專利名稱：Gaba類似物的前藥、及其組合物和應(yīng)用的制作方法
本申請要求35 U.S.C.§119(e)要求2001年6月11日申請的美國臨時申請60/297,521、2001年6月14日申請的美國臨時申請60/298,514和2002年3月19日申請的美國臨時申請60/366,090的利益，本文引用這些獻作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及GABA類似物的前藥，GABA類似物前藥的藥物組合物，GABA類似物的前藥的制備方法，GABA類似物前藥和GABA類似物前藥的藥物組合物的應(yīng)用方法。更為具體地，本發(fā)明涉及加巴噴丁和pregabalin的前藥，加巴噴丁和pregabalin的前藥的藥物組合物，加巴噴丁和pregabalin的前藥的制備方法，加巴噴丁和pregabalin的前藥和加巴噴丁和pregabalin的前藥的藥物組合物的應(yīng)用方法。
2.發(fā)明背景Gamma(″γ″)-氨基丁酸(″GABA″)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要抑制性遞質(zhì)。GABA沒有從血流中被有效地轉(zhuǎn)運到腦(即GABA沒有有效地跨過血-腦屏障)。因此，腦細胞實質(zhì)上提供了所有的在腦中發(fā)現(xiàn)的GABA(BABA是通過谷氨酸與磷酸吡哆醛的脫羧作用而生物合成的)。
GABA通過與特定的膜蛋白(即GABAA受體)結(jié)合而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而導(dǎo)致離子通道開放。氯化物離子進入并通過離子通道導(dǎo)致受體細胞的超極化，從而防止將神經(jīng)脈沖傳遞到其它細胞。已在癲癇發(fā)作、運動疾病(如多發(fā)性硬化、動作性震顫、遲發(fā)性運動障礙)、恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為)的個體中觀察到低水平的GABA。
關(guān)于多種常見病癥和/或常見醫(yī)學(xué)疾病的低GABA水平的提示激發(fā)了對具有優(yōu)于GABA的藥學(xué)性能(例如透過血腦屏障的能力)的GABA類似物制備的濃厚興趣。因此，已在本領(lǐng)域中合成了多種具有重要的藥學(xué)性能的GABA類似物(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Silverman等人，美國專利5,563,175；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO 92/09560；Silverman等人，國際公開WO93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，HORWELL等人，國際公開WO 97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開WO 99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO99/31057；Belliotti等人，國際公開WO 99/31074；Bryans等人，國際公開WO 99/31075；Bryans等人，國際公開WO 99/61424；Bryans等人，國際公開WO 00/15611；Bryans，國際公開WO 00/31020；Bryans等人，
國際公開WO 00/50027；和Bryans等人，國際公開WO 02/00209)。
例如藥學(xué)上重要的GABA類似物包括以上所示的加巴噴丁(1)、pregabalin(2)、氨己烯酸(3)和巴氯芬(4)。加巴噴丁是一種可以通過血腦屏障的親脂性GABA類似物，自1994年以來它展用于臨床治療癲癇。加巴噴丁還可能具有對以下疾病的有用的治療作用慢性痛癥(例如神經(jīng)病性疼痛、肌肉和骨骼疼痛)、精神病(例如恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為)、運動疾病(例如多發(fā)性硬化、動作性震顫、遲發(fā)性運動障礙)等(Magnus，Epilepsia，1999，40S66-S72)。目前，加巴噴丁還用于臨床控制神經(jīng)病性疼痛。在疼痛和癲癇的臨床模型中具有比加巴噴丁更大療效的pregabalin現(xiàn)處于III期臨床試驗階段。
許多GABA類似物的一個重要問題是γ-氨基與羧基官能團發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)形成γ-內(nèi)酰胺，其實例如以下的加巴噴丁。由于γ-內(nèi)酰胺(5)的毒性，它的形成給加巴噴丁制劑帶來嚴重的困難。例如加巴噴丁的毒性(LD50，小鼠)大于8000mg/kg，而對應(yīng)的內(nèi)酰胺(5)的毒性(LD50，小鼠)為300mg/kg。因此，由于安全的原因，必須使在GABA類似物的合成和/或GABA類似物或GABA類似物的組合物的制劑和/或儲存過程中副產(chǎn)物如內(nèi)酰胺的形成最小化(特別是在 加巴噴丁的情況下)。
已通過應(yīng)用特定的附加純化步驟、對藥物組合物中的助劑材料的精確選擇和謹慎的控制步驟(Augurt等人，美國專利6,054,482)部分克服了GABA類似物的內(nèi)酰胺污染問題，特別是在加巴噴丁的情況下的內(nèi)酰胺污染問題。但是，防止內(nèi)酰胺污染的嘗試在GABA類似物如加巴噴丁或其組合物的合成或儲存方面并沒有完全獲得成功。
快速的系統(tǒng)清除率是許多GABA類似物、包括加巴噴丁的另一個重要的問題，因此需要頻繁地服藥以保持系統(tǒng)循環(huán)中的治療和預(yù)防濃度(Bryans等人，Med.Res.REV.，1999，19，149-177)。每天施用三次300-600mg劑量的加巴噴丁的服藥方案一般用于抗驚厥治療。更高的劑量(1800-3600mg/天分開的劑量)一般用于治療神經(jīng)病性痛癥。
持續(xù)釋放制劑是快速的系統(tǒng)清除率的一個常規(guī)解決方案，它對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的(例如參見“Remington’sPharmaceutical Sciences，”Philadelphia College of Pharmacyand Science，17TH Edition，1985)。滲透遞送系統(tǒng)也是已知的藥物持續(xù)遞送的方法(例如參見Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。許多GABA類似物、包括加巴噴丁和pregabalin不通過大腸吸收。相反，這些化合物一般在小腸中被大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運劑(″LNAA″)吸收(Jezyk等人，Pharm.RES.，1999，16，519-526)。常規(guī)劑型的通過胃腸道的近端吸收區(qū)域的快速通道阻礙了將持續(xù)釋放技術(shù)成功地應(yīng)用于許多GABA類似物。
因此，非常需要有效的GABA類似物的持續(xù)釋放方案，以將由于這些化合物的快速系統(tǒng)清除率而導(dǎo)致的服藥頻率的增加最小化。還需要基本上純的并在制劑或儲存過程中不自發(fā)地內(nèi)酰胺化的純GABA類似物，(特別是加巴噴丁和pregablin類似物)。
3.發(fā)明概述本發(fā)明通過提供GABA類似物的前藥、GABA類似物的前藥的藥物組合物和GABA類似物的前藥的制備方法而致力于這些和其它需要。本發(fā)明還提供GABA類似物的前藥的應(yīng)用方法，和將GABA類似物的前藥的藥物組合物用于治療或預(yù)防常見疾病和/或病癥的方法。
重要地，本發(fā)明提供的前藥可以具有顯著的具體應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的藥學(xué)優(yōu)點。首先，本發(fā)明提供的GABA類似物的前藥的基元一般在體內(nèi)是不穩(wěn)定的(即在從患者上清除前藥之前通過酶促或化學(xué)方法裂解產(chǎn)生大量的GABA類似物)。第二，通過從前藥上裂解基元而提供的基元衍生物和它的任何代謝物在根據(jù)一般遵循GABA類似物的服藥方案施用于哺乳動物時一般無毒。
本發(fā)明的化合物具有一個與GABA類似物的γ氨基相連的基元。此基元可以與GABA類似物的γ氨基直接相連，或者任選可以與α-氨基酸基元的氨基或α-羥基酸基元的羥基相連，所述基元自身與GABA類似物的γ氨基相連。
本發(fā)明的化合物還可以具有與GABA類似物的羧基相連的基元。羧基基元一般為酯或硫酯基。大量的酯或硫酯基可以用于形成羧基基元。
因此，本發(fā)明的化合物可以包括多至4個基元，包括依次與γ氨基相連的1個羧基基元和至多3個氨基基元(即，因此使各基元依次從GABA類似物的N-末端裂解)。本發(fā)明的化合物可以包含2個氨基基元和1個羧基基元、2個氨基基元、1個氨基基元和1個羧基基元或1個氨基基元。優(yōu)選在包含氨基基元和羧基基元的本發(fā)明的化合物中，羧基基元在與氨基相連的基元的完全裂解之前被水解。
本發(fā)明第一方面提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中m、n、t和u獨立地為0或1；X為O或NR16；W為O或NR17；Y為O或S；R1選自氫、R24C(O)-、R25OC(O)-、R24C(S)-、R25OC(S)-、R25SC(O)-、R25SC(S)-、(R9O)(R10O)P(O)-、R25S-、 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的酰基、酰基氨基、取代的?；被?、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基亞磺?；?、取代的烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、取代的烷基磺?；?、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷氧基、取代的雜烷氧基、雜芳氧基和取代的雜芳氧基，或者任選R2和R16與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；R8和R12獨立地選自氫、?；⑷〈孽；⑼檠趸驶?、取代的烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R8和R12與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R11選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；⑶杌?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)雜烷氧基羰基、取代的環(huán)雜烷氧基羰基、芳氧基羰基、取代的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、取代的雜芳氧基羰基和硝基；R7、R9、R10、R15、R16和R17獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R13和R14獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R13和R14與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R20和R21獨立地選自氫、?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R20和R21與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R22和R23獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基，或者任選R22和R23與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R24選自氫、?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；并且R25選自?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。
在第二方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物的藥物組合物。所述藥物組合物一般包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在第三方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防以下疾病的方法癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。所述方法一般包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在第四方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的患者的以下疾病的藥物組合物癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。所述方法一般包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
在第五方面，本發(fā)明包括用于對需要治療的患者進行給藥的GABA類似物衍生物化合物，M-G，其中M為基元而G由GABA類似物，H-G(其中H為氫)衍生。基元M一旦從G上裂解，以及它的任何代謝產(chǎn)物對大鼠表現(xiàn)出大于0.2mmol/kg/天的致癌毒性劑量(TD50)。而且在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生(i)通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到至少為血漿H-G的Cmax的120％的血漿H-G的最大濃度(Cmax)；和(ii)通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到至少為AUC的120％的AUC。
優(yōu)選M-G為式(XIV)的衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R為氫，或R和R6與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；和Y、R3、R4、R5、R6和R7為如前面定義。
最優(yōu)選M為式(XV)的衍生物
其中n、X、R1和R2如前面定義。
4.發(fā)明詳述4.1定義“活性轉(zhuǎn)運或活性轉(zhuǎn)運方法”指如下的跨過細胞膜的分子運動a)直接或間接地取決于能量介導(dǎo)的方法(即通過ATP水解、離子梯度等驅(qū)動)；或b)發(fā)生通過與特定轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用介導(dǎo)的易化擴散“烷基”指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和或不飽和、直鏈、支鏈或環(huán)一價烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
術(shù)語“烷基”具體意指包括具有任何飽和程度或水平的基團，即具有獨有的碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵和叁鍵的混合物的基團。當意指特定的飽和水平時，使用表述“鏈烷基”、“鏈烯基”和“炔基”。優(yōu)選烷基包含1-20個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子。
“鏈烷基”指通過從母體烷烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的鏈烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-1-基等。
“鏈烯基”指通過從母體烯烴的單一碳原上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。所述基團的雙鍵可以順式或反式構(gòu)象。典型的鏈烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”指通過從母體炔基的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。
“?；敝富鶊F-C(O)R，其中R為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等。
“?；被?或可選擇的“?；０被?指基團-NR’C(O)R，其中R’和R各自獨立地為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于甲?；被⒁阴；被?即乙酰氨基)，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲?；被?即苯甲酰氨基)、芐基羰基氨基等。
“酰氧基”指基團-OC(O)R，其中R為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于乙酰氧基(或乙酸基)、丁氧基(butyloxy或butoxy)、苯甲酰氧基等。
“烷基氨基”意指基團-NHR，其中R代表如本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等。
“烷氧基”指基團-OR，其中R代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。
“烷氧基羰基”指基團-C(O)-烷氧基，其中烷氫基如本文定義。
“烷基磺?；敝富鶊F-S(O)2R，其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、丁基磺?；?。
“烷基亞磺酰基”指基團-S(O)R，其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；⒍』鶃喕酋；?。
“烷硫基”指基團-SR，其中R為本文定義的可以任選如本文所述被取代的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“氨基”指基團-NH2-。
“芳基”指通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng)中的單一碳原上的一個氫原子而衍生的一價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基團醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、蒄、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、順式苯并二茚、茚滿、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬(phetaphene)、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。優(yōu)選芳基含有6-20個碳原子，更優(yōu)選6-12個碳原子。
“芳基烷基”指非環(huán)烷基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結(jié)合的氫原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術(shù)語芳基鏈烷基、芳基鏈烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C10)，而芳基部分為(C6-C20)，更優(yōu)選芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C8)，而芳基部分為(C6-C12)。
“芳基烷氧基”指其中的芳基烷基如本文定義的-O-芳基烷基。
“芳氧基羰基”指基團-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文定義。
“AUC”是從零時間至無窮大外推的血漿藥物濃度-對-時間曲線下的面積。
“橋連的環(huán)烷基”指選自以下的基團 其中A為(CR35R36)b；R35和R36獨立地選自氫和甲基；R33和R34獨立地選自氫和甲基；b為1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)。
“氨基甲?；敝富鶊F-C(O)N(R)2，其中各R基團獨立地為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，所述基團可以任選被取代，如本文定義。
“羧基”意指基團-C(O)OH。
“致癌效力(TD50)”(參見Peto等人，Environmental HealthPerspectives 1984，58，1-8)定義為導(dǎo)致確定的動物種類在其標準壽命結(jié)束時有半數(shù)受試動物患腫瘤的以mg/kg體重/天為單位的慢性劑量-等級。由于相關(guān)的腫瘤經(jīng)常發(fā)生在對照動物身上，TD50更明確地定義為以mg/kg體重/天為單位的劑量-等級，這種劑量-等級如果在所述種類的標準壽命期間慢性施用的話，將可能在該期間保持無腫瘤?？梢杂嬎闳魏翁囟愋偷牧?，任何特定組織或它們的任何組合的TD50。
“Cmax”是在施用血管外劑量的藥物之后觀察到的血漿最高藥物濃度。
“本發(fā)明的化合物”指由本文所述通式包含的化合物，它包括任何在本文公開其結(jié)構(gòu)的通式范圍之內(nèi)的特定化合物。本發(fā)明的化合物可以由它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱鑒定。當化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱沖突時，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定化合物的身份。本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以作為立體異構(gòu)體如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、旋光對映體或非對映異構(gòu)體存在。因此，本文所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含所示化合物的所有可能的旋光對映體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純形式(例如幾何學(xué)純、旋光對映體純或非對映異構(gòu)體純)和對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)將對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物拆分成它們的組成旋光對映體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還可以多種互變異構(gòu)體形式存在，包括烯醇形式、酮形式或它們的混合物。因此，本文所述的結(jié)構(gòu)式包括所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子的原子量不同于在自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量。可以包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。而且，應(yīng)該理解當例示本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，方括號表示該部分結(jié)構(gòu)與分子的剩余部分的結(jié)合點。
“本發(fā)明的組合物”指至少一種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，通過它將所述化合物施用于人。本發(fā)明的化合物在施用于人時以分離的形式施用，它意味著從合成的有機反應(yīng)混合物中分離。
“氰基”意指基團-CN。
“環(huán)烷基”指飽和或不飽和環(huán)烷基。其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)鏈烯基。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團。優(yōu)選環(huán)烷基為(C3-C10)環(huán)烷基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烷基。
“環(huán)雜烷基”指飽和或不飽和烷基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術(shù)語“環(huán)雜鏈烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的環(huán)雜烷基包括但不限于環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。
“環(huán)雜烷氧基羰基”指基閉-C(O)-OR，其中R為如以上定義的環(huán)雜烷基。
“由膽汁酸衍生”指結(jié)構(gòu)上與式(XVII)或(XVIII)的化合物有關(guān)的部分 其中每一個D、E和F獨立地為H或OH。
所述部分的結(jié)構(gòu)與上述化合物相同，除了1或2位以外。在這些位置，與羥基和/或羧基的羥基部分結(jié)合的氫原子已被用作另一部分的結(jié)合點的共價鍵取代，該另一部分優(yōu)選為GABA類似物或GABA類似物衍生物。
“由GABA類似物衍生”指結(jié)構(gòu)上與GABA類似物相美的部分。所述部分的結(jié)構(gòu)與所述化合物相同，除了1或2位以外。在這些位置，與氨基和(任選的)羧基的羥基部分結(jié)合的氫原子已被用作另一部分的結(jié)合點的共價鍵取代。
“二烷基氨基”意指基團-NRR’，其中R和R’獨立地代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等。
除非另外指出，“GABA類似物”指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R為氫，或者R和R6和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；和R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、酰基、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基、或者任選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
“雜烷氧基”意指-O-雜烷基，其中雜烷基如本文定義。
“雜烷基、雜鏈烷基、雜鏈烯基、雜炔基”分別指烷基、鏈烷基、鏈烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的雜原子基團包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基。
“雜芳基”指通過除去雜芳香環(huán)系統(tǒng)的單一原子上的一個氫原子而衍生的一價雜芳香基團。典型的雜芳基包括但不限于由以下衍生的基團吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優(yōu)選雜芳基為5-20元雜芳基，更優(yōu)選5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的雜芳基。
“雜芳氧基羰基”指基團-C(O)-OR，其中R為本文定義的雜芳基。
“雜芳基烷基”指無環(huán)烷基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結(jié)合的一個氫原子被雜芳基取代。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術(shù)語雜芳基鏈烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實施方案中，雜芳基烷基為6-30元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為1-10元，而雜芳基部分為5-20元雜芳基，更優(yōu)選6-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為1-8元，而雜芳基部分為5-12-元雜芳基。
“被動擴散”指不由特定的轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的試劑的攝入?；旧喜荒鼙粍訑U散的試劑具有一個在體外小于5×10-6cm/秒，通常小于1×10-6cm/秒(缺少流出機理)地跨過標準細胞單層(例如Caco-2)的滲透率。
“藥學(xué)上可接受的”意指聯(lián)邦或國家政府批準或可以批準的，或者在美國藥典或其它公認的用于動物、更具體是人的藥典中列出。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的鹽，它是藥學(xué)上可接受的并具有期望的母體化合物的藥理學(xué)活性。這些鹽包括(1)酸加成鹽，它是與諸如以下的無機酸形成的如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與諸如以下的有機酸形成乙酸、丙酸、、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)2.2.2-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子取代時形成的鹽；或者與有機堿如乙醇胺、二乙胺胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”指與本發(fā)明的化合物一起施用的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
“患者”包括人。術(shù)語“人”和“患者”在本文中可以互換使用。“預(yù)防(Dreventing或prevention)”指得疾病或病癥的風(fēng)險降低(即使得至少一種臨床疾病癥狀不在接觸或易患疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的癥狀的患者身上形成)。
“前藥”指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。前藥通常(雖然不是必需)在轉(zhuǎn)化成母體藥物之前無藥理學(xué)活性。
“基元”指一種保護基形式，該保護基在用于屏蔽藥物分子內(nèi)的官能團時將藥物轉(zhuǎn)化為前藥。通常基元通過鍵與藥物結(jié)合，該鍵在體內(nèi)被酶促或非酶促方式裂解。
“保護基”指一組原子，它在與分子屏蔽物中的反應(yīng)性官能團結(jié)合時，降低或防止官能團的反應(yīng)性。保護基的實例可以見于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學(xué)中的保護基)″，(Wiley，2ndED.1991)和Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有機合成方法簡述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基包括但不限于甲?；⒁阴；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基(″FMOC″)、硝基-藜蘆基氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羥基保護基包括但不限于其中的羥基被?；蛲榛幕鶊F如芐基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”指其中的一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R29、＝O-、-OR29、-SR29、-S-、＝S、-NR29R30、＝NR29、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O、-S(O)2OH、-S(O)2R29、-OS(O2)O-、-OS(O)2R29、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR29)(O-)、-OP(O)(OR29)(OR30)、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(O)NR29R30、-C(O)O-、-C(S)OR29、-NR31C(O)NR29R30、-NR31C(S)NR29R30、-NR31C(NR29)NR29R30和-C(NR29)NR29R30，其中各個X獨立地為鹵素；各個R29和R30獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR31R32、-C(O)R31或-S(O)2R31，或者任選R29和R30與它們同時結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；和R31和R32獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
“轉(zhuǎn)運蛋白”指在將分子轉(zhuǎn)運進入和/或通過細胞過程中起直接或間接作用的蛋白。例如，轉(zhuǎn)運蛋白可以是但不限于溶質(zhì)攜帶轉(zhuǎn)運劑、共同轉(zhuǎn)運劑、反向轉(zhuǎn)運劑(counter transporter)、單一轉(zhuǎn)運劑、協(xié)同轉(zhuǎn)運劑、對向轉(zhuǎn)運劑(antiporter)、泵、平衡轉(zhuǎn)運劑、集中轉(zhuǎn)運劑和其它蛋白，它們調(diào)節(jié)活性轉(zhuǎn)運、依賴能量的轉(zhuǎn)運、促進擴散、交換機制和特定的吸收機制。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于識別底物并通過載體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運劑或受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運劑影響其進入和離開細胞的膜結(jié)合蛋白。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于參與通過將底物轉(zhuǎn)運通過或離開細胞的細胞內(nèi)表達的蛋白。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于不直接轉(zhuǎn)運底物但與底物結(jié)合將其保持在受體附近的暴露在細胞表面的蛋白或糖蛋白，或者影響底物進入或通過細胞的轉(zhuǎn)運蛋白。載體蛋白實例包括腸和肝膽汁酸轉(zhuǎn)運劑、二肽轉(zhuǎn)運劑、寡肽轉(zhuǎn)運劑、單糖轉(zhuǎn)運劑(例如SGLT1)、磷酸鹽轉(zhuǎn)運劑、一羧酸轉(zhuǎn)運劑、β-糖蛋白轉(zhuǎn)運劑、有機陰離子轉(zhuǎn)運劑(OAT)和有機陽離子轉(zhuǎn)運劑。受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運蛋白的實例包括病毒受體、免疫球蛋白受體、細菌毒素受體、植物凝集素受體、細菌粘附受體、維生素轉(zhuǎn)運劑和細胞因子生長因子受體。
任何疾病或病癥的“治療(treating或treatment)”在一個實施方案中指改善疾病或病癥(即停止或減少疾病或它的至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指改善至少一個患者可能不可辨別的身體參數(shù)。在進一步的另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指抑制在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)，生理上(例如穩(wěn)定物理參數(shù))或同時抑制疾病或病癥。在進一步的另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指延遲疾病或病癥的發(fā)生。
“治療有效量”意指化合物在施用于患者以治療疾病時足以進行這種疾病的治療的數(shù)量。“治療有效量”將隨化合物、疾病和它的嚴重程度以及待治療的患者的年齡、體重等而變。
現(xiàn)在更詳細地參照本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。雖然結(jié)合所述優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明，但可以理解這并不意味著將本發(fā)明限定于這些優(yōu)選的實施方案。相反，本申請旨在覆蓋可以包括在所附的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍之內(nèi)的替換、修改和等同的方案。
4.2本發(fā)明的化合物本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到式(I)、(II)和(III)的化合物在某些結(jié)構(gòu)特征上具有共同點。這些化合物都為已結(jié)合基元的GABA類似物(即γ-氨基丁酸衍生物)。具體地，R2、R3、R4、R5、R6、X和Y是式(I)、(II)和(III)的化合物中發(fā)現(xiàn)的共同取代基。
本發(fā)明的化合物包括式(I)、式(II)或式(III)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、t、u、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R20、R21、R22和R23如前述定義。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)、(II)和(III)的化合物不包括以下化合物當R3和R6都為氫時，R4和R5不都為氫或不都為甲基；
在式(I)的化合物中，當n為O或當n為1，而X為NR16時，則R1不為氫；在式(I)的化合物中，R1、R7O-、R24C(O)-、R25C(O)-和R25O-都不為由膽汁酸衍生的部分；在式(I)的化合物中，當R1為R24C(O)-而n為0時，R24不為甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、芐基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)苯基；在式(I)的化合物中，當R1為R25OC(O)-時，R25不為R26C(O)CR13R14-，其中R26選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；在式(I)的化合物中，當R1為R25OC(O)-而n為0時，R25不為甲基、叔丁基或芐基；在式(I)的化合物中，當n為0而R1為R25C(O)OCR13R14OC(O)-時，如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫；在式(I)的化合物中，當n為1，X為NH，R3、R5和R6各自為氫，而R4為環(huán)己基時，則R2不為芐基；在式(II)的化合物中，當t為1，u為0時，R20或R21都不為2-羥基-3-甲基-5-氯苯基；和在式(II)的化合物中，當u為1而X為0時，t為1。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的一個實施方案中，當R3和R6各自為氫時，R4和R5不都為氫或不都為甲基。
在式(I)的化合物的一個實施方案中，當n為0或當n為1而X為NR16時，R1不為氫。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，R1、R7O-、R24C(O)-、R25C(O)-或R25O-都不是由膽汁酸衍生的部分。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R24C(O)-而n為0時，R24不為烷基、取代的烷基、芳基烷基、芳基或取代的芳基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R24C(O)-而n為0時，則R24不為C1-4鏈烷基、芐基、苯基或取代的苯基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R24C(O)-而n為0時，R24不為甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、芐基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)-苯基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R25OC(O)-時，R25不為R26C(O)CR13R14-。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R25OC(O)-而n為0時，R25不為烷基或芳基烷基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R1為R25OC(O)-而n為0時，R25不為C1-4鏈烷基或芐基。在式(I)的化合物的另一個實施方案，當R1為R25OC(O)-而n為0，R25不為甲基、叔丁基或芐基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當n為0而R1為R25C(O)OCR13R14OC(O)-時，如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當R3、R5和R6各自為氫時，R4不為環(huán)己基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當n為1，X為NH，R3、R5、R6各自為氫而R2為芐基時，R4不為環(huán)己基。
在式(II)的化合物的一個實施方案中，R20和R21都不為2-羥基-3-甲基-5-氯苯基。在式(II)的化合物的一個實施方案中，當u為1而X為0時，t為1。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1。當n為1，而X為NR6時，優(yōu)選α-氨基酸為L-立體化學(xué)構(gòu)型。
在式(I)和(II)的化合物的另一個實施方案中，R7選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜鏈烷基和取代的環(huán)雜鏈烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，Y為O而R7為氫。在另一個實施方案中，Y為O而R7為鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。優(yōu)選R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、
或 其中V為O或CH2。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R2選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。優(yōu)選R2選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基、取代的芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基鏈烷基。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，X為NH，而R2為氫、環(huán)烷基或鏈烷基。優(yōu)選R2為氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個實施方案中，X為NH，而R2為取代的鏈烷基。優(yōu)選R2為-CH2OH，-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3，CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，X為NH，而R2選自芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基和雜芳基鏈烷基。
優(yōu)選R2為苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基或2-吲哚基。在另一個實施方案中，X為NR16，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
優(yōu)選R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R3為氫。在另一個實施方案中，R6為氫。在另一個實施方案中，R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R3和R6獨立地選自氫和鏈烷基。更優(yōu)選R3為氫或鏈烷基，而R6為氫。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一優(yōu)選的實施方案中，R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和取代的環(huán)雜烷基。優(yōu)選R4和R5獨立地選自氫、鏈烷基和取代的鏈烷基。
在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基、取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。在另一個實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個實施方案中，R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成橋連的環(huán)烷基環(huán)。
在式(I)的化合物的一個實施方案中，n為1，R1為R24C(O)-或R24C(S)-，而R24為烷基、取代的烷基、雜烷基、取代的雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R24為甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，n為1，R1為R25OC(O)-或R25SC(O)-，而R25為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R25為乙基、2-丙基、新戊基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。
式(I)的化合物的一個優(yōu)選的實施方案包括式(IV)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R16和R25如前述定義。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(IV)的化合物不包括以下化合物當R13或R14為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基時，R13或R14中的另一個不為氫；而R25C(O)不為由膽汁酸衍生的部分。
在式(IV)的化合物的一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物的另一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R13和R14為氫、鏈烷基或環(huán)烷基。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。甚至更優(yōu)選R13為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基而R14為氫，或者R13為甲基而R14為甲基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更優(yōu)選R13為苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基和R14為氫。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、氨基甲?；颦h(huán)烷氧基羰基。優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基。更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R14為甲基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R13和R14和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R13和R14和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R13和R14和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優(yōu)選R25為?；?、取代的?；⑼榛⑷〈耐榛?、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為酰基或取代的?；?。更優(yōu)選R25為乙酰基、丙?；⒍□；⒈郊柞；虮揭阴；?。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為鏈烷基或取代的鏈烷基。優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為芳基、芳基烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R13和R14和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R25為?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基中，而R13和R14和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；蛉〈孽；?，而R14和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；虮揭阴；鳵13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為鏈烷基或取代的鏈烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基或取代的雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基)。優(yōu)選R25為苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R25為?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在以上實施方案中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R25為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在以上實施方案中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基時，R14為甲基；更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R14為甲基)。在以上實施方案中、R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(IV)的化合物另一個實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R25為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在以上實施方案中、R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R1為 m為0，而R8、R11和R12如前面定義。
在式(I)和(III)的化合物的一個實施方案中，R11為?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；?，R8為氫、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R12為氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R11選自乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、新戊?；h(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、苯甲?；⒈揭阴；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊基氧羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-異丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲?；?、N-環(huán)戊基氨基甲?；-環(huán)己基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?、N-芐基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲?；，N-二芐基氨基甲?；-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲?；蚇-嗎啉基氨基甲?；?。更優(yōu)選R11選自乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、環(huán)己烷羰基、苯甲?；⒈揭阴；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-芐基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；-吡咯烷基氨基甲?；-哌啶基氨基甲?；蚇-嗎啉基氨基甲酰基。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R8選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基和氰基。更優(yōu)選R8選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R12選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和芐氧基羰基。更優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R11選自氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R12與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R11選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R11為氫或甲基，而R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)戊-1-烯、環(huán)己-1-烯、2-環(huán)戊烯-1-酮、2-環(huán)己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氫-吡喃-2-酮環(huán)。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R12選自氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R11與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R11與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R11與它們結(jié)合的碳原子一起形成γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮環(huán)。
在式(I)和(III)的化合物的另一個實施方案中、R1為 而R15選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選R15為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基、芐基、4-羥基芐基或3-吡啶基。
在式(I)和(III)的另一個實施方案中，R1為 其中R37為氫、烷基、取代的烷基、?；⒎蓟?、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；Z為O、N或S；和Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
優(yōu)選Z和CH2OC(O)-彼此共軛相連(例如與六元環(huán)系統(tǒng)的1，4或1，2相關(guān))。
在式(I)和(III)的另一個實施方案中，R1為
或 其中q為0或1；R38和R39獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R40和R41獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；或和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R42和R43獨立地為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基或和與它們結(jié)合的碳原子一起形成芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的芳基環(huán)；和R37如前面定義。
在式(I)-(IV)的化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，Y為O，R3、R6和R7為氫，而R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、橋連的環(huán)烷基或取代的橋連的環(huán)烷基環(huán)。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。在一個實施方案中，n為0，t為0而u為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基或取代的環(huán)丁基環(huán)。優(yōu)選所述取代的環(huán)丁基環(huán)被一或多個選自以下的取代基取代鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基和烷氧基羰基。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)戊基或取代的環(huán)戊基環(huán)。優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基取代。甚至更優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)選自 和 優(yōu)選在以上實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)被鏈烷基取代。甚至更優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)選自 和
優(yōu)選在以上實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜鏈烷基環(huán)。更優(yōu)選所述環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自 或 其中Z為O、S(O)p或NR18P為0、1或2；和R18選自氫、烷基、取代的烷基、?；屯檠趸驶?。更優(yōu)選所述環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自 和 優(yōu)選地，在以上實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個實施方案中，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成橋連的環(huán)烷基環(huán)。在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1和R2和R16與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選所述橋連的環(huán)烷基為 或 優(yōu)選在以上實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R6和R7為氫，R4為烷基或環(huán)烷基，R5為氫或烷基，而R3為氫或烷基。在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1和R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1和R2和R16與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選R4為環(huán)烷基，R5為氫或甲基，而R3為氫或甲基。優(yōu)選R3為氫，R4為異丁基而R5為氫。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R5和R7為氫或鏈烷基，R3和R6為氫，而R4為取代的雜烷基。
優(yōu)選R4為
A為NR19、O或S；B為烷基、取代的烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基或氨基；R19為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；j為0-4的整數(shù)；k為1-4的整數(shù)；和l為0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選k為1。
在式(I)-(IV)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R5和R7為氫或鏈烷基，R3和R6為氫，而R4為取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R4選自優(yōu)選R4為 和 h為1-6的整數(shù)；和i為0-6的整數(shù)。
更優(yōu)選h為1、2、3或4，而i為0或1。甚至更優(yōu)選R4選自 和 優(yōu)選式(I)-(IV)的化合物由式(XIII)的GABA類似物衍生
其中式(XIII)的GABA類似物選自1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨基甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；3-氨基甲基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；3-氨基甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨基甲基-5-芐基硫烷基-戊酸。
特別優(yōu)選的式(I)的實施方案包括式(V)和(VI)的化合物 其中R1、R2、R7和R16如前面定義。
在式(V)和(VI)的化合物的一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優(yōu)選在以上實施方案中，R7為氫。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，n為1，R1為R24C(O)-或R24C(S)-；而R24為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R24為甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。優(yōu)選在此實施方案中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，n為1，R1為R25OC(O)-或R25SC(O)-；而R25為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R25為乙基、2-丙基、新戊基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。優(yōu)選在此實施方案中R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中、R1為
而R15選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
優(yōu)選R15為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基、芐基、4-羥基芐基或3-吡啶基。在此實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基，-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
優(yōu)選R7為氫。
式(V)和(VI)的化合物的特別優(yōu)選的實施方案為選自以下的化合物1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和3-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，R1為
m為0，而R8、R11和R12如前面定義。在式(V)和(VI)的化合物的一個實施方案中，R11為酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲?；?，R8為氫、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R12為氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，R11選自乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；⑿挛祯；?、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、苯甲?；?、苯乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊基氧羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲?；?、N-仲丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N-環(huán)戊基氨基甲?；-環(huán)己基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-芐基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲?；，N-二丁基氨基甲?；?、N，N-二芐基氨基甲?；?、N-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲酰基和N-嗎啉基氨基甲?；?。在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中、R11選自乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、環(huán)己烷羰基、苯甲?；?、苯乙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-芐基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲酰基和N-嗎啉基氨基甲?；?。
在式(V)和(VI)的化合物的一個實施方案中，R8選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基和氰基。優(yōu)選R8選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，R12選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和芐氧基羰基。優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，R11選自氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R12與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R11選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R12與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R11為氫或甲基，而R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成2-環(huán)戊烯-1-酮、2-環(huán)己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氫-吡喃-2-酮環(huán)。
在式(V)和(VI)的化合物的另一個實施方案中，R12選自氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R11和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R11與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R11和與它們結(jié)合的碳原子一起形成γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮環(huán)。
在以上式(V)和(VI)的化合物的實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或
其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
式(V)和(VI)的化合物的特別優(yōu)選的實施方案是選自以下的化合物1-{(1-甲基-3-氧代-丁-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓；1-{1-[(2-氧代-四氫呋喃-3-基亞基)乙基氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓；1-{(2-碳甲氧基(carbomethoxy)-環(huán)戊-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓；和1-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，式(IV)的化合物具有式(VII)或(VIII)的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如前面定義。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(VII)和(VIII)的化合物不包括以下化合物如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；h(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫；和R25C(O)不為由膽汁酸衍生的部分。
在式(VII)和(VIII)的化合物的一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1。當n為1時，優(yōu)選α-氨基酸為L-立體化學(xué)構(gòu)型。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，n為0。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，n為1，R16為氫而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優(yōu)選R16為氫，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基或芐基。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丁基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁基和R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)戊基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己氧基羰基而R14為甲基。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為芐基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯乙基而R14為氫。
在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為3-吡啶基而R4為氫。
式(VII)和(VIII)的化合物的特別優(yōu)選的實施方案包括選自以下的化合物1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-苯甲酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；
1-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-苯甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-乙酸基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-新戊酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙?；?氧異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-苯甲酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-乙酸基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(α-苯甲酰氧基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(1-(3-甲基丁酰氧基)-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[N-(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨?；?ananinyl)-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；3-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；和
3-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu) 在式(II)的化合物的一個實施方案中，當R3、R5和R6為氫，R4不為苯基或取代的苯基。更優(yōu)選R4不為4-氯苯基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(II)的化合物具有式(IX)和(X)的結(jié)構(gòu) 在式(IX)和(X)的化合物的一個實施方案中，t為0。在另一個實施方案中，t為1而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(IX)和(X)的化合物的另一個實施方案中，R20和R21獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選R20和R21獨立地選自烷基、取代的芳基和雜芳基。在一個實施方案中，R20為甲基而R21為甲基。優(yōu)選在此最后的實施方案中，R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
在式(IX)和(X)的化合物的另一個實施方案中，R20和R21和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。在一個實施方案中，R20和R21和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選在此最后的實施方案中，R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
最優(yōu)選R7為氫。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)
在式(III)的化合物的一個實施方案中，n為1，R1為氫而R2為芳基烷基。優(yōu)選R2為芐基。在式(III)的化合物的另一個實施方案中，n為0，而R1為R25OC(O)-。優(yōu)選R25為烷基或取代的烷基。更優(yōu)選R25為乙基。在式(III)的化合物的另一個實施方案中，R22和R23為氫。在另一個實施方案中，R22和R23為烷基或取代的烷基。優(yōu)選R22和R23為甲基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(III)的化合物具有式(XI)的結(jié)構(gòu) 在式(XI)的化合物的一個實施方案中，n為1，X為NH，Y為0，R1為氫，R2為芐基，R22為甲基而R23為甲基。在另一個實施方案中，n為0，Y為0，R1為R25OC(O)-，R25為乙基，R22為氫而R23為氫。
在另一個實施方案中，式(III)的化合物具有式(XII)的結(jié)構(gòu)
在式(XII)的化合物的一個實施方案中，n為1，X為NH，Y為0，R1為氫，R2為芐基，R22為甲基和R23為甲基。在另一個實施方案中，n為0，Y為0，R1為R25OC(O)-，R25為乙基，R22為氫而R23為氫。
本發(fā)明還包括用于對需要治療的患者行給藥的GABA類似物衍生物，M-G，其中M為基元，而G是GABA類似物，H-G(其中H為氫)的衍生物?；狹一旦從G和其任何代謝產(chǎn)物上裂解，表現(xiàn)出對大鼠的致癌毒性劑量(TD50)大于0.2mmol/kg/天。而且，在對大鼠進行結(jié)腸給藥時，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生(i)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G的最大濃度(Cmax)的120％的血漿H-G的Cmax；和(ii)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的AUC的120％的AUC。
優(yōu)選M-G具有式(XIV)的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中M為基元；Y為O或S；R為氫，或者R和R6和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；和R7選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，M具有式(XV)的結(jié)構(gòu) 其中n、X、R1和R2如前面定義。
在一個實施方案中，M-G包括這樣的化合物其中H-G一旦從M上裂解，基本上不存在任何具有式(XVI)的結(jié)構(gòu)的內(nèi)酰胺 其中R為氫，而R3、R4、R5和R6如前面定義。
優(yōu)選基元M或任何由M形成的代謝產(chǎn)物在G-M裂解時不形成甲醛或新戊酸。在一個實施方案中，在對大鼠進行結(jié)腸給藥時，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G的Cmax的200％，最優(yōu)選至少1000％的血漿H-G的Cmax。優(yōu)選在對大鼠進行結(jié)腸給藥時，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿的AUC的200％，最優(yōu)選至少500％的血漿H-G的AUC。在另一個實施方案中，在給狗口服(例如使用滲透性迷你型泵設(shè)備)大約60μmol當量的H-G/kg的劑量之后，基元M在體內(nèi)以充足的速率從H-G上裂解產(chǎn)生至少為在進行相同方式給藥之后由等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G濃度的200％的服藥后12小時的血漿濃度。
4.3本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明的化合物可以通過路線1-17所示的合成方法獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的合成途徑是將基元與GABA類似物結(jié)合。已在GABA類似物的合成技術(shù)中描述了多種方法(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Silverman等人，美國專利5,563,175；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO92/09560；Silverman等人，國際公開WO 93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，Horwell等人，國際公開WO 97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO98/17627；Guglietta等人，國際公開WO 99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO 99/31057；Belliotti等人，國際公開WO 99/31074；Bryans等人，國際公開WO 99/31075；Bryans等人，國際公開WO 99/61424；Bryans等人，國際公開WO00/15611；Bryans，國際公開WO 00/31020；和Bryans等人，國際公開WO 00/50027)。其它方法在GABA類似物合成技術(shù)中是已知的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地獲得。本文所述的基元在本領(lǐng)域中是已知的，并可以由確定的方法制備并結(jié)合到GABA類似物是(例如參見Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學(xué)中的保護基)″，(Wiley，第二版，1991)；Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有機合成方法簡述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbook of OrganicChemistry(Beilstein有機化學(xué)手冊)，″Beilstein Institute ofOrganic Chemistry(Beilstein有機化學(xué)研究所)，法蘭克福，德國；Feiser等人，″Reactions for Organic Synthesis(有機合成反應(yīng))，″第1-17卷，Wiley Interscience；Trost等人，″ComprehensiveOrganic Synthesis(綜合有機合成)″，Pergamon Press，1991；″Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry(Theilheimer有機化學(xué)合成方法)，″第1-45卷，Karger，1991；March，″Advanced Organic Chemistry(高等有機化學(xué))，″Wiley Interscience，1991；Larock″Comprehensive OrganicTransformations(綜合有機轉(zhuǎn)化)，″VCH發(fā)行人，1989；Paquette，″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有機合成試劑百科全書)，″John Wiley & Sons，1995，Bodanzsky，″Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)，″Springer Verlag，1984；Bodanzsky，″Practice of Peptide Synthesis(肽合成實踐)″Springer Verlag，1984)。
因此，用于制備本發(fā)明的化合物及其中間產(chǎn)物的原料可以商購得到或可以由已知的合成方法制備。其它用于合成本文所述的前藥的方法如本領(lǐng)域中所述，或者對于考慮以上提供的參考資料的本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是非常顯而易見的，并可以用于合成本發(fā)明的化合物。因此，本文路線中所示的方法是進行例示而不是進行綜合。
在以下的任一路線中，在用基元或其它保護基將GABA類似物的氨基官能化以后，可以通過許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法將羧酸基團轉(zhuǎn)化為酯或硫酯。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以將GABA類似物與醇或硫醇在偶合劑(例如碳化二亞胺和二甲基氨基吡啶)存在下反應(yīng)得到酯。在另一個優(yōu)選的實施方案中，可以將GABA類似物與烷基鹵在堿存在下反應(yīng)得到酯。其它將GABA類似物轉(zhuǎn)化成為酯或硫酯的方法在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的本文提供的參考資料范圍內(nèi)。
如以上路線1所示，可以將羧酸直接與GABA類似物衍生物(6)的末端氨基(或羥基)基團結(jié)合得到加合物(7)。進行這種反應(yīng)的試劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并包括但不限于碳化二亞胺、銨鹽、鏻鹽等?？蛇x擇地，羧酸衍生物如酰氯、對稱酐或混合酐與GABA類似物(6)在堿(例如氫氧化物、叔胺等)存在下的反應(yīng)可以用于合成(7)。
路線2
如圖2所示，可以通過在堿(例如氫氧化物、叔胺等)存在下用多種碳酸衍生物進行處理而將GABA類似物衍生物(6)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯(8)?？蛇x擇地，可以將已知的對異氰酸酯(9)或(10)的醇加成用于合成(8)。
如路線3所示，可以通過在偶合劑存在下用硫代酸進行處理而將GABA類似物衍生物(6)轉(zhuǎn)化為硫代酰胺(11)。用于進行這種反應(yīng)的試劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，且包括但不限于碳化二亞胺、銨鹽、鏻鹽等?？蛇x擇地，硫代酸衍生物如硫代酰氯、對稱酐或混合酐與(6)在堿(如氫氧化物、叔胺等)存在下的反應(yīng)可以用于合成硫代酰胺(11)。在另一個方法中，可以通過在五硫化磷(當n＝0時)存在下進行加熱而將酰胺(7)轉(zhuǎn)化為硫代酰胺(11)。
可以由對應(yīng)的硫代碳酸酯衍生物(即分別為P＝O，Q＝S和P＝SQ＝O)(其中W為氯化物、咪唑基或4-硝基苯氧基)與GABA類似物衍生物(6)在堿存在下進行反應(yīng)合成硫代氨基甲酸酯(12)和(13)。還可以通過硫醇與異氰酸酯(9)或(10)反應(yīng)形成硫代氨基甲酸酯(13)?？梢酝ㄟ^GABA類似物衍生物(6)與二硫代碳酸酯衍生物(即P和Q＝S)(其中W為氯化物、咪唑基或4-硝基苯氧基)在堿存在下進行反應(yīng)而制備二硫代氨基甲酸酯(14)(P＝S，Q＝S)(參見路線4)。
路線4 一種用于合成式(IV)的化合物的方法如路線5例示。
路線5 在堿存在下用芳香離去基團如對硝基苯酚處理氯甲酸酯(15)得到對硝基苯基碳酸酯(16)。鹵化物的相互交換得到碘化物(17)，將此碘化物與金屬或羧酸的四烷基銨鹽反應(yīng)得到化合物(18)。任選在三甲基甲硅烷基氯化物存在下用GABA類似物衍生物(19)處理(18)得到式(IV)的化合物。制備相關(guān)的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法已在本領(lǐng)域中描述(Alexander，美國專利4,760,057；Alexander，美國專利4,916,230；Alexander，美國專利5,466,811；Alexander，美國專利5,684,018)。
可選擇地，式(IV)的化合物可以如路線6所示的分步方式由碳酸酯(18)制備。這里(18)與任選作為酯保護的α-氨基酸(20)的反應(yīng)得到中間產(chǎn)物(21)，所述中間產(chǎn)物在脫保護時(如果需要的話)提供化合物(22)，然后用本領(lǐng)域中已知的標準肽偶合劑將其與GABA類似物(23)偶合。
路線6 另一種合成式(IV)的化合物的方法通過將GABA類似物衍生物(19)羰基化為中間產(chǎn)物氨基甲酸類而進行的，它是通過在本領(lǐng)域中公開的方法的改型中進行就地烷基化反應(yīng)而收集的(Butcher，Synlett，1994，825-6；Ferres等人，U.S.Patent 4,036,829)。使二氧化碳氣體冒泡進入在溶劑如DMF或NMP中的含有(19)和堿(例如CS2CO3，Ag2CO3或AgO)的溶液。任選在作為催化劑的碘化物離子存在下加入活化的鹵化物，并繼續(xù)羰基化直到反應(yīng)完成。此方法如路線7關(guān)于由鹵化物(24)制備式(IV)的化合物所示。
路線7 可選擇地，式(IV)的化合物可以如路線8所示的分步的方式制備。羧基保護的α-氨基酸(20)的羰基化和烷基化提供中間產(chǎn)物(21)，它在脫保護時與GABA類似物(23)偶合，如前面路線6所示。
路線8 但另外一個合成式(IV)的化合物的方法依賴GABA類似物的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(Gallop等人，標題為“Methods forSynthesis of 前藥from 1-Acyl-Alkyl Derivatives andCompositions Thereof(由1-?；?烷基衍生物及其衍生物合成前藥的方法)”的共同未決的美國專利申請)。如路線9所示，酮氨基甲酸酯(25)的氧化得到式(IV)的化合物。優(yōu)選的溶劑包括但不限于叔丁醇、二乙基醚、乙酸、己烷、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、氯仿和水。一般地，氧化劑可以是生物體(例如酵母或細菌)，或者化學(xué)試劑(例如酶或過氧化物)。優(yōu)選的氧化劑包成功地用于將酮Baeyer-Villager氧化為酯或內(nèi)酯的氧化劑(Strukul，Angnew.Chem.Int.ED.，1998，37，1198；Renz等人，Eur.J.Org.Chem.1999，737；Beller等人，in“Transition Metals in Organic Synthesis”Chapter 2，Wiley VCH；Stewart，Current Organic Chemistry，1998，2，195；Kayser等人，Synlett，1999，1，153)。
路線9 本發(fā)明的其它化合物可以由適宜的酮氨基甲酸酯衍生物通過Baeyer-Villager類型氧化合成，條件是它們不含有在反應(yīng)條件下容易分解或轉(zhuǎn)化的化學(xué)官能團。
酮氨基甲酸酯(25)可以由對應(yīng)的α-羥基酮化合物(26)通過以下方法制備直接通過與異氰酸酯(9)反應(yīng)，或者首先將α-羥基酮化合物轉(zhuǎn)化為鹵代氯甲酸酯或活化的碳酸酯中間產(chǎn)物(27)，然后與化合物(19)反應(yīng)，如路線10例示。
路線10
可選擇地，可以根據(jù)上述的偶合方法，通過如路線11所示的α-氨基酸氨基甲酸酯(28)以分步方式制備酮氨基甲酸酯(25)。
路線11 注意到以上路線10所用的GABA類似物的異氰酸酯衍生物(即化合物(9))的一種制備方法是從如路線12所示的適宜的六元酐(29)開始的。通過與醇或硫醇親核試劑反應(yīng)打開酐環(huán)，得到羧酸(30)。以2步順序(即首先將羧基活化成混合酐、?；u或合成等同物，然后用疊氮化物取代)或直接(例如通過用PH2P(O)N3處理)將此化合物轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物?；B氮化物。通過在適宜的溶劑(例如甲苯)中在0℃至120℃的溫度下熱分解而將?；B氮化物中間產(chǎn)物進行庫爾提斯重排，得到異氰酸酯(9)。任選不將異氰酸酯分離，而是就地形成，并通過與α-羥基酮(26)反應(yīng)終止其形成，得到目標產(chǎn)物(25)。
路線12 一種用于合成氧代間二氧雜環(huán)戊烯基(oxodioxolenyl)甲基氨基甲酸酯前藥(36)的方法公開在路線13中。在堿存在下用光氣或羰基二咪唑處理羥基酮(31)得到環(huán)碳酸酯(32)。用N-溴琥珀酰亞胺和偶氮異丁腈將自由基溴化得到溴化物(33)，將其轉(zhuǎn)化為醇(34)。通過與4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)將醇(34)轉(zhuǎn)化成二碳酸酯(dicarbonate)(35)，然后使其與GABA類似物衍生物(19)反應(yīng)得到前藥(36)?？蛇x擇地，化合物(34)與異氰酸酯(9)反應(yīng)得到化合物(36)，其中n為0。
路線13
可以通過路線14所公開的方法合成前藥(41)。將羧酸(37)與醇(38)(例如二環(huán)己基碳化二亞胺和吡啶)偶合得到酯(39)。通過與4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)將酯(39)轉(zhuǎn)化為活性碳酸酯(40)，然后與GABA類似物衍生物(19)反應(yīng)得到前藥(41)。
路線14 可以通過任選在作為催化劑的仲胺存在下，在路線15所示的脫水條件下使活性羰基化合物(42)與GABA類似物衍生物(19)(其中R16＝H)反應(yīng)而簡單地合成烯胺前藥如(43)。
路線15 可以通過路線16所示的途徑合成化合物(III)。
GABA類似物(23)與α-活化的酯衍生物(44)反應(yīng)得到氨基酯(45)。
通過?；瘜?45)的氨基封端得到(46)(例如使用上述的方法)，并在標準條件下將游離酸酯化得到二酯(47)。進行Dieckman縮合，然后進行脫羧得到酮(48)。然后進行過氧酸氧化得到內(nèi)酯(III)。
路線16 可以如路線17所述，通過在脫水條件下用GABA類似物衍生物(50)處理酮或酮衍生物(49)而合成亞胺前藥(II)。
路線17
可以通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法合成磷前藥。類似地，可以通過使用本領(lǐng)域中所述的方法合成具有S-N鍵的前藥。
4.4本發(fā)明化合物的治療應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，將本發(fā)明的化合物和/或組合物施用于患有以下疾病的患者，優(yōu)選人癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。而且在某些實施方案中，可以給患者，優(yōu)選人施用本發(fā)明的化合物和/或組合物作為對多種疾病或病癥的預(yù)防措施。因此，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以作為一種預(yù)防措施施用于易患以下疾病的患者癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以用于預(yù)防一種疾病或病癥，同時治療另一種疾病和病癥(例如預(yù)防精神病并治療胃腸疾?。活A(yù)防神經(jīng)病性疼痛并治療乙醇戒斷綜合征)。
可以由本領(lǐng)域中已知的方法確定本發(fā)明的化合物和/或組合物治療癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征的合適性(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Satzinger等人，美國專利4,087,544；Woodruff，美國專利5,084,169；Silverman等人，美國專利5,563,175；Singh，美國專利6,001,876；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO 92/09560；Silverman等人，國際公開WO 93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，Horwell等人，國際公開WO 97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開WO99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO 99/31057；Magnus-Miller等人，國際公開WO 99/37296；Bryans等人，國際公開WO 99/31075；Bryans等人，國際公開WO99/61424；Pande，國際公開WO 00/23067；Bryans，國際公開WO00/31020；Bryans等人，國際公開WO 00/50027；和Bryans等人，國際公開WO 02/00209)。本發(fā)明的化合物和/或組合物可以用于通過本領(lǐng)域中所述的方法(參見上述)治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠分析和使用本發(fā)明的化合物和/或組合物以治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。
4.5治療/預(yù)防給藥本發(fā)明的化合物和/或組合物可以有利地用于人醫(yī)學(xué)。如以上部分4.4所述，本發(fā)明的化合物或組合物用于治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。
本發(fā)明的化合物或組合物在用于治療或預(yù)防上述疾病或病癥時，可以單一、與其它試劑聯(lián)合施用或應(yīng)用。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以單一、與其它藥學(xué)活性試劑，包括本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合施用或應(yīng)用。
本發(fā)明提供通過給患者施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或化合物而進行治療和預(yù)防的方法。所述患者可以是動物，更優(yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人。
本發(fā)明的化合物或組合物，包含一種或多種本發(fā)明的化合物，優(yōu)選進行口服。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以通過其它常規(guī)途徑給藥，例如通過灌輸或丸劑注射，通過上皮或粘膜與皮膚襯層(例如口粘膜、直腸和腸粘膜等)進行給藥。給藥可以是系統(tǒng)給藥或局部給藥。多種遞送系統(tǒng)是已知的可以用于施用本發(fā)明的化合物和或組合物的遞送系統(tǒng)(例如膠囊包束于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、膠囊等)。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口、舌下、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、吸入或局部給藥，特別對耳、鼻、眼或皮膚進行給藥。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以通過持續(xù)釋放系統(tǒng)，優(yōu)選口服持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Ref BiomedEng.14201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在另一個實施方案中，可以使用聚合材料(參見“MedicalApplications of Controlled Release(控釋醫(yī)藥應(yīng)用)，”Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability(受控的藥物生物利用度)，”Drug Product Design和Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.2361；還參見Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71105)。在一個優(yōu)選的實施方案中，將聚合材料用于口服持續(xù)釋放遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選羥基丙基甲基纖維素)。其它優(yōu)選的纖維素醚已被描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并描述在本領(lǐng)域中(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一個實施方案中，可以將腸衣制劑用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有依賴于pH的穩(wěn)定性(即pH控制的釋放)的聚合物、具有緩慢或依賴于pH的膨脹、溶解或侵蝕速率(即時間控制的釋放)的聚合物，通過酶降解(即酶控釋放)的聚合物和形成通過增壓而被破壞薄膜層(即壓力控制釋放)的聚合物。
在另一個實施方案中，將滲透遞送系統(tǒng)用于口服釋放給藥(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。在一個優(yōu)選的實施方案中，將OROSTM滲透裝置用于口服持續(xù)釋放遞送裝置(Theeuwes等人，美國專利3,845,770；Theeuwes等人，美國專利3,916,899)。
在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)放置在本發(fā)明的化合物和/或組合物的靶體附近，從而僅需要部分系統(tǒng)劑量(例如參見Goodson，in“Medical Applications of Controlled Release(控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)，”supra，vol.2，pp.115-138(1984))。還可以應(yīng)用在Langer，1990，Science 2491527-1533中所述的其它控釋系統(tǒng)。
本發(fā)明的化合物和/或組合物優(yōu)選在對患者進行體內(nèi)給藥時提供GABA類似物(例如加巴噴丁和pregablin)。雖然不意在受理論限制，本發(fā)明的化合物和/或組合物的基元可以經(jīng)化學(xué)和/或酶促裂解。在哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何適宜的組織中存在的一種或多種酶可以酶裂解本發(fā)明的化合物或組合物的基元。裂解機理對于本發(fā)明而言不是重要的。優(yōu)選通過從本發(fā)明的化合物裂解前藥而形成的GABA類似物不含大量的內(nèi)酰胺污染物(優(yōu)選小于0.5wt％，更優(yōu)選小于0.2wt％，最優(yōu)選小于0.1wt％)。由本發(fā)明的前藥釋放內(nèi)酰胺污染物的程度可以使用標準體外分析方法評價。
雖然不意在受理論限制，本發(fā)明的化合物和/或組合物的基元可以在被胃腸道吸收前(例如在胃或腸腔內(nèi))和/或在被胃腸道吸收后(例如在腸組織、血液、肝或其它適宜的哺乳動物的組織)被裂解。如果本發(fā)明的化合物的基元在被腸道吸收前被裂解，則所得的GABA類似物可以常規(guī)地吸收進入系統(tǒng)循環(huán)(例如通過位于小腸的大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運劑)。如果本發(fā)明的化合物的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機會通過被動擴散、活性轉(zhuǎn)運或者同時進行被動擴散和活性轉(zhuǎn)運而被吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。
如果本發(fā)明的化合物的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機會從大腸吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。在這種情況下，本發(fā)明的化合物或組合物優(yōu)選作為持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物通過口服持續(xù)釋放給藥而遞送。優(yōu)選在此實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物每天二次給藥(更優(yōu)選每天一次)。
4.6本發(fā)明的組合物本發(fā)明的組合物包含治療有效量的一種或多種優(yōu)選為純化形式的本發(fā)明的化合物和適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以給患者提供適宜的給藥形式。當對患者進行給藥時，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選為無菌。當靜脈內(nèi)施用本發(fā)明的化合物時，水是一種優(yōu)選的賦形劑。還可以將鹽水溶液和右旋糖與甘油水溶液用作液體賦形劑，特別是用于注射液。適宜的藥學(xué)賦形劑還包括諸如以下的賦形劑淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的潤濕劑和乳化劑或者pH緩沖劑。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物不含有通過分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物還對于長期儲存(優(yōu)選大于1年)是穩(wěn)定的，并不會形成大量內(nèi)酰胺(優(yōu)選少于0.5wt％內(nèi)酰胺，更優(yōu)選少于0.2wt％內(nèi)酰胺，最優(yōu)選少于0.1wt％內(nèi)酰胺)。
含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以由常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、膠囊化、截留(entrapping)或凍干方法制備。所述藥物組合物可以常規(guī)的方式，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑制備，從而有利于將本發(fā)明的化合物制成可以藥用的制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
本發(fā)明的組合物的劑型可以是溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、藥丸、膠囊、含有液體的膠囊、粉末、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液或任何其它適于應(yīng)用的形式。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑是膠囊(例如參見Grosswald等人，美國專利5,698,155)。其它適宜的藥物賦形劑的實例已描述在本領(lǐng)域中(參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington藥物科學(xué))，Philadelphia College of Pharmacy and Science(費城藥物學(xué)和科學(xué)學(xué)院)，第17版，1985)。將優(yōu)選的本發(fā)明的組合物制備用于口服遞送，特別是用于口服持續(xù)釋放給藥。
例如，口服遞送的組合物可以是片劑、錠劑、含水或含油懸浮物、顆粒劑、散劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑?？诜M合物可以包含一種或多種任選的試劑，例如甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精、調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上可口的制劑。而且在片劑或丸劑的情況下，可以將所述組合物包衣以延遲在胃腸道降解和吸收，從而提供長期的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動化合物的選擇性滲透性膜也適用于口服給藥的本發(fā)明的化合物和組合物。在這些后來的平臺中，來自膠囊周圍環(huán)境的液體被驅(qū)動化合物吸收，所述化合物通過孔徑膨脹以取代試劑或試劑組合物。這些遞送平臺與即時速率制劑的錐形圖案相比可以提供基本上零級遞送曲線。還可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可以包括標準賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些賦形劑優(yōu)選為藥用等級。
對于口服液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液，適宜的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚烷撐二醇(例如聚乙二醇)油、醇、pH4和pH6之間的微酸性緩沖劑(例如大約5mM至大約50mM的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。此外，可以加入調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、?；鶅?nèi)毒堿等。
還可以考慮通過其它途徑對組合物進行給藥。對于頰給藥，組合物的劑型可以是以常規(guī)方法制備的片劑、錠劑等。適于與噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣溶膠裝置一起應(yīng)用的液體藥物制劑一般包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的賦形劑是液體如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選加入另一種物質(zhì)改變本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液的氣溶膠性能。優(yōu)選此物質(zhì)為液體如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。其它適用于氣溶膠裝置的液體藥物溶液或懸浮液的制備方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的(例如參見Biesalski，美國專利5,112,598；Biesalski，美國專利5,556,611)。本發(fā)明的化合物還可以制成直腸或陰道組合物如栓劑或保持灌腸劑，例如它包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或或其它甘油酯。除了前述的制劑之外，還可以將本發(fā)明的化合物制成沉淀制劑。這種長期作用制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射進行給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可以與適宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起制備，或者制成少量溶解的衍生物，例如少量溶解的鹽。
當本發(fā)明的化合物為酸性時，它可以作為游離酸、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物包含在任何上述的制劑中。藥學(xué)上可接受的鹽基酊上保留了游離酸的活性，可以通過與堿反應(yīng)制備，并趨于比對應(yīng)的游離酸形式更溶于水和其它質(zhì)子溶劑。
4.7應(yīng)用方法和劑量本發(fā)明的化合物或其組合物一般以有效量應(yīng)用以實現(xiàn)期望的目的。用于治療或預(yù)防以下諸如以下疾病或病癥的應(yīng)用癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征，本發(fā)明的化合物或其組合物以治療有效量施用或應(yīng)用。
本文公開的有效地治療特定疾病或病癥的本發(fā)明的化合物的數(shù)量取決于疾病或病癥的性質(zhì)，并可以由前述的本領(lǐng)域中已知的標準臨床技術(shù)確定。此外，體外或體內(nèi)試驗可以任選用于幫助鑒定最佳劑量范圍。本發(fā)明的化合物的給藥數(shù)量當然取決于治療的受試者、受試者的重量、病痛的嚴重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
例如，可以通過單一給藥、多次應(yīng)用或控釋而在藥物組合物中遞送劑量。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物通過口服持續(xù)釋放給藥遞送。優(yōu)選在此實施方案中，本發(fā)明的化合物每天施用二次(更優(yōu)選每天一次)。劑量可以間斷地重復(fù)，可以單獨或與其它藥物聯(lián)合提供，并可以持續(xù)有效地治療疾病或病癥所需的時間長度。
適宜的口服劑量范圍取決于母體GABA類似物藥物的效力，但一般為大約0.001mg至大約200mg本發(fā)明的化合物/千克體重。當GABA類似物為加巴噴丁時，典型的成人的母體藥物的日劑量為900mg/天至3600mg/天，而加巴噴丁前藥的劑量可以調(diào)節(jié)至提供等摩爾量的加巴噴丁。其它GABA類似物可以比加巴噴丁(例如pregabalin)更為有效，而且較低劑量對母體藥物和任何前藥是適宜的(在等摩爾的基礎(chǔ)上測定)?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地確定劑量范圍。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選在用于人之前進行在體外和體內(nèi)目標治療或預(yù)防活性的試驗。例如，體外試驗可以用于確定本發(fā)明的特定化合物或本發(fā)明的化合物的組合物的給藥是否優(yōu)選用于減少驚厥。使用動物模型系統(tǒng)還可以證明本發(fā)明的化合物是有效和安全的。
優(yōu)選治療有效劑量的本文所述的本發(fā)明的化合物將提供治療益處同時基本上不導(dǎo)致毒性。本發(fā)明的化合物的毒性可以使用標準藥學(xué)方法測定，并可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。毒性與治療作用的劑量比是治療指數(shù)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出特別高的治療疾病和病癥的治療指數(shù)。
本文所述的本發(fā)明的化合物的劑量在包括具有少量毒性或沒有毒性的有效劑量的循環(huán)濃度范圍之內(nèi)。
4.8.聯(lián)合治療在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以與至少一種其它治療劑用于聯(lián)合治療。本發(fā)明的化合物和治療劑可以起加合，更優(yōu)選協(xié)同作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，含有本發(fā)明的化合物的組合物與其它治療劑同時給藥，所述治療劑可以與本發(fā)明的化合物一樣作為組合物的一部分或作為不同的組合物。在另一個實施方案中，包含本發(fā)明的化合物的組合物可以在另一種治療給藥之前或之后給藥。
5.實施例參照以下實施例進一步定義本發(fā)明，所述實施例詳述描述本發(fā)明的化合物和組合物的制備以及本發(fā)明的化合物和組合物的應(yīng)用試驗。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明顯看出在不背離本發(fā)明的保護范圍的情況下可以對原料和方法實施多種改型。
在以下的實施例中，以下的縮寫具有以下含義。如果沒有定義縮寫，則它具有其通常接受的含義。
AIBN＝ 2，2’-偶氮雙(異丁腈)Atm ＝ 大氣壓Boc ＝ 叔丁氧基羰Cbz ＝ 芐氧基(carbobenzyloxy)CPM ＝ 每分鐘計數(shù)DCC ＝ 二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMEM＝ 極限eagl e培養(yǎng)基DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲亞砜Fmoc ＝ 9-芴基甲氧羰基g ＝ 克h ＝ 小時HBSS ＝ Hanks緩沖鹽溶液L ＝ 升LC/MS ＝ 液相色譜/質(zhì)譜M ＝ 摩爾min＝ 分ml ＝ 毫升mmol ＝ 毫摩爾NBS＝ N-溴琥珀酰亞胺NHS＝ N-羥基琥珀酰亞胺PBS＝ 磷酸鹽緩沖鹽水THF＝ 四氫呋喃TFA＝ 三氟乙酸TMS＝ 三甲基甲硅烷基μL＝ 微升μM＝ 微摩爾v/v＝ 體積比體積實施例11-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(51)步驟A對硝基苯基碳酸氯甲酯(52)將對硝基苯酚(100g，0.72moles)溶于無水四氫呋喃(3L)并劇烈攪拌。室溫下往此溶液加入氯甲酸氯甲酯(70mL，0.79moles)，然后加入三乙基胺(110mL)。攪拌1h后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮，然后用乙酸乙酯(1L)稀釋。用10％碳酸鉀(3×500mL)和1NHCl(2×300mL)、鹽水(2×300mL)洗滌有機溶液，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到157g(95％)的標題化合物(52)，為一種固體。所述化合物對LC-MS不穩(wěn)定。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.86(s，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，8.33(d，J＝9Hz，2H)。
步驟B對硝基苯基碳酸碘甲酯(53)在氮氣氛下將對硝基苯基碳酸氯甲酯(52)(100g，0.43moles)、碘化鈉(228g，1.30moles)和50g無水分子篩(4)加到2L丙酮，同時進行機械攪拌。在40℃下將所得的混合物攪拌5h(通過1H NMR監(jiān)測)。攪拌完成時，過濾除去固體物質(zhì)，并在減壓下除去溶劑。將殘余物再溶于二氯甲烷(1L)并用飽和碳酸鈉水溶液(300mL)洗滌二次，然后用水(300mL)洗滌。分離有機層并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到123.6g(89％)的標題化合物(53)，在靜置時為一種固體。發(fā)現(xiàn)所述化合物對LC-MS不穩(wěn)定。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.06(s，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，8.30(d，J＝9Hz，2H).13C NMR(CDCl3，100MHz)155.1，151.0，146.0，125.8，125.7，121.9，33.5。
步驟C三甲基乙酸銀(54)將新戊酸(50g，0.49moles)溶于乙腈(1.3L)，然后加入氧化銀(70g，0.29moles)，并劇烈攪拌。然后在氮氣氛下加入660mL水。將所得的懸浮液于70℃下在暗處攪拌1h。用C鹽濾墊過濾后，除去溶劑得到86g(82％)的標題化合物(54)，為一種灰白色固體，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。根據(jù)類似的方法制備本申請中所述的其它銀鹽。
步驟D新戊酰氧基甲基碳酸對硝基苯基酯(55)向在無水甲苯(1L)中的對硝基苯基碳酸碘甲酯(53)(62g，0.19moles)的溶液加入三甲基乙酸銀(80g，0.38moles)。在55℃和氮氣氛下攪拌3h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用C鹽濾墊過濾。用10％碳酸鉀(500mL)洗滌濾液。除去溶劑得到43g(75％)的標題化合物(55)，為一種黃色的油。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.25(s，9H)，5.88(s，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，8.29(d，J＝9HZ，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)177.0，155.3，151.6，145.8，125.6，121.9，83.1，39.1，27.0。
步驟E1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(51)在無水二氯甲烷(100mL)中將加巴噴丁游離堿(24g，0.14moles)制漿，然后分別用氯三甲基硅烷(18.6mL，0.28moles)和三乙基胺(10mL，0.15moles)處理。將所得的懸浮液加熱，并攪拌至實現(xiàn)任何固體的完全溶解。通過均衡(equalizing)加入漏斗將以上的加巴噴丁溶液加到緩慢回流，并在氮氣氛下機械攪拌在二氯甲烷(100mL)中的新戊酰氧基甲基碳酸對硝基苯基酯(55)(20g，67mmol)和三乙基胺(10mL，0.15moles)的溶液。將所得的黃色溶液攪拌1.5h。攪拌完成時(通過茚三酮染色監(jiān)測)，將混合物過濾，并將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用1N HCl(3×100mL)、鹽水(2×100mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物溶于乙醇(300mL)，然后加入1g 5％Pd/C。將所得的混合物在50psi氫大氣下攪拌15分鐘，然后用C鹽濾墊過濾。濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用5％H2SO4洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑后，用硅膠對殘余物進行色譜純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到15g(68％)的標題化合物(51)，為一種固體。M.p.79-81℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)1.21(s，9H)，1.3-1.5(m，10H)，2.32(s，2H)，3.26(s，2H)，5.33(M，1H)，5.73(s，2H).13C NMR(CDCl3，400MHz)21.7，26.2，27.3，34.3，38.2，39.2，80.6，155.9，176.8，178.0.MS(ESI)m/z 328.36(M-H)-，330.32(M+H)+，352.33(M+Na)+。
實施例21-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(56)步驟A1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯(57)向冰冷的含有在二氯甲烷(60mL)中的對硝基苯酚(1.39g，10mmol)和吡啶(0.81g，10mmol)的反應(yīng)混合物加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，11mmol)。將混合物于0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1h。在減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于醚，用水、10％檸檬酸和水洗滌。用Na2SO4干燥醚層，并在減壓下蒸發(fā)得到2.4g(97％)的標題化合物(57)，為一種米色固體。1H NMR(CDCl3)1.93(d，3H)，6.55(q，1H)，7.42(d，2H)，8.28(d，2H)。
步驟Bα-乙酸基乙基-對硝基苯基碳酸酯(58)將在乙酸(15mL)中的1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯(57)(0.5g，2mmol)和乙酸汞(1.5g，4.4mmol)的混合物于室溫下攪拌24h。在減壓下除去乙酸后，將殘余物溶于醚，并用水、0.5％(v/v)NaHCO3水溶液和水洗滌。用Na2SO4干燥醚層，并濃縮至干。用硅膠色譜處理所得的殘余物(己烷∶乙酸乙酯(95∶5))得到0.45g(84％)的標題化合物(58)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.55(d，J＝5.6Hz，3H)，2.07(s，3H)，6.78(q，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，2H)，8.22(d，J＝9.6Hz，2H)。
步驟C1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(56)向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴噴丁(633mg，3.7mmol)和三乙基胺(1.03mL，7.4mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.93mL，7.4mmol)，并將混合物攪拌直至形成澄清的溶液。加入含有在二氯甲烷(10mL)中的α-乙酸基乙基-對硝基苯基碳酸酯(58)(1g，3.7mmol)的溶液，并將所得的混合物攪拌30分鐘。用10％檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機層。進一步用醚(3×10mL)萃取含水層，并用MgSO4干燥合并的有機萃取物。過濾后，在減壓下除去有機溶劑。用硅膠色譜處理所得的殘余物(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))得到700mg(63％)的標題化合物(56)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.27-1.60(m，10H)，1.55(d，3H)，2.08(s，3H)，2.38(s，2H)，3.25(m，2H)，5.31(t，1H)，6.81(q，1H).MS(ESI)m/z 302.22(M+H)+。通過溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5N NaHCO3，然后凍干而將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽。
實施例31-{[(α苯甲酰氧基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(59)步驟Aα-苯甲?；S基碳酸對硝基苯基酯(60)室溫下向在60mL CH2Cl2中的安息香(2.0g，9.4mmol)的溶液分別加入DMAP(1.21g，9.9mmol)和對硝基苯基-氯甲酸酯(1.99g，9.9mmol)。室溫下攪拌3h后，用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯/己烷(2×100mL)萃取。用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取物。在減壓下除去溶劑得到標題化合物(60)，將其不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟B1-{[(α-苯甲?；S氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(61)0℃下向在CH2Cl2中的加巴噴丁(1.70g，9.9mmol)的懸浮液加入三乙基胺(2.76mL，19.8mmol)和TMSCl(2.51mL，19.8mmol)。室溫下將反應(yīng)物攪拌30分鐘。向此混合物中加入在CH2Cl2中的化合物(60)(在以上步驟A中制備)，并將所得的混合物于室溫下攪拌5h。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥有機層。在減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜法純化殘余物，用在CH2Cl2中的5％甲醇洗脫得到3.78g(90％，經(jīng)過兩步)的標題化合物(61)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48-1.35(m，10H)，2.30(s，2H)，3.24(d，J＝7.2Hz，2H)，5.58(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.50-7.33(m，8H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)。
步驟C1-{[(α-苯甲酰氧基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(59)室溫下向在40mLCH2Cl2中的1-{[(α-苯甲?；S氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(61)(1.89g，4.6mmol)的溶液分別加入77％mCPBA(2.07g，9.2mmol)和NaHCO3(O.78g，9.2mmol)，并將所得的混合物于室溫下攪拌過夜。用10％檸檬酸酸化反應(yīng)混合物，并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，并用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑后，通過反相制備HPLC(乙腈-水，0.1％甲酸)純化殘余物，得到960mg(49％)的標題化合物(59)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58-1.35(m，LOH)，2.34(s，2H)，3.26(dd，J＝6.8，0.8Hz，2H)，5.38(t，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.26(M，5H)，7.63-7.55(M，3H)，7.89(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)。
實施例41-{[(α-乙酸基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(62)根據(jù)實施例3的方法，并用1-羥基-1-苯基-丙-2-酮代替安息香，得到300mg的標題化合物(62)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(m，10H)，2.19(s，3H)，2.33(s，2H)，3.27(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，7.40(M，3H)，7.52(M，2H)，7.63(s，1H)。
實施例51-{[(α-苯甲酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(63)根據(jù)實施例3的方法，并用2-羥基-1-苯基-1-丙酮代替安息香，得以5mg的標題化合物(63)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44-1.36(m，10H)，1.62(d，J＝5.6Hz，3H)，2.34(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，5.28(t，J＝6.8Hz，1H)，7.06(q.J＝5.6Hz，1H)，7.44(M，2H)，7.56(M，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)。
實施例61-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(64)步驟A2-苯基-1，3-二噻烷(65)室溫下向在CH2Cl2(150mL)中的苯甲醛(10.6g，100mmol)和1，3-丙烷二硫醇的溶液滴加BF3。將Et2O(6.3mL，50mmol)和所得的混合物于室溫下攪拌2h。然后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，過濾并用鹽水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌濾液，并用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑得到-種白色固體，用1∶1的醚和己烷的混合物將其重結(jié)晶得到17.0g(87％)的標題化合物(65)，為白色結(jié)晶針。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.91(M，1H)，2.14(M，1H)，2.89(M，2H)，3.04(M，2H)，5.16(s，1H)，7.35-7.28(M，3H)，7.46(M，2H)。
步驟B2-苯基-1-(2-苯基-[1，3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)-30℃下向在THF中的2-苯基-1，3-二噻烷(65)(4.0g，20.4mmol)的溶液加入在THF(15.3mL，24.4mmol)中的1.6M正丁基鋰的溶液。在-30℃下攪拌30分鐘后，在-30℃下滴加在四氫呋喃中的苯基乙?；?2.45g，20.4mmol)的溶液。將所得的反應(yīng)混合物于0℃下再攪拌1h。用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌合并的有機萃取物，并用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，通過硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物(在己烷中的25％乙酸乙酯)得到2.63g(71％)的標題化合物(66)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.97(m，2H)，2.23(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.6，10.2Hz，1H)，2.77(M，4H)，3.02(d，J＝13.6Hz，1H)，4.07(M，1H)，7.44-7.13(M，8H)，8.02(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H)。
步驟C2-羥基-1，3-二苯基-丙-1-酮(67)向在100mL 9∶1的乙腈和水的混合物中的2-苯基-1-(2-苯基-[1，3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)(2.50g，7.9mmol)的溶液加入高氯酸汞水合物(4.1g，10.3mmol)。將所得的混合物于室溫下攪拌5分鐘，而薄層色譜處理顯示反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋混合物，用C鹽濾墊過濾，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌濾液，并用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，并通過硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物(在己烷中的20％乙酸乙酯)得到1.32g(74％)的標題化合物(67)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.90(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H)，3.70(d，J＝6.8Hz，1H)，5.35(M，1H)，7.28-7.11(M，5H)，7.53(m，2H)，7.65(M，1H)，7.93(d，J＝7.2HZ，2H)。
步驟D1-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(64)根據(jù)實施例3的方法，并用2-羥基-1，3-二苯基-丙-1-酮代替安息香，得到181mg的標題化合物(64)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.45-1.29(m，10H)，2.24(d，J＝13.6Hz，1H)，2.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.22(M，4H)，5.26(t，J＝6.6Hz，1H)，7.16(t，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.25(M，5H)，7.40(M，2H)，7.57(m，1H)，8.02(M，2H)。
實施例71-{[(1-(3-甲基丁酰氧基)-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(68)根據(jù)實施例6的方法，并用3-甲基丁醛代替步驟A中的苯甲醛，得到95mg的標題化合物(68)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88-0.90(M，6H)，1.16-1.29(m，10H)，2.06(M，1H)，2.16(M，2H)，2.26(M，2H)，3.08(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(M，2H)，5.22(t，J＝6.8Hz，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，7.31-7.23(M，5H)。
實施例8
1-{[(α-苯甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(69)根據(jù)實施例6的方法，并用丁醛代替步驟B中的苯基乙醛，得到240mg的標題化合物(69)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.52-1.38(M，12H)，1.89(M，2H)，2.31(s，2H)，3.24(M，2H)，5.34(t，J＝6.6Hz，1H)，6.70(t，J＝5.6Hz，1H)，7.42(M，2H)，7.56(M，1H)，8.04(M，2H)。
實施例91-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(70)根據(jù)實施例6的方法，并分別用乙醛代替步驟A中的苯甲醛和用丁醛代替步驟B中的苯基乙醛，得到42mg的標題化合物(70)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ0.95(M，3H)，1.52-1.31(M，12H)，1.72(M，2H)，2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.20(s，2H)，6.67(t，J＝5.6Hz，1H)。
實施例101-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(71)根據(jù)實施例3的方法，并用丁偶姻代替安息香，得到210mg的標題化合物(71)。1H NMR(CDCl3，400MHz)；80.93(M，6H)，1.37-1.76(M，16H)，2.30(M，4H)，3.23(M，2H)，5.25(broad triplet，1H)，6.73(M，1H).MS(ESI)m/z 356.45(M-H)+。
實施例111-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(72)步驟A1-碘乙基-對硝基苯基碳酸酯(73)將在無水丙酮中的1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯(0.5g，2mmol)和NaI(0.6g，4mmol)的混合物于40℃下攪拌3h。過濾后，在減壓下將濾液濃縮，得以480mg(72％)的標題化合物(73)，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。
步驟Bα-丙酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(74)將在甲苯(20mL)中的1-碘乙基-對硝基苯基碳酸酯(73)(0.51g，1.5mmol)和丙酸銀(0.54g，3mmol)的混合物于50℃下攪拌24h。將反應(yīng)混合物過濾除去固體，并在減壓下濃縮濾液。將所得的殘余物進行硅膠色譜處理(20％CH2Cl2/己烷，然后用40％CH2Cl2/己烷)，得到0.39g(92％)的標題化合物(74)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.61(d，J＝5.6Hz，3H)，2.41(q，J＝7.6Hz，2H)，6.84(q，1H，J＝5.6Hz)，7.39(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。
步驟C1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(72)向在二氯甲烷(30mL)中的加巴噴丁(160mg，2.76mmol)和三乙基胺(0.77mL，5.5mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.71mL，5.5mmol)，并將所得的混合物攪拌直至形成澄清溶液。向以上溶液加入在二氯甲烷(10mL)中的α-丙酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(74)(0.39g，1.4mmol)的溶液。攪拌30分鐘后用10％檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機層。進一步用醚(3×10mL)萃取含水層，并用MgSO4干燥合并的有機萃取物。減壓下除去溶劑后，用反相制備HPLC(乙腈，水，1％甲酸)將殘余物純化得到190mg(44％)的標題化合物(72)。1HNMR(CD3OD，400MHz)1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36-1.54(m，10H)，1.44(d，J＝5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.31(q，J＝7.6Hz，2H)，3.22(s，2H)，6.67(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 316.25(M+H)+。
實施例121-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}環(huán)己烷乙酸(75)
步驟Aα-丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(76)將在甲苯(40mL)中的1-碘乙基-對硝基苯基碳酸酯(73)(1.5g，4.5mmol)和丁酸銀(1.3g，6.7mmol)的混合物于90℃下在油浴中攪拌24h。在減壓下將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮。將所得的殘余物進行硅膠色譜處理(20％CH2Cl2/己烷，然后用40％CH2Cl2/己烷)，得到0.46g(36％)的標題化合物(76)。1H NMR(CDCl3，400MHz)0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.61(d，J＝5.6Hz，3H)，1.67(m.2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，6.84(q，1H，J＝5.6Hz)，7.39(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).MS(ESI)m/z 298.28(M+H)+。
步驟B1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(75)向含有在二氯甲烷(30mL)中的加巴噴丁(530mg，3.1mmol)和三乙基胺(0.89mL，6.4mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.83mL，6.4mmol)，并將所得的混合物攪拌直至形成澄清溶液。往此溶液加入在二氯甲烷(10mL)中的α-丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(76)(0.46g，1.6mmol)的溶液，并將所得的混合物攪拌30分鐘。用10％檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機相。進一步用醚(3×10mL)萃取含水相，并用MgSO4干燥合并的有機相，然后真空濃縮。通過反相制備HPLC(乙腈，水，1％甲酸)將所得的殘余物純化得到70mg(21％)的標題化合物(75)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.42(d，J＝5.6Hz，3H)，1.67(M，2H)，2.24(s，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，3.24(s，2H)，6.74(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 330.28(M+H)+。
通過以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5N NaHCO3，然后凍干。
實施例131-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(77)
根據(jù)實施例2的方法，并用異丁酸銀代替丁酸銀，得到70mg(21％)的標題化合物(77)。1H NMR(CD3OD，400MHz)1.12(d，J＝7.2Hz，3H)，1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.44(d，J＝5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.56(M，1H)，3.25(m，2H)，6.73(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 330.30(M+H)+。
通過以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5N NaHCO3，然后凍干。
實施例141-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(78)根據(jù)實施例12的方法，并用三甲基乙酸銀代替丁酸鹽，得到80mg(36％)的標題化合物(78)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.13(s，9H)，1.32-1.58(m，10H)，1.41(d，J＝5.6Hz，3H)，2.27(s，2H)，3.25(M，2H)，5.41(t，1H)，6.73(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z344.20(M+H)+。
通過以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5N NaHCO3，然后凍干。
實施例151-{(α-乙酸基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(79)根據(jù)實施例2的方法，并用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯代替氯甲酸1-氯乙酯，得到212mg(38％)的標題化合物(79)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.99(M，6H)，1.32-1.58(m，10H)，1.88(M，1H)，2.08(s，3H)，2.38(s，2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(ESI)mlz330.30(M+H)+。
實施例161-{[(α-丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(80)
根據(jù)實施例11的方法，并用1-氯-2-甲基丙基-對硝基苯基碳酸酯代替1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯，得到190mg(44％)的標題化合物(80)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(T，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.83(m，1H)，2.18(s，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ESI)mlz 344.34(M+H)+。
實施例171-{[(α-丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(81)根據(jù)實施例2的方法，并分別用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和丁酸汞代替氯甲酸1-氯乙基酯和乙酸汞，得到95mg(36％)的標題化合物(81)。1H NMR(CD30D，400MHz)1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.87(m，2H)，2.22(m，1H)，2.42(s，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(m，2H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 358.30(M+H)+。
實施例181-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(82)根據(jù)實施例2的方法，并分別用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和異丁酸汞代替氯甲酸1-氯乙酯和乙酸汞，得到95mg(36％)的標題化合物(82)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.98(m，1H)，2.24(s，2H)，2.45(m，1H)，3.24(m，2H)，6.42(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 358.27(M+H)+。
實施例191-{[(α-新戊酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(83)根據(jù)實施例12的方法，并分別用1-氯-2-甲基丙基-對硝基苯基碳酸酯和三甲基乙酸銀代替1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯和丁酸銀，得到10mg(9％)的標題化合物(83)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(s，9H)，1.32-1.58(m，10H)，2.08(m，1H)，2.28(s，2H)，3.21(m，2H)，6.49(d，1H)；MS(ESI)m/z 372.31(M+H)+。
實施例201-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(84)根據(jù)實施例11的方法，并分別用1-氯-2-甲基丙基-對硝基苯基碳酸酯和苯甲酸銀代替1-對硝基苯基碳酸1-氯乙基酯和丙酸銀，得到109mg(40％)的標題化合物(84)。1H NMR(CD3OD，400MHz)1.18(d，J＝7.2Hz，6H)，1.32-1.58(m，10H)，2.42(M，1H)，2.28(s，2H)，3.45(s，2H)，6.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(M，2H)，7.92(M，1H)，8.26(M，2H)。MS(ESI)m/z 392.22(M+H)+。
實施例211-{[(α-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(85)步驟A異丙烯基-對硝基苯基碳酸酯(86)0℃下向在二氯甲烷(200mL)中的對硝基苯酚(5.76g，41.5mmol)和氯甲酸異丙烯基酯(5g，41.5mmol)的混合物加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(3.4mL，42mmol)的溶液。將所得的混合物于0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于醚，并用水、10％檸檬酸和再次用水洗滌。用Na2SO4干燥醚層，并在減壓下蒸發(fā)得到8.7g(94％)的標題化合物(86)，這一種米色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.05(s，3H)，4.81(M，1H)，4.95(d，J＝2Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。
步驟B2-氯異丙基-對硝基苯基碳酸酯(87)將異丙烯基-對硝基苯基碳酸酯(86)(8.7g，39mmol)溶于在密封容器中的4M氯化氫/二噁烷。將混合物于室溫下攪拌16h。在減壓下除去溶劑得到10g(100％)的標題化合物(87)，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.10(s，6H)，7.42(d，2H，J＝9.2Hz)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。
步驟Cα-乙酸基異丙基-對硝基苯基碳酸酯(88)將在二氯甲烷(20mL)中的2-氯異丙基-對硝基苯基碳酸酯(87)(0.5g，1.93mmol)和乙酸汞(1.0g，3.13mmol)的混合物于室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物過濾除去固體，并在減壓下濃縮濾液。用硅膠色譜處理所得的殘余物(20％CH2Cl2/己烷，然后用40％CH2Cl2/己烷)，得到227mg(50％)的標題化合物(88)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.90(s，6H)，2.07(s，3H)，7.28(d，2H，J＝9.2Hz)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。
步驟D1-{(α-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(85)向包含在二氯甲烷(30mL)中的加巴噴丁(257mg，1.5mmol)和三乙基胺(0.46mL，3.3mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.38mL，3mmol)，并將攪拌混合物至澄清。加入含有在二氯甲烷(10mL)中的α-乙酸基異丙基-對硝基苯基碳酸酯(88)(0.23g，0.8mmol)的溶液，并攪拌30分鐘。用鹽水(10mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機層。進一步用醚(3×10mL)萃取含水層，并用MgSO4干燥合并的有機萃取物，真空濃縮。用硅膠對所得的殘余物色譜處理(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))得到40mg(16％)的標題化合物(85)。1H NMR(CD3OD，400MHz)1.32-1.58(m，10H)，1.80(s，6H)，2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.30(s，2H).MS(ESI)m/z 316.21(M+H)+。
實施例221-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(89)根據(jù)實施例21的方法，并用丁酸汞代替乙酸汞，得到5mg(5％)的標題化合物(89)。1H NMR(CD3OD，400MHz)0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.60(M，2H)，1.85(s，6H)，2.22(t，J＝7.6，2H)，2.27(s，2H)，3.20(s，2H).MS(ESI)m/z 344.24(M+H)+，366.30(M+Na)+。
實施例231-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(90)根據(jù)實施例21的方法，并用異丁酸汞代替乙酸汞，得到109mg(43％)的標題化合物(90)。1H NMR(CD3OD，400MHz)1.19(d.J＝7.2Hz，6H)，1.32-1.58(m，10H)，1.82(s，6H)，2.38(s，2H)，3.25(s，2H).MS(ESI)344.22(M+H)+，366.24(M+Na)+。
實施例241-{[(α-苯甲酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(91)根據(jù)實施例21的方法，并用苯甲酸汞代替乙酸汞，得到170mg(58％)的標題化合物(91)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.32-1.58(m，10H)，1.95(s，6H)，2.30(s，2H)，3.20(d，J＝6.8，2H)，5.41(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.52(m，1H)，7.98(m，2H).MS(ESI)m/z400.29(M+Na)+。
實施例251-{[(α-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氧基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(92)步驟A1-{[(α-氯異丁氧基)羰基氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(93)向含有在二氯甲烷(150mL)中的加巴噴丁(1.71g，10mmol)和三乙基胺(3.06mL，22mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(1.4mL，11mmol)，并將所得的混合物攪拌至澄清(大約20分鐘)。然后在0℃下加入含有在二氯甲烷(10mL)中的1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1.27mL，11mmol)的溶液，并在室溫下攪拌60分鐘。用10％檸檬酸(30mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機層。進一步用醚(3×20mL)萃取含水層，并用MgSO4干燥合并的有機相，然后真空濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫得到2.37g(77％)的標題化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.15(M，1H)，2.34(s，2H)，3.24(M，2H)，5.39(t，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz)，1H)。MS(ESI)m/z306.34(M+H+)。
步驟B1-{[(α-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(92)室溫下將在丙酮中的(93)(268mg，0.88mmol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(158μL，1.01mmol)和煙酸(637mg，5.2mmol)的混合物攪拌48h。過濾后，將濾液真空濃縮，并通過反相制備HPLC法純化所得的殘余物，得到50mg(14％)的標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.19(M，1H)，2.26(s，2H)，3.23(M，2H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，8.39(d，J＝6.4Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，9.10(s，1H).MS(ESI)m/z393.42(M+H+)。
實施例261-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(94)步驟A1-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(95)向在二氯甲烷中的(93)(1.02g，3.34mmol)的溶液加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(758mg，3.67mmol)。室溫下攪拌30分鐘后，加入芐醇(380μL，3.67mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(催化量)。將所得的混合物于室溫下攪拌16h。過濾后，用10％檸檬酸洗滌濾液，用Na2SO4干燥并濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到820mg(62％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.13(M，1H)，2.35(s，2H)，3.22(M，2H)，5.11(s，2H)，5.49(t，1H)，6.32(d，J＝4.8Hz)，1H)，7.34(m，5H).MS(ESI)m/z396.24(M+H+)。
步驟B2，2-二乙氧基丙酸銫(96)10℃下向攪拌的14mL(0.2mol)丙酮酸和80ml原甲酸三乙酯的溶液中加入1mL濃硫酸。將所得的混合物于5-10℃下攪拌1h，然后用200mL二氯甲烷稀釋。連續(xù)地用水(3×80mL)和飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌有機溶液，然后用無水硫酸鈉干燥。將混合物過濾，濃縮得到定量產(chǎn)率的2，2-二乙氧基丙酸，為一種油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(t，6H)，1.61(s，3H)，3.57(q，4H)，8.62(s，1H)。通過以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化成它的銫鹽將酸溶于水(25mL)，然后用等摩爾量的碳酸銫處理，隨后凍干。1H NMR(D2O，400MHz)δ0.98(t，6H)，1.28(s，3H)，3.22(q，2H)，3.47(q，2H)。
步驟C1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(97)室溫下將在丙酮中的(95)(200mg，0.51mmol)和碘化鈉(114mg，0.76mmol)的混合物攪拌1h。加入2，2-二乙氧基丙酸銫(96)(300mg，1.02mmol)和DMF(20mL)，并將所得的混合物于40℃下攪拌18h。過濾后，將濾液濃縮并用硅膠快速柱色譜法純化所得的殘余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到100mg(37％)的標題化合物。MS(ESI)m/z522.34(M+H+)。
步驟D1-{[(α-2，2二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(94)氫氣氛和室溫下將(97)(200mg，0.38mmol)和5％Pd-C(催化量)的混合物攪拌16h。過濾后，將濾液濃縮，并通過反相制備HPLC法純化所得的殘余物得到98mg(60％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(D，J＝6.8Hz，6H)，1.19(t，J＝6.4Hz，3H)，1.21(t，J＝6.4Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H，)，1.51(s，3H)，2.06(M，1H)，2.30(s，2H)，3.23(M，2H)，3.46(M，2H)，3.56(M，2H)，5.30(t，1H，NH)，6.59(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 432.24(M+H+)。
實施例271-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙?；?氧異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(98)根據(jù)實施例26的方法，并用2-氨基-2-甲基丙酸代替2，2-二乙氧基丙酸，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.44(s，3H)，1.45(s 3H)，1.32-1.58(m，10H，)，2.05(M，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，5.50(t，1H，NH)，6.58(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 373.48(M+H+)。
實施例281-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(99)步驟A2-異丙基-1，3-二噻烷(100)0℃下向在二氯甲烷中的異丁醛(9.1mL，100mmol)和1，3-丙烷二醇(10mL，100mmol)的混合物中加入三氟化硼二乙基醚合物(6.4mL，50mmol)。將所得的混合物于0℃下攪拌30分鐘，并于室溫下攪拌30分鐘。用鹽水、5％NaHCO3和再次用鹽水洗滌反應(yīng)混合物。分離有機相，并用Na2SO4干燥，然后濃縮得到16g(100％)的標題化合物，為一種黃色液體。將其不經(jīng)進一步純化而帶入下一步。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.057(D，J＝7.2Hz，3H)，1.059(d，J＝7.2Hz，3H)，1.80(M，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.82(M，4H)，4.00(d，J＝5.2Hz，1H)。
步驟B2-異丙基-2-(α-羥基丁基)-1，3-二噻烷(101)-20℃下向在無水四氫呋喃(50mL)中的(100)(4g，24.7mmol)的溶液滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中，18.5mL，29.6mmol)。將攪拌的混合物在室溫下加熱4h，然后再次冷卻至-20℃。往此溶液緩慢加入在無水四氫呋喃(10mL)中的正丁醛溶液(2.7mL，29.6mmol)。將所得的混合物在-20℃和室溫之間的溫度下攪拌16h，用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層并用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑后，用硅膠對殘余物進行快速柱色譜處理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5g(85％)的標題化合物，為一種黃色的油。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8，Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42-1.52(M，2H)，1.76(M，1H)，1.87-1.95(M，2H)，2.04(M，2H)，2.62(M，4H)，2.94(M，2H)，4.03(d，J＝5.2HZ，1H)。
步驟C4-羥基-2-甲基庚烷-3-酮(102)在劇烈攪拌下向在乙腈(270mL)中的(101)(5.0g，21.4mmol)的溶液加入在甲醇(30mL)中的Hg(ClO4)2的溶液。室溫下將所得的混合物的攪拌2h。過濾后，在不加熱的情況下將濾液減壓濃縮。用硅膠快速柱色譜法(10％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到2.8g(91％)的標題化合物，為一種無色液體。1H NMR(CDCl3，400 MHz)S 0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(d，J＝7.2Hz，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，1.35-1.46(M，4H)，1.75(M，1H)，2.80(M，1H)，3.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.29(M，1H)。
步驟D2-甲基庚烷-3-酮-4-對硝基苯基碳酸酯(103)0℃下向在無水二氯甲烷中的(102)(1.1g，7.6mmol)、氯甲酸對硝基苯基酯(1.84g，9.2mmol)的混合物中緩慢加入在二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶(1.12g，9.2mmol)的溶液。0℃下攪拌1h和在室溫下攪拌4h以后，用10％檸檬酸終止反應(yīng)。分離有機相，用Na2SO4干燥，并真空濃縮?？焖僦V處理殘余物，用30％二氯甲烷/己烷洗脫，得到2g(85％)的標題化合物，為一種米色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51(M，2H)，1.84(M，2H)，2.82(M，1H)，5.17(M，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，8.25(d，J＝6.8Hz，2H)。
步驟E1-{[(α-異丁?；⊙趸?羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(104)向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴噴丁(820mg，4.8mmol)和三乙基胺(1.35mL，9.6mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(1.22mL，9.6mmol)，并將所得的混合物攪拌20分鐘。往此溶液中加入在二氯甲烷(10mL)中的(103)(1g，3.2mmol)，并將所得的混合物攪拌60分鐘。用10％檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機層。用醚(3×10mL)進一步萃取含水層，并用MgSO4干燥合并的有機萃取物，然后在真空下濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫除去對硝基苯酚，然后再用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫得到(72％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8HZ，3H)，1.36-1.53(m，12H)，1.74(M，2H)，2.33(s，2H)，2.78(M，1H)，3.22(M，2H)，5.11(M，1H)，5.48(t，1H，NH).MS(ESI)m/z 342.24(M+H+)。
步驟F1-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(99)向在二氯甲烷(20mL)中的(104)(780mg，2.3mmol)的溶液加入間氯過氧苯甲酸(1.03g，4.6mmol)和NaHCO3(386mg，4.6mmol)。室溫下攪拌16h后，再加入一批間氯過氧苯甲酸(791mg，4.6mmol)和NaHCO3(386mg，4.6mmol)。將所得的混合物再攪拌8h，然后用10％檸檬酸處理。過濾后，分離有機層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過反相制備HPLC法純化殘余物得到79mg(11％)的標題化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.153(d，J＝7.2Hz，3H)，1.150(d，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.58(M，12H)，1.74(M，2H)，2.28(s，2H)，2.56(m，1H)，3.23(m，2H)，5.27(t，J＝6.8Hz，1H，NH)，6.71(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)MLZ 358.30(M+H+)。
通過以下方法將以上的酸定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽將酸溶于水(5mL)，然后加入等摩爾量的0.5N NaHCO3并凍干。
實施例291-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(105)步驟A1-{[(α-氯異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(106)將(93)(1.0g，3.3mmol)、苯(90mL)和甲醇(10mL)的混合物冷卻至0℃。在0℃下緩慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黃顏色。將混合物于0℃下攪拌30分鐘直至反應(yīng)完全(用TLC監(jiān)測)。減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜處理所得的殘余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到760mg(72％)的標題化合物。MS(ESI)m/z 320.24(M+H+)。
步驟B1-{{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(105)將在氯仿中的(106)(760mg，2.38mmol)、碳酸銀(394mg，1.4mmol)和異丁酸(442μl，4.76mmol)的混合物在室溫下攪拌24h。加入另一批碳酸銀(394mg，1.4mmol)和異丁酸(442μL，4.76mmol)，并將所得的混合物再攪拌24小時。過濾后，將濾液濃縮并用硅膠快速柱色譜法純化所得的殘余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到560mg(63％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(D，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝7.2HZ，3H)，1.17(d，J＝7.2HZ，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.01(m，1H)，2.19(s，2H)，2.55(m，1H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，5.33(t，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z 372.38(M+H+)。
實施例301-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(107)將1-{[(α-苯甲酸基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(84)(150mg，0.38mmol)、苯(18mL)和甲醇(2mL)的混合物冷卻至0℃。在0℃下緩慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黃顏色。將混合物在0℃下攪拌30分鐘直至反應(yīng)完全(通過TLC監(jiān)測)。減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜處理殘余物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫得到98mg(64％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32-1.52(m，10H)，2.14(M，1H)，2.27(s，2H)，3.17(M，2H)，3.62(s，3H)，5.40(t，1H)，6.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.54(M，1H)，8.12(m，2H).MS(ESI)m/z 406.29(M+H+)。
實施例311-{(N-[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨?；鵠氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(108)步驟A1-{(4-溴苯基丙氨?；?氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸酯(109)向40mL小瓶中加入N-Boc-4-溴苯基丙氨酸(1.72g，5mmol)、二環(huán)己基碳化二亞胺(1.24g，6mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(0.7g，6mmol)和乙腈(20mL)。將反應(yīng)混合物在25℃下振蕩4h。過濾除去沉淀的的二環(huán)己基脲。往濾液中加入鹽酸加巴噴丁(1.04g，6mmol)和氫氧化鈉(0.4g，10mmol)的水溶液(30mL)。將反應(yīng)物于22-25℃下攪拌16h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用0.5M檸檬酸水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗滌。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸(40mL)，并在22-25℃下靜置2h。減壓下除去溶劑。將殘余物溶于水(4mL)，并用0.25μM尼龍膜過濾器過濾，然后通過HPLC(Phenomenex 250×21.2mm，用5μm LUNAC18柱，100％水洗脫5分鐘，然后用在水中的0-60％乙腈和0.05％TFA以20mL/min的速率洗脫20分鐘)純化。合并純餾分，并在減壓下除去溶劑得到1.7g(70％)的標題化合物(109)，為一種白色固體。MS(ESI)m/z 397.02，399.01(M+H+)。
步驟B1-{[N-[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨酸氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(108)0℃下向在二氯甲烷中的(109)(200mg，0.51mmol)的攪拌的懸浮液中加入三乙基胺(141μL，1.01mmol)和三甲基氯硅烷(129mL，1.01mmol)。將所得的混合物于0℃下攪拌15分鐘，加入在二氯甲烷中的α-異丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(111)(144mg，0.51mmol)的溶液。將混合物于室溫下攪拌7h(通過LC/MS監(jiān)測)，然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用檸檬酸酸化。分離有機層，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，用制備LC/MS法純化粗產(chǎn)物得到92mg的標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.10(M，6H)，1.46-1.25(m，13H)，2.20(m，2H)，2.48(M，1H)，2.84(m，1H)，3.06(M，1H)，3.17(M，1H)，4.36(m，1H)，6.67(q，J＝5.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.42(DD，J＝2.0，8.0Hz，2H)。
實施例323-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸(110)步驟Aα-異丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(111)
將在二氯甲烷(10mL)中的1-氯乙基-對硝基苯基碳酸酯(57)(2.0g，8.14mmol)和異丁酸汞(6.13g，16.29mmol)的溶液于45℃下攪拌24h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用己烷稀釋以沉淀汞鹽。用C鹽濾墊過濾沉淀物，并在真空下并將濾液濃縮得到2.5g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜處理殘余物，用10％二氯甲烷/己烷至20％二氯甲烷/己烷進行梯度洗脫得到1.2g(52％)的標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21-1.99(M，6H)，1.62(d，J＝5.6Hz，3H)，2.61(M，1H)，6.84(q，J＝5.6Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.8，2.4Hz，2H)，8.29(dt，J＝6.8，2.4Hz，2H)。
步驟B3-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基己酸(110)0℃下向在無水二氯甲烷(10mL)中的pregabalin(2)(150mg，0.94mmol)的攪拌的懸浮液加入三乙基胺(0.26mL，1.88mmol)和三甲基氯硅烷(0.24mL，1.88mmol)。在0℃下攪拌15分鐘后，加入在二氯甲烷(3mL)中的α-異丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(111)(267mg，0.94mmol)的溶液。將所得的混合物于室溫下攪拌1.5h。用檸檬酸將反應(yīng)混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，并用Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)后，用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，首先用二氯甲烷洗脫除去硝基苯酚，然后用在二氯甲烷中的30％乙酸乙酯洗脫得到130mg(48％)的標題化合物，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物。1H-NMR(CDCI3，400MHz)δ0.90(m，6H)，1.70(M，8H)，1.46(d，J＝5.6HZ，3H)，1.66(1H，M)，2.15(M，1H)，2.33(M，2H)，2.53(m，1H)，3.12(m，1H)，3.29(M，1H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，6.79(M，1H)。
實施例333-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(112)
步驟A1-氯-2-甲基丙基-對硝基苯基碳酸酯(113)向含有在二氯甲烷(200mL)中的對硝基苯酚(4.06g，29mmol)和1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(5.0g，29mmol)的冰冷的反應(yīng)混合物中加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(2.78mL，32mmol)的溶液。將混合物于0℃下攪拌30min，然后在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于醚，并用水、10％檸檬酸和再次用水洗滌。分離醚層，用Na2SO4干燥，并減壓蒸發(fā)得到7.9g(100％)的標題化合物，為一種米色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，2.29(M，1H)，6.24(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。
步驟Bα-異丁酰氧基異丁基-對硝基苯基碳酸酯(114)根據(jù)(111)的制備方法，并用(113)代替(57)，得到產(chǎn)率為15％的標題化合物，且其原料的回收率為70％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.07(d，J＝6.8Hz)，1.21(M，6H)，2.18(M，1H)，2.26(M，1H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42(M，2H)，8.28(M，2H)。
步驟C3-{[(α-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氧基甲基}-5-甲基-己酸(112)根據(jù)(110)的制備方法，并用(114)代替(111)，得到標題化合物，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率為51％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(m，12H)，1.17(m，8H)，1.65(m，1H)，2.02(m，1H)，2.16(m，1H)，2.33(m，2H)，2.56(m，1H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，5.00(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)。
實施例343-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基-己酸(115)步驟Aα-苯甲酰氧基異丁基-對硝基苯基碳酸酯(116)
根據(jù)(111)的制備方法，用(113)代替(57)并用苯甲酸汞代替異丁酸汞，得到標題化合物，產(chǎn)率為11％，而原料的回收率為50％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15(d，J＝3.2Hz，3H)，1.16(d，J＝3.2Hz，3H)，2.30(m，1H)，6.87(d，J＝4.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.0Hz，2H)，8.27(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)。
步驟B3-{[(α-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(115)根據(jù)(110)的制備方法，并用(116)代替(111)，得到標題化合物，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率為58％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，6H)，1.05(m，6H)，1.16(m，2H)，1.64(m，1H)，2.17(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，1H)，3.29(m，1H)，5.01(br s，1H)，6.82(m，1H)，7.44(m，2H)，7.57(m，1H)，8.05(m，2H)。
實施例351-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(117)步驟A芐基2-二偶氮-3-氧代-丁酸(118)0℃下向在乙腈(200mL)中的乙酰乙酸芐基酯(5.0g，26.01mmol)和4-乙酰氨基-苯磺酰基疊氮化物(6.25g，26.01mmol)的溶液中滴加三乙基胺(10.9mL，78.03mmol)。將所得的混合物于0℃下攪拌30min，并在室溫下攪拌4h。減壓濃縮后，將殘余物與2∶1乙醚/石油醚(3×100mL)一起研磨。用以硅膠截頭的C鹽濾墊過濾合并的有機萃取物。在減壓除去溶劑得到4.74g的標題化合物，為一種米色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.49(s，3H)，5.27(s，2H)，7.38(M，5H)。
步驟B芐基2-羥基-3-氧代-丁酸(119)將在THF(110mL)和H2O(50mL)中的二偶氮化合物(118)(4.74g，21.74mmol)的溶液與Rh2(OAc)2(77mg，0.17mmol)一起回流加熱4小時，并冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮，并用乙酸乙酯萃取殘余物水溶液。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮得到4.5g粗產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.28(s，3H)，3.90(s，1H)，4.82(s，1H)，5.26(m，2H)，7.37(m.5H)。
步驟C4-芐氧基羰基5-甲基-2-氧代-1.3-二氧環(huán)戊-4-烯(120)0℃下向在THF(50mL)中的羰基二咪唑(6.88g，42.45mmol)的懸浮液加入在無水THF(50mL)中的醇(119)(4.50g，21.22mmol)的溶液。將所得的混合物在0℃下攪拌5小時，在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，并用水和乙酸乙酯/己烷分配殘余物。分離有機層，用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，用硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫得到2.6g的標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.48(s，3H)，5.27(s，2H)，7.37(br.s，5H)。
步驟D5-甲基-2-氧代-1.3-二氧環(huán)戊-4-烯基-4-甲酸(121)向在50mL乙醇中的化合物(120)(2.6g，10.92mmol)的溶液加入260mg PD/C(5％)，并將所得的混合物在氫大氣下攪拌1h。過濾和在減壓下除去溶劑得到1.62g的標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ2.41(s，3H)。
步驟E4-羥基甲基-5-甲基-2-氧代-1.3-二氧環(huán)戊-4-烯(122)0℃下向在無水二氯甲烷(50mL)中的酸(121)(1.62g，11.10mmol)和無水DMF(112μL)的溶液滴加草酰氯(6.1mL，2M溶液，12.2mmol)。在0℃下攪拌30分鐘和在室溫下攪拌1h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于無水二氯甲烷(65mL)，并冷卻至-78℃。10分鐘內(nèi)往此溶液滴加Bu4NBH4(3.14g，12.2mmol，在20mL二氯甲烷中)的溶液。在-78℃下攪拌1h后，小心地用0.1N HCl(30mL)終止混合物反應(yīng)，并加熱至室溫。分離含水層，用EtOAc(3×50mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機萃取物，并用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑后，用硅膠進行柱色譜處理，用在二氯甲烷中的50％EtOAc洗脫得到767mg的標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ2.09(s，3H)，4.34(s，2H)。
步驟F1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(123)將在甲苯中的醇(122)(767mg，5.9mmol)和1-異氰酸基甲基-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(5.9mmol)的懸浮液回流過夜。減壓下除去溶劑后，用快速柱色譜法純化殘余物，用在己烷中的30％EtOAc的洗脫得到510mg的標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.58-1.30(m，10H)，2.18(s，3H)，2.35(s，2H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，5.11(s，2H)，5.44(t，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，5H)。
步驟G1-{[((5-甲基-2-氧代-1.3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(117)向在乙醇(20mL)中的化合物(123)(510mg，1.41mmol)的溶液加入59mg PD/C(5％)，并將所得的混合物在氫大氣下攪拌1h。減壓下過濾和除去揮發(fā)物得到粗產(chǎn)物，通過制備LC/MS法純化粗產(chǎn)物得到105mg的標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ1.52-1.36(m，10H)，2.16(s，3H)，2.27(s，2H)，3.22(s，2H)，4.86(s，2H)。
實施例361-{(1-甲基-3-氧代-丁-1-羰基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓(124)將2，4-戊二酮(103μL，1mmol)、加巴噴丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入無水甲醇(10mL)。將所得的混合物加熱回流4h。減壓下除去溶劑得到純度大于90％的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34-1.62(M，12H)，1.71(M，4H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.26(s，2H)，2.98(M，4H)，3.38(d，J＝6Hz，2H)，4.90(s，1H)，5.20(s，br，2H)，8.64(t，J＝6Hz，1H).MS(ESI)m/z252.35(M-H-)。
實施例371-1-{[(2-氧代-四氫呋喃-3-基亞基)乙基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓(125)將2-乙?；?nèi)酯(108μL，1mmol)、加巴噴丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入無水甲醇(10mL)?；亓骷訜?h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90％的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34-1.62(m，12H)，1.71(m，4H)，1.94(s，3H)，2.24(s，2H)，2.81(T，J＝7.6Hz，2H)，2.99(M，4H)，3.31(d，J＝6.4Hz，2H)，4.23(t，J＝7.6Hz，2H)，5.17(s，br，2H)，8.64(t，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI)m/z 280.34(M-H-)。
實施例381-{(2-碳甲氧基-環(huán)戊-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓(126)將2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯(124μL，1mmol)、加巴噴丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入無水甲醇(10mL)。加熱回流16h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90％的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.29-1.60(M，12H)，1.72(M，4H)，1.79(M，J＝7.6Hz，2H)，2.24(s，2H)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(M，4H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，5.06(s，br，2H)，7.93(s，br，1H).MS(ESI)m/z 294.36(M-H-)。
實施例391-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶鎓(127)將乙酰基丙二酸二乙酯(202mg，1mmol)、加巴噴丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入無水乙醇(10mL)。加熱回流16h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90％的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，J＝7.2Hz，6H)，1.38-1.64(m，12H)，1.75(m，4H)，1.96(s，3H)，2.23(s，2H)，2.99(m，4H)，3.24(d，J＝5.2Hz，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，4H)，4.35(s，br，2H)，7.79(t，J＝5.2Hz，1H).MS(ESI)m/z 354.38(M-H-)。
實施例401-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(128)步驟A2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-甲酸(129)0℃下向含有在無水二氯甲烷(100mL)中的丙酮酸乙酯(11.1mL，0.1mol)和乙二醇(5.6mL，0.1mol)的攪拌的混合物中加入三氟化硼二醚合物(6.4mL，0.05mol)和催化量的乙酸。將所得的混合物在40℃攪拌16h，然后用100mL二氯甲烷稀釋。連續(xù)地用飽和氯化鈉溶液(2×80mL)洗滌有機溶液。分離有機層，并濃縮合并的有機萃取物。室溫下用1N氫氧化鈉處理殘余物。室溫下攪拌3h(由TLC監(jiān)測)后，加入檸檬酸將pH調(diào)至4。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用Na2SO4干燥，并濃縮得到5.1g(38％)的標題化合物(129)，為一種澄清的液體。將此物質(zhì)不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。1HNMR(CDCl3，400MHz)51.55(s，3H)，4.03(m，4H)。
步驟B芐基1-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(130)
室溫下將含有在氯仿中的1-{[(α-氯異丁氧基)羰基氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(95)(1g，2.53mmol)、(129)(673mg，5.1mmol)、碳酸銀(557mg，2.53mmol)和三乙基胺(709μl，5.1mmol)的混合物攪拌16h。過濾后，將濾液濃縮。用硅膠色譜法純化所得的殘余物，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到510mg(41％)的標題化合物(130)。MS(ESI)m/z 492.40(M+H+)。
步驟C1-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(128)在氫氣氛和室溫下將在乙醇中的(130)(470mg，0.96mmol)和5％Pd-C(催化量)的混合物攪拌16h。過濾和濃縮得到382mg(100％)的標題化合物(128)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.59(s，3H)，2.06(M，1H)，2.32(s，2H)，3.26(m，2H)，4.08(M，4H)，5.29(t，1H，NH)，6.55(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z 402.32(M+H+)。通過以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5N NaHCO3，然后凍干。
實施例41體外測定前藥的Caco-2細胞滲透性可以使用本領(lǐng)域中已知的方法對本發(fā)明的前藥的被動滲透性進行體外評價(例如參見Stewart等人，PHARM.RES.，1995，12，693)。例如，可以通過檢查前藥流過培養(yǎng)的極化細胞單層(例如Caco-2細胞)來評價被滲透性。將得自連續(xù)培養(yǎng)物的Caco-2細胞(傳代少于28)高密度地接種到Transwell聚碳酸酯過濾器。用DMEM/10％牛胎兒血清+0.1mM非必需氨基酸+2mM L-GLn、5％ CO2/95％，37℃供養(yǎng)細胞直至實驗當天。在溢出泵抑制劑(250μM MK-571，250μM維拉帕米，1mM氧氟沙星)存在下，在pH6.5下和在頂部(在含有1mM CaCl2、1MM MgCl2、150mM NaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mM葡萄糖的50mM MES緩沖液中)以及在pH7.4下在底側(cè)(在含有10mM HEPES的Hanks平均鹽溶液中)進行滲透性研究。將插入物置于含有緩沖液的12孔或24孔平板，并在37℃下培養(yǎng)30min。將前藥(200μM)加到頂部和底側(cè)隔室(供者)，并使用LC/MS/MS以1小時的間隔測定在相對的隔室(接受者)中的前藥和/或釋放的母體藥物的濃度。用以下方程計算表觀滲透值(Papp)Papp＝Vr(dC/dt)//(AC0)這里的Vr為以mL為單位的接受隔室的體積；dC/dt為前藥和母體藥物的流通量(μM/S)，它根據(jù)接受隔室內(nèi)的濃度對時間的曲線的斜率測定；C0為以μM為單位的前藥的最初濃度；A為以cm2為單位的膜表面積。優(yōu)選具有顯著的穿過細胞的滲透性的前藥表現(xiàn)出的Papp的值≥1×10-6cm/s，更優(yōu)選Papp的值≥1×10-65cm/s，進一步更優(yōu)選Papp的值≥5×10-5cm/s。關(guān)于GABA類似物的前藥所得的典型的Papp值如以下表所示
此表中的數(shù)據(jù)表明本文公開的前藥具有高細胞滲透性，并應(yīng)該良好地被腸吸收。除了化合物(83)，前藥頂部至底側(cè)滲透性超過它們的底側(cè)至頂部滲透性。這表明這些化合物可以是在Caco細胞頂膜中存在的活性轉(zhuǎn)運機制的底物(雖然這種穿過細胞的滲透性的某些組成是通過被動擴散調(diào)節(jié)的)。(83)的底側(cè)至頂部的的滲透性越大表明盡管存在流出泵抑制劑MK-571，維拉帕米和氧氟沙星，這種化合物可以流動通過底側(cè)膜。
實施例42在對大鼠進行加巴噴丁或加巴噴丁前藥的結(jié)腸內(nèi)給藥之后的加巴噴丁的吸收在6-24小時內(nèi)緩慢地釋放藥物的持續(xù)釋放的口服劑型一般在結(jié)腸內(nèi)釋放大量的劑量。因此適用于這種劑型的藥物優(yōu)選表現(xiàn)出良好的結(jié)腸吸收。進行本實驗以評價加巴噴丁前藥在口服持續(xù)釋放劑型中的應(yīng)用。
步驟A給藥方案商購得到大鼠并在升結(jié)腸和頸靜脈預(yù)插套管。動物在實驗時是清醒的。所有的動物禁食過夜直至服藥后4小時。通過插管以相當于25mg加巴噴丁/kg的劑量將加巴噴丁或加巴噴丁前藥(59)、(63)、(69)、(72)、(77)、(79)、(85)、(117)和(126)的溶液(在水或PEG 400中)直接施用于結(jié)腸。在8小時內(nèi)間隔地從頸靜脈獲得血樣(0.5mL)，并通過加入乙腈/甲醇立即終止反應(yīng)，以防止前藥前一步轉(zhuǎn)化。如下述分析血樣。
步驟B結(jié)腸吸收藥物的樣品制備1.在空白1.5mL eppendorf管中，加入300μL 50/50乙腈/甲醇和20μL對氯苯基丙氨酸作為內(nèi)標。
2.在不同的時間點收集大鼠血液，立即將100μL血液加到eppendorf管，并攪拌混合。
3.將10μL加巴噴丁標準溶液(0.04，0.2，1，5，25，100μg/ml)加到90μL空白大鼠血液以組成最終的校準標準(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，10μg/ml)，然后將300μL 50/50乙腈/甲醇加到每個管中，隨后加入20μL對氯苯基丙氨酸。
4.將樣品攪拌并以14,000rpm速率離心10分鐘。
5.取上清液用于LC/MS/MS分析。
步驟CLC/MS/MS分析將配備Shidmadzu 10ADVp二元泵和CTC HTS-PAL自動取樣器的API 2000 LC/MS/MS分光計用于分析。在分析期間將Zorbax XDB C84.6×150mm柱加熱到45℃。流動相為0.1％甲酸(A)和乙腈與0.1％甲酸(B)。梯度條件是5％B流脫1分鐘，然后98％B洗脫3分鐘，然后保持用98％B洗脫2.5分鐘。將流動相復(fù)原到5％B洗脫2分鐘。將TurboIonSpray來源用于API 2000。以正離子方式完成分析，并將MRM轉(zhuǎn)變172/137用于分析加巴噴丁(所用的MRM轉(zhuǎn)變對于(59)為426/198，對于(63)為364/198，對于(69)為392/198，對于(72)為316/198，對于(77)為330/198，對于(79)為330/198，對于(85)為316/198和對于(117)為327.7/153.8)。注射20μL樣品。使用Analyst1.1定量軟件將峰積分。在對這些前藥中的每一種進行結(jié)腸給藥后，加巴噴丁最大血漿濃度(Cmax)以及加巴噴丁血漿濃度地時間曲線下的面積(AUC)明顯大于(＞2倍)加巴噴丁本身結(jié)腸給藥產(chǎn)生的曲線下的面積。例如，前藥(77)提供的加巴噴丁Cmax和AUC值比加巴噴丁本身大10倍。此數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物可以制成適于促進吸收和/或有效地持續(xù)釋放GABA類似物的組合物，從而由于GABA類似物的快速系統(tǒng)清除率而將服藥頻率最小化。
實施例43在使用迷你型泵給獵狗施用前藥后的加巴噴丁的持續(xù)釋放將加巴噴丁或加巴噴丁前藥(77)和(82)(以等于10mg加巴噴丁/kg的劑量)溶于適宜的溶劑(例如水、PEG 400等)，并將其填充至預(yù)稱重的Alzet迷你滲透泵裝置(模型2001D)(Durect Corp.，Cupertino，CA)。通過在37℃下將填充的Alzet在滲透鹽水中浸泡3小時并在4℃下在密封容器中儲存過夜而進行預(yù)平衡。然后讓四只禁食的雄性獵狗口服(大約6.5kg)。動物在每次服藥后4小時進食。在48小時內(nèi)間隔地取血樣(1.0mL)，并立即對血漿進行處理。將血漿樣品凍干，并在-80℃下儲存直至使用上述的方法進行分析。兩種前藥所提供的服藥后12小時的加巴噴丁的血漿濃度比在Alzet裝置中施用加巴噴丁本身后所見的加巴噴丁的濃度大2倍。此數(shù)據(jù)進一步證明本發(fā)明的化合物可以制成適于有效地持續(xù)釋放GABA類似物的組合物。
實施例44大鼠結(jié)腸內(nèi)pregabalin或pregabalin前藥給藥后的pregabalin的吸收用pregabalin和pregabalin前藥(110)和(112)重復(fù)實施例41的方案。在這些前藥的每一種進行結(jié)腸給藥之后，pregabalin的最大血漿濃度(Cmax)以及pregabalin血漿濃度對時間曲線下的面積(AUC)明顯大于pregabalin本身結(jié)腸給藥產(chǎn)生的曲線下面積(＞2倍)。
最后，應(yīng)該注意到存在實施本發(fā)明的可選擇的方式。因此，本實施方案被認為是例示而不是限定，且本發(fā)明不受本文提供的細節(jié)限制，而是可在所附的權(quán)利要求的范圍和等同物之內(nèi)作修改。
全部引入本文引述的所有公開和專利作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I)、式(II)或式(III)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中m、n、t和u獨立地為0或1；X為O或NR16；W為O或NR17；Y為O或S；R1選自氫、R24C(O)-、R25OC(O)-、R24C(S)-、R25OC(S)-、R25SC(O)-、R25SC(S)-、(R9O)(R10O)P(O)-、R25S-、 和 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的?；?、?；被⑷〈孽；被⑼榛被?、取代的烷基氨基、烷基亞磺?；?、取代的烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、取代的烷基磺酰基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷氧基、取代的雜烷氧基、雜芳氧基和取代的雜芳氧基，或者任選R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；⒎蓟榛?、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；R8和R12獨立地選自氫、酰基、取代的?；?、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R11選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)雜烷氧基羰基、取代的環(huán)雜烷氧基羰基、芳氧基羰基、取代的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、取代的雜芳氧基羰基和硝基；R7、R9、R10、R15、R16和R17獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R13和R14獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R13和R14和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R20和R21獨立地選自氫、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R20和R21和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R22和R23獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基，或者任選R22和R23和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R24選自氫、?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R25選自?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；且附帶條件是當R3和R6都為氫時，R4和R5不都為氫或不都為甲基；在式(I)的化合物中，當n為0或當n為1，而X為NR16時，R1不為氫；在式(I)的化合物中，R1、R7O-、R24C(O)-、R25C(O)-和R25O-都不為由膽汁酸衍生的部分；在式(I)的化合物中，當R1為R24C(O)-而n為0時，R24不為甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、芐基、苯基或2-(苯甲酸基甲基)苯基；在式(I)的化合物中，當R1為R25OC(O)-時，R25不為R26C(O)CR13R14-，其中R26選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；在式(I)的化合物中，當R1為R25OC(O)-而n為0時，R25不為甲基、叔丁基或芐基；在式(I)的化合物中，當n為0而R1為R25C(O)OCR13R14OC(O)-時，如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫；在式(I)的化合物中，當n為1，X為NH，R3、R5和R6各自為氫，而R4為環(huán)己基時，R2不為芐基；在式(II)的化合物中，當t為1，u為0時，R20或R21都不為2-羥基-3-甲基-5-氯苯基；和在式(II)的化合物中，當u為1而X為0時，t為1。
2.具有式(I)的權(quán)利要求1的化合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O，而R7為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O，而R7為鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1，而X為NH。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基、取代的芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基鏈烷基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自氫、鏈烷基和環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
12.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自取代的鏈烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2選自-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基和雜芳基鏈烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R2選自苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基和2-吲哚基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1，X為NR16，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R6獨立地選自氫和鏈烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R6都為氫。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基和取代的雜芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、鏈烷基和取代的鏈烷基。
23.權(quán)利要求1的化合物、其中R4為氫，而R5選自C1-6鏈烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起為選自以下的基團環(huán)丁基、取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代的環(huán)戊基、環(huán)己基和取代的環(huán)己基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起為環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起為橋連的環(huán)烷基。
28.由式(XIII)的GABA類似物衍生的權(quán)利要求1或2的化合物 其中式(XIII)的GABA類似物選自1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨基甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；3-氨基甲基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；3-氨基甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨基甲基-5-芐基硫烷基-戊酸。
29.式(IV)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R16和R25如權(quán)利要求1定義；附帶條件是如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫；和R25C(O)不為由膽汁酸衍生的部分。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Y為O，而R7為氫。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中Y為O和R7為鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基，-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
33.權(quán)利要求29的化合物，其中n為0。
34.權(quán)利要求29的化合物，其中n為1，而X為NH。
35.由式(XIII)的GABA類似物衍生的權(quán)利要求29的化合物 其中式(XIII)的GABA類似物選自1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨基甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；3-氨基甲基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；3-氨基甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨基甲基-5-芐基硫烷基-戊酸。
36.式(VII)或(VIII)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、R2、R7、R13、R14，R16和R25如權(quán)利要求1定義；附帶條件是如果R13或R14之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；h(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R13或R14中的另一個不為氫；和R25C(O)不為由膽汁酸衍生的部分。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R7為氫。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中R7為鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
40.權(quán)利要求36的化合物，其中n為0。
41.權(quán)利要求36的化合物，其中n為1。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為甲基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
43.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為乙基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
44.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為丙基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
45.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為異丙基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
46.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為丁基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基，1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
47.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為異丁基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
48.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為仲丁基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
49.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為叔丁基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
50.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為環(huán)戊基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
51.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為環(huán)己基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
52.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為苯基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
53.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為芐基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
54.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為苯乙基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
55.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為3-吡啶基，R7和R14為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
56.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為甲基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
57.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為甲氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
58.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為乙氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
59.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為丙氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
60.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為異丙氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
61.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為丁氧基羰基、R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
62.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為異丁氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
63.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為仲丁氧基羰基、R14為甲基、R為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
64.權(quán)利要求40的化合物，其中R13為叔丁氧基羰基，R14為甲基、R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
65.權(quán)利要求40的化合物、其中R13為環(huán)己氧基羰基，R14為甲基，R7為氫，而R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。
66.權(quán)利要求41的化合物，其中R16為氫，而R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中R7為氫。
68.權(quán)利要求66的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2， 或 其中V為O或CH2。
69.權(quán)利要求41的化合物，其中R7為氫，而R2和R16與它們結(jié)合的原子-起形成吡咯烷環(huán)。
70.式(V)或(VI)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1為 m為0；和n、R2、R7、R8、R11、R12和R16如權(quán)利要求1定義。
71.權(quán)利要求70的化合物，其中n為0，R7為氫、R1為R11-K-，其中R11選自乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、環(huán)己烷羰基、苯甲?；⒈揭阴；⒓籽趸驶⒁已趸驶?、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲?；-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?、N-芐基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲酰基和N-嗎啉基氨基甲?；缓蚄為選自以下的亞鏈烯基1，2-亞乙烯基、1，2-丙烯基-1-烯、1，2-丁烯基-1-烯、3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲基-1，2-丙烯基-1-烯、1-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1，3-二甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-甲基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-甲基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙基-1，2-丙烯基-1-烯、1-乙基-1，2-丁烯基-1-烯、1-乙基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-乙基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-乙基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-異丙基-1，2-乙烯基-1-烯、1-異丙基-1，2-丙烯基-1-烯、1-異丙基-1，2-丁烯基-1-烯、1-異丙基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-異丙基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-異丙基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-異丙基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-異丙基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-異丙基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-苯基-1，2-丁烯基-1-烯、1-苯基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1，2-二苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1，3-二苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-苯基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-苯基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-苯基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-芐基-1，2-乙烯基-1-烯、1-芐基-1，2-丙烯基-1-烯、1-芐基-1，2-丁烯基-1-烯、1-芐基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-芐基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-芐基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-芐基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-芐基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-芐基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-1，2-丙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-1，2-丁烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1，2-二甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-甲氧基羰基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-1，2-丙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-1，2-丁烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1，2-二乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-乙氧基羰基-2-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-1，2-丙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-1，2-丁烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-3-甲基-1，2-丁烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-2-苯基-1，2-乙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-3-苯基-1，2-丙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯、1-丁氧基羰基-2-乙氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯和1，2-二丁氧基羰基-1，2-乙烯基-1-烯。
72.權(quán)利要求70的化合物，其中n為1，R16為氫，而R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中R7為氫。
74.權(quán)利要求72的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 或 其中V為O或CH2。
75.權(quán)利要求70的化合物，其中n為1，R7為氫，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
76.權(quán)利要求70的化合物，其中n為0，R7為氫，而R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中R8和R12和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)戊-1-烯、環(huán)己-1-烯、2-環(huán)戊烯-1-酮、2-環(huán)己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氫-吡喃-2-酮環(huán)。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中R11選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
79.權(quán)利要求70的化合物，其中n為0，R7為氫，而R8和R11和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中R8和R11和與它們結(jié)合的碳原子一起形成γ-丁內(nèi)酯、6-戊內(nèi)酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮環(huán)。
81.權(quán)利要求80的化合物，其中R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。
82.式(V)或(VI)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1為 而n、R2、R7、R15和R16如權(quán)利要求1定義。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中n為0，R7為氫，而R15選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基、芐基、4-羥基芐基和3-吡啶基。
84.權(quán)利要求82的化合物，其中n為1，R15為氫，而R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
85.權(quán)利要求84的化合物，其中R7為氫。
86.權(quán)利要求84的化合物，其中R7為甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2， 或 其中V為O或CH2。
87.權(quán)利要求82的化合物，其中n為1，R7為氫，而R2和R16和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
88.具有式(IX)或(X)的結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中t、R2、R7、R20和R21如權(quán)利要求1定義。
89.權(quán)利要求88的化合物，其中t為0。
90.權(quán)利要求88的化合物，其中t為1，而R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
91.權(quán)利要求89或90的化合物，其中R20和R21獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
92.權(quán)利要求89或90的化合物，其中R20和R21和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。
93.權(quán)利要求91和92的化合物，其中R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2， 或 其中V為O或CH2。
94.具有式(XI)或(XII)的權(quán)利要求1的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、R1、R2、R22和R23如權(quán)利要求1定義。
95.權(quán)利要求94的化合物，其中n為1，X為NH，R1為氫，而R2為芳基烷基。
96.權(quán)利要求95的化合物，其中R2為芐基。
97.權(quán)利要求94的化合物，其中n為0，而R1為R25OC(O)-。
98.權(quán)利要求97的化合物，其中R25選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
99.權(quán)利要求98的化合物，其中R25為乙基。
100.權(quán)利要求94的化合物，其中R22和R23獨立地選自氫、烷基和取代的烷基。
101.權(quán)利要求94-100之任一項的化合物，其中R22為甲基，而R23為氫。
102.權(quán)利要求94-100之任一項的化合物，其中R22為甲基，而R23為甲基。
103.一種治療或預(yù)防患者的以下疾病的方法癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛、炎性疾病、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征，所述方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、29、36、70、82、88或94之任一項的化合物。
104.一種治療或預(yù)防患者的神經(jīng)病性疼痛、肌肉疼痛或骨骼疼痛的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、29、36、70、82、88或94之任一項的化合物。
105.一種用于治療或預(yù)防患者的癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛、炎性疾病、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、29、36、70、82、88或94之任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
106.一種用于治療或預(yù)防患者的神經(jīng)病性疼痛、肌肉疼痛或骨骼疼痛的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、29、36、70、82、88或94之任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
107.一種用于給需要治療的患者施用的GABA類似物衍生物，M-G，其中M為基元，而G由GABA類似物H-G衍生，其中H為氫，且其中基元M一旦從G和它的任何代謝物上裂解，表現(xiàn)出大于0.2mmol/kg/天的對大鼠的致癌毒性劑量(TD50)，且在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生(i)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的血漿H-G的Cmax的120％的血漿H-G的最大濃度Cmax；和(ii)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的AUC的120％的AUC。
108.一種用于給需要治療的患者施用的GABA類似物衍生物，M-G，其中M為基元，而G由GABA類似物H-G衍生，其中H為氫，其中M-G具有式(XIV)的結(jié)構(gòu) 或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Y為O或S；R為氫，或者R和R6和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；R7選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；和其中基元M一旦從G和它的任何代謝產(chǎn)物上裂解，表現(xiàn)出大于0.2mmol/kg/天的對大鼠的致癌毒性劑量(TD50)，且在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生(i)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的血漿H-G的Cmax的120％的血漿H-G的最大濃度Cmax；和(ii)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的AUC的120％的AUC。
109.一種給需要治療的患者施用的GABA類似物衍生物，M-G，其中M為基元，而G由GABA類似物H-G衍生，其中H為氫，且其中M-G具有式(XIV)的結(jié)構(gòu)，而M具有式(XV)的結(jié)構(gòu) 其中n、X、R1和R2如權(quán)利要求1定義；和且其中基元M一旦從G和它的任何代謝物上裂解，表現(xiàn)出大于0.2mmol/kg/天的對大鼠的致癌毒性劑量(TD50)，且在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生(i)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的血漿H-G的Cmax的120％的血漿H-G最大濃度Cmax；和(ii)至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到的AUC的120％的AUC。
110.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中H-G一旦從M上裂解，基本上不含有具有式(XVI)結(jié)構(gòu)的內(nèi)酰胺； 其中R為氫。
111.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中當M從G和它的任何代謝產(chǎn)物上裂解時基本上不含有甲醛。
112.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中當M從G和它的任何代謝產(chǎn)物上裂解時基本上不含有新戊酸。
113.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而達到的血漿H-G的Cmax的200％的血漿H-G的Cmax。
114.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而達到的血漿H-G的Cmax的1000％的血漿H-G的Cmax。
115.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而達到的血漿H-G的AUC的200％的血漿H-G的AUC。
116.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中在對大鼠進行結(jié)腸給藥時基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生至少為通過結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而達到的血漿H-G的AUC的500％的血漿H-G的AUC。
117.權(quán)利要求107-109之任一項的GABA類似物衍生物，M-G，其中在使用持續(xù)釋放裝置以大約60μmol當量的H-G/kg的劑量對狗進行口服給藥之后，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以在服藥后12h產(chǎn)生至少為依照相同的給藥方式由等摩爾劑量的H-G得到血漿H-G濃度的200％的血漿H-G濃度。
全文摘要
本發(fā)明提供GABA類似物的前藥、GABA類似物的前藥的藥物組合物和GABA類似物的前藥的制備方法。本發(fā)明還提供GABA類似物的前藥的應(yīng)用方法和將GABA類似物的前藥的藥物組合物用于治療或預(yù)防常見病和/或病癥的方法。
文檔編號A61K31/195GK1753673SQ02814572
公開日2006年3月29日 申請日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月11日
發(fā)明者M·A·蓋絡(luò)普, K·C·坎迪, C·X·周, 丘法揚, 姚棼梅, 祥佳寧, I·R·奧爾曼 申請人:什諾波特有限公司