專利名稱：1,5－苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要的1，5-苯并二氮雜衍生物。更具體來說，本發(fā)明涉及新穎的1，5-苯并二氮雜衍生物，它們具有胃泌素和/或CCK-B(縮膽囊素-B)受體拮抗作用，還涉及用于有該受體參與的疾病的預(yù)防與治療藥物。
背景技術(shù)：
縮膽囊素(CCK)是一種由十二指腸與空腸的粘膜產(chǎn)生并釋放的胃腸道激素，已知它具有的作用例如分泌胰液、收縮膽囊和刺激胰島素分泌。還已知在大腦皮質(zhì)、下丘腦和海馬中存在高濃度的CCK。已知CCK表現(xiàn)多種作用，包括抑制進(jìn)食與饑餓、增進(jìn)記憶和產(chǎn)生焦慮。另一方面，胃泌素是一種由分布于幽門中的G細(xì)胞產(chǎn)生并釋放的胃腸道激素。也已知胃泌素所表現(xiàn)出來的作用例如分泌胃酸和收縮幽門與膽囊。CCK和胃泌素在它們的C端中具有相同的五個氨基酸，通過受體發(fā)揮上述作用。CCK的受體分類有CCK-A受體，屬于外周型，分布在胰、膽囊和腸中；和CCK-B受體，屬于中樞型，分布在腦中。由于胃泌素受體和CCK-B受體在受體-結(jié)合實驗中表現(xiàn)出近似的性質(zhì)，從而證明了它們具有高度的同源性，因此它們通常被稱為CCK-B/胃泌素受體。對這些受體、即胃泌素或CCK-B受體具有拮抗作用的化合物預(yù)期可用于預(yù)防和治療下列疾病和病癥胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎、Zollinger-Ellison綜合征、空泡性G細(xì)胞增生、基底粘膜增生、膽囊的炎癥、膽絞痛發(fā)作、消化道運(yùn)動障礙、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進(jìn)食障礙、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴性和藥物戒斷綜合癥。而且，該化合物預(yù)期可以緩解疼痛或增加鴉片樣止痛劑的疼痛緩解作用(《日本藥理學(xué)學(xué)報》Folia Pharmacologica Japonica 106卷，171-180(1995)，《未來藥物》，Drugs of the Fature，18卷，919-931(1993)，《美國生理學(xué)雜志》，American Journal ofPhysiology，269卷，G628-G646(1995)，《美國生理學(xué)雜志》259卷，G184-G190(1990)，《歐洲藥理學(xué)雜志》，European Journalof Pharmacology，261，257-263(1994)，《藥理學(xué)科學(xué)趨勢》，Trends in Pharmacological Science，15卷，65-66(1994))。
丙谷胺是一種具有胃泌素受體拮抗作用的藥物，是已知用于胃潰瘍和胃炎的常規(guī)治療藥。不過，丙谷胺對胃泌素或CCK-B受體的親和性非常弱，治療效果低。據(jù)文獻(xiàn)描述，某些1，4-苯并二氮雜衍生物—例如L-364718(Dibazepaido，日本特許出愿公報(公開)63666/1986)和L-365260(日本公開特許公報238069/1988)-表現(xiàn)出CCK-A受體拮抗作用或CCK-B受體拮抗作用。還已知具有強(qiáng)烈的CCK-B受體拮抗作用的化合物可抑制由五肽胃泌素刺激的胃酸分泌(WO 94/438和WO 95/18110)。不過，這些化合物在體內(nèi)給藥時沒有產(chǎn)生令人滿意的效果。表現(xiàn)出胃泌素或CCK-B受體拮抗作用、并且可用于臨床的藥物還沒有問世。
能夠強(qiáng)烈地與胃泌素或縮膽囊素受體結(jié)合的化合物預(yù)期可用作藥物，用于預(yù)防與各自受體有關(guān)的、見于消化道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
發(fā)明的公開鑒于上述，為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些1，5-苯并二氮雜衍生物表現(xiàn)出胃泌素和/或CCK-B受體拮抗作用，和強(qiáng)烈抑制胃酸分泌的作用，還發(fā)現(xiàn)該衍生物可用作藥物，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了由下式(I)代表的1，5-苯并二氮雜衍生物及其鹽桶內(nèi)混拌污染土壤及營養(yǎng)液，其次再將混拌物移回原先移出污染土壤之坑內(nèi)即可。亦或不在桶內(nèi)混拌，而在現(xiàn)場之地中混拌亦可。
土壤中之四氯乙烯濃度在聚氯乙烯膠布覆蓋后經(jīng)2個月后測定。此結(jié)果示于表17。
表17 四氯乙烯污染土壤凈化工程之結(jié)果

>以方法1混拌之土壤有99.％被分解、而方法2中89％、方法3中則有62％分解。因此可知，以如方法1，將營養(yǎng)劑分?jǐn)?shù)次添加、混拌之場合，可以提高其分解率。此外，亦可知，如方法2，將營養(yǎng)液與土壤混拌后，再添加粉末形態(tài)之還原劑之場合，亦可提高分解率。
本發(fā)明也提供了含有上述化合物(I)作為有效成分的藥物。
本發(fā)明也提供了含有上述化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明也提供了上述化合物(I)作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了一種疾病的預(yù)防和治療方法，該疾病中有胃泌素受體和/或縮膽囊素(CCK)-B受體的參與，該方法包括將有效量的上述化合物(I)對哺乳動物、包括人給藥。
本發(fā)明的最佳實施方式本文所用的“低級”指含有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀碳鏈，“低級環(huán)”指C3-C8單環(huán)。
因此，“低級烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)丁基、2-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、(1-甲基環(huán)丙基)甲基、(2-甲基環(huán)丙基)甲基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、環(huán)己基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、環(huán)庚基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、3，3，4-三甲基戊基、3，4，4-三甲基戊基、1，1，2，2-四甲基丁基、2，2，3，3-四甲基丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、和環(huán)辛基。
本文所用的“低級烷氧基”指具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，因此例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、1-甲基環(huán)丙氧基、2-甲基環(huán)丙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、異戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、環(huán)戊氧基、1-甲基環(huán)丁氧基、2-甲基環(huán)丁氧基、3-甲基環(huán)丁氧基、環(huán)丁基甲氧基、1-環(huán)丙基乙氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、(1-甲基環(huán)丙基)甲氧基、(2-甲基環(huán)丙基)甲氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、異己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、環(huán)己氧基、庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、2-甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、2-乙基戊氧基、3-乙基戊氧基、1-丙基丁氧基、環(huán)庚氧基、1-甲基庚氧基、2-甲基庚氧基、3-甲基庚氧基、4-甲基庚氧基、5-甲基庚氧基、6-甲基庚氧基、1-乙基己氧基、2-乙基己氧基、3-乙基己氧基、4-乙基己氧基、1-丙基戊氧基、2-丙基戊氧基、3，3，4-三甲基戊氧基、3，4，4-三甲基戊氧基、1，1，2，2-四甲基丁氧基、2，2，3，3-四甲基丁氧基、1，1，3，3-四甲基丁氧基、和環(huán)辛氧基。
本文所用的“鹵原子”指氟、氯、溴或碘。
本文所用的“低級鏈烯基”指具有一根雙鍵和2-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀碳鏈。
因此，“低級鏈烯基”的例子包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-乙基-1-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、2-環(huán)庚烯-1-基、2-環(huán)辛烯-1-基、和2-環(huán)戊烯-1-基。
本文所用的“可以被鹵原子取代的低級烷基”指沒有鹵原子與之結(jié)合的低級烷基或具有一至三個鹵原子與之結(jié)合的低級烷基?！胞u原子”和“低級烷基原子”分別指上面所定義的“鹵原子”和“低級烷基原子”。
“低級烷基磺?；敝高@樣一種基團(tuán)，其中低級烷基與磺酰基結(jié)合。
“低級烷基磺酰氨基羰基”指一種氨基羰基，且上述“低級烷基磺?；迸c之結(jié)合?！耙换蚨图壨檠趸榛敝副灰换騼蓚€上述“低級烷氧基”取代的低級烷基。因此，“一或二低級烷氧基烷基”的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、環(huán)丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、環(huán)丁氧基甲基、環(huán)丙基甲氧基甲基、1-甲基環(huán)丙氧基甲基、2-甲基環(huán)丙氧基甲基、戊氧基甲基、1-甲基丁氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、異戊氧基甲基、叔戊氧基甲基、1，2-二甲基丙氧基甲基、新戊氧基甲基、1-乙基丙氧基甲基、環(huán)戊氧基甲基、1-甲基環(huán)丁氧基甲基、2-甲基環(huán)丁氧基甲基、3-甲基環(huán)丁氧基甲基、環(huán)丁基甲氧基甲基、1-環(huán)丙基乙氧基甲基、2-環(huán)丙基乙氧基甲基、(1-甲基環(huán)丙基)甲氧基甲基、(2-甲基丙基)甲氧基甲基、己氧基甲基、1-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、異己氧基甲基、1-乙基丁氧基甲基、2-乙基丁氧基甲基、1，1-二甲基丁氧基甲基、1，2-二甲基丁氧基甲基、1，3-二甲基丁氧基甲基、2，2-二甲基丁氧基甲基、2，3-二甲基丁氧基甲基、3，3-二甲基丁氧基甲基、1-甲基-1-乙基丙氧基甲基、1-乙基-2-甲基丙氧基甲基、1，1，2-三甲基丙氧基甲基、1，2，2-三甲基丙氧基甲基、環(huán)己氧基甲基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、二丙氧基甲基、二異丙氧基甲基、二環(huán)丙氧基甲基、二丁氧基甲基、二異丁氧基甲基、二仲丁氧基甲基、二叔丁氧基甲基、二環(huán)丁氧基甲基、二(環(huán)丙基甲氧基)甲基、二(1-甲基環(huán)丙氧基)甲基、二(2-甲基環(huán)丙氧基)甲基、二戊氧基甲基、二(1-甲基丁氧基)甲基、二(2-甲基丁氧基)甲基、二異戊氧基甲基、二叔戊氧基甲基、二(1，2-二甲基丙氧基)甲基、二新戊氧基甲基、二(1-乙基丙氧基)甲基、二環(huán)戊氧基甲基、二(1-甲基環(huán)丁氧基)甲基、二(2-甲基環(huán)丁氧基)甲基、二(3-甲基環(huán)丁氧基)甲基、二(環(huán)丁基甲氧基)甲基、二(1-環(huán)丙基乙氧基)甲基、二(2-環(huán)丙基乙氧基)甲基、二[(1-甲基環(huán)丙基)甲氧基]甲基、二[(2-甲基丙基)甲氧基]甲基、二己氧基甲基、1-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、二(3-甲基戊氧基)甲基、二異己氧基甲基、二(1-乙基丁氧基)甲基、二(2-乙基丁氧基)甲基、二(1，1-二甲基丁氧基)甲基、二(1，2-二甲基丁氧基)甲基、二(1，3-二甲基丁氧基)甲基、二(2，2-二甲基丁氧基)甲基、二(2，3-二甲基丁氧基)甲基、二(3，3-二甲基丁氧基)甲基、二(1-甲基-1-乙基丙氧基)甲基、二(1-乙基-2-甲基丙氧基)甲基、二(1，1，2-三甲基丙氧基)甲基、二(1，2，2-三甲基丙氧基)甲基、二環(huán)己氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、甲氧基異丙氧基甲基、甲氧基環(huán)丙氧基甲基、甲氧基丁氧基甲基、甲氧基異丁氧基甲基、甲氧基仲丁氧基甲基、甲氧基叔丁氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、乙氧基異丙氧基甲基、乙氧基環(huán)丙氧基甲基、乙氧基丁氧基甲基、乙氧基異丁氧基甲基、乙氧基仲丁氧基甲基、乙氧基叔丁氧基甲基、丙氧基異丙氧基甲基、丙氧基環(huán)丙氧基甲基、丙氧基丁氧基甲基、丙氧基異丁氧基甲基、丙氧基仲丁氧基甲基、丙氧基叔丁氧基甲基、異丙氧基環(huán)丙氧基甲基、異丙氧基丁氧基甲基、異丙氧基異丁氧基甲基、異丙氧基仲丁氧基甲基、異丙氧基叔丁氧基甲基、環(huán)丙氧基丁氧基甲基、環(huán)丙氧基異丁氧基甲基、環(huán)丙氧基仲丁氧基甲基、環(huán)丙氧基叔丁氧基甲基、丁氧基仲丁氧基甲基、丁氧基叔丁氧基甲基、異丁氧基仲丁氧基甲基、異丁氧基叔丁氧基甲基、仲丁氧基叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、環(huán)丙氧基乙基、丁氧基乙基、異丁氧基乙基、仲丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、環(huán)丁氧基乙基、環(huán)丙基甲氧基乙基、1-甲基環(huán)丙氧基乙基、2-甲基環(huán)丙氧基乙基、戊氧基乙基、1-甲基丁氧基乙基、2-甲基丁氧基乙基、異戊氧基乙基、叔戊氧基乙基、1，2-二甲基丙氧基乙基、新戊氧基乙基、1-乙基丙氧基乙基、環(huán)戊氧基乙基、1-甲基環(huán)丁氧基乙基、2-甲基環(huán)丁氧基乙基、3-甲基環(huán)丁氧基乙基、環(huán)丁基甲氧基乙基、1-環(huán)丙基乙氧基乙基、2-環(huán)丙基乙氧基乙基、(1-甲基環(huán)丙基)甲氧基乙基、(2-甲基丙基)甲氧基乙基、己氧基乙基、1-甲基戊氧基乙基、2-甲基戊氧基乙基、3-甲基戊氧基乙基、異己氧基乙基、1-乙基丁氧基乙基、2-乙基丁氧基乙基、1，1-二甲基丁氧基乙基、1，2-二甲基丁氧基乙基、1，3-二甲基丁氧基乙基、2，2-二甲基丁氧基乙基、2，3-二甲基丁氧基乙基、3，3-二甲基丁氧基乙基、1-甲基-1-乙基丙氧基乙基、1-乙基-2-甲基丙氧基乙基、1，1，2-三甲基丙氧基乙基、1，2，2-三甲基丙氧基乙基、環(huán)己氧基乙基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、二丙氧基乙基、二異丙氧基乙基、二環(huán)丙氧基乙基、二丁氧基乙基、二異丁氧基乙基、二仲丁氧基乙基、二叔丁氧基乙基、二環(huán)丁氧基乙基、二(環(huán)丙基甲氧基)乙基、二(1-甲基環(huán)丙氧基)乙基、二(2-甲基環(huán)丙氧基)乙基、二戊氧基乙基、二(1-甲基丁氧基)乙基、二(2-甲基丁氧基)乙基、二異戊氧基乙基、二叔戊氧基乙基、二(1，2-二甲基丙氧基)乙基、二新戊氧基乙基、二(1-乙基丙氧基)乙基、二環(huán)戊氧基乙基、二(1-甲基環(huán)丁氧基)乙基、二(2-甲基環(huán)丁氧基)乙基、二(3-甲基環(huán)丁氧基)乙基、二(環(huán)丁基甲氧基)乙基、二(1-環(huán)丙基乙氧基)乙基、二(2-環(huán)丙基乙氧基)乙基、二[(1-甲基環(huán)丙基)甲氧基]乙基、二[(2-甲基丙基)甲氧基]乙基、二己氧基乙基、1-甲基戊氧基乙基、2-甲基戊氧基乙基、二(3-甲基戊氧基)乙基、二異己氧基乙基、二(1-乙基丁氧基)乙基、二(2-乙基丁氧基)乙基、二(1，1-二甲基丁氧基)乙基、二(1，2-二甲基丁氧基)乙基、二(1，3-二甲基丁氧基)乙基、二(2，2-二甲基丁氧基)乙基、二(2，3-二甲基丁氧基)乙基、二(3，3-二甲基丁氧基)乙基、二(1-甲基-1-乙基丙氧基)乙基、二(1-乙基-2-甲基丙氧基)乙基、二(1，1，2-三甲基丙氧基)乙基、二(1，2，2-三甲基丙氧基)乙基、二環(huán)己氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基、甲氧基異丙氧基乙基、甲氧基環(huán)丙氧基乙基、甲氧基丁氧基乙基、甲氧基異丁氧基乙基、甲氧基仲丁氧基乙基、甲氧基叔丁氧基乙基、甲氧基戊氧基乙基、甲氧基己氧基乙基、乙氧基丙氧基乙基、乙氧基異丙氧基乙基、乙氧基環(huán)丙氧基乙基、乙氧基丁氧基乙基、乙氧基異丁氧基乙基、乙氧基仲丁氧基乙基、乙氧基叔丁氧基乙基、乙氧基戊氧基乙基、乙氧基己氧基乙基、丙氧基異丙氧基乙基、丙氧基環(huán)丙氧基乙基、丙氧基丁氧基乙基、丙氧基異丁氧基乙基、丙氧基仲丁氧基乙基、丙氧基叔丁氧基乙基、丙氧基戊氧基乙基、丙氧基己氧基乙基、異丙氧基環(huán)丙氧基乙基、異丙氧基丁氧基乙基、異丙氧基異丁氧基乙基、異丙氧基仲丁氧基乙基、異丙氧基叔丁氧基乙基、異丙氧基戊氧基乙基、異丙氧基己氧基乙基、環(huán)丙氧基丁氧基乙基、環(huán)丙氧基異丁氧基乙基、環(huán)丙氧基仲丁氧基乙基、環(huán)丙氧基叔丁氧基乙基、環(huán)丙氧基戊氧基乙基、環(huán)丙氧基己氧基乙基、丁氧基仲丁氧基乙基、丁氧基叔丁氧基乙基、丁氧基戊氧基乙基、丁氧基己氧基乙基、異丁氧基仲丁氧基乙基、異丁氧基叔丁氧基乙基、異丁氧基戊氧基乙基、異丁氧基己氧基乙基和仲丁氧基叔丁氧基乙基。
本文所用的“可以具有取代基的苯基”指沒有取代基的苯基或具有一或兩個取代基的苯基。“可以具有取代基的雜環(huán)基”指沒有取代基的雜環(huán)基或具有一或兩個取代基的5元或6元雜環(huán)基。本文所用的“取代基”代表上述“低級烷基”、上述“低級烷氧基”、上述“鹵原子”、氨基或硝基?！半s環(huán)基”的例子包括吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基或噻吩基。
“具有C7-C10稠合環(huán)的飽和或不飽和烴”的例子包括二環(huán)或三環(huán)烴，其具體例子包括金剛烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烯基、6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-基或6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基。
本文所用的“羥基烷基”指被一個羥基取代的任意上述低級烷基。
本文所用的“一或二低級烷基氨基”指被一或兩個低級烷基取代的氨基，其具體例子包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、1-甲基環(huán)丙基氨基、2-甲基環(huán)丙基氨基、戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、異戊基氨基、叔戊基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、環(huán)戊基氨基、1-甲基環(huán)丁基氨基、2-甲基環(huán)丁基氨基、3-甲基環(huán)丁基氨基、環(huán)丁基甲基氨基、1-環(huán)丙基乙基氨基、2-環(huán)丙基乙基氨基、(1-甲基環(huán)丙基)甲基氨基、(2-甲基丙基)甲基氨基、己基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、異己基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、1-甲基-1-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、環(huán)己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二環(huán)丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二環(huán)丁基氨基、二(環(huán)丙基甲基)氨基、二(1-甲基環(huán)丙基)氨基、二(2-甲基環(huán)丙基)氨基、二戊基氨基、二(1-甲基丁基)氨基、二(2-甲基丁基)氨基、二異戊基氨基、二叔戊基氨基、二(1，2-二甲基丙基)氨基、二新戊基氨基、二(1-乙基丙基)氨基、二環(huán)戊基氨基、二(1-甲基環(huán)丁基)氨基、二(2-甲基環(huán)丁基)氨基、二(3-甲基環(huán)丁基)氨基、二(環(huán)丁基甲基)氨基、二(1-環(huán)丙基乙基)氨基、二(2-環(huán)丙基乙基)氨基、二[(1-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基、二[(2-甲基丙基)甲基]氨基、二己基氨基、二(1-甲基戊基)氨基、二(2-甲基戊基)氨基、二(3-甲基戊基)氨基、二異己基氨基、二(1-乙基丁基)氨基、二(2-乙基丁基)氨基、二(1，1-二甲基丁基)氨基、二(1，2-二甲基丁基)氨基、二(1，3-二甲基丁基)氨基、二(2，2-二甲基丁基)氨基、二(2，3-二甲基丁基)氨基、二(3，3-二甲基丁基)氨基、二(1-甲基-1-乙基丙基)氨基、二(1-乙基-2-甲基丙基)氨基、二(1，1，2-三甲基丙基)氨基、二(1，2，2-三甲基丙基)氨基、二環(huán)己基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、甲基環(huán)丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丁基氨基、甲基仲丁基氨基、甲基叔丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基己基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、乙基環(huán)丙基氨基、乙基丁基氨基、乙基異丁基氨基、乙基仲丁基氨基、乙基叔丁基氨基、乙基戊基氨基、乙基己基氨基、丙基異丙基氨基、丙基環(huán)丙基氨基、丙基丁基氨基、丙基異丁基氨基、丙基仲丁基氨基、丙基叔丁基氨基、丙基戊基氨基、丙基己基氨基、異丙基環(huán)丙基氨基、異丙基丁基氨基、異丙基異丁基氨基、異丙基仲丁基氨基、異丙基叔丁基氨基、異丙基戊基氨基、異丙基己基氨基、環(huán)丙基丁基氨基、環(huán)丙基異丁基氨基、環(huán)丙基仲丁基氨基、環(huán)丙基叔丁基氨基、環(huán)丙基戊基氨基、環(huán)丙基己基氨基、丁基異丁基氨基、丁基仲丁基氨基、丁基叔丁基氨基、丁基戊基氨基、丁基己基氨基、異丁基仲丁基氨基、異丁基戊基氨基、異丁基己基氨基、仲丁基戊基氨基、仲丁基己基氨基、叔丁基戊基氨基和叔丁基己基氨基。“一或二低級烷基氨基烷基”指被一個上述“一或二低級烷基氨基”取代的低級烷基。
“羥基氨基羰基”指被羥基取代的氨基羰基。
“羧基烷基亞磺?；敝敢环N亞磺?；?，且“羧基烷基”與之結(jié)合?！暗图壨檠趸驶榛鶃喕酋；敝高@樣一種基團(tuán)，其中“羧基烷基亞磺?；钡聂然?OH被上述低級烷氧基取代。
本文所用的“亞烷基”指C1-C8直鏈或支鏈亞烷基，其例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞甲基、亞丁基、二甲基亞甲基和1，5-亞戊基。
“芳香烴”指C6-C14芳香烴，其例子包括苯和萘?！胺枷汶s環(huán)”指具有一至三個氮原子、氧原子或硫原子作為雜原子的5元至14元單環(huán)或稠合環(huán)，其例子包括吡啶、呋喃和噻吩。
優(yōu)選地，式(I)中的R1是氫原子、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8直鏈或支鏈烷氧基或鹵原子。更優(yōu)選地，R1是氫原子、C1-C5直鏈或支鏈烷基、C1-C5直鏈或支鏈烷氧基或鹵原子。最優(yōu)選地，R1是氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子。
優(yōu)選地，n是0或1，更優(yōu)選地，n是1。
優(yōu)選地，R2是由-CO-R8(R8與上述相同)代表的基團(tuán)。優(yōu)選地，R8是可以被鹵原子取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、C2-C8鏈烯基、C1-C8烷氧基、一或二(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、金剛烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烯基、6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-基、6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基、芐氧基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基(其中任意一個苯基吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基和噻吩基可以被一或兩個取代基取代，取代基選自由C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵原子、氨基和硝基組成的組)或-N(R9)R10(其中每個R9和R10代表氫原子、C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、一或二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基或噻吩基)。更優(yōu)選地，R8是可以被鹵原子取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C3鏈烯基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基(其中的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基每個均可以被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或鹵原子取代)。
優(yōu)選地，R3是一個氫原子；C2-C8鏈烯基；可以被鹵原子取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基；C1-C8烷基磺?；?；一或二(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基；可以具有取代基的苯基；-CH(R6)R7；或-COR8(R6、R7和R8與上述相同)。更優(yōu)選地，R3是C2-C8鏈烯基、可以被鹵原子取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、苯基(該苯基可以被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵原子、氨基或硝基取代)或-COR8(R8與上述相同)。
優(yōu)選地，Ar是苯環(huán)。
優(yōu)選地，至少R4與R5之一是一個由-Y-COOR11代表的基團(tuán)(Y和R11與上述相同)。
更優(yōu)選地，R4是氫原子、C1-C8烷基、鹵素、C1-C8烷氧基，R5優(yōu)選為-Y-COOR11。
由-Y-COOR11代表的基團(tuán)例子包括羧基、烷氧基羰基、芐氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芐氧基羰基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、芐氧基羰基烷氧基、羧基烷硫基、烷氧基羰基烷硫基、芐氧基羰基烷硫基、羧基烷基亞磺?；?、烷氧基羰基烷基亞磺?；?、芐氧基羰基烷基亞磺酰基、羥基氨基羰基、烷氧基氨基羰基、芐氧基氨基羰基、羧基烷基氨基甲?；?、烷氧基羰基烷基氨基甲酰基和芐氧基羰基烷基氨基甲?；?。在這些基團(tuán)中，“烷基”和“烷氧基”優(yōu)選為C1-C8直鏈或支鏈的，更優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈的。
烷氧基羰基的例子包括具有上述“低級烷氧基”的羰基。
“羧基烷基”的例子包括羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、1-羧丙基、2-羧丙基、3-羧丙基、1-羧基-1-甲基乙基、2-羧基-1-甲基乙基、1-羧基環(huán)丙基、2-羧基環(huán)丙基、1-羧丁基、2-羧丁基、3-羧丁基、4-羧丁基、1-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、3-羧基-2-甲基丙基、1-羧基-1-甲基丙基、2-羧基-1-甲基丙基、3-羧基-1-甲基丙基、2-羧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基環(huán)丁基、2-羧基環(huán)丁基、1-羧基-1-環(huán)丙基甲基、(1-羧基環(huán)丙基)甲基、(2-羧基環(huán)丙基)甲基、1-羧甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-羧基環(huán)丙基、2-羧甲基環(huán)丙基、2-羧基-2-甲基環(huán)丙基、2-羧基-3-甲基環(huán)丙基、1-羧戊基、2-羧戊基、3-羧戊基、4-羧戊基、5-羧戊基、1-羧甲基丁基、1-羧基-1-甲基丁基、2-羧基-1-甲基丁基、3-羧基-1-甲基丁基、4-羧基-1-甲基丁基、2-羧甲基丁基、1-羧基-2-甲基丁基、2-羧基-2-甲基丁基、3-羧基-2-甲基丁基、4-羧基-2-甲基丁基、1-羧基-3-甲基丁基、2-羧基-3-甲基丁基、3-羧基-3-甲基丁基、4-羧基-3-甲基丁基、1-羧己基、2-羧己基、3-羧己基、4-羧己基、5-羧己基、6-羧己基、1-羧基環(huán)己基、2-羧基環(huán)己基、3-羧基環(huán)己基和4-羧基環(huán)己基?！棒然榱蚧钡睦影ň哂猩鲜觥棒然榛迸c之結(jié)合的硫原子。
“烷氧基羰基烷基”的例子包括被一個上述“低級烷氧基羰基”取代的低級烷基?！捌S氧基羰基烷基”的例子包括被一個芐氧基羰基取代的低級烷基。因此，“烷氧基羰基烷硫基”指由硫和與之結(jié)合的上述“低級烷氧基羰基烷基”構(gòu)成的基團(tuán)。“芐氧基羰基烷硫基”指由硫原子和與之結(jié)合的上述“芐氧基羰基烷基”構(gòu)成的基團(tuán)；“烷氧基羰基烷基氨基甲?；敝赣砂被柞；团c之結(jié)合的上述“低級烷氧基羰基烷基”構(gòu)成的基團(tuán)；“羧基烷基氨基甲酰基”指由氨基甲?；团c之結(jié)合的上述“羧基烷基”構(gòu)成的基團(tuán)。
“羧基烷氧基”指由氧原子和與之結(jié)合的上述“羧基烷基”構(gòu)成的基團(tuán)；“烷氧基羰基烷氧基”指由低級烷氧基和一個與之結(jié)合的上述“低級烷氧基羰基”構(gòu)成的基團(tuán)；芐氧基羰基烷氧基指由上述烷氧基之一和與之結(jié)合的芐氧基羰基構(gòu)成的基團(tuán)。
在這些由-Y-COOR11代表基團(tuán)中，R5優(yōu)選為羧基、C1-C8烷氧基羰基、芐氧基羰基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基羰基(C1-C8)烷基、芐氧基羰基(C1-C8)烷基、羧基(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷氧基羰基(C1-C8)烷硫基或芐氧基羰基(C1-C8)烷硫基，更優(yōu)選為羧基或羧基甲硫基。
本發(fā)明化合物(I)能夠按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽。鹽的例子包括通過加入無機(jī)酸所形成的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽；通過加入有機(jī)酸所形成的鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和乙磺酸鹽；無機(jī)鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽；有機(jī)鹽，例如銨鹽、吡啶鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、(R)或(S)異構(gòu)的α-苯乙胺鹽、芐胺鹽和4-甲基芐胺鹽。
本發(fā)明不僅包含本發(fā)明的化合物(I)及其鹽，而且包含各種溶劑化物、如水合物，和具有各種晶體結(jié)構(gòu)的化合物。進(jìn)一步地，本發(fā)明包含化合物(I)的外消旋物、非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和旋光異構(gòu)體。
根據(jù)其基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)的性質(zhì)，本發(fā)明化合物(I)能夠通過各種合成方法制備。下面將對典型的制備方法進(jìn)行描述。
方法A

(其中A代表叔丁氧基羰基或芐氧基羰基；B代表鹵原子；E代表一個鹵原子；G代表氨基、異氰酸基或羧基；R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n代表與上述定義相同的含義。)步驟A1使化合物(III)與1，5-苯并二氮雜化合物(II)反應(yīng)，由此得到5-位取代的化合物(IV)。反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，也可以在沒有堿的存在下進(jìn)行。堿的例子包括有機(jī)堿，例如吡啶和三乙胺，如果必要的話可選地使用無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，可使用鹵代溶劑，例如1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。若R3是一個低級烷基、低級鏈烯基或由-CHR6R7代表的基團(tuán)，則也可以使用醇性溶劑、如甲醇和乙醇，和極性溶劑、如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)可以在0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在該步驟中，可以使用一種異氰酸化合物(R3-NCO)作為化合物(III)。在這種情況下，所得到的化合物在苯并二氮雜的5位具有一個酰胺鍵。
步驟A2使化合物(V)與5-取代的化合物(IV)反應(yīng)，由此得到1，5-取代的化合物(VI)。反應(yīng)進(jìn)行的方法一般是向5-取代的化合物(IV)中連續(xù)加入堿，如氫化鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉；化合物(V)；和一種可選的相轉(zhuǎn)移催化劑，如溴化四丁基銨。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，一般可以使用醚性溶劑，如四氫呋喃和二噁烷；甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；和二甲基亞砜。利用一種相轉(zhuǎn)移催化劑、如四丁基銨，反應(yīng)也可以在一種雙相系統(tǒng)中進(jìn)行，如水-甲苯系統(tǒng)。反應(yīng)可以在0-150℃下進(jìn)行。
該步驟在步驟A1之后進(jìn)行，或者可以在完成步驟A1、A3和A4之后進(jìn)行。
步驟A3若1，5-取代的化合物(VI)的A是一個芐氧基羰基，則對化合物(VI)進(jìn)行加氫裂化反應(yīng)，由此得到胺化合物(VII)。反應(yīng)進(jìn)行的方法一般是在氫氣氛中，在環(huán)境壓力和0℃-100℃下，加入鈀炭或氫氧化鈀進(jìn)行。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，可使用醇性溶劑、如甲醇和乙醇，和乙酸乙酯?；蛘?，向化合物(VI)中加入一種酸、如氫溴酸-乙酸溶液，生成胺化合物(VII)。反應(yīng)在0℃-100℃下進(jìn)行。若化合物(VI)的A是一個叔丁氧基羰基，則加入一種酸、如鹽酸或三氟乙酸，生成胺化合物(VII)。反應(yīng)一般在0℃-100℃下進(jìn)行。使用醇性溶劑、如甲醇和乙醇；鹵代溶劑、如氯仿；和醚性溶劑、如二噁烷和二乙醚，作為反應(yīng)溶劑。
步驟A4使化合物(VIII)與胺化合物(VII)反應(yīng)，由此得到本發(fā)明的化合物(I)。若化合物(VIII)的G是一個異氰酸基，則對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，一般可使用醚性溶劑、如四氫呋喃；烴類溶劑、如甲苯和苯；鹵代溶劑、如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和極性溶劑、如N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反應(yīng)在0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。若化合物(VIII)的G是一個氨基，則反應(yīng)進(jìn)行的方法是用1，1’-羰基二咪唑處理胺化合物(VII)，隨后加入三乙胺和化合物(VIII)?；蛘?，反應(yīng)進(jìn)行的方法是向化合物(VIII)中加入1，1’-羰基二咪唑和三乙胺，隨后加入化合物(VII)?；蛘?，反應(yīng)進(jìn)行的方法是在三光氣和一種有機(jī)堿、如三乙胺的存在下將化合物(VIII)轉(zhuǎn)化為一種異氰酸衍生物，隨后加入胺化合物(VII)。若化合物(VIII)的G是一個羧基，則反應(yīng)進(jìn)行的方法是加入二苯基磷酰疊氮化物和一種有機(jī)堿、如三乙胺，誘發(fā)庫爾修斯重排反應(yīng)，由此得到異氰酸衍生物，隨后加入化合物(VII)。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，一般可使用醚性溶劑、如四氫呋喃和二噁烷；鹵代溶劑、如二氯甲烷；和烴類溶劑、如甲苯和苯。反應(yīng)在0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而庫爾修斯重排反應(yīng)優(yōu)選在50℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，以得到令人滿意的結(jié)果。
方法B
在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R2是一個可選被取代的苯基且n是0的化合物能夠通過下列過程制備

(其中A、B、G、R1、R3、R4、R5和Ar代表與上述定義相同的含義。)步驟B1使碘苯與化合物(II)反應(yīng)，由此得到1-苯基化合物(IX)。反應(yīng)進(jìn)行的方法一般是在銅和碘化銅的存在下，在0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)，加入一種堿、如碳酸鉀。反應(yīng)所用的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺。
步驟B2使化合物(III)與1-苯基化合物(IX)反應(yīng)，由此得到1-苯基-5-取代的化合物(X)。反應(yīng)以類似于步驟A1的方式進(jìn)行。
步驟B3若1-苯基-5-取代的化合物(X)的A是一個芐氧基羰基，則使化合物(X)氫化，由此得到1-苯基胺化合物(XI)?；蛘?，向化合物(X)中加入一種酸、如氫溴酸-乙酸溶液，由此得到1-苯基胺化合物(XI)。而且，若化合物(X)的A是一個叔丁氧基羰基，則加入一種酸、如鹽酸-二噁烷溶液，由此得到1-苯基胺化合物(XI)。所有反應(yīng)均類似于步驟A3地進(jìn)行。
步驟B4使化合物(VIII)與1-苯基胺化合物(XI)反應(yīng)，由此得到本發(fā)明的化合物(I)。反應(yīng)類似于步驟A4地進(jìn)行。
方法C在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R3是一個可選被取代的苯基的化合物能夠通過下列過程制備化合物(IVa)而制得用化合物(IVa)代替化合物(IV)，進(jìn)行方法A的步驟A2；隨后進(jìn)行步驟A3和A4，或者，用化合物(IVa)代替化合物(II)，進(jìn)行方法B的步驟B1；隨后進(jìn)行步驟B3和B4。


(其中A、E和R1代表與上述定義相同的含義，J代表一個可以被取代的苯基。)在步驟C9、也就是氨基保護(hù)反應(yīng)中，若A是一個叔丁氧基羰基，則通過加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，由此得到化合物(IVa)，而若A是一個芐氧基羰基，則通過加入芐氧基羰基氯進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，由此得到化合物(IVa)。
方法D


(其中B、E、G、R1、R2、R3、R4、R5和Ar代表與上述定義相同的含義。)步驟D1使化合物(IIa)與芐氧基羰基氯反應(yīng)，由此得到5-芐氧基羰基化合物(XII)。反應(yīng)一般是在一種堿的存在下，或沒有堿的存在下進(jìn)行的。堿的例子包括有機(jī)堿、如吡啶和三乙胺，根據(jù)需要可選使用無機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，可使用鹵代溶劑、如1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。反應(yīng)可以在0℃至回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。
步驟D2使化合物(V)與5-芐氧基羰基化合物(XII)反應(yīng)，由此得到1，5-取代的化合物(XIII)。反應(yīng)類似于步驟A2地進(jìn)行。
步驟D3向1，5-取代的化合物(XIII)中加入酸、如鹽酸或三氟乙酸，由此得到胺化合物(VIV)。反應(yīng)一般在0℃至100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。溶劑的例子包括醇、如甲醇和乙醇，鹵代溶劑、如氯仿，和醚性溶劑、如二噁烷和二乙醚。
步驟D4使胺化合物(XV)與化合物(VIII)反應(yīng)，由此得到脲化合物(XV)。反應(yīng)類似于步驟A4地進(jìn)行。
步驟D5對脲化合物(XV)進(jìn)行加氫裂化反應(yīng)，由此得到5-胺化合物(XVI)。反應(yīng)進(jìn)行的方法一般是在氫氣氛中，在環(huán)境壓力和0℃-100℃下，加入鈀炭或氫氧化鈀而進(jìn)行。對反應(yīng)可用的溶劑沒有特別的限制，只要它們不對反應(yīng)產(chǎn)生影響即可，可使用醇性溶劑、如甲醇和乙醇，和乙酸乙酯?；蛘撸蚧衔?XV)中加入一種酸、如氫溴酸-乙酸溶液，得到5-胺化合物(XVI)。反應(yīng)一般在0℃-100℃下進(jìn)行。
步驟D6使5-胺化合物(XVI)與化合物(III)反應(yīng)，由此得到本發(fā)明的化合物(I)。反應(yīng)一般類似于步驟A1地進(jìn)行。
方法E在本發(fā)明的化合物(I)中，其中R3是苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基或環(huán)辛基的化合物能夠通過下列過程制備通過如下所示的過程將化合物(IIa)轉(zhuǎn)化為(IVb)或(IVc)；用(IVb)或(IVc)代替方法A的步驟A2所用的(IV)，進(jìn)行反應(yīng)；進(jìn)行與步驟A3和A4類似的反應(yīng)。

(其中m代表一個1至4的數(shù)字；R1和E代表與上述定義相同的含義。)通過另外進(jìn)行的水解、溶劑解、加氫裂化或氫化作用，能夠?qū)⒁环N類型的本發(fā)明化合物(I)轉(zhuǎn)化為另一種類型的本發(fā)明化合物(I)。若R4或R5是一個含有羧基的基團(tuán)，則通過與縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺或氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓)和試劑(例如特窗酸、硫代特窗酸、伯胺或仲胺、氨基酸酯或醇)的反應(yīng)，能夠得到所需類型的本發(fā)明化合物(I)。
將如此制得的本發(fā)明化合物(I)分離為游離形式或鹽的形式，然后純化。分離和純化適合從例行程序中選擇，例如萃取、冷凝、蒸發(fā)、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、粉碎和層析法。本發(fā)明的化合物(I)或旋光活性的中間體也能夠利用適當(dāng)?shù)脑匣衔?、或通過通用的外消旋拆分法進(jìn)行制備。外消旋拆分法的例子包括這樣一種方法，通過與一種典型的旋光活性化合物、如二苯甲酰酒石酸鹽、焦谷氨酸或α-苯乙胺的反應(yīng)，將化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體鹽，并進(jìn)行光學(xué)拆分；或者是這樣一種方法，將化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體化合物，然后分離并進(jìn)行埃德曼分解反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽能夠口服給藥或胃腸外給藥。對口服給藥來說，利用適當(dāng)?shù)募尤肫渲械奶砑觿景l(fā)明化合物可以被制成固體制劑，如片劑、散劑和膠囊，或被制成液體制劑，如溶液、混懸液和乳液。添加劑的例子包括賦型劑，如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素；粘合劑，如纖維素衍生物、阿拉伯膠和明膠；崩解劑，如羧甲基纖維素-Ca；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂。
對胃腸外給藥來說，通過加入液體，如水、乙醇或甘油，本發(fā)明化合物可以被制成注射用液體制劑。
預(yù)防或治療上述疾病所需的本發(fā)明化合物(I)或其鹽的劑量根據(jù)劑型、給藥方式、年齡和病理條件而異。在口服給藥的情況下，劑量一般為一個成年人每天1-1000mg，優(yōu)選為5-500mg，該劑量優(yōu)選分成一天2-3次。
正如下文所述，本發(fā)明化合物(I)或其鹽表現(xiàn)出強(qiáng)烈的胃泌素和/或CCK-B受體拮抗作用以及強(qiáng)烈的抑制胃酸分泌的作用，因此它們可用于治療、改善和預(yù)防涉及該作用的疾病和病癥，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎、Zollinger-Ellison綜合征、空泡性G細(xì)胞增生、基底粘膜增生、膽囊的炎癥、膽絞痛發(fā)作、消化道運(yùn)動障礙、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進(jìn)食障礙、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴性和藥物戒斷綜合癥；可用于誘導(dǎo)疼痛緩解，或有助于誘導(dǎo)利用鴉片樣藥物來實現(xiàn)的疼痛緩解。
實施例下面將通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，不過實施例不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的限制。
制備本發(fā)明化合物(I)的中間體的實施例以參照例給出。
下文中“each”表示“各自”，“and”表示“和”，“respectively”表示“分別”，“base”表示“基峰”。
參照例12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備步驟12-叔丁氧基羰基氨基-3-芐氧基羰基氨基丙酸的制備向碳酸鈉(2.05g)水溶液(100ml)中加入按照已知方法(《化學(xué)與藥學(xué)通報》Chem.Pharm.Bull.7卷616(1959))制備的2-氨基-3-芐氧基羰基氨基丙酸(4.6g)。向其中加入四氫呋喃(100ml)中的二碳酸二叔丁酯(4.68g)，所得混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ礈欤蚝畬又屑尤?N鹽酸，調(diào)pH至3。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到6.51g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.45～3.70(2H，m)，4.20～4.42(1H，m)，5.08(2H，s)，5.50(1H，brs)，5.73(1H，brs)，7.32(5H，s)，8.27(1H，brs)步驟22-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯基)氨基丙酸的制備將2-叔丁氧基羰基氨基-3-芐氧基羰基氨基丙酸(1.06g)溶于甲醇(50ml)。向其中加入10％鈀炭(100mg)，混合物在室溫、氫氣氛下攪拌兩小時。所得混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到540mg3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，將其溶于乙醇(50ml)。向其中加入碳酸鉀(365mg)和2-氟硝基苯(377mg)，混合物加熱回流3小時。所得混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水，殘余物用二乙醚洗滌。向含水層中加入1N鹽酸，調(diào)pH至3。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到530mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.60～3.95(2H，m)，4.50～4.70(1H，m)，5.37(1H，brs)，6.67～6.73(1H，m)，6.96～7.03(1H，m)，7.43～7.49(1H，m)，
8.13～8.19(1H，m)，8.26(1H，brs)，11.50(1H，brs)步驟32-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯基)氨基丙酸(325mg)溶于甲醇(50ml)。向其中加入10％鈀炭(50mg)，混合物在室溫、氫氣氛下攪拌一小時。所得混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氨基苯基)氨基丙酸，將其懸浮在甲苯(30ml)中，混合物利用迪安斯塔克分水器回流3小時，以除去水。所得混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)。向其中加入二異丙基醚使結(jié)晶，混合物過濾，由此得到210mg標(biāo)題化合物(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.39～3.47(1H，m)，3.80～3.98(2H，m)，4.44～4.55(1H，m)，5.73(1H，brs)，6.71～6.88(3H，m)，6.97～7.03(1H，m)，7.82(1H，brs)參照例22-氧-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將從參照例1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2g)溶于氯仿(50ml)。向其中加入4N HCl-二噁烷溶液(20ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體。將晶體溶于水(50ml)，向其中加入四氫呋喃(30ml)中的芐氧基羰基氯(1.29g)?；旌衔镌诒侠鋮s，滴加1N氫氧化鈉水溶液(22ml)。混合物攪拌一小時。反應(yīng)完全后，向其中加入乙酸乙酯，所得混合物萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。加入乙醇進(jìn)行結(jié)晶，由此得到1.49g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.44(1H，t)，3.81～4.02(2H，m)，4.55～4.62(1H，m)，5.10(2H，s)，6.00(1H，d)，6.72～6.89(3H，m)，6.97～7.05(1H，m)，7.26～7.39(5H，m)，7.74(1H，s)
參照例32-氧-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備步驟1N-(2-硝基苯基)-N-(2-氰乙基)苯胺的制備向2-硝基二苯胺(100g)中加入丙烯腈(210ml)和甲醇(1.5ml)中的40％氫氧化芐基三甲基銨，混合物加熱回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到47.7g標(biāo)題化合物，為一紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H，t)，4.08(2H，t)，6.63(2H，dq)，6.89(1H，tt)，7.16～7.28(2H，m)，7.40(1H，dt)，7.53(1H，dd)，7.68(1H，dt)，7.87(1H，dd)步驟23-[N-(2-氨基苯基)-N-苯基]氨基丙酸的制備向懸浮在乙醇(500ml)中的N-(2-硝基苯基)-N-(2-氰乙基)苯胺(47.1g)中加入10％鈀炭(4.7g)，所得混合物在氫氣氛、環(huán)境壓力、室溫下攪拌一小時30分鐘。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醇(400ml)。向其中加入氫氧化鉀(79.1g)的水溶液(700ml)，所得混合物加熱回流四小時。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物冷卻。向其中加入濃鹽酸和1N鹽酸，調(diào)pH至4。過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到39.9g標(biāo)題化合物，為一灰色固體(收率88.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40～2.56(2H，m)，3.67～3.80(2H，m)，4.69～5.02(2H，br)，6.48～6.66(4H，m)，6.79(1H，dd)，6.90(1H，dd)，6.98～7.15(3H，m)步驟32-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向3-[N-(2-氨基苯基)-N-苯基]氨基丙酸(108.6g)中加入鄰二甲苯(1升)，利用裝有迪安斯塔克水分離器的回流冷凝器將所得混合物加熱回流。反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到93.0g標(biāo)題化合物，為一灰色固體(收率92.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(2H，t)，4.04(2H，t)，6.76(2H，d)，7.07(1H，t)，7.15～7.28(6H，m)，7.67(1H，brs)步驟41-甲氧基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣流中，向0℃的懸浮在絕對四氫呋喃(500ml)中的60％氫化鈉(8.84g)中加入2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(40.4g)?；旌衔镌?℃下攪拌一小時，向其中加入氯甲基甲基醚(20.5g)，然后在室溫下攪拌兩小時30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向其中加入冰-水，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到47.4g標(biāo)題化合物，為一黃色油(收率98.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.64(2H，t)，3.34(3H，s)，3.96(2H，t)，5.21(2H，s)，6.79(2H，d)，6.86(1H，t)，7.15～7.28(5H，m)，7.44～7.50(1H，m)步驟51-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向0℃的絕對甲苯(1升)中的1-甲氧基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(29.1g)中加入叔丁醇鉀(57.8g)。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，向其中加入亞硝酸叔丁酯(31.9g)，然后在室溫下攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，使之分層，含水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層合并，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝25∶1)，由此得到22.8g標(biāo)題化合物，為一淡棕色油狀物質(zhì)(收率71.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42and3.44(3H，each s)，4.58and4.78(1H，each br，brs)，5.25and5.28(2H，each s)，6.78～7.00(3H，m)，7.10～7.65(6H，m)，7.91(1H，brs)步驟61-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向絕對四氫呋喃(500ml)中的1-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(41.4g)中加入異氰酸正丙基酯(28.3g)和三乙胺(33.7g)。所得混合物加熱回流三小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物在異丙醚中壓碎，過濾收集之，由此得到33.4g標(biāo)題化合物(收率63.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.45～1.60(2H，m)，3.10～3.23(2H，m)，3.43(3H，s)，4.20～5.10(2H，m)，5.28(2H，brs)，5.53～5.64(1H，m)，6.80(2H，d)，6.95(1H，t)，7.12～7.33(5H，m)，7.52(1H，dd)步驟71-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽的制備向懸浮在甲醇(200ml)中的1-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(14.2g)中加入10％鈀炭(2.0g)，所得混合物在氫氣氛(3kg/cm2)、室溫下攪拌兩小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到一黃色油狀物質(zhì)。將該物質(zhì)溶于乙醚，向其中加入4N鹽酸-二噁烷(10ml)。過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到8.28g標(biāo)題化合物，為一白色固體(收率69.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.16(3H，s)，4.21～4.49(3H，m)，5.10(2H，s)，6.80(2H，d)，6.87(1H，t)，
7.15～7.27(5H，m)，7.40～7.47(1H，m)，8.99(2H，br)步驟82-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽(12.2g)中加入25％氫溴酸-乙酸(150ml)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入乙醚，過濾收集所沉淀出來的固體物，由此得到2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜氫溴酸鹽。向其中加入水(100ml)，得到一混懸液。在冰冷卻下，向該混懸液中加入四氫呋喃(100ml)中的氯甲酸芐基酯(6.23g)和1N氫氧化鈉水溶液(75ml)，然后在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向其中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到9.6g標(biāo)題化合物(收率67.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.69(1H，dd)，4.32(1H，dd)，4.65(1H，dt)，5.09(2H，s)，5.87(1H，d)，6.72(2H，d)，6.86(1H，t)，7.08～7.40(11H，m)，7.75(1H，brs)參照例42-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將3-氨基-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸(5.11g)和4-氟-3-硝基甲苯(3.88g)溶于乙醇(100ml)，向由此制得的溶液中加入碳酸鉀(6.91g)，所得混合物回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻，并過濾。過濾了的混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶于水(200ml)，用乙醚洗滌。向其中加入1N鹽酸，調(diào)pH至3，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以蒸發(fā)溶劑，由此得到3-(2-硝基-4-甲基)苯氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ
1.43(9H，s)，2.26(3H，s)，3.55～3.89(2H，m)，4.45～4.63(1H，m)，5.44(1H，d)，6.91(1H，d)，7.27(1H，d)，7.94(1H，s)，8.14(1H，brs)，11.50(1H，brs)將如此得到的化合物溶于乙醇(200ml)，向其中加入10％鈀炭(1g)。所得混合物在氫氣氛、環(huán)境壓力下攪拌五小時?；旌衔镞^濾，濾液在減壓下濃縮。向其中加入甲苯，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到3-(2-氨基-4-甲基)苯氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸。將該酸懸浮在甲苯(100ml)中，將該混懸液回流過夜，同時利用迪安斯塔克冷凝器除去水分。反應(yīng)后，體系冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體。所沉淀的晶體用異丙醚洗滌，在空氣中干燥，由此得到1.66g標(biāo)題化合物(收率40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.17(3H，s)，3.25～3.32(1H，m)，3.43～3.49(1H，m)，4.07～4.18(1H，m)，5.30(1H，d)，6.70～6.76(3H，m)，6.83(1H，d)，9.61(1H，s)參照例52-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1，4-二氟-2-硝基苯代替4-氟-3-硝基甲苯以外，重復(fù)參照例4的程序，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.40(1H，t)，3.70(1H，brs)，3.90(1H，dd)，4.46～4.58(1H，m)，5.64(1H，brd)，6.66～6.77(3H，m)，7.99(1H，s)參照例6(+)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備利用按照已知方法(《合成》Synthesis，542(1989)和《化學(xué)與藥學(xué)通報》7卷616(1959))制得的(R)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸([α]D(C＝1.20，MeOH)+28.7°)，重復(fù)參照例1的步驟1至3的程序，由此得到標(biāo)題化合物(光學(xué)純度96％ee，[α]D(C＝1.0，CHCl3)+5.9°)。
下面將以實施例1至176描述本發(fā)明化合物(I)的制備實施例。
實施例11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將從參照例1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(700mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中。向其中加入吡啶(237mg)和新戊酰氯(362mg)，混合物回流兩小時。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到650mg標(biāo)題化合物(收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，1.34(9H，s)，3.39～3.59(1H，m)，3.98～4.17(1H，m)，4.30～4.58(1H，m)，7.10～7.51(5H，m)，10.02(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將60％氫化鈉(1.6g)懸浮在四氫呋喃(100ml)中。在冰冷卻下，向其中加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(7.23g)，所得混合物攪拌一小時。隨后，向其中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(4.88g)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入冰水。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到7.8g標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.40(9H，s)，2.57(3H，s)，4.05(1H，dd)，4.27(1H，t)，4.46(1H，d)，4.48～4.63(1H，m)，5.51(1H，brs)，5.55(1H，d)，7.24～7.77(8H，m)
步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向乙醇(5ml)中的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(540mg)中加入4N HCl-二噁烷溶液(5ml)，混合物在50℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，由此得到411mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.64(2H，brs)，2.58(3H，s)，3.66～3.83(2H，m)，4.26(1H，t)，4.37(1H，d)，5.68(1H，d)，7.20～7.49(7H，m)，7.76～7.82(1H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(411mg)溶于四氫呋喃。向其中加入異氰酸間甲苯基酯(146mg)，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到300mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.25(3H，s)，2.50(3H，s)，4.02(1H，dd)，4.35(1H，d)，4.43(1H，d)，4.75～4.95(1H，m)，5.49(1H，d)，6.13(1H，d)，6.80(1H，d)，7.00～7.50(11H，m)7.66(1H，d)MS(FAB)m/z527(MH+)實施例21-[1-[1-(2-甲苯甲酰)乙基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用2-溴-2’-甲基苯丙酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2。隨后，進(jìn)行實施例1的步驟3和4的程序，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(9H，s)，1.31(3H，d)，2.23(3H，s)，2.47(3H，s)，4.01～4.22(2H，m)，4.62～4.71(1H，m)，5.71(1H，q)，6.15(1H，d)，6.77～7.83(13H，m)MS(FAB)m/z541(MH+)實施例31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向無水1，2-二氯乙烷(20ml)中的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1g)中加入1-金剛烷基碳酰氯(795mg)和吡啶(0.33ml)?；旌衔锛訜峄亓饕恍r。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到1.58g標(biāo)題化合物，為一白色固體(收率99.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20～1.84(24H，m)，3.25～3.60(1H，m)，4.02～4.17(1H，m)，4.30～4.46(1H，m)，7.10～7.35(4H，m)，7.40～7.50(1H，m)，9.98(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在室溫、氫氣氛下，向懸浮在無水四氫呋喃(30ml)中的60％氫化鈉(128mg)中加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后，向其中加入無水四氫呋喃(10ml)中的2-溴-2’-甲基苯乙酮(375mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入冰水(50ml)，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醇，用于固化，過濾收集固體，由此得到426mg標(biāo)題化合物，為一白色固體(收率46.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.44～1.91(15H， m)，2.57(3H，s)，3.97(1H，dd)，4.21(1H，t)，4.41(1H，d)，4.48～4.62(1H，m)，5.49(1H，d)，5.56(1H，d)，7.21～7.51(8H，m)，7.75～7.81(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備向無水乙醇(15ml)中的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(400mg)中加入4N HCl-二噁烷溶液(5.0ml)，混合物在50℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。隨后，將該化合物溶于無水四氫呋喃(10ml)，向其中加入異氰酸間甲苯基酯(0.10ml)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)。向其中加入異丙醚與乙醇的溶劑混合物，用于凝固，過濾收集固體，由此得到394mg標(biāo)題化合物(收率93.1％)。
熔點263-265℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.40～1.70(9H，m)，1.80～1.93(6H，m)，2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，4.01(1H，dd)，4.30(1H，t)，4.43(1H，d)，4.76～4.90(1H，m)，5.57(1H，d)，6.06(1H，d)，6.78～7.50(12H，m)，7.68～7.80(1H，d)MS(FAB)m/z605(MH)+
實施例41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用從參照例4得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.40(9H，s)，2.39(3H，s)，3.87(1H，dd)，4.35(1H，t)，4.43-4.50(1H，m)，5.40(1H，d)，6.95(1H，s)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.93(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.40(9H，s)，2.37(3H，s)，2.57(3H，s)，3.93(1H，dd)，4.26(1H，t)，4.45(1H，d)，4.
53-4.59(1H，m)，5.49(1H，d)，5.51(1H，d)，7.04-7.15(3H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(9H，s)，1.66(2H，br)，2.38(3H，s)，2.59(3H，s)，3.66-3.78(2H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.36(1H，d)，5.65(1H，d)，7.01(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.29-7.49(3H，m)，7.81(1H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點217.5-219.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，2.51(3H，s)，3.82(1H，dd)，4.33(1H，t)，4.41(1H，d)，4.77-4.88(1H，m)，5.47(1H，d)，6.11(1H，d)，6.80(1H，d)，6.98-7.67(11H，m)MS(FAB)m/z541(MH+)實施例51-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(9H，s)，1.41(9H，s)，3.89(1H，dd)，4.37(1H，t)，4.45-4.52(1H，m)，5.40(1H，d)，6.68-6.92(1H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.22-7.27(1H，m)，8.08(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.41(9H，s)，2.57(3H，s)，3.97(1H，dd)，4.28(1H，t)，4.42(1H，d)，4.54-4.60(1H，m)，5.50(1H，d)，5.55(1H，d)，6.99-7.07(2H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.75-7.79(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.28(3H，s)，2.52(3H，s)，4.01(1H，dd)，4.35(1H，t)，4.40(1H，d)，4.77-4.89(1H，m)，5.51(1H，d)，5.96(1H，d)，6.80-7.71(12H，m)MS(FAB)m/z545(MH+)實施例61-(1-異丁基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-異丁基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-溴-2-甲基丙烷代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d)，0.97(3H，d)，1.07(9H，s)，1.40(9H，s)，1.97-2.12(1H，m)，3.59-3.77(2H，m)，3.87-3.96(1H，m)，4.07-4.17(1H，m)，4.33-4.45(1H，m)，5.50(1H，d)，7.15-7.44(4H，m)步驟21-(1-異丁基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-異丁基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點151.5-152.5℃1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d)，0.98(3H，d)，1.08(9H，s)，1.99-2.16(1H，m)，2.29(3H，s)，3.58(1H，dd)，3.79(1H，dd)，3.98(1H，dd)，4.20(1H，t)，4.62-4.75(1H，m)，6.19(1H，d)，6.85(1H，d)，6.98-7.47(8H，m)MS(FAB)m/z451(MH+)實施例71-(1-環(huán)丙基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-環(huán)丙基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用溴甲基環(huán)丙基酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.07(11H，m)，1.17-1.24(2H，m)，1.39(9H，s)，1.98-2.06(1H，m)，3.92(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.24(1H，t)，4.44-4.52(1H，m)，5.20(1H，d)，5.47(1H，d)，7.14-7.44(4H，m)步驟21-(1-環(huán)丙基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-環(huán)丙基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點184-186℃1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.20(13H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.27(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.06(1H，d)，4.36(1H，t)，4.70-4.81(1H，m)，5.27(1H，d)，6.23(1H，d)，6.78(1H，d)，7.03-7.50(7H，m)，7.53(1H，s)MS(FAB)m/z477(MH+)實施例81-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用甲氧基乙酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ
1.41(9H，s)，3.29(3H，s)，3.52(1H，d)，3.85(1H，d)，3.86-3.93(1H，m)，4.45-4.71(2H，m)，5.55(1H，brd)，7.17-7.44(4H，m)，8.34(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.46(3H，s)，3.36(3H，s)，3.80(1H，d)，3.89(1H，d)，4.00(1H，d)，4.57-4.64(2H，m)，5.13(2H，ABq)，5.49(1H，d)，7.25-7.36(5H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點250-252℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，2.43(3H，s)，3.78(3H，s)，3.80-3.92(2H，m)，4.02(1H，d)，4.69(1H，t)，4.81-4.91(1H，m)，4.96(1H，d)，5.34(1H，d)，6.65(1H，d)，6.76(1H，brs)，7.07-7.13(2H，m)，7.25-7.75(8H，m)，7.74(1H，d)，8.18(1H，s)MS(FAB)m/z515(MH+)實施例91-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用環(huán)丙基碳酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.52-0.77(2H，m)，0.88-1.00(1H，m)，1.03-1.19(2H，m)，1.41(9H，s)，3.82-3.95(1H，m)，4.43-4.65(2H，m)，5.52(1H，brd)，7.17-7.39(4H，m)，8.38(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.58-0.75(2H，m)，0.90-1.03(1H，m)，1.13-1.35(2H，m)，1.41(9H，s)，2.49(3H，s)，3.88(1H，dd)，4.46(1H，t)，4.50(1H，d)，4.58-4.69(1H，m)，5.11(2H，ABq)，7.22-7.45(7H，m)，7.74(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)丙基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點207-209℃
1H-NMR(CDCl3)δ0.57-0.78(2H，m)，0.95-1.04(1H，m)，1.12-1.36(2H，m)，2.26(3H，s)，2.42(3H，s)，3.91(1H，dd)，4.57(1H，t)，4.85-4.98(1H，m)，5.12(2H，s)，6.12(1H，d)，6.82(1H，d)，6.98-7.46(11H，m)，7.70(1H，d)MS(FAB)m/z511(MH+)實施例103-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用溴甲基叔丁基酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.28(9H，s)，1.39(9H，s)，3.95(1H，dd)，4.05(1H，d)，4.21(1H，t)，4.43-4.53(1H，m)，5.23(1H，d)，5.49(1H，d)，7.08-7.43(4H，m)步驟21-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1g)溶于氯仿(10ml)，向該溶液中加入4N HCl-二噁烷(5ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體。晶體用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，由此得到720mg標(biāo)題化合物(收率92％)。
步驟31-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(340mg)溶于無水四氫呋喃(50ml)，加入三光氣(228mg)，將三乙胺(0.9ml)分成五份，在0℃下分五次歷時15分鐘加入其中，混合物在室溫下攪拌5分鐘。向該溶液中加入從步驟2得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到870mg標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.26(9H，s)，1.34(3H，t)，3.94(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.32(2H，q)，4.36(1H，t)，4.77-4.88(1H，m)，5.32(1H，d)，6.29(1H，d)，7.11-7.52(7H，m)，7.61(1H，d)，7.92(1H，s)步驟43-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備將1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(191mg)的水溶液(10ml)，混合物在50℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸酸化后，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，用乙醇與異丙醚重結(jié)晶，由此得到380mg標(biāo)題化合物(收率73％)。
熔點231-233℃1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.29(9H，s)，4.06-4.18(2H，m)，4.39(1H，t)，4.67-4.78(1H，m)，5.23(1H，d)，7.13-8.32(11H，m)MS(FAB)m/z523(MH+)實施例111-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟1
2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用4-氯苯甲酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1-4.23(1H，m)，4.35-4.49(1H，m)，4.62-brd)，6.76-7.27(8H，m)，8.18(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.55(3H，s)，4.20(1H，dd)，4.25-4.45(1H，m)，4.64-4.79(1H，m)，4.95(1H，d)，5.39(1H，d)，5.59(1H，d)，6.72-7.50(11H，m)，7.81(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-氯苯基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點212-214℃1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.47(3H，s)，4.20(1H，dd)，4.40-4.58(1H，m)，4.90-
5.10(2H，m)，5.29(1H，d)，6.26(1H，d)，6.79(1H，d)，6.95-7.50(19H，m)，7.77(1H，d)MS(FAB)m/z581(MH+)實施例121-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙?；?1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用乙酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.80(3H，s)，3.78-3.91(1H，m)，4.43-4.68(2H，m)，5.49(1H，brs)，7.10-7.44(4H，m)，8.05(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙?；?1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.90(3H，s)，2.46(3H，s)，3.84(1H，dt)，4.59(2H，d)，5.12(2H，q)，5.49(1H，d)，7.72-7.46(7H，m)，7.72(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙?；?1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙?；?1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點215-217℃1H-NMR(CDCl3)δ1.94(3H，s)，2.25(3H，s)，2.35(3H，s)，4.37(1H，dd)，4.72(1H，t)，4.82-4.97(2H，m)，5.38(1H，d)，6.33(1H，d)，6.79(1H，d)，7.06-7.69(12H，m)MS(FAB)m/z485(MH+)實施例133-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用從實施例4的步驟3得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.35(3H，t)，2.39(3H，s)，2.49(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.29-4.42(4H，m)，4.80-4.87(1H，m)，5.49(1H，d)，6.26(1H，d)，7.04-7.94(12H，m)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點246-248℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，2.39(3H，s)，2.56(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.43(1H，dd)，4.58(1H，d)，4.76-4.86(1H，m)，5.48(1H，d)，7.06-7.74(11H，m)，8.18(1H，s)，8.35(1H，d)，10.50(1H，br)MS(FAB)m/z571(MH)+步驟3(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜和(-)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將從實施例4的步驟3得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.60g)溶于乙酸乙酯(150ml)，加入(+)-二苯甲?；?D-酒石酸一水合物(4.43g)，混合物在室溫下攪拌。過濾收集所沉淀出來的晶體，用乙酸乙酯洗滌，由此得到二苯甲?；剖猁}(4.24g，熔點167-168℃)。濾液和洗液另存。將該鹽懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液中，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。光學(xué)純度99％ee(ee值由高效液相色譜法測定)。
D25(C＝1，MeOH)+45.2°將上述濾液和洗液在減壓下濃縮，將殘余物溶于氯仿，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯(80ml)，加入(-)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(2.45g)后，溶液在室溫下攪拌。過濾收集所沉淀出來的白色晶體，用乙酸乙酯洗滌，由此得到二苯甲酰酒石酸鹽(4.26g，熔點166-167℃)。將該鹽懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液中，混懸液用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到(-)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。光學(xué)純度99％ee(ee值由高效液相色譜法測定)。
D25(C＝1，MeOH)-45.5°步驟4(+)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將間苯二甲酸一芐基酯(2.06g)溶于無水1，4-二噁烷(15ml)，加入二苯基磷酰疊氮化物(2.43g)和三乙胺(0.97g)，混合物在75-80℃下攪拌2小時30分鐘。冷卻后，滴加從步驟3得到的(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.18g)的無水1，4-二噁烷(10ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，殘余物用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到2.91g(+)-1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(收率82.6％)，為白色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.38(3H，s)，2.46(3H，s)，3.94(1H，dd)，4.31-4.40(2H，m)，4.82-4.86(1H，m)，5.31(2H，s)，5.39(1H，d)，6.41(1H，br)，7.02-7.41(12H，m)，7.57-7.66(3H，m)，7.74(1H，br)，7.95(1H，s)將上述化合物溶于甲醇(50ml)和四氫呋喃(10ml)，加入10％鈀炭(300mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，加入異丙醚使結(jié)晶，過濾收集晶體，由此得到2.05g標(biāo)題化合物。
D25(C＝1，MeOH)+21.7°熔點160-161℃(收縮)
步驟5(-)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用(-)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
D25(C＝1，MeOH)-20.2°熔點160-161℃(收縮)實施例141-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用環(huán)己基碳酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-1.26(2H，m)，1.35-1.69(17H，m)，1.93-2.07(1H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.46-4.63(2H，m)，5.42(1H，brd)，7.15-7.42(4H，m)，7.89(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84-1.89(19H，m)，2.05-2.22(1H，m)，2.50(3H，s)，3.84(1H，dd)，4.54(1H，t)，4.55-4 65(1H，m)，4.82(1H，d)，5.30(1H，d)，5.49(1H，d)，7.21-7.45(7H，m)，7.75(1H，d)
步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點148-151℃1H-NMR(CDCl3)δ0.80-1.95(10H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.26(3H，s)，2.43(3H，s)，3.87(1H，dd)，4.56(1H，t)，4.80-5.00(2H，m)，5.24(1H，d)，6.13(1H，d)，6.81(1H，d)，7.00-7.50(11H，m)，7.68(1H，d)MS(FAB)m/z553(MH+)實施例151-[1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向從參照例3得到的2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(930mg)的甲苯(25ml)溶液中加入2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺(661mg)、1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和溴化四正丁基銨(77mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水(125ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.09g標(biāo)題化合物(收率85.0％)，為無色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.79(1H，d)，4.21(1H，dd)，4.57-4.72(2H，m)，5.07(2H，s)，5.91(1H，d)，6.69(2H，d)，6.81(1H，t)，7.10-7.50(16H，m)步驟21-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.10g)中加入25％溴化氫的乙酸溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入乙醚，過濾收集所沉淀出來的晶體。向晶體加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到710mg標(biāo)題化合物(收率86.1％)，為無色的油。
1H-NMR(CDCl3)δH，brs，3.952(11H，m)步驟31-[1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲·1.5水合物的制備向1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(243mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于無水四氫呋喃(15ml)，加入3-(甲基磺酰氨基羰基)苯胺(321mg)和三乙胺(0.21ml)后，溶液回流過夜。所得混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，由此得到240mg標(biāo)題化合物，為一白色固體。
熔點242-244℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.87(3H，s)，3.21(3H，s)，3.54(1H，dd)，4.02(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.49(1H，d)，4.50-4.64(1H，m)，6.44(1H，d)，6.71-6.83(3H，m)，7.05-7.54(15H，m)，7.83(1H，t)，8.68(1H，brs)IR(KBr)cm-13346，1653，1593，1549，1497MS(FAB)m/z641(MH)+實施例161-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氨氣氛下，向0℃的60％氫化鈉(400mg)在無水四氫呋喃(30ml)中的混懸液中加入由參照例3得到的2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.94g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。向該溶液中加入溴乙酸叔丁酯(1.46g)的無水四氫呋喃(15ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，由此得到1.74g標(biāo)題化合物(收率69.4％)，為一白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.62(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.18-4.28(1H，m)，4.57-4.70(2H，m)，5.08(2H，s)，5.89(1H，d)，6.74(2H，d)，6.86(1H，t)，7.14-7.38(11H，m)步驟21-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.50g)在甲醇(50ml)中的混懸液中加入10％鈀炭(150mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到920mg標(biāo)題化合物(收率83.5％)，為無色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.65(2H，brs)，3.52-3.63(1H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.93-4.01(1H，m)，4.02(1H，d)，4.76(1H，d)，6.75(2H，d)，6.85(1H，t)，7.14-7.30(6H，m)步驟31-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.95(3H，s)，3.61(1H，dd)，4.01(1H，dd)，4.48-4.73(3H，m)，6.60-6.92(4H，m)，7.13-7.58(10H，m)，7.81(1H，brs)，8.96(1H，brs)IR(KBr)cm-13368，1746，1668，1593MS(FAB)m/z612(MH+)實施例171-[1-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，向由參照例3得到的2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(650mg)在無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混懸液中加入碳酸鉀(464mg)和1-碘-2，2，2-三氟乙烷(0.50ml)，混合物在內(nèi)部溫度為85℃下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到374mg標(biāo)題化合物(收率47.4％)，為一白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.63(1H，dd)，4.00-4.20(2H，m)，4.53-4.71(1H，m)，4.88-5.10(3H，m)，5.79(1H，d)，6.76(2H，d)，6.90(1H，t)，7.03-7.40(11H，m)MS(EI)m/z469(M+)步驟21-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(480mg)在甲醇(15ml)中的混懸液中加入10％鈀炭(48mg)，混合物在氫氣氛、50℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)，由此得到334mg標(biāo)題化合物(收率97.7％)，為無色的油。
步驟31-[1-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.60-3.75(1H，m)，3.88-4.04(1H，m)，4.47-4.68(2H，m)，4.96-5.18(1H，m)，6.63-6.90(4H，m)，7.08-7.56(9H，m)，7.69-7.85(2H，m)，8.99(1H，brs)MS(FAB)m/z576(MH)+實施例181-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-2’-甲基苯乙酮代替2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺以外，重復(fù)實施例15的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.64(1H，dd)，4.26(1H，dd)，4.65-4.75(1H，m)，4.80(1H，d)，5.09(2H，s)，5.36(1H，d)，5.91(1H，d)，6.74(2H，d)，6.87(1H，t)，7.14-7.42(14H，m)，7.70(1H，d)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2，2，2-三氟)乙基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例17的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點210-220℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.94(3H，s)，3.60(1H，dd)，4.04(1H，dd)，4.58-4.63(1H，m)，5.17(1H，d)，5.38(1H，d)，6.68(1H，d)，6.77-6.98(3H，s)，7.15-7.58(13H，m)，7.83(1H，brs)，7.89(1H，d)，8.99(1H，s)MS(FAR)m/z626(MH+)
實施例191-(1-甲氧基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用由參照例3的步驟7得到的1-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點199-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.91(3H，s)，3.16(3H，s)，3.66(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.52-4.57(1H，m)，5.20(1H，d)，5.30(1H，d)，6.66(1H，d)，6.76-6.87(3H，m)，7.13-7.84(11H，m)，8.96(1H，brs)MS(FAB)m/z576(M+K)+實施例201-[2-氧-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-氯乙酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用氯乙酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.77(2H，ABq)，3.90-3.96(1H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.58(1H，brs)，7.16-7.52(4H，m)，8.16(1H，s)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(1-甲基)哌嗪基]甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-氯乙酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.16g)的丙酮(100ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(612mg)、碳酸鉀(845mg)和碘化鉀(100mg)，混合物回流3小時。冷卻后，過濾除去不可溶物，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(硅膠NH-DM 1020，F(xiàn)ujisilicia Co.Ltd.制造，氯仿∶甲醇＝50∶1)，由此得到2.35g標(biāo)題化合物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.1 6-2.50(11H，m)，2.75(1H，d)，2.90(1H，d)，3.80-3.88(1H，m)，4.48-4.65(2H，m)，5.50(1H，d)，7.13-7.43(4H，m)，8.29(1H，brs)步驟31-[2-氧-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.25(14H，m)，2.77(1H，s)，3.55-3.70(1H，m)，4.38-4.50(2H，m)，6.62-6.75(2H，m)，7.04-7.55(8H，m)，8.70(1H，s)，10.17(1H，s)MS(FAB)m/z451(MH+)實施例211-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由實施例20的步驟2得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.27(3H，s)，2.32-2.65(11H，m)，2.97(2H，ABq)，3.78-3.90(1H，m)，4.51-4.63(2H，m)，5.10(2H，s)，5.49(1H，d)，7.22-7.47(7H，m)，7.73(1H，d)步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點245-247℃1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.26(3H，s)，2.30-2.62(11H，m)，2.93(1H，d)，3.04(1H，d)，3.88(1H，dd)，4.70(1H，t)，4.84-4.9 2(1H，m)，4.95(1H，d)，5.17(1H，d)，6.21(1H，d)，6.82(1H，d)，7.00-7.67(11H，m)，7.67(1H，d)MS(FAB)m/z583(MH+)實施例221-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用苯甲酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，4.17(1H，dd)，4.43(1H，t)，4.63-4.73(1H，m)，5.55(1H，brd)，6.70-7.27(9H，m)，8.16(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.57(3H，s)，4.21-4.49(2H，m)，4.70-4.90(2H，m)，5.47-5.69(2H，m)，6.76-7.54(12H，m)，7.83(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.50(3H，s)，4.21(1H，dd)，4.42-4.60(1H，m)，4.92(1H，d)，4.92-5.10(1H，m)，5.43(1H，d)，6.34(1H，d)，6.74-6.85(2H，m)，6.90-7.08(4H，m)，7.10-7.45(11H，m)，7.79(1H，d)MS(FAB)m/z547(MH+)實施例23
1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由實施例22的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯甲酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，2.92(3H，m)，3.85-4.05(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.65-4.72(1H，m)，5.20(1H，d)，5.53(1H，d)，6.75(1H，d)，6.85-7.58(16H，m)，7.83(1H，s)，8.03(1H，d)，8.93(1H，s)MS(FAB)m/z654(MH+)實施例241-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(832mg)溶于甲醇(20m1)，加入碳酸氫鈉(445mg)和芐基溴(906mg)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物加入水后用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下濃縮，晶體用異丙醚洗滌，由此得到980mg標(biāo)題化合物(收率86.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.21(1H，t)，3.45-3.52(1H，m)，4.09(1H，d)，4.44(1H，d)，4.45-4.58(1H，m)，5.44(1H，brd)，6.98-7.31(9H，m)，7.68(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.54(3H，s)，3.21(1H，t)，3.43(1H，t)，4.05(1H，d)，4.40(1H，d)，4.49-4.54(1H，m)，4.71(1H，d)，5.44(1H，d)，5.48(1H，brs)，7.03-7.43(12H，m)，7.74(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點169-172℃1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.48(3H，s)，3.18(1H，dd)，3.50(1H，dd)，4.02(1H，d)，4.38(1H，d)，4.73-4.90(2H，m)，5.37(1H，d)，6.06(1H，d)，6.75-7.40(17H，m)，7.66(1H，d)MS(FAR)m/z533(MH+)
實施例251-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由實施例24的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-芐基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.03(3H，s)，3.07-3.15(1H，m)，3.30-3.36(1H，m)，4.16(1H，d)，4.39(1H，d)，4.44-4.59(1H，m)，4.99(1H，d)，5.39(1H，d)，6.56(1H，d)，7.14-7.51(16H，m)，7.78(1H，s)，7.92(1H，d)，8.78(1H，s)MS(FAB)m/z640(MH+)實施例261-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N-環(huán)己基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-環(huán)己基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(800mg)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入異氰酸環(huán)己基酯(363mg)，混合物回流2天。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到790mg標(biāo)題化合物(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.02(19H，m)，3.51-3.73(1H，m)，3.80-4.07(2H，m)，4.33-4.55(2H，m)，5.43(1H，brd)，7.15-7.37(4H，m)，7.90(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-環(huán)己基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.76(17H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.42(3H，s)，3.57-3.77(1H，m)，3.90(1H，dd)，4.27(1H，t)，4.49-4.61(1H，m)，4.65(1H，d)，5.02(1H，d)，5.39-5.49(2H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.75(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N-環(huán)己基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-環(huán)己基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點117-119℃1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.67(8H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.27(3H，s)，2.37(3H，s)，3.60-3.75(1H，m)，3.94(1H，dd)，4.36(1H，t)，4.80-4.90(2H，m)，4.96(1H，d)，5.54(1H，d)，6.27(1H，d)，6.81(1H，brs)，7.04-7.44(10H，m)，7.64(1H，s)，7.69(1H，d)MS(FAB)m/z568(MH+)實施例271-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.52(6H，s)，3.69(1H，t)，4.17(1H，dd)，4.47-4.58(1H，m)，5.38(1H，d)，7.08-7.13(2H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.90(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.54(3H，s)，2.59(6H，s)，3.62-3.71(1H，m)，4.17-4.24(1H，m)，4.55-4.66(2H，m)，5.38-5.48(2H，m)，7.08-7.46(7H，m)，7.75(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點199-201℃1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.50(3H，s)，2.61(6H，s)，3.79(1H，t)，4.19(1H，dd)，4.68(1H，d)，4.88-4.96(1H，m)，5.43(1H，d)，6.24(1H，d)，6.71-7.76(13H，m)MS(FAB)m/z514(MH+)實施例281-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用環(huán)戊基甲酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.47(11H，m)，1.53-1.78(5H，m)，1.82-1.97(1H，m)，2.32-2.43(1H，m)，3.80-3.87(1H，m)，4.50-4.66(2H，m)，5.42(1H，brd)，7.14-7.41(4H，m)，7.72(1H，s)
步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.98(17H，m)，2.44-2.59(4H，m)，3.77-3.92(1H，m)，4.55-4.66(2H，m)，4.87(1H，d)，5.24(1H，d)，5.50(1H，d)，7.22-7.45(7H，m)，7.74(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點186-188℃1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.56(2H，m)，1.58-2.94(6H，m)，2.26(3H，s)，2.44(3H，s)，2.54(1H，t)，3.88(1H，dd)，4.63(1H，t)，4.84-4.95(1H，m)，4.96(1H，d)，5.18(1H，d)，6.19(1H，d)，6.81(1H，d)，7.02-7.48(11H，m)，7.68(1H，d)MS(FAB)m/z539(MH+)實施例291-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟1
2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用異丁酰氯代替新戊酰氯以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d)，1.08(3H，d)，1.41(9H，s)，2.32(1H，q)，3.78-3.87(1H，m)，4.47-4.70(2H，m)，5.43(1H，d)，7.13-7.45(4H，m)，7.62(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，d)，1.13(3H，d)，2.46(1H，q)，2.52(3H，s)，3.86(1H，dd)，4.26-4.64(2H，m)，4.74(1H，d)，5.35(1H，d)，5.51(1H，d)，7.23-7.49(7H，m)，7.74(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點174.5-175.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，d)，1.15(3H，d)，2.26(3H，s)，2.42-2.54(4H，m)，3.90(1H，dd)，4.63(1H，dd)，4.79(1H，d)，4.81-
4.95(1H，m)，5.31(1H，d)，6.14(1H，d)，6.82(1H，d)，7.00-7.45(11H，m)，7.67(1H，d)MS(FAB)m/z513(MH+)實施例303-[3-[1-[N-苯基-N-(2-羥乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)]乙酰胺代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(9H，s)，1.39(9H，s)，3.53-3.97(5H，m)，4.09-4.31(2H，m)，4.42-4 70(4H，m)，5.54(1H，d)，7.14-7.49(14H，m)步驟21-[1-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.33(3H，t)，3.50-3.77(4H，m)，3.91(1H，dd)，4.16-4.48(6H，m)，4.68-4.87(2H，m)，6.41(1H，d)，7.16-7.60(18H，m)，7.95(1H，s)步驟33-[3-[1-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(1.01g)溶于甲醇(30ml)，加入氫氧化鋰(294mg)的水溶液(30ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸酸化，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到770mg標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，3.64-3.72(3H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.06-4.20(2H，m)，4.34(1H，t)，4.45-4.72(4H，m)，7.22-7.73(18H，m)，8.21(1H，s)，8.33(1H，d)，10.50(1H，brs)步驟43-[3-[1-[N-苯基-N-(2-羥乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將3-[3-[1-[N-苯基-N-(2-芐氧基乙基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(770mg)溶于乙醇(50ml)，加入10％鈀炭，在氫氣氛下，將該混合物在50℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)，由此得到580mg標(biāo)題化合物(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.71-4.12(7H，m)，4.30-4.79(3H，m)，7.03(1H，d)，7.21-7.75(13H，m)，8.10(2H，brs)MS(FAB)m/z602(MH+)實施例313-[3-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備步驟1
1-[N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-N-(1-芐基哌啶-4-基)乙酰胺代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.42(9H，s)，1.44-1.59(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.05-2.19(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.48(2H，s)，3.76(1H，d)，3.77-3.89(2H，m)，4.25-4.46(2H，m)，4.92(1H，d)，5.35(1H，d)，6.35(1H，d)，7.18-7.49(9H，m)步驟21-[N-(哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-[N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.0g)的乙醇(100ml)溶液中加入甲酸銨(1.92g)和10％鈀炭(300mg)，混合物回流5小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，由此得到1.1g標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.31-1.44(11H，m)，1.59(1H，brs)，1.86-2.00(2H，m)，2.63-2.74(2H，m)，3.01-3.12(2H，m)，3.76-3.93(3H，m)，4.32(1H，t)，4.39-4.73(1H，m)，4.91(1H，d)，5.42(1H，d)，6.37(1H，d)，7.21-7.35(2H，m)，7.42-7.52(2H，m)步驟31-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-[N-(哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于乙腈與甲醇(1∶1)的混合溶劑(100ml)，加入37％福爾馬林(2ml)和氰基硼氫化鈉(377mg)，再向其中滴加乙酸(1ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，向殘余物中加入水，并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并用硅膠柱層析法純化(氯仿)，由此得到640mg標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.41(9H，s)，1.43-1.58(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.26(3H，s)，2.66-2.78(2H，m)，3.78(1H，d)，3.79-3.88(2H，m)，4.30(1H，t)，4.38-4.57(1H，m)，4.89(1H，d)，5.41(1H，d)，6.32(1H，d)，7.19-7.35(2H，m)，7.41-7.55(2H，m)步驟4[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲鹽酸鹽的制備除了用1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，由此得到1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。
向間苯二甲酸一芐基酯(364mg)的二噁烷(50ml)溶液中加入聯(lián)苯磷酰基疊氮化物(391mg)和三乙胺(152mg)，混合物在80℃下攪拌，直至不再產(chǎn)生氣泡。反應(yīng)混合物冷卻后，加入1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(490mg)的二噁烷(10ml)溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，以本身為本領(lǐng)域所已知的方式向殘余物中加入4N HCl-二噁烷，由此得到300mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.45-2.19(6H，m)，2.26(3H，s)，2.73-2.85(2H，m)，3.75-3.90(2H，m)，3.93(1H，dd)，4.39(1H，t)，4.68-4.75(1H，m)，5.07(1H，d)，5.33(2H，s)，6.28(1H，d)，7.07(1H，d)，7.24-7.95(13H，m)，8.31(1H，s)步驟53-[3-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備向1-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲鹽酸鹽(300mg)的乙醇(50ml)溶液中加入10％鈀炭(100mg)，在氫氣氛下，將混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醇，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到標(biāo)題化合物(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(9H，s)，1.65-2.05(4H，m)，2.70(3H，s)，2.91-3.52(4H，m)，3.66(1H，dd)，3.73-4.03(2H，m)，4.22(1H，t)，4.35-4.49(1H，m)，4.67(1H，d)，6.73(1H，d)，7.27-7.61(7H，m)，7.99(1H，t)，8.34(1H，d)，9.16(1H，s)，10.40(1H，brs)，12.50(1H，brs)MS(FAB)m/z579(MH+)實施例321-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點252-255℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ
1.03(9H，s)，1.26(9H，s)，2.24(3H，s)，3.95(1H，dd)，4.31(1H，t)，4.08(1H，d)，4.70-4.87(1H，m)，5.27(1H，d)，6.10(1H，d)，6.73-6.82(2H，m)，6.92-7.18(4H，m)，7.22-7.48(3H，m)MS(FAB)m/z493(MH)+實施例333-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用溴甲基叔丁基酮代替2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺以外，重復(fù)實施例15的步驟1，由此得到1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，3.62(1H，dd)，4.14-4.43(2H，m)，4.56-4.74(1H，m)，5.07(2H，s)，5.14(1H，d)，5.80-5.95(1H，m)，6.77(2H，d)，6.86(1H，t)，7.06-7.46(11H，m)以類似于實施例17的步驟2的方式，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.67(2H，brs)，3.57(1H，dd)，3.77(1H，dd)，3.98(1H，dd)，4.19(1H，d)，5.26(1H，d)，6.77(2H，d)，6.85(1H，t)，7.05-7.30(6H，m)步驟21-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備在冰冷卻下，向3-氨基苯基硫代乙酸乙酯(262mg)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入三光氣(138mg)，歷時15分鐘分五次加入三乙胺(0.55ml)，每次0.11ml。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘后，向其中加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到330mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.24(9H，s)，3.62(2H，s)，3.65-3.76(1H，m)，4.14(2H，q)，4.15-4.21(1H，m)，4.45(1H，d)，4.84-4.95(1H，m)，5.11(1H，d)，6.29(1H，d)，6.76-6.87(3H，m)，6.96-7.45(11H，m)步驟33-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備向1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲(290mg)的甲醇(10ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(104mg)的水溶液(5ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。加入水，用1N鹽酸酸化。過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到260mg標(biāo)題化合物(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，3.62(2H，s)，3.70(1H，dd)，4.16(1H，dd)，4.43(1H，d)，4.85-4.93(1H，m)，5.10(1H，d)，5.50(1H，brs)，6，65(1H，d)，6.75-7.33(13H，m)，7.39(1H，s)MS(FAB)m/z561(MH+)實施例343-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基亞磺酰乙酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基亞磺酰苯基)脲的制備將由實施例33的步驟2得到的1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲(460mg)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷卻下加入間氯過苯甲酸(170mg)，攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，由此得到320mg標(biāo)題化合物(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58 and1.70(3H，each t)，1.25(9H，s)，3.70-3.89(3H，m)，4.10(1H，q)，4.11(1H，q)，4.15-4.23(1H，m)，4.45(1H，dd)，4.83-4.94(1H，m)，5.16(1H，d)，6.65-6.88(4H，m)，7.13-7.35(8H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.67-7.73(1H，m)，7.90(1H，d)步驟23-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基亞磺酰乙酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基亞磺酰苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲以外，重復(fù)實施例33的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，3.54-3.79(3H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.53-4.63(1H，m)，4.75(1H，d)，5.11(1H，d)，6.77-6.89(4H，m)，7.11-7.49(10H，m)，7.77(1H，s)，9.29(1H，s)MS(FAB)m/z599(MH+)實施例353-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基乙酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲氧基苯基)脲的制備除了用3-氨基苯氧基乙酸乙酯代替3-氨基苯基硫代乙酸乙酯以外，重復(fù)實施例33的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.27(3H，t)，3.67(1H，dd)，4.18-4.23(1H，m)，4.24(2H，q)，4.42(1H，d)，4.55(2H，s)，4.83-4.91(1H，m)，5.12(1H，d)，6.23(1H，d)，6.57(1H，dd)，6.76-6.92(5H，m)，7.03-7.23(8H，m)步驟23-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基乙酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲氧基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲以外，重復(fù)實施例33的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，3.67(1H，dd)，4.29(1H，dd)，4.35(1H，d)，4.62(2H，s)，4.85-4.94(1H，m)，5.14(1H，d)，6.45-6.94(6H，m)，7.11-7.24(8H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.57(1H，s)MS(FAB)m/z545(MH+)實施例361-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基氨基苯基)脲的制備在冰冷卻下，向由實施例33的步驟1得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(350mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基異氰酸酯(209mg)，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用正己烷與乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，由此得到1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基苯基)脲。
將該化合物溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(5ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，殘余物用乙醇重結(jié)晶，由此得到300mg標(biāo)題化合物(收率73％)。
熔點224-225℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，2.77(3H，s)，3.64(1H，dd)，3.70(1H，brs)，4.25(1H，dd)，4.41(1H，d)，4.83-4.92(1H，m)，5.08(1H，d)，6.20-6.30(2H，m)，6.43-6.49(1H，m)，6.67-7.25(12H，m)MS(FAB)m/z522(M+Na)+實施例373-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用由實施例1的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3、隨后重復(fù)實施例10的步驟4，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，2.55(3H，s)，4.16(1H，dd)，4.44(1H，t)，4.59(1H，d)，4.75-4.87(1H，m)，5.51(1H，d)，7.24-7.59(11H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.16-8.37(2H，m)MS(FAB)m/z557(MH)+實施例381-(1-苯基-2-氧-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.38g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入碘苯(1.36g)、銅粉(286mg)、碘化銅(446mg)和碳酸鉀(622mg)，混合物在150℃下攪拌2小時。過濾除去不溶物，濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.00g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.43-3.52(2H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.73-4.83(1H，m)，5.08(2H，s)，5.88(1H，d)，6.80-7.39(14H，m)步驟21-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-3-氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(300mg)溶于二氯甲烷(15ml)，加入異丁酰氯(107mg)、吡啶(79mg)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(1mg)，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到300mg標(biāo)題化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，d)，1.19(3H，d)，2.57(1H，q)，3.85(1H，dd)，4.55(1H，t)，4.63-4.72(1H，m)，5.08(2H，s)，5.78(1H，d)，6.98-7.42(14H，m)步驟31-(1-苯基-2-氧-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備向1-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(290mg)的乙醇(20ml)溶液中加入10％鈀炭(30mg)，混合物在氫氣氛下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(20ml)，向該溶液中加入異氰酸間甲苯基酯(85mg)，然后在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到150mg標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d)，1.20(3H，d)，2.28(3H，s)，2.54-2.63(1H，m)，3.88(1H，dd)，4.64(1H，t)，4.95-5.02(1H，m)，6.06(1H，d)，6.80-7.42(14H，m)MS(FAB)m/z457(MH+)實施例391-(1-苯基-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用環(huán)己基碳酰氯代替異丁酰氯以外，重復(fù)實施例38的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.30(2H，m)，1.43-1.88(8H，m)，2.16-2.28(1H，m)，3.83(1H，dd)，4.53(1H，t)，4.60-4.74(1H，m)，5.08(2H，s)，5.77(1H，d)，7.01-7.41(14H，m)步驟21-(1-苯基-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例38的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點165-168℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95-1.95(10H，m)，2.10-2.23(1H，m)，2.30(3H，s)，3.62(1H，dd)，4.40-4.70(2H，m)，6.72(1H，d)，6.78(1H，d)，7.00-7.60(12H，m)，8.68(1H，s)MS(FAB)m/z497(MH+)實施例401-[1-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用N-叔丁基-2-碘乙酰胺代替2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺以外，重復(fù)實施例15的步驟1，隨后以類似的方式重復(fù)實施例15的步驟2，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，1.67(2H，brs)，3.52-3.75(2H，m)，3.95(1H，dd)，4.24(1H，d)，4.54(1H，d)，6.16(1H，brs)，6.81(2H，d)，6.90(1H，t)，7.17-7.41(6H，m)步驟21-[1-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(9H，s)，2.87(3H，s)，3.25-3.66(1H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.19(1H，d)，4.49(1H，d)，4.50-4.65(1H，m)，6.64(1H，d)，6.76-6.88(3H，m)，7.12-7.58(11H，m)，7.78(1H，brs)，8.94(1H，brs)IR(KBr)cm-13346，2969MS(FAB)m/z607(MH)+實施例411-[1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟11-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，向60％氫化鈉(192mg)在無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混懸液中加入2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(930mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，然后在室溫下攪拌一小時。向混合物中加入溴乙醛二乙基縮醛(946mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液后，所得混合物在內(nèi)部溫度為70-75℃下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到468mg標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.14(3H，t)，3.40-4.20(8H，m)，4.47-4.62(1H，m)，4.80(1H，t)，5.08(2H，s)，5.84(1H，d)，6.74(2H，d)，6.85(1H，t)，7.10-7.40(10H，m)，7.56(1H，d)步驟21-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例16的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.16(3H，t)，3.40-4.00(9H，m)，4.83(1H，t)，6.77(2H，d)，6.84(1H，t)，7.14-7.40(7H，m)，7.55(1H，d)步驟31-[1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-氨基-5-苯甲?；?1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，0.98(3H，t)，3.00(3H，s)，3.20-3.67(5H，m)，3.80(1H，dd)，3.87-4.00(1H，m)，4.09(1H，dd)，4.43-4.67(2H，m)，6.65(1H，d)，6.70-6.90(3H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.40-7.73(3H，m)，7.83(1H，brs)，8.98(1H，brs)IR(KBr)cm-13337，1651MS(FAB)m/z648(M+K)+實施例423-[3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲基]-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-1-基乙酸的制備向由實施例16得到的1-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲(400mg)的無水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(0.32ml)，混合物回流5小時。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(30ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物分成有機(jī)層和含水層，含水層用1N鹽酸調(diào)pH至2，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，并過濾，由此得到226mg標(biāo)題化合物，為一黃色固體(收率64.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.34(3H，s)，3.55-3.69(1H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.47-4.65(3H，m)，6.73-6.88(4H，m)，7.10-7.62(9H，m)，7.91(1H，brs)，9.13(1H，brs)，12.04(1H，br)，12.83(1H，br)IR(KBr)cm-13364，1654，1593，1559MS(FAB)m/z552(MH)+實施例431-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備向由實施例18的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(90mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入異氰酸間甲苯基酯(34mg)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到100mg標(biāo)題化合物(收率83％)。
熔點196.5-197.5℃1H-NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.45(3H，s)，3.68(1H，dd)，4.23(1H，dd)，4.92(1H，d)，4.93-5.02(1H，m)，5.31(1H，d)，6.50(1H，d)，6.72-7.66(18H，m)MS(FAB)m/z519(MH+)實施例441-[1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(832mg)的甲醇(20ml)溶液中加入碘甲烷(1.4ml)和碳酸氫鈉(630mg)，混合物回流2天。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水(30ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，由此得到585mg標(biāo)題化合物(收率66.9％)，為棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.81(3H，s)，3.29-3.42(1H，m)，3.59(1H，dd)，4.37-4.50(1H，m)，5.46-5.60(1H，m)，6.90-7.22(4H，m)，7.52(1H，brs)步驟21-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(514mg)的甲苯(15ml)溶液中加入2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺(602mg)、1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和溴化四正丁基銨(58mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到553mg標(biāo)題化合物(71.6％)，為一白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.69(3H，s)，3.22(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.49(1H，t)，3.6 2(1H，d)，4.36-4.49(1H，m)，4.73(1H，d)，5.55-5.66(1H，m)，6.93-7.48(9H，m)步驟31-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(550mg)在乙醇(25ml)中的混懸液中加入4N HCl-二噁烷(5.0ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入二氯甲烷(50ml)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到414mg標(biāo)題化合物(收率97.9％)，為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62(2H，brs)，2.69(3H，s)，3.07-3.30(2H，m)，3.36(3H，s)，3.46-3.69(2H，m)，4.83(1H，d)，6.96-7.48(9H，m)步驟41-[1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.69(3H，s)，3.20(1H，dd)，3.24(3H，s)，3.32(1H，dd)，3.85(1H，d)，4.40(1H，ddd)，4.58(1H，d)，6.36(1H，d)，7.03-7.5 2(1 4H，m)，7.80(1H，t)，8.68(1H，brs)IR(KBr)cm-13368，1654，1559，1541，1499MS(FAB)m/z579(MH)+實施例451-[1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-芐氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，3.94(1H，dd)，4.38(1H，t)，4.45-4.58(1H，m)，5.07(2H，s)，5.70(1H，d)，7.14(1H，d)，7.24-7.45(8H，m)，7.92(1H，s)步驟21-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、并用溴乙醛二乙基縮醛代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.24(3H，t)，1.25(3H，t)，3.24(1H，dd)，3.50-3.90(5H，m)，4.23-4.32(2H，m)，4.45-4.49(1H，m)，4.96(1H，dd)，5.06(2H，s)，5.68(1H，d)，7.17-7.47(8H，m)，7.91(1H，dd)步驟31-[1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-苯基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-異丁酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例38的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點167-169℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.22(3H，t)，1.25(3H，t)，2.30(3H，s)，3.22(1H，dd)，3.48-3.96(5H，m)，4.32(1H，t)，4.42(1H，dd)，4.64-4.76(1H，m)，4.94(1H，dd)，6.16(1H，d)，6.83(1H，d)，7.06-7.53(7H，m)，7.94(1H，dd)MS(FAB)m/z465(M-OC2H5)+實施例461-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用由實施例33的步驟1得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點229-233℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，2.97(3H，s)，3.50-3.66(1H，m)，3.90-4.11(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.76(1H，d)，5.12(1H，d)，6.66(1H，d)，6.73-6.88(3H，m)，7.09-
7.34(7H，m)，7.42-7.59(2H，m)，7.81(1H，brs)，8.97(1H，brs)，12.07(1H，br)MS(FAB)m/z592(MH)+實施例471-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用甲磺酰氯代替1-金剛烷基羰基氯以外，重復(fù)實施例3的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，3.02(3H，s)，3.77-3.87(1H，m)，4.07-4.28(2H，m)，7.17(1H，d)，7.21-7.31(2H，m)，7.38-7.48(2H，m)，10.00(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.55(3H，s)，3.03(3H，s)，4.00-4.23(2H，m)，4.53-4.69(2H，m)，5.48(1H，d)，5.59(1H，d)，7.22-7.55(7H，m)，7.75(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點209-211℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.52(3H，s)，3.06(3H，s)，4.10-4.25(2H，m)，4.62(1H，d)，4.80-4.93(1H，m)，5.49(1H，d)，6.08(1H，d)，6.73-7.74(13H，m)MS(FAB)m/z521(MH)+實施例481-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-吡啶基碳酰氯代替1-金剛烷基碳酰氯以外，重復(fù)實施例3的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，3.75(1H，dd)，4.22-4.37(1H，m)，4.59(1H，t)，6.80-6.88(2H，m)，7.08(1H，d)，7.13-7.28(2H，m)，7.30-7.43(2H，m)，7.71(1H，dt)，8.19(1H，d)，10.12(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.59(3H，s)，4.10-4.23(1H，m)，4.47(1H，t)，4.61(1H，d)，4.69-4.85(1H，m)，5.60-5.74(2H，m)，6.76(1H，d)，6.90-7.00(1H，m)，7.08-7.48(6H，m)，7.58-7.72(2H m)，7.82(1H d)，8.14(1H，d)
步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(吡啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點238-240℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.55(3H，s)，4.20(1H，dd)，4.56(1H，t)，4.67(1H，d)，5.65(1H，d)，6.15(1H，d)，6.73-7.87(16H，m)，8.15(1H，d)MS(FAB)m/z548(MH)+實施例491-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用氯甲酸甲酯代替1-金剛烷基碳酰氯以外，重復(fù)實施例3的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，3.45-3.75(4H，m)，4.05-4.42(2H，m)，7.12(1H，d)，7.16-7.28(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，9.89(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.35(3H，s)，3.50-3.76(4H，m)，4.17-4.53(2H，m)，5.04-5.25(2H，m)，7.26-7.52(8H，m)，7.80-7.90(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(金剛烷-1-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例3的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.21(3H，s)，2.38(3H，s)，3.61(3H，s)，3.81(1H，dd)，4.1 2(1H，dd)，4.54(1H，ddd)，5.04(1H，d)，5.14(1H，d)，6.50(1H，d)，6.71(1H，m)，7.00-7.18(3H，m)，7.24-7.48(7H，m)，7.74-7.81(1H，m)，8.48(1H，brs)MS(FAB)m/z501(MH)+實施例501-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向由實施例14的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)的乙醇溶液(30ml)中加入4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于四氫呋喃(10ml)，加入碳酸鈉(274mg)的水(10ml)溶液和氯甲酸芐基酯(440mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。該溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向所得固體中加入異丙醚進(jìn)行研制，并過濾，由此得到890mg標(biāo)題化合物(收率82.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75-2.05(11H，m)，3.80-3.89(1H，m)，4.51-4.67(2H，m)，5.06(2H，s)，5.69(1H，br)，7.14-7.47(9H，m)，7.75(1H，s)步驟21-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在冰冷卻下，向60％氫化鈉(152mg)在四氫呋喃(50ml)中的混懸液中加入2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(800mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。隨后，加入溴乙酸叔丁酯(390mg)，并在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，混合物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到640mg標(biāo)題化合物(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.50(9H，s)，3.84(1H，d)，3.91(1H，dd)，4.27(1H，t)，4.46-4.56(1H，m)，4.78(1H，d)，5.05(2H，s)，5.74(1H，d)，7.21-7.48(9H，m)步驟31-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例16的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-2.20(20H，m)，2.29(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.03(1H，d)，4.51(1H，t)，4.71-4.92(2H，m)，6.19(1H，d)，6.82(1H，brs)，7.06-7.55(7H，m)，7.61(1H，s)步驟41-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點143-145℃1H-NMR(CDCl3)δ0.90-2.20(20H，m)，2.29(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.03(1H，d)，4.51(1H，t)，4.71-4.92(2H，m)，6.19(1H，d)，6.82(1H，brs)，7.06-7.55(7H，m)，7.61(1H，s)MS(FAB)m/z535(MH+)實施例511-(1-叔丁基羰基甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用由實施例10的步驟2得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點216-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(9H，s)，1.20(3H，s)，2.87(3H，s)，3.68(1H，dd)，4.19(1H，t)，4.41(1H，d)，4.37-4.51(1H，m)，5.17(1H，d)，6.50-6.62(1H，m)，7.12-7.26(2H，m)，7.36-7.58(6H，m)，7.77(1H，brs)，8.85(1H，brs)MS(FAB)m/z600(MH)+
實施例521-[1-(N，N-二甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-N-甲基-N-苯基乙酰胺代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.39(9H，s)，3.05(3H，s)，3.10(3H，s)，3.83(1H，d)，3.90-4.03(1H，m)，4.21(1H，t)，4.41-4.56(1H，m)，5.14(1H，d)，5.55(1H，d)，7.17-7.51(4H，m)步驟21-[1-(N，N-二甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，得到標(biāo)題化合物。
熔點252-254℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.23(3H，s)，3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，3.90(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.35(1H，t)，4.76(1H，ddd)，5.16(1H，d)，6.14(1H，d)，6.77(1H，d)，6.97-7.50(8H，m)MS(FAB)m/z480(MH)+實施例531-[1-(吡咯烷-1-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-(吡咯烷-1-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-溴乙酰吡咯烷代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.39(9H，s)，1.82-2.12(4H，m)，3.36-3.72(4H，m)，3.77(1H，d)，3.89-4.00(1H，m)，4.21(1H，t)，4.40-4.54(1H，m)，5.01(1H ，d)，5.47-5.58(1H，m)，7.16-7.45(3H，m)，7.59(1H，d)步驟21-[1-(吡咯烷-1-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-(吡咯烷-1-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，得到標(biāo)題化合物。
熔點246-248℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.80-2.08(4H，m)，2.24(3H，s)，3.36-3.70(4H，m)，3.85(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.35(1H，t)，4.76(1H，ddd)，5.03(1H，d)，6.08(1H，d)，6.78(1H，m)，6.98-7.61(8H，m)MS(FAB)m/z506(MH)+實施例541-[1-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-芐氧基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用溴乙酸芐基酯代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.40(9H，s)，3.91(1H，dd)，4.02(1H，d)，4.24(1H，t)，4.41-4.56(1H，m)，4.91(1H，d)，5.26(2H，s)，5.48(1H，d)，7.20-7.44(9H，m)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-1-基乙酸的制備向1-芐氧基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.0g)在甲醇(100ml)中的混懸液中加入10％鈀炭(300mg)，混合物在氫氣氛下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，并過濾，由此得到2.46g標(biāo)題化合物(收率99.6％)，為淡黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(9H，s)，1.34(9H，s)，3.47(1H，dd)，4.00-4.24(2H，m)，4.38(1H，t)，4.52(1H，d)，7.28(1H，d)，7.34-7.58(4H，m)，12.0-13.0(1H，br)步驟31-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-1-基乙酸(1.01g)在無水二氯甲烷(50ml)中的混懸液中加入4-二甲氨基吡啶(426mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(728mg)和N，N，N’-三甲基乙二胺(419mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯(100ml)，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)。向殘余物中加入乙醚進(jìn)行研制，由此得到383mg標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。
步驟4
1-[1-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰甲基]-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點216-218℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.01 and 1.02(9H，each s)，2.23 and 2.25(9H，each s)，2.33-2.58(2H，m)，2.99 and3.09(3H，each s)，3.21-3.54(2H，m)，3.84-4.16(2H，m)，4.26-4.40(1H，m)，4.69-4.82(1H，m)，5.14 and 5.18(1H，each d)，6.12(1H，d)，6.72-7.49(9H，m)MS(FAB)m/z537(MH)+實施例551-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用1-甲基哌嗪代替N，N，N’-三甲基乙二胺以外，重復(fù)實施例54的步驟3，隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟3和4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點233-234℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.19-2.52(4H，m)，2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，3.36-3.80(4H，m)，3.88(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.36(1H，t)，4.79(1H，dt)，5.19(1H，d)，6.12(1H，d)，6.73-7.46(9H，m)MS(FAB)m/z535(MH)+實施例56(+)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鈉的制備步驟1(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在攪拌下，向由實施例1的步驟3得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.48g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入(+)-二苯甲酰酒石酸(5.19g)，過濾收集所沉淀出來的晶體。向該晶體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到粗的(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。將該粗化合物再次溶于乙酸乙酯(150ml)，在攪拌下加入(+)-二苯甲酰酒石酸(2.60g)，過濾收集所沉淀出來的晶體。向該晶體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到2.55g標(biāo)題化合物。
D25(C＝0.60，CHCl3)+84.3°步驟2(-)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向由步驟1得到的濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑蒸發(fā)，向所得殘余物中加入(-)-聯(lián)苯甲酰酒石酸，方法類似于步驟1，由此得到2.44g標(biāo)題化合物。
D25(C＝1.00，CHCl3)-84.0°步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向間苯二甲酸一芐基酯(1.073g)的二噁烷(50ml)溶液中加入聯(lián)苯磷?；B氮化物(1.183g)和三乙胺(455mg)，混合物在80℃下攪拌，直至不再產(chǎn)生氣泡。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向該反應(yīng)混合物中加入(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.023g)，然后在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。混合物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.61g標(biāo)題化合物(收率93.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(9H，s)，2.47(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.38(1H，t)，4.39(1H，d)，4.77-4.89(1H，m)，5.32(2H，s)，5.50(1H，d)，6.32(1H，d)，7.12-7.46(13H，m)，7.57-7.67(4H，m)，7.92(1H，t)步驟4(+)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鈉的制備向由步驟3得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(1.4g)的乙醇(50ml)溶液中加入10％鈀炭(200mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌8小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到1.04g的(+)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(收率86％)。
D20(C＝0.45，CHCl3)+15.8°1H-NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)，2.55(3H，s)，4.12(1H，dd)，4.45(1H，t)，4.59(1H，d)，4.77-4.89(1H，m)，5.51(1H，d)，7.17-7.75(13H，m)，8.18-8.38(2H，m)用本身為本領(lǐng)域所已知的方法將所得化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為它的鈉鹽，得到標(biāo)題化合物。
熔點210-212℃實施例571-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(4-羥基-2-氧-5H-硫雜環(huán)戊烯-3-基)羰基苯基]脲的制備向3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(780mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓鹽(355mg)，在室溫下攪拌15分鐘，加入硫代季酮酸(198mg)和三乙胺(425mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(10ml)，分成有機(jī)層和含水層，含水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)層合并，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，從異丙醚與乙醇的混合溶劑中重結(jié)晶，由此得到660mg標(biāo)題化合物(收率72.0％)，為一淺桃色固體。
熔點206-208℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.44(3H，s)，3.91(1H，dd)，4.18(2H，d)，4.44(1H，t)，4.48(1H，d)，4.86-5.03(1H，m)，5.68(1H，d)，6.54(1H，t)，6.73(1H，d)，7.13-7.58(11H，m)，7.73(1H，d)，8.02(1H，t)MS(FAB)m/z655(MH)+實施例581-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(4-羥基-2-氧-5H-氧雜環(huán)戊烯-3-基)羰基苯基]脲的制備除了用季酮酸代替硫代季酮酸以外，重復(fù)實施例57，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點208-209℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(9H，s)，2.45(3H，s)，3.72(1H，dd)，4.29(1H，t)，4.45-4.60(1H，m)，4.90(2H，d)，5.16(2H，d)，5.47(2H，d)，6.13(1H，t)，6.77(1H，d)，7.30-7.67(10H，m)，7.97(1H，d)，8.21(1H，brs)，9.21(1H，brs)MS(FAB)m/z639(MH)+
實施例591-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N，N-二甲氨基)苯基]脲的制備向1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(393mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中加入1，1’-碳酰二咪唑(244mg)，在室溫下攪拌30分鐘，加入二鹽酸N，N-二甲基間苯二胺(335mg)和三乙胺(0.67ml)，混合物回流過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，除去產(chǎn)生出來的不溶物，用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。向殘余物中加入乙醇進(jìn)行結(jié)晶，并過濾，由此得到224mg標(biāo)題化合物(收率40.3％)，為白色固體。
熔點219-221℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.53(3H，s)，2.91(6H，s)，4.04(1H，dd)，4.31(1H，t)，4.44(1H，d)，4.76-4.89(1H，m)，5.49(1H，d)，6.03(1H，d)，6.40-6.52(2H，m)，6.66(1H，brs)，6.76-6.83(1H，m)，7.11(1H，t)，7.20-7.47(7H，m)，7.69(1H，d)MS(FAB)m/z556(MH)+實施例601-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)哌啶-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在0℃下，向(N-芐氧基羰基)哌啶酸(1.90g)的無水1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入氯甲酸異丁酯(983mg)和N-甲基嗎啉(728mg)，在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)，混合物回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，加入二氯甲烷，依次用水和飽和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到802mg標(biāo)題化合物(收率42.6％)，為無色無定形物。
1H-N1.00-4.20(3H，m)，4.35-4.75(3H，m)，4.82-4.95(1H，m)，5.04-5.18(m)，6.60-7.80(9H，m)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)哌啶-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)哌啶-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
2.60(3H，m)，3.10-5.60(11H，m)，6.60-7.90(13H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備向1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)哌啶-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(845mg)的乙醇(30ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷(10ml)，然后在50℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物溶于四氫呋喃(20ml)，向該溶液中加入異氰酸間甲苯基酯(0.18ml)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。所得混合物在減壓下濃縮，用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，并過濾收集。向收集物中加入25％氫溴酸-乙酸溶液(10ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入乙醚。過濾收集所沉淀出來的固體，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)，用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，分離為第一洗脫部分為化合物A，和第二洗脫部分為化合物B。
向A中加入乙醇進(jìn)行固化，由此得到22mg標(biāo)題化合物A’。向B中加入異丙醚與乙醇的混合溶劑進(jìn)行固化，由此得到42mg標(biāo)題化合物B’。
A’的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點207-210℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，25℃)δ1.00-1.80(6H，m)，2.22(3H，s)，2.41(3H，s)，2.70-3.40(3H，m)，3.53-3.65(1H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.96(1H，d)，5.42(1H，d)，6.66-6.80(2H，m)，7.03-7.20(2H，m)，7.30-7.62(8H，m)，7.93(1H，d)，8.71(1H，s)，8.86(1H，s)MS(FAB)m/z554(MH)+B’的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點202-204℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，25℃)δ1.00-1.73(6H，m)，2.90-3.40(3H，m)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，3.66(1H，dd)，4.32(1H，t)，4.48-4.64(1H，m)，5.23(1H，d)，5.34(1H，d)，6.64-6.77(2H，m)，7.03-7.19(3H，m)，7.29-7.68(8H，m)，7.95(1H，d)，8.72(1H，brs)MS(FAB)m/z554(MH)+實施例611-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(四唑-5-基)苯基]脲的制備向鹽酸5-(3-氨基苯基)四唑(按照國際公開WO 93/17011制備)(316mg)在無水四氫呋喃(10ml)中的混懸液中加入三乙胺(0.44ml)。在0℃下冷卻后，加入三光氣(157mg)，混合物用三乙胺(0.22ml)調(diào)pH至8?；謴?fù)至室溫后，攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入由實施例1的步驟3得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(472mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，然后在室溫下攪拌一小時。向所得混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，向其中加入10％乙酸(20ml)，分成有機(jī)層和含水層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，向殘余物中加入異丙醚與乙醇的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到443mg標(biāo)題化合物(收率63.6％)，為白色粉末。
熔點187-203℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(9H，s)，2.45(3H，s)，3.73(1H，dd)，4.30(1H，t)，4.48-4.62(1H，m)，4.92(1H，d)，5.47(1H，d)，6.78(1H，d)，7.32-7.62(11H，m)，7.98(1H，d)，8.10(1H，brs)，9.09(1H，brs)MS(FAB)m/z581(MH)+實施例621-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(5-氧-4H-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基]脲的制備除了用鹽酸3-(3-氨基苯基)-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑啉(按照日本特許公開公表平7-504908制備)代替鹽酸5-(3-氨基苯基)四唑以外，重復(fù)實施例61，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點179-182℃1H-NMR(CDCl3)δ1.10(9H，s)，2.03(3H，s)，3.86(1H，dd)，4.52(1H，t)，4.56(1H，d)，5.04-5.20(1H，m)，5.75(1H，d)，6.62(1H，brs)，6.87(1H，d)，7.0-7.54(11H，m)，7.78(1H，dd)，10.75(1H，br)MS(FAB)m/z597(MH)+實施例631-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-羥基氨基甲酰基)苯基]脲的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-芐氧基氨基甲?；?苯基]脲的制備在0℃下，向鹽酸o-芐基羥胺(319mg)在無水二氯甲烷(10ml)中的混懸液中加入三乙胺(0.28ml)，加入由實施例37得到的3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(557mg)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(383mg)和三乙胺(0.56ml)，混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(50ml)，依次用1N鹽酸、飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到420mg標(biāo)題化合物(收率63.5％)，為無色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)，2.26(3H，s)，3.86(1H，dd)，4.46(1H，t)，4.55(1H，d)，4.95(2H，ABq)，5.02-5.14(1H，m)，5.70(1H，d)，6.71(1H，d)，6.93(1H，t)，7.02(1H，brs)，7.11-7.47(15H，m)，7.76(1H，d)，10.10(1H，brs)步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-羥基氨基甲?；?苯基]脲的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-芐氧基氨基甲?；?苯基]脲代替鹽酸1-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例31的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點192-196℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，2.45(3H，s)，3.71(1H，dd)，4.27(1H，t)，4.44-4.60(1H，m)，4.90(1H，d)，5.46(1H，d)，6.71(1H，d)，7.20-7.61(10H，m)，7.70(1H，brs)，7.97(1H，d)，8.95(2H，brs)，11.09(1H，brs)MS(FAB)m/z572(MH)+實施例64N-[3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲?；鵠甘氨酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-乙氧基羰基甲基)氨基甲酰苯基]脲的制備除了用甘氨酸乙酯代替鹽酸o-芐基羥胺以外，重復(fù)實施例63的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，1.27(3H，t)，2.40(3H，s)，3.88(1H，d)，4.03(1H，dd)，4.14-4.28(3H，m)，4.42(1H，t)，4.54(1H，d)，4.90-5.05(1H，m)，5.64(1H，d)，6.56(1H，d)，7.07(1H，t)，7.20-7.52(12H，m)，7.75(1H，d)步驟2N-[3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酰基]甘氨酸的制備向1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(N-乙氧基羰基甲基)氨基甲酰苯基]脲(465mg)的甲醇(30ml)溶液中加入氫氧化鋰(151mg)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸調(diào)pH至2，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向所得化合物中加入異丙醚與乙醇的混合溶劑進(jìn)行固化，過濾收集，由此得到320mg標(biāo)題化合物(收率72.4％)。
熔點180-187℃1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.40(3H，s)，3.50-5.00(1H，br)，3.77-3.89(1H，m)，3.95-4.16(2H，m)，4.47(1H，t)，4.61(1H，d)，4.69-4.95(1H，m)，5.49(1H，d)，6.75(1H，d)，7.05(1H，t)，7.17-7.52(11H，m)，7.58-7.82(2H，m)MS(FAB)m/z614(MH)+實施例651-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基苯基)脲的制備除了用3-氨基苯甲酸甲酯代替3-氨基苯甲酸乙酯、由實施例1的步驟3得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點201-207℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.49(3H，s)，3.85(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.39(1H，t)，4.42(1H，d)，4.87(1H，dt)，5.54(1H，d)，6.30(1H，d)，7.16-7.69(12H，m)，7.93-7.99(1H，m)MS(FAB)m/z571(MH)+實施例663-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(1-芐氧基羰基哌啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用由實施例60的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)吡啶-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，隨后以類似的方式重復(fù)實施例56的步驟3，由此得到化合物。該化合物用硅膠柱層析法純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，分離為1.26g第一洗脫部分，為黃色油狀標(biāo)題化合物A，和0.93g第二洗脫部分，為黃色油狀標(biāo)題化合物B。
A的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.20-2.10(6H，m)，2.45(3H，s)，3.00-3.20(1H，m)，3.70-3.88(2H，m)，4.34(1H，t)，4.47-4.65(2H，m)，4.67-4.83(2H，m)，4.90(1H，d)，5.32(2H，s)，6.54(1H，d)，7.15-7.62(20H，m)，7.71(1H，d)，8.00(1H，t)，8.91(1H，brs)B的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(6H，m)，2.48(3H，s)，3.40-3.68(1H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，4.70-5.25(4H，m)，5.30(2H，s)，5.35-5.60(1H，m)，6.22(1H，d)，6.78(1H，br)，7.05-7.83(21H，m)，7.94(1H，d)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備將由步驟1得到的化合物B(860mg)溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鈀(86mg)和1N鹽酸(1.2m)，然后在氫氣氛、室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物過濾、并且濾液在減壓下濃縮后，加入甲苯，進(jìn)行共沸蒸餾。向所得化合物中加入異丙醚與乙醇的混合溶劑進(jìn)行固化，過濾收集，由此得到600mg標(biāo)題化合物B1(收率91.3％)。
熔點221-226℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.85(6H，m)，2.70-4.00(4H，m)，4.36(1H，t)，4.54-4.68(1H，m)，5.11(1H，d)，5.39(1H，d)，6.93(1H，d)，7.28-
8.05(12H，m)，8.74(1H，br)，9.31(1H，brs)，9.48(1H，br)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z584(MH)+進(jìn)一步對化合物A也進(jìn)行同樣操作，由此得到標(biāo)題化合物A1。
熔點222-226℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-2.30(6H，m)，2.37(3H，s)，2.80-3.60(3H，m)，3.68-3.85(1H，m)，4.48-4.68(2H，m)，5.31(1H，d)，5.58(1H，d)，7.01(1H，d)，7.28-7.75(10H，m)，7.85-8.04(2H，m)，8.70-9.30(3H，m)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z584(MH)+實施例673-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(吡咯烷-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(N-芐氧基羰基)脯氨酸代替(N-芐氧基羰基)哌啶酸以外，重復(fù)實施例60的步驟1。所得產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到1.68g第一洗脫部分，為無色油狀標(biāo)題化合物A，和1.34g第二洗脫部分，為無色固體標(biāo)題化合物B。
A的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.37(9H，m)，1.65-2.15(4H，m)，3.30-3.47(2H，m)，3.50-4.04(2H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.46-4.70(1H，m)，4.92-5.12(2H，m)，6.68(1H，d)，7.18-7.48(9H，m)，9.65(1H，brs)B的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.34(9H，s)，1.45-1.90(4H，m)，3.28-3.60(3H，m)，4.08-4.26(2H，m)，4.50-4.68(1H，m)，5.06(2H，s)，6.60-6.72(1H，m)，6.80-7.50(9H，m)，9.76(1H，brs)
步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由步驟1得到的化合物A代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物A1。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.70-2.30(4H，m)，2.61(3H，s)，3.36-3.50(1H，m)，3.56-3.68(1H，m)，3.80-3.98(2H，m)，4.47(1H，d)，4.55-4.72(2H，m)，4.95(1H，d)，5.15(1H，d)，5.63(1H，d)，5.86(1H，d)，7.06-7.50(12H，m)，7.84(1H，d)進(jìn)一步利用由步驟1得到的化合物B，以上述類似方式得到標(biāo)題化合物B1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，1.50-1.95(4H，m)，2.42(3H，s)，3.26-3.62(3H，m)，4.12-4.40(2H，m)，4.47-4.64(1H，m)，4.78-5.00(1H，m)，5.08(2H，d)，5.37(1H，d)，6.85(1H，d)，7.04-7.16(1H，m)，7.22-7.60(10H，m)，7.73(1H，d)，7.93(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-[(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用由步驟2得到的化合物A1代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例56的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物A2。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.70-2.13(4H，m)，2.45(3H，s)，3.36-3.49(2H，m)，3.64-4.12(2H，m)，4.30-4.70(3H，m)，4.92-5.10(2H，m)，5.32(2H，s)，5.40-5.70(1H，br)，6.56(1H，d)，7.20-
7.80(21H，m)，8.00(1H，brs)，8.90(1H，brs)進(jìn)一步利用由步驟2得到的化合物B1，以上述類似方式得到標(biāo)題化合物B2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.95(4H，m)，2.44(3H，s)，3.25-3.77(3H，m)，4.17-4.65(3H，m)，4.86-5.13(3H，m)，5.32(2H，s)，5.47(1H，d)，6.72(1H，d)，6.86(1H，d)，7.15(1H，t)，7.28-7.63(17H，m)，7.75(1H，d)，7.93-8.00(1H，m)，8.03-8.07(1H，m)，9.11(1H，d)步驟43-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(吡咯烷-2-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用由步驟3得到的化合物A2代替1-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例31的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物A3。
熔點225-230℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.40(5H，m)，2.44(3H，s)，3.05-3.50(1H，m)，3.66-3.83(2H，m)，4.53-4.73(2H，m)，5.27(1H，d)，5.36(1H，d)，6.98(1H，d)，7.28-7.74(10H，m)，7.90-8.05(2H，m)，8.83(1H，br)，9.24(1H，brs)，9.48(1H，br)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z570(MH)+進(jìn)一步利用由步驟3得到的化合物B2，以上述類似方式得到標(biāo)題化合物B3。
熔點219-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.91(4H，m)，2.43(3H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.84(1H，dd)，4.27(1H，t)，4.42(1H，t)，4.56-4.70(1H，m)，5.07(1H，d)，5.42(1H，d)，6.92(1H，d)，7.27-7.78(10H，m)，7.91-8.04(2H，m)，9.00-10.00(3H，br)，11.50-12.50(1H，br)MS(FAB)m/z.570(MH)+
實施例681-[1-[N-(四唑-5-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備步驟11-[1-芐氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用由實施例54的步驟1得到的1-芐氧基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1， 3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例1的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點136-140℃1H-NMR(CDCl3)δ1.00(9H，s)，2.30(3H，s)，3.91(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.34(1H，t)，4.65-4.78(1H，m)，5.03(1H，d)，5.21(2H，s)，6.06(1H，d)，6.83(1H，d)，7.04-7.47(13H，m)MS(FAB)m/z543(MH)+步驟2[3-(3-甲基苯基)脲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-1-基]乙酸的制備除了用1-[1-芐氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲代替1-[1-(N-苯基-N-芐氧基乙基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-羧基苯基)脲以外，重復(fù)實施例30的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，2.22(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.35(2H，dd)，4.53(1H，t)，4.70-4.84(1H，m)，6.33-6.45(1H，m)，6.72-6.82(1H，m)，7.00-7.16(3H，m)，7.23-7.36(4H，m)，7.40-
7.50(1H，m)，7.80(1H，brs)步驟31-[1-[N-(四唑-5-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備向[3-(3-甲基苯基)脲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-1-基]乙酸(306mg)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中加入5-氨基四唑(104mg)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(194mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，加入異丙醚與乙醇的混合溶劑，固化，并過濾，得到115mg標(biāo)題化合物，為一白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ0.97(9H，s)，2.21(3H，s)，3.71(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.20(1H，dd)，4.50(1H，ddd)，5.08(1H，d)，6.49(1H，d)，6.66-6.73(1H，m)，7.00-7.17(3H，m)，7.33-7.58(4H，m)，8.53(1H，brs)MS(FAB)m/z558(M+K)+實施例693-[3-(1-苯甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-苯甲酰甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴苯乙酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.40(9H，s)，3.98(1H，dd)，4.27(1H，dd)，4.56(1H，d)，4.56-4.61(1H，m)，5.52(1H，d)，5.74(1H，d)，7.22-7.43(4H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，8.01-8.05(2H，m)
步驟21-(1-苯甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-苯甲酰甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.35(3H，t)，3.98(1H，dd)，4.29-4.43(1H，m)，4.59(1H，d)，4.88(1H，ddd)，5.75(1H，d)，6.22(1H，d)，7.20-7.66(11H，m)，7.91(1H，s)，7.98(2H，d)步驟33-[3-(1-苯甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-苯甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(9H，s)，4.17(1H，dd)，4.43(1H，dd)，4.67(1H，d)，4.80-4.84(1H，m)，5.71(1H，d)，7.23-8.33(16H，m)MS(FAB)m/z543(MH)+實施例70(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向間苯二甲酸一芐基酯(792mg)的二噁烷(20ml)溶液中加入聯(lián)苯磷?；B氮化物(1.1g)和三乙胺(0.62ml)，混合物在內(nèi)部溫度為60℃下攪拌20分鐘、在內(nèi)部溫度為80℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向該反應(yīng)混合物中加入由實施例33的步驟1得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(723mg)的二噁烷(5ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镌跍p壓下濃縮，向所得殘余物中加入氯仿(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚與乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行研制，由此得到674mg標(biāo)題化合物(收率54％)，為一無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，3.77(1H，dd)，4.19(1H，dd)，4.50(1H，d)，4.85-4.95(1H，m)，5.07(1H，d)，5.32(2H，s)，6.26(1H，d)，6.76-7.67(18H，m)，7.93(1H，s)步驟23-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(635mg)中加入甲醇(20ml)和10％鈀炭(68mg)，混合物在氫氣氛、50℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于2N氫氧化鈉水溶液，用乙醚洗滌，用濃鹽酸調(diào)pH至2，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚與乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到144mg標(biāo)題化合物，為一無色固體。
熔點237℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，3.72(1H，dd)，4.32(1H，d)，4.43(1H，dd)，4.81-4.90(1H，m)，5.23(1H，d)，7.13-8.41(13H，m)，7.50(1H，d)，8.29(1H，s)，10.71-10.77(1H，br)MS(FAB)m/z515(MH)+
步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.62g)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，在冰冷卻下向其中加入N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸(3.00g)、1-羥基苯并三唑(1.73g)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(2.17g)和三乙胺(2.08g)，混合物在冰冷卻下攪拌5分鐘、并在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到6.17g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25 and 1.26(9H，each s)，1.41(9H，s)，3.03(2H，br)，3.14-3.22 and 3.43-3.50(1H，each m)，4.00-4.50(4H，m)，4.73-4.82(1H，m)，4.98(1H，br)，5.10(1H，d)，6.65-6.95(4H，m)，7.06-7.37(10H，m)步驟41-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(6.17g)溶于4N HCl-二噁烷(30ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分層，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(用水飽和的乙酸乙酯)，分離為第一洗脫部分的化合物A和第二洗脫部分的化合物B，由此得到2.29g標(biāo)題化合物A和2.48g標(biāo)題化合物B。
A的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.53(2H，br)，2.78(1H，dd)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.62(1H，dd)，4.19(1H，dd)，4.32(1H，d)，4.81-4.91(1H，m)，5.13(1H，d)，6.77(2H，d)，6.87(1H，t)，7.09-7.38(11H，m)，8.14(1H，d)B的物理化學(xué)數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.63(2H，br)，2.67(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.58(1H，dd)，4.16-4.23(1H，m)，4.33(1H，d)，4.79-4.89(1H，m)，5.13(1H，d)，6.76(2H，d)，6.87(1H，t)，7.09-7.36(11H，m)，7.87(1H，d)步驟51-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-2-(N-苯硫脲基)-3-苯基丙酰氨基]-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由步驟4得到的化合物A(2.29g)溶于無水二氯甲烷(20ml)，滴加異硫氰酸苯基酯(1.21g)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到2.91g標(biāo)題化合物A1。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，3.17(2H，d)，3.55(1H，dd)，4.16-4.29(2H，m)，4.71-4.77(1H，m)，5.12-5.22(2H，m)，6.68-6.89(5H，m)，7.04-7.36(18H，m)，7.83(1H，s)進(jìn)一步利用由步驟4得到的化合物B，以上述類似方式得到標(biāo)題化合物B1。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，2.95(1H，dd)，3.14(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.67-4.77(1H，m)，5.08(1H，d)，5.15-5.23(1H，m)，6.45(1H，d)，6.68-6.76(4H，m)，6.88(1H，t)，7.04-7.40(18H，m)，7.78(1H，s)步驟6(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由步驟5得到的化合物A1(2.91g)溶于三氟乙酸(30ml)，在50-60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到0.85g標(biāo)題化合物。經(jīng)HPLC分析其光學(xué)純度為99％ee。
D25(C＝1，MeOH)+87°步驟7(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由步驟5得到的化合物B1(3.15g)溶于三氟乙酸(30ml)，在50-60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到0.83g標(biāo)題化合物。經(jīng)HPLC分析其光學(xué)純度為99％ee。
D25(C＝1，MeOH)-89°步驟8(+)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備利用由步驟6得到的(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜重復(fù)步驟1。隨后，將所得化合物溶于四氫呋喃，加入鈀炭，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌8小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到標(biāo)題化合物。經(jīng)HPLC分析其光學(xué)純度為99.4％ee。
D25(C＝1，MeOH)+147.1°步驟9(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備利用由步驟7得到的(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜重復(fù)步驟8，由此得到標(biāo)題化合物。經(jīng)HPLC分析其光學(xué)純度為99％ee。
D25(C＝1，MeOH)-134.8°實施例711-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲的制備除了用由實施例33的步驟1得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例43的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點266-267℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.28(3H，s)，3.65(1H，dd)，4.27(1H，dd)，4.40(1H，d)，4.88(1H，dt)，5.11(1H，d)，6.07(1H，d)，6.63(1H，s)，6.77-7.25(13H，m)IR(KBr)cm-13372，2971，1717，1684，1659，1593，1553，1497，1426，1296，1237，776，760，747，691MS(FAB)m/z485(MH)+實施例723-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯乙酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基甲基苯基)脲的制備除了用(3-氨基苯基)乙酸甲酯代替3-氨基苯甲酸乙酯、實施例56的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.51(3H，s)，3.53(2H，s)，3.65(3H，s)，4.01(1H，dd)，4.36(1H，dd)，4.43(1H，d)，4.77-4.84(1H，m)，5.50(1H，d)，6.09(1H，brs)，6.88-7.68(13H，m)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯乙酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基甲基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.50(3H，s)，3.56(2H，s)，3.98(1H，dd)，4.34(1H，dd)，4.53(1H，d)，4.82(1H，dt)，5.43(1H，d)，6.52-7.69(14H，m)，12.00-13.00(1H，br)IR(KBr)cm-12971，1700-1620，1597，1561，1499，1458，1397，1320，1223，758MS(FAB)m/z571(MH)+實施例734-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-甲氧基羰基苯基)脲的制備除了用4-氨基苯甲酸甲酯代替3-氨基苯甲酸乙酯、實施例56的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.48(3H，s)，3.85(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.38(1H，dd)，4.39(1H，d)，4.83-4.87(1H，m)，5.55(1H，d)，6.45(1H，d)，7.16-7.49(9H，m)，7.63(1H，d)，7.69(1H，brs)，7.84(2H，d)步驟24-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-甲氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點231-233℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，2.44(3H，s)，3.72(1H，dd)，4.28(1H，dd)，4.50-4.54(1H，m)，4.90(1H，d)，5.46(1H，d)，6.82(1H，d)，7.33-7.60(9H，m)，7.79(2H，d)，7.88(1H，d)，9.19(1H，s)，12.51(1H，brs)IR(KBr)cm-13355，1719，1671，1617，1597，1541，1499，1418，1325，1291，1219，1173，774，752MS(FAB)m/z557(MH)+實施例743-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例50的步驟1。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例50的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟21-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例16的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟31-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例70的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.46(9H，s)，3.80(1H，d)，3.97(1H，dd)，4.37(1H，t)，4.65-4.73(1H，m)，5.14(1H，d)，5.40(2H，s)，6.30(1H，d)，7.25-7.53(10H，m)，7.64-7.76(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.09(1H，s)步驟43-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向1-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(550mg)中加入甲醇(20ml)和10％鈀炭(57mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到420mg標(biāo)題化合物，為一無色固體。
熔點175℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.51(9H，s)，3.93(1H，d)，4.11(1H，dd)，4.41(1H，dd)，4.66-4.73(1H，m)，4.77(1H，d)，7.24-8.34(10H，m)，10.00-11.00(1H，br)IR(KBr)cm-12980，1676，1617，1595，1557，1501，1395，1368，1321，1225，1156，754MS(FAB)m/z539(MH)+實施例753-[3-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-N-苯基-N-甲基乙酰胺代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(9H，s)，1.39(9H，s)，3.36(3H，s)，3.60(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.15(1H，dd)，4.70(1H，d)，5.53(1H，d)，6.68-7.54(9H，m)步驟21-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，3.31(3H，s)，3.70(1H，d)，3.96(1H，dd)，4.31(2H，q)，4.34(1H，dd)，4.72-4.81(2H，m)，6.27(1H，d)，7.21-7.94(14H，m)步驟33-[3-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點233-237℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(9H，s)，3.24(3H，s)，3.65(1H，dd)，3.90-4.53(3H，m)，4.16(1H，dd)，6.66(1H，d)，7.28-7.56(12H，m)，7.96(1H，s)，9.03(1H，s)，12.35-12.90(1H，br)IR(KBr)cm-13366，1684，1647，1595，1565，1497，1399，1323，1248，1229，772，758，702MS(FAB)m/z572(MH)+實施例763-[3-(1-甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用碘甲烷代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(9H，s)，1.40(9H，s)，3.40(3H，s)，3.83(1H，dd)，4.22(1H，dd)，4.36-4.46(1H，m)，5.45(1H，d)，7.20-7.47(4H，m)步驟21-(1-甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.37(3H，t)，3.45(3H，s)，3.93(1H，dd)，4.30-4.39(3H，m)，4.65-4.75(1H，m)，6.18(1H，d)，7.26-7.92(9H，m)步驟33-[3-(1-甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點246℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(9H，s)，3.33(3H，s)，3.63(1H，dd)，4.23(1H，dd)，4.32-4.39(1H，m)，6.69(1H，d)，7.31(1H，t)，7.38-7.51(4H，m)，7.58(2H，d)，7.99(1H，s)，9.00(1H，s)，12.78(1H，brs)MS(FAB)m/z439(MH)+實施例773-[3-[1-(2-氨基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-硝基苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向60％氫化鈉(22mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混懸液中加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(100mg)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨后，向其中加入2-溴-2’-硝基苯乙酮(102mg)，在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到76mg標(biāo)題化合物，為一淺黃色固體(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.41(9H，s)，3.95(1H，dd)，4.29(1H，dd)，4.57(1H，d)，4.52-4.63(1H，m)，5.28(1H，d)，5.46(1H，brd)，7.26-8.23(8H，m)步驟21-[1-(2-硝基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-硝基苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，1.36(3H，t)，4.02(1H，dd)，4.30-4.49(4H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.19(1H，d)，6.14(1H，brd)，7.26-7.68(11H，m)，7.91(1H，s)，8.12(1H，d)步驟31-[1-(2-氨基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備向1-[1-(2-硝基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(700mg)中加入乙醇(20ml)和10％鈀炭(70mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到280mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.35(3H，t)，3.98(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.39(1H，dd)，4.57(1H，d)，4.86-
4.96(1H，m)，5.75(1H，d)，6.26(2H，brs)，6.30(1H，brd)，6.62-6.68(2H，m)，7.12(1H，s)，7.16-7.91(10H，m)步驟43-[3-[1-(2-氨基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-氨基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，4.16(1H，dd)，4.43(1H，dd)，4.65(1H，d)，4.79-4.89(1H，m)，5.70(1H，d)，6.67-6.73(2H，m)，7.19-7.70(10H，m)，8.15(1H，s)，8.29(1H，d)MS(FAB)m/z558(MH)+實施例783-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯基硫代乙酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備除了用由實施例56的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例33的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.93(3H，t)，2.49(3H，s)，3.61(2H，s)，3.99(1H，dd)，4.13(2H，q)，4.37(1H，t)，4.40(1H，d)，4.79-4.87(1H，m)，5.51(1H，d)，6.28(1H，d)，6.96-7.48(12H，m)，7.64(1H，d)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯基硫代乙酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基甲基苯硫基)脲以外，重復(fù)實施例33的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點127-130℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.47(3H，s)，3.52(2H，ABq)，3.89(1H，dd)，4.41(1H，t)，4.53(1H，d)，4.77-4.88(1H，m)，5.06(1H，brs)，5.51(1H，d)，6.52(1H，d)，6.91-7.74(13H，m)MS(FAB)m/z603(MH+)實施例793-[3-[1-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴-2’-甲氧基苯乙酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.40(9H，s)，3.92(3H，s)，3.93-4.02(1H，m)，4.26(1H，dd)，4.57(1H，d)，4.50-4.58(1H，m)，5.56(1H，d)，5.52-5.56(1H，brs)，6.99-7.58(7H，m)，7.98(1H，dd)步驟21-[1-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.35(3H，t)，3.87(3H，s)，4.33(2H，q)，4.32(1H，dd)，4.38(1H，dd)，4.61(1H，d)，4.58-4.89(1H，m)，5.59(1H，d)，6.31(1H，d)，6.95(1H，d)，6.99-7.94(12H，m)步驟33-[3-[1-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(9H，s)，3.67-3.75(1H，m)，4.27(1H，dd)，4.48-4.57(1H，m)，4.71(1H，d)，5.40(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06-7.12(1H，m)，7.23(1H，d)，7.28-7.65(8H，m)，7.77(1H，dd)，7.99(1H，s)，9.00(1H，s)，12.70(1H，brs)MS(FAB)m/z573(MH)+實施例803-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用由實施例16的步驟2得到的1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例56的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，3.61(1H，dd)，3.96-4.08(1H，m)，4.39-4.63(3H，m)，5.32(2H，s)，6.66-6.87(4H，m)，7.13-7.61(14H，m)，8.04-8.08(1H，m)，9.17(1H，s)步驟23-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例31的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點215-216℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，3.63(1H，dd)，4.01(1H，dd)，4.40-4.64(3H，m)，6.70-6.88(4H，m)，7.13-7.57(9H，m)，8.02(1H，d)，9.12(1H，s)，12.50-13.20(1H，br)MS(FAB)m/z531(MH)+實施例813-[3-[1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯基硫代乙酸的制備步驟11-[1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備在0℃下，向3-氨基苯基硫代乙酸芐基酯(2.06g)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中加入三光氣(1.06g)，向其中加入三乙胺(0.45ml)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入由實施例16的步驟2得到的1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.92g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(200ml)，所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，向所沉淀出來的固體中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到4.60g標(biāo)題化合物(收率84.4％)，為一白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.66(2H，s)，3.63-3.74(1H，m)，4.21(1H，d)，4.22(1H，d)，4.64(1H，d)，4.86(1H，ddd)，5.12(2H，s)，6.19(1H，d)，6.
72-7.40(19H，m)MS(FAB)m/z667(MH)+步驟23-[3-[1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯基硫代乙酸的制備向1-[1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基甲基苯硫基)脲(864mg)的四氫呋喃(45ml)溶液中加入氫氧化鋰(57mg)的水溶液(15ml)，混合物在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸調(diào)pH至2，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，向所沉淀出來的固體中加入異丙醚與乙醇的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到177mg標(biāo)題化合物，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，3.53(2H，s)，3.55-3.68(1H，m)，3.97(1H，dd)，4.43(1H，d)，4.52(1H，d)，4.52-4.62(1H，m)，6.73-6.87(4H，m)，6.92(1H，d)，7.02-7.46(9H，m)，9.11(1H，s)MS(FAB)m/z559(MH-H2O)+實施例82鹽酸(-)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸和鹽酸(+)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜和(+)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(N-芐氧基羰基)-L-脯氨酸代替(N-芐氧基羰基)哌啶酸以外，重復(fù)實施例60的步驟1。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到第一洗脫部分的(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜A和第二洗脫部分的(+)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜B。
A的物理化學(xué)數(shù)據(jù)[α]D24(C＝0.40，CHCl3)-65.6°B的物理化學(xué)數(shù)據(jù)[α]D24(C＝0.42，CHCl3)+113.9°步驟2(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由步驟1得到的化合物A代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟1，由此得到(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(A1)。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.50-1.70(9H，m)，1.78(9H，s)，2.10-2.55(4H，m)，3.80-4.05(3H，m)，4.24-4.82(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.40-5.80(3H，m)，6.98(1H，d)，7.60-8.00(9H，m)[α]D23(C＝0.50，CHCl3)+9.3°
進(jìn)一步利用由步驟1得到的化合物B，以上述類似方式得到(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(B1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.34(9H，s)，1.50-1.94(4H，m)，3.33-3.53(3H，m)，4.14-4.54(4H，m)，5.00-5.13(3H，m)，6.50-6.65(1H，m)，7.16-7.52(9H，m)[α]D25(C＝0.50，CHCl3)+71.5°步驟3(-)-1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲和(+)-1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用由步驟2得到的化合物A1代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2，由此得到1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜。隨后，除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、間苯二甲酸芐基酯代替3-氨基苯甲酸以外，重復(fù)實施例56的步驟3，由此得到(-)-1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲A2。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.16(9H，brs)，1.70-2.10(4H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.65-4.62(5H，m)，5.04(1H，d)，5.08(1H，d)，5.20-5.40(1H，br)，5.32(2H，s)，6.52(1H，d)，7.15-
7.60(17H，m)，7.99(1H，t)，8.89(1H，s)[α]D27(C＝0.51，CHCl3)-22.0°進(jìn)一步利用由步驟2得到的化合物B1，以上述類似方式得到(+)-1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-(N-芐氧基羰基)吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.20(9H，s)，1.55-1.94(4H，m)，3.35-3.48(2H，m)，3.60-3.74(1H，m)，4.24-4.36(2H，m)，4.42-4.55(2H，m)，5.09(2H，s)，5.10(1H，d)，5.32(2H，s)，6.51(1H，d)，7.16-7.60(17H，m)，7.99(1H，t)，8.86(1H，s)[α]D27(C＝0.52，CHCl3)+72.4°步驟4(-)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸和(+)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備除了用由步驟3得到的化合物A2代替鹽酸1-[1-[N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基]-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例31的步驟5，由此得到(-)-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-羧苯基)脲鹽酸鹽(A3)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，1.74-2.20(4H，m)，3.00-3.78(4H，m)，4.46-4.66(2H，m)，4.88(1H，d)，5.02(1H，d)，6.89(1H，d)，7.28-7.37(1H，m)，7.40-7.69(6H，m)，8.00(1H，t)，8.60-9.80(2H，br)，9.16(1H，brs)[α]D24(C＝0.50，MeOH)-10.7°MS(FAB)m/z536(MH)+
進(jìn)一步利用由步驟3得到的化合物B2，以上述類似方式得到鹽酸(+)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸B3。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.40-1.91(4H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.80(1H，dd)，4.23(1H，t)，4.36(1H，t)，4.48-4.64(1H，m)，4.66(1H，d)，5.09(1H，d)，6.86(1H，d)，7.28-7.37(2H，m)，7.45-7.55(3H，m)，7.58-7.74(2H，m)，8.01(1H，t)，8.70-9.80(2H，br)，9.23(1H，brs)，12.00-13.00(1H，br)[α]D24(C＝0.50，MeOH)+18.9°MS(FAB)m/z536(MH)+實施例834-[3-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴乙酰呋喃代替2-溴-(N-苯基-N-甲基)乙酰胺以外，重復(fù)實施例15的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.60-3.70(1H，m)，4.25(1H，dd)，4.63-4.78(1H，m)，4.84(1H，d)，5.08(2H，s)，5.34(1H，d)，5.88(1H，d)，6.53(1H，dd)，6.76(2H，d)，6.
87(1H，t)，7.15-7.40(12H，m)，7.56(1H，d)步驟21-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟31-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、4-氨基苯甲酸乙酯代替3-氨基苯基硫代乙酸乙酯以外，重復(fù)實施例81的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，3.73(1H，dd)，4.19(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.93(1H，d)，4.91-5.03(1H，m)，5.35(1H，d)，6.48-6.56(2H，m)，6.74-6.90(3H，m)，7.12-7.37(9H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.78-7.90(2H，m)步驟44-[3-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.63(1H，dd)，4.04(1H，dd)，4.63(1H，ddd)，5.10(1H，d)，5.36(1H，d)，6.73(1H，dd)，6.78-6.90(4H，m)，7.13-7.37(5H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.61(1H，d)，7.80(2H，d)，8.03(1H，d)，9.27(1H，s)，12.40-12.60(1H，br)MS(FAB)m/z525(MH)+實施例84
3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(N-芐氧基羰基)六氫異煙酸代替(N-芐氧基羰基)哌啶酸以外，重復(fù)實施例60的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.95(6H，m)，1.40(9H，s)，2.11-2.68(3H，m)，3.80-4.30(3H，m)，4.40-4.63(2H，m)，5.08(2H，s)，5.40-5.48(1H，m)，7.13-7.54(9H，m)，7.60-7.73(1H，br)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.60-1.90(4H，m)，2.32-2.70(3H，m)，2.44(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.00-4.27(2H，br)，4.43-4.66(2H，m)，5.05-5.23(2H，m)，5.10(2H，s)，5.47(1H，d)，7.22-7.49(12H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3。隨后，以類似的方法重復(fù)實施例56的步驟3由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.90(4H，m)，2.25-2.70(3H，m)，2.37(3H，s)，3.65(1H，dd)，3.86-4.06(2H，m)，4.37-4.62(2H，m)，5.04(2H，s)，5.26(1H，d)，5.32(2H，s)，5.37(1H，d)，6.72(1H，d)，7.26-7.62(20H，m)，7.97(1H，d)，8.04(1H，brs)，9.09(1H，s)步驟43-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸鹽酸鹽的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)羰基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲代替鹽酸1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例31的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點216-226℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.05(4H，m)，2.37(3H，s)，2.33-2.74(3H，m)，3.12-3.38(2H，m)，4.37-4.63(2H，m)，5.33(2H，s)，6.85(1H，d)，7.28-7.64(11H，m)，7.96(1H，d)，8.01(1H，t)，8.50-9.00(2H，br)，9.20(1H，brs)，12.60-13.00(1H，br)MS(FAB)m/z584(MH)+實施例854-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用苯甲酰氯代替新戊酰氯、由參照例4得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.27(3H，s)，4.15(1H，dd)，4.32-4.50(1H，m)，4.60-4.73(1H，m)，5.54(1H，d)，6.57-6.80(2H，m)，6.92(1H，s)，7.08-7.32(5H，m)，8.08(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.27(3H，s)，2.57(3H，s)，4.16(1H，dd)，4.28-4.44(1H，m)，4.64-4.86(2H，m)，5.42-5.64(2H，m)，6.58-6.80(2H，m)，7.01(1H，s)，7.10-7.52(8H，m)，7.83(1H，d)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，除了用4-氨基苯甲酸乙酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，3.87-3.98(1H，m)，4.20-4.37(1H，m)，4.25(2H，q)，4.60-4.73(1H，m)，5.18(1H，d)，5.52(1H，d)，6.77-7.00(3H，m)，7.15-7.63(11H，m)，7.83(2H，d)，8.03(1H，d)，9.28(1H，brs)
步驟44-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點210-222℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.45(3H，s)，3.85-3.98(1H，m)，4.22-4.37(1H，m)，4.67(1H，ddd)，5.18(1H，d)，5.51(1H，d)，6.78-6.92(2H，m)，6.99(1H，d)，7.15-7.56(11H，m)，7.81(2H，d)，8.03(1H，d)，9.28(1H，s)，11.50-12.80(1H，br)MS(FAB)m/z591(MH)+實施例863-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用由實施例85的步驟2得到的1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，2.28(3H，s)，2.46(3H，s)，3.86-3.98(1H，m)，4.22-
4.38(1H，m)，4.28(2H，q)，4.60-4.74(1H，m)，5.18(1H，d)，5.51(1H，d)，6.75-6.93(3H，m)，7.16-7.57(12H，m)，8.03(1H，d)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-苯甲酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點250-251℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.46(3H，s)，3.85-3.98(1H，m)，4.22-4.38(1H，m)，4.67(1H，dt)，5.18(1H，d)，5.51(1H，d)，6.76-6.92(3H，m)，7.15-7.56(12H，m)，7.99-8.07(2H，m)，9.07(1H，s)，12.50-13.00(1H，br)MS(FAB)m/z591(MH)+實施例873-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用環(huán)戊基碳酰氯代替新戊酰氯、由參照例4得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.48(4H，m)，1.41(9H，s)，1.52-1.75(3H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.32-2.47(1H，m)，2.39(3H，s)，3.75-3.84(1H，m)，4.46-4.65(2H，m)，5.42(1H，d)，6.96(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.67(1H s)
步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.95(8H，m)，1.40(9H，s)，2.38(3H，s)，2.45-2.60(1H，m)，2.51(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，4.47-4.67(2H，m)，4.86(1H，d)，5.21(1H，d)，5.48(1H，d)，7.06(1H，s)，7.08-7.17(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.39-7.47(1H，m)，7.72-7.77(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例10的步驟2。隨后，以類似的方式重復(fù)實施例10的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.48(2H，m)，1.30(3H，t)，1.53-1.77(6H，m)，2.35-2.53(1H，m)，2.40(6H，s)，3.60(1H，dd)，4.28(2H，q)，4.40-4.63(2H，m)，5.18(1H，d)，5.31(1H，d)，6.72(1H，d)，7.21-7.27(1H，m)，7.30-7.41(5H，m)，7.45-7.54(3H，m)，7.95(1H，d)，8.05(1H，t)，9.06(1H，s)步驟43-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)戊基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例10的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點166-183℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.78(8H，m)，2.30-2.55(1H，m)，2.39(6H，s)，3.55-3.65(1H，m)，4.40-4.63(2H，m)，5.18(1H，d)，5.31(1H，d)，6.72(1H，d)，7.21-7.41(6H，m)，7.45-7.54(3H，m)，7.96(1H，d)，8.01(1H，t)，9.01(1H，s)，12.60-13.00(1H，br)MS(FAB)m/z583(MH)+實施例88(+)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸和(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備步驟1(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備在冰冷卻下，向3-氨基苯基硫代乙酸叔丁酯(1.27g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三光氣(592mg)，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺(2.5ml)，每次0.5ml，混合物在室溫下攪拌5分鐘。向混合物中加入由實施例70的步驟7得到的(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.7g)的四氫呋喃(20ml)溶液，在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，混合物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到2.75g標(biāo)題化合物。
D20(C＝1.05，CHCl3)-94.7°1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.38(9H，s)，3.54(2H，s)，3.68(1H，dd)，4.18(1H，dd)，4.40(1H，d)，4.85-4.94(1H，m)，5.17(1H，d)，6.36(1H，d)，6.76-7.22(13H，m)，7.44(1H，s)步驟2(+)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備除了用(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
D25(C＝1.03，CHCl3)+95.8°步驟3(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備向(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲(2.75g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，所得殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，由此得到2.5g標(biāo)題化合物。
D20(C＝0.62，CHCl3)-45.8°步驟4(+)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備除了用(+)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲代替(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲以外，重復(fù)步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
D25(C＝0.50，CHCl3)+44.0°由實施例1-88得到的這些化合物的結(jié)構(gòu)如表1-12所示。
※monohydrochloride表示一鹽酸鹽；*optically activecompound表示旋光活性化合物表1


表2


表3


表4


表6


表7


表8


*optically active compound
表9


※monohydrochloride
表10


*optically active compound
表11


※monohydrochloride*optically active compound
表12


※monohydrochloride*optically active compound
參照例72-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向由參照例1的步驟2得到的3-氨基2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸(5.11g)與4-氟-3-硝基甲苯(3.88g)的乙醇(100ml)溶液中加入碳酸鉀(6.91g)，混合物回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻，過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到3-(2-硝基-4-甲基)苯氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.26(3H，s)，3.55-3.89(2H，m)，4.45-4.63(1H，m)，5.44(1H，d)，6.91(1H，d)，7.27(1H，d)，7.94(1H，s)，8.14(1H，brs)，11.50(1H，brs)將所得該化合物溶于水(200ml)，用二乙醚洗滌，然后用1N鹽酸調(diào)pH至3，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(200ml)，加入10％鈀炭(1g)，混合物在環(huán)境壓力、氫氣氛下攪拌5小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，加入甲苯，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到3-(2-氨基-4-甲基苯氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸。將該化合物懸浮在甲苯(100ml)中，混合物回流過夜，同時利用迪安斯塔克冷凝器除去水分。反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體，用異丙醚洗滌，隨后干燥，由此得到1.66g標(biāo)題化合物(收率40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.17(3H，s)，3.25-3.32(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，4.07-4.18(1H，m)，5.30(1H，d)，6.70-6.76(3H，m)，6.83(1H，d)，9.61(1H，s)參照例82-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備步驟1
N-苯基-2-硝基-4-甲氧基苯胺的制備將2-硝基-4-甲氧基苯胺(75g)、溴苯(270ml)、碳酸鉀(31g)、銅粉(5.0g)和碘化鉀(2.1g)混合，混合物回流24小時。反應(yīng)混合物冷卻，過濾除去不可溶產(chǎn)物。濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到51g標(biāo)題化合物，為暗紅色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，7.04-7.64(8H，m)，9.33(1H，brs)步驟2N-苯基-N-(2-氰乙基)-2-硝基-4-甲氧基苯胺的制備將N-苯基-2-硝基-4-甲氧基苯胺(51g)溶于丙烯腈(250ml)，加入triton B(40％氫氧化芐基三甲基銨的甲醇溶液)(1.0ml)，混合物在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，由此得到39.5g標(biāo)題化合物，為橙黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.77(2H，t)，3.90(3H，s)，4.00(2H，t)，6.51-7.46(8H，m)步驟3N-苯基-N-(2-氰乙基)-2-氨基-4-甲氧基苯胺的制備將N-苯基-N-(2-氰乙基)-2-硝基-4-甲氧基苯胺(39.5g)溶于四氫呋喃(200ml)，加入10％鈀炭(4.0g)，混合物在氫氣氛下攪拌9小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，由此得到35.6g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(2H，t)，3.79(3H，s)，3.81(2H，brs)，3.92(3H，t)，6.34-7.24(8H，m)步驟43-[N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-N-苯基]氨基丙酸的制備將N-苯基-N-(2-氰乙基)-2-氨基-4-甲氧基苯胺(35.6g)溶于乙醇(200ml)，加入氫氧化鉀(71g)的水溶液(400ml)，混合物回流4小時。反應(yīng)混合物冷卻，用濃鹽酸調(diào)pH至2，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到38.1g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.70(2H，t)，3.78(3H，s)，3.90(2H，t)，5.00(3H，br)，6.33-7.21(8H，m)步驟52-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將3-[N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-N-苯基]氨基丙酸(38.1g)溶于二甲苯(500ml)中，溶液回流20小時，同時利用迪安斯塔克冷凝器除去水分。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到29.7g標(biāo)題化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.65(2H，t)，3.82(3H，s)，4.00(2H，t)，6.61-6.83(5H，m)，7.13-7.22(2H，m)，7.34(1H，brs)步驟61-甲氧基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將60％氫化鈉(1.12g)懸浮在四氫呋喃(10ml)中，在冰冷卻下向其中加入2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。除去冰浴后，加入甲氧基甲基氯(2.25g)，混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到5.05g標(biāo)題化合物(收率87％)，為黃棕色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.64(2H，br)，3.34(3H，s)，3.83(3H，s)，3.93(2H，br)，5.19(2H，brs)，6.73-7.22(8H，m)步驟7
1-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將1-甲氧基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.05g)溶于甲苯(60ml)，在冷卻下加入叔丁醇鉀(9.09g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，向其中加入叔丁腈(4.64g)，混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，由此得到3.52g標(biāo)題化合物，為淡棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，3.82(3H，s)，4.60(2H，br)，5.20(2H，br)，6.73-7.29(9H，m)步驟81-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于四氫呋喃(10ml)，向其中加入異氰酸丙酯(0.62g)和三乙胺(0.74g)，混合物回流2小時30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集所沉淀出來的晶體，用二異丙醚洗滌，由此得到0.78g標(biāo)題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.47-1.60(2H，m)，3.1 5-3.20(2H，m)，3.42(3H，s)，3.82(3H，s)，4.43(1H，br)，4.91(1H，br)，5.21(1H，br)，5.32(1H，br)，5.65(1H，br)，6.23-7.27(8H，m)步驟91-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.78g)懸浮在甲醇(20ml)中，向其中加入10％鈀炭(0.20g)，在氫氣氛(3.5-3.0kg/cm2)下，使混合物旋轉(zhuǎn)2小時30分鐘。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到0.63g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(2H，brs)，3.34(3H，s)，3.49-3.81(2H，m)，3.83(3H，s)，3.87-3.92(1H，m)，5.15(1H，d)，5.31(1H，d)，6.70-7.22(8H，m)步驟102-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(200mg)溶于25％氫溴酸-乙酸溶液(1ml)，溶液攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入二異丙醚，過濾收集所沉淀出來的固體。將該固體溶于水(3ml)，依次加入氯甲酸芐基酯(140mg)的四氫呋喃(3ml)溶液和1N氫氧化鈉水溶液(2.8ml)，混合物攪拌一小時。向所得混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到107mg標(biāo)題化合物，為無色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.65(1H，m)，3.81(3H，s)，4.16-4.28(1H，m)，4.61-4.70(1H，m)，5.09(2H，s)，5.83(1H，brd)，6.63-7.35(13H，m)，7.55(1H，brs)參照例92-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備步驟1N-(2-硝基苯基)-2-氟苯胺的制備將2-硝基苯胺(14.9g)、2-氟硝基苯(29g)、碳酸鉀(14.9g)、銅粉(6.9g)和二甲苯(100ml)混合，混合物在氬氣氛下回流39小時。反應(yīng)混合物冷卻，過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到18.0g標(biāo)題化合物(收率72％)，為橙色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ6.80-6.86(1H，m)，7.05-7.44(6H，m)，8.22(1H，dd)，9.30(1H，brs)步驟2N-(2-硝基苯基)-N-(2-氰乙基)-2-氟苯胺的制備將N-(2-硝基苯基)-2-氟苯胺(17.8g)溶于丙烯腈(100ml)，加入triton B(40％氫氧化芐基三甲基銨的甲醇溶液)(1.0ml)，混合物在50-60℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，由此得到6.37g標(biāo)題化合物，為橙色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.81(2H，brs)，5.36(1H，brs)，6.64-7.13(8H，m)步驟3N-(2-氨基苯基)-N-(2-氰乙基)-2-氟苯胺的制備將N-(2-硝基苯基)-N-(2-氰乙基)-2-氟苯胺(6.37g)溶于甲醇(60ml)，加入10％鈀炭(0.60g)，混合物在氫氣氛下攪拌3小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，由此得到6.17g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.73(2H，t)，4.08(2H，t)，6.87-7.77(8H，m)步驟43-[N-(2-氨基苯基)-N-(2-氟苯基)]氨基丙酸的制備將N-(2-氨基苯基)-N-(2-氰乙基)-2-氟苯胺(6.18g)溶于乙醇(40ml)，加入氫氧化鉀(12.5g)的水溶液(80ml)，混合物回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻，用濃鹽酸調(diào)pH至3，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到5.6g標(biāo)題化合物(收率86％)，為棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68(2H，t)，3.86(2H，t)，6.70-7.10(8H，m)步驟52-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將3-[N-(2-氨基苯基)-N-(2-氟苯基)]氨基丙酸(5.6g)溶于二甲苯(60ml)，溶液回流3小時，同時利用迪安斯塔克冷凝器除去水分。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物懸浮在二異丙醚中，過濾收集，由此得到4.60g標(biāo)題化合物(收率88％)，為淡棕色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.70(2H，t)，4.04(2H，t)，6.87-7.12(8H，m)，8.00(1H，brs)步驟61-甲氧基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將60％氫化鈉(0.38g)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰冷卻下歷時15分鐘滴加2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.89g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，混合物在相同溫度下攪拌一小時。向其中加入氯甲基甲基醚(0.89g)，所得混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到5.26g標(biāo)題化合物(收率98.4％)，為無色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(2H，t)，3.44(3H，s)，3.96(2H，t)，5.19(2H，s)，6.90-7.23(7H，m)，7.48(1H，dd)步驟71-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將1-甲氧基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.26g)溶于甲苯(50ml)，混合物在冰上冷卻，在內(nèi)部溫度為10℃下向其中加入叔丁醇鉀(9.8g)，在冰冷卻下攪拌30分鐘。向其中加入叔丁腈(5.0g)，使混合物溫度升至室溫，攪拌一小時30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(硅膠NH-DM1020，由Fujisilicja Co.Ltd.制造，氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到2.35g標(biāo)題化合物，為淡棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.51 and 3.53(3H，each s)，4.58 and 4.75(2H，each s)，5.27 and 5.29(2H，eachs)，6.89-7.23(7H，m)，7.53(1H，m)步驟81-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-肟基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.35g)溶于四氫呋喃(25ml)，向其中加入異氰酸丙酯(1.52g)和三乙胺(1.81g)，混合物回流3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(硅膠NH-DM1020，由Fujisilicia Co.Ltd.制造，氯仿)，由此得到2.52g標(biāo)題化合物(收率85％)，為棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-0.97(3H，m)，1.46-1.57(2H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.53(3H，s)，4.71(2H，brs)，5.00-5.60(3H，m)，6.93-7.28(7H，m)，7.53-7.56(1H，m)步驟91-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-丙氨基羰基氧亞氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.52g)溶于甲醇(30ml)，向其中加入10％鈀炭(0.60g)，在氫氣氛(3.5-3.0kg/cm2)下，使混合物旋轉(zhuǎn)4小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到0.48g標(biāo)題化合物，為黃棕色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(3H，s)，3.70-3.77(1H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.23(2H，brs)，4.96(1H，d)，5.50(1H，d)，6.91-7.49(8H，m)步驟102-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-甲氧基甲基-2-氧-3-氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.94g)溶于25％氫溴酸-乙酸溶液(18ml)，混合物攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入二乙醚，過濾收集所沉淀出來的固體，得到淡棕色晶體。將該晶體懸浮在水(5ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(4.5ml)和氯甲酸芐基酯(301mg)的四氫呋喃(7ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到291mg標(biāo)題化合物，為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.49-3.60(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，5.08(2H，s)，5.89(1H，brd)，6.88-7.46(13H，m)，7.76(1H，s)參照例102-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.00g)懸浮在甲醇(30ml)中，加入90％3-溴環(huán)己烯(6.08g)和碳酸氫鈉(2.85g)，混合物在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(100ml)，用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.36g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.44-2.05(6H，m)，2.27(3H，s)，3.19-3.33(1H，m)，3.66-3.79(1H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.40-4.52(1H，m)，5.48(1H，d)，5.63-5.93(2H，m)，6.75(1H，d)，6.91-7.11(2H，m)，7.33(1H，brs)MS(EI)m/z371(M+)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)懸浮在二甲苯(20ml)中，向其中加入硝基苯(831mg)和10％鈀炭(250mg)，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻，過濾，濾液在減壓下濃縮。向殘余物中加入二異丙醚，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到413mg標(biāo)題化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.34(3H，s)，3.65(1H，dd)，4.22(1H，dd)，4.57-4.64(1H，m)，5.58(1H，d)，6.69-6.72(2H，m)，6.83(1H，t)，6.92-6.99(2H，m)，7.08-7.20(3H，m)，7.74(1H，s)以下將描述本發(fā)明化合物(I)的制備方法。
實施例893-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(30.0g)溶于二氯甲烷(300ml)，向其中加入新戊酰氯(15.0g)和吡啶(9.8g)，混合物回流2小時30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到21.5g標(biāo)題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.40(9H，s)，2.39(3H，s)，3.87(1H，dd)，4.35(1H，t)，4.43-4.50(1H，m)，5.40(1H，d)，6.95(1H，s)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.93(1H，s)步驟21-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于四氫呋喃(10ml)，在氬氣氛下向其中加入60％氫化鈉(0.16g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向所得混合物中加入2-溴乙酰噻吩(0.99g)的四氫呋喃(1ml)溶液，攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.01g標(biāo)題化合物(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.39(9H，s)，2.37(3H，s)，3.88-3.95(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.43(1H，d)，4.53-4.57(1H，m)，5.48(1H，brd)，5.62(1H，d)，7.10-7.22(4H，m)，7.74-7.87(2H，m)步驟31-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)溶于4NHCl-二噁烷(10ml)，溶液在55℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到0.74g標(biāo)題化合物(收率92％)，為棕色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，2.37(3H，s)，3.64-3.78(2H，m)，4.20-4.27(1H，m)，4.36(1H，d)，5.75(1H，d)，7.07-7.22(4H，m)，7.74-7.89(2H，m)步驟41-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.23g)溶于四氫呋喃(10ml)，溶液在冰水上冷卻。在內(nèi)部溫度為7℃下向其中加入三光氣(0.15g)，歷時10分鐘向其中滴加三乙胺(0.53g)，使混合物溫度升至室溫，攪拌10分鐘。隨后，加入1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.52g)在四氫呋喃(10ml)中的混懸液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到0.70g標(biāo)題化合物(收率88％)，為白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.35(3H，t)，2.38(3H，s)，3.88-3.95(1H，m)，4.29-4.40(3H，m)，4.48(1H，d)，4.79-4.89(1H，m)，5.65(1H，d)，6.10-6.22(1H，m)，7.10-7.27(6H，m)，7.55-7.91(5H，m)步驟53-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(0.67g)懸浮在乙醇(10ml)與四氫呋喃(10ml)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(0.24g)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物懸浮在甲醇與乙酸乙酯的混合溶劑中，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到0.48g標(biāo)題化合物(收率78％)，為白色晶體。
熔點198-206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(9H，s)，2.38(3H，s)，3.61-3.68(1H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.46-4.53(1H，m)，4.86(1H，d)，5.61(1H，d)，6.65(1H，brd)，7.20-7.52(7H，m)，8.00-8.20(3H，m)，9.00(1H，brs)，12.83(1H，brs)實施例903-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例8得到的2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.0g)、溴甲基叔丁基酮(0.94g)、甲苯(30ml)、1N氫氧化鈉水溶液(15ml)和溴化四正丁基銨(20mg)混合，混合物攪拌20小時。反應(yīng)混合物分成含水層和有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯萃取，萃取液與前面的有機(jī)層合并。合并了的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.12g標(biāo)題化合物(收率45％)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，3.57-3.65(1H，m)，3.79(3H，s)，4.11-4.21(1H，m)，4.26(1H，d)，4.63-4.72(1H，m)，5.08(2H，s)，5.14(1H，d)，5.85(1H，brd)，6.41-6.85(5H，m)，7.12-7.34(8H，m)步驟21-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.11g)溶于甲醇(20ml)，加入10％鈀炭(220mg)，混合物在氫氣氛下攪拌2小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，由此得到0.82g標(biāo)題化合物(收率100％)，為無色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，3.52-3.60(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，3.78(3H，s)，3.90-3.96(1H，m)，4.16(1H，d)，5.26(1H，d)，6.63-6.84(5H，m)，7.11-7.22(3H，m)步驟31-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(373mg)溶于四氫呋喃(20ml)，溶液在冰水上冷卻。在內(nèi)部溫度為5℃下向其中加入三光氣(252mg)，歷時15分鐘向其中滴加三乙胺(870mg)，使混合物溫度升至室溫，攪拌10分鐘。進(jìn)一步加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(820mg)的四氫呋喃(20ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.17g標(biāo)題化合物(收率95％)，為無色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(9H，s)，1.38(3H，t)，3.71-3.75(1H，m)，3.80(3H，s)，4.11-4.16(1H，m)，4.33(2H，q)，4.44(1H，d)，4.91-4.95(1H，m)，5.11(1H，d)，6.27(1H，br)，6.67-7.65(12H，m)，7.94(1H，brs)
步驟43-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備將1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(1.17g)溶于四氫呋喃(20ml)與乙醇(20ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(428mg)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸輕微酸化，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，將殘余物懸浮在乙酸乙酯中進(jìn)行研制，由此得到616mg標(biāo)題化合物。
熔點202-203℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，3.55-3.63(1H，m)，3.78(3H，s)，3.92-3.99(1H，m)，4.54-4.64(1H，m)，4.79(1H，d)，5.12(1H，d)，6.69-7.54(12H，m)，8.01-8.03(1H，m)，9.10(1H，brs)，12.81(1H，br)實施例913-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在二氯甲烷(30ml)與水(20ml)的混合溶劑中。在冰冷卻下向其中加入氯甲酸芐基酯(1.35g)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在相同溫度下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物分成有機(jī)層和含水層，有機(jī)層依次用10％草酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到2.61g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.34(3H，s)，4.02(1H，br)，4.28(1H，br)，4.46-4.51(1H，m)，4.99-5.17(2H，br)，5.48(1H，d)，6.87(1H，s)，7.05-7.35(7H，br)，7.65(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(23.1g)懸浮在甲苯(320ml)中，向其中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(13.9g)、1N氫氧化鈉水溶液(160ml)和溴化四正丁基銨(400mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)后，分離反應(yīng)混合物，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，由此得到12.9g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.34(3H，s)，2.46-2.5 2(3H，br)，3.98(1H，br)，4.29(1H，br)，4.53-4.62(1H，m)，4.75(1H，d)，5.01-5.18(3H，br)，5.52(1H，d)，7.00(1H，s)，7.12-7.43(10H，br)，7.65(1H，br)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(12.9g)懸浮在4N HCl-二噁烷(100ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到9.78g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(2H，br)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.68-
3.78(2H，m)，4.19(1H，br)，4.56(1H，d)，5.13-5.25(3H，br)，6.99(1H，s)，7.05(1H，d)，7.25-7.41(9H，br)，7.64(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(4.29g)溶于四氫呋喃(600ml)，在冰冷卻下加入三光氣(2.54g)，向其中分五次加入分成五份的三乙胺(2.19ml)，每3分鐘加入一次。加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(9.78g)的四氫呋喃(200ml)溶液，混合物攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾入水(3L)，用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到13.3g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，2.35(3H，brs)，2.39-2.47(3H，br)，4.01(1H，br)，4.33(2H，q)，4.41(1H，br)，4.81-4.87(2H，br)，5.00-5.21(3H，br)，6.18(1H，br)，7.01(1H，brs)，7.11-7.41(12H，m)，7.53(1H，d)，7.59-7.66(2H，m)，7.87(1H，brs)MS(FAB)m/z649(MH+)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(435mg)溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(141mg)的水溶液(10ml)和四氫呋喃(10ml)，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(150ml)，用二乙醚(100ml)洗滌，用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入正己烷進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到301mg標(biāo)題化合物(收率72.5％)。
熔點144-147℃1H-NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，2.47-2.51(3H，br)，4.22-4.44(3H，br)，4.79-4.85(2H，m)，5.03-5.23(3H，m)，7.01(1H，s)，7.17-7.47(11H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.72(1H，s)，8.22(1H，s)，8.35(1H，dd)，10.60(1H，br)MS(FAB)m/z621(MH+)實施例923-[3-[1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由實施例89的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于四氫呋喃(10ml)，在氬氣氛下加入60％氫化鈉(0.16g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入3-溴乙酰噻吩(0.90g)的四氫呋喃(5ml)溶液，攪拌一小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到0.94g標(biāo)題化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.40(9H，s)，2.36(3H，s)，3.91-3.96(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.42(1H，d)，4.50-4.60(1H，m)，5.48(1H，brd)，5.59(1H，d)，7.05-7.14(3H，m)，7.39-7.65(2H，m)，8.21-8.23(1H，m)步驟21-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.94g)溶于4NHCl-二噁烷(10ml)，溶液在55-60℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到0.69g標(biāo)題化合物(收率100％)，為一棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.61(2H，brs)，2.36(3H，s)，3.71-3.78(2H，m)，4.23-4.37(2H，m)，5.72(1H，d)，7.01-7.14(3H，m)，7.40-7.66(2H，m)，8.22-8.24(1H，m)步驟31-[1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.33g)溶于四氫呋喃(20ml)，在冰上冷卻。在內(nèi)部溫度為5℃下滴加三光氣(0.22g)，歷時10分鐘向其中滴加三乙胺(0.76g)，使混合物溫度升至室溫，攪拌10分鐘。加入1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.69g)的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到0.86g標(biāo)題化合物(收率75％)，為淡棕色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.37(3H，s)，3.89-3.97(1H，m)，4.29-4.49(4H，m)，4.80-4.87(1H，m)，5.62(1H，d)，6.10(1H，brd)，7.04-7.67(9H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)步驟4
3-[3-[1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(0.85g)懸浮在四氫呋喃(20ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.29g)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸輕微酸化，在減壓下濃縮。過濾收集殘余物，所得固體依次用水和乙酸乙酯洗滌，由此得到0.65g標(biāo)題化合物(收率82％)，為無色晶體。
熔點215-216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(9H，s)，2.37(3H，s)，3.62-3.69(1H，m)，4.22-4.30(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，4.80(1H，d)，5.58(1H，d)，6.64(1H，brd)，7.16-8.00(10H，m)，8.71-8.73(1H，m)，9.01(1H，brs)，12.84(1H，brs)實施例933-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例91的步驟4得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-芐氧基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(1.00g)溶于乙醇(20ml)，加入10％鈀炭(200mg)，在氫氣氛下混合物攪拌2小時，另外在50℃下一小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到500mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.70(1H，br)，2.27(3H，s)，2.42(3H，s)，3.46(1H，t)，3.93(1H，dd)，4.31(2H，
q)，4.90-4.99(1H，m)，5.03(1H，d)，5.20(1H，d)，6.45(1H，d)，6.84-6.96(3H，m)，7.18-7.26(3H，m)，7.37(1H，t)，7.43(1H，s)，7.54-7.67(3H，m)，7.91(1H，s)步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入2，2-二甲基丁酰氯(144mg)和吡啶(86μl)，混合物回流一小時30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分層，有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到248mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.93(3H，s)，0.97(3H，s)，1.29-1.37(1H，m)，1.34(3H，t)，1.61-1.70(1H，m)，2.39(3H，s)，2.51(3H，s)，3.94(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.33-4.44(2H，m)，4.81-4.91(1H，m)，5.55(1H，d)，6.30(1H，d)，7.03(1H，s)，7.05-7.29(5H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.67(1H，t)，7.90(1H，t)步驟33-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(239mg)溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(82mg)的水溶液(10ml)和四氫呋喃(10ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到130mg標(biāo)題化合物。
熔點153-155℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(3H，t)，0.82(3H，s)，0.88(3H，s)，1.20-1.28(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，2.39(3H，s)，2.46(3H，s)，3.69(1H，dd)，4.24(1H，t)，4.47-4.55(1H，m)，4.89(1H，d)，5.42(1H，d)，6.72(1H，d)，7.17(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30-7.40(4H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.97-8.00(2H，m)，9.01(1H，s)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z585(MH+)實施例943-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-氯-2，2-二甲基丙酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-氯-2，2-二甲基丙酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯代新戊酰氯(166mg)和吡啶(86μl)，混合物回流2小時30分鐘。反應(yīng)混合物依次用水、1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到509mg標(biāo)題化合物(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.16(3H，s)，1.35(3H，t)，2.39(3H，s)，2.5 2(3H，s)，3.42(1H，d)，3.70(1H，d)，3.98(1H，dd)，4.33(2H，q)，4.39(1H，t)，4.50(1H，d)，4.83-4.93(1H，m)，5.56(1H，d)，6.21(1H，d)，7.06(1H，s)，7.12-7.14(2H，m)，7.21-7.30(4H，m)，7.43(1H，t)，7.54(1H，dd)，7.64(1H，dt)，7.74(1H，d)，7.90(1H，t)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-氯-2，2-二甲基丙酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-氯-2，2-二甲基丙酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(491mg)溶于甲醇(24ml)，加入氫氧化鋰一水合物(159mg)的水溶液(12ml)，混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到320mg標(biāo)題化合物。
熔點224-226℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，s)，1.06(3H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，3.52(1H，d)，3.70-3.75(2H，m)，4.24(1H，t)，4.49-4.59(1H，m)，4.92(1H，d)，5.41(1H，d)，6.73(1H，d)，7.21(1H，s)，7.27(1H，t)，7.33-7.42(4H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.96(1H，d)，8.01(1H，s)，9.02(1H，s)，12.84(1H，s)MS(FAB)m/z605(MH+)實施例953-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將60％氫化鈉(33mg)懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷卻下，加入由參照例5得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(200mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。隨后，加入溴甲基叔丁基酮(147mg)，在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到140mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，1.42(9H，s)，2.32(3H，s)，3.58(1H，dd)，4.17(1H，dd)，4.25(1H，d)，4.55-4.65(1H，m)，5.13(1H，d)，5.62(1H，d)，6.73-6.91(4H，m)，6.97-7.22(4H，m)步驟21-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(100mg)的乙醇(5ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷(5ml)，混合物在50℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到78mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，1.66(2H，brs)，2.33(3H，s)，3.55(1H，dd)，3.75(1H，dd)，3.94(1H，dd)，4.16(1H，d)，5.24(1H，d)，6.71-6.91(4H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.09(1H，d)，7.14-7.24(2H，m)步驟31-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(114mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，在冰冷卻下加入三光氣(68mg)，分五次向其中加入三乙胺(60μl)?；旌衔锵嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘。加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(227mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，使所得混合物溫度達(dá)到室溫，并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二乙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到280mg標(biāo)題化合物(收率81.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ
1.23(9H，s)，1.35(3H，t)，2.34(3H，s)，3.76(1H，dd)，4.13(1H，dd)，4.33(2H，q)，4.48(1H，d)，4.93(1H，ddd)，5.07(1H，d)，6.38(1H，d)，6.72-6.83(3H，m)，6.93-7.28(8H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.61(1H，dt)，7.96(1H，t)步驟43-[3-(1-叔丁基羰基甲基)-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備將1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(280mg)溶于甲醇(20ml)與四氫呋喃(10ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(106mg)的水溶液(10ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸調(diào)pH為1-2，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到200mg標(biāo)題化合物。
熔點240-243℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.35(3H，s)，3.70(1H，dd)，4.27(1H，d)，4.38(1H，dd)，4.85(1H，ddd)，5.21(1H，d)，6.79(2H，d)，6.86(1H，t)，6.96(1H，brs)，7.05(1H，dd)，7.12-7.27(4H，m)，7.38(1H，t)，7.52(1H，d)，7.61(1H，d)，7.72-7.78(1H，m)，8.30(1H，brs)，8.40(1H，dd)，10.70-10.90(1H，br)MS(FAB)m/z529(MH+)實施例96(+)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，將由實施例95的步驟2得到的1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(4.75g)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，在冰冷卻下加入N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸(3.80g)、1-羥基苯并三唑(1.93g)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(2.74g)和三乙胺(3.65ml)，混合物在相同溫度下攪拌5分鐘，隨后使所得混合物達(dá)到室溫，攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到8.06g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25 and 1.26(9H，each s)，1.41(9H，s)，2.32 and 2.34(3H，each s)，3.00-3.08(2H，m)，3.16 and 3.45(1H，each dd)，3.96-4.45(4H，m)，4.77(1H，ddd)，4.95-5.04(1H，br)，5.08(1H，d)，6.70(2H，dt)，6.80-6.94(2H，m)，6.97-7.05(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.14-7.38(7H，m)步驟2(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜和(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(8.06g)溶于4N HCl-二噁烷(40ml)，溶液在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(含有乙酸乙酯的水)，由此得到3.01g(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，為第一洗脫部分，和3.17g(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，為第二洗脫部分。
(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的數(shù)據(jù)[α]D27(C＝1.007，CHCl3)+31.5°1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.53(2H，brs)，2.34(3H，s)，2.77(1H，dd)，3.20(1H，dd)，3.47(1H，dd)，3.62(1H，dd)，4.07-4.18(1H，m)，4.28(1H，d)，4.85(1H，dt)，5.11(1H，d)，6.74(2H，dq)，6.85(1H，tt)，6.91(1H，q)，7.01(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.15-7.38(7H，m)，8.13(1H，d)(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的數(shù)據(jù)[α]D25(C＝1.027，CHCl3)-111.7°1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，1.53(2H，brs)，2.33(3H，s)，2.67(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.42(1H，dd)，3.58(1H，dd)，4.07-4.18(1H，m)，4.29(1H，d)，4.83(1H，dt)，5.11(1H，d)，6.73(2H，dq)，6.84(1H，tt)，6.91(1H，q)，7.01(1H，dd)，7.08-7.37(8H，m)，7.86(1H，d)步驟3(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-[2-(N-苯硫脲基)-3-苯基丙酰]氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.94g)溶于無水二氯甲烷(30ml)，加入異硫氰酸苯基酯(1.55g)，混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到3.50g標(biāo)題化合物(收率94.3％)。
D25(C＝1.001，CHCl3)+71.7°1H-NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，2.33(3H，s)，3.17(2H，d)，3.52(1H，dd)，4.07-4.19(1H，m)，4.20(1H，d)，4.75(1H，dt)，5.14(1H，d)，5.20(1H，q)，6.66-6.77(4H，m)，6.84(1H，tt)，6.90(1H，q)，6.95-7.38(13H，m)，7.74(1H，s)步驟4(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-[2-(N-苯硫脲基)-3-苯基丙酰]氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.24g)溶于三氟乙酸(40ml)，溶液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到1.44g標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D27(C＝1.04，CHCl3)+22.1°步驟5(+)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向間苯二甲酸芐基酯(1.15g)的無水二噁烷(20ml)溶液中加入二苯基磷酰疊氮化物(1.38g)和三乙胺(0.77ml)，混合物在60℃下攪拌30分鐘，隨后在內(nèi)部溫度為80℃下攪拌一小時。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，向其中加入(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.1g)的無水二噁烷(20ml)溶液，混合物在室溫下攪拌2小時。所得反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入氯仿，混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到622mg標(biāo)題化合物。
D27(C＝1.028，CHCl3)+47.2°1H-NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，2.34(3H，s)，3.72(1H，dd)，4.10(1H，dd)，4.40(1H，d)，4.95(1H，dt)，5.15(1H.
d)，5.31(1H，d)，5.32(1H，d)，6.57(1H，d)，6.75(2H，d)，6.83(1H，t)，6.93(1H，brs)，7.01(1H，dd)，7.06-7.52(11H，m)，7.60(1H，dt)，8.02(1H，t)步驟6(+)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向(+)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(840mg)中加入乙醇(20ml)和10％鈀炭(100mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，向所沉淀出來的化合物中加入乙酸乙酯與二異丙醚的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到360mg標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D27(C＝1.005，MeOH)+108.1°實施例97(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟1(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-[2-(N-苯硫脲基)-3-苯基丙酰]氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用由實施例96的步驟2得到的(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.2g)代替(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-(2-氨基-3-苯基丙酰)氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.94g)以外，重復(fù)實施例96的步驟3，由此得到2.68g標(biāo)題化合物(收率96.2％)。
D26(C＝1.043，CHCl3)-19.3°1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.30(3H，s)，2.94(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.91(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.71(1H，dt)，5.06(1H，d)，5.12-5.22(1H，m)，6.38(1H，d)，6.66(2H，dq)，6.75(1H，d)，6.85(2H，tt)，6.95-7.43(12H，m)，7.71(1H，s)步驟2(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-[(2S)-[2-(N-苯硫脲基)-3-苯基丙酰]氨基]-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.50g)溶于三氟乙酸(30ml)，溶液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于甲醇(50ml)，加入濃鹽酸(20ml)，回流一小時。所得混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)，由此得到1.40g標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D27(C＝1.03，CHCl3)-21.4°步驟3(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備除了用(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(+)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例96的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
D27(C＝1.035，CHCl3)-48.0°步驟4
(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲代替(+)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例96的步驟6，由此得到標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D27(C＝1.04，MeOH)-111.3°實施例983-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，在室溫下向其中加入異丁酰氯(114mg)和吡啶(86μl)，混合物回流2小時30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到647mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，d)，1.18(3H，d)，1.35(3H，t)，2.38(3H，s)，2.45(3H，s)，2.54(1H，tt)，3.86(1H，dd)，4.33(2H，q)，4.61(1H，t)，4.78(1H，d)，4.86-4.96(1H，m)，5.31(1H，d)，6.36(1H，d)，7.06(1H，s)，7.11-7.31(5H，m)，7.38(1H，t)，7.63-7.70(3H，m)，7.79(1H，br s)，7.91(1H，t)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[(1-2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異丁酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(560mg)溶于甲醇(28ml)，加入氫氧化鋰一水合物(201mg)的水溶液(14ml)和四氫呋喃(14ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到360mg標(biāo)題化合物(收率67.4％)。
熔點162-165℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(3H，d)，1.04(3H，d)，2.32-2.41(1H，m)，2.39(3H，s)，2.41(3H，s)，3.60(1H，dd)，4.43(1H，t)，4.52-4.62(1H，m)，5.11(1H，d)，5.36(1H，d)，6.75(1H，d)，7.24-7.42(6H，m)，7.46-7.53(3H，m)，7.96(1H，d)，8.01(1H，t)，9.06(1H，s)，12.82(1H，brs)MS(FAB)m/z579(M++Na)實施例993-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-丙基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-丙基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入2-正丙基戊酰氯(174mg)和吡啶(87μl)，混合物回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻，依次用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到625mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.69(3H，t)，0.89(3H，t)，0.92-1.68(8H，m)，1.35(3H，t)，2.25-2.38(1H，m)，2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，3.88(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.33(1H，d)，4.64(1H，t)，4.
90-5.00(1H，m)，5.60(1H，d)，6.37(1H，br)，7.00(1H，s)，7.1 3-7.30(5H，m)，7.42(1H，t)，7.58-7.69(4H，m)，7.95(1H，s)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-丙基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-丙基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(540mg)溶于甲醇(28ml)，加入氫氧化鋰一水合物(177mg)的水溶液(14ml)和四氫呋喃(14ml)，混合物回流45分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到408mg標(biāo)題化合物(收率79.3％)。
熔點232-234℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H，t)，0.82(3H，t)，0.92-1.60(8H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.39(3H，s)，2.46(3H，s)，3.60-3.67(1H，m)，4.43(1H，t)，4.56-4.66(1H，m)，4.88(1H，d)，5.35(1H，d)，6.73(1H，d)，7.16(1H，s)，7.25-7.41(5H，m)，7.47-7.54(3H，m)，7.92(1H，d)，8.01(1H，t)，9.04(1H，s)，12.84(1H，brs)MS(FAB)m/z613(MH+)實施例1002-氟-5-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由實施例89的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(4.00g)懸浮在甲苯(56ml)中，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(2.72g)、1N氫氧化鈉水溶液(28ml)和溴化四正丁基銨(40mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到4.54g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.40(9H，s)，2.37(3H，s)，2.57(3H，s)，3.93(1H，dd)，4.26(1H，t)，4.45(1H，d)，4.53-4.59(1H，m)，5.49(1H，d)，5.51(1H，d)，7.04-7.15(3H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氨雜(1.00g)懸浮在4NHCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，溶液用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯)，由此得到538mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(9H，s)，1.66(2H，br)，2.38(3H，s)，2.59(3H，s)，3.66-3.78(2H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.36(1H，d)，5.65(1H，d)，7.01(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.29-7.49(3H，m)，7.81(1H，m)步驟31-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-氟苯基)脲的制備將5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(241mg)溶于四氫呋喃(43ml)，在冰冷卻下加入三光氣(142mg)，并分五次、每3分鐘1次加入三乙胺(123μl)，向其中加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(528mg)的四氫呋喃(20ml)溶液，使混合物達(dá)到室溫，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到543mg標(biāo)題化合物(收率69.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.39(3H，s)，2.47(3H，s)，3.84(3H，s)，3.84-3.39(1H，m)，4.39(1H，t)，4.45(1H，d)，4.84-4.92(1H，m)，5.55(1H，d)，6.57(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.02(1H，s)，7.11-7.29(4H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.68(1H，d)，7.86(1H，dd)步驟42-氟-5-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-氟苯基)脲(510mg)溶于甲醇(24ml)，加入氫氧化鋰一水合物(178mg)的水溶液(12ml)和四氫呋喃(12ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到320mg標(biāo)題化合物。
熔點225-228℃1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.39(3H，s)，2.55(3H，s)，4.10(1H，dd)，4.40(1H，t)，4.57(1H，d)，4.75-4.81(1H，m)，5.50(1H，d)，7.04-7.35(7H，m)，7.48(1H，t)，7.56(1H，dd)，7.71(1H，d)，8.05(1H，s)，8.31-8.34(1H，m)，11.00(1H，br)
MS(FAB)m/z589(MH+)實施例1013-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例9得到的2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(291mg)、溴甲基叔丁基酮(171mg)、甲苯(5ml)、1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和溴化四正丁基銨(28mg)混合，混合物攪拌20小時。反應(yīng)混合物分成含水層和有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯萃取，萃取液與前面的有機(jī)層合并。合并了的有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到205mg標(biāo)題化合物，為無色無定形物。
1H-/(1H，m)，4.11(1H，d)，4.39-4.45(1H，m)，4.68-4.72(33(1H，d)，5.88(1H，brd)，6.87-7.34(13H，m)步驟21-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(205mg)溶于甲醇(10ml)，加入10％鈀炭(30mg)，混合物在氫氣氛、40℃下攪拌40分鐘。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，由此得到150mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(9H，s)，3.48(2H，s)，4.01-4.09(1H，m)，4.26(1H，d)，4.30-4.39(1H，m)，4.61-4.65(1H，m)，5.20(1H，d)，6.84-7.23(8H，m)
步驟31-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(69mg)溶于四氫呋喃(10ml)，溶液在冰水上冷卻。在內(nèi)部溫度為5℃下加入三光氣(45mg)，歷時10分鐘向其中加入三乙胺(162mg)，使混合物達(dá)到室溫，攪拌10分鐘。加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(150mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，混合物另外攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到190mg標(biāo)題化合物(收率83％)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，1.37(3H，t)，3.50-3.57(1H，m)，4.20(1H，d)，4.35(2H，q)，4.39-4.49(1H，m)，4.90-4.94(1H，m)，5.31(1H，d)，6.05(1H，brd)，6.64(1H，brs)，6.87-7.93(12H，m)步驟43-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備將1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-(2-氟苯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(190mg)溶于四氫呋喃(10ml)與乙醇(10ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(210mg)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用1N鹽酸輕微酸化，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，由此得到140mg標(biāo)題化合物(收率78％)。
熔點226-227℃
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)，1.56(3H，brs)，3.49-3.62(1H，m)，4.14(1H，d)，4.57-4.63(1H，m)，4.87-4.91(1H，m)，5.41(1H，d)，6.79-7.74(10H，m)，8.29-8.41(2H，m)實施例1023-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-乙基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-乙基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，向其中加入2-乙基正丁酰氯(144mg)和吡啶(87μl)，混合物回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分層。有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到666mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，t)，0.93(3H，t)，1.29-1.38(1H，m)，1.35(3H，t)，1.41-1.57(2H，m)，1.63-1.76(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.39(3H，s)，2.52(3H，s)，3.90(1H，dd)，4.31(1H，d)，4.33(2H，q)，4.66(1H，t)，4.
89-4.96(1H，m)，5.55(1H，d)，6.34(1H，d)，7.03(1H，s)，7.1 5-7.30(5H，m)，7.40(1H，t)，7.58-7.68(4H，m)，7.91(1H，t)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-乙基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-乙基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(510mg)溶于甲醇(24ml)，加入氫氧化鋰一水合物(175mg)的水溶液(12ml)和四氫呋喃(12ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到339mg標(biāo)題化合物。
熔點244-246℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，t)，0.82(3H，t)，1.23-1.42(3H，m)，1.56-1.67(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.40(3H，s)，2.46(3H，s)，3.65(1H，dd)，4.44(1H，t)，4.56-4.66(1H，m)，4.91(1H，d)，5.33(1H，d)，6.74(1H，d)，7.15(1H，s)，7.25-7.40(5H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.92(1H，d)，8.01(1H，t)，9.02(1H，s)，12.82(1H，brs)MS(FAB)m/z585(MH+)實施例1033-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-甲基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-甲基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，向其中加入2-甲基正戊酰氯(144mg)和吡啶(87μl)，混合物回流3小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分層。有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到569mg標(biāo)題化合物(收率95.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.70 and 0.87(3H，respectively t)，0.97 and 1.16(3H，respectively d)，1.16-1.80(4H，m)，1.35(3H，t)，2.29-2.45(1H，m)，2.38(3H，s)，2.48-2.53(3H，s)，3.81-3.90(1H，m)，4.33(2H，q)，4.41-4.70(2H，m)，4.87-
4.97(1H，m)，5.48(1H，t)，6.30(1H，d)，7.04(1H，s)，7.15-7.31(5H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.55(1H，s)，7.63-7.69(3H，m)，7.92(1H，s)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-甲基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-甲基戊酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(560mg)溶于甲醇(26ml)，加入氫氧化鋰一水合物(192mg)的水溶液(13ml)和四氫呋喃(13ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到319mg標(biāo)題化合物。
熔點227-229℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.69 and 0.81(3H，respectively t)，0.87 and 1.02(3H，respectively d)，0.81-1.63(4H，m)，2.18-2.29(1H，m)，2.39(3H，s)，2.43 and 2.45(3H，s)，3.58-3.66(1H，m)，4.35-4.62(2H，m)，4.99(1H，dd)，5.36(1H，dd)，6.73(1H，d)，7.20-7.41(6H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.95(1H，t)，8.01(1H，t)，9.03(1H，s)，12.83(1H，brs)MS(FAB)m/z585(MH)+實施例1043-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，向其中加入2-噻吩基碳酰氯(157mg)和吡啶(87μl)，混合物回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分層。有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用二乙醚洗滌，由此得到553mg標(biāo)題化合物(收率91.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，2.39(3H，s)，2.42(3H，s)，4.12(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.65(1H，t)，4.78(1H，d)，5.00-5.10(1H，m)，5.39(1H，d)，6.41(1H，d)，6.83(1H，dd)，7.02-7.09(3H，m)，7.13(1H，s)，7.20-7.41(6H，m)，7.52(1H，ddd)，7.63(1H，dt)，7.71(1H，d)，7.91(1H，t)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(495mg)溶于甲醇(24ml)，加入氫氧化鋰一水合物(166mg)的水溶液(12ml)和四氫呋喃(12ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到289mg標(biāo)題化合物。
熔點219-222℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，3.89(1H，dd)，4.36(1H，t)，4.63-4.73(1H，m)，5.15(1H，d)，5.40(1H，d)，6.73(1H，brs)，6.81-6.89(2H，m)，7.10-7.19(2H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.45-7.55(3H，m)，7.65(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.03(1H，s)，9.06(1H，s)，12.84(1H，brs)MS(FAB)m/z597(MH+)實施例1053-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(40ml)，加入鹽酸吡啶甲酰氯(1.41g)和吡啶(1.28ml)，混合物回流1小時30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)，依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二乙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.75g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.25(3H，s)，4.15(1H，dd)，4.50(1H，t)，4.64-4.71(1H，m)，5.59(1H，d)，6.61-6.69(2H，m)，6.89(1H，s)，7.1 2(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.56(1H，dt)，8.26-8.28(2H，m)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.74g)懸浮在甲苯(24ml)中，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(1.12g)、1N氫氧化鈉水溶液(12ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌一天。反應(yīng)混合物用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)，由此得到1.25g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.25(3H，s)，2.60(3H，s)，4.12(1H，dd)，4.44(1H，t)，4.62(1H，d)，4.71-4.78(1H，m)，5.60-5.67(2H，m)，6.63(1H，d)，6.74(1H，d)，7.05(1H，s)，7.09-7.14(1H，m)7.29-7.34(2H，m)7.45(1H，t)7.61-7.63(2H，m)，7.82(1H，d)，8.20(1H，d)
步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1,00g)懸浮在4N HCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶于水，溶液用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到886mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69(2H，brs)，2.26(3H，s)，2.61(3H，s)，3.91(2H，q)，4.46(1H，t)，4.53(1H，d)，5.76(1H，d)，6.64(1H，d)，6.73(1H，d)，7.02(1H，s)，7.12(1H，dd)，7.30-7.35(2H，m)，7.46(1H，t)，7.60-7.65(2H，m)，7.85(1H，d)，8.19(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(310mg)溶于四氫呋喃(50ml)，在冰冷卻下加入三光氣(187mg)，分五次、每3分鐘1次加入三乙胺(161μl)，向其中加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(730mg)的四氫呋喃(23ml)溶液，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到483mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，2.27(3H，s)，2.54(3H，s)，4.08-4.17(1H，m)，4.33(2H，q)，4.61(1H，t)，4.71(1H，d)，5.03-
5.13(1H，m)，5.62(1H，d)，6.45(1H，d)，6.69(1H，d)，6.76(1H，d)，7.04(1H，s)，7.10-7.15(1H，m)，7.20-7.33(5H，m)，7.42(1H，t)，7.53-7.5 6(1H，m)，7.61-7.64(2H，m)，7.80(1H，d)，7.91(1H，s)，8.22(1H，d)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-吡啶基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(466mg)溶于甲醇(22ml)，加入氫氧化鋰一水合物(158mg)的水溶液(11ml)和四氫呋喃(11ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到203mg標(biāo)題化合物。
熔點163-166℃1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.59(3H，s)，4.28(1H，dd)，4.60(1H，t)，4.70(1H，d)，4.98-5.07(1H，m)，5.68(1H，d)，6.70(1H，d)，6.81(1H，d)，7.06(1H，s)，7.11-7.16(1H，m)，7.33-7.39(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.57-7.81(5H，m)，8.18(1H，d)，8.27(1H，s)，8.36(1H，d)，12.82(1H，br)MS(FAB)m/z592(MH)+實施例1062-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備將5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(223mg)溶于四氫呋喃(30ml)，在冰冷卻下加入三光氣(135mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(116μl)，混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。隨后，滴加1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的四氫呋喃(20ml)溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到271mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，3.83(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.34(1H，t)，4.43(1H，d)，4.79-4.89(1H，m)，5.50(1H，d)，6.01(1H，d)，6.89(1H，brs)，7.03(1H，s)，7.03-7.35(6H，m)，7.43(1H，t)，7.69(1H，d)，7.88(1H，d)步驟22-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲(259mg)溶于甲醇(14ml)，加入氫氧化鋰一水合物(91mg)的水溶液(7ml)和四氫呋喃(7ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚與正己烷的混合溶劑進(jìn)行研制，由此得到180mg標(biāo)題化合物(收率73.4％)。
熔點174-177℃1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，dd)，4.41(1H，t)，4.54(1H，d)，4.78-4.84(1H，m)，5.47(1H，d)，7.07(1H，s)，7.14-7.35(6H，m)，7.46(1H，t)，7.67-7.74(2H，m)，8.01(1H，s)，8.17(1H，dd)，10.80(1H，br)MS(FAB)m/z585(MH+)
實施例1073-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在甲醇(20ml)中，加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.18g)和碳酸鉀(997mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到1.85g標(biāo)題化合物(收率71.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.68(3H，s)，1.71(3H，s)，2.28(3H，s)，3.29-3.44(2H，m)，3.61-3.63(2H，m)，4.38-4.47(1H，m)，5.15(1H，br)，5.48(1H，d)，6.78(1H，s)，6.91(1H，d)，6.97(1H，d)，7.29(1H，br s)MS(EI)m/z359(M+)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(965mg)懸浮在甲苯(14ml)中，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(686mg)、1N氫氧化鈉水溶液(7ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到782mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.67(3H，s)，1.70(3H，s)，2.27(3H，s)，2.48(3H，s)，3.20-3.36(2H，m)，3.49-3.52(2H，m)，4.46-4.50(1H，m)，4.67(1H，d)，5.05(1H，b r)，5.34(1H，d)，5.54(1H，d)，6.86-6.92(2H，m)，6.98(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.40(1H，t)，7.68-7.71(1H，m)MS(EI)m/z491(M+)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(780mg)懸浮在4N HCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶于水，用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到493mg標(biāo)題化合物(收率79.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(3H，s)，1.70(3H，s)，1.70(2H，br)，2.28(3H，s)，2.51(3H，s)，3.12-3.25(2H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.6 2(1H，dd)，4.57(1H，d)，5.07(1H，m)，5.49(1H，d)，6.89-6.92(2H，m)，6.99(1H，d)，7.26-7.30(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(221mg)溶于四氫呋喃(20ml)，在冰冷卻下加入三光氣(134mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(115μl)，向其中滴加1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(477mg)的四氫呋喃(20ml)溶液，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到316mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.66(3H，s)，1.68(3H，s)，2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，3.30-3.45(2H，m)，3.53(2H，d)，4.31(2H，q)，4.75(1H，d)，4.74-4.84(1H，m)，5.07(1H，m)，5.39(1H，d)，6.28(1H，d)，6.91-6.94(2H，m)，7.02(1H，d)，7.1 4(1H，s)，7.18-7.26(3H，m)，7.37(1H，t)，7.52(1H，d)，7.61-7.66(2H，m)，7.92(1H，t)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(310mg)溶于甲醇(16ml)，加入氫氧化鋰一水合物(112mg)的水溶液(8ml)和四氫呋喃(8ml)，混合物回流50分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(150ml)，用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚與正己烷的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到230mg標(biāo)題化合物(收率78.3％)。
熔點129-131℃1H-NMR(CDCl3)δ1.68(3H，s)，1.71(3H，s)，2.29(3H，s)，2.50(3H，s)，3.36(1H，t)，3.55-3.60(3H，m)，4.69-4.76(2H，m)，5.11(1H，br s)，5.40(1H，d)，6.93-6.97(2H，m)，7.05(1H，d)，7.26-7.46(5H，m)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)，7.73(1H，s)，8.2 2(1H，s)，8.38(1H，d)，10.96(1H，br)MS(FAB)m/z555(MH)+實施例1083-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將由實施例93的步驟1得到的1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(400mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入異戊酰氯(104μl)和吡啶(70μl)，混合物回流1小時30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和二氯甲烷，分層，有機(jī)層依次用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到296mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-0.94(7H，m)，1.35(3H，t)，2.32-2.42(2H，m)，2.39(3H，s)，2.44(3H，s)，4.32(2H，q)，4.73(1H，t)，4.88-4.94(2H，m)，5.20(1H，d)，6.39(1H，d)，7.00(1H，s)，7.10-7.30(5H，m)，7.39(1H，t)，7.63-7.68(4H，m)，7.77(1H，brs)，7.87(1H，s)步驟23-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-異戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(296mg)溶于甲醇(14ml)，加入氫氧化鋰一水合物(62mg)的水溶液(7ml)和四氫呋喃(7ml)，混合物回流45分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到160mg標(biāo)題化合物。
熔點202-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ
0.79(3H，d)，0.84(3H，d)，1.86-2.09(3H，m)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，3.58-3.60(1H，m)，4.46-4.56(2H，m)，5.18(1H，d)，5.26(1H，d)，6.74(1H，d)，7.16-7.39(6H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.94(1H，d)，8.01(1H，t)，9.00(1H，s)，12.80(1H，brs)實施例1093-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中，加入3，3-二甲基丁酰氯(1.07g)和吡啶(627mg)，混合物回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，分離，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到2.53g標(biāo)題化合物(收率90.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(9H，s)，1.41(9H，s)，1.93(2H，s)，2.39(3H，s)，3.80-3.81(1H，m)，4.53-4.56 (2H，m)，5.40(1H，br)，6.94(1H，s)，7.07-7.09(2H，brs)，7.60(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.52g)懸浮在甲苯(36ml)中，向其中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(1.65g)、1N氫氧化鈉水溶液(18ml)和溴化四正丁基銨(40mg)，混合物在室溫下攪拌1小時50分鐘。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(100ml)，分離，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝30∶1)，由此得到1.47g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.40(9H，s)，2.01(1H，d)，2.10(1H，d)，2.37(3H，s)，2.53(3H，s)，3.82(1H，dd)，4.44-4.57(2H，m)，4.69(1H，d)，5.28(1H，d)，5.48(1H，d)，7.04-7.12(2H，m)，7.26-7.33(3H，m)，7.44(1H，t)，7.73(1H，d)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)懸浮在4N HCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到741mg標(biāo)題化合物(收率91.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，1.60(2H，br)，1.98(1H，d)，2.06(1H，d)，2.38(3H，s)，2.56(3H，s)，3.63-3.70(2H，m)，4.40-4.54(1H，m)，4.51(1H，d)，5.46(1H，d)，7.01(1H，s)，7.05-7.12(2H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.45(1H，t)，7.76(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(236mg)溶于四氫呋喃(40ml)，在冰冷卻下加入三光氣(140mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(120μl)，隨后加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(536mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，另外在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入水(400ml)中，用二氯甲烷(50ml)萃取，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到479mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.35(3H，t)，2.05(1H，d)，2.17(1H，d)，2.38(3H，s)，2.48(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.63(1H，t)，4.71(1H，d)，4.84-4.91(1H，m)，5.32(1H，d)，6.31(1H，d)，7.04(1H，s)，7.13(2H，s)，7.21-7.28(3H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.58-7.71(3H，m)，7.89(1H，t)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(442mg)溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(151mg)的水溶液(10ml)和四氫呋喃(10ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到324mg標(biāo)題化合物(收率77.1％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(9H，s)，2.04(1H，d)，2.10(1H，d)，2.39(3H，s)，2.51(3H，s)，3.92(1H，dd)，4.65-4.80(3H，m)，5.29(1H，d)，7.05(1H，s)，7.16(2H，s)，7.26-7.36(4H，m)，7.47(1H，t)，7.57(1H，d)，7.70-7.72(2H，m)，8.21(1H，brs)，8.32(1H，d)，10.00(1H，br)MS(FAB)m/z607(M+Na)+實施例1102-氯-5-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-氯苯基)脲的制備將5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(223mg)溶于四氫呋喃(50ml)，在冰冷卻下加入三光氣(135mg)，并分五次、每3分鐘1次加入三乙胺(116μl)，混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。滴加1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，另外在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入水(400ml)中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到756mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，2.40(3H，s)，2.54(3H，s)，3.84(3H，s)，3.84-3.90(1H，m)，4.34-4.45(2H，m)，4.84-4.94(1H，m)，5.56(1H，d)，6.65(1H，d)，7.01(1H，s)，7.12-7.31(6H，m)，7.43(1H，t)，7.49(1H，s)，7.67(1H，d)，7.90(1H，d)步驟22-氯-5-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-氯苯基)脲(691mg)溶于甲醇(30ml)，加入氫氧化鋰一水合物(234mg)的水溶液(15ml)和四氫呋喃(15ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到437mg標(biāo)題化合物。
熔點178-180℃1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，4.03-4.10(1H，m)，4.41(1H，t)，4.55(1H，d)，4.78-4.85(1H，m)，5.51(1H，d)，7.06(1H，s)，7.14-7.35(6H，m)，7.46(1H，t)，7.62(1H，d)，7.70-7.73(1H，m)，7.96(1H，s)，8.14(1H，dd)，11.00(1H，br)MS(FAB)m/z605(MH+)
實施例1113-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中，向其中加入乙酰氯(0.56ml)和吡啶(0.64ml)，混合物回流2小時。加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，由此得到1.33g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.79 (3H，s)，2.39(3H，s)，3.80-3.85(1H，m)，4.52-4.64(2H，m)，5.45(1H，d)，6.97(1H，s)，7.14(1H，d)，7.22(1H，d)，7.81(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.30g)懸浮在甲苯(18ml)中，向其中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(1.00g)、1N氫氧化鈉水溶液(9ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.45g標(biāo)題化合物(收率79.7％)。
1H-NMR (CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.89(3H，s)，2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，3.70-3.80(1H，m)，4.51-4.60(2H，m)，5.00(1H，d)，5.20(1H，d)，5.47(1H，brs)，7.06(1H，s)，7.12(2H，s)，7.26-
7.32(2H，m)，7.43(1H，t)，7.73(1H，d)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)懸浮在4NHCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到820mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61(2H，brs)，1.85(3H，s)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，3.60-3.76(2H，m)，4.54(1H，t)，4.97(1H，d)，5.21(1H，d)，7.04(1H，s)，7.09(2H，s)，7.30(2H，t)，7.44(1H，t)，7.76(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(386mg)溶于四氫呋喃(60ml)，在冰冷卻下加入三光氣(233mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(201μl)，隨后加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(777mg)的四氫呋喃(18ml)溶液，使混合物達(dá)到室溫，攪拌4小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到670mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，2.00(3H，s)，2.33(3H，s)，2.40(3H，s)，3.83(1H，dd)，4.32(2H，q)，4.73-4.98 (3H，m)，5.40(1H，d)，6.52(1H，d)，7.10-7.38(7H，m)，7.61-7.76 (3H，m)，7.90(1H，t)，8.25(1H，s)
步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-乙酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(670mg)溶于甲醇(32ml)，加入氫氧化鋰一水合物(253mg)的水溶液(16ml)和四氫呋喃(16ml)，混合物回流45分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(150ml)，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到370mg標(biāo)題化合物。
熔點184-187℃1H-NMR(CDCl3)δ1.92(3H，s)，2.40(3H，s)，2.44(3H，s)，3.76 (1H，dd)，4.65(1H，t)，4.84(1H，dd)，4.93(1H，d)，5.30(1H，d)，7.10-7.43(10H，m)，7.60(1H，d)，7.76(1H，m)，7.88(1H，s)，12.83(1H，br)IR(KBr)cm-13376，1713，1647，1608，1560，1221，756MS(FAB)m/z529(MH+)實施例1123-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中，加入3，3-二甲基丙烯酰氯(941mg)和吡啶(626mg)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物冷卻，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，由此得到1.62g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.67(3H，s)，2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，3.99(1H，dd)，4.42-4.57(2H，m)，5.20(1H，brs)，5.47(1H，d)，6.96(1H，s)，7.03(2H，s)，8.27(1H，br)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.54g)懸浮在甲苯(22ml)中，向其中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(1.05g)、1N氫氧化鈉水溶液(11ml)和溴化四正丁基銨(25mg)，混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到2.26g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.68(3H，s)，2.13(3H，s)，2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，3.86(1H，dd)，4.39(1H，t)，4.56-4.63(1H，m)，4.94(1H，d)，5.17(1H，d)，5.28(1H，brs)，5.50(1H，d)，7.01-7.04(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.42(1H，t)，7.72(1H，d)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)懸浮在4N HCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，溶液用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到694mg標(biāo)題化合物(收率86.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68 (3H，s)，1.89(2H，br)，2.13(3H，s)，2.37(3H，s)，2.52(3H，s)，3. 68-3.78(2H，m)，4.42(1H，t)，4.77(1H，d)，5.25(1H，brs)，5.34(1H，d)，7.02-7.14(3H，m)，7.27-7.32(2H，m)，7.43(1H，t)，7.75(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(290mg)溶于四氫呋喃(60ml)，在冰冷卻下加入三光氣(175mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(151μl)，隨后加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(647mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，使混合物達(dá)到室溫，攪拌2小時40分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)，由此得到373mg標(biāo)題化合物。
步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3-甲基-2-丁烯酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(340mg)溶于甲醇(16ml)，加入氫氧化鋰一水合物(120mg)的水溶液(8ml)和四氫呋喃(8ml)，混合物回流50分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(150ml)，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到223mg標(biāo)題化合物。
熔點240-242℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(3H，s)，2.04(3H，s)，2.36(3H，s)，2.37(3H，s)，3.64(1H，m)，4.34(1H，t)，4.55(1H，m)，5.26(1H，s)，5.35(1H，s)，6.78(1H，d)，7.14-7.18(2H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.45-7.53(4H，m)，7.91(1H，d)，8.01(1H，s)，9.03(1H，s)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z569(MH+)實施例1133-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(40ml)中，向其中加入2-呋喃碳酰氯(1.05g)和吡啶(626mg)，混合物回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到2.15g標(biāo)題化合物(收率77.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.39(3H，s)，4.09(1H，dd)，4.46(1H，t)，4.60-4.68(1H，m)，5.49(1H，d)，5.99(1H，br)，6.23(1H，dd)，6.98-7.03(3H，m)，7.26(1H，m)，7.69(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.50g)懸浮在甲苯(20ml)中，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(995mg)、1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸輕微酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)，由此得到1.55g標(biāo)題化合物(收率76.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.38(3H，s)，2.51(3H，s)，4.05-4.14(1H，m)，4.18(1H，t)，4.65-4.77(2H，m)，5.38(1H，d)，5.57(1H，d)，6.12(1H，br)，6.24(1H，brs)，6.98(2H，s)，7.11(1H，s)，7.26-7.30(3H，s)，7.42(1H，t)，7.75(1H，d)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)溶于4N HCl-二噁烷(10ml)，溶液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，溶液用二乙醚洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到875mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.27(3H，s)，2.30(2H，br)，4.40-4.47(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，5.02(1H，d)，5.14(1H，t)，5.29(1H，d)，6.15(2H，brs)，6.84(1H，d)，6.94(1H，d)，7.
06(1H，d)，7.16-7.25(4H，m)，7.75(1H，d)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(373mg)溶于四氫呋喃(60ml)，在冰冷卻下加入三光氣(225mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(194μl)，向其中加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(856mg)的四氫呋喃(15ml)溶液，使混合物達(dá)到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到447mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，2.36(3H，s)，2.41(3H，s)，4.05-4.13(1H，m)，4.34(2H，d)，4.73(1H，t)，4.91(1H，d)，5.01-5.11(1H，m)，5.20(1H，d)，5.78(1H，brs)，6.19-6.21(1H，m)，6.65(1H，d)，7.05-7.36(7H，m)，7.41(1H，d)，7.63-7.70(2H，m)，7.78(1H，d)，7.89(1H，brs)，7.94(1H，t)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(呋喃-2-基羰基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(429mg)溶于甲醇(22ml)，加入氫氧化鋰一水合物(148mg)的水溶液(11ml)和四氫呋喃(11ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(150ml)，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到237mg標(biāo)題化合物。
熔點229-221℃1H-NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，4.08(1H，m)，4.50(1H，t)，4.79(1H，d)，4.92-5.01(1H，m)，5.29(1H，d)，6.03(1H，br)，6.25(1H，brs)，6.76(1H，d)，7.04(2H，s)，7.13(1H，s)，
7.25-7.31(4H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.61(1H，d)，7.73-7.81(2H，m)，7.88(1H，t)，8.68(1H，s)，11.60(1H，br)MS(FAB)m/z581(MH+)實施例1143-[3-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將60％氫化鈉(320mg)懸浮在四氫呋喃(30ml)中，在冰冷卻下加入由實施例89的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)，混合物攪拌30分鐘。向其中滴加溴甲基(呋喃-2-基)酮(1.89g)，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分成含水層和有機(jī)層。含水層用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液與前面的有機(jī)層合并。合并了的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到550mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.39(9H，s)，2.36(3H，s)，3.90(1H，dd)，4.24(1H，t)，4.39(1H，d)，4.52(1H，m)，5.47(1H，d)，5.56(1H，d)，6.6 2(1H，dd)，7.07-7.14(3H，m)，7.37(1H，d)，7.64(1H，d)步驟21-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-芐氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)懸浮在乙醇(10ml)中，加入濃鹽酸(2ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二乙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到373mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(9H，s)，2.37(3H，s)，2.38(2H，br)，3.77(2H，m)，4.30-4.38(1H，m)，4.35(1H，d)，5.65(1H，d)，6.62(1H，dd)，7.04-7.15(3H，m)，7.38(1H，d)，7.65(1H，d)步驟31-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(171mg)溶于四氫呋喃(20ml)，在冰冷卻下加入三光氣(104mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(90μl)，加入1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(362mg)的四氫呋喃(10ml)混懸液，使混合物達(dá)到室溫，攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)，由此得到192mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.36(3H，t)，2.38(3H，s)，3.94(1H，dd)，4.30-4.46(2H，m)，4.34(2H，q)，4.78-4.85(1H，m)，5.60(1H，d)，6.02(1H，d)，6.59(1H，dd)，7.02-7.19(4H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.36(1H，dd)，7.58-7.69(3H，m)，7.90(1H，t)步驟43-[3-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(187mg)溶于甲醇(8.8ml)，加入氫氧化鋰一水合物(68.3mg)的水溶液(4.4ml)和四氫呋喃(4.4ml)，混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(50ml)，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到110mg標(biāo)題化合物。
熔點202-204℃1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，m)，2.37(3H，s)，3.90(1H，dd)，4.32(1H，t)，4.45(1H，d)，4.75-4.82(1H，m)，5.51(1H，d)，6.55(1H，d)，6.62(1H，dd)，7.06(1H，s)，7.09-7.18(2H，m)，7.27(1H，t)，7.33-7.35(2H，m)，7.61(1H，d)，7.65-7.66(1H，m)，7.80(1H，d)，7.84(1H，m)，8.58(1H，s)IR(KBr)cm-13389，1702，1641，1555實施例1153-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中，加入環(huán)己基碳酰氯(1.21g)和吡啶(652mg)，混合物回流1小時30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入正己烷進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到2.04g標(biāo)題化合物(收率74.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.73(10H，m)，1.41(9H，s)，2.00(1H，m)，2.40(3H，s)，3.74-3.78(1H，m)，4.52-4.55(2H，m)，5.40(1H，m)，6.95(1H，s)，7.10(2H，s)，7.76(1H，d)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)懸浮在甲苯(28ml)中，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(1.28g)、1N氫氧化鈉水溶液(14ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到2.15g標(biāo)題化合物(收率80.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94-1.81(10H，m)，1.40(9H，s)，2.13-2.17(1H，m)，2.39(3H，s)，2.51(3H，s)，3.79(1H，dd)，4.48(1H，t)，4.52-4.61(1H，m)，4.81(1H，d)，5.27(1H，d)，5.48(1H，d)，7.07-7.34(5H，m)，7.44(1H，t)，7.76(1H，d)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.00g)懸浮在4N HCl-二噁烷(10ml)中，混懸液在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)，溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入正己烷與二異丙醚的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到700mg標(biāo)題化合物(收率86.2％)。
1H-NMR(CDCl3) δ0.88-1.73(12H，m)，2.13(1H，m)，2.40(3H，s)，2.55(3H，s)，3.60-3.67(2H，m)，4.48(1H，t)，4.59(1H，d)，5.45(1H，d)，7.04(1H，s)，7.10(1H，d)，7.12(1H，d)，7.32(2H，t)，7.45(1H，t)，7.79(1H，d)步驟4
1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(252mg)溶于四氫呋喃(40ml)，在冰冷卻下加入三光氣(152mg)，隨后分五次、每3分鐘1次加入三乙胺(132μl)，加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(600mg)的四氫呋喃(20ml)溶液，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，另外攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到500mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06-1.84(10H，m)，1.35(3H，t)，2.23(1H，m)，2.39(3H，s)，2.44(3H，s)，3.84(1H，dd)，4.34(2H，dd)，4.59(1H，t)，4.84-4.91(1H，m)，4.88(1H，d)，5.26(1H，d)，6.34(1H，d)，7.06(1H，s)，7.14-7.31(5H，m)，7.38(1H，t)，7.67(3H，t)，7.79(1H，brs)，7.92(1H，s)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基羰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(500mg)溶于甲醇(24ml)，加入氫氧化鋰一水合物(168mg)的水溶液(12ml)和四氫呋喃(12ml)，混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水(50ml)，溶液用二乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷(50ml)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到240mg標(biāo)題化合物。
熔點183-185℃
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.79(10H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.41(3H，s)，2.48(3H，s)，2.59(1H，t)，3.77(1H，dd)，4.53(1H，t)，4.77-4.87(1H，m)，4.92(1H，d)，5.23(1H，d)，6.67(1H，d)，7.10(1H，s)，7.16(2H，s)，7.24-7.35(3H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.59(1H，d)，7.77(2H，t)，7.88(1H，s)，8.71(1H，s)MS(FAB)m/z597(MH+)實施例1163-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例10的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.05g)溶于甲苯(14ml)，加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(723mg)、1N氫氧化鈉水溶液(7ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物分成有機(jī)層和含水層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，由此得到557mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.63-2.05(6H，m)，2.26(3H，s)，2.50-2.52(3H，s)，3.13-3.26 (1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.73-3.96(1H，m)，4.47-4.56(1H，m)，4.63(1H，dd)，5.32(1H，t)，5.54(1H，d)，5.61-5.90(2H，m)，6.91(1H，s)，6.93-7.13(2H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.30g)溶于甲醇(10ml)，加入10％鈀炭(0.10g)，混合物在氫氣氛下攪拌2小時。過濾除去鈀炭，濾液在減壓下濃縮，由此得到0.29g標(biāo)題化合物(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-2.09(19H，m)，2.27(3H，s)，2.52(3H，s)，3.11-3.29(2H，m)，3.50-3.58(1H，m)，4.44-4.61(2H，m)，5.37(1H，d)，5.56(1H，brd)，6.92-7.74(7H，m)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.28g)溶于4NHCl-二噁烷(5ml)，溶液在60℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到0.22g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-2.09(10H，m)，2.28(3H，s)，2.55(3H，s)，3.12-3.39(3H，m)，3.62(3H，br)，4.47(1H，d)，5.51(1H，d)，6.91-7.77(7H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(100mg)溶于四氫呋喃(5m1)，溶液在冰上冷卻，在內(nèi)部溫度為5℃下加入三光氣(65mg)，以3分鐘的時間間隔向其中加入三乙胺(220mg)，使混合物達(dá)到室溫，攪拌10分鐘。加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(820mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，另外攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到265mg標(biāo)題化合物(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.96(13H，m)，2.28(3H，s)，2.46(3H，s)，3.09-3.18(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.55-3.61(1H，m)，4.30(2H，q)，4.72(1H，d)，4.75-4.86(1H，m)，5.39(1H，d)，6.51(1H，brd)，6.93-7.93(12H，m)步驟53-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(0.26g)溶于四氫呋喃(5ml)與乙醇(5ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(0.18g)的水溶液(5ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸輕微酸化，并用氯仿萃取。有機(jī)層連續(xù)水和用飽和鹽水洗滌，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到0.20g標(biāo)題化合物(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-2.05(10H，m)，2.29(3H，s)，2.53(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.59-4.75(2H，m)，5.41(1H，d)，6.92-7.75(11H，m)，8.24-8 41(2H，m)，11.02(1H，br)實施例1175-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]-2-甲基苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由參照例7得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.0g)懸浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中，向混懸液中加入2-噻吩甲酰氯(1.11g)和吡啶(0.60g)，混合物回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻，向混合物中加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.30g標(biāo)題化合物，為一淺黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.40(3H，s)，4.06-4.14(1H，m)，4.44-4.53(1H，m)，4.60-4.67(1H，m)，5.47(1H，brd)，6.79-7.03(5H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.48(1H，brs)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.80g)中加入2-溴-2’-甲基苯乙酮(0.51g)、1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和溴化四正丁基銨(20mg)，混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物分成有機(jī)層和含水層，含水層用乙酸乙酯萃取，萃取液與前面的有機(jī)層合并，合并了的萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.02g標(biāo)題化合物(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.39(3H，s)，2.52(3H，s)，4.07-4.16(1H，m)，4.41-4.50(1H，m)，4.63-4.74(2H，m)，5.44(1H，d)，5.72(1H，brd)，6.82-7.77(10H，m)步驟31-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在60℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到0.81g標(biāo)題化合物(收率100％)，為一淺黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(2H，brs)，2.39(3H，s)，2.57(3H，s)，3.85-3.95(2H，m)，4.45-4.56(2H，m)，5.60(1H，d)，6.83-7.80(10H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備將2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.37g)溶于四氫呋喃(10ml)，在內(nèi)部溫度為5℃下加入三光氣(0.22g)，歷時10分鐘向其中加入三乙胺(0.95g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.81g)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，由此得到1.17g標(biāo)題化合物(收率100％)，為淺黃色無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.43(3H，s)，2.49(3H，s)，3.82(3H，s)，4.10-4.17(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.75(1H，d)，4.97-5.07(1H，m)，5.39(1H，d)，6.16(1H，brd)，6.82-7.87(13H，m)步驟55-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]-2-甲基苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲(0.70g)溶于四氫呋喃(10ml)與甲醇(10ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(0.23g)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，并用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，由此得到224mg標(biāo)題化合物，為一白色晶體。
熔點192-195℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，2.42(3H，s)，3.85-3.92(1H，m)，4.32-4.41(1H，m)，4.63-4.73(1H，m)，5.15(1H，d)，5.39(1H，d)，6.74-7.95(13H，m)，8.95(1H，brs)，12.40(1H，br)實施例1183-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向由參照例10的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的乙醇(50ml)溶液中加入10％鈀炭(100mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到450mg標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-2.05(19H，m)，2.27(3H，m)，3.11-3.19(1H，m)，3.27-3.34(1H，m)，3.60-3.69(1H，m)，3.35-3.47(1H，m)，5.56(1H，d)，6.78(1H，brs)，6.92-7.04(2H，m)，7.84(1H，brs)步驟21-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將60％氫化鈉(53mg)懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰冷卻下加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(410mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后，在冰冷卻下向混合物中加入溴甲基叔丁基酮(217mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到517mg標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-2.07(28H，m)，2.25(3H，s)，3.07-3.26(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，4.08(1H，d)，4.33-4.48(1H，m)，5.16(1H，d)，5.55(1H，d)，6.77(1H，s)，6.95-7.05(2H，m)步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(517mg)的乙醇(20ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷(7ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到400mg標(biāo)題化合物(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.05(21H，m)，2.27(3H，s)，3.10-3.21(2H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.98(1H，d)，5.28(1H，d)，6.76(1H，s)，6.96-7.08(2H，m)步驟41-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備在冰冷卻下向3-氨基苯甲酸乙酯(182mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入三光氣(122mg)，分五次向其中加入三乙胺(98μl)(總計490μl)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。在冰冷卻下，向混合物中加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(393mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入正己烷與乙酸乙酯的混合溶劑(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行結(jié)晶，由此得到380mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-2.05(22H，m)，2.28(3H，s)，3.10-3.22(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.54-3.61(1H，m)，4.25(1H，d)，4.32(2H，q)，4.60-4.76(1H，m)，5.11(1H，d)，6.19(1H，d)，6.80(1H，brs)，6.98-7.1 0(3H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.52-7.65(2H，m)，7.93-7.95(1H，m)步驟53-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(370mg)懸浮在甲醇(5ml)中，向混懸液中加入氫氧化鋰一水合物(142mg)的水溶液(5ml)，混合物在50℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液用1N鹽酸酸化，蒸發(fā)甲醇?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物從異丙醇中重結(jié)晶，由此得到300mg標(biāo)題化合物(收率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-2.05(10H，m)，2.26(3H，s)，3.16-3.24(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，4.34-4.40(2H，m)，5.10(1H，d)，6.59(1H，d)，6.83(1H，s)，7.06-7.51(5H，m)，7.98(1H，s)，9.03(1H，s)，11.50(1H，br)IR(KBr)cm-13359，2932，1719，1684，1659MS(FAB)m/z535(MH+)實施例1193-[3-[1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將由實施例89的步驟1得到的2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)溶于四氫呋喃(10ml)，在氫氣氛下加入60％氫化鈉(0.16g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后向混合物中加入5-甲基-2-溴乙酰呋喃(1.23g)的四氫呋喃(1ml)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物傾入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，由此得到0.89g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.39(9H，s)，2.36(3H，s)，2.43(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，4.19-4.36(2H，m)，4.5l-4.55(1H，m)，5.50-5.60(2H，m)，6.23-6.24(1H，m)，7.10-7.29(4H，m)步驟21-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.89g)溶于4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在40-50℃下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到0.71g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.64(2H，brs)，2.36(3H，s)，2.43(3H，s)，3.63-3.77(2H，m)，4.19-4.28(2H，m)，5.65(1H，d)，6.23-6.25(1H，m)，7.06-7.30(4H，m)步驟31-[1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.33g)溶于四氫呋喃(10ml)，溶液在冰上冷卻，在內(nèi)部溫度為8℃下加入三光氣(0.21g)，歷時15分鐘向其中加入三乙胺(0.72g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨后，向混合物中加入1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.71g)的四氫呋喃(10ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到0.82g標(biāo)題化合物(收率78％)，為一淺棕色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.35(3H，t)，2.38(3H，s)，2.39(3H，s)，3.89-3.97(1H，m)，4.30-4.41(4H，m)，4.78-4.84(1H，m)，5.56(1H，d)，6.07(1H，brd)，6.19-6.21(1H，m)，7.04-7.32(6H，m)，7.56-7.68(2H，m)，7.90-7.92(1H，m)步驟43-[3-[1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(5-甲基呋喃-2-基)羰基甲基-2-氧-5-新戊酰-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(0.80g)溶于四氫呋喃(10ml)與甲醇(10ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(0.29g)的水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌14小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸輕微酸化，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，由此得到442mg標(biāo)題化合物，為一淺黃色晶體。
熔點224-226℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，3.60-3.67(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.47-4.51(1H，m)，4.65(1H，d)，5.37(1H，d)，6.42-6.43(1H，m)，6.70(1H，brd).7.20-7.58(7H，m)，7.96(1H，s)，9.04(1H，brs)
實施例1205-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]-2-甲基苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備將2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.30g)溶于四氫呋喃(10ml)，溶液在冰上冷卻，在內(nèi)部溫度為5℃下加入三光氣(0.20g)，歷時10分鐘向其中加入三乙胺(0.77g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨后向混合物中加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.64g)的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，由此得到0.94g標(biāo)題化合物(收率100％)，為無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.57(9H，s)，2.03(1H，d)，2.14(1H，d)，2.38(3H，s)，2.49(3H，s)，2.50(3H，s)，3.83-3.89(4H，m)，4.54-4.88(3H，m)，5.31(1H，d)，5.98(1H，brd)，6.82-7.86(11H，m)步驟25-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]-2-甲基苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-甲氧基羰基-4-甲基苯基)脲(0.94g)溶于四氫呋喃(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(0.32g)的水溶液(10ml)，混合物在40-50℃下攪拌4小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸輕微酸化，并用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，由此得到0.56g標(biāo)題化合物(收率61％)，為無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(9H，s)，2.00(1H，d)，2.07(1H，d)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，3.41-3.47(1H，m)，4.32-4.53(2H，m)，5.18(1H，d)，5.27(1H，d)，6.66(1H，brd)，7.11-7.52(8H，m)，7.86-7.96(2H，m)，8.87(1H，s)，12.67(1H，br)實施例1213-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)參照例10的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.55-2.08(6H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.69-3.82(1H，m)，3.87-4.12(1H，m)，4.42-4.55(1H，m)，5.47-5.54(1H，m)，5.62-6.01(2H，m)，6.90-6.99(2H，m)，7.08-7.22(2H，m)，7.47(1H，brs)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例118的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-2.07(19H，m)，3.15-3.27(1H，m)，3.33(1H，dd)，3.68(1H，dd)，4.38-4.49(1H，m)，5.53(1H，d)，6.91-6.96(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.45(1H，brs)步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例118的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-2.07(28H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.26(1H，dd)，3.61(1H，dd)，4.11(1H，d)，4.39-4.50(1H，m)，5.17(1H，d)，5.57(1H，d)，6.92-7.03(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)步驟41-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例118的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-2.08(21H，m)，3.12-3.27(2H，m)，3.40(1H，dd)，3.53-3.62(1H，m)，4.01(1H，d)，5.29(1H，d)，6.92-7.04(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)步驟51-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例118的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-2.09(22H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.41(1H，dd)，3.65(1H，dd)，4.29(1H，d)，4.33(2H，t)，4.67-4.79(1H，m)，5.11(1H，d)，6.17(1H，d)，6.97-7.07(3H，m)，7.17-7.30(3H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.92-7.94(1H，m)步驟63-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例118的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點250-252℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-2.08(19H，m)，3.16-3.49(3H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.39(1H，d)，5.12(1H，d)，6.62(1H，d)，6.98-7.14(2H，m)，7.23-7.36(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.99(1H，brs)，9.06(1H，brs)，11.50(1H，br)IR(KBr)cm-13350，1721，1686，1655MS(FAB)m/z521(MH+)由實施例89-121得到的這些化合物的結(jié)構(gòu)如表13-17所示。
*“opticallyactive compound”表示旋光活性化合物)
表13


表14


*optically active compound
表15


表16


表17


實施例1223-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.40g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5℃，在氬氣氛下加入60％氫化鈉(0.29g)，混合物在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌30分鐘。隨后向混合物中加入2-溴乙酰噻吩(1.47g)，在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌一小時30分鐘。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，由此得到2.25g標(biāo)題化合物(收率71.3％)。
熔點148-150℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，2.37(3H，s)，3.65-3.71(1H，m)，4.34-4.42(1H，m)，4.51(1H，q)，5.16(1H，d)，5.45(1H，d)，6.69(1H，brs)，6.87(1H，t-like)，7.02(2H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.36(1H，s)，7.42(1H，d)，7.63-7.65(1H，m)，8.06(1H，dd)，8.14(1H，d)步驟21-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)溶于4N HCl-二噁烷(20ml)，溶液在60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(甲醇∶氯仿＝1∶20)，由此得到1.36g標(biāo)題化合物(收率84.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.71-3.94(2H，m)，4.44(1H，m)，4.42(1H，d)，5.65(1H，d)，6.84-6.87(1H，m)，7.02-7.05(3H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.32(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.85(1H，dd)步驟31-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.54g)溶于四氫呋喃(15ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5-8℃。加入三光氣(0.35g)，混合物攪拌5分鐘。隨后歷時15分鐘向混合物中加入三乙胺(1.20g)，在室溫下攪拌10分鐘。加入1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.26g)的四氫呋喃(15ml)溶液，攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，用乙醚過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到1.46g標(biāo)題化合物(收率79.8％)。
熔點244.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(3H，t)，2.40(3H，s)，3.85-3.92(1H，m)，4.25-4.37(3H，m)，4.62-4.69(1H，m)，5.11(1H，d)，5.54 (1H，d)，6.72-6.75(2H，m)，6.85(1H，t)，7.04-7.14(2H，m)，7.24-7.35(3H，m)，7.49-7.51(2H，m)，7.60(1H，d)，8.01-8.04(2H，m)，8.12(1H，d)，9.04(1H，s)步驟43-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(1.3g)懸浮在四氫呋喃(30ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.44g)的水溶液(15ml)，混合物在40-50℃下攪拌6小時。溶劑在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸和氯仿，過濾收集所沉淀出來的晶體，用混合溶劑(氯仿∶甲醇＝10∶1)洗滌，抽濾，由此得到102mg標(biāo)題化合物。
熔點超過290℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，3.84-3.91(1H，m)，4.34(1H，t)，4.62-4.72(1H，m)，5.12(1H，d)，5.54(1H，d)，6.71-6.78(2H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.07-7.15(2H，m)，7.25-7.33(3H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.61(1H，d)，7.99-8.04(2H，m)，8.12(1H，d)，9.02(1H，s)MS(FAB)m/z589(MH+)IR(KBr)cm-13354，1672，1649，1593，1541，1508，1417，1244實施例1233-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5℃，在氫氣氛下加入60％氫化鈉(0.28g)，混合物在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌30分鐘。隨后向混合物中加入2-溴乙酰噻吩(1.42g)，所得混合物在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌一小時30分鐘。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，由此得到1.49g標(biāo)題化合物。
熔點166-168℃1H-NMR(CDCl3)δ
1.16-2.05(19H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.57-3.65(1H，m)，4.44-4.51(1H，m)，4.68(1H，d)，5.41(1H，d)，5.57(1H，d)，6.98-7.04(1H，m)，7.12-7.18(4H，m)，7.69(1H，dd)，7.84(1H，dd)步驟21-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.30g)溶于4N HCl-二噁烷(15ml)，混合物在60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(甲醇∶氯仿＝1∶20)，由此得到0.99g標(biāo)題化合物(收率94.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17-2.00(10H，m)，3.17-3.73(4H，m)，4.58(1H，d)，5.54(1H，d)，6.99-7.05(1H，m)，7.14-7.19(4H，m)，7.70(1H，dd)，7.86(1H，dd)步驟31-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.48g)溶于四氫呋喃(25ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5-8℃。加入三光氣(0.32g)，混合物攪拌5分鐘。隨后歷時15分鐘加入三乙胺(1.08g)，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.99g)的四氫呋喃(15ml)溶液，攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向所沉淀出來的晶體中加入二氯甲烷與乙醚(1∶1)的混合溶劑進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.07g標(biāo)題化合物。
熔點219-220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.99(13H，m)，3.25-3.45(3H，m)，4.28(2H，q)，4.41-4.46(1H，m)，4.95(1H，d)，5.48(1H，d)，6.61(1H，d)，7.11-7.19(2H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.50(2H，d-like)，8.05(1H，t)，8.08(1H，dd)，9.09(1H，s)步驟43-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(0.70g)溶于四氫呋喃(19ml)，加入氫氧化鋰一水合物(0.26g)的水溶液(15ml)和甲醇(7ml)，混合物在40-50℃下攪拌一小時。溶劑在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸和氯仿，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向所沉淀出來的粉末中加入二氯甲烷與乙醚(1∶1)的混合溶劑，過濾收集，由此得到0.61g標(biāo)題化合物(收率92.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.98(10H，m)，3.22-3.46(3H，m)，4.39-4.82(1H，m)，4.95(1H，d)，5.48(1H，d)，6.63(1H，d)，7.09-7.20(2H，m)，7.28-7.35(4H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.99(1H，t)，8.08(1H，dd)，8.15(1H，dd)，9.05(1H，s)MS(FAB)m/z547(MH+)IR(KBr)cm-13360，2932，1686，1551，1496，1415，1238實施例1243-[3-[1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.75g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5℃，在氬氣氛下加入60％氫化鈉(0.28g)，在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌30分鐘。隨后向混合物中加入1-溴乙酰吡咯烷(1.33g)，在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌1小時30分鐘。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，由此得到1.25g標(biāo)題化合物(收率54.5％)。
熔點159-161℃1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.41(14H，m)，1.54-2.05(9H，m)，3.14-3.30(2H，m)，3.38-3.66(5H，m)，3.88(1H，d)，4.39-4.48(1H，m)，4.92(1H，d)，5.61(1H，d)，6.98-7.04(1H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.37(1H，d)步驟21-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.10g)溶于4NHCl-二噁烷(15ml)，混合物在60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(甲醇∶氯仿＝1∶20)，由此得到1.10g標(biāo)題化合物(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.37(5H，m)，1.56-1.68(3H，m)，1.84-2.05(6H，m)，3.14-3.26(2H，m)，3.36-3.67(6H，m)，3.80(1H，d)，5.17(1H，d)，7.00-7.06(1H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.39(1H，d-like)步驟31-[1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(0.43g)溶于四氫呋喃(25ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5-8℃。向溶液中加入三光氣(0.28g)，攪拌5分鐘。隨后歷時15分鐘滴加三乙胺(0.95g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中加入1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(0.87g)的四氫呋喃(15ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向所沉淀出來的晶體中加入乙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.20g標(biāo)題化合物(收率91.3％)。
熔點240-243℃1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.28(5H，m)，1.34(3H，t)，1.47-1.55(3H，m)，1.77-2.05(6H，m)，3.18-3.22(1H，m)，3.42-3.64(6H，m)，4.17(1H，d)，4.32(2H，q)，4.68-4.77(1H，m)，4.79(1H，d)，6.21(1H，d)，7.00-7.06(1H，m)，7.18-7.30(4H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.72(1H，s)，7.98(1H，t)步驟43-[3-[1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲懸浮在四氫呋喃(20ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.37g)的水溶液(10ml)和甲醇(20ml)，混合物在40-50℃下攪拌一小時。加入1N鹽酸和氯仿，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向所沉淀出來的晶體中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到0.81g標(biāo)題化合物(收率85.1％)。
熔點223℃(成形)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.35(4H，m)，1.51-1.60(4H，m)，1.76-1.96(6H，m)，3.20-3.51(7H，m)，4.08(1H，d)，4.32-4.42(1H，m)，4.83(1H，d)，6.58(1H，d)，7.08-7.14(1H，m)，7.23-7.35(4H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.98(1H，t)，8.32(1H，s)MS(FAB)m/z534(MH+)
IR(KBr)cm-13324，2930，1686，1660，1595，1556，1496，1448，1219實施例125(R)-(-)-2-甲基-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基]丙酸的制備步驟12-甲基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯氧基]丙酸的制備在冰冷卻下，將3-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯酚(683mg)懸浮在氫氧化鈉(1.70g)的丙酮(20ml)溶液中，加入氯仿(0.79ml)，然后回流一小時。反應(yīng)混合物冷卻后，加入水和氯仿，萃取。含水層用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到675mg標(biāo)題化合物(收率70.2％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，1.61(6H，s)，6.61(1H，ddd)，7.01(1H，d-like)，7.08(1H，brs)，7.17(1H，t)步驟22-甲基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯氧基]丙酸芐基酯的制備將2-甲基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯氧基]丙酸(675mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入芐基溴(0.30ml)和碳酸鉀(633mg)，然后在內(nèi)部溫度為70℃下攪拌一小時30分鐘。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到882mg標(biāo)題化合物(收率100％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，1.62(6H，s)，5.22(2H，s)，6.19(1H，brs)，6.42-6.46(1H，m)，6.71(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.33(5H，s)步驟3
2-甲基-2-(3-氨基苯氧基)丙酸芐基酯的制備將2-甲基-2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯氧基]丙酸芐基酯(882mg)溶于4N HCl-二噁烷(5.7ml)，然后在50℃下攪拌30分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)后，向殘余物中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿)，由此得到270mg標(biāo)題化合物，為油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(6H，s)，3.50(2H，brs)，5.21(2H，s)，6.08(1H，t)，6.17(1H，ddd)，6.29(1H，ddd)，6.93(1H，t)，7.32(5H，s)步驟4(R)-(-)-2-甲基-2-[3-[1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基]丙酸芐基酯的制備將2-甲基-2-(3-氨基苯氧基)丙酸芐基酯(200mg)溶于四氫呋喃(5ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5-8℃。加入三光氣(77mg)，攪拌5分鐘。隨后，分成兩份后、每5分鐘加入三乙胺(0.36g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，向混合物中加入(R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(230mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿)，由此得到310mg標(biāo)題化合物(收率72.4％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.57(6H，s)，1.11-1.85(9H，m)，2.00(1H，m)，3.20(1H.m)，3.26-3.31(1H，m)，3.69-3.73(1H，m)，4.18(1H，d)，4.64-4.68(1H，m)，5.14(1H，d)，5.20(2H，s)，5.81(1H，d)，6.16(1H，s)，6.42-6.46(1H，m)，6.66(1H，t)，6.90-7.06(4H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.32-7.35(5H，m)[α]D25(C＝0.375，CHCl3)-64.8°
步驟5(R)-(-)-2-甲基-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基]丙酸的制備將(R)-(-)-2-甲基-2-[3-[1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯氧基]丙酸芐基酯(210mg)溶于乙醇(5ml)，加入10％鈀炭(21mg)，混合物在室溫、氫氣氛下攪拌2小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮。向殘余物中加入正己烷，過濾收集，由此得到170mg標(biāo)題化合物(97.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.46(6H，s)，1.11-1.99(10H，m)，3.21-3.25(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.13(1H，d)，6.33-6.37(1H，m)，6.54(1H，d)，6.81(1H，m)，6.99-7.10(4H，m)，7.25-7.27(2H，m)，8.82(1H，s)，12.90(1H，brs)MS(FAB)m/z579(MH+)IR(KBr)cm-13370，2934，1724，1647，1597，1551，1496，1153[α]D25(C＝0.8，CHCl3)-60.1°實施例126(-)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(-)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(7.98g)溶于乙醇(100ml)，在回流下加入(+)-二苯甲酰酒石酸(3.96g)，然后回流5分鐘，冷卻過夜，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到(+)-二苯甲酰酒石酸鹽。
熔點184-185℃將所得(+)-二苯甲酰酒石酸鹽懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到2.23g標(biāo)題化合物，為無色無定形物。
光學(xué)純度98％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D25(C＝1.00，CH2Cl2)-39.1°步驟21-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸叔丁酯(1.09g)溶于四氫呋喃(20ml)，在冰冷卻下向溶液中加入三光氣(0.61g)。隨后在冰冷卻下滴加三乙胺(2.12g)，混合物在室溫下攪拌一小時。向混合物中加入1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.23g)的四氫呋喃(20ml)溶液，在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入1N鹽酸，用氯仿萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，由此得到3.35g標(biāo)題化合物(收率100％)，為無色無定形物。
步驟3(-)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲(3.35g)溶于三氟乙酸(30ml)，然后在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入己烷進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到3.04g標(biāo)題化合物(收率99％)，為無色粉末。
光學(xué)純度97.8％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)[α]D(C＝1.017，CHCl3)-59.6°實施例127(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的各種鹽的制備(1)(+)-苯乙胺鹽的制備將(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸(300mg)溶于甲醇(3ml)，加入(+)-α-苯乙胺(71mg)，混合物回流，反應(yīng)混合物在攪拌作用下冷卻。過濾收集所沉淀出來的晶體，在減壓下干燥，由此得到86mg標(biāo)題化合物，為一無色晶體。
熔點176-177℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，1.34(3H，d)，3.46(3H，br)，3.98-4.04(1H，m)，4.14(1H，q)，4.56-4.61(1H，m)，4.76(1H，d)，5.11(1H，d)，6.79-6.87(4H，m)，7.13-7.54(15H，m)，7.90(1H，s)，9.15(1H，s)(2)芐胺鹽的制備將游離化合物(100mg)溶于乙腈(1ml)，加入芐胺(21mg)，混合物回流。反應(yīng)混合物在攪拌作用下冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體，在減壓下干燥，由此得到91mg芐胺鹽，為一無色晶體。
熔點161-163℃(3)4-甲基芐胺鹽的制備將游離化合物(100mg)溶于乙腈(1ml)，加入4-甲基芐胺(21mg)，混合物回流。反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體，并干燥，由此得到92mg標(biāo)題鹽，為一無色晶體。
熔點172-174℃實施例128(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸(-)-α-苯乙胺鹽的制備將游離化合物(300mg)溶于乙腈(2ml)，在加熱下加入(-)-α-苯乙胺(69mg)，回流5分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集所沉淀出來的晶體，并干燥，由此得到327mg標(biāo)題化合物，為一無色晶體。
熔點169-171℃實施例129(-)-3-[3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(+)-α-苯乙胺鹽的制備將游離化合物(10mg)溶于乙腈(1ml)，加入(+)-α-苯乙胺，在室溫下攪拌。過濾收集所沉淀出來的晶體，并干燥，由此得到8.7mg標(biāo)題化合物，為一無色晶體。
熔點178-181℃實施例130(+)-3-[3-[1-(2-噻吩甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(+)-α-苯乙胺鹽的制備將游離化合物(10mg)溶于乙腈(1ml)，加入(+)-α-苯乙胺(2mg)，在室溫下攪拌。過濾收集所沉淀出來的晶體，并干燥，由此得到8.0mg標(biāo)題化合物，為一無色晶體。
熔點156-160℃實施例1313-[3-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備在氬氣氛下，向60％氫化鈉(222mg)在無水四氫呋喃(30m)中的混懸液中加入2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后加入2-溴-(N-甲基-N-苯基)乙酰胺(951mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1.1 3g標(biāo)題化合物(收率80.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.68(8H，m)，1.38(9H，s)，1.74-1.85(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，3.03-3.1 6(1H，m)，3.21(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.55-3.70(2H，m)，4.42(1H，dt)，4.66(1H，d)，5.61(1H，d)，6.96-7.05(1H，m)，7.07-7.19(2H，m)，7.26-7.48(6H，m)步驟21-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.13g)溶于乙醇(20ml)，加入4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在50℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到907mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.40(4H，m)，1.45-1.70(6H，m)，1.73-1.85(1H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.03-3.22(2H，m)，3.33-3.43(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.62(2H，m)，4.76(1H，d)，6.98-7.07(1H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.25-7.49(6H，m)步驟31-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸乙酯(406mg)溶于無水四氫呋喃(20ml)，在冰冷卻下加入三光氣(243mg)，分五次、每3分鐘1次向其中加入三乙胺(0.21ml)，混合物在冰冷卻下攪拌一小時。加入1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(907mg)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，使混合物達(dá)到室溫，攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.10g標(biāo)題化合物(收率82.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6，80℃)δ1.03-1.35(4H，m)，1.30(3H，t)，1.40-1.60(4H，m)，1.65-1.77(1H，m)，1.88-2.00(1H，m)，3.10-3.45(6H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.22-4.55(2H，m)，4.28(2H，q)，6.58(1H，d)，7.09-7.18(1H，m)，7.22-7.55(11H，m)，8.03(1H，t)，9.09(1H，s)步驟43-[3-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將1-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲(1.0g)溶于甲醇(50ml)與四氫呋喃(25ml)的混合溶劑，加入氫氧化鋰一水合物(350mg)的水溶液(25ml)，混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到904mg標(biāo)題化合物(收率95.0％)。
熔點244-248℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，80℃)δ1.05-1.79(9H，m)，1.87-1.98(1H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.87(1H，d)，4.36(1H，dt)，4.55(1H，d)，6.46(1H，d)，7.05-7.15(1H，m)，7.20-7.54(12H，m)，7.95(1H，t)，8.86(1H，s)
MS(FAB)m/z570(MH+)133(base)IR(KBr)cm-13325，2932，1686，1653，1595，1559，1497，1242，758實施例1323-[3-[1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)懸浮在甲苯(25ml)中，向其中加入N-叔丁基-2-溴乙酰胺(1.14g)、1N氫氧化鈉水溶液(15ml)和溴化四正丁基銨(90mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離。含水層用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液與前面的有機(jī)層合并，合并了的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入乙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到1.09g標(biāo)題化合物(收率83.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.90(9H，m)，1.31(9H，s)，1.40(9H，s)，2.00-2.10(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.29(1H，dd)，3.48-3.57(1H，m)，4.20(1H，d)，4.31-4.42(1H，m)，4.45(1H，d)，5.41(1H，d)，6.11(1H，brs)，7.05-7.13(1H，m)，7.17-7.25(3H，m)步驟21-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.90(11H，m)，1.30(9H，s)，2.01-2.13(1H，m)，3.08-3.21(1H，m)，3.24(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.51(1H，dd)，4.30(1H，d)，4.39(1H，d)，6.10(1H，brs)，7.05-7.13(1H，m)，7.17-7.30(3H，m)步驟31-[1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.80(21H，m)，1.88-2.00(1H，m)，3.17-3.44(3H，m)，3.75(1H，d)，4.28(2H，q)，4.22-4.39(1H，m)，4.64(1H，d)，6.64(1H，d)，7.10-7.18(1H，m)，7.23-7.38(4H，m)，7.46-7.56(3H，m)，8.04(1H，t)，9.12(1H，s)步驟43-[3-[1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(N-叔丁基)氨基甲酰甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例131的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點230-234℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.80(18H，m)，1.88-2.00(1H，m)，3.15-3.45(3H，m)，3.75(1H，d)，4.27-4.40(1H，m)，4.63(1H，d)，6.69(1H，d)，7.08-7.18(1H，m)，7.21-7.35(4H，m)，7.42-7.58(3H，m)，7.99(1H，t)，9.20(1H，s)，12.60-13.00(1H，br)MS(FAB)m/z536(MH+)IR(KBr)cm-1，3316，2932，1686，1655，1551，756
實施例1333-[3-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用3-溴乙酰-2，5-二甲基噻吩代替2-溴-(N-甲基-N-苯基)乙酰胺以外，重復(fù)實施例131的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.88(9H，m)，1.39(9H，s)，1.96-2.08(1H，m)，2.41(3H，s)，2.71(3H，s)，3.12-3.25(1H，m)，3.29(1H，dd)，3.57-3.70(1H，m)，4.39(1H，d)，4.45-4.54(1H，m)，5.37(1H，d)，5.56-5.64(1H，m)，6.94-7.18(5H，m)步驟21-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.15(12H，m)，2.41(3H，s)，2.72(3H，s)，3.12-3.33(2H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，4.32(1H，d)，5.48(1H，d)，6.92-7.22(5H，m)步驟31-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、3-氨基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.86(18H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.35(3H，s)，2.65(3H，s)，3.11-3.23(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.67(1H，dd)，4.49(1H，d)，4.78(1H，dt)，5.38(1H，d)，6.23(1H，d)，6.93-7.37(7H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(1H，dt)步驟43-[3-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備向1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲(450mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入乙醇，過濾收集晶體，由此得到202mg標(biāo)題化合物。
熔點226-229℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.83(9H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.39(3H，s)，2.62(3H，s)，3.15-3.38(2H，m)，3.44(1H，dd)，4.44(1H，dt)，4.67(1H，d)，5.32(1H，d)，6.61(1H，d)，7.07-7.12(2H，m)，7.22-7.37(4H，m)，7.49(2H，tq)，7.99(1H，t)，9.04(1H，s)，12.70-13.00(1H，br)MS(FAB)m/z575(MH+)，154(base)IR(KBr)cm-13337，2934，1692，1670，1661，1557，1238，760實施例1342-甲氧基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.13-3.50(3H，m)，3.74(3H，s)，3.75(3H，s)，4.30-4.45(2H，m)，5.11(1H，d)，6.49(1H，d)，6.97～7.13(3H，m)，7.20～7.30(2H，m)，7.38(1H，dd)，7.69(1H，d)，8.79(1H，s)步驟22-甲氧基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)脲代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-乙氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例131的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點207-209℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10～1.82(9H，m)，1.93～2.05(1H，m)，3.15～3.45(3H，m)，3.74(3H，s)，4.30～4.45(2H，m)，5.12(1H，d)，6.48(1H，d)，6.95～7.03(2H，m)，7.05～7.13(1H，m)，7.20～7.30(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.63(1H，d)，8.76(1H，s)，12.30～12.70(1H，br)MS(FAB)m/z551(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13386，3340，3289，2934，1742，1686，1661，1553，1497，1221實施例1353-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-溴乙酰噻吩代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例109的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.39(9H，s)，1.95～2.10(2H，m)，2.37(3H，s)，3.80(1H，dd)，4.42～4.62(2H，m)，4.68(1H，d)，5.38(1H，d)，5.48(1H，d)，7.03～7.15(3H，m)，7.19(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.82(1H，dd)步驟21-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.53～1.72.(2H，m)，1.94～2.08(2H，m)，2.38(3H，s)，3.58～3.80(2H，m)，4.48(1H，t)，4.51(1H，d)，5.54(1H，d)，7.03～7.13(3H，m)，7.20(1H，dd)，7.74(1H，dd)，7.84(1H，dd)步驟31-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例126的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.56(9H，s)，1.98～2.13(2H，m)，2.37(3H，s)，3.87(1H，dd)，4.61(1H，t)，4.74(1H，d)，4.84(1H，dt)，5.37(1H，d)，6.
15(1H，d)，7.07～7.16(4H，m)，7.22～7.34(2H，m)，7.58～7.71(3H，m)，7.75～7.82(2H，m)步驟43-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點247-249℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，1.93(1H，d)，2.05(1H，d)，2.38(3H，s)，3.52-3.60(1H，m)，4.41-4.60(2H，m)，5.20(1H，d)，5.41(1H，d)，6.71(1H，d)，7.20-7.38(5H，m)，7.45-7.55(2H，m)，8.02(1H，t)，8.08(1H，dd)，8.13(1H，dd)，9.00(1H，s)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z577(MH+)，145(base)IR(KBr)cm-13392，1702，1649，1632，1561，1233，760實施例1362-甲基-5-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、5-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(9H，s)，1.52(9H，s)，1.92(1H，d)，2.04(1H，d)，2.37(3H，s)，2.37(3H，s)，3.50-3.58(1H，m)，4.38-4.55(2H，m)，5.18(1H，d)，5.41(1H，d)，6.64(1H，d)，7.12(1H，d)，7.20-7.40(5H，m)，7.72(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.13(1H，dd)，8.88(1H，s)步驟22-甲基-5-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點241-242℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，1.92(1H，d)，2.04(1H，d)，2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，3.50-3.58(1H，m)，4.40-4.58(2H，m)，5.19(1H，d)，5.40(1H，d)，6.64(1H，d)，7.13(1H，d)，7.20-7.40(5H，m)，7.87(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.13(1H，dd)，8.86(1H，s)，12.70(1H，brs)MS(FAB)m/z591(MH+)，136(base)IR(KBr)cm-13364，3291，1719，1682，1657，1242，737實施例137
2-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.0g)懸浮在1，2-二氯乙烷(20ml)中，向混懸液中加入2，2-二甲基丁酰氯(538mg)和吡啶(0.33ml)，混合物回流2小時。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，用乙醚洗滌所沉淀出來的晶體，由此得到1.20g標(biāo)題化合物(收率89.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t)，0.84(3H，s)，0.91(3H，s)，1.18-1.28(1H，m)，1.40(9H，s)，1.52-1.66(1H，m)，2.39(3H，s)，3.88(1H，dd)，4.30-4.53(2H，m)，5.39(1H，d)，6.95(1H，brs)，7.03-7.15(2H，m)，7.86(1H，s)步驟21-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，0.90(3H，s)，0.96(3H，s)，1.15-1.45(1H，m)，1.40(9H，s)，1.57-1.75(1H，m)，2.37(3H，s)，2.60(3H，s)，3.95(1H，dd)，4.25(1H，t)，4.39(1H，d)，4.49-4.62(1H，m)，5.46-5.55(1H，m)，5.55(1H，d)，7.02-7.14(3H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.73-7.80(1H，m)步驟3
1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例1的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t)，0.87(3H，s)，0.97(3H，s)，1.20-1.35(1H，m)，1.58-1.75(3H，m)，2.37(3H，s)，2.59(3H，s)，3.61-3.81(2H，m)，4.25(1H，t)，4.33(1H，d)，5.67(1H，d)，7.00(1H，brs)，7.05-7.14(2H，m)，7.28-7.37(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.76-7.82(1H，m)步驟41-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、5-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.22-1.37(1H，m)，1.56(9H，s)，1.52-1.71(1H，m)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，2.52(3H，s)，3.98(1H，dd)，4.34(1H，t)，4.38(1H，d)，4.
82(1H，dt)，5.52(1H，d)，6.03(1H，d)，6.98-7.32(7H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.60-7.72(2H，m)步驟52-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(2，2-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點234-236℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.77(3H，t)，0.82(3H，s)，0.88(3H，s)，1.15-1.35(1H，m)，1.50-1.70(1H，m)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，3.68(1H，dd)，4.24(1H，t)，4.52(1H，ddd)，4.89(1H，d)，5.41(1H，d)，6.66(1H，d)，7.10-7.42(7H，m)，7.46-7.55(1H，m)，7.87(1H，d)，7.98(1H，d)，8.87(1H，s)，12.70(1H，br)MS(FAB)m/z599(MH+)，119(base)IR(KBr)cm-13413，3343，2967，1719，1692，1655，1632，1545，752實施例1383-[3-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用3-溴乙酰-2，5-二甲基噻吩代替2-溴-2’-甲基苯乙酮以外，重復(fù)實施例109的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.39(9H，s)，2.00(1H，d)，2.09(1H，d)，2.36(3H，s)，2.43(3H，s)，2.70(3H，s)，3.81(1H，dd)，4.40-4.62(3H，m)，5.21(1H，d)，5.50(1H，d)，6.98-7.13(4H，m)步驟21-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，1.63(2H，s)，1.97(1H，d)，2.06(1H，d)，2.36(3H，s)，2.44(3H，s)，2.72(3H，s)，3.58-3.80(2H，m)，4.37(1H，d)，4.47(1H，t)，5.38(1H，d)，6.97(1H，brs)，7.02-7.13(3H，m)步驟31-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(2-噻吩甲酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例126的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.56(9H，s)，2.04(1H，d)，2.15(1H，d)，2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.64(3H，s)，3.83(1H，dd)，4.59(1H，t)，4.62(1H，d)，4.85(1H，ddd)，5.24(1H，d)，6.15(1H，d)，7.01(2H，s)，7.07-7.15(3H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.60(1H，dd)，7.77(1H，t)步驟43-[3-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點231-233℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(9H，s)，1.97-2.11(2H，m)，2.37(3H，s)，2.41(3H，s)，2.59(3H，s)，3.52-3.60(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.05(1H，d)，5.21(1H，d)，6.70(1H，d)，7.18-7.37(5H，m)，7.46-7.55(2H，m)，8.02(1H，t)，9.02(1H，s)，12.80(1H，br)MS(FAB)m/z605(MH+)，139(base)IR(KBr)cm-13420，3333，2955，1688，1653，1555，754實施例1392-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用5-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例95的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，1.52(9H，s)，2.33(3H，s)，2.37(3H，s)，3.51-3.63(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.57(1H，ddd)，4.72(1H，d)，5.08(1H，d)，6.63(1H，d)，6.73-6.87(3H，m)，7.00-7.24(6H，m)，7.38(1H，dd)，7.74(1H，d)步驟22-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基苯硫-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點248-250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，2.33(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(1H，dd)，3.96(1H，dd)，4.57(1H，ddd)，4.72(1H，d)，5.08(1H，d)，6.65(1H，d)，6.73-6.87(3H，m)，7.00-7.24(6H，m)，7.38(1H，dd)，7.87(1H，d)，9.97(1H，s)，12.50-12.90(1H，br)MS(FAB)m/z543(MH+)，154(base)IR(KBr)cm-13364，3305，2967，1725，1686，1647，1532，1267，760，695實施例140(+)-3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將(±)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(10.0g)溶于乙酸乙酯(150ml)，加入(+)-二苯甲酰-D-酒石酸一水合物(8.92g)的乙酸乙酯溶液(100ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集所沉淀出來的晶體，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到4.44g標(biāo)題化合物，為淺黃色無定形物。
光學(xué)純度95％ee(Mosher法)[α]D27(C＝1.03，CHCl3)+75.5°步驟2(+)-1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向間苯二甲酸芐基酯(5.38g)的無水二噁烷(50ml)溶液中加入二苯基磷酰疊氮化物(6.60g)和三乙胺(3.75g)，混合物在內(nèi)部溫度為60℃下攪拌30分鐘，并在內(nèi)部溫度為80℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在室溫下冷卻，向其中加入(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.0g)的無水二噁烷(50ml)溶液，混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入氯仿(200ml)，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(NH-DM1020，由Fujisilicia Co.Ltd.制造，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到4.08g標(biāo)題化合物(收率85.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，2.04(1H，d)，2.17(1H，d)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，3.84(1H，dd)，4.61(1H，t)，4.67(1H，d)，4.87(1H，dt)，5.32(1H，d)，6.36(1H，d)，7.02(1H，s)，7.11(2H，s)，7.17-7.45(9H，m)，7.49(1H，s)，7.60-7.72(3H，m)，7.88-7.93(1H，m)[α]D27(C＝1.034，CHCl3)+34.8°步驟3(+)-3-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備將(+)-1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(4.0g)溶于乙醇(50ml)，向其中加入10％鈀炭(400mg)，混合物在室溫、氫氣氛下攪拌2小時30分鐘。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，隨后向殘余物中加入異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到2.82g標(biāo)題化合物(收率81.5％)。
熔點174-179℃(成形)光學(xué)純度97.6％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)MS(FAB)m/z585(MH+)，133(base)[α]D27(C＝1.054，CHCl3)+45.2°
實施例141(+)-2-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(+)-1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用(+)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、5-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例109的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(9H，s)，1.56(9H，s)，2.03(1H，d)，2.15(1H，d)，2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.57(1H，t)，4.70(1H，d)，4.85(1H，ddd)，5.29(1H，d)，6.05(1H，d)，7.00-7.13(5H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.37-7.45(2H，m)，7.62(1H，d)，7.69(1H，d)[α]D(C＝1.043，CHCl3)+28.1°步驟2(+)-2-甲基-5-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用(+)-1-[1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-芐氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基苯硫-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物，為無定形物。
光學(xué)純度98.6％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)MS(FAB)m/z599(MH+)，119(base)[α]D(C＝1.01，MeOH)+39.6°實施例142(+)-3-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(+)-1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(±)-1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(±)-1-(2-甲苯甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例140的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度95％ee(該ee值是在將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镸osher酯之后，用1H-NMR測定的)[α]D(C＝1.02，CHCl3)+106.6°步驟2(+)-1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備利用(+)-1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-3-氨基-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，以類似于實施例135的步驟3的方法，由此得到標(biāo)題化合物。
D(C＝1.06，CHCl3)+58.3°步驟3(+)-3-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備利用(+)-1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-(3，3-二甲基丁酰)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲，以類似于實施例135的步驟4的方法，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點170-180℃(成形)光學(xué)純度99.5％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)MS(FAB)m/z577(MH+)，154(base)[α]D(C＝1.07，CHCl3)+65.40°實施例143(R)-(-)-3-[3-[1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(R)-(-)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯基氨基)丙酸的制備向2-氟硝基苯(3.45g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-氨基丙酸(5g)和碳酸鉀(6.77g)，混合物在70℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯洗滌。水層用1N鹽酸調(diào)pH至3，用乙酸乙酯萃取。此有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入正己烷進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到7.9g標(biāo)題化合物(收率99％)。
D25(C＝1.00，CHCl3)-145°步驟2(R)-(+)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向(R)-(-)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯基氨基)丙酸(7.6g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入10％鈀炭(1g)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，由此得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氨基苯氨基)丙酸。將殘余物溶于甲苯(100ml)，溶液回流過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，由此得到5.16g標(biāo)題化合物(收率80％)。
D25(C＝1.01，CHCl3)+7.21°光學(xué)純度98％ee(該ee由高效液相色譜法測定)步驟3(3R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向(R)-(+)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(6.08g)的無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入3-溴環(huán)己烯(7.06g)和碳酸氫鈉(3.68g)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物冷卻，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，由此得到7.84g標(biāo)題化合物。
D25(C＝1.00，CHCl3)-179°步驟4(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(3R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例118的步驟1，由此得到標(biāo)題化合物。
D23(C＝1.02，CHCl3)-188°步驟5(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(5.11g)的乙醇(15ml)溶液中加入4NHCl-二噁烷(10ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。冷卻后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向所沉淀出來的晶體中加入二異丙醚，洗滌，過濾收集。將其在乙醇與二異丙醚的混合溶劑中重結(jié)晶，由此得到2.1g標(biāo)題化合物。
熔點180-182℃Melting point180-182℃1H-NMR(CDCl3)δ1.06-2.07(12H，m)，3.17-3.32(2H，m)，3.49-3.62(2H，m)，6.90-6.99(2H，m)，7.09-7.18(2H，m)，7.45(1H，s)[α]D25(C＝1.04，CHCl3)-163°光學(xué)純度99％ee以上(該ee值由高效液相色譜法測定)步驟6(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備在冰冷卻下，向3-氨基苯甲酸叔丁酯(3.13g)的無水四氫呋喃(200ml)溶液中加入三光氣(1.8g)，然后歷時15分鐘分五次、每次1.45ml加入三乙胺(7.25ml)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。隨后在冰冷卻下加入(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(4g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰恍r，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入二異丙醚，過濾收集晶體，由此得到7.38g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-2.03(19H，m)，3.18-3.36(2H，m)，3.53(1H，dd)，4.27-4.36(1H，m)，6.59(1H，d)，6.97-7.03(2H，m)，7.10-7.22(2H，m)，7.32(1H，t)，7.41-7.47(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.92(1H，t)，9.08(1H，s)，9.85(1H，s)[α]D25(C＝0.91，MeOH)-148°
步驟7(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備向(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲(7.18g)的二甲基亞砜(100ml)溶液中加入溴甲基叔丁基酮(2.95g)、碘化鉀(125mg)、溴化四正丁基銨(145mg)和碳酸鉀(2.07g)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，由此得到8.22g標(biāo)題化合物(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-2.04(28H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.89(1H，dd)，3.64(1H，dd)，4.28(1H，d)，4.67-4.78(1H，m)，5.14(1H，d)，6.33(1H，d)，6.97-7.06(2H，m)，7.14-7.27(4H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.81(1H，t)[α]D25(C＝1.05，CHCl3)-63.0°步驟8(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲(8g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(40ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入二異丙醚與乙醇(15∶1)的混合溶劑(32ml)進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到6.35g標(biāo)題化合物(收率88％)。
熔點159-161℃MS(FAB)m/z521(MH+)，543(M+Na)+IR(KBr)cm-13370，2932，2855，1727，1644，1561，1497 D25(C＝1.01，CHCl3)-148°光學(xué)純度99.0％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)實施例1441-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-苯基脲的制備向1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(300mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入異氰酸苯基酯(110mg)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入乙醇使結(jié)晶，過濾收集，由此得到336mg標(biāo)題化合物(收率83.9％)。
熔點247-251℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.15-3.47(3H，m)，4.31-4.45(1H，m)，4.39(1H，d)，5.13(1H，d)，6.57(1H，d)，6.84-6.92(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.09(1H，ddd)，7.17-7.35(6H，m)，8.81(1H，s)MS(FAB)m/z477(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13378，2936，1717，1684，1657，1597，1547，1499，1219，752，691實施例1451-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(1-萘基)脲的制備除了用異氰酸1-萘基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點200-203℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.10-1.83(9H，m)，1.93-2.07(1H，m)，3.15-3.54(3H，m)，4.40(1H，d)，4.39-4.51(1H，m)，5.16(1H，d)，6.99-7.14(2H，m)，7.17-7.32(3H，m)，7.38(1H，t)，7.47-7.58(3H，m)，7.84-7.97(2H，m)，8.08-8.17(1H，m)，8.87(1H，s)MS(FAB)m/z527(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13389，3343，2936，1717，1667，1545，1499，1215，1080，764
實施例1461-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-氯苯基)脲的制備除了用異氰酸間氯苯基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點245-248℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.12-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.15-3.50(3H，m)，4.30-4.45(1H，m)，4.39(1H，d)，5.12(1H，d)，6.65(1H，d)，6.90-7.04(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.18-7.32(3H，m)，7.58(1H，t)，9.47(1H，s)MS(FAB)m/z511(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13368，2936，1721，1686，1657，1595，1545，1233，860，681實施例1471-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-氯苯基)脲的制備除了用異氰酸對氯苯基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點258-260℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.92-2.05(1H，m)，3.1 5-3.46(3H，m)，4.30-4.44(1H，m)，4.39(1H，d)，5.12(1H，d)，6.60(1H，d)，6.98-7.03(1H，m)，7.09(1H，ddd)，7.20-7.38(6H，m)，8.96(1H，s)MS(FAB)m/z511(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13355，2932，1719，1688，1655，1597，1536，1495，1233，830，766實施例1481-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-氟苯基)脲的制備除了用異氰酸對氟苯基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點236-238℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.12-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.1 5-3.46(3H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.13(1H，d)，6.54(1H，d)，6.98-7.13(4H，m)，7.20-7.37(4H，m)，8.86(1H，s)MS(FAB)m/z495(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13368，2936，1719，1686，1655，1549，1507，1217，833實施例1491-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-溴苯基)脲的制備除了用異氰酸對溴苯基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點264-266℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.92-2.05(1H，m)，3.14-3.47(3H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.12(1H，d)，6.60(1H，d)，6.97-7.03(1H，m)，7.09(1H，ddd)，7.20-7.41(6H，m)，8.96(1H，s)MS(FAB)m/z555(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13366，2932，1719，1686，1655，1534，1491，1247，1076，826實施例1501-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制備除了用異氰酸3-三氟甲基苯基酯代替異氰酸苯基酯以外，重復(fù)實施例144，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點245-247℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.93-2.06(1H，m)，3.15-3.48(3H，m)，4.31-4.47(2H，m)，5.13(1H，d)，6.70(1H，d)，6.98-7.04(1H，m)，7.10(1H，ddd)，7.20-7.32(3H，m)，7.35-7.49(2H，m)，7.92(1H，s)，9.21(1H，s)MS(FAB)m/z545(MH+)，133(base)
IR(KBr)cm-13341，2934，1719，1684，1655，1549，1337，1127，695實施例1511-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、間茴香胺代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點234-235℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.15-3.46(3H，m)，3.67(3H，s)，4.30-4.44(2H，m)，5.12(1H，d)，6.47(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.72-6.79(1H，m)，6.97-7.14(4H，m)，7.21-7.32(2H，m)，8.82(1H，s)MS(FAB)m/z507(MH+)，154(base)IR(KBr)cm-13360，2936，1717，1682，1655，1595，1541，1157，864，758實施例1521-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-硝基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、間硝基苯胺代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點248-250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.08-1.82(9H，m)，1.94-2.06(1H，m)，3.13-3.37(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.31-4.46(2H，m)，5.13(1H，d)，6.74(1H，d)，6.98-7.06(1H，m)，7.11(1H，ddd)，7.21-7.32(2H，m)，7.45-7.57(2H，m)，
7.75(1H，dt)，8.44(1H，t)，9.36(1H，s)MS(FAB)m/z522(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13347，1713，1688，1655，1347，1082實施例1531-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-[3-(四唑-5-基)苯基]脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、5-(3-氨基苯基)四唑代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點224-226℃(成形)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.10-1.82(9H，m)，1.93-2.06(1H，m)，3.15-3.53(3H，m)，4.34-4.47(2H，m)，5.13(1H，d)，6.68(1H，d)，6.98-7.05(1H，m)，7.10(1H，ddd)，7.21-7.32(2H，m)，7.38-7.49(3H，m)，7.51-7.58(1H，m)，8.13(1H，s)，9.10(1H，s)MS(FAB)m/z545(MH+)，154(base)IR(KBr)cm-13332，2932，1716，1644，1539，1252，1080，739實施例1541-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-吡啶基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、3-氨基吡啶代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點239-241℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.93-2.04(9H，m)，3.15-3.48(3H，m)，4.31-4.45(2H，m)，5.12(1H，d)，6.70(1H，d)，6.97-7.03(1H，m)，7.10(1H，ddd)，7.20-7.31(3H，m)，7.79(1H，dq)，8.11(1H，dd)，8.46(1H，d)，9.01(1H，s)MS(FAB)m/z478(MH+)，121(base)IR(KBr)cm-13337，2934，1717，1686，1597，1221，758，708實施例1553-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯乙酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基甲基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、3-氨基苯乙酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸乙酯以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.38(9H，s)，1.08-1.82(9H，m)，1.92-2.05(1H，m)，3.15-3.48(5H，m)，4.31-4.45(2H，m)，5.12(1H，d)，6.56(1H，d)，6.76(1H，d)，6.98-7.30(7H，m)，8.80(1H，s)步驟23-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯乙酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點184-190℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.12-1.82(9H，m)，1.93-2.05(1H，m)，3.13-3.46(5H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.11(1H，d)，6.55(1H，d)，6.78(1H，d)，6.98-7.30(7H，m)，8.80(1H，s)，12.2(1H，br)MS(FAB)m/z535(MH+)，133(base)IR(KBr)cm-13357，2934，1719，1655，1497，1238，760實施例1563-[3-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(3R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向(R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.22g)的無水甲醇(40ml)溶液中加入碳酸氫鈉(2.02g)和(1s)-10-氯-2-蒎烯(4.1g)，混合物回流過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，由此得到2.03g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，s)，0.80-0.92(1H，m)，1.18(3H，s)，1.41(9H，s)，2.00-2.06(2H，m)，2.15-2.25(3H，m)，3.68-3.78(1H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.37-5.42(1H，m)，5.52(1H，d)，6.92-7.05(3H，m)，7.08-7.18(1H，m)，7.87(1H，brs)步驟2(3R)-2-氧-3-氨基-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(3R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(1H，d)，0.82(3H，s)，1.18(3H，s)，1.69(2H，brs)，1.98-2.08(2H，m)，2.15-2.25(3H，m)，3.28(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.56(1H，dd)，3.73(1H，dd)，5.36-5.43(1H，m)，6.92-7.18(4H，m)，7.79(1H，s)步驟3(3R)-1-[2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用(3R)-2-氧-3-氨基-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例131的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81(3H，s)，0.80-0.92(1H，m)，1.18(3H，s)，1.56(9H，s)，2.00-2.08(2H，m)，2.15-2.25(3H，m)，3.37-3.52(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.71-3.82(1H，m)，4.74(1H，ddd)，5.38-5.44(1H，m)，6.18(1H，d)，6.94-7.10(3H，m)，7.13-7.22(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.59(1H，dt)，7.77-7.92(4H，m)步驟41-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用(3R)-1-[2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-新戊酰-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜、溴甲基叔丁基酮代替2-溴-2’-甲基苯乙酮、并用N，N-二甲基甲酰胺代替四氫呋喃作為溶劑以外，重復(fù)實施例1的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75(1H，d)，0.83(3H，s)，1.23(9H，s)，1.25(3H，s)，1.56(9H，s)，2.00-2.25(5H，m)，3.30-3.55(3H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.15(1H，d)，4.74(1H，dt)，5.17(1H，d)，5.37-5.42(1H，m)，6.27(1H，d)，6.90(1H，s)，6.97-7.10(3H，m)，7.15-7.28(2H，m)，7.52(1H，dq)，7.58(1H，dt)，7.80(1H，t)步驟53-[3-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用1-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物，為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78-0.92(1H，m)，0.84(3H，s)，1.27(3H，s)，1.29(9H，s)，2.02-2.27(5H，m)，3.34-3.48(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.70-3.80(1H，m)，4.10(1H，d)，4.69(1H，ddd)，5.22(1H，d)，5.38-5.44(1H，m)，7.00-7.12(3H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.31-7.43(2H，m)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，8.19(1H，s)，8.34-8.41(1H，m)，10.80-11.20(1H，br)MS(FAB)m/z573(MH+)，79(base)IR(KBr)cm-13376，2969，1725，1647，1555，1219，758實施例1573-[3-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S，2R，5S)-蒎烷-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備向3-[3-[(3R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-[(1S)-2-蒎烯-10-基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸(80mg)的無水四氫呋喃(2ml)溶液中加入氧化鉑(8mg)，混合物在氫氣氛、環(huán)境壓力下攪拌一小時30分鐘。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮，向殘余物中加入正己烷和異丙醚進(jìn)行研制，過濾收集，由此得到55mg標(biāo)題化合物，為無定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(1H，d)，0.97(3H，s)，1.20(3H，s)，1.30(9H，s)，1.45-1.72(3H，m)，1.80-1.98(4H，m)，2.26-2.40(2H，m)，2.92(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.60-3.70(1H，m)，4.07(1H，d)，4.69(1H，ddd)，5.29(1H，d)，6.98-7.12(3H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，8.21(1H，s)，8.37(1H，dd)，10.60-11.20(1H，br)IR(KBr)cm-13372，2936，1725，1647，1593，1554，1219，756實施例1583-[3-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1g)的二甲基亞砜(10ml)溶液中加入溴甲基環(huán)己基酮(861mg)、碘化鉀(23mg)、溴化四正丁基銨(27mg)和碳酸鉀(464mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，隨后再用硅膠柱層析法純化(硅膠NH-DM1020，由FujisiliciaCo.Ltd.制造，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，由此得到500mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12-2.08(29H，m)，2.44-2.56(1H，m)，3.13-3.25(1H，m)，3.27(1H，dd)，3.59(1H，dd)，4.14(1H，d)，4.37-4.48(1H，m)，4.90(1H，d)，5.54(1H，d)，6.96-7.03(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)步驟2
1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(500mg)的乙醇(10ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到400mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.90(20H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.46-2.58(1H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.22(1H，dd)，3.39(1H，dd)，3.51-3.60(1H，m)，4.05(1H，d)，5.02(1H，d)，6.97-7.05(2H，m)，7.15-7.27(2H，m)步驟31-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備在0℃下向3-氨基苯甲酸叔丁酯(213mg)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中加入三光氣(122mg)，在0℃下，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺(0.49ml)，每次98μl?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘后，在0℃下加入1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(395mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到570mg標(biāo)題化合物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.93(28H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.46(1H，tt)，3.14-3.25(1H，tt)，3.38(1H，dd)，3.66(1H，dd)，4.29(1H，d)，4.72(1H，dt)，4.88(1H，d)，6.13(1H，d)，6.97-7.06(3H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.60(1H，d)，7.63(1H，d)，7.78(1H，t)步驟4
3-[3-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向1-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲(560mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入乙醇進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到330mg標(biāo)題化合物。
熔點220-222℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-2.05(20H，m)，2.50-2.63(1H，m)，3.16-3.50(3H，m)，4.31-4.44(2H，m)，4.89(1H，d)，6.60(1H，d)，7.02-7.15(2H，m)，7.21-7.36(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.98(1H，t)，9.01(1H，s)，12.80(1H，brs)MS(FAB)m/z547(MH+)，569(M+Ha)+IR(KBr)cm-13351，3291，2932，2857，1727，1689，1651，1553實施例1593-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.77g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸氫鈉(1.68g)和3-溴環(huán)戊烯(2.94g)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。所得混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到1.9g標(biāo)題化合物，為非對映異構(gòu)體化合物的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ
1.40(9H，s)，2.10-2.26(2H，m)，2.38-2.53(2H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.49-3.61(1H，m)，4.39-4.60(2H，m)，5.48(1H，d)，5.62-5.66(1H，m)，5.93-5.98(1H，m)，6.91-7.01(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.47(1H，s)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.8g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中加入氧化鉑(100mg)，混合物在氫氣氛、室溫、環(huán)境壓力下攪拌2小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)。向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，由此得到1.2g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.49-2.04(8H，m)，3.33(1H，dd)，3.51(1H，dd)，3.59-3.70(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，5.51(1H，d)，6.94-7.04(2H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.50(1H，s)步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備依次向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入溴甲基叔丁基酮(684mg)、碘化鉀(26.4mg)、溴化四正丁基銨(30.8mg)和碳酸鉀(528mg)，混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，所得混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入正己烷進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到1.07g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.38(9H，s)，1.49-2.03(8H，m)，3.26(1H，dd)，3.45(1H，dd)，3.59(1H，q)，4.25(1H，d)，4.31-4.42(1H，m)，5.22(1H，d)，5.57(1H，d)，6.94-7.05(2H，m)，7.09-7.21(2H，m)
步驟41-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，1.50-2.04(10H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.47-3.64(2H，m)，4.02(1H，d)，5.33(1H，d)，6.93-7.06(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)步驟51-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，1.46-2.03(17H，m)，3.37-3.52(2H，m)，3.53-3.66(1H，m)，4.32(1H，d)，4.65(1H，dt)，5.13(1H，d)，6.13(1H，d)，6.97-7.12(3H，m)，7.14-7.29(3H，m)，7.56-7.63(2H，m)，7.80(1H，t)步驟63-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例158的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.45-2.05(8H，m)，3.17-3.39(2H，m)，3.58-3.71(1H，m)，4.26-4.37(1H，m)，4.41(1H，d)，5.18(1H，d)，6.62(1H，d)，7.01(1H，d)，7.08-7.18(1H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.96-8.00(1H，m)，9.01(1H，s)，12.5(1H，brs)MS(FAB)m/z507(MH+)，529(M+Na)+IR(KBr)cm-13367，2870，1719，1690，1655，1557實施例1603-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)庚烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.77g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸氫鈉(1.6g)和3-溴環(huán)庚烯(3.33g)，混合物在50℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。所得混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到2.1g標(biāo)題化合物，為非對映異構(gòu)體化合物的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-2.30(17H，m)，3.24-3.44(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.40-4.57(1H，m)，5.48-5.57(1H，m)，5.75-6.17(2H，m)，6.89-6.99(2H，m)，7.06-7.17(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)庚烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例159的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.10(21H，m)，3.27-3.40(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.39-4.50(1H，m)，5.53(1H，d)，6.90-7.18(4H，m)，7.64(1H，s)步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例159的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.08(30H，m)，3.24(1H，dd)，3.26-3.39(1H，m)，3.68(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.40-4.52(1H，m)，5.14(1H，d)，5.56(1H，d)，6.92-7.00(2H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.11-7.19(1H，m)步驟41-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，1.32-2.06(14H，m)，3.18(1H，dd)，3.27-3.38(1H，m)，3.50(1H，dd)，3.55-3.65(1H，m)，4.01(1H，d)，5.27(1H，d)，6.90-7.01(2H，m)，7.04-7.09(1H，m)，7.13-7.20(1H，m)步驟51-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.30-2.08(21H，m)，3.30-3.41(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.28(1H，d)，4.68-4.79(1H，m)，5.09(1H，d)，6.15(1H，d)，6.95-7.03(3H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.55-7.63(2H，m)，7.80(1H，t)步驟63-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)庚基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例158的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點253-255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.28-2.03(12H，m)，3.17-3.45(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，4.34-4.45(2H，m)，5.10(1H，d)，6.61(1H，d)，6.97-7.17(3H，m)，7.21-7.36(2H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.99(1H，t)，9.03(1H，s)，12.80(1H，brs)MS(FAB)m/z535(MH+)，557(M+Na)+IR(KBr)cm-13357，2934，2859，1721，1688，1655，1595，1557實施例1613-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟12-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)辛烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸氫鈉(606mg)和3-溴環(huán)辛烯(1.36g)，混合物在80℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。所得混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到615mg標(biāo)題化合物，為非對映異構(gòu)體化合物的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-2.32(19H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.59-3.81(1H，m)，4.13-4.30(1H，m)，4.32-4.52(1H，m)，5.23-6.02(3H，m)，6.91-7.26(4H，m)，7.41(1H，brs)步驟22-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)辛烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3-環(huán)戊烯基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例159的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26-2.03(23H，m)，3.29(1H，dd)，3.32-3.46(1H，m)，3.75(1H，dd)，4.38-4.49(1H，m)，5.51(1H，d)，6.90-6.96(2H，m)，7.03-7.18(2H，m)，7.29(1H，s)步驟31-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例159的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.31-2.03(23H，m)，3.21(1H，dd)，3.31-3.42(1H，m)，3.65-3.74(1H，m)，4.12(1H，d)，4.38-4.50(1H，m)，5.14(1H，d)，5.56(1H，d)，6.92-7.19(4H，m)
步驟41-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-2.00(25H，m)，3.15(1H，dd)，3.31-3.42(1H，m)，3.49-3.67(2H，m)，4.01(1H，d)，5.27(1H，d)，6.91-7.19(4H，m)步驟51-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例158的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(9H，s)，1.25-2.03(23H，m)，3.13(1H，dd)，3.33-3.45(1H，m)，3.76(1H，dd)，4.26(1H，d)，4.65-4.76(1H，m)，5.10(1H，d)，6.07(1H，d)，6.88(1H，s)，6.94-7.02(2H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.56-7.65(2H，m)，7.78(1H，s)步驟63-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)辛基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例158的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點215-217℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H，s)，1.30-1.98(14H，m)，3.14-3.40(2H，m)，3.49-3.59(1H，m)，4.32-4.46(2H，m)，5.10(1H，d)，6.60(1H，d)，6.97-7.19(3H，m)，7.20-7.37(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.99(1H，s)，9.04(1H，s)，12.80(1H，brs)MS(FAB)m/z549(MH+)IR(KBr)cm-13357，2926，1719，1690，1655，1595，1557實施例1625-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]間苯二甲酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-[3，5-雙(甲氧基羰基)苯基]脲的制備在冰冷卻下，向5-氨基間苯二甲酸二甲酯(276mg)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中加入三光氣(147mg)，分成五份后，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺(0.59ml)。混合物在室溫下攪拌5分鐘后，在冰冷卻下加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(450mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌一小時，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入水，過濾收集所沉淀出來的晶體，并干燥，由此得到700mg標(biāo)題化合物(收率94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.82(18H，m)，1.95-2.05(1H，m)，3.16-3.35(2H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.86(6H，s)，4.33-4.46(2H，m)，5.13(1H，d)，6.66(1H，d)，6.99-7.04(1H，m)，7.07-7.14(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，8.02(1H，t)，8.20(2H，d)，9.36(1H，s)步驟25-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]間苯二甲酸的制備向1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-[3，5-雙(甲氧基羰基)苯基]脲(593mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(420mg)的水溶液(20ml)，混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用1N鹽酸酸化，用氯仿與甲醇的混合溶劑(5∶1)萃取，經(jīng)無水硫酸鈉個。溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入異丙醇，過濾收集所沉淀出來的晶體，由此得到420mg標(biāo)題化合物(收率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.83(18H，m)，1.93-2.06(1H，m)，3.35-3.47(1H，m)，3.73-3.83(1H，m)，4.31-4.46(3H，m)，5.12(1H，d)，6.65(1H，d)，6.99-7.05(1H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.21-7.32(2H，m)，8.02(1H，t)，8.14(2H，d)，9.27(1H，s)，12.70(2H，brs)MS(FAB)m/z565(MH+)，587(M+Na)+IR(KBr)cm-13347，2936，1717，1692，1649，1609，1561實施例1632-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備在冰冷卻下，向2-甲基-5-氨基苯甲酸叔丁酯(383mg)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中加入三光氣(205mg)，分成五份后，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺825μl)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘后，在冰冷卻下加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(600mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌一小時，反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，溶劑在減壓下蒸發(fā)，向殘余物中加入二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到960mg標(biāo)題化合物(收率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-2.04(28H，m)，2.36(3H，s)，3.1 5-3.31(2H，m)，3.42(1H，dd)，4.31-4.44(2H，m)，5.12(1H，d)，6.54(1H，d)，6.98-7.03(1H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.36(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.90(1H，s)步驟22-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替1-(1-環(huán)己基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例158的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
熔點222-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.82(18H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.40(3H，s)，3.15-3.29(2H，m)，3.37-3.48(1H，m)，4.31-4.45(2H，m)，5.12(1H，d)，6.54(1H，d)，6.98-7.15(3H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.84(1H，d)，8.89(1H，s)，12.71(1H，brs)MS(FAB)535(M+H)，557(M+Na)IR(KBr)cm-13360，2932，1719，1694，1661，1541，1499實施例1643-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟11-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向間苯二甲酸一芐基酯(874mg)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中加入二苯基磷酰疊氮化物(938mg)和三乙胺(354mg)，混合物在100℃下攪拌一小時30分鐘。所得化合物冷卻，向其中加入1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(680mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，由此得到890mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04-2.03(10H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.80(1H，dd)，4.75(1H，dt)，5.31(2H，s)，6.33(1H，d)，6.93-7.00(2H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.28-7.41(6H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.87-7.92(2H，m)，8.00-8.04(2H.m)步驟21-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲的制備向1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(800mg)的二甲基亞砜(10ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(503mg)、碘化鉀(23ml)、溴化四正丁基銨(23mg)和碳酸鉀(713mg)，混合物在室溫下攪拌一小時。向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，由此得到970mg標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-2.04(19H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.61(1H，dd)，3.92(1H，d)，4.63(1H，d)，4.69-4.79(1H，m)，5.31(2H，s)，6.42(1H，d)，7.02-7.42(11H，m)，7.63-7.69(2H，m).7.90-7.94(1H，m)步驟33-[3-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向1-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-芐氧基羰基苯基)脲(960mg)的乙醇(50ml)溶液中加入5％鈀炭(300mg)，混合物在氫氣氛、室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濾液在減壓下濃縮。向殘余物中加入異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到450mg標(biāo)題化合物。
熔點187-189℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-2.05(19H，m)，3.16-4.47(3H，m)，4.17(1H，d)，4.31-4.43(1H，m)，4.51(1H，d)，6.63(1H，d)，7.10-7.37(5H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.99(1H，t)，9.04(1H，s)，12.82(1H，brs)MS(FAB)m/z537(MH+)，559(M+Na)+IR(KBr)cm-13360，1738，1692，1649，1545實施例165(R)-(-)-3-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備步驟1(R)-(+)-1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用2-溴乙酰噻吩代替溴甲基叔丁基酮、用N，N-二甲基乙酰胺作為溶劑以外，重復(fù)實施例143的步驟7，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.82(9H，m)，1.52(9H，s)，1.95-2.07(1H，m)，3.15-3.35(2H，m)，3.43(1H，dd)，4.43(1H，ddd)，4.94(1H，d)，5.48(1H，d)，6.60(1H，d)，7.07-7.37(6H，m)，7.44(1H，dt)，7.54(1H，dq)，7.90(1H，t)，8.08(1H，dd)，8.14(1H，dd)，9.04(1H，s)[α]D(C＝1.067，CHCl3)+15.1°步驟2(R)-(-)-3-[3-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]脲基]苯甲酸的制備除了用(R)-(+)-1-[1-(2-噻吩甲酰)甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替1-[1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例133的步驟4，由此得到標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99.0％ee(該ee值由高效液相色譜法測定)MS(FAB)m/z547(MH+)，136(base)[α]D(C＝1.01，CHCl3)-14.1°實施例166(R)-(-)-2-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟1(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備在冰冷卻下，向2-甲基-5-氨基苯甲酸叔丁酯(850mg)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中加入三光氣(456mg)，分成五份后，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺(1.85ml)，每次0.37ml。混合物在室溫下攪拌5分鐘后，在冰冷卻下加入(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(1.04g)。所得混合物在室溫下攪拌一小時，反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，所沉淀出來的晶體用二異丙醚洗滌，由此得到1.94g標(biāo)題化合物(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-2.03(19H，m)，2.37(3H，s)，3.16-3.35(2H，m)，3.51(1H，dd)，4.25-4.36(1H，m)，6.53(1H，d)，6.96-7.02(2H，m)，7.09-7.21(3H，m)，7.38(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.93(1H，s)，9.83(1H，s)[α]D28(C＝1.15，DMSO)-133°步驟2(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟7，由此得到標(biāo)題化合物。
D27(C＝1.08，CHCl3)-64.1°步驟3(R)-(-)-2-甲基-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備向(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲(1.9g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入二異丙醚與乙醇的混合溶劑(40∶1)進(jìn)行結(jié)晶，過濾收集，由此得到1.47g標(biāo)題化合物(收率86％)。
MS(FAB)m/z535(MH+)，557(M+Na)+IR(KBr)cm-13346，2928，2853，1728，1711，1690，1644，1553，1499[α]D23(C＝0.61，CHCl3)-177°光學(xué)純度99.5％ee以上(該ee值由高效液相色譜法測定)實施例167(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟1(3R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備利用(R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜，以類似于實施例159的步驟1的方式，由此得到標(biāo)題化合物。
步驟2(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(3R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)戊烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例159的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
D25(C＝1.06，CHCl3)-104°步驟3(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(R)-(-)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例143的步驟5，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.34(1H，m)，1.50-2.05(9H，m)，3.2 2-3.39(2H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.59-3.71(1H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.29(1H，s)[α]D27(C＝1.09，CHCl3)-59.3°步驟4(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替(R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例143的步驟6，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.20(1H，m)，1.35-2.05(16H，m)，3.21-3.43(2H，m)，3.5 9-3.74(1H，m)，4.19-
4.31(1H，m)，6.59(1H，d)，6.97-7.08(2H，m)，7.13-7.25(2H，m)，7.32(1H，t)，7.43(1H，d)，7.54(1H，d)，7.91(1H，s)，9.04(1H，s)，9.83(1H，s)[α]D26(C＝0.82，MeOH)-106°步驟5(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備除了用(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟7，由此得到標(biāo)題化合物。
D25(C＝1.06，CHCl3)-14.5°步驟6(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備除了用(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)戊基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟8，由此得到標(biāo)題化合物。
MS(FAB)m/z507(MH+)，529(M+Na)+IR(KBr)cm-13350，2969，2870，1727，1696，1646，1611，1565，1495[α]D26(C＝1.00，CHCl3)-95.2°光學(xué)純度99％ee以上(該ee值由高效液相色譜法測定)實施例168(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備步驟1(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備除了用光活化合物代替外消旋混合物以外，重復(fù)實施例121的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
D23(C＝1.05，CHCl3)-73.9°步驟2(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜鹽酸鹽的制備將(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2g)懸浮在乙醇(15ml)中，向混懸液中加入4N HCl-二噁烷(10ml)，混合物在50℃下攪拌一小時。冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體，晶體用二噁烷洗滌。晶體干燥，由此得到1.6g標(biāo)題化合物(收率93％)。
D23(C＝1.12，MeOH)-10.4°步驟3(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)脲的制備除了用(R)-(-)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜代替1-(N-苯基-N-甲基)氨基甲酰甲基-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜以外，重復(fù)實施例15的步驟3，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.83(18H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.85(3H，s)，3.17-3.47(3H，m)，4.32-4.46(2H，m)，5.12(1H，d)，6.52(1H，d)，6.99-7.30(5H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.75(1H，t)，8.84(1H，s)，12.60(1H，brs)MS(FAB)m/z636(M+K)+IR(KBr)cm-12934，1725，1660，1545[α]D25(C＝0.82，CHCl3)-91.0°
實施例169(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備步驟1(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲的制備在冰冷卻下，向3-氨基苯基硫代乙酸(395mg)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中加入三光氣(184mg)，分成五份后，歷時15分鐘分五次向其中加入三乙胺(0.75ml)，每次0.15ml?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘后，在冰冷卻下加入(R)-1-叔丁基羰基甲基-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(570mg)的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，用硅膠柱層析法純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由此得到1g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12-1.89(27H，m)，1.97-2.08(1H，m)，3.16-3.27(1H，m)，3.37(1H，dd)，3.53(2H，s)，3.63(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.66-4.77(1H，m)，5.14(1H，d)，6.30(1H，d)，6.94-7.13(6H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.42(1H，t)[α]D24(C＝1.04，CHCl3)-56.0°步驟2(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯基硫代乙酸的制備除了用(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯硫基)脲代替(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟8，由此得到標(biāo)題化合物，為無定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.82(18H，m)，1.92-2.02(1H，m)，3.15-3.45(3H，m)，3.49(2H，s)，4.31-4.43(2H，m)，5.11(1H，d)，6.74-6.82(2H，m)，6.98-7.13(4H，m)，7.20-7.34(3H，m)，9.05(1H，s)，12.50(1H，brs)MS(FAB)m/z605(M+K)+IR(KBr)cm-13370，2932，1725，1655，1593[α]D23(C＝1.00，CHCl3)-29.7°實施例170(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯乙酸的制備步驟1(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲的制備除了用3-氨基苯乙酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸叔丁酯以外，重復(fù)實施例143的步驟6，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.89(18H，m)，1.97-2.09(1H，m)，3.17-3.28(1H，m)，3.40(1H，dd)，3.47(2H，s)，3.85(1H，dd)，4.73(1H，dt)，6.33(1H，d)，6.82-7.06(3H，m)，7.13-7.28(4H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.07(2H，s)[α]D21(C＝1.05，CHCl3)-171°步驟2(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲的制備在冰冷卻下，向60％氫化鈉(440mg)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中加入(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲(4.93g)，混合物攪拌一小時。向其中加入溴甲基叔丁基酮(1.97g)，所得混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，混合物用硅膠柱層析法純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，由此得到5.07g標(biāo)題化合物(收率86％)。
1.06-1.89(27H，m)，1.97-2.09(1H，m)，3.15-3.27(1H，m)，3.34(1H，dd)，3.43(2H，s)，3.66(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.70(1H，dt)，5.12(1H，d)，6.14(1H，d)，6.83(1H，s)，6.86-6.92(1H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.07-7.24(5H，m)[α]D24(C＝1.03，CHCl3)-62.3°步驟3(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯乙酸的制備除了用(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟8，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.81(18H，m)，1.91-2.02(1H，m)，3.13-3.42(5H，m)，4.31-4.43(2H，m)，5.11(1H，d)，6.69(1H，d)，6.78(1H，d)，6.98-7.28(7H，m)，8.92(1H，s)，12.50(1H，brs)MS(FAB)m/z535(MH+)，557(M+Na)+，573(M+K)+IR(KBr)cm-13370，2932，1725，1655，1559[α]D24(C＝1.05，MeOH)-64.6°實施例171(R)-(-)-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]-2-甲基苯甲酸的制備步驟1
(3R)-(-)-2-氧-3-氨基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備向(3R)-2-氧-3-叔丁氧基羰基氨基-5-(2-環(huán)己烯-1-基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(12.87g)的二甲苯(200ml)溶液中加入硝基苯(22.16g)和10％鈀炭(6g)，混合物回流一小時30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，過濾，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醇(30ml)，加入4N HCl-二噁烷(20ml)，所得混合物在50℃下攪拌一小時。冷卻后，過濾收集所沉淀出來的晶體，晶體用2-丙醇洗滌，由此得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。在加熱下將該化合物溶于甲醇與水的混合溶劑，冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，過濾收集所沉淀出來的晶體，晶體用水洗滌，并干燥，由此得到5.55g標(biāo)題化合物(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83(2H，brs)，3.41-3.53(2H，m)，3.89(1H，ABq)，6.62-6.68(2H，m)，6.74-6.81(1H，m)，7.08-7.25(6H，m)，9.87(1H，s)[α]D23(C＝1.00，DMSO)-66.0°步驟2(R)-(-)-1-(2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用5-氨基-2-甲基苯甲酸叔丁酯代替3-氨基苯甲酸叔丁酯以外，重復(fù)實施例143的步驟6，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(9H，s)，2.37(3H，s)，3.64(1H，dd)，4.08(1H，dd)，4.46-4.57(1H，m)，6.62(1H，d)，6.66-6.84(3H，m)，7.10-7.42(8H，m)，7.75(1H，d)，9.01(1H，s)，10.14(1H，s)[α]D22(C＝1.00，CHCl3)-192°步驟3(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲的制備除了用(R)-(-)-1-(2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基甲基苯基)脲以外，重復(fù)實施例170的步驟2，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，1.57(9H，s)，2.47(3H，s)，3.65(1H，dd)，4.24(1H，dd)，4.42(1H，d)，4.84-4.95(1H，m)，5.13(1H，d)，6.14(1H，d)，6.76-6.89(4H，m)，7.05-7.25(7H，m)，7.37(1H，dd)，7.67(1H，d)[α]D23(C＝0.72，CHCl3)-111°步驟4(R)-(-)-5-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]-2-甲基苯甲酸的制備除了用(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基-4-甲基苯基)脲代替(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(3-叔丁氧基羰基苯基)脲以外，重復(fù)實施例143的步驟8，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H，s)，2.41(3H，s)，3.54-3.63(1H，m)，4.01(1H，dd)，4.52-4.63(1H，m)，4.74(1H，d)，5.12(1H，d)，6.65(1H，d)，6.67-6.89(3H，m)，7.11-7.41(8H，m)，7.88(1H，d)，8.97(1H，s)，12.70(1H，brs)MS(FAB)m/z529(MH+)[α]D22(C＝0.67，CHCl3)-269°由實施例122-171得到的這些化合物的結(jié)構(gòu)如表18-24所示，僅用來制備鹽的實施例除外。
表中*optically active compound表示旋光活性化合物表18


*optically active compound
表19


表20


*optically active compound
表21


表22


表23


表24


*optically active compound
實施例172(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸(R)-(+)-α-甲基芐胺鹽的制備向(±)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-苯基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸(1.03g)的2-丙醇(20ml)溶液中加入(R)-(+)-α-甲基芐胺(242mg)，混合物攪拌過夜。過濾收集所沉淀出來的晶體，晶體從2-丙醇中重結(jié)晶，由此得到220mg標(biāo)題化合物。
光學(xué)純度99.7％以上(將化合物轉(zhuǎn)化為游離堿后，該ee值由高效液相色譜法測定)實施例173(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備步驟1(R)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜的制備將(R)-2-氧-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(3.50g)溶于4N HCl-二噁烷(23.4ml)，在60℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到2.20g標(biāo)題化合物(收率85.9％)，為無定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.94(10H，m)，2.24(1H，s)，3.19-3.77(4H，m)，6.83(1H，s)，6.96(1H，d)，7.12(1H，d)，10.12(1H，s)步驟2(R)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備將3-氨基苯甲酸叔丁酯(1.63g)溶于四氫呋喃(30ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5-8℃。向溶液中加入三光氣(0.91g)，攪拌5分鐘。隨后加入三乙胺(4.30ml)(分成四份，分四次加入)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘后，加入(R)-2-氧-3-氨基-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜(2.10g)的四氫呋喃(10ml)溶液，所得混合物攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，由此得到3.28g標(biāo)題化合物(收率86.8％)，為無定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.99(19H，m)，2.24(3H，s)，3.20-3.49(3H，m)，4.26-4.31(1H，m)，6.57(1H，d)，6.81(1H，s)，6.96(1H，d)，7.09(1H，d)，7.32(1H，t)，7.44(1H，d)，7.54(1H，d)，7.92(1H，s)，9.06(1H，s)，9.78(1H，s)步驟3(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-叔丁氧基羰基苯基)脲的制備將(R)-1-(2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-叔丁氧基羰基苯基)脲(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，溶液冷卻至內(nèi)部溫度為5℃。在氬氣氛下加入60％氫化鈉(49mg)，混合物在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌30分鐘。向其中加入溴甲基叔丁基酮(218mg)，在內(nèi)部溫度為5℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱層析法純化(氯仿)，由此得到200mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.99(28H，m)，2.27(3H，s)，3.16-3.31(3H，m)，4.34-4.40(2H，m)，5.10(1H，d)，6.58(1H，d)，6.83(1H，s)，7.06(1H，d)，7.17(1H，d)，7.32(1H，t)，7.43(1H，d)，7.53(1H，d)，7.90(1H，s)，9.03(1H，s)[α]D27(C＝1.3，CHCl3)-27.0°
步驟4(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)脲基]苯甲酸的制備將(R)-(-)-1-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧-5-環(huán)己基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-叔丁氧基羰基苯基)脲(100mg)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三氟乙酸(1ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶劑蒸發(fā)后，向殘余物中加入異丙醚，過濾收集所沉淀出來的粉末，由此得到50mg標(biāo)題化合物。
D27(C＝0.26，CHCl3)-64.0°試驗1對CCK-B受體結(jié)合親合力的測定自Hartley系豚鼠上取出大腦皮質(zhì)，將大腦皮質(zhì)在50體積的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中勻漿，并以50000×g離心10分鐘。向沉淀中加入Tris-HCl緩沖液，如上反復(fù)離心兩次。將最終的沉淀在10mM HEPES緩沖液(pH6.5，以下簡稱為“溶劑”)中再次均質(zhì)化，作為受體制劑待用，該緩沖液含有5mM MgCl2、1mM EGTA、0.25mg/ml桿菌肽和130mM NaCl。
如下進(jìn)行結(jié)合測定。向50μl的溶劑、CCK-8(1μM)或供試化合物中加入50μl[3H]CCK-8(最終濃度為1.0nM)和900μl受體制劑(800μg蛋白質(zhì)/試管)。它們在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)后，混合物通過預(yù)浸漬在0.1％BSA中的Whatman GF/B過濾器過濾。過濾后，過濾器立即用3ml冰冷卻的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌四次。將過濾器浸漬在ACS-II閃爍雞尾酒(cocktail)中一天，用液體閃爍計數(shù)器測量放射性。在1μM CCK-8存在下的放射性定義為非特異性結(jié)合。總結(jié)合(使用不含CCK-8的溶劑)與非特異性結(jié)合之間的差異定義為特異性結(jié)合。由特異性[3H]CCK-8結(jié)合測定每種供試化合物的抑制劑離解常數(shù)(Ki)。
結(jié)果如表25和26所示。
表25對CCK-B受體結(jié)合親合力的測定結(jié)果

表26對CCK-B受體結(jié)合親合力的測定結(jié)果

試驗2對五肽胃泌素刺激的酸分泌的抑制作用的測定使用雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。在乙醚麻醉下結(jié)扎每只大鼠的幽門，插一支十二指腸導(dǎo)管和胃瘺。手術(shù)后，將每只大鼠置于Bollman型籠中，通過尾靜脈連續(xù)注入五肽胃泌素(15μg/kg/hr)。將供試化合物懸浮在0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液(以下簡稱為“載體”)中。在開始注入五肽胃泌素后1小時通過十二指腸內(nèi)導(dǎo)管給以載體或供試化合物。利用自動滴定裝置測量所收集的胃液酸度。通過以胃液酸度乘上體積確定排酸量。通過下式計算供試化合物給藥后1至4小時對排酸量的百分抑制作用。

結(jié)果列在表27中。
表27對五肽胃泌素刺激的酸分泌的抑制作用的測定

試驗3對CCK-A受體結(jié)合親合力的測定自Hartley系豚鼠取出胰腺，胰腺在40體積的10mM PIPES緩沖液(pH 6.5，以下簡稱為“溶劑”)中勻漿，緩沖液含有1mM EGTA、30mM MgCl2、0.02％桿菌肽、0.02％大豆胰蛋白酶抑制劑和0.3M蔗糖。勻漿化物通過紗布過濾，并以50000×g離心10分鐘。向沉淀中加入溶劑，如上再次離心。如此得到的最終沉淀在40體積溶劑中勻漿，作為受體制劑待用。
如下進(jìn)行結(jié)合測定。向50μl溶劑或L-364，718(1μM)或供試化合物中加入50μl[3H]L-364，718(最終濃度為0.2nM)和900μl受體制劑(50μg蛋白質(zhì)/試管)?；旌衔镌?5℃下恒溫2小時。反應(yīng)后，混合物通過預(yù)浸漬在0.1％BSA(牛血清白蛋白)中的WhatmanGF/B過濾器過濾。過濾后，過濾器立即用3ml冰冷卻的10mM PIPES緩沖液(pH6.5)洗滌三次。將過濾器浸漬在ACS-II閃爍雞尾酒中一天，用液體閃爍計數(shù)器測量放射性。在1μM L-364，718存在下的放射性定義為非特異性結(jié)合。總結(jié)合(使用不含L-364，718的溶劑)與非特異性結(jié)合之間的差異定義為特異性結(jié)合。從對特異性[3H]L-364，718結(jié)合的抑制作用測定每種供試化合物的抑制劑離解常數(shù)(Ki)。
結(jié)果如表28所示。
表28對CCK-A受體結(jié)合親合力的測量結(jié)果

試驗4毒性試驗利用三只雄性Sprague-Dawley(SD)種大鼠(5.5周)?？诜o以懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中的供試化合物，劑量為1000mg/kg。直至給藥后一周，每組都沒有觀察到死亡的情況發(fā)生。
制劑實施例1實施例1化合物20g乳糖 315g玉米淀粉 125g結(jié)晶纖維素 25g將上述成分混合均勻，然后加入200ml的7.5％羥丙基纖維素水溶液。利用擠壓機(jī)，使混合物通過直徑0.5mm的篩，粉碎成顆粒。之后立即用球形造粒法使所得顆粒成圓形，然后干燥，于是得到顆粒劑。
制劑實施例2實施例15化合物 20g乳糖 100g玉米淀粉 36g結(jié)晶纖維素 30g羧甲基纖維素鈣 10g硬脂酸鎂 4g將上述成分均勻混合。利用直徑7.5mm的單孔打片機(jī)將混合物壓成200mg片。
制劑實施例3實施例54化合物100mg乙酸鈉2mg乙酸(用于調(diào)pH至5.8) 適量蒸餾水適量總計 10ml/小瓶按照上述配方，以本身為本領(lǐng)域已知的方式制備注射劑。
制劑實施例4實施例89化合物 20g乳糖 315g玉米淀粉 125g結(jié)晶纖維素 25g將上述成分均勻混合，然后加入200ml的7.5％羥丙基纖維素水溶液。利用擠壓機(jī)，使混合物通過直徑0.5mm的篩，粉碎成顆粒。之后立即用球形造粒法使所得顆粒成圓形，然后干燥，于是得到顆粒劑。
制劑實施例5實施例93化合物 20g
乳糖 100g玉米淀粉 36g結(jié)晶纖維素30g羧甲基纖維素鈣10g硬脂酸鎂 4g將上述成分均勻混合。利用直徑7.5mm的單孔打片機(jī)將混合物壓成200mg片。
制劑實施例6實施例98化合物 100mg乙酸鈉 2mg乙酸(用于調(diào)pH至5.8)適量蒸餾水 適量總計 10ml/小瓶按照上述配方，以本身為本領(lǐng)域已知的方式制備注射劑。
工業(yè)利用的能力本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的胃泌素和/或CCK-B受體拮抗作用，以及強(qiáng)烈抑制胃酸分泌的作用，還表現(xiàn)出高度的安全性。因此本發(fā)明化合物廣泛用在醫(yī)藥領(lǐng)域，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎、胰腺炎、Zollinger-Ellison綜合征、空泡性G細(xì)胞增生、基底粘膜增生、膽囊的炎癥、膽絞痛發(fā)作、消化道運(yùn)動障礙、過敏性腸綜合征、某些類型的腫瘤、進(jìn)食障礙、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征、藥物依賴和藥物戒斷癥狀；誘導(dǎo)疼痛緩解或促進(jìn)鴉片樣藥物誘導(dǎo)疼痛緩解的作用。
權(quán)利要求
1.一種由下式(I)代表的1，5-苯并二氮雜衍生物或其鹽
[其中R1代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基或鹵原子；每個R2和R3可以相同或不同，代表氫原子、低級鏈烯基、可以被鹵原子取代的低級烷基、低級烷基磺?；?、一或二低級烷氧基烷基、可以具有取代基的苯基、由-CH(R6)R7代表的基團(tuán)(其中R6代表低級烷基、低級烷氧基、一或二低級烷氧基烷基、具有C7-C10稠合環(huán)的飽和或不飽和烴基、或可以具有取代基的苯基或雜環(huán)基；R7代表氫原子或低級烷基)、或由-COR8代表的基團(tuán)(其中R8代表可以被鹵原子取代的低級烷基；低級鏈烯基；低級烷氧基；一或二低級烷氧基烷基；金剛烷基；羥基；芐氧基；可以具有取代基的苯基或雜環(huán)基；或由-N(R9)R10代表的基團(tuán)(其中R9和R10可以相同或不同，每個代表氫原子、低級烷基、羥基烷基、一或二低級烷基氨基烷基、苯基、或可以具有取代基的雜環(huán)基))；每個R4和R5可以彼此相同或不同，代表一個氫原子、可以被鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、羥基烷基、氨基、硝基、一或二低級烷基氨基、低級烷基磺酰氨基羰基、羥基氨基羰基、芐氧基氨基羰基、四唑基、4-氧代噁二唑啉基、由下式代表的基團(tuán)
(其中X代表氧或硫原子)、或由-Y-COOR11代表的基團(tuán)(其中Y代表一根單鍵、亞烷基、-O-亞烷基、-S-亞烷基、-SO-亞烷基、-CONH-或CONH-亞烷基；R11代表一個氫原子、低級烷基或芐基)；Ar代表一個芳香烴或芳香雜環(huán)；n代表一個0與2之間的整數(shù)，含0和2。]
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-COR8基團(tuán)(其中R8與上述相同)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar是苯環(huán)，至少R4與R5之一是-Y-COOR11基團(tuán)(Y和R11與上述相同)。
4.一種藥物，該藥物含有如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物作為有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，該藥物是一種胃酸分泌抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，該藥物是一種胃泌素受體拮抗劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，該藥物是一種縮膽囊素(CCK)-B受體拮抗劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，該藥物是一種用于進(jìn)食障礙、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、圖雷特綜合征和藥物依賴性的預(yù)防與治療劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，該藥物是一種用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、返流性食管炎或Zollinger-Ellison綜合征的預(yù)防與治療劑。
10.一種藥物組合物，該組合物含有一種如任意一項權(quán)利要求1至3所述的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物作為一種藥物的應(yīng)用。
12.一種有胃泌素受體和/或縮膽囊素(CCK)-B受體的參與的疾病的預(yù)防與治療方法，該方法包括將有效量的一種如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物對哺乳動物、如人給藥。
全文摘要
由式(Ⅰ)代表的1,5－苯并二氮雜衍生物、它們的鹽和含有它們作為有效成分的藥物。[其中R
文檔編號A61P1/04GK1246850SQ97181599
公開日2000年3月8日 申請日期1997年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月10日
發(fā)明者篠崎勝雄, 米田智幸, 村田正和, 三浦直良, 前田清人 申請人:澤里新藥工業(yè)株式會社