專利名稱：伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協(xié)同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調(diào)節(jié)劑及水。與上市的伊曲康唑品種相比，具有持續(xù)釋放、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
伊曲康唑?yàn)榈诙蝾惡铣煽拐婢?，其膠囊劑和口服液早已應(yīng)用于臨床。伊曲康唑注射劑的問世，給深部真菌感染治療增加了新的選擇。
主要成分伊曲康唑化學(xué)名稱(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮分子式C35H38Cl2N8O4分子量705.64結(jié)構(gòu)式 伊曲康唑注射液靜脈給藥后分布于各體液和腎、肝、骨、胃、脾以及肌肉等組織中，一些真菌易感染的部位如皮膚、皮脂、肺以及女性生殖道等濃度較高，因蛋白結(jié)合率高和藥物的親脂性而使其在組織中能保留數(shù)天。此外，角質(zhì)層和毛發(fā)中亦有少量分布，乳汁中僅有微量。伊曲康唑主要在肝臟經(jīng)CYP3A4(肝細(xì)胞代謝酶細(xì)胞色素P450的一種基因亞型)代謝，主要代謝產(chǎn)物為具有活性的羥基伊曲康唑，主要經(jīng)膽汁和尿排泄。
伊曲康唑注射液的不良反應(yīng)有消化道不良反應(yīng)，血清肌酐增加，斑丘疹、蕁麻疹等皮疹，水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，值得注意的是，伊曲康唑注射液可導(dǎo)致肝臟損傷和心臟衰竭。動物試驗(yàn)表明，它對心肌具有負(fù)性肌力作用。
本發(fā)明為水包油型結(jié)構(gòu)化乳劑，毒性低、粒徑小，尤其適合于靜脈給藥，也可以局部外用或口服使用。因?yàn)楫a(chǎn)品在不顯著損失伊曲康唑活性且不破壞乳劑穩(wěn)定性的條件下，除菌過濾或濕熱滅菌，所以使本發(fā)明組合物的無菌化得到了保障。本發(fā)明組合物也具有較長的貨架期，適于穩(wěn)定的市售產(chǎn)品。
檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，未見有用本發(fā)明提供的配方及制備方法制備伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協(xié)同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調(diào)節(jié)劑及水。其中每1g脂肪酸甘油三酯含有0.01-0.5g磷脂或poloxamer188中的一種或兩種；脂肪酸甘油三酯選自油中的一種或多種，如豆油、蓖麻油、紅花油、茶油、橄欖油及中鏈甘油三酯的油相(最高30％w/v組合物)；還可以含有穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑可以是膽固醇、脂肪酸(碳原子從6-20)或其鈉鹽，膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽，在體系中的重量比為0.1-1.5％，如油酸、癸酸等。張力調(diào)節(jié)劑包括甘油、甘露醇、葡萄糖中的一種或兩種；磷脂選自大豆磷脂或蛋黃磷脂。
伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑，其制備方法包括1)將伊曲康唑分散在油相中，混合均勻；2)將張力調(diào)節(jié)劑溶解在水相中，混合均勻；3)將乳化劑分散在水相中，混合均勻；4)調(diào)節(jié)水相PH至大約8-11；5)在攪拌條件下，將油相加入到水相中，得到粗結(jié)構(gòu)化乳劑；6)將粗結(jié)構(gòu)化乳劑均質(zhì)至粒徑小于1.0微米；過濾，在氮?dú)鈿夥障聦⒕|(zhì)過的結(jié)構(gòu)化乳劑填充到玻璃容器中，關(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃容器，并通過高壓滅菌無菌化封閉的填充玻璃容器，無菌灌裝即得。
其中油相或水相或兩相在乳化過程中維持在最高溫度75℃。
伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑，其給藥途徑包括口服、局部用藥和肌肉或血管注射。
在本發(fā)明的主要實(shí)施方案中，伊曲康唑分散在油相中，伊曲康唑粉末被油包覆。用作乳化劑的卵磷脂分散在水相中。
本發(fā)明將通過實(shí)施例的方式加以闡述。這些實(shí)施例僅僅是說明性，絕不是用來限制本實(shí)施例一伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.2％w/v)；張力調(diào)節(jié)劑丙三醇(2.25％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發(fā)明通過將伊曲康唑分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂分散在水相中；調(diào)節(jié)水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮?dú)鈿夥障录尤氲讲Ａ萜髦?，關(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進(jìn)行無菌化處理。
實(shí)施例二伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；張力調(diào)節(jié)劑丙三醇(2.0％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發(fā)明通過將伊曲康唑分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；調(diào)節(jié)水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮?dú)鈿夥障录尤氲讲Ａ萜髦校P(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進(jìn)行無菌化處理。
實(shí)施例三伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；張力調(diào)節(jié)劑丙三醇(2.8％w/v)；油酸(0.5％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發(fā)明通過將伊曲康唑和油酸分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；調(diào)節(jié)水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮?dú)鈿夥障录尤氲讲Ａ萜髦?，關(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進(jìn)行無菌化處理。
實(shí)施例四伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.2％w/v)；膽固醇0.6％；張力調(diào)節(jié)劑丙三醇(2.25％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發(fā)明通過將伊曲康唑和膽固醇分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂分散在水相中；調(diào)節(jié)水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮?dú)鈿夥障录尤氲讲Ａ萜髦?，關(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進(jìn)行無菌化處理。
實(shí)施例五伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化劑純化卵磷脂(1.0％w/v)；poloxamer188(1.0％w/v)；膽固醇0.6％；張力調(diào)節(jié)劑丙三醇(2.5％w/v)和水(適量至100％(體積))。
通過下述方法制備本發(fā)明通過將伊曲康唑和膽固醇分散在植物油中；通過向水中加入丙三醇制備水相；接著將純化卵磷脂和poloxamer188分散在水相中；調(diào)節(jié)水相PH至10.0；在攪拌條件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳劑；均化粗的乳劑至粒徑低于1微米；通過低于1微米過濾膜過濾，在氮?dú)鈿夥障录尤氲讲Ａ萜髦校P(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃，通過高壓滅菌對封閉的填充容器進(jìn)行無菌化處理。
藥效實(shí)驗(yàn)我們研究了由本發(fā)明方法制備的乳劑的毒性情況，其中以添加伊曲康唑和純化卵磷脂的模式為變量。根據(jù)具體實(shí)施例的方法制備的乳劑毒性反映見下表

在工藝的制備過程中，考察卵磷脂分散在油相還是水相，進(jìn)行了小鼠、大鼠和狗中毒性研究。毒性研究清楚地表明，由本發(fā)明方法制得的乳劑是一種協(xié)同組合物。
實(shí)施例I結(jié)構(gòu)化乳劑的處方量為1)伊曲康唑 1.0g2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g
6)氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)pH10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機(jī)微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)分散在40g豆油中，制備油相。
通過將4.5g丙三醇加入到150ml水中，然后再分散在2.4g卵磷脂中，制備水相。利用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10.0。
在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調(diào)至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復(fù)均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據(jù)實(shí)施例I給出的詳細(xì)步驟，將獲得的無菌產(chǎn)品進(jìn)行毒性研究，結(jié)果沒有產(chǎn)生心臟毒性征兆。由此可見，將純化卵磷脂加入到水相，是本發(fā)明所推薦的。
實(shí)施例II結(jié)構(gòu)化乳劑的處方量為1)伊曲康唑 1.0g2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g6)氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)pH10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機(jī)微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)、2.4g卵磷脂和4.5g丙三醇分散到150ml pH至10.0水中，攪拌均勻，加入到40g豆油中，在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調(diào)至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復(fù)均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據(jù)實(shí)施例II給出的詳細(xì)步驟，將獲得的無菌產(chǎn)品進(jìn)行毒性研究，結(jié)果產(chǎn)生心臟毒性征兆。由此可見，將伊曲康唑和純化卵磷脂加入到水相，不是本發(fā)明所推薦的。
實(shí)施例III結(jié)構(gòu)化乳劑的處方量為1)伊曲康唑1.0g
2)豆油 40.0g3)純化卵磷脂 2.4g4)丙三醇 4.5g5)油酸 1.0g6)氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)pH 10.0，加水適量，至200ml。
利用空氣噴射研磨機(jī)微粉化伊曲康唑粉末，得到粒徑范圍小于10微米粉末。
通過將1g伊曲康唑(微粉化)和2.4g卵磷脂分散在40g豆油中，制備油相。
通過將4.5g丙三醇加入到150ml水中。利用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10.0。
在高速攪拌下，將上述制得的油相加入到水相中。利用水將體積調(diào)至200ml。將形成的乳劑穿過高壓均勻器。重復(fù)均勻處理，用激光粒度儀檢測，50％粒徑為0.3μm。
根據(jù)實(shí)施例III給出的詳細(xì)步驟，將獲得的無菌產(chǎn)品進(jìn)行毒性研究，結(jié)果產(chǎn)生心臟毒性征兆。由此可見，將純化卵磷脂加入到油相，不是本發(fā)明所推薦的。
在本發(fā)明方法中結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)伊曲康唑懸浮在油相中時(shí)，則觀察不到這些征兆。這可能是因?yàn)槿閯┯偷魏蚄uppfer細(xì)胞引起的油罐效應(yīng)(reservoir effect)。這種低釋放速度會導(dǎo)致注射乳劑后血漿中存在單體伊曲康唑，從而降低毒性。
伊曲康唑分散在油相及卵磷脂分散在水相中的觀察結(jié)果表明，毒性很低的乳劑在油滴與伊曲康唑之間具有很強(qiáng)的相互作用。因此，伊曲康唑乳劑可被認(rèn)為是單體形式的伊曲康唑的儲罐，而且由于制劑穩(wěn)定性高，所以只要少量的游離伊曲康唑就可以持續(xù)釋放。單體形式的伊曲康唑可以穩(wěn)定地與真菌細(xì)胞麥角固醇結(jié)合，而對宿主哺乳動物細(xì)胞的膽固醇惰性，因此造成的毒性較低。在常規(guī)的伊曲康唑制劑中，游離伊曲康唑在血漿中的高釋放水平會導(dǎo)致循環(huán)中存在自身關(guān)聯(lián)的低聚體。這些低聚體與含有宿主細(xì)胞膜的膽固醇相互作用，從而導(dǎo)致較高的毒性。這就解釋了與常規(guī)制劑相比，本發(fā)明伊曲康唑乳劑毒性低的原理。
權(quán)利要求
1.一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協(xié)同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調(diào)節(jié)劑及水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑，其中每1g脂肪酸甘油三酯含有0.01-0.5g磷脂或poloxamer188中的一種或兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的脂肪酸甘油三酯選自油中的一種或多種，如豆油、蓖麻油、紅花油、茶油、橄欖油及中鏈甘油三酯的油相(最高30％w/v組合物)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)化乳劑，還可以含有穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑可以是膽固醇、脂肪酸或其鈉鹽，膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽，在體系中的重量比為0.1-2.5％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的張力調(diào)節(jié)劑，包括甘油、甘露醇、葡萄糖中的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2中的磷脂，選自大豆磷脂或蛋黃磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求4中的分散于油中的穩(wěn)定劑，是脂肪酸碳原子從6-20中的一種或多種。如油酸、癸酸等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)化乳劑，其制備方法如下將伊曲康唑分散在油相中，伊曲康唑粉末被油包覆，用作乳化劑的卵磷脂分散在水相中。具體制備方法包括1)將伊曲康唑分散在油相中，混合均勻；2)將張力調(diào)節(jié)劑溶解在水相中，混合均勻；3)將乳化劑分散在水相中，混合均勻；4)調(diào)節(jié)水相PH至大約8-11；5)在攪拌條件下，將油相加入到水相中，得到粗結(jié)構(gòu)化乳劑；6)將粗結(jié)構(gòu)化乳劑均質(zhì)至粒徑小于1.0微米；7)過濾，在氮?dú)鈿夥障聦⒕|(zhì)過的結(jié)構(gòu)化乳劑填充到玻璃容器中，關(guān)閉玻璃容器，封閉關(guān)閉的玻璃容器，并通過高壓滅菌無菌化封閉的填充玻璃容器，無菌灌裝即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中的制備方法，其中油相或水相或兩相在乳化過程中維持的最高溫度不超過75℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑，其給藥途徑包括口服、局部用藥、肌肉或靜脈注射。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，其特征在于它是一種協(xié)同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調(diào)節(jié)劑及水。與上市的伊曲康唑品種相比，具有持續(xù)釋放、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/107GK1634064SQ200410098418
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者張文芳 申請人:張文芳