專利名稱：乳醇衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有組織蛋白酶L抑制活性和骨吸收抑制活性的乳醇衍生物或其鹽，它們的制備方法和包含所述衍生物或其藥用鹽作為活性成分的治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物。
骨質(zhì)疏松是一種病理狀態(tài)或疾病，其特征是在一定水平上的骨重量損失，從而引起某些癥狀或產(chǎn)生這些癥狀的危險(xiǎn)。其主要癥狀是脊柱后凸和背腰椎骨及椎骨體、股骨頸、肱骨近端、肋骨、橈肌遠(yuǎn)端等骨的變壓骨折。在骨組織中，正常骨形成和吸收是以相匹配的速度進(jìn)行的，在骨形成和吸收中，分別由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞起主導(dǎo)作用。但是，當(dāng)骨形成和骨吸收的平衡被破壞而有利于骨吸收時(shí)，就產(chǎn)生了骨重的凈損失。因此，認(rèn)為能抑制骨吸收的藥物對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥有用，在治療骨質(zhì)疏松中已生些骨吸收抑制劑如雌激素和降鈣素。但這些藥物的有許多缺陷，因而它們中的一些在適應(yīng)癥范圍方面受到限制和/或療效不確定，因此在臨床上沒有取得滿意的結(jié)果。因此需要預(yù)防/治療骨吸收過高的新方法。
最近已清楚表明組織蛋白酶L是破骨細(xì)胞在吸收過程中分泌的一種蛋白酶，它是降解骨基質(zhì)蛋白-膠原-的主要因子。因此，認(rèn)為通過抑制組織蛋白酶L的活性可以控制吸收產(chǎn)生的骨膠原的分解，此途徑對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松病有價(jià)值。迄今為止，包括亮肽素和抗痛素及日本未審查專利申請(qǐng)公開(Kokai tokkyo koho hei)No.2-304074，2-304075和2-304085中公開的環(huán)氧琥珀酸衍生物的幾種物質(zhì)已知在其抑制活性中有組織蛋白酶L抑制活性。
具有3-氨基-2-羥基-呋喃或2-氨基-2-羥基吡喃骨架的乳醇衍生物，已知的化合物描述在如Tetrahedron Letters，30，5421，1989、Canadian Journal of Chemistry，60，558，1982、Canadian Journal of Chemistry，56，119，1978、European Journal of Medicinal Chemistry，12，317，1977和Chemical and Pharmaceutidal Bulletin，16，1881，1968中。但是，這些文獻(xiàn)都沒有提及這些化合物的組織蛋白酶L抑制活性(如果有的話)，并且通過3-氨基-2-羥基呋喃或3-氨基-2-羥基吡喃骨架的3-氨基與一種氨基酸衍生物偶聯(lián)所形成的任何化合物都是在此之前所未知的。
但是，上述專利文獻(xiàn)中已知環(huán)氧琥珀酸衍生物不但抑制組織蛋白酶L，還抑制其它蛋白酶，未被開發(fā)為預(yù)防/治療骨質(zhì)疏松的藥物。
本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了大量研究以開發(fā)出更易于使用的藥物，其應(yīng)表現(xiàn)特異的組織蛋白酶L抑制活性并直接作用在骨上以抑制骨吸收。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了下列通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的乳醇衍生物，其具有強(qiáng)組織蛋白酶抑制活性并直接作用在骨上，表現(xiàn)優(yōu)異的骨吸收抑制作用。本發(fā)明是基于以上發(fā)現(xiàn)開發(fā)出來的。
因此，本發(fā)明涉及(1)式(Ⅰa)的化合物或其鹽 其中Q代表一種或兩種可被取代的氨基酸殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或?；?2)式(Ⅰ)的化合物或其鹽 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或?；?m和n各自代表0或1;條件是當(dāng)m和n都等于0時(shí)，R3代表可被酯化的羧基或至少含7個(gè)碳原子的?；?，(3)其中A代表C2-4低級(jí)亞烷基時(shí)的上述(1)或(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(4)其中可被取代的烷基B代表可被取代的C1-4低級(jí)烷基的上述(1)或(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(5)其中?；鵅代表從可被取代的羧酸衍生來的?；鶗r(shí)的上述(1)或(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(6)當(dāng)烴基R1或R2代表可被取代的芳基或可被取代的脂肪烴基時(shí)的上述(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(7)上述(6)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1或R2代表的芳基為C6-14的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的芳香烴基，或5-或6-元雜環(huán)芳基，(8)上述(6)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中脂肪烴基R1和R2代表(ⅰ)飽和C1-8脂肪烴殘基，(ⅱ)不飽和C1-8脂肪烴殘基，(ⅲ)飽和C3-7脂肪烴殘基，(ⅳ)不飽和和C5-7脂肪烴殘基或(ⅴ)飽和C4-9脂肪烴殘基，其可被脂肪烴殘基取代，(9)其中R1和R2代表低級(jí)烷基的上述(2)項(xiàng)化合物或其鹽，(10)其中R1和R2代表芳烷基的上述(2)項(xiàng)化合物或其鹽，(11)上述(1)或(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3代表的酰基為衍生自可被取代的羧酸、磺酸、亞磺酸、氨基甲酸或硫代氨基甲酸的酰基，(12)其中m代表1和n代表1的上述(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(13)其中m代表1，n代表0的上述(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(14)其中m代表0及n代表0的上述(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，(15)式(Ⅰa)化合物的制備方法 其中Q代表一種或兩種可被取代的氨基酸殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或酰基;
其包括將式(Ⅱa)的化合物還原，及任選進(jìn)一步烷基化或酰化， (Ⅱa)其中R3、Q和A的定義同上，(16)上項(xiàng)(15)的方法，其還包括將形成的化合物進(jìn)行烷基化或?；磻?yīng)。
(17)式(Ⅰ)化合物或基鹽的制備方法 (Ⅰ)其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或酰基;m和n各自代表0或1;條件是當(dāng)m和n均等于0時(shí)，R3代表可被酯化的羧基或具有不少于7個(gè)碳原子的酰基;
其包括將通式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行還原，及任選進(jìn)一步烷基化或酰化， (Ⅱ)其中R1，R2，R3和A的定義同上，(18)上項(xiàng)(17)的方法，其還包括將形成的化合物進(jìn)行烷基化或?；磻?yīng)。
(19)抑制組織蛋白酶L的組合物，其包括式(Ⅰa)化合物或其藥用鹽，
(20)抑制組織蛋白酶L的組合物，其包括式(Ⅰb)化合物或其藥用鹽， (Ⅰb)其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或?；?m和n各自代表0或1，(21)骨吸收抑制組合物，其包括式(Ⅰa)的化合物或其藥用鹽，(22)骨吸收抑制組合物，其包括式(Ⅰb)的化合物或其藥用鹽，(23)用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的(19)或(20)項(xiàng)的骨吸收抑制組合物。
下面詳細(xì)解釋本說明書中所用的各種述語和定義。
本發(fā)明涉及的組成氨基酸是L-構(gòu)型，除非另有說明，相應(yīng)的縮寫如Gly代表甘氨，Leu代表亮氨酸及Ile代表異亮氨酸，與國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)-國際生物化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUB)推薦的命名一致。可用于本發(fā)明的氨基酸保護(hù)基包括本領(lǐng)域中已知的氨基保護(hù)基。優(yōu)選乙酰基、芐氧羰基、4-甲氧基芳氧羰基、叔丁氧羰基、鄰苯二甲?；图柞；?。特別優(yōu)選芐氧羰基。
本發(fā)明的乳醇衍生物為一類結(jié)構(gòu)上與已知具有組織蛋白酶L抑制活性的物質(zhì)非常不同的化合物。在具有已知結(jié)構(gòu)的3-氨基-2-羥基呋喃或3-氨基-2-羥基吡喃的化合物中，沒有任何已知具有組織蛋白酶L抑制活性的乳醇衍生物。本發(fā)明的乳醇衍生物是具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于其3-氨基與氨基酸衍生物偶聯(lián)。
在上述結(jié)構(gòu)式中，Q所代表的可被取代的氨基酸殘基包括任何天然或非天然的L-型或D-型α-氨基酸。所述氨基酸殘基例如可為組成天然蛋白質(zhì)的α-L-氨基酸或α-D-氨基酸(如甘氨酸、α-L-或α-D-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸等)，特別是甘氨酸、α-L-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸。
在上式中，由Q代表的可被取代氨基酸殘基可在化學(xué)合成部位上帶有1-3個(gè)適合取代基，取代基與后面所舉例的且由R1和R2代表的芳香烴基，雜芳香基和脂肪烴基相同，每個(gè)取代基可被取代。
參考以上給出的通式，R1和R2代表的可取代的烴殘基，例如可為芳基或脂肪烴基。
作為R1和R2代表的可取代的烴殘基，可被取代的芳基包括C6-14單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的芳香烴基及含1-2個(gè)氮原子和一個(gè)硫或氧原子的5-或6-元雜環(huán)芳基。上述雜芳基可與含2個(gè)氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或含一個(gè)硫原子的5元環(huán)稠合。
上述提及的芳香烴基中，優(yōu)選苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。
上述雜芳基中，優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、1H-吲唑基、苯并[b]呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基等。
R1和R2的例子可被取代的脂肪烴基包括(ⅰ)C1-8飽和脂肪烴基(C1-8烷基)如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基等，(ⅱ)C2-8不飽和脂肪烴(C2-8鏈烯基)如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等，或C2-8炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等，(ⅲ)C3-7飽和脂肪烴殘基(C3-7環(huán)烷基)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，(ⅳ)C5-7不飽和脂肪烴殘基(C5-7環(huán)烯基)如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、2，4-環(huán)庚二烯基等，(ⅴ)被上述飽和或不飽和脂肪烴殘基取代的C1-8飽和脂肪烴基(C3-7環(huán)烷基-C1-8烷基或C5-7環(huán)烯基-C1-8烷基等)，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基等。
上述結(jié)構(gòu)式中R1和R2的芳烴基、雜芳烴基或脂肪烴基都可以被取代，其在可化學(xué)合成的位置上可有1-3個(gè)取代基。這種取代基可提及芳基、脂肪烴基、非芳香雜環(huán)基、?；⒖杀货セ聂然?、可被取代的氨基、可被取代的羥基、可被取代的巰基、鹵原子、硝基、或可被取代的膦?；?br> 所述芳基和脂肪烴可提及R1和R2中已提及的芳基或脂肪烴基的相同基團(tuán)。
非芳香雜環(huán)基包括每個(gè)含一個(gè)硫、氮或氧原子的5-7元雜環(huán)基，或含2-4個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)基，如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯啉基、咪唑烷基等。這些非芳香雜環(huán)基可與苯環(huán)、含不超過2個(gè)氮原子的6-元環(huán)或含1個(gè)硫原子的5元環(huán)稠合。這種稠合的非芳香雜環(huán)基包括苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、硫代苯并二氫吡喃基、異硫代苯并二氫吡喃基等。
?；硌茏贼人帷⒒撬?、亞磺酸、可取代的氨基甲酸或硫代氨基甲酸的?；?，如式-COR4、-SO2R6、-SOR10、-CONHR7、-CSNHR8代表的基團(tuán)，其中R4。R6、R7，R8和R10相同或不同，各自代表可被取代的烴殘基。R4、R5、R7，R8和R10代表的可被取代的烴殘基中烴殘基可被R1和R2中可被取代的烴基所提及的基團(tuán)取代。
上述?；鶅?yōu)選式-COR9的基團(tuán)，其中R9代表C1-10烷基、C1-10鏈烯基或芳基，(如甲?；?、乙?；⒍□；惗□；?、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；⒏；⑿刘；?、環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基、丁烯酰、2-環(huán)己烯羰基、苯甲?；?、煙?；?。
可被酯化的羧基例如包括式-COOR5基團(tuán)，其中R5代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C6-10芳烷基;C-6烷基與羧基成鍵即成C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)，羧基與C2-6鏈烯基鍵各即形成C2-6鏈烯氧基羰基(如烯丙氧羰基、丁烯氧基羰基、2-戊烯氧基羰基、3-己烯氧基羰基等)，或羧基與C6-10芳烷基鍵合形成C6-10芳烷氧羰基(如苯甲氧羰基、苯乙氧羰基等)。
上述可被取代的氨基包括被C1-10烷基、C2-10鏈烯基、芳基或?；鶈稳〈螂p取代的氨基(-NH2)(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基等)。
上述可被取代的羥基包括羥基和有適當(dāng)取代的基羥基，特別是可被用作羥基保護(hù)基的取代基取代的羥基，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基及芳氧基。
烷氧基優(yōu)選C1-10烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等)。
烯氧基優(yōu)選C2-10烯氧基(如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯基甲氧基、2-環(huán)庚烯甲氧基等)。
可用的芳烷氧基包括苯基C1-4烷氧基(如苯甲氧基、苯乙氧基等)。
上述的酰氧基優(yōu)選C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基等)。
芳氧基包括苯氧基和4-氯苯氧基及其它。
可被取代的巰基包括巰基和有適當(dāng)取代基，特別是可用作巰基保護(hù)基的取代基取代的巰基，例如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基等。
上述烷硫基優(yōu)選C1-10烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基、等)。
上述芳烷硫基優(yōu)選苯基-C1-4烷硫基(如苯甲硫基、苯乙硫基等)。
酰硫基優(yōu)選C2-4烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基、異丁酰硫基等)。
鹵原子例如為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
可被取代的膦?；鐬槎籽趸柞；⒍已趸柞；⒍趸柞；?、二異丙氧基磷?；?、亞乙二氧基磷?；?、三亞甲基二氧基磷?；?、四亞甲基二氧基磷?；?。
R1和R2的優(yōu)選例分別為氫，低級(jí)烷基和芳基(低級(jí))烷基，(特別是直鏈或支鏈C1-5烷基或苯基C1-5低級(jí)烷基，其可被上述任意取代的羥基或硫醇取代，這包括CH3-S-CH2-CH2-，HO- -CH2-等)。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R3代表可被酯化的羧基或酰基。條件是當(dāng)式(Ⅰ)或(Ⅱ)中m和n都等于0時(shí)，R3代表可被酯化的羧基或不少于7個(gè)碳原子的酰基，尤其是含7-50個(gè)碳原子的可酯化的羧基或?；?。
上述式中R3代表的可被酯化的羧基與前述R1和R2代表的芳烴、雜芳基和脂肪烴的取代基中例舉的羧基意義相同。R3的優(yōu)選例為烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、芐氧羰基等)，特別是芐氧羰基。
R3代表的?；c前述R1和R2代表的芳烴基、雜芳烴基和脂肪烴基的取代基中例舉的?；饬x相同。
R3代表的可被取代的烷氧羰基或?；诳苫瘜W(xué)合成的位置上可有1-3個(gè)適當(dāng)取代基(與上述?；⒖杀货セ聂然?、可被取代的氨基、可被取代的羥基、可被取代的巰基、鹵原子、硝基、可被取代的膦酸基相同)。
在上述結(jié)構(gòu)式中，亞烷基A代表C2-4亞烷基，特別是亞乙基或亞丙基。
上式中B優(yōu)選為氫。
在上式中B代表的可被取代的烷基包括可被取代的C1-6低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基，異戊基，己基等)。
上式中B代表的可被取代的酰基與前述R1和R2代表的芳烴基、雜芳烴基和脂肪烴基取代基例舉的?；饬x相同。
這些B代表的可取代的烷基或?；谄淇苫瘜W(xué)合成的位置上可有1-3個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?與上述同樣的?；⒖杀货セ聂然?、可被取代的氨基、可被取代的羥基、可被取代的巰基、鹵原子、硝基或可被取代的膦?；?。
本發(fā)明化合物(Ⅰa)、(Ⅰ)或(Ⅰb)的鹽優(yōu)選為藥用鹽，包括與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與堿性或酸性氨基酸的鹽，這些鹽的制備在本領(lǐng)域中是已知的。
優(yōu)選無機(jī)鹽為與堿金屬如鈉、鉀等所成鹽，與堿土金屬如鈣、鎂等所成鹽，鋁鹽、銨鹽等。
與有機(jī)堿的鹽優(yōu)選與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N′-二芐基乙二胺等所成鹽。
與無機(jī)酸的鹽優(yōu)選與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成鹽。與有機(jī)酸所成鹽優(yōu)選與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等所成鹽。
與堿性氨基酸所成鹽優(yōu)選與精氟酸、賴氨酸、鳥氨酸等所成鹽，與酸性氨基酸的鹽優(yōu)選與天冬氨酸、谷氨酸等所成鹽。
現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明化合物的合成步驟。
方法A
其中所有符號(hào)的意義如前述所定義。
在此步驟中，化合物(Ⅱ)被還原化合物(Ⅰ-1)。此還原反應(yīng)可以已知方式進(jìn)行。例如用金屬氫化物還原、用金屬氫復(fù)合化合物還原、用二硼烷或取代的硼烷還原及使用催化氫化。這樣，此反應(yīng)可通過化合物(Ⅱ)用還原劑處理來進(jìn)行。
還原劑包括堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉、硼氫化鋰等)、金屬氫復(fù)合化合物如鋰鋁氫、金屬氫化物如氫化鈉、有機(jī)錫化合物(如氫化三苯基錫)、金屬和金屬鹽如鎳化合物、鋅化合物等，催化還原系統(tǒng)使用過渡金屬催化劑如鈀、鉑或銠，與氫及二硼烷等結(jié)合使用。特別是反應(yīng)可用氫化二異丁基鋁有利地進(jìn)行。
反應(yīng)在不參與反應(yīng)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，這些溶劑在本領(lǐng)域中是已知的。這些溶劑包括芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等，醚類如乙醚、四氫呋喃、二惡烷等、醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇等，酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺等。根據(jù)所用還原劑的類型，可以選擇性地單獨(dú)或結(jié)合使用這些溶劑。
反應(yīng)溫度為-100℃-150℃，優(yōu)選-80℃-100℃，反應(yīng)時(shí)間為約1-24小時(shí)。
這樣得到的乳醇衍生物(Ⅰ-1)可通過已知的分離-純化步驟如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、層析等來分離和純化。
用于本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)可通過下述和其它方法制備。
方法B 其中所有符號(hào)的意義同上述定義。
在此方法中，化合物(Ⅲ)或其羧基反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其氨基反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)，得到化合物(Ⅱ)。
化合物(Ⅳ)的氨基的活性衍生物優(yōu)選包括Schiff堿型亞胺基或烯胺型互變異構(gòu)體，其可通過化合物(Ⅳ)與羰基化合物如醛或酮反應(yīng)得到;甲硅烷基衍生物，其可通過化合物(Ⅳ)與甲硅烷基化合物如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)、乙酰胺、雙(三甲基甲硅烷基)脲或類似物反應(yīng)得到;及可通過化合物(Ⅳ)與三氯化磷或光氣反應(yīng)得到的衍生物。
化合物(Ⅳ)或其反應(yīng)性衍生物的優(yōu)選鹽為在化合物(Ⅰ)中提及的酸加或鹽，將其并入此處作為參考。
化合物(Ⅲ)的羧基的反應(yīng)性衍生物優(yōu)選包括酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等。這種反應(yīng)性衍生物的優(yōu)選例包括酰氯;酸的疊氮化物;與各種酸的混合酸酐，這些酸例如取代磷酸，如二烷基磷酸、苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等，二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸如甲磺酸等，脂肪酸如乙酸、丙酸、乳酸、異乳酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、三氯乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等;對(duì)稱酸酐;與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑等所成活化酰胺;活化酯如氰基甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亞氨基甲基酯、乙烯酯、炔丙酯、樹硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯、對(duì)硝基苯基硫代酯、對(duì)甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫代脂等，與N-羥基化合物如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等所成酯等。
根據(jù)化合物(Ⅲ)的類型，所以選擇性地使用這些活性衍生物。
這種化合物(Ⅲ)的反應(yīng)性衍生物的優(yōu)選鹽包括與各種堿的鹽，如與堿金屬如鈉、鉀等的鹽，與堿土金屬如鈣、鎂等的鹽，銨鹽與有機(jī)堿與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、N，N-二芐基二乙胺等的鹽。
反應(yīng)一般在水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行。一般使用如醇類如甲醇、乙醇等，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺及吡啶，也可以使用其它不參與反應(yīng)的有機(jī)溶劑。這些一般溶劑可與水混合使用。
當(dāng)使用游離形式或鹽形式的化合物(Ⅲ)時(shí)，以應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基雙(2-甲基咪唑);五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸酯;聚磷酸乙酯;聚磷酸異丙酯;氯氧化磷、二苯基?；B氮;亞硫酰氯;草酰氯;鹵代甲酸低級(jí)烷基酯如氯代甲酸異丙酯等;三苯膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽、2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑氫氧化物分子內(nèi)鹽;N-羥基苯并三唑;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;和Vilsmeier試劑，其通過N，N′-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯代甲酸三氯甲基酯、氯氧化磷等反應(yīng)來制備。
反應(yīng)還可以在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N-N-二(低級(jí))烷基芐胺等。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，一般在冷卻到加熱下進(jìn)行反應(yīng)。
方法B的起始化合物(Ⅲ)可用下述方法C到J來制備。
方法C 其中L代表羧基保護(hù)基;其它符號(hào)與前述定義相同。
所用的羧基保護(hù)基L包括在合成肽領(lǐng)域中常規(guī)使用的各種保護(hù)基，如酯衍生物。
在此方法中，化合物(Ⅴ)或其羧基的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅵ)或其氨基的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)制備化合物(Ⅶ)，后者然后進(jìn)行羧基脫保護(hù)反應(yīng)得到的化合物(Ⅲ-1)。
化合物(Ⅴ)或其羧基的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅵ)或其氨基的反應(yīng)性衍生物或其鹽的反應(yīng)可按方法B中描述的相同步驟進(jìn)行。
從化合物(Ⅶ)的羧基上消除保護(hù)基的反應(yīng)可用傳統(tǒng)羧基脫保護(hù)步驟進(jìn)行，如水解、還原、和用Lewis酸去除。當(dāng)羧基保護(hù)基是酯殘基時(shí)，可用Lewis酸水解來消除。水解反應(yīng)優(yōu)選在堿或酸存在下進(jìn)行。
可有利地使用的堿包括無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等，有機(jī)堿如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]壬-5-烯、1.8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等等。
這種用堿的水解反應(yīng)一般在水、親水有機(jī)溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的酸包括有機(jī)酸如甲酸和無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等。這種水解反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑、水或溶劑混合物中進(jìn)行。反應(yīng)溫度不關(guān)鍵，可根據(jù)羧基保護(hù)基的類型和所用脫保護(hù)方法來選擇。
用Lewis酸脫保護(hù)可通過化合物(Ⅶ)或其鹽與Lewis酸反應(yīng)而取得，Lewis酸如三鹵化硼(如三氯化硼、三氟化硼等)、四鹵化鈦(如四氯化鈦、四溴化鈦等)、鹵化鋁(如氯化鋁、溴化鋁等)和三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)。這種消除反應(yīng)優(yōu)選在陽離子捕獲劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下進(jìn)行，并且一般在溶劑如硝基烷(如硝基甲烷、硝基乙烷等)、亞烷基鹵化物(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、乙醚、二硫化碳或其它任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。這些溶劑可混合使用。
還原消除法對(duì)消除像鹵代烷基(如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)酯、芳烷基(如芐基)酯等這樣的保護(hù)基有利。此技術(shù)包括用金屬(如鋅、鋅汞劑等)或鉻化合物鹽(如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機(jī)或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸等)結(jié)合進(jìn)行還原，及在已知金屬催化劑(鈀碳、Raney鎳等)存在下的常規(guī)催化還原等。反應(yīng)溫度不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻、室溫或加熱下進(jìn)行。
方法D 其中所有符號(hào)與前述定義相同。
在此方法中，化合物(Ⅸ)或其羧基的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅷ)或其氨基的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)，制備化合物(Ⅹ)，后者然后進(jìn)行羧基脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物(Ⅲ-2)。此反應(yīng)以方法C中描述的相同方式進(jìn)行。
方法E 其中所有符號(hào)的意義同前述所定義。
在此方法中，化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅷ)或其鹽反應(yīng)，制備化合物(Ⅻ)，后者然后進(jìn)行羧基脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物(Ⅲ-3)。
此(Ⅷ)和(Ⅺ)間的反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。溶劑包括芳烴和苯、甲苯、二甲苯等，醚如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷等，乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮等及其各種混合物。
(Ⅷ)與(Ⅺ)之間的反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行。堿例如為堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，胺如吡啶、三乙、N，N-二甲基苯胺等，氫化鈉、氫化鉀等。堿的量優(yōu)選為約1-5mol當(dāng)量。此反應(yīng)一般在-20℃-150℃，優(yōu)選在約-10℃-100℃下進(jìn)行。這樣得到的化合物(Ⅻ)然后進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物(Ⅲ-3)，脫保護(hù)反應(yīng)以方法C中描述的相同方式進(jìn)行。
方法F 其中所有符號(hào)的意義同前述所定義。
在此方法中，化合物(ⅩⅢ)或其鹽與化合物(Ⅺ)或其鹽反應(yīng)，得到化合物(Ⅲ-3)。此碘?；磻?yīng)一般通過Schtten Baumcnn方法進(jìn)行，其包括制備氨基酸衍生物(ⅩⅢ)的鈉鹽水溶液，然后與化合物(Ⅺ)反應(yīng)并將反應(yīng)混合物酸化。
方法G
其中所有符號(hào)的意義如前述所定義。
在此方法中，化合物(ⅩⅢ)或其鹽與化合物(ⅩⅣ)或其鹽反應(yīng)，生成化合物(Ⅲ-2)。此?；磻?yīng)按方法F中相同方式進(jìn)行。
方法H 其中所有符號(hào)的意義如前述所定義。
在此方法中，化合物(ⅩⅢ)或其鹽與化合物(ⅩⅤ)或其鹽反應(yīng)，生成化合物(Ⅲ-4)。此反應(yīng)以方法G的相同方式進(jìn)行。
方法I 其中所有符號(hào)的意義如前述所定義。
在此方法中，化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(ⅩⅥ)反應(yīng)，生成化合物(ⅩⅦ)，后者然后進(jìn)行羧基脫保護(hù)反應(yīng)，給出化合物(Ⅲ-5)。
化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(ⅩⅥ)間的反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行?？捎玫娜軇┌ǚ紵N如苯、甲苯、二甲苯等，醚如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷等，乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮等，及其各種混合物。
化合物(ⅩⅥ)與化合物(Ⅷ)的比例優(yōu)選為約1-5mol當(dāng)量。此反應(yīng)一般在-20℃-150℃，優(yōu)選約-10℃-100℃下進(jìn)行?；衔?ⅩⅦ)然后脫保護(hù)得化合物(Ⅲ-5)。此脫保護(hù)反應(yīng)按方法C中脫保護(hù)反應(yīng)相同方式進(jìn)行。
方法J
其中所有符號(hào)的意義同前述所定義。
在此方法中，化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(ⅩⅧ)反應(yīng)得化合物(ⅩⅨ)，后者進(jìn)行羧基脫保護(hù)反應(yīng)得化合物(Ⅲ-6)。此方法按方法Ⅰ的同樣方式進(jìn)行。
方法A的起始化合物(Ⅱ)還可按下述方法制備。
方法K
其中M代表氨基保護(hù)基，其它所有符號(hào)的意義如前述所定義。
氨基保護(hù)基M為任何常規(guī)用于肽合成的各種保護(hù)基，可例舉氧羰基衍生物，優(yōu)選為芐氧羰基。
在此方法中，化合物(ⅩⅩ)或其羧基的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其氨基的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)，制備化合物(ⅩⅪ)，后者然后進(jìn)行氨基脫保護(hù)反應(yīng)，得化合物(ⅩⅫ)。此化合物(ⅩⅩ)或其羧基的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅳ)或其氨基的反應(yīng)性衍生物或其鹽的反應(yīng)以方法B中相同方式進(jìn)行。
化合物(ⅩⅪ)的氨基脫保護(hù)可通過常規(guī)方法消除氨基保護(hù)基來進(jìn)行。例消除芐氧羰基可通過一般金屬催化劑(如鈀-碳、Raney鎳等存在下催化氫化進(jìn)行。反應(yīng)溫度不關(guān)鍵。這樣，反應(yīng)一般在冷卻、室溫或加熱下進(jìn)行，除非會(huì)引起不希望的反應(yīng)?；衔?ⅩⅫ)然后以與方法D中化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的反應(yīng)，或與方法G中化合物(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)間的反應(yīng)類似的反應(yīng)進(jìn)行?；?，以與方法E中化合物(Ⅷ)和(Ⅺ)間的反應(yīng)相類似的方式磺?；耘c方法H中化合物(ⅩⅢ)和(ⅩⅤ)間的反應(yīng)相類似的方式氧羰基化，以與方法I中化合物(Ⅷ)與(ⅩⅥ)間的反應(yīng)相似的方法氨基甲?；蛞耘c方法J中化合物(Ⅶ)和(ⅩⅧ)之間的反應(yīng)相似的方式硫代氨基甲?；玫较鄳?yīng)的化合物(Ⅱ)。
其中B為?；氖?Ⅰ)化合物可通過方法L制備。
方法L
其中B′代表酰基;其它所有符號(hào)的意義與前述定義相同。
在B中提及的?；捎米鰾′的酰基。
在此方法中，乳醇衍生物(Ⅰ-1)被?；苫衔?Ⅰ-2)。
這樣，化合物(ⅩⅫ)或其羧基的衍生物與化合物(Ⅰ-1)反應(yīng)，制備(Ⅰ-2)?；衔?ⅩⅫ)的羧基的反應(yīng)性衍生物優(yōu)選包括酰鹵、酸酐、活性酰胺、活化酯等。這種反應(yīng)性衍生物的優(yōu)選例包括酰氯;酸的疊氮化物;與各種酸的混合酸酐，這些酸例如取代磷酸，如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等，二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸如甲磺酸等，脂肪羧酸如乙酸、丙酸、乳酸、異乳酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、三氯乙酸等，芳香羧酸如苯甲酸等;對(duì)稱酸酐;與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑等所成活化酰胺;活化酯如氰基甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亞氨基甲基酯、乙烯酯、炔丙酯、對(duì)硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯、對(duì)硝基苯基硫代酯、對(duì)甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫代酯等，與N-羥基化合物如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二中酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等所酯等。所以選擇性地使用這些反應(yīng)性衍生物。此反應(yīng)一般在水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行。有機(jī)溶劑一般使用如醇類甲醇、乙醇等，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺及吡啶，也可以使用其它不參與反應(yīng)的有機(jī)溶劑。這些一般溶劑可與水混合使用。當(dāng)使用游離形式或鹽形式的化合物(ⅩⅫ)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基雙(2-甲基咪唑);五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸酯;聚磷酸乙酯;聚磷酸異丙酯;氯氧化磷、二苯基?；B氮;亞硫酰氯;草酰氯;鹵代甲酸低級(jí)烷基酯如氯代甲酸異丙酯等;三苯膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽、2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑氫氧化物分子內(nèi)鹽;N-羥基苯并三唑;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;和Vilsmeier試劑，其通過N，N′-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯代甲酸三氯甲基酯、氯氧化磷等反應(yīng)來制備。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)一般在冷卻到加熱的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)B代表烷基時(shí)的通式(Ⅰ)化合物可用方法M制備。
其中B2代表烷基;其它符號(hào)的意義與前述定義相同。
烷基B2可為烷基B中提及的任何一種。
在此方法中，化合物(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)與化合物(ⅩⅩⅢ)在酸存在下反應(yīng)，生成化合物(Ⅰ-3)。此反應(yīng)用大量過量的(ⅩⅩⅢ)并加入0.001-1.0mol當(dāng)量(以化合物(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)為基數(shù))的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等，對(duì)甲苯磺酸等的條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)優(yōu)選在0-50℃下進(jìn)行0.5-100小時(shí)。
通式(Ⅰ-1)化合物還可從化合物(Ⅰ-3)通過方法N，或從化合物(Ⅰ-2)通過方法O制備。
方法N(Ⅰ-3)→(Ⅰ-1)在此方法中，化合物(Ⅰ-3)用酸在水性溶劑中處理。水性溶劑包括水與醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二烷等，乙腈、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等的混合物。酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸等。酸與化合物(Ⅰ-3)的相對(duì)量為0.001-1.0mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)優(yōu)選在0-50℃下進(jìn)行0.5-100小時(shí)。
方法O(Ⅰ-2) (水解)/() (Ⅰ-1)此水解反應(yīng)在水性溶劑中在酸或堿存在下按傳統(tǒng)方式進(jìn)行。水性溶劑包括水與醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，乙腈、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等的混合物。酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸等。酸與化合物(Ⅰ-2)的相對(duì)量為0.001-1.0mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)優(yōu)選在0-100℃下進(jìn)行0.5-100小時(shí)。
堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等。堿相對(duì)化合物(Ⅰ-2)的量為1-5mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度并關(guān)鍵，但反應(yīng)優(yōu)選在0-100℃下進(jìn)行0.5-100小時(shí)。
通式(Ⅰ-5)的化合物還可以從化合物(Ⅰ-4)按方法P制備。
方法P
其中B3代表酰基或烷基;其它符號(hào)與前述定義相同。
?；蛲榛鵅3可為任何前述?；蛲榛鵅。
此方法中，化合物(Ⅰ-4)按與方法K中(ⅩⅪ)到(ⅩⅫ)的轉(zhuǎn)化相同的方式脫保護(hù)，生成化合物(ⅩⅩⅣ)。此化合物(ⅩⅩⅣ)進(jìn)一步用方法K中(ⅩⅫ)到(Ⅱ)轉(zhuǎn)化的相同方式進(jìn)行處理，得化物(Ⅰ-5)。
方法P的起始物(Ⅰ-4)也可以用方法Q制備。
方法Q 其中每個(gè)符號(hào)的意義同前述所定義。
此方法以方法B的相同方式進(jìn)行。
通式(Ⅱ)的化合物還可以用方法R制備。
方法R 其中W代表低級(jí)烷基;其它符號(hào)的意義如前述所定義。
化合物(ⅩⅩⅥ)的脫保護(hù)反應(yīng)可以方法K中化合物(ⅩⅪ)到化合物(ⅩⅫ)的轉(zhuǎn)化的相同方式進(jìn)行?；衔?ⅩⅩⅦ)和(Ⅲ)間的反應(yīng)按方法B中相同方式進(jìn)行?；衔?ⅩⅩⅧ)的內(nèi)酯化包括將化合物(ⅩⅩⅧ)在溶劑中在酸存在下按已知方式加熱?？捎玫娜軇┌ㄈ缂状?、乙醇、丙醇等，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，乙腈、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優(yōu)選芳烴如苯、甲苯、二甲苯等。酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸等。酸相對(duì)化合物(ⅩⅩⅧ)的量為0.001-1.0mol當(dāng)量。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，但反應(yīng)優(yōu)選在0-150℃進(jìn)行0.5-100小時(shí)。
式(Ⅳ)的化合物可用方法S制備。
其中每個(gè)符號(hào)的意義同前述所定義。
化合物(ⅩⅩⅥ)的內(nèi)酯化可用方法R中化合物(ⅩⅩⅦ)到化合物(Ⅱ)轉(zhuǎn)化的相同方法完成。由化合物(ⅩⅩⅨ)的脫保護(hù)反應(yīng)可用方法K中(ⅩⅪ)到(ⅩⅫ)轉(zhuǎn)化的相同方法進(jìn)行。
式(ⅩⅩⅤ)的化合物可用方法T制備。
方法T
其中每個(gè)符號(hào)的意義如前述所定義。
從化合物(ⅩⅩⅨ)到化合物(ⅩⅩⅩ)的反應(yīng)用方法A到方法M的系列反應(yīng)或方法A到方法L的系列反應(yīng)進(jìn)行?；衔?ⅩⅩⅩ)的脫保護(hù)反應(yīng)用方法K中(ⅩⅪ)向(ⅩⅫ)轉(zhuǎn)化的相同方法進(jìn)行。
上述通過式(Ⅰa)化合物可按制備通式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)的方法來制備，其中在(Ⅰ-1)中，上述式(Ⅰa)中B為氫，在(Ⅰ-2)中，通式(Ⅰa)中B為?；?，在(Ⅰ-3)中，式(Ⅰa)中B為烷基，所有上述各式中至少m或n為1。
上述通式(Ⅱa)化合物可按制備通式(Ⅱ)的方法來制備，其中至少m或n為1。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰa)、(Ⅰ)或(Ⅰb)可與藥用載體一起配制成口服或其它途徑服用的各種固體劑型如片劑、膠囊、粒劑、粉末等，或各種液體劑型如糖漿、注射液等等。
可以使用的藥用載體包括通常用于藥物生產(chǎn)的各種有機(jī)和無機(jī)載體。上述載體可作為固體劑型中的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑或其它添加劑，或作為液體劑型中的溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑或潤膚劑(局部麻醉)。必要時(shí)還可加入各藥物添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的優(yōu)選例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕二氧化硅等。
潤滑劑的優(yōu)選例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硅膠等。
粘合劑的優(yōu)選例包括結(jié)晶纖維、蔗糖、D-甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解劑的優(yōu)選例包括淀粉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羥甲基淀粉鈉等。
溶劑的優(yōu)選例為注射用水、醇、丙二醇、macrogols、蓖麻油、玉米油等。
助溶劑的優(yōu)選例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
優(yōu)選的懸浮劑包括各種表面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化芐烷銨、氯化芐乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等;親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等滲劑的優(yōu)選例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。優(yōu)選的緩沖劑包括各種緩沖溶液如磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液和檸檬酸鹽緩沖溶液。潤膚劑優(yōu)選苯甲醇。防腐劑的優(yōu)選例包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧化劑包括亞硫酸鹽和抗壞血酸(只提出少數(shù)優(yōu)選例)。
本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)的特征不僅在與其強(qiáng)的組織蛋白酶L抑制活性，還在于其強(qiáng)的骨吸收抑劑活性。另外，其毒性低。例如，分別給小鼠口服實(shí)施例60和實(shí)施例94中的化合物，500mg/kg的劑量沒有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡。因此，本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)可用于預(yù)防和治療脯乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬和人)的骨質(zhì)疏松癥。
作為預(yù)防/治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)或其鹽每個(gè)成年人服用的日劑量為1-1000mg，或優(yōu)選10-600mg。
本發(fā)明的藥物組合物具有強(qiáng)的組織蛋白酶L和骨吸收的抑制作用，并直接作用在骨上改進(jìn)骨的新陳代謝。
另外，化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)及其鹽僅有很小的毒性，因此具有預(yù)防/治療骨質(zhì)疏松癥的價(jià)值。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)具有促進(jìn)破骨細(xì)胞骨化的活性，即骨誘導(dǎo)活性，它可用作脯乳動(dòng)物(如人、小鼠、大鼠、貓、狗、兔、牛和豬)的藥，還可用作骨修復(fù)或移植時(shí)的骨誘導(dǎo)劑。本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)用于治療非連結(jié)性骨折、固定人造關(guān)節(jié)和修復(fù)牙槽骨。例如本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)可粘在或含在由金屬、陶瓷或聚合物制成的人造骨中。人造骨最好有多孔表面，使人造骨移植到骨缺陷部分時(shí)，化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)能夠被釋放到機(jī)體組織中。
本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)分散在適當(dāng)?shù)姆稚⒄澈蟿┖拖♂寗┑戎校缒z原、生理鹽水、檸檬酸溶液、乙酸溶液、羥磷灰石、血纖維蛋白及其混合溶液。用形成的分散液包衣或浸漬人造骨、然后干燥，從而使化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)粘在人造骨上或包含于其中。這樣的人造骨被移植到骨缺陷部位時(shí)，可以牢固地固定在其中。可通過將活性成份-本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)-與生理可接受分散介質(zhì)、粘合劑、稀釋劑、其它骨再生有效成分(如鈣)等混合來制備人造骨固定劑。人造骨固定劑還可用于填充移植于骨缺陷部位的人造骨與骨缺陷部位之間的空隙，而不需將固定劑粘于或含于人造骨中。
本發(fā)明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)毒性低，可安全使用。例如其局部用于骨缺陷部位或骨減退部位的量為0.1-100mg。
作用下列試驗(yàn)例用于說明化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)的藥理作用。
試驗(yàn)例1(人組織蛋白酶L抑制作用)。
將按EPC931098792(歐洲公開號(hào)0576953A2)說明書中實(shí)施例8中描述的步驟得到的重組人組織蛋白酶L用1μg/ml稀釋劑(0.1%Brij35，sigma)稀釋。將酶稀釋溶液與40μl所述稀釋劑、2μl0.1MDTT和25μl活化劑/緩沖劑(340mM乙酸鈉、60mM乙酸、4mM EDTA＝鈉鹽，pH＝5.5)混合。然后加入1μl試驗(yàn)化合物在二甲亞砜中的溶液[10-2M]和25μl20μM的Z-phe-Arg-NMec(底物溶液)?；旌衔镌?0℃下孵育10分鐘，然后加入100μl的反應(yīng)終止劑(100mM單氯乙酸鈉、30mM乙酸鈉，pH4.3)。反應(yīng)在96-孔的氟板(Labosytems)上進(jìn)行。
反應(yīng)終止后，在激發(fā)波長365mm下測定釋放的氨甲基香豆素450nm的熒光密度。作為空白試驗(yàn)，加入1μl不含試驗(yàn)化合物的DMSO，反應(yīng)后的熒光密度作為100%活性。對(duì)于殘余活性為10%或更少的樣品，進(jìn)一步稀釋，并用上述相同步驟測定殘余活性。然后計(jì)算IC50值。結(jié)果示于表1中。
表1 試驗(yàn)例2(骨吸收抑制作用)用Raisy[J.Clin.Invest.44，103-116(1965)]的方法測定骨吸收抑制活性。給有18天妊娠的Sprague-Dawley)鼠皮下給藥50μCi的45Ca(一種鈣同位素，溶解在CaCl2中)。第二天，打開腹腔，無菌取出鼠胎。在解剖顯微鏡下從屠體中分離兩側(cè)前臂骨(橈骨，尺骨)，盡量去除結(jié)締組織和軟骨，以制備骨培養(yǎng)樣品。每個(gè)這種骨樣品加入0.6ml的加有牛血清白蛋白(終濃度2mg/ml)的BGJb介質(zhì)(Fitlin-Jackon改良型，GLBCO實(shí)驗(yàn)室，美國)，37℃下孵育24小時(shí)。這種骨進(jìn)一步在含有試驗(yàn)化合物(終濃度為10μM或30μM)的相同介質(zhì)中培養(yǎng)2天。按下述等式從介質(zhì)和骨中的放射性計(jì)數(shù)計(jì)算出從骨釋放到介質(zhì)中的45Ca的百分?jǐn)?shù)(%)。
(介質(zhì)中45Ca計(jì)數(shù))/(介質(zhì)中45Ca計(jì)數(shù)＋骨中45Ca計(jì)數(shù)) ×100作為對(duì)照組，將來自同一鼠體的鼠胎骨相似地培養(yǎng)兩天。計(jì)算每組5個(gè)骨樣品的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差并計(jì)算此值相對(duì)對(duì)照組值的百分比(%)。結(jié)果示于表2中。
表2 ＊，p＜0.05;＊＊，p＜0.01;＊＊＊，p＜0.001(vs.對(duì)照，Student′s t-檢驗(yàn))
下面通過下列參考實(shí)施例和實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。下列參考例和實(shí)施例中的旋光度是在室溫下(22-25℃)測定的。
參考例1制備N-芐氧羰基-(L)-高絲氨酸(9.0g)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(5.4g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)的混合物，冷卻下向此混合物中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSCD·HCl)(7.5g)。整個(gè)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，從而得到(S)-3-(N-芐氧羰基氨基)四氫呋喃-2-酮(7.0g，84.3%)。此產(chǎn)品在二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶。得無色結(jié)晶，m.p.129-130℃。
旋光度[α]D-0.5°(c＝0.52，CHCl3)。
參考例2將(S)-3-(N-芐氧羰基氨基)四氫呋喃-2-酮(1.56g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.5g)。在室溫和常壓下進(jìn)行催化氫化。然后濾掉催化劑，將濾液減壓濃縮。將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中，加入N-(叔丁氧羰基)-(L)-苯丙氨酸(Boc-Phe-OH)(1.94g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(1.1g)。然后在冰浴冷卻下加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSCD·HCl)(1.5g)，整個(gè)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，得劑(S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-(L)-苯丙氨酰基氨基)四氫呋喃-2-酮(化學(xué)式如下)(1.8g，78.3%)。此產(chǎn)品在二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶。得無色晶體，m.p.312-133℃。旋光度[α]D-9.1°(c＝0.51，CHCl3)。
參考例3-7用參考例2中相同步驟合成了表3中的化合物。
表3 ph苯基Cbz芐氧羰基;1-Np1-萘基Ile異亮氨酸，Val纈氨酸，Phe苯丙氨酸參考例8將(S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(1.5g)溶解在四氫呋喃(35ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.8g)，在常溫常壓下進(jìn)行催化氫化。濾除催化劑，減壓濃縮濾液。殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中。然后加入丙戊酸[(C3H7)2CHOOH)(0.627g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.66g)，然后在冰浴冷卻下加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSCD·HCl)(0.902g)，整個(gè)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物華入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，得到(S)-3-[[N-丙戊酰-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(0.55g，38%)。此產(chǎn)品在二氯甲烷-乙醚中重結(jié)晶，得無色棱晶，m.p.203-205℃。旋光[α]D-39.3°(c＝0.52，CHCl3)。
參考例9將(S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(1.3g)溶解在四氫呋喃(35ml)-甲醇(10ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.847g)，在室溫常壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，減壓濃縮濾液。油狀殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中，然后加入1-萘磺酰氯(0.487g)，將混合物冷卻至0℃。錛后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(10.478g)，混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥MgSO4，蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用氯仿-乙酸乙酯(11V/V)洗脫。從洗脫液中得到(S)-3-[[N-(1-萘磺?；?-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(化學(xué)式如下)(0.6g，40%)。從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱晶，m.p.93-94℃，旋光度[α]D-117.3°(c0.52，CHCl3)。
參考例10將(S)-3-[N-芐氧羰基-(L)亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(1.5g)溶解在四氫呋喃(150ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.2g)，在室溫常壓下進(jìn)行催化氫化。然后濾去催化劑，向?yàn)V液中加入異氰酸α-萘酯(0.76g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，得(S)-3-[[N-(1-萘基氨基甲酰基)-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(化學(xué)式如下)(1.05g，63%)。從氯仿-甲醇-異丙醚中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.213-214℃，旋光[α]D-25.6°(c＝0.19，CH3OH)。

參考例11將(S)-2-(N-芐氧羰基氨基)-5-羥基戊酸叔丁酯[用Journal of Organic Chemistry，55，1711，(1990)中描述的方法合成](5.1g)溶解在苯中，然后加入對(duì)甲苯磺酸(0.05g)，混合物回流1小時(shí)。此反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌。干燥(MgSO4)后蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷((12V/V)洗脫。從洗脫液中得到(S)-3-(N-芐氧羰基氨基)-2-氧代四氫呋喃(2.0g，51%)，油狀。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.54-1.74(1H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.55-2.72(1H，m)，4.36(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37-4.50(1H，m)，5.13(2H，s)，5.62(1H，broad)，7.34-7.40(5H，m).旋光[α]D+51.5°(c＝0.98，CHCl3)參考例12將(S)-2-(N-芐氧羰基氨基)-5-羥基-戊酸甲酯(5.0g)溶解在四氫呋喃(150ml)中，然后加入鈀碳(5%，1.0g)，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。然后濾除催化劑，減壓濃縮濾液。油狀殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中，然后加入N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酸(cbz-Phe-OH)(5.9g)和1-羥基苯丙三唑(HOBt)(3.0g)，將混合物冷卻至0℃。然后加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSCD，HCl)(4.1g)，0℃下攪拌混合物一小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物在硅膠上層格，用乙酸乙酯-己烷(11V/V)洗脫。從洗脫液中得到(S)-2-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨?；鵠氨基]-5-羥基戊酸甲酯(化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下)(3.0g，40%)。從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.155-157℃，旋光[α]D+5.4°(c＝0.50，CHCl3)。
參考例13將(S)-2-[[(N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]-5-羥基戊酸甲酯(2.85g)溶解在苯(100ml)中，然后加入對(duì)甲苯磺酸(0.09g)，將混合物回流1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得(S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]-2-氧代四氫吡喃(化學(xué)式如下)(2.0g，77%)，m.p.167-169℃，旋光[α]D+43.6%(c＝0.50，CHCl3)。

參考例14用參考例12中基本相同的方法得到油狀物(S)-2-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]-5-羥基戊酸甲酯(化學(xué)式如下)。
NMR(δppm in CDCl3)0.93(3H，d，J＝6Hz)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，1.45-2.00(7H，m)，2.50(1H，broad)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.74(3H，s)，4.14-4.30(1H，m)，4.53-4.64(1H，m)，5.10(2H，s)，5.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.34(5H，s).旋光[α]D-12.1°(c＝0.58，CHCl3) 參考例15以與參考例13基本相同的方法，合成了(S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]-2-氧代四氫吡喃(化學(xué)式如下)。從二氯甲烷-異丙醚中結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.126-127℃，旋光
參考16和17同與參考例9中基本相同的方法合成了表4中所列化合物。
表4 1-Np1-萘基，Val纈氨酸，Leu亮氨酸參考例18-21用與參考例2中基本相同的方法合成了表5所列化合物。

參考例22-26用與參考例8中基本相同的方法合成了表6中所列化合物。
Ph苯基，Phe苯丙氨酸，Leu亮氨酸，Val纈氨酸Cbz芐氧羰基參考例27用與參考例10中基本相同的方法，合成了(S)-3-[[N-(1-萘基硫代氨基甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(化學(xué)式如下)。在二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶，得無色粉末，m.p.102-105℃，旋光[α]D-26.1°(c＝0.47，CHCl3) 實(shí)施例1制備(S)-3-[[N-叔丁氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(0.8g)在四氫呋喃(THF)(30ml)中的溶液，-72℃～-69℃氬氣氛下向上述溶液中滴加氫化二異丁基鋁(DLBAL-H)在甲苯中的溶液(1.5M，5.4ml)。在同一溫度下攪拌混合物30分鐘，然后滴加水和四氫呋喃(THF)的混合物(12，3ml)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。濾去不溶物，減壓濃縮濾液。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(11，V/V)洗脫。從洗脫液中得到了無定形固體(3S)-3-[[N-叔丁氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]-2-羥基四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.30g，37.5%)。
m.p.80-90℃.NMR(ppm in CDCl3)1.41(9H，s)，1.60-1.84(1H，m)，1.93(1H，d，J＝5.6Hz)，2.19-2.45(1H，m)，2.94-3.15(1H，m)，3.56-4.40(5H，m)，5.00-5.23(2H，m)，6.16-6.36(1H，m)，7.18-7.39(5H，m).Optical rotation[α]D-10.1°(c＝0.57，CHCl3).
實(shí)施例2-7用實(shí)施例1中描述的相同步驟合成了表7中所列化合物。
Ph苯基，Cbz芐氧羰基 1-Np1-萘基Ile異亮氨酸，Val纈氨酸，Phe苯丙氨酸1)無定形固體.2)1/4水.3)1/4水NMR(δ ppm in CDCl3)0.67-0.79(6H，m)，0.90-1.10(1H，m)，1.23-1.50(2H，m)，1.60-1.85(1H，m)，1.89-2.30(1H，m)，2.78(0.5H，d，J＝2Hz)，2.99(0.5H，d，J＝3Hz)，3.39-3.51(1H，m)，3.69-4.14(3H，m)，4.96(0.5H，d，J＝3Hz)，5.10(0.5H，t，J＝4Hz)，5.43-5.51(1H，m)，5.82(0.5H，broad)，6.20(0.5H，broad)，7.49-7.76(3H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.06-8.10(1H，m)，8.63-8.68(1H，m).
實(shí)施例8將(3S)-3-[[N-叔丁氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]-2-羥基四氫呋喃(0.1g)溶解在乙酸酐(3ml)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMHP)(0.012g)，混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，得到下式(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-叔丁氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃(0.035g，29%)。產(chǎn)品在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.156-157℃。旋光[α]D-49.9℃(c＝0.15，CHCl3)。
實(shí)施例9-24用與實(shí)施例1中基本相同的方法合成了表8中所列化合物。

1)1/4水，2)1/4水，3)1/4水，4)1/4水，5)1/4水，6)1/3異丙醚加合物7)1/8水Cbz芐氧羰基，1-Np1-萘基，Ph苯基Phe苯丙氨酸Val纈氨酸Leu亮氨酸實(shí)施例25用與實(shí)施例8中基本相同的方法得到了(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-纈氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。在二氯甲烷-異丙醚-己烷中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.173-174℃，旋光[α]D-59.0°(c＝0.50，CHCl3)。

實(shí)施例26制備(S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-酮(6.0g)在四氫呋喃(250ml)中的溶液，然后在-76℃～-65℃氬氣氛異丁滴加氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1.5M，51.6ml)。溫度升到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400ml)稀釋，加乙酸酐(20ml)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.3g)后，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用1N-HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(11，V/V)洗脫。從洗脫液中得到(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(3.3g，49%)。在二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶后，得無色針晶，m.p.161-162℃，旋光[α]D-86.3°(c＝0.53，CHCl3)。
實(shí)施例27用與實(shí)施例26中基本相同的方法，得到(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫吡喃(化學(xué)式如下)。在二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶后得無色結(jié)晶，m.p.142-143℃，旋光[α]D-62.5°(c＝0.50，CHCl3)。
實(shí)施例28用與實(shí)施例26中基本相同的方法得到(2S，3S)-2-乙酰氧基3-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯基-丙氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后得無色針晶，m.p.175-176℃，旋光[α]D-61.4°(c＝61.4，CHCl3)。
實(shí)施例29將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(3.2g)溶解在甲醇(150ml)中，加入鈀碳(5%，1.5g)后，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾除催化劑，向?yàn)V液中加入異氰酸-α-萘酯(1.5g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-1-萘基氨基甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)(2.95g，89%)。從二氯甲烷-甲醇-異丙醚中重結(jié)晶后得無色晶體，m.p.196-198℃，旋光[α]D-51.8°(c＝0.32，CHCl3)。
實(shí)施例30到31用與實(shí)施例29中基本相同的方法合成了表9中所列化合物。
1-Np1-萘基Phe苯丙氨酸Leu亮氨酸實(shí)施例32
將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-(1-萘基氨基甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(2.9g)懸浮在甲醇(50ml)中，然后在冰浴冷卻下加入碳酸鉀(0.94g)在水(5ml)中的溶液，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酰提取。乙酸乙酯層用水洗，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，得2-羥基-3-[[N-(1-萘氨基甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(1.95g，72%)。在二氯甲烷-甲醇-異丙醚中重結(jié)晶得無色晶體，m.p.177-178℃，旋光[α]D+29.5°(c＝0.25，DMSO)。
元素分析 C21H27N3O4·1/2 H2O理論值C，63.94;H，7.15;N，10.65實(shí)測值C，64.62;H，7.09;N，10.78 實(shí)施例33將(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(1.0g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.3g)，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，堿壓濃縮濾液。油狀殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，然后加入1-萘磺酰氯(0.59g)，將混合物冷卻至0℃。然后加入4-二甲氨基吡啶(0.32g)，混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次作用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，從而得到(3S)-2-乙酰氧基-3-[N-(1-萘磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.83g，69%)。在二氯甲烷-甲醇-異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱晶，m.p.180-182℃，旋光[α]D-154.5°(c＝0.51，CHCl3)。
元素分析 C23H30N2O6·1/2H2O理論值C，58.58;H，6.63;N，5.94實(shí)測值C，58.69;H，6.33;N，5.92 實(shí)施例34用與實(shí)施例33中基本相同的方法合成了(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[(4-硝基苯磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。從乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶得無色針晶，m.p.197-199℃，旋光[α]D-81.4°(c＝0.45，CHCl3)。
實(shí)施例35將(3S)-2-乙酰氧基-3-[N-(1-萘磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫吡喃(0.5g)溶解在四氫呋喃(20ml)中，然后加入1NHCl(5ml)，混合物在室溫下攪拌65小時(shí)。將反應(yīng)混合傾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)、蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(11，V/V洗脫)。從洗脫液中得到(3S)-2-羥基-3-[[N-(1-萘磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫吡喃(化學(xué)式如下)(0.31g，69%)。從二氯中烷-異丙醚中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.159-161℃，旋光[α]D-81.5°(c＝0.27，CHCl3)。
實(shí)施例36-53用與實(shí)施例35中基本相同的方法合成了表10中所列化合物。


1)1/5異丙醚加合物，3)無定形固體，1/2水，4)無定形固體，1/4水，5)無定形固體，1/2水，7)1/4[(CH3)2CH]2O加合物，元素分析C20H25N3O4·1/4[(CH3)2CH]2O理論值C，65.05;H，7.24;N，10.58;實(shí)測值C，65.30;H，7.62;N，10.22，8)1/4水，元素分析C16H23N3O4·1/5[(CH3)2CH]2O·1/4H2O理論值C，59.05;H，7.65;N，12.15;實(shí)測值C，59.70;H，7.63;N，11.94，9)元素分析C23H30N2O7·1/5[(CH3)2CH]2O·1/4H2O理論值C，59.65;11，7.65;N，12.15;實(shí)測值C，59.70;H，7.63;N，11.94，10)無定形固體，1/2水，11)1/4水12)元素分析C23H30N2O7·1/4[(CH3)2CH]2O·1/4H2O，理論值C，63.71;H，7.06;N，8.41;實(shí)測值C，63.55;H，7.09;N，8.23，13)元素分析C17H25N3O4E1/8[(CH3)2CH]2O·1/4H2O，理論值C，60.45;H，7.51;N，12.53;實(shí)測值C，60.69;H，7.45;N，11.86，14)無定形固體，1/4水1-Np1-萘基，Phe苯丙氨酸，Len亮氨酸，Val纈氨酸，DMSO二甲亞砜，T6-羥基-2，5，7，8-四氫苯并二氫吡喃-2-羰基;
S4-二乙氧基磷?；谆郊柞；琔2-苯基-5-甲基-4-噁唑基乙?；琕2，3-亞甲二氧基-6，7，8，9-四氫-5-氧代-5H-苯并環(huán)庚烯-8-羰基，Q4-甲氧羰基苯甲?；鵈4-硝基苯磺?；?，P4-(N-芐氧羰基氨基)苯甲酰基D4-氨基苯甲?；?br> 實(shí)施例54將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(1.5g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.5g)，在室溫在氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，減壓濃縮濾液。將油狀殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，然后加入N-芐氧羰基-(L)-亮氨酸(cbz-Len-OH)(1.1g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.64g)。將混合物冷卻到0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WCD，HCl)(0.88g)?；旌衔镌?℃下攪拌一小時(shí)，然后室溫下攪拌15小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，從而得到(2S，3S)-2-(乙酰氧基)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰-(L)-亮氯酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(1.6g，84%)。從二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶得無色晶體，m.p.175-176℃，旋光[α]D-104.3°(c＝0.52，CHCl3)。
實(shí)施例55-69用與實(shí)施例54基本相同的方法合成了表11中所列化合物。

1)(2RS)化合物，2)無定形固體，3)無定形固體，1/4水，4)無定形固體，1-水，cbz芐氧羰基，Leu亮氨酸，Val纈氨酸，Phe苯丙氨酸，DMSO二甲基亞砜，T6-羥基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氫呋喃-2-羰基，S4-二乙氧基磷?；谆郊柞；?，U2-苯基-5-甲基-4-噁唑乙?；琕2，3-亞甲二氧基-6，7，8，9-四氫-5-氧代-5H-苯并環(huán)庚烯-8-羰基，Q4-甲氧基羰基苯甲?；鵓4-(N-芐氧羰基氨基)苯甲?；?。
實(shí)施例70將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰-(L)-氨酰]氨基]四氫呋喃(0.7g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.25g)，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾出催化劑后，減壓濃縮濾液。油狀殘余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后加入醋酸酐(0.3g)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.061g)，混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑，從而得到(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-乙酰-(L)-亮氨酰-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.43g，74%)。從二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶得無色晶體，m.p.210-211℃，旋光[α]D-147.8°(c＝0.27，CHCl3)。
實(shí)施例71用與實(shí)施例70中基本相同的方法，得到了(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-乙酰基-(L)-亮氨酰-(L)-亮氨酰]氨基]四氫吡喃(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)。在二氯甲烷-甲醇中重結(jié)晶后得無色結(jié)晶，m.p.238-240℃，旋光[α]D-112.1°(c＝0.27，CHCl3)。
實(shí)施例72制備(S)-3-(N-芐氧羰基氨基)四氫呋喃-2-酮(0.49g)在四氫呋喃(150ml)中的溶液，-70～-65℃氬氣氛下向上述溶液中滴加氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1.5M，28.0ml)。然后在同一溫度下，滴加水(5ml)，再加入乙酸酐(20ml)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.3g)。溫度升至室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400ml)稀釋，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用1NHCl、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(11，V/V)洗脫。從洗脫液中得到油狀(3S)-2-乙酰氧基-3-(N-芐氧羰基氨基)四氫呋喃。將此油懸浮在甲醇(50ml)中，然后加入濃鹽酸(5滴)，混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得(3S)-3-[N-芐氧羰基氨基)-2-甲氧基四氫呋喃油(2.3g，44%)。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.64-1.80(1H，m)，2.28-2.48(1H，m)，3.32(3H，s)，3.84-4.08(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.80(1H，s)，4.80(1H，寬)，5.10(2H，s)，7.35(5H，s).
實(shí)施例73將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-丙戊酰-(L)-纈氨酰]氨基]四氫呋喃(0.55g)懸浮在甲醇(50ml)中，然后加入濃鹽酸(5滴)，室溫下攪拌混合物1小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到(2S，3S)-2-甲氧基-3-[[N-丙戊酰-(L)-纈氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)(0.38g，72%)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.150-156℃，旋光[α]D+18.5°(c＝0.50，CHCl3)。
元素分析 C18H34N2O4·1/4H2O理論值C，62.31;H，10.02;N，8.07實(shí)測值C，62.33;H，9.69;N，8.10 實(shí)施例74將(3S)-3-(N-芐氧羰基氨基)-2-甲氧基-四氫呋喃(2.3g)溶解在四氫呋喃(100ml)-甲醇(40ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.5g)，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑后，減下濃縮濾液。殘余油溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，然后加入N-芐氧羰基-(L)-天冬氨酸β-甲酯(cbz-Asp(OCH3)-OH)(2.8g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(1.5g)。將此混合物冷卻至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD，HCl)2.1g)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合冷傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑。得到(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-(3-甲氧羰基)丙氨酰]氨基]-2-甲氧基四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.95g，48%)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶后得無色晶體，m.p.175-176℃，旋光[α]D+43.7°(c＝0.50，CHCl3)。
實(shí)施例75-79按與實(shí)施例74基本相同的方式合成了表12中所列化合物。
表12 1)NMR(δ ppm in CDCl3)1.60-1.80(1H，m)，2.20-2.45(1H，m)，3.30&3.35(3H，each s)，3.82-4.10(4H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.76-4.80(1H，m)，5.11&5.13(2H，each s)，5.62(1H，寬)，6.44(1H，寬)，7.34(5H，s).
Cbz芐氧羰基Ala丙氨酸Gly甘氨酸Tyr酪氨酸Met蛋氨酸Ile異亮氨酸實(shí)施例80將(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-(3-甲氧羰基)丙氨酰]氨基]-2-甲氧基四氫呋喃(0.6g)懸浮在四氫呋喃(20ml)中，然后加入1NHCl(5ml)，混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(21，V/V)洗脫，從洗脫液中得到(3S)-3-[[芐氧羰基-(L)-(3-甲氧羰基)丙氨酰]氨基]-2-羥基四氫呋喃(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)(0.06g，10%)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得無色棱晶，m.p.143-145℃，旋光[α]D+14.6°(c＝0.27，CHCl3)。
實(shí)施例81-84按實(shí)施例80中基本相同的步驟，得到了表13中所列化合物。

實(shí)施例85將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(0.8g)懸浮在四氫呋喃(10ml)中，然后加入對(duì)甲苯磺酸(0.02g)和乙醇酸乙酯(5ml)，室溫下攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，V/V)洗脫。從洗脫液中得到了[(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-]氧基乙酸乙酯(0.6g)油。將比油溶解在甲醇(5ml)中，然后加入碳酸鉀(0.1g)-水(5ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用1NHCl中和，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑。殘余物溶解在1NNaOH(0.6ml)中，在室溫上攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到[(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃-2-]氧基乙酸鈉(化學(xué)式如下)(0.35g，41%)。從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得無色粉末，m.p.125-127℃，旋光[α]D+50.7°(c＝0.33，二甲亞砜)。
元素分析 C20H27N2O7Na·1/2H2O理論值C，54.66;H，6.42;N，6.37實(shí)測值C，54.30;H，6.52;N，6.27
實(shí)施例86將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-[4-(N-芐氧羰基氨基)苯甲?；鵠-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(1.0g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.7g)，在室溫在氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，減壓濃縮濾液，得到(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-(4-氨基苯甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.01g，81%)。從二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.148-150℃，旋光[α]D-61.3°(c＝0.29，CHCl3)。
實(shí)施例87將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-4-硝基苯磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(1.0g)溶解在乙醇(100ml)中，然后加入鈀碳(5%，0.5g)，在室溫和大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾除催化劑后，減壓濃縮濾液，得(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-(4-氨基苯磺?；?-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(0.7g，74%)。從乙酸乙酯-甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得無色針晶，m.p.189-190℃，旋光[α]D-59.2°(c＝0.27，DMSO)
實(shí)施例88將(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-異亮氨酰]氨基]-2-甲氧基四氫呋喃(8.5g)溶解在甲醇(250ml)中，然后加入鈀碳(5%，2.3g)，在室溫大氣壓下進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑后，減壓濃縮濾液。殘余油溶解在DMF(50ml)中，然后加入1-萘磺酰氯(5.6g)和4-二甲氨基吡啶(3.0g)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用10%檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)后蒸去溶劑，得(3S)-2-甲氧基-3-[[N-(1-萘磺?；?-(L)-異亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)(7.0g，71%)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.125-127℃，旋光[α]D+12.8°(c＝0.56，CHCl3)。
實(shí)施例89將(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-(1-萘氨基甲酰基)-(L)-亮氨酰]氨基]四氫呋喃(0.1g)，然后加入濃鹽酸(5滴)，室溫下攪拌混合物1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得(3S)-3-[[N-(1-萘氨基甲?；?-(L)-亮氨酰]氨基]-2-甲氧基四氫呋喃(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)(0.08g，87%)。從二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.184-185℃，旋光[α]D+13.0°(c＝0.27，CHCl3)。
元素分析 C22H29N3O4·1/4H2O理論值C，65.41;H，7.36;N，10.40實(shí)測值C，65.42;H，7.52;N，10.39 實(shí)施例90用與實(shí)施例26基本相同的方法合成了(3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-異亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得無色針晶，m.p.185-187℃，旋光[α]D-68.1℃(c＝0.53，CHCl3)。

實(shí)施例91用與實(shí)施例33基本相同的方法合成了(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-(1-萘磺?；?-(L)-異亮氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。從二氯甲烷-異丙醚中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.158-160℃，旋光[α]D-153.0°(c＝0.50，CHCl3)。
實(shí)施例92用與實(shí)施例26基本相同的方法合成了(2S，3S)-2-乙酰氧基-3-[[N-芐氧羰基-(L)-纈氨酰]氨基]四氫呋喃(化學(xué)式如下)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.161-162℃，旋光[α]D-66.6°(c＝0.53，CHCl3)。
元素分析 C19H26N2O6·1/4H2O理論值C，59.60;H，6.98;N，7.32實(shí)測值C，59.82;H，6.77;N，7.19
實(shí)施例93-98用與實(shí)施例35基本相同的方法合成了表14所列化合物。
1)無定形固體1/2水2)1/4水3)1/4水Cbz芐氧羰基Leu亮氨酸，Phe苯丙氨酸Ile異亮氨酸DMSO二甲亞砜實(shí)施例99-106用與實(shí)施例54中基本相同的方法合成了表15所列化合物。
1)1/4 水 2)1/2 水 3)NMR(δ ppm in CDCl3)0.84(6H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.45(4H，m)，1.70-1.88(1H，m)，2.01(3H，s)，2.20-2.40(5H，m)，3.00(2H，s)，3.07(2H，d，J＝7.6Hz)，3.85-4.14(4H，m)，4.20-4.61(2H，m)，5.92(1H，d，J＝4.6Hz)，6.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.30(5H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz).
Cbz芐氧羰基Leu亮氨酸Phe苯丙氨酸Ile異亮氨酸實(shí)施例107用與實(shí)施例8中基本相同的方法得到了(2S，3S)-3-[[N-(1-萘磺?；?-(L)-異亮氨酰]氨基]-2-丙酰氧基四氫呋喃(化學(xué)式如下)。從氯仿-異丙醚中重結(jié)晶，得無色晶體，m.p.157-159℃，旋光[α]D-142.8°(c＝0.65，CHCl3)。
實(shí)施例108用與實(shí)施例73基本相同的方法，得到了(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]-2-甲氧基四氫呋喃(化學(xué)式如下)。在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m，p，140-142℃，旋光[α]D+17.1°(c＝0.51，CHCl3)。
實(shí)施例109
用與實(shí)施例73基本相同的方法，得到了(3S)-3-[[N-芐氧羰基-(L)-苯丙氨酰]氨基]四氫呋喃-2-基]氧乙酸乙酯(化學(xué)式如下)。在乙醚異丙醚中重結(jié)晶，得無色結(jié)晶，m.p.103-106℃，旋光[α]D+14.9°(c＝0.49，CHCl3)。

權(quán)利要求
1.下式的化合物或其鹽 其中Q代表一種或兩種可被取代的氨基酸殘基；R3代表可被酯化的羧基或?；?；A代表亞烷基；B代表氫或可被取代的烷基或?；?。
2.下式的化合物或其鹽 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基可?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或?；?m和n各自代表0或1;條件是當(dāng)m和n都等于0時(shí)，R3代表可被酯化的羧基或至少含7個(gè)碳原子的?；?br> 3.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中A代表C2-4低級(jí)亞烷基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中可被取代的烷基B代表可被取代的C1-4低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中?；鵅代表衍生自可被取代的羧酸的?；?。
6.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中烴基R1或R2代表可被取代的芳基或可被取代脂肪烴基。
7.權(quán)利要求6的化合物或其鹽，其中可被取代的芳基R1或R2代表C6-14的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的芳烴基，或5元或6元雜芳基。
8.權(quán)利要求6的化合物或其鹽，其中脂肪烴殘基R1和R2代表(1)飽和C1-8脂肪烴殘基，(2)不飽和C1-8脂肪烴殘基，(3)飽和C3-7脂肪烴殘基，(4)不飽和C5-7脂肪烴殘基，或(5)可被脂肪烴基取代的飽和C1-8脂肪烴殘基。
9.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1或R2代表低級(jí)芳烷基。
10.權(quán)利要求2所化合物或其鹽，其中R1或R2代表芳烷基。
11.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中R3代表衍生自可被取代的羧酸、磺酸、亞磺酸、氨基甲酸或硫代氨基甲酸的酰基。
12.權(quán)利要求2化合物或其鹽，其中m代表1和n代表1。
13.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中m代表1，n代表0。
14.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中m代表0及n代表0。
15.下式化合物的制備方法 其中Q代表一種或兩種可被取代的氨基酸殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或酰基;其包括將下式的化合物還原，及任選進(jìn)一步烷基化或?；?其中R3，Q和A的定義同上。
16.權(quán)利要求15的方法，其中還包括將形成的化合物進(jìn)行烷基化或酰化反應(yīng)。
17.下式化合物或其鹽的制備方法 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基，B代表氫或可被取代的烷基或?；?m和n各自代表0或1;條件是當(dāng)m和n均等于0時(shí)，R3代表可被酯化的羧基或具有不少于7個(gè)碳原子的?；?其包括將以下通式的化合物進(jìn)行還原，及任選進(jìn)一步烷基化或?；?， 其中R1，R2，R3和A的定義同上。
18.權(quán)利要求17的方法，其還包括將形成的化合物進(jìn)行烷基化或?；磻?yīng)。
19.抑制組織蛋白酶L的組合物，其包括下式化合物或其藥用鹽， 其中Q代表一種或兩種可取代的氨基酸殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫可被取代的烷基或?；?。
20.抑制組織蛋白酶L的組合物，其包括下式化合物或其藥用鹽， 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或?；?m和n各自代表0或1。
21.骨吸收抑制組合物，其包括下式的化合物或其藥用鹽， 其中Q代表一種或兩種可取代的氨基酸殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或酰基。
22.骨吸收抑制組合物，其包括下式化合物或其藥用鹽， 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫或可被取代的烴殘基;R3代表可被酯化的羧基或?；?A代表亞烷基;B代表氫或可被取代的烷基或酰基;m和n各自代表0或1。
23.權(quán)利要求19或20的骨吸收抑制組合物，其用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ia)或(Ib)的新化合物或其鹽。其中Q為一個(gè)或兩個(gè)可被取代的氨基酸，R
文檔編號(hào)A61K31/34GK1106001SQ94115669
公開日1995年8月2日 申請(qǐng)日期1994年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月3日
發(fā)明者左右田隆, 藤澤幸夫, 大井悟, 溝口順二 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社