基)-1-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或(S)-5-[4-羥基異噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(異丁基)-6-[2，3-二氫-6-甲基-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或其可藥用鹽。
10.一種制備如權(quán)利要求1中定義的式(1)化合物，或其中至少1個(gè)官能團(tuán)被保護(hù)的如權(quán)利要求1中定義的式(1)化合物的方法，利用下述方法之一進(jìn)行a)將式(10)化合物 與異噁唑烷或四氫異噁嗪(各自任選被羥基取代)進(jìn)行反應(yīng)；b)當(dāng)Q為亞甲基時(shí)，將式(11)化合物 與式Ar化合物進(jìn)行反應(yīng)；c)當(dāng)Q為亞甲基時(shí)，對(duì)式(12)化合物進(jìn)行還原 d)將式(11)化合物或式(13)化合物通過初級(jí)環(huán)合成進(jìn)行反應(yīng)形成Ar e)將式(14)化合物與R1-L2進(jìn)行反應(yīng) 其中L和L2是離去基團(tuán)，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定義，并任選在a)、b)、c)或d)之后，將式(1)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(1)化合物和/或形成其可藥用鹽或溶劑合物。
11.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)用于治療的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的化合物在用于抑制T細(xì)胞增殖用途的藥物的制備中的用途。
14.一種抑制T細(xì)胞增殖的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種實(shí)現(xiàn)免疫抑制的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療病人阻塞性氣道疾病和降低處于風(fēng)險(xiǎn)中病人的阻塞性氣道疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給病人服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物；其中R
文檔編號(hào)A61P19/02GK1538970SQ02815250
公開日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月28日
發(fā)明者雷切爾·H·雷諾茲, 安東尼·H·英戈?duì)? 魯克薩納·T·拉蘇爾, 西蒙·D·吉爾, 馬丁·E·庫(kù)珀, H 英戈?duì)? D 吉爾, E 庫(kù)珀, 納 T 拉蘇爾, 雷切爾 H 雷諾茲 申請(qǐng)人:阿斯特拉澤尼卡公司