專利名稱：黃芩甙滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼用藥品及其制備方法，特別是黃芩甙滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃芩為唇形科植物Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。為傳統(tǒng)中藥。具有清熱、噪濕、解毒、止血安胎的功能。主要化學(xué)成分為含多種黃酮類衍生物，其中主要是黃芩甙與漢黃芩甙。黃芩甙為中藥黃芩干燥根提取的主要有效成分之一，有較豐富的資源。近年來國內(nèi)外對黃芩的成分、藥理等方面進(jìn)行了深入的研究，其藥理作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面1、抗氧化作用。從黃芩提取的黃芩甙元、黃芩甙、漢黃芩素對紫外線照射產(chǎn)生的氧化作用有明顯的抑制作用，比較幾種黃芩成分對光照射卵磷脂膜產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩甙的效應(yīng)最大，接近于黃芩。通過比較抑制共軛二烯效應(yīng)的作用，顯示黃芩甙抑制效應(yīng)接近于黃芩，并顯著大于黃芩甙元和漢黃芩素。2、抗腫瘤作用 黃芩在中醫(yī)臨床上已被用于肝癌、肺癌以及直腸癌等的治療。其作用包含以下幾個(gè)方面①抗突變；②清除氧自由基，減少加合物的形成。③恢復(fù)血小板介導(dǎo)凝血功能，分析顯示黃芩甲醇提取物的主要成分為黃芩甙，可起到抗腫癌和預(yù)防腫癌轉(zhuǎn)移的作用。(見黃芩藥理研究的新進(jìn)展-科研天地-中藥網(wǎng)-www.cmn365.com)3、黃芩甙、黃芩甙元對豚鼠離體氣管過敏性收縮及整體動物過敏性氣喘均有緩解作用，并與麻黃堿表現(xiàn)協(xié)同；對豚鼠被動性皮膚過敏反應(yīng)、組織胺皮膚反應(yīng)亦表現(xiàn)抑制。4、有較廣的抗菌譜，對痢疾桿菌、白喉?xiàng)U菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌以及腦膜炎球菌等有抑制作用；對鉤端螺旋體，流感病毒PR8株以及多種皮膚致病性真菌亦有抑制作用。5、有解熱、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜以及利膽、緩解腸管痙攣?zhàn)饔??；谝陨纤幚碜饔锰攸c(diǎn)，黃芩在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用①治療小兒肺炎；②治療小兒菌痢；③治療病毒性肝炎；④治療急性胰腺炎等。(參考文獻(xiàn)當(dāng)代中醫(yī)網(wǎng)—認(rèn)識黃芩)目前，市場上用的最多的眼類藥物是喹諾酮類藥滴眼液，如氧氟沙星滴眼液、鹽酸環(huán)丙沙星滴眼液、諾氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液等，盡管這類藥物在抗眼部感染方面療效顯著，但隨著這類藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性成為這類藥物面臨的一嚴(yán)重問題；另外喹諾酮類藥物在兒童中的應(yīng)用一直是臨床關(guān)注的問題，本類藥物在幼齡動物中引起的軟骨損害限制了兒童患者的使用，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，本類藥物不宜常規(guī)用于各種小兒感染。(見參考獻(xiàn)中華內(nèi)科雜志1999年第1期氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的正是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種來源豐富、易得、療效高、對眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發(fā)生喹諾酮類藥物細(xì)菌耐藥性的滴眼藥物及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方為(1)黃芩甙且重量為20～60g；(2)含藥用附加劑增溶劑10～25％，且體積為10～60ml、等滲調(diào)節(jié)劑且重量為2.87～15g、抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g、抑菌劑且重量為0.01～0.23g、增稠劑且重量為0.5～2g；(3)注射用水加至1000ml。
上述配方中的藥用附加劑為(1)增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；(2)等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；(3)抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；(4)螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；(5)抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；(6)增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質(zhì)酸鈉。
本發(fā)明制備黃芩甙滴眼液的方法是按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0-7.0的范圍內(nèi)，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用，一次1～2滴，一日3～5次。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)采用瓊脂二倍稀釋法測定黃芩甙滴眼液對100株臨床分離致病菌的體外抗菌活性，結(jié)果表明黃芩甙滴眼液體外對所試金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用較強(qiáng)，MIC范圍為0.12mg/ml-15mg/ml；黃芩甙滴眼液(6％)對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌的MIC值值多為30mg/ml，對銅綠假胞菌、枸椽酸桿菌的MIC值多為15mg/ml。黃芩甙滴眼液(6％)對實(shí)驗(yàn)家兔金黃色葡萄球菌引起的結(jié)膜炎的療效試驗(yàn)表明黃芩甙滴眼液(6％)對家兔金黃色葡萄球菌性結(jié)膜炎療效顯著，黃芩甙滴眼液(6％)在給藥3天和4天后，病變總評分與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)；陽性對照藥鹽酸環(huán)丙沙星滴眼液在給藥2、3、4、5天的治療作用與模型組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)，在給藥第6天后家兔眼病變總評分與模型組比較有顯著性差異(P＜0.05)。三種濃度(6％、3％、2％)的黃芩甙滴眼液對所試菌株的體外抗菌作用基本一致，無顯著差異。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明以下將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述實(shí)施例1.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 20g 25％氫氧化鈉溶液10ml氯化鈉 6g 亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.1g硫柳汞 0.01g甲基纖維素M450 0.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，冷至室溫，用0.45μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在50℃下攪拌10分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例2.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 20g 10％氫氧化鈉溶液20ml氯化鈉 9g焦亞硫酸鈉 0.5g亞硫酸鈉0.1g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 甲基纖維素M450 1g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取甲基纖維素M450于200ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在60℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例3.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 30g 20％氫氧化鈉溶液 14ml硼酸 10.54g硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉 0.1g L-半胱氨酸鹽酸鹽 0.1g檸檬酸鈉 5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯 0.11g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加至 1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉150ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.02％的活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加20％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入L半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸鈉、、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.02％的針用活性碳，在70℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.5，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例4.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙30g 15％氫氧化鈉溶液20ml硼酸 10.54g 硼砂2.87g焦亞硫酸鈉0.75g 亞硫酸鈉0.75g乙二胺四乙酸鈉0.5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯0.11g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉180ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用0.8μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入65％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加15％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在6.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例5.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質(zhì)黃芩甙40g 10％碳酸鉀溶液 30ml硼酸 10.54g 硼砂 2.87g焦亞硫酸鈉1.5g檸檬酸鉀 4.4g尼泊金甲酯0.23g 尼泊金丙酯 0.11g透明質(zhì)酸鈉1g 注射用水加至 1000ml
制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入60％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10％的碳酸鉀溶液直至主藥溶解；按配方量加入檸檬酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的針用活性碳，在65℃下攪拌15分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在6.5，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例6-.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物質(zhì)黃芩甙 60g15％碳酸鈉溶液 60ml氯化鈉 15g焦亞硫酸鈉 1.0g亞硫酸鈉0.75g 乙二胺四乙酸鈉 0.5g硫柳汞 0.05g 透明質(zhì)酸鈉 2g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于透明質(zhì)酸鈉250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入50％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加15％的碳酸鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的針用活性碳，在70℃下攪拌20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
實(shí)施例7.一種黃芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物質(zhì)黃芩甙60g 25％氫氧化鈉溶液 20ml氯化鈉9g焦亞硫酸鈉1.5g亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉 0.8g硫柳汞 1g 甲基纖維素M450 1.5g注射用水加至1000ml制備方法按配方稱取于甲基纖維素M450220ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.04％的活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，冷至室溫，用1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、焦亞硫酸鈉加入70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加25％的氫氧化鈉溶液直至主藥溶解；按配方量加入亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硫柳汞、氯化鈉并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.04％的針用活性碳，在70℃下攪拌18分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.8μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在7.0，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品實(shí)施例8.黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用，是將實(shí)施例1-7所制得的滴眼液，一次1～2滴，一日3～5次。
權(quán)利要求
1.一種黃芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方組成的特征在于1.1黃芩甙且重量為20～60g；1.2藥用附加劑為增溶劑10～25％，且體積為10～60ml；等滲調(diào)節(jié)劑且重量為2.87～15g；抗氧劑且重量為0.1～1.5g、螯合劑且重量為0.1～5g；抑菌劑且重量為0.01～0.23g；增稠劑且重量為0.5～2g；1.3注射用水加至1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種黃芩甙滴眼液，其特征在于配方中的藥用附加劑為2.1增溶劑可以是氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉；2.2等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、硼酸或硼砂；2.3抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或L-半胱氨酸鹽酸鹽；2.4螯合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；2.5抑菌劑可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；2.6增稠劑可以甲基纖維素M450或透明質(zhì)酸鈉。
3.一種制備權(quán)利要求1黃芩甙滴眼液的方法，其特征在于按配方稱取增稠劑于150ml～250ml注射用水中，攪拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，冷至室溫，用0.45～1μm濾膜濾過，得到制備溶液；按配方稱取黃芩甙、抗氧劑加入50～70％的注射用水并攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下滴加10～25％的增溶劑水溶液直至主藥溶解；按配方量加入抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑并攪拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的針用活性碳，在50～70℃下攪拌10～20分鐘，用濾紙過濾脫碳，再用0.45～1μm的濾膜過濾，得到澄清溶液；檢測上述含藥溶液，按檢測結(jié)果加制備溶液調(diào)節(jié)其含量在標(biāo)示量的范圍之內(nèi)，并調(diào)節(jié)pH值在5.0～7.0的范圍內(nèi)，溶液用0.22μm的濾膜反復(fù)抽濾直至澄明為止；溶液在充氮?dú)鈼l件下無菌灌封，加蓋，檢測上述黃芩甙滴眼液的質(zhì)量，加外包裝，即得成品。
4.黃芩甙作為制備治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼、麥粒腫滴眼液藥品的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種來源豐富、易得、療效高、對眼部基本無刺激、基本無毒副作用、且可避免發(fā)生喹諾酮類藥物細(xì)菌耐藥性的藥物黃芩甙滴眼液及其制備方法。其主藥是從天然藥材黃芩干燥根中提取的主要成分—黃芩甙，純度較高，可使該中藥制劑采用化學(xué)藥品眼用制劑的制備方法進(jìn)行制備，該滴眼液對眼部致病菌抗菌作用較強(qiáng)，適用于各類人群。
文檔編號A61K31/7042GK1411815SQ0213378
公開日2003年4月23日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者張羽 申請人:成都圣奧醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司