專利名稱：作用于AMPA受體的烷氧基取代的β-咔啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烷氧基-β-咔啉衍生物、其制備和在藥物上的應(yīng)用以及制備它的中間體。
由大量公開物中可知，β-咔啉對(duì)苯并二氮雜受體有親合性并由于這種親合性而能用作精神病藥。
意外發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可作用于AMPA受體的調(diào)整位或作用于依賴AMPA受體的離子通道并可糾正該受體病理改變的功能。興奮氨基酸L-谷氨酸鹽的突觸功能主要經(jīng)AMPA受體傳遞。傳向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸型(glutamaterge)神經(jīng)傳導(dǎo)的升高和降低會(huì)導(dǎo)致大量神經(jīng)病和精神病。因此式I的化合物適合于用來制備治療和預(yù)防神經(jīng)病和精神病的藥物。
本發(fā)明涉及式I的化合物，其立體異構(gòu)體和鹽； 其中A是直鏈或支鏈C1-5亞烷基，可用羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰氧基取代，或-(CH2)n-CO-(CH2)m-；n，m為1、2或3。R1和R2相同或不同，為氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-9環(huán)烷基烷基，苯基，苯基-C1-2-烷基；或R1和R2共同和氮原子形成式(a)的雜環(huán) 其中B直接為鍵，為氧，硫，＞CH-R5，＞COH-R5或＞N-R5；和R5為氫，C1-4烷基， 或必要時(shí)用C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、-CF3或-O-CF31至3取代的苯基，苯甲基，苯甲?；?，α-羥基苯甲基，苯乙基，2-氧代-2-苯乙基，1-氧代-2-苯乙基，或吡啶基團(tuán)；Y為氧，硫或＞NH；R3為氫，COOH，COO-C1-6烷基、CO-R6或必要時(shí)用C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-4烷氧基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或雜芳基；R4為氫，C1-6烷基，C1-4烷氧基-C1-2烷基；R6為C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C7-9雙環(huán)烷基或必要時(shí)用C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的單或雙環(huán)C6-12芳基；R9為氫，C1-6烷基，C1-6烷?；?，苯基-C1-2-烷基，必要時(shí)取代的苯磺?；駽1-4烷磺酰基。
如果式I的化合物有手性中心，則本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體如對(duì)映體和非對(duì)映體，也可以是其混合物和外消旋物。
取代基可位于A環(huán)的5-8位，優(yōu)選5或6位。
支鏈或直鏈C1-5亞烷基例如是亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基，1-甲基亞乙基，2-乙基亞丙基，2，2-二甲基亞乙基，1，1-二甲基亞乙基，1，2-二甲基亞乙基，四亞甲基。亞烷基A的取代基可在任意位置，優(yōu)選在直鏈亞烷基的2，3或4位。
烷基既可含有直鏈又可含有支鏈基團(tuán)如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，2，2-二甲基丙基和2-甲基丁基。
環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和2-甲基環(huán)丙基。
環(huán)烷基烷基例如是環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
苯基-C1-2-烷基取代基在烷基中可以是直鏈或支鏈，例如是苯甲基，苯乙基，2-甲基苯甲基。
鹵素是指氟，氯，溴和碘。吡啶基R5結(jié)合在2，3或4位。芳基和雜芳基R3可作為單環(huán)或雙環(huán)存在并含有5-12個(gè)成環(huán)原子，優(yōu)選5-9個(gè)成環(huán)原子，例如作為芳基的是苯基，聯(lián)苯基，萘基和茚基，作為含有1-3個(gè)雜原子如硫、氧和/或氮的雜芳基如噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，喹啉基，異喹啉基，苯并〔1〕噻吩基，苯并呋喃基。
作為優(yōu)選的雜芳基R3是異噁唑-3-基，異噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，3，4-噁二唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-2-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基和噁唑-5-基，必要時(shí)可取代。優(yōu)選的芳基R3是必要時(shí)用鹵素和C1-4烷氧基取代的苯基。
雙環(huán)烷基R6是指雙環(huán)庚基和雙環(huán)辛基。單環(huán)或雙環(huán)芳基R6例如是苯基，聯(lián)苯基，萘基和茚基。
C1-6烷?；鶊F(tuán)可由直鏈或支鏈脂族羧酸得到。例如是甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，三甲基乙酸或己酸。
合適的苯磺酸基團(tuán)R9是已知的可用鹵素或C1-4烷基取代的苯磺酸以及C1-4烷磺酸，例如甲烷磺酸，對(duì)甲苯磺酸。
藥用鹽由無機(jī)和有機(jī)酸得到。合適的無機(jī)酸例如是諸如氫氯酸、氫溴酸的氫鹵酸，磷酸，硫酸；有機(jī)酸例如是脂族或芳香的單或雙羧酸，如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙二酸、乙醛酸或磺酸，例如C1-4烷磺酸如甲烷磺酸或必要時(shí)用鹵素或C1-4烷基取代的苯磺酸如對(duì)甲苯磺酸。
優(yōu)選的式I化合物及其立體異構(gòu)體和鹽R1和R2與氮原子共同形成式(a)的雜環(huán) R3為氫，COOH，COOC1-6烷基或必要時(shí)用C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2-烷基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或雜芳基；R4，R9和A含義同上。特別優(yōu)選的式I化合物及其立體異構(gòu)體和鹽A是直鏈或支鏈C1-5亞烷基，可用羥基或C1-6烷氧基取代；R1和R2與氮原子共同形成雜環(huán)(a) R9為氫或C1-6烷基；R3為氫，COOH或COOC1-6烷基。
如果R5是取代的苯基，苯甲基，苯甲?；?羥基苯甲基，苯乙基，α-氧代-2-苯乙基或1-氧代-2-苯乙基，則鹵素和C1-4烷氧基是優(yōu)選的，特別是用氟取代的基團(tuán)，其中取代基優(yōu)選在4位。
用已知的方法制備式I的化合物，其中a)把式II的化合物和式III的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含義同上，X是一離去基團(tuán)；或b)把式IV的化合物和式V的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含義同上，X是一離去基團(tuán)；和需要時(shí)隨后引入取代基R9或裂解掉或形成藥用鹽或把藥用鹽轉(zhuǎn)化成式I的自由化合物或分離外消旋物。
按常用方法在于反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑中堿性地進(jìn)行根據(jù)方案a)和b)的離去基團(tuán)X的親核取代。合適的離去基團(tuán)X是諸如氯、溴或碘的鹵素；或有機(jī)磺酸基團(tuán)如烷磺酸基團(tuán)，例如甲磺酸，三氟甲磺酸，或芳香磺酸基，例如甲苯磺酸或溴苯磺酸。
合適的惰性有機(jī)溶劑是極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或醇諸如乙醇、甲醇，或環(huán)醚諸如二噁烷，四氫呋喃，鹵代烴，芳香烴或上述的混合物。
合適的堿是無機(jī)堿和有機(jī)堿。無機(jī)堿例如是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或醇鹽。有機(jī)堿例如是有機(jī)叔胺諸如三丙胺、三乙胺、N-烷基嗎啉或N-烷基哌啶。但也可以使用過量的式V的胺作為堿或在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度。
引入取代基R9可按常用的烷基化、苯甲基化和磺?；椒ㄟM(jìn)行，例如通過把活性衍生物如取代基R9的鹵代物在堿存在下和咔啉反應(yīng)。
裂除取代基R9可用常用方法根據(jù)取代基類型堿性或氫化進(jìn)行。
式I的化合物用已知方法由反應(yīng)混合物中分離出來并提純。酸加成鹽以常用方法轉(zhuǎn)化成自由堿和必要時(shí)以已知方法轉(zhuǎn)化成藥用的酸加成鹽，例如通過把溶液與所需酸的濃溶液混合。
如果式I的化合物有手性中心，則光活性化合物可從光活性起始化合物出發(fā)或用已知方法由外消旋物得到。例如通過在光活性載體材料上的層析，通過與光活性酸反應(yīng)并隨后分級(jí)結(jié)晶來進(jìn)行對(duì)映體的分離。
本發(fā)明還包括式IV的化合物， 其中A，R3，R4，R9和X含義同上。式IV的起始化合物是制備藥理效果的化合物如式I化合物的有價(jià)值的中間體。
制備式IV的化合物可按已知方法進(jìn)行，例如
a)把式II的化合物用式VI X-A-Y的化合物進(jìn)行醚化， 其中R3，R4和R9，A，X含義同上，Y是離去基；或b)把式II的化合物用式VII-Y-A-OH的醇進(jìn)行醚化并接著引入離去基X。
稱作X的基團(tuán)適于作為離去基Y。醚化以常用方法在堿存在下進(jìn)行。用常規(guī)方法引入離去基X。
到目前為止，該起始化合物的制備還未有描述，這種化合物是已知或近似已知或可用在此描述的方法制備。
例如根據(jù)EP-A-130140，EP0161574，EP0305322，WO92/21679和WO92/22549可制備式II的羥基衍生物。
式I的化合物及其藥用鹽由于可作用于使君子(Quisqualat)受體的調(diào)整位或依賴使君子受體的離子通道的調(diào)整位而能作藥物。
式I化合物的藥理效果可借助下述的測(cè)試方法測(cè)定體重為18-22g的NMRI雄鼠保存在可控的環(huán)境中(6 -18 點(diǎn)鐘黑/白交替，自由通向飼料和水)并任意排成組。每組由5-16只動(dòng)物組成。在8 -13 點(diǎn)鐘對(duì)它們進(jìn)行觀察。
AMPA注入到自由活動(dòng)鼠的左腦室中。加樣器由一個(gè)帶有不銹鋼裝置的套管針組成，可把注射深度限制在3.2mm。加樣器連著注射泵。注射針按照Montemurro和Dukelow座標(biāo)垂直引入到顱的表面。觀察動(dòng)物直到出現(xiàn)陣攣性或緊張性痙攣直至180秒。持續(xù)超過5秒的陣攣性運(yùn)動(dòng)數(shù)作痙攣。陣攣性痙攣的開始作為測(cè)定痙攣閥的終點(diǎn)。在4-5個(gè)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定為了增加或降低50％的痙攣閥(THRD50)所必需的劑量。THRD50和置信極限在回歸分析儀上測(cè)定。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，式I化合物及其酸加成鹽可影響AMPA受體的官能性障礙。因此它適合于制備治療和預(yù)防由于AMPA受體復(fù)合波的功能改變而誘發(fā)的疾病。用本發(fā)明的化合物的治療可防止或阻礙由于生病而引起的細(xì)胞受損和官能障礙并減輕由此產(chǎn)生的癥狀。
屬于因?yàn)榕d奮性氨基酸的機(jī)能障礙或改變的谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)的機(jī)能障礙誘發(fā)的疾病例如是神經(jīng)退化疾病如帕金森病、享廷頓氏病，阿耳茨海默爾病，老年性癡呆，多梗塞癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，橄欖腦橋小腦變性、癲癇；由于低血糖、缺氧、局部缺血和能量代謝障礙引起的細(xì)胞受損；由于腦損傷引起的中樞受損如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷和窒息以及精神病，精神分裂癥，恐怖癥，疼痛癥，偏頭痛和嘔吐。還有官能性障礙如記憶障礙(健忘癥)，學(xué)習(xí)障礙，失眠癥和慢性吸食成癮藥如鎮(zhèn)靜藥、致幻藥、酒精、可卡因和鴉片后的失控癥也是由于谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)的機(jī)能障礙。通過常規(guī)藥理檢驗(yàn)可加以確定。
本發(fā)明還包括含有所述化合物的藥物制劑，其制備及本發(fā)明化合物在制藥上的應(yīng)用，所制藥可用于治療和預(yù)防上述疾病。通過把有效物質(zhì)與合適的載體物質(zhì)、助劑和/或添加劑制成適于胃腸內(nèi)或非腸道給藥的藥物制劑。該給藥可通過膠囊或片劑形式的固體物質(zhì)或溶液、懸液、酏劑或乳劑形式的液體通過口服或舌下進(jìn)行，或以栓劑形式直腸給藥或必要時(shí)以皮下應(yīng)用的注射液形式給藥。適于所希望的藥物配方的助劑為專業(yè)人員所熟悉，為惰性有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚烷二醇等。此外必要時(shí)也可含有保藏劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑或調(diào)整滲透壓的鹽或緩沖劑。
藥物制劑也可以固體形式存在如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊，或以液體形式存在如溶液、懸液或乳劑。
接近界面的助劑如谷氨酸的鹽或動(dòng)物或植物膦脂，其混合物及脂質(zhì)體或其組成部分也可用作載體體系。
帶有滑石粉和/或烴載體或烴粘結(jié)劑如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉的片劑，糖衣丸或膠囊特別適于口服?？梢砸后w形式應(yīng)用，如作為汁液，必要時(shí)添加甜料。
注射液或懸液，特別是多羥基乙氧化的蓖麻油中的活性化合物的水溶液尤其適于非腸道給藥。
有效物質(zhì)的劑量隨所用種類，病人的年齡和體重，病的種類和輕重不同及相近因素而加以變化。日劑量可作為一次給藥的量或分作兩次或多次劑量給藥。該化合物以0.05-500mg活性物質(zhì)的劑量單位加到藥用載體中。通常所用劑量為0.1-1000mg/天(0.001-10mg/kg)，優(yōu)選0.1-100mg/天。
下面的實(shí)施例應(yīng)能解釋式I化合物的制備方法實(shí)施例15-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯628mg 5-羥基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯加到100ml丙酮中，與600mg碳酸鉀和760mg(4-氟苯基)-〔1-(3-甲基磺酰氧丙基)-4-哌啶基〕酮混合并在氬氣下回流加熱3小時(shí)。濃縮有機(jī)相后，用己烷和丙酮(1＋1)在硅膠上層析。濃縮所需要的餾分并和醚一起攪拌。得到630mg5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)161-162℃。
按照文獻(xiàn)已知的方法，用3-溴-1-丙醇和碳酸鉀在二甲基甲酰胺中對(duì)4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶進(jìn)行烷基化并接著在二氯甲烷中與甲磺酸和三乙胺反應(yīng)，得到(4-氟苯基)-1-〔1-(3-甲基磺酰氧丙基)-4-哌啶基〕-酮。
用類似的方法制備6-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)153-155℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)178-180℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)168-170℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)182-184℃。6-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-乙基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)115-117℃。6-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)110-111℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。實(shí)施例25-{3-〔4-苯基-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
450mg5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在20ml二甲基甲酰胺中與245mg 4-苯基-哌嗪和0.21ml三乙胺在100℃的浴溫下在氬氣下攪拌18小時(shí)。蒸出溶劑后，放入二氯甲烷中，用水和飽和食鹽溶液各洗滌一次。干燥、過濾、濃縮有機(jī)相。在硅膠上用乙酸乙酯層析殘余物。得到420mg5-{3-〔4-苯基-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)176-177℃。
用1-溴-3-氯丙烷和碳酸鉀在二甲基甲酰胺中對(duì)5-羥基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯進(jìn)行醚化，得到作為起始物質(zhì)所必需的5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯(熔點(diǎn)178-180℃)。實(shí)施例3按照實(shí)施例2的方法由5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯和仲胺制備下列化合物5-〔3-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)112-114℃。5-〔3-(嗎啉-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)161-162℃。5-{3-〔4-(3，4，5-三甲氧苯基)-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)135-136℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)126-128℃。5-{3-〔4-(4-氟-α-羥基苯甲基〕-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)110-115℃。5-{3-〔4-(4-氯苯基)-4-羥基-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-〔3-(4-苯甲?；?哌啶-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)133-135℃。5-{3-〔4-(4-氟苯乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{3-〔4-(2-氧代-2-(4-氟苯基)-乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{3-〔4-(1-氧代-2-(4-氟苯基)-乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。實(shí)施例45-{4-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯由520mg 5-(4-氯丁氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯(熔點(diǎn)147-148℃)和411mg 4-(4-氟苯甲?；?-哌啶用類似于實(shí)施例2的方法反應(yīng)，得到235mg 5-{4-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)103-105℃。
用類似的方法制備6-{4-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{4-〔4-(4-氟-α-羥基苯甲基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{4-〔4-(4-氟-α-羥基苯甲基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。實(shí)施例55-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
由510mg 5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯(熔點(diǎn)194-195℃)和311mg 4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶用類似于實(shí)施例2的方法反應(yīng)，得到195mg 5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)161-163℃。
用類似的方法制備6-{2-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。5-{2-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。5-{2-〔4-(4-氟-α-羥基苯甲基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。實(shí)施例65-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-羥基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
700mg 4-甲氧甲基-5-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-β-咔啉-3-羧酸異丙酯溶于50ml二丙醇中并與380mg 4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶混合。在氬氣下回流5小時(shí)后，濃縮有機(jī)相，在硅膠上用二氯甲烷和乙醇(1000＋50)層析殘余物。得到655mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-羥基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)143℃。
用文獻(xiàn)已知的方法在二甲基甲酰胺中用表氯醇和碳酸鉀對(duì)5-羥基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯進(jìn)行醚化，得到4-甲氧甲基-5-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
用類似的方法制備5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-羥基丙氧基}-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)119-129℃。5-{3-〔4-(2-呋喃甲酰-1-哌嗪基〕-2-羥基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)198-200℃。實(shí)施例75-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-甲氧丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
把435mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-羥基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在40ml乙二醇二甲醚中與20mg氫化鈉(90％)混合并在冰浴中冷卻到0℃。0.05ml碘甲烷滴到此反應(yīng)混合物中并攪拌4小時(shí)。加熱到室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濃縮溶劑后在硅膠上用二氯甲烷和乙醇(1000＋500)層析殘余物。得到175mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-2-甲氧丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)137-139℃。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其立體異構(gòu)體和鹽 其中A是直鏈或支鏈C1-5亞烷基，可用羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰氧基取代，或-(CH2)n-CO-(CH2)m-；n，m為1、2或3。R1和R2相同或不同，為氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-9環(huán)烷基烷基，苯基1苯基-C1-2-烷基；或R1和R2共同和氮原子形成式(a)的雜環(huán) 其中B直接為鍵，為氧，硫，＞CH-R5，＞COH-R5或＞N-R5；和R5為氫，C1-4烷基， 或必要時(shí)用C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、-CF3或-O-CF31至3取代的苯基，苯甲基，苯甲?；?，α-羥基苯甲基，苯乙基，2-氧代-2-苯乙基，1-氧代-2-苯乙基，或吡啶基團(tuán)；Y為氧，硫或＞NH；R3為氫，COOH，COO-C1-6烷基、CO-R6或必要時(shí)用C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-4烷氧基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或雜芳基；R4為氫，C1-6烷基，C1-4烷氧基-C1-2烷基；R6為C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C7-9雙環(huán)烷基或必要時(shí)用C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的單或雙環(huán)C6-12芳基；R9為氫，C1-6烷基，C1-6烷?；?，苯基-C1-2-烷基，必要時(shí)取代的苯磺酰基或C1-4烷磺?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1和R2與氮原子共同形成雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的5-{3-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶子基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
4.以權(quán)利要求1和2的化合物為基礎(chǔ)的藥物。
5.把權(quán)利要求1和2的化合物用于制備藥物。
6.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征是，a)把式II的化合物和式III的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含義同上，X是一離去基團(tuán)；或b)把式IV的化合物和式V的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含義同上，X是一離去基團(tuán)；和需要時(shí)隨后引入取代基R9或裂解掉或形成藥用鹽或把藥用鹽轉(zhuǎn)化成式I的自由化合物或分離外消旋物。
7.式IV的化合物 其中R3，R4，R9，A和X含義同上。
全文摘要
本發(fā)明描述了式I的化合物及其制備和在藥物上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1129938SQ9419321
公開日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月31日
發(fā)明者D·塞德曼, L·特斯基 申請(qǐng)人:舍林股份公司