專利名稱：：用作ppar調(diào)節(jié)劑的1h-吲哚-2-甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些新的化合物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其用于醫(yī)藥的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及為PPARY的調(diào)節(jié)劑的p引咮衍生物及其制備方法和此類化合物的用途。
背景技術(shù)：
：治療2型糖尿病(T2DM)通常開始運用飲食和運動組合治療，并進展到口服降血糖藥(例如磺酰脲)，在更嚴重的情況下使用胰島素。新近出現(xiàn)了一類被稱為噻唑烷二酮的化合物(例如美國專利5,089,514、4,342，771、4,367,234、4,340,605、5,306,726)作為有效的抗糖尿病藥，此類抗糖尿病藥提高2型糖尿病動物才莫型中靶組織(骨胳肌、肝、脂肪)的胰島素敏感性，并降低這些動物;漠型中的脂類和胰島素水平。已報告噻唑烷二酮為PPARy的潛在選擇性活化劑，并直接結(jié)合到PPARy受體(丄M.Lehmann等人，J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995》，這些提供了PPARy是瘞唑烷二酮治療作用可能靶的證據(jù)。核受體PPARy的活化劑(例如曲格列S同)在臨床中已顯示提高胰島素作用，降低血清葡萄糖，并且對降低2型糖尿病患者血清甘油三酯水平具有小而有意義的作用。例如，參見D.E.Kelly等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes,90-96,5(2),(1998);M.D.Johnson等人，Ann.Pharmacother.,337-348，32(3)，(1997);和M.Leutenegger等人，Curr.Ther.Res.,403-416,58(7),(1997)。更近來羅格列酮和吡格列酮已進入廣泛的臨床應(yīng)用，并已顯示為治療2型糖尿病的有效藥劑。這些配體被認為是PPARy核受體的完全激動劑，這些激動劑調(diào)節(jié)據(jù)認為與葡萄糖和脂類體內(nèi)平衡有關(guān)的很多基因。遺憾的是，它們的效力由于不利事件(AE's)(主要是流體保留和重量增加)在很多患者中受到限制。雖然PPARy完全激動劑化合物產(chǎn)生的AE's的確切原因還不完全了解，但新的證據(jù)表明，PPARy受體的部分活化作用可對葡萄糖體內(nèi)平衡提供所需的效果，并且避免或減少與完全激動劑治療相關(guān)的AE's。使用假定的PPARy部分激動劑(MBX-102，得自Metabolex)的人臨床經(jīng)驗顯示，用此藥劑短期治療2型糖尿病患者有效降低血漿葡萄糖水平，而不增加重量或增加流體保留(Rosenstock,J.等人，AmericanDiabetesAssociationAnnualMeeting,June2005，SanDiego,CA，AbstractNo.44-OR.)。另夕卜，假定的PPARy部分激動劑T131增加健康志愿者的脂連蛋白水平(PPARy活化的標志)，而不增加重量或增加流體保留標志(Motanao,N.等人，AbstractsofPapers,231stACSNationalMeeting，Atlanta,GA，UnitedStates,March26-30,2006，MEDI陽020)。除了它們的強胰島素敏化作用外，PPARy配體已顯示在許多慢性炎癥相關(guān)疾病中具有有效作用的潛力。最近的發(fā)現(xiàn)已將PPARy活化與可能由(3位淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE1)的PPARY誘發(fā)阻抑介導的過程中有利調(diào)節(jié)阿爾茨海默病(Alzhiemers)的病理生理學聯(lián)系起來。(參見例如Combs,C.K.等人，J.Neurosci2000，20，558-67;Sastre,M.等人,ProcNatlAcadSciUSA2006,103(2):443)。類風濕性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)具有大量滑膜增生和血管生成的慢性炎癥。因此，PPAR丫激動劑阻抑巨噬細胞活化和促炎基因表達的能力也表明了此類激動劑化合物治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的能力(參見Cheon,J.D.等人，J.Autoimmun2001,77，215-21)。PPARY在遍及維管結(jié)構(gòu)的很多細胞類型中表達，包括平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞。PPARy活化已致使減少平滑肌細胞遷移和增殖，減少促炎細胞因子和改善內(nèi)皮功能(通過增加NO釋》文)，這些可有助于動脈粥樣硬化病癥的改善(參見，例如Palinski,W和Li，A.C.inAnnu.Rev.Pharmacol.Toxicol2006，46(1),1-39;Staels，B.CurrentMedicalResearchandOpinion2005，21(Suppl1)，S13-S20;Simonson，G.D.和Ken線D.M.Curr.OpinEndocrinolDiabetes2006,13，162-170;Babaev，VladimirR.;Yancey，PatriciaG.;Ryzhov，SergeyV.;Kon，Valentina;Breyer,MatthewD.;Magnuson,MarkA.;Fazio,Sergio;Linton,MacRaeF.Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology2005，25(8),1647-1653)。也可用PPARy活化劑給藥正面影響脂肪肝病和炎性消化病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(Crohn'sdisease))(therapeuticpotentialofPPAR/yagonistsreview(PPARy激動劑治療潛力研究)Motilva,V.等人CurrentPharmaceuticalDesign2004，10，3505-3524)。PPARs和PPARy配體已特別被關(guān)連為細胞分化的重要調(diào)節(jié)劑，因此可提供作為有效抗癌劑的潛力(參見，例如Koichi,M.等人InternationalJournalofOncology2004,25(3)，631-639;Charles,C.AnticancerResearch2004,24(5A)，2765-2771;Kinoshita，Y,CurrentMedicinalChemistry(醫(yī)藥化學最新進展)Anti-CancerAgents2004，4(6)，465-477)。最近的報告公開了PPARy部分激動劑化合物。例如，在WO2001/30343中公開了一種吲哚化合物。在WO2002/08188、WO2004/020408、WO2004/020409和WO2004/019869中^^開了一系列的吲味化合物。WO2004/066963描述了一系列N-環(huán)己基氨基羰基苯磺酰胺衍生物。吡唑衍生物公開于WO2004/043951。在WO1997/24334、WO1999/00373和WO2000/39099中公開了苯并咪唑化合物。現(xiàn)已報告PPARy部分激動劑FK614(EuropeanJ.ofPharm.494(2004)273-281;WO2004005550)。在WO2001/87862中公開了一系列4H-苯并(1,4)噁。秦_3_酮。一系列乙烯基N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸衍生物公開于US2003/109560。在WO2002/060388中公開了一系列?；酋０贰Ｔ赪O2003/053976中公開了吡唑并[l,5-a]嘧啶。最近已公開TZD類似物PAT5A為PPARy的部分激動劑(Misra，P.等人TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2004，306(2)，763-771)。發(fā)明概迷簡而言之，本發(fā)明一方面提供式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其鹽或溶劑化物，其中R1為-O-Ph-d.6烷基、-NH-Ph-d-6烷基、-CH2-Ph-卣代d_6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用R"單取代；f為d—6卣代烷基、Ra-Rb-Re、雜環(huán)基或芳基，其中所述芳基任選用R8取代，雜環(huán)基任選用W取代；R3為H、Cw卣代烷基或Ra-Rb-Re;Ra為-O-;Rb為一個lt、Cw亞烷基或-C(O)-;Rc為H、d-6烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、C"烷氧基、-NR5R6、-CXCH2)2OCH3或任選用=0或烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；114和115分別獨立為H或Cw烷基；其中在R3和R4兩者均為H時，R2為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R6為Q—6烷基或噻吩基d-6亞烷基；R7為Cw烷基、-C(0)CH3、d-6烷氧基或卣代d-6烷基；R8為-OH、-C02H、-OCw亞烷基苯基、&-6烷氧基、-SCw烷基、畫s(o)2d-6烷基、-(2(0)服5116或-00;(:113)2(302比并且R9為-C(0)CH3、-。(0)0(^.6烷基、-C(0)0(CH2)2OCH3、-C(0)NH2、畫S(0)2d.6烷基、-S(0)2NH2或-S(0)2NC(0)OC"6烷基。本發(fā)明的另一方面提供實質(zhì)如上限定的任何實施例之一相關(guān)的化合物。本發(fā)明的另一方面提供為PPARy調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體。本發(fā)明的另一方面提供用作活性治療物質(zhì)的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一方面提供用于治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征和血脂異常的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的化合物制造藥物的用途，所述藥物用于治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征和血脂異常。本發(fā)明的另一方面提供治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征和血脂異常的方法，所述方法包括給予本發(fā)明的化合物。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語在它們的可接受意義內(nèi)。以下定義旨在澄清而不限制所-說明的術(shù)語。本文所用術(shù)語"烷基"是指優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文所用"烷基"的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基和正戊基。在整個說明書中，優(yōu)選數(shù)目的原子(如碳原子)由例如短語"Cx-Cy烷基"表示，是指包含規(guī)定數(shù)目碳原子的本文定義的烷基。類似名詞也適用于其他優(yōu)選的術(shù)語和范圍。本文所用術(shù)語"亞烷基，，是指優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。本文所用"亞烷基"的實例包括但不限于亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CHr)及其支化種類(如-CH(CH3)-)等。本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"是指非芳族環(huán)狀烴環(huán)。示例"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指包含一個或多個雜原子且任選包含一個或多個不飽和度的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包括單環(huán)五至七元芳族或非芳族環(huán)，或包含兩個此類環(huán)的稠合雙環(huán)芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜原子包括N、O和S,其中N-氧化物、石克氧化物和石克二氧化物是可允許的雜原子取代。優(yōu)選環(huán)為三至十元環(huán)。這種環(huán)可任選稠合到一個或多個其他"雜環(huán)"環(huán)、"芳基，，環(huán)或"環(huán)烷基"環(huán)。"雜環(huán)"基的實例包括但不限于苯并呋喃、噻吩、吡啶、嗎啉、硫嗎啉、二氧代硫嗎啉(dioxidothiomorpholine)、哌溱、咪唑烷、哌啶、吡咯烷和吡咯等。優(yōu)選的"雜環(huán)"基包括苯并呋喃基、噻吩基、吡咬基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧代硫嗎啉基(dioxidothiomorpholinyl)、哌。秦基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基和吡咯基等。本文所用術(shù)語"芳基"是指苯環(huán)或稠合苯環(huán)系統(tǒng)，例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的實例包括但不限于苯基、2-萘基、l-萘基、聯(lián)苯基等。一種優(yōu)選的芳基為苯基。本文所用術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘。本文所用術(shù)語"囟代烷基"是指用至少一個卣素取代的本文定義的烷基。本發(fā)明所用的直鏈或支鏈"卣代烷基"的實例包括但不限于獨立用一個或多個卣素(例如氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。術(shù)語"囟代烷基"應(yīng)被解釋成包括例如-CF3、-CH2-CH2-F、-CH2-CF3等的取代基。本文所用術(shù)語"羥基"指基團-OH。本文所用術(shù)語"氧代"指基團=0。本文所用術(shù)語"烷氧基"指基團-ORa,其中Ra為本文定義的烷基。本文所用術(shù)語"噻吩基亞烷基"指基團-Ra-Rb，其中Ra為本文定義的亞烷基，Rb為瘞吩基。在整個說明書中使用的短語"任選取代"或其變體表示用一個或多個取代基(優(yōu)選一個或二個)任選取代，包括多取代度。不應(yīng)將這一短語解釋為不準確或本文明確描述或描繪的取代^^莫式的復制。相反，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，包括這一短語提供進行明顯變化，這些變化在附加權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一個實施方案為式(n)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1為-O-Ph-Cw烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-CH2-Ph-鹵代C"烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用W單取代；R3為H、d—6鹵代烷基或Ra-Rb-Rc;Ra為-O-;Rb為一個鍵、d-6亞烷基或-C(O)-;W為H、Cw烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-CXCH2)2OCH3或任選用=0或烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；114和115分別獨立為H或(^6烷基；R6為Cm烷基或噻吩基C"亞烷基；R為C-6烷基、-C(0)CH3、Cw烷氧基或卣代Cw烷基；并且R8為-OH、-C02H、-Od—6亞烷基苯基、C！—6烷氧基、-SC"烷基、-SCO^Cw烷基、-C(0)NR5R6或-OC(CH3)2C02H。本發(fā)明的另一個實施方案為式(III)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中X為0、S、S(0)2或N-R9;R1為-O-Ph-Cw烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-CH2-Ph-卣代d-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用W單取代；R3為H、OH、Cw卣代烷基、C-6烷氧基或Ra-Rb-Re;Ra為-O-;Rb為一個鍵、Cw亞烷基或-C(O)-;Rc為H、Cw烷基、芳基、(33_6環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-0(CH2)2OCH3或任選用=0或d-6烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；R4和R5分別獨立為H或d_6烷基；R6為C-6烷基或噻吩基Cw亞烷基；R為Cw烷基、-C(0)CH3、Cw烷氧基或卣代Cw烷基；并且R9為-C(0)CH3、-C(0)OC卜6烷基、-C(0)0(CH2)2OCH3、-C(0)NH2、-S(0)2d—6烷基、-3(0)2:^112或-8(0)2>^(0)0(31-6烷基。本發(fā)明的另一個實施方案為式(IV)的化合物19或其鹽或溶劑化物，其中R1為-O-Ph-Cw烷基、陽NH-Ph-C!一6烷基、-CH2-Ph-面代d—6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所迷芳基或雜環(huán)基任選用W單取代；Rb為一個鍵、C_6亞烷基或-C(O)-;Rc為H、d-6烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、d.6烷氧基、-NR5R6、-0(CH2)2OCH3或任選用=0或d-6烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；R5為H或d一6烷基；R6為d.6烷基或噻。分基d.6亞烷基；并且R7為d—6烷基、-C(0)CH3、CL6烷氧基或鹵代d-6烷基。本發(fā)明的另一個實施方案為式(V)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Z為CF3或ORbR"，R]為-0-Ph-d—6烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-CH2-Ph-鹵代d-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用W單取代；Rb為C].6亞烷基或-C(O)-;Rc為H、d-6烷基、芳基、Cw環(huán)烷基、C-6烷氧基、-NR5R6、-0(^112)200^3或任選用=0或Cw烷基取代的雜環(huán)基；R5為H或Cw烷基；R6為d-6烷基或噻吩基C"亞烷基；并且R7為d-6烷基、-C(0)CH3、C]-6烷氧基或鹵代d-6烷基。本發(fā)明的另一個實施方案為式I、II、III、IV或V的化合物，其中R為-0-Ph-叔丁基、-NH-Ph-叔丁基、-CH2-Ph-CF3、苯基、苯并呋喃基、噻呤基(thiophenyl)或吡p絲，其中所述苯基、苯并吹喃基、遙p分基或吡"定基任選用W單取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Re為d-6烷基、苯基、環(huán)丙基、CF3、-NR5R6、-0(CH2)2OCH3、氧代咪唑烷基、哌。秦基、哌啶基、嗎啉基、吡咯基或吡咯烷基，其中所述艱溱基、p底咬基、嗎啉基、吡咯基或吡咯烷基任選用Cw烷基取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，W為OH、d—6烷氧基、CF3、Ra-Rb-Re、苯基、嗎啉基、哌溱基、硫嗎啉基或二氧代硫嗎啉基，其中所述苯基任選用rS取代，所述嗎啉基、哌。秦基、疏嗎啉基或二氧代硫嗎啉基任選用W取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，RW壬選用苯基取代。在另一個實施方案中，W為任選用Cw烷基取代的苯基。在另一個實施方案中，R1為任選用叔丁基取代的苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，112和113的至少一個為Ra-Rb-Re。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Ra為-O-,Rb為Cw亞烷基，Rc為Cw烷氧基。在另一個實施方案中，Rb為亞乙基，并且Re為曱氧基。本發(fā)明的適合化合物包括1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]_3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-羥基苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-{[3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1_二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3,5-雙[(環(huán)丙基甲基)氧基]苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1_({3_[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-[(3-曱基丁基)氧基]苯基)曱基)-3-[4-(U-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；l-[(4'-羧基-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸;3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({4'-[(苯基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-lH-p引咮-2-曱酸；3-[4-(U-二曱基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)曱基]-lH-吲咮-2-甲酸；1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基卜lH-吲哚-2-甲酸；1-({4'-[(1-羧基-l-甲基乙基)氧基]-4國甲基-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4'-(甲基氧基)-3-聯(lián)苯基〗甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-(4-乙酰基苯基)-l-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({4'-羧基-5-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(U-二曱基乙基)苯基HH-吲哚-2-甲酸；l-[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[6-(曱基氧基)-3-p比啶基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(U-二甲基乙基)苯基]"_{[4-甲基-3'-(甲基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸；1-{[4'-羧基-5-(甲基氧基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-({4'-羧基-5-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-[(4'-羧基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-11-吲哚-2-甲酸；1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡p錄]-lH-吲哚-2-曱酸；l-[(4'-羧基-5-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基〗-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[4'-(曱基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4'-(甲基磺?；?-3-聯(lián)苯基]曱基〉-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3'-(甲基磺?；?-3-聯(lián)苯基]曱基卜lH-吲哚-2-甲酸；3國[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-U3-(4-嗎啉基)苯基]曱基卜lH-吲哚-2-甲酸;3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基-1-{[2-甲基-5-(4-嗎啉基)苯基〗甲基卜lH-吲哚-2-曱酸；1_({4'-[(二甲基氨基)羰基]-4-曱基-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({4-曱基-3'-[(甲基氨基)羰基]-3-聯(lián)苯基)甲基)-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基H-[(4-曱基-3'-U(2-噻吩基甲基)氨基]羰基)-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,卜二甲基乙基)苯基]-1-{[4-曱基-3'-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基〉羰基)-3-聯(lián)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-4'-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4'-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基〉羰基)-3-聯(lián)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]小({3-[4-(甲基磺?；?-1-哌。秦基]苯基}甲基)-lH-吲咮-2-曱酸；1-{[3-(4-乙?；?l-哌嗪基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(甲基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[4-(氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-[(3-{4-[({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}#^)磺?；鵠-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(l，l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[4-(氨基磺酰基)-1-哌。秦基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；l-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-[(3_[(環(huán)丙基甲基)氧基]_5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；l一[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基-5-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]_3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1_[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-硫嗎啉基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1,1-二氧代-4-硫嗎啉基)苯基]甲基〉-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(1-曱基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基}羰基)-1-哌溱基]苯基}甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-111-吲咮-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3隱{[2-(甲基氧基)乙基]氧基卜5-([(4-甲基-l-哌嗪基)羰基]氧基〉苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2陽(曱基氧基)乙基氧基)-5-[(l-哌啶基羰基)氧基]苯基〉甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]國1-({3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基》-5-[(4-嗎啉基羰基)氧基]苯基)曱基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-([(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氧基)苯基)曱基]-lH-吲哚-2-曱酸；1_[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-([2-(lH-p比咯-l-基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-U3-(三氟曱基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5_[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基}-11^吲哚-2-甲酸；b[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基-5-U2-(曱基氧基)乙基]氧基)苯基)甲基]_3_{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}-111-吲哚-2-曱酸；1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[3-(二曱基氨基)丙基]氧基}苯基)曱基]—3-([3-(三氟甲基)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸鹽酸鹽；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯基)曱基]-3-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3,5-雙[(環(huán)丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟曱基)苯基〗甲基HH-吲咮-2-曱酸；3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-lH-吲咮-2-甲酸；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}-1H-吲哚-2-曱酸；1-[(3,5-雙{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]MWH-吲哚-2-曱酸；H[3,5-雙(三氟曱基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咪-2-甲酸；3-[4-(l，l國二曱基乙基)苯基]-1國{[3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基甲基}-11-吲哚-2-甲酸；1-{[3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-111-吲哚-2-曱酸；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；3陽[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-({3-{[2陽(甲基氧基)乙基]氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯基)甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；和3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-嗎啉基)苯基]曱基卜lH-吲哚-2-甲酸。雖然以上一般已對各變量單獨列出對于各變量的實施方案或優(yōu)選組，但本發(fā)明的化合物包括其中式I、II、III、IV或V中幾個變量選自對各變量的實施方案或優(yōu)選組的那些化合物。因此，本發(fā)明旨在包括實施方案和優(yōu)選組的所有組合。本文所用術(shù)語"治療"是指減輕具體病癥，消除或減弱病癥的癥狀，減緩或切斷病癥的進展，以及防止或延遲受試者病癥的初始發(fā)病或以前患病受試者病癥的復發(fā)。本發(fā)明的一個實施方案為本發(fā)明的化合物用于治療多種疾病的用途，這些疾病包括但不限于2型糖尿?。桓哐?；胰島素抵抗；慢性炎癥相關(guān)的疾病，包括但不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎；炎性消化疾病，包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏??；脂肪肝?。汇y屑??；血脂異常；高膽固醇血癥；高甘油三酯血癥；X綜合征；高血壓；I型糖尿?。欢鄧奥殉簿C合征；阿爾茨海默?。恍难懿?，包括但不限于血管再狹窄、動脈粥樣硬化和心肌梗塞；其他微血管和大血管病，包括但不限于視網(wǎng)膜??；肥胖癥；貪食癥；神經(jīng)性厭食癥；癌癥；和不育癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療或預防II型糖尿病或X綜合征，相信本發(fā)明的化合物在患者中產(chǎn)生很少流體積累和/或重量增加，這些患者在用例如羅格列酮、吡格列酮或曲格列酮等PPARy激動劑治療時一般會有流體積累和/或重量增加。本發(fā)明的化合物可以超過一種晶形結(jié)晶，這一性質(zhì)被稱為多晶型現(xiàn)象，并且這種多晶型("多晶型物")在本發(fā)明的范圍內(nèi)。多晶型現(xiàn)象一般可作為對溫度、壓力或二者變化的響應(yīng)發(fā)生。多晶型現(xiàn)象也可起因于結(jié)晶過程的變化。多晶型物可由本領(lǐng)域已知的多種物理性質(zhì)相區(qū)別，例如x-射線衍射圖、溶解度和熔點。本文所述的某些化合物包含一個或多個手性中心，或者可另外能夠作為多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物明的范圍內(nèi)也包括由式I、II、III、IV和V表示的化合物的單獨異構(gòu)體及其任何全部或部分平衡混合物。本發(fā)明也包括由上式表示的化合物的單獨異構(gòu)體作為與其中一個或多個手性中心反置的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的鹽一般但不絕對為藥學上可接受的鹽。在術(shù)語"藥學上可接受的鹽"內(nèi)包含的鹽是指本發(fā)明化合物的非毒性鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括酸加成鹽。代表性鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙,黃酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、曱基硫酸鹽(methylsulfate)、馬來酸一鉀鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、三曱基銨和戊酸鹽。不是藥學上可接受的其他鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物，應(yīng)認為這些形成本發(fā)明的另一方面。本文所用術(shù)語"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中為本發(fā)明的化合物)和溶劑形成的可變化學計量的復合物。按照本發(fā)明意圖，此類溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。適合溶劑的非限制實例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選所用溶劑為藥學上可接受的溶劑。適合藥學上可接受的溶劑的非限制實例包括水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選所用溶劑為水。本文所用術(shù)語"生理功能衍生物"是指在給予哺乳動物時能夠提供上可^受的衍生物。本領(lǐng)域的;支術(shù)人員清楚此類衍生物而不用過度試驗，例如酯和酰胺?？蓞⒖糂urger'sMedicinalChemistryAndDrugDiscovery(伯格醫(yī)藥化學和藥物發(fā)現(xiàn))，第5版，第1巻PrinciplesandPractice(原理與實踐)的教授，其教授生理功能衍生物的方面通過引用結(jié)合到本文中。本文所用術(shù)語"有效量，，是指例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學反應(yīng)的藥物或藥劑的量?？蓪⑸锘蜥t(yī)學反應(yīng)認為是預防反應(yīng)或治療反應(yīng)。術(shù)語"治療有效量"是指與未接受這種量的相應(yīng)受試者比較，改善治療、治愈、預防或改善疾病、紊亂或副作用或降低疾病或紊亂進展速度的量。該術(shù)語也在其范圍內(nèi)包括有效增強正常生理功能的量。對于治療應(yīng)用，治療有效量的本發(fā)另外，活性成分可作為藥物組合物呈現(xiàn)。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物包含有效量的本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的化合物如本文所述。在與制劑的其他成分相容和對藥物組合物的接受者無害的意義上，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。本發(fā)明的另一方面還提供一種制備藥物制劑的方法，所述方法包括混合本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或貝武形劑。本發(fā)明化合物的治療有效量依賴多種因素。例如，接收者的種類、年齡和體重、需要治療的準確病癥及其嚴重性、制劑的性質(zhì)及給藥途徑都是要考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)由巡診醫(yī)生或獸醫(yī)判斷。無論如何，本發(fā)明的化合物治療患有2型糖尿病的人的有效量一般應(yīng)為0.05至100mg/kg體重接受者(哺乳動物)/日。有效量更通常應(yīng)為0.1至10mg/kg體重/日。因此，對于70kg成年哺乳動物，每天的實際量通常為7至700mg。這一用量可按每日單一劑量給藥，或者以每日總劑量相同的多個亞劑量給藥(例如二次、三次、四次、五次或更多次)。鹽或溶劑化物的有效量可按照本發(fā)明化合物本身的有效量比例決定。類似劑量應(yīng)適于治療本文涉及的其他病癥。藥物制劑可以每單位劑量包含預定量活性成分的單位劑型存在。作為非限制實例，這種單位可包含0.5mg至lg本發(fā)明的化合物，這要根據(jù)所治療的病癥、給藥途徑以及患者的年齡、體重和狀況而定。優(yōu)選的單位劑量制劑為包含活性成分的如上所述每日劑量或亞劑量或其適合部分的制劑。此類藥物制劑可通過在藥學領(lǐng)域熟知的任何方法制備。藥物制劑可通過任何適合途徑給藥，例如口服(包括口腔含化或舌下給藥)、直腸、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑。此類制劑可通過在藥學領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如使活性成分與載體或賦形劑結(jié)合。適用于口服給藥的藥物制劑可作為離散單位存在，例如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；溶液或混懸劑，分別為含水或非水液體；可食泡沫或whips;水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。例如，為了以片劑或膠嚢形式口服給藥，可將活性藥物組分與口服、非毒性的藥學上可接受的惰性載體混合，載體如乙醇、甘油、水等。一般通過將化合物粉碎成適合精細大小并與適合的藥物載體混合制備散劑，載體如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠嚢劑可通過制備粉末、液體或懸浮體混合物，并且用明膠或一些其他適合的殼材包嚢來制備?？稍诎鼑扒跋蚧旌衔镏屑尤胫鲃┖蜐櫥瑒?，例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高攝入膠嚢時藥物的有效性。另外，在需要或必要時，也可向混合物中加入適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適合粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型所用的潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑例如可通過制備粉末混合物，制?；驂嚎s成塊(slugging),加入潤滑劑和崩解劑，并壓片制成。通過將適當磨粉的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合，可制備粉末混合物。任選的成分包括粘合劑(如羧曱基纖維素、藻酸鹽(aligmate)、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、緩溶劑(如石蠟)、再吸收加速劑(如季鹽)和/或吸收劑(如膨潤土、高嶺土或磷酸二4丐)。粉末混合物可用粘合劑濕法制粒，粘合劑如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿(acadmmucilage)或纖維素或聚合物質(zhì)的溶液，并迫使其過篩。作為制粒的替代，可使粉末混合物通過制粒機，結(jié)果是不完全形成的塊破碎成粒?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油將顆粒潤滑，以防止粘著到成片才莫。然后將潤滑的混合物壓成片。也可不通過制?；驂嚎s成塊步驟，直接將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性載體混合，并壓成片?？商峁┯上x膠密封衣料組成的透明或不透明保護衣、糖或聚合物衣和蠟拋光衣?？蓪⑷玖霞尤脒@些衣中，以區(qū)分不同的單位劑量?？梢詣┝繂挝恍问街苽淇诜黧w，如溶液、糖漿和酏劑，以便所給量包含預定量的化合物。糖漿可例如通過在適當調(diào)味的水溶液中溶解化合物制備，而酏劑可用無毒的醇載體制備?；鞈覄┮话憧赏ㄟ^在無毒的載體中使化合物分散配制。也可以加入增溶劑和乳化劑，如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐劑；調(diào)味劑，如薄荷油或天然甜味劑、糖精或其他人工甜味劑等。適當時，可將用于口服給藥的劑量單位制劑包微嚢。例如，通過在聚合物、蠟等中將顆粒物質(zhì)包衣或包埋，也可制備所述制劑，以延長或維持釋放。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥，如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂形成，如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂酰膽石成。載體遞送。所述化合物也可與作為可靶定藥物載體的可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基-天冬酰胺苯酚或用棕櫚?；鶜埢〈木垩趸蚁┚圪嚢彼?。此外，本發(fā)明的化合物可偶合到用于實現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。適于透皮給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為旨在與接受者表皮保持長期緊密接觸的離散的貼劑。例如，可通過離子導入從貼劑遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)所概述，所述文獻與此遞藥系統(tǒng)相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。適于局部給藥的藥物制劑可配制成軟膏、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。為了治療眼或其他外部組織，例如口和皮膚，可將制劑作為局部軟膏劑或乳膏劑涂敷。在軟膏劑中配制時，活性成分可利用石蠟烴或水混溶性軟膏基質(zhì)?；蛘?，在乳膏劑中，活性成分可利用水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)配制。適用于對眼局部給藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于適合載體，尤其是含水溶劑。適用于在口中局部給藥的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。其中載體為固體的適用于鼻腔給藥的藥物制劑包括例如20至500微米顆粒大小的粗粉末。粉末以鼻吸方式給藥，即，從接近鼻子保持粉末的容器通過鼻道快速吸入。其中載體為液體的作為噴鼻劑或滴鼻劑給藥的適合制劑包括活性成分的含水或油溶液。適用于吸入給藥的藥物制劑包括可由各種計量劑量加壓氣霧劑、霧化吸入器或吹入器產(chǎn)生的微粒塵或霧。適用于直腸給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為栓劑或灌腸劑。適用于陰道給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑。適用于胃腸外給藥的藥物制劑包括含水和非水無菌注射液，注射液可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和給予與預期接受者血液制劑等滲性的溶質(zhì)；和可包含懸浮劑和增稠劑的含水和非水無菌混懸劑。所述制劑可呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可儲存于冷凍千燥(凍干)條件，只需要剛好在使用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射液和混懸液可用無菌粉末、顆粒和片制備。除了以上特別提到的成分外，制劑還可包含所討論制劑類型相關(guān)的領(lǐng)域常用的其他劑。例如，適用于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物及其鹽或溶劑化物可單獨或與治療上述病癥的其他治療劑組合使用。例如，為了治療2型糖尿病，本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗糖尿病藥組合給藥，如磺酰脲、美格列奈、雙胍(如二甲雙胍)、p塞唑烷二酮、a-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖和meglitol)、糊精和胰島素及胰島素4莫擬物。本發(fā)明的化合物和其他藥物活性劑可一起或單獨給藥，并且在單獨給藥時，可同時或以任何次序依次給藥。為了取得所需組合治療效果，應(yīng)選擇本發(fā)明的化合物和其他藥物活性劑的量和給藥的相對時間。本發(fā)明的化合物與其他治療劑組合給藥可通過伴隨給予(l)包含所有化合物的單一藥物組合物；或(2)各包含一種化合物的多種單獨藥物組合物進行?；蛘?，可按順序方式單獨給予組合，其中首先給予一種治療劑，之后給予其他治療劑，或者反之亦然。這種順序給藥可在時間上接近或遠離。每種化合物的給藥途徑可與其他化合物相同或不同。本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病和病癥，因此，本發(fā)明的化合物可與用于治療那些疾病和病癥多種其他適合的治療劑組合使用。非限制實例包括本發(fā)明的其他化合物與抗糖尿病劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗肥胖劑、抗炎劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑和溶栓劑、強心苷、降膽固醇劑或降脂劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、激酶抑制劑、甲狀腺模擬藥、同化劑、病毒治療、認知障礙治療、睡眠紊亂治療、性功能障礙治療、避孕品、細胞毒劑、輻射治療、抗增殖劑和抗腫瘤劑的本發(fā)明的組合。此外，本發(fā)明的化合物可與營養(yǎng)添加劑組合，如氨基酸、甘油三酯、維生素、礦物質(zhì)、肌酸、piloicacid、卡尼汀或輔酶QIO。相信本發(fā)明的化合物可單獨或與其他劑組合用于治療多種疾病，這些疾病包括但不限于2型糖尿?。桓哐?；胰島素抵抗；慢性炎癥相關(guān)的疾病，包括一f旦不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎；炎性消化疾病，包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏?。恢靖尾?；銀屑?。谎惓?；高膽固醇血癥；高甘油三酯血癥；X綜合征；高血壓；I型糖尿病；多嚢卯巢綜合征；阿爾茨海默?。恍难懿?，包括但不限于血管再狹窄、動脈粥樣硬化和心肌梗塞；其他微血管和大血管病，包括但不限于4見網(wǎng)膜病；肥胖癥；貪食癥；神經(jīng)性厭食癥；癌癥；和不育癥。本發(fā)明的一個實施方案為本發(fā)明的化合物與其他藥物活性劑組合用于治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征和血脂異常的用途。本發(fā)明的化合物可用多種方法制備，包括熟悉的標準合成法。以下描述一般示例合成法，隨后在工作實施例中說明本發(fā)明的具體化合物。在以下所述的所有方案中，在根據(jù)一般合成化學原理需要時，對敏感或反應(yīng)性基團使用保護基。保護基根據(jù)標準有機合成方法操作(T.W.Greene和P.G.MWuts(1991),ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，JohnWiley&Sons,與保護基相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)?？梢杂脤Ρ绢I(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去這些基團。方法的選擇和反應(yīng)條件以及執(zhí)行次序應(yīng)與本發(fā)明化合物的制備一致。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認識到，在本發(fā)明的化合物中是否存在立構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物，而且包括單獨的對映異構(gòu)體。當需要化合物作為單一對映異構(gòu)得。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可通過本領(lǐng)域已知的任何適用方法實現(xiàn)。參見例如StereochemistryofOrganicCompounds(有機化合物立體化學)，E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley畫Interscience，1994)，所述文獻與立體化學相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中?？s略語如本文所用，在這些方法、方案和實施例中使用的符號和約定與;見牙牛#支文獻一！丈,侈寸"i口JournaloftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiologicalChemistry。具體地講，可在實施例和整個說明書中使用以下縮略語除非另外指明，所有溫度均為。C(攝氏度)。除非另外提到，所有反應(yīng)均在室溫惰性氣氛下進行。沒有合成細節(jié)使用的試劑可以購得，或者根據(jù)文獻方法制備。在VarianUnity-300或VarianUnity-400儀器上記錄！HNMR譜圖?；瘜W位移用百萬分率表示(ppm，S單位)。偶合常數(shù)單位為赫茲(Hz)。分裂圖案描述表觀多重性，并被指定為s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或b(寬)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>B(OiPr)^硼酸三異丙酯HOBt=羥基苯并三唑MgS04=硫酸鎂AcOH=乙酸DMA:二甲基乙酰胺KNCO=異氰酸鉀tBuOH-A又丁醇Na2S203=》危代-危酸鈉DMA-二甲基乙酰胺本發(fā)明的化合物可由以下方案l-10描繪的路線制備:方案1甲苯(OtBu〉2CHNMe2CQ21Bup=保護基L=適合的離去基團鵬(Ilk)hikohJE10H/H20(在P-Et時)Br(或OTf)W或R"V<llb)P=Et,千基通過脫去被保護酸的保護基，可用式IIa的化合物制備式II的化合物。對于式IIa的甲基酯或乙基酯，可在水和氫氧根離子(一般來自堿金屬氫氧化物，如KOH或NaOH)存在下，在20。C至150。C溫度極性溶劑(如EtOH或THF)中進行這些酯的水解，以得到式II的化合物。在式IIa中的P為千基保護基時，可在氫氣氣氛在催化劑(如Pd/C)存37在下，通過在O'C至10(TC溫度(一般23。C)極性質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑(如EtOH或EtOAc)或極性卣化溶劑(如CHCl3)中氫解實現(xiàn)式IIa千基酯的脫保護基，以得到式II的化合物。在式IIa中P為叔丁基酯時，可在強酸(如TFA)存在下，用式IIa的化合物在-20。C至50。C溫度(一般(TC至23。C)極性鹵化溶劑(如DCM)中制備式II的化合物。在23。C至150。C溫度(如80。C)利用鈀催化劑(如四(三苯基膦)合鈀)和堿(如Na2C03)，在極性非質(zhì)子溶劑(如DME)和水混合物中通過與式Ri-B(0H)2的有機硼酸進行Suzuki偶聯(lián)，可用式lib的化合物制備式IIa的化合物，或者利用鈀/碳作為催化劑，用堿(如NaHC03)在高溫(如23。C至150。C溫度(如90。C》極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中進行Suzuki偶聯(lián)。通過在^咸(如K2C03)存在下在0。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與式IIe的化合物烷基化，可用式IIf的化合物制備式IIb的化合物。式IIf的化合物為已知化合物，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備?？扇绶桨?或方案4所述制備式lie的化合物。通過在堿(如K2C03)存在下在(TC至15(TC溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與式lie的化合物烷基化，也可用式lie的化合物制備式IIa的化合物?，F(xiàn)已報告式IIc的化合物(W02002/30895)。在一般Suzuki偶聯(lián)條件下(釔/碳或四(三苯基膦)合4巴作為催化劑)，通過利用堿(如NaHC03或Na2CCb)在(TC至150。C溫度(如90。C)在DMF和水溶劑中與式IIg的化合物Suzuki偶聯(lián)，也可用IId的化合物制備式IIa的化合物。式IIg的化合物可以購得，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。在堿(如K2C03)存在下，通過在(TC至15(TC溫度(如8(TC)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中式IIc的化合物與式IIh的化合物(L為適合的離去基團，如溴、氯或曱磺酸基)烷基化，也可制備式IId的化合物。式IIh的化合物為已知化合物，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。可如方案3所述制備式IIh的某些化合物，以得到式IIh'的化合物。式IIj和IIk的區(qū)別保護化合物可用式IIc的化合物(P為乙基)如下制備，首先在KOH存在下，在0。C至150。C溫度(如50。C)在水和極性質(zhì)子溶劑(如EtOH)中產(chǎn)生IIi的游離酸中間體化合物。然后利用堿(如Et3N),通過在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中IIi與千基溴烷基化制備式IIk的化合物。也可在DMF的二叔丁基縮醛類似物存在下，在非極性較高沸點溶劑(如甲苯)中用式IIj的酸制備式IIj的叔丁基酯。也可根據(jù)方案2制備式II的某些化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在式IIa中的R8為芐基保護的酚時，可在鈀催化劑(如把/碳)存在下，在l-60psi氫氣氣氛在0。C至10(TC溫度(一般23。C)極性溶劑(如CHCl3/MeOH混合物)中用式IIa的化合物制備式IIm的化合物。然后利用適合的烷化劑RcRb-L(L為適合的離去基團)，在堿(如K2C03)存在下在0。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中使式nm的酚中間體烷基化，以產(chǎn)生式lla的醚化合物(R^OR^e)。同樣，在式IIa中的R為芐基保護的酚時，可在鈀催化劑(如Pd/C)存在下，用式IIa的化合物在l-60psi氫氣氣氛在O"C至100。C溫度(一般23。C)極性溶劑(如CHCVMeOH混合物)中制備式IIn的化合物。然后利用適合的烷化劑ReRb-L(L為適合的離去基團)，在堿(如K2C03)存在下在0。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中使式IIn的酚中間體烷基化，以產(chǎn)生式IIa的醚化合物(R、ORbRC)?？扇绶桨?所示制備式lie的某些化合物。方案3可在MsCl和堿(如EtgN)存在下，用式IIo的化合物在-20。C至IOCTC溫度(如(TC至23。C)極性鹵化溶劑(如DCM)中制備式lie的化合物。可在還原劑(如NaBH4)存在下，用式IIp的化合物在-20。C至50°C溫度(如0。C)極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中制備式IIo的化合物。在堿(如Na2C03)和鈀催化劑(如四(三苯基膦烷)合4巴)存在下，通過在20。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中與式IIr的化合物Suzuki偶聯(lián)，可用式IIq的化合物制備式IIp的化合物。式IIr的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備?？稍阡搴虯IC13存在下，通過式lis的化合物在-78。C至23。C溫度(如0。C)卣化溶劑(如DCM)中溴化制備式IIq的化合物。式IIs的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。也可如方案4所示制備式lie的某些化合物。方案4可在堿(如吡啶)存在下，用式nt的化合物與亞硫酰氯在-20。c至100。C溫度(如0。C)極性非質(zhì)子溶劑(如EtOAc)中制備式ne的某些化合物?？稍谶€原劑(如NaBH4)存在下，用式IIu的化合物在-20。C至50。C溫度(如0。C)極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中制備式lit的化合物。在堿(如Na2C03)和鈀催化劑(如四(三苯基膦)合鈀)存在下，通過在20。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中與式IIr的化合物Suzuki偶聯(lián)，可用式IIv的化合物制備式IIu的化合物。式IIr的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備?？稍趬A(如Et3N)存在下，用式IIx的化合物與三氟甲磺酸酐在-78。C至5(TC溫度(如0°C)極性囟化溶劑(如DCM)中制備式IIv的化合物。利用氧化劑，如二氧化錳，可通過氧化式IIy的化合物在0。C至80。C溫度(如23。C)卣化溶劑(如DCE)中制備式IIx的化合物。式IIy的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備(例如參見方案7b)?？扇绶桨?所示制備式III的化合物。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>利用在水中的含水氬氧化物，如NaOH,可用式IIIa的化合物在23。C至100。C溫度(如50。C)極性溶劑(如EtOH和/或THF)中制備式III的某些化合物(XK),S)。在配位體(如三(叔丁基)膦)、堿(如NaOtBu)和催化量的金屬催化劑(如二乙酸釔)存在下，通過在23。C至100。C溫度(如50。C)非質(zhì)子溶劑(如甲苯)中與胺進行金屬介導的偶聯(lián)，可用式IId的芳基溴化合物制備式IIIa的化合物?？扇绶桨?所述制備式IId的化合物。在式IIIa中X為NBoc時，可在三氟乙酸存在下，通過在-20。C至50。C溫度(如23。C)極性溶劑(如DCM)中酸催化除去哌口泰Boc保護基使式IIIa的化合物轉(zhuǎn)化成式IIIc的化合物。然后通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，由已知哌溱氮基團的?；突酋；瘲l件用式nic的化合物產(chǎn)生式mc'的酰胺、磺酰胺、脲、氨基曱酸酯和氨基磺酸酯化合物。利用在水中的含水氫氣化物，如NaOH，也可用式IIIb的化合物在23。C至IO(TC溫度(如50。C)極性溶劑(如MeOH和/或THF)中制備式III的化合物。在配位體(如BINAP)、堿(如Cs2C03)和鈀催化劑(如二乙酸鈀和Pd2(dba)3的混合物)存在下，也可在23。C至150。C溫度(如50。C)非質(zhì)子溶劑(如曱苯)中用式IIIe的芳基溴化合物與胺(如嗎啉)進行金屬介導的偶聯(lián)制備式IIIb的化合物。在EDOHC1存在下利用堿(如DMAP)，可用式IIIf化合物的酯化在極性質(zhì)子溶劑(如MeOH)和極性卣化溶劑(如DCM)中制備式IIIe的化合物。在DMPU和強堿(如KOtBu)存在下，可用式IIIg的化合物和適用的醇ReRbOH在O"C至150。C溫度(如35。C至115。C)極性溶劑(如DME)中制備式IIIf的化合物。在強堿(如KOtBu)存在下，在(TC至150。C溫度(如23。C至50°C)極性溶劑(如NMP)中用式lie的化合物與3,5-二溴芐基溴烷基化，隨后通過加入氬氧化物(如KOH)的水溶液在23。C至IO(TC溫度(如60°C)水解得到的酯中間體，可制備式IIIg的化合物。式IIc的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。利用在水中的含水氫氧化物，如NaOH，可用式mm的化合物在0。C至IO(TC溫度極性溶劑(如MeOH)中制備式III的某些化合物(X-SCb)。利用NMO和Os04作為氧化劑，可用式IIIa的化合物(X二S)在丙酮和水中制備式IIIm的化合物?？扇绶桨?所示制備方案5的式IIIa的某些化合物。方案6式ma在石咸(如NaOtBu)存在下利用鈀催化劑(如乙酸把)和膦配位體(如三(叔丁基)膦)，可在(TC至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中用鈀輔助的胺化反應(yīng)由式IIIh的化合物制備式Ilia的化合物(X-O、S、NHBoc)。首先在TBAF存在下在極性溶劑(如THF)中使甲磺酸酯水解，然后取得所得酚中間體，并且在-2(TC至6(TC極性鹵化溶劑(如DCM)中用三氟甲磺酸酐三氟甲磺酸化，可用式IIIi的單甲磺酸酯化合物制備式IIIh的化合物。在烷化劑存在下，如ReRb-L，其中L為適合的離去基團，通過在0。C至150。C溫度(如8(TC)極性非質(zhì)子溶劑(如dmf)中式nij的酚化合物烷基化，可制備式im的化合物。可在TBAF存在下，用式IIIk的化合物在0。C至10(TC溫度(如70°C)極性溶劑(如THF)中制備式mj的化合物。式IIIk的化合物可通過式IIc的化合物與式IIIm的千基溴化合物烷基化制備。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員由標準方法甲磺酸化，隨后溴化，可用3,5-二羥基千醇制備化合物IIIm。式IV的化合物可用方案7a所示的幾條不同路線制備。方案7a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在醇R8OH和4成(如KOtBu)存在下，可用式IVa的二溴化合物在(TC至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中制備式IV的化合物。通過用堿(如Cs2C03)在23。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與3,5-二溴千基溴烷基化，可用式IIc的化合物制備式IVa的化合物。在醇R80H和堿(如KOtBu)存在下，可用式IVb的二氟化合物在0。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DME)中制備式IV的化合物。通過用堿(如Cs2C03)在23。C至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與3,5-二氟千基溴烷基化，可用式IIc的化合物制備式IVb的化合物。式IIc的化合物已知，或者可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備?？稍谒蜌溲趸镫x子(如利用KOH)存在下，用式IVc的化合物在O'C至IO(TC溫度(如50"C)極性非質(zhì)子溶劑和極性質(zhì)子溶劑混合物(如EtOH和THF)中制備式IV的化合物。利用堿(如K2C03),可由式lie的化合物在(TC至150。C溫度(如90。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用烷化劑(如具有結(jié)構(gòu)式IVe的化合物)制備式IVc的化合物。可如方案7b所述制備式IVe的化合物。式IV的某些化合物可用脫保護基/再烷基化策略制備?？稍谒蜌溲趸镫x子(如利用KOH)存在下，用式IVc'的化合物在CTC至IO(TC溫度(如50。C)極性非質(zhì)子溶劑和極性質(zhì)子溶劑混合物(如乙醇和THF)中制備式IV的化合物。利用堿(如K2C03)，可由式IVd'的化合物在0。C至150。C溫度(如9CTC)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用烷化劑(如RCRb-L)制備式IVc'的化合物。在1至70psi(如60psi)氫氣氣氛在氫化催化劑(如Pd/C)存在下，可用式IVd的化合物在O"C至IO(TC溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑和極性質(zhì)子溶劑的混合物(如EtOAc和MeOH)中制備式IVd'的化合物。利用DIAD和PPh3，可在0。C至150。C溫度(如50。C)甲苯中通過與式IVf的千基保護的化合物Mitsunobu偶聯(lián)制備式IVd的化合物。可如方案7b所述制備式IVf的化合物。方案7b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在堿(如Et3N)存在下利用MsCl，用式IVf的化合物在極性非質(zhì)子溶劑(如EtOAc)中得到曱磺酸酯中間體，然后在KCl存在下利用溫和加熱在23。C至80。C溫度(如50。C)使中間體轉(zhuǎn)化成氯化物，可制備式IVe的化合物。在堿(如K2C03)存在下，可由式IVg的化合物在0。C至15(TC溫度(如卯。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑ReRb-L制備式IVf的化合物。在堿(如碳酸鉀)存在下，可由過量的3,5-二羥基千醇在0。C至150。C溫度(如90。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑ReRb-L制備式IVg的化合物。在堿(如K2C03)存在下，可直接由3,5-二羥基節(jié)醇在0。C至15(TC溫度(如90。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑RReRb-L制備式IVf的化合物(在兩個RCRb相同時)。也可通過在THF中用LAH還原由式IVf的酯化合物制備式IVf的化合物。在堿(如K2C03)存在下，可由式IVg'的化合物在0°C至150。C溫度(如90。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑ReRb-L制備式IVf的化合物。在堿(如K2C03)存在下，可由過量的3>二羥基苯甲酸曱酯在0。C至150。C溫度(如90。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑ReRb-L制備式IVg'的化合物。在堿(如K2C03)存在下，可直接由3,5-二羥基苯甲酸曱酯在0。C至150。C溫度(如90°C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑ReRb-L制備式IVf的化合物(在兩個ReRb相同時)。可如方案8所示制備式IV的某些化合物。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>可在水和強堿(如KOH)存在下，通過式IVh的化合物在0。C至100。C溫度(如50。C)醇溶劑(如EtOH)中的酯水解制備式IV的某些化合物。首先通過在TBAF存在下，在23。C至120。C溫度(如50。C)極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中水解甲磺酸酯基，隨后在堿(如K2C03)存在下，在23。C至120°C溫度(如60°C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中用適合的烷化劑(如ReRb-L)使所得酚中間體烷基化，可用式IVi的化合物制備式IVh的化合物。以類似于剛才對制備IVh所述的次序，可用式IVj的化合物制備式IVi的化合物。利用堿(如K2C03),可用烷化劑(如式IVk的化合物)在0。C至15(TC溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中使式IVm的化合物烷基化制備式IVj的化合物。利用MsCl和Et3N在極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中使3,5-二羥基千醇曱磺酸化，隨后在極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中用LiBr處理全甲磺酸化的中間體，可很容易地得到溴化物中間體IVk。在石輿代乙酸乙酯存在下，可由式IVn的化合物在(TC至150。C溫度(如80。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMSO)中用堿(如K2C03)制備式IVm的化合物?？稍赥FAA存在下，用式IVo的化合物在0。C至8(TC溫度(如5。C)極性非質(zhì)子溶劑(如THF)中制備式IVn的化合物?？稍贑uI和堿(如胺堿Et2NH)存在下，在0。C至100。C溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中由2-碘代苯胺與乙炔化合物(如3-三氟甲基苯基乙炔)的鈀介導偶聯(lián)反應(yīng)制備式IVo的化合物。適合的鈀催化劑為乙酸'雙(三苯基膦)合鈀II。通過用堿(如K2C03)在0。C至150°C溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與式IVe的化合物烷基化，也可用式IVm的化合物制備式IVh的化合物。也可如方案9所示制備式IV的某些化合物。方案9可在水和強堿(如KOH)存在下，通過式IVp的化合物在0。C至IO(TC溫度(如50。C)醇溶劑(如EtOH)中的酯水解制備式IV的某些化合物。通過用堿(如Cs2C03)在(TC至150。C溫度(如60。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與式IVe的化合物烷基化，可用式IVq的化合物制備式IVp的化合物。式IVq的化合物可用式IVr的化合物通過在22。C至150°C溫度(如8(TC)極性溶劑(如DCE)中用苯并呋喃和金屬(如Rh(OAc)2)2)進行金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)來制備。式IVr的重氮化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法由乙基吲咮-2-甲酸來制備。也可如上對IVp所述，通過式IVs的化合物的酯水解制備式IV的化合物。通過用THF中的堿(如Cs2C03或NaHMDS)在-20。C至100。C溫度(如0。C至60。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中與式IVe的化合物烷基化，可用式(IVt)的化合物制備式IVs的化合物。通過在22。C至15(TC溫度(如8(TC)極性溶劑(如DCE)中與醇(4-叔丁基苯酚)或胺(4-叔丁基苯胺)進行(Rh(OAc)2)2催化的偶聯(lián)反應(yīng)，可用式IVr的化合物制備式IVt的化合物。可如方案10所示制備式V的化合物。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在水和堿金屬氫氧化物(如NaOH)存在下，可用式(Vb)的化合物在(TC至150。C溫度(如70。C)極性質(zhì)子溶劑(如MeOH)中制備式V的某些化合物(Z^ORbR"?？稍趬A(如CS2C03)存在下，在0。C至100。C溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中由式IIc的化合物與式Vc的化合物(其中L為適合的離去基團，如甲磺酸基、氯、溴或碘)偶聯(lián)制備式(Vb)的化合物。可利用S0C12，用式Vd的化合物在(TC至50°C溫度(如23°C)極性溶劑(如DCM)中制備式Vc的化合物?？衫眠€原劑，如LAH,用式Ve的化合物在0。C至70。C溫度(如23。C)極性溶劑(如THF)中制備式Vd的化合物。利用烷化劑(如RCRb-L)和堿(如Cs2C03)，可由式Vf的酚中間體在(TC至IO(TC溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中烷基化制備式Ve的化合物。由式Vg的苯胺中間體在含水H2S04中重氮化，隨后水解重氮鹽中間體，可制備式Vf的酚中間體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可很容易用式Vh的市售中間體通過硝基氫化制備式Vg的化合物。在水和堿金屬氫氧化物(如NaOH)存在下，可用式Vi的化合物在0°C至150°C溫度(如7(TC)極性質(zhì)子溶劑(如MeOH)中制備式V的某些化合物。在堿(如Cs2C03)存在下，由式IIc的化合物與3,5-三氟甲基千基溴在0°C至150。C溫度(如23。C)極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中偶聯(lián)，可制備式Vi的化合物。提出以下實施例用于說明本發(fā)明一些具體化合物的合成，并進一步舉例"i兌明上述一般方法的具體應(yīng)用。因此，以下實施例部分不以任何方式限制本文涵蓋的本發(fā)明的范圍。中間體實施例中間體la:3-(千基氧基)-5-(羥基曱基)苯酚向0°C75mLDMF中5.0g(35.7mmol)3,5-二羥基芐醇[Aldrich]的溶液加入1.5g(37.5mmol)60%NaH。在(TC攪拌混合物2小時，然后加入25mLDMF中的4.24mL(35.7mmol)節(jié)基溴，并將溶液在室溫攪拌12小時。然后將反應(yīng)混合物倒入500mLEtOAc,用三個250mLH2O部分洗滌，然后用200mL鹽水洗滌。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-50%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.41g(17。/。)3-(千基氧基)-5-(羥基甲基)苯酚，為一種透明的油(1HNMR400MHz,CDCI3)S7.41-7.29(m,5H),6.52(s，1H)，6.43(s,1H)，6.38(s，1H),4.97(s，2H),4.55(s,2H).中間體lb:[3-(芐基氧基)-5-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]曱醇在室溫向30mLDMF中1.41g(6.12mmol)3-(千基氧基)-5-(羥基曱基)苯酚的溶液加入625uL(6.43mmo1)環(huán)丙基曱基溴和1.70g(12.2mmol)K2CO3。將混合物在室溫攪拌12小時，然后加入200rnLEtOAc。溶液用三個150mLH20部分和150rnL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-50%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.22g(70。/o)[3-(節(jié)基氧基)-5-(環(huán)丙基曱氧基)苯基]曱醇，為一種透明的油(400MHzCDCI3).S7.43-7.28(m,5H),6.60(s,1H),6.53(s，1H),6.48(s,1H)，5.04(s,2H)，4.62(s，2H)'3.78(d,2H,J=7.0Hz),1.32-1,20(m,1H)'0.86-0.78(m,2H)，0.38-0.31(m,2H)中間體lc:1-[3-(芐基氧基)-5-(環(huán)丙基曱氧基)芐基]-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯將10mL甲苯中1.04g(3.88mmol)3-溴-lH-吲哚-2-甲酸乙酯、U0g(3.88mmol)[3-(千基氧基)-5-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]甲醇、770uL(3.88mmol)DIAD和1.02g(3.88mmol)PPh3的溶液在室溫攪拌2小時。將溶液濃縮，殘余物通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將包含產(chǎn)物的部分濃縮，向此殘余1HNMR物加入在10mLDMF和2mLH20中的630mg(3.54mmol)(4-叔丁基苯基)硼酸、500mg(5.89mmol)NaHCO3和50mgl0。/。Pd/C，并在100。C攪拌24小時。混合物用lOOmLEtOAc通過Celite和硅膠塞過濾，用三個50mL仏0部分和lOOmL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.2(^(86%)1-[3-(芐基氧基)-5-(環(huán)丙基曱氧基)芐基]-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲咮-2-曱酸乙酯，為一種白色泡沫MHz,CDCI3)57.62(d,2H,J=8.0Hz),7.46—7.28(m,11H),7.13(t,1H,J=6.6Hz)'6.39(s,1H)，6.34(s,1H),6.29(s,1H)，5.72(s,2H)'4.93(s,1H),4.10(q,2H,J-7,1Hz),3.68(d,2H,J=7,0Hz),1.38(s,9H),1.22-1.18(m,1H),0.96(t，3H，J=7.1Hz)，0.58(m,2H)，0.29(m,2H);MS(APCI)m/z588(MH+).中間體1:3-(4-叔丁基苯基)-l-『3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基千基]-lH-口引咮-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將1大氣壓H2下2mLMeOH和20mLCHC13中U5g(1.96mmol)l-[3-(千基氧基)-5-(環(huán)丙基曱氧基)芐基]-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲咮-2-甲酸乙酯和75mg10%Pd/C的懸浮體劇烈攪拌1小時。溶液通過Celite和硅膠塞過濾，然后濃縮，得到950mg(97%)3-(4-叔丁基苯基)-卜[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.62(d,1H,J=8.1Hz),7.45—7.29(m，5H),6.30(s'1H),6.24(s,1H),6.08(s,1H)'5.69(s,2H),4.81(bs,1H),4.10(q,2H,J=6.8Hz),3.68(d,2H,J=7.0Hz)，1.38(s9H),1.24-1.18(m,1H)，0.62-0.57(m,2H),0.30-0.27(m,2H);MS(APCI)m/z498(MH+.)中間體2a:3-(羥基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚向150mLDMF中25.0g(178mmol)5-(羥基曱基)苯-l,3-二酚和39.4g(285mmol)K2C03的溶液加入18.4mL(196mmol)2畫溴乙基甲基醚。將溶液在室溫攪拌24小時，然后倒入500mLEtOAc?；旌衔镉萌齻€200mLH20部分和200mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘余物通過硅膠層析純化(330克硅膠，用己烷中的0-50%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到5.80g(16。/。)3-(羥基曱基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚，為一種透明的油6.38(m'2H),6,30(s,1H),4.50(s,2H),4.03—4.00(m，2H),3.73—3.70(m，2H),3.43(s,3H.)中間體2b:新戊酸3-甲酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯向75mLDCE中的5.80g(29.3mmol)3-(羥基甲基)-5-(2-曱氧基乙氧基)苯酚加入12.7g(146mmol)Mn02。在室溫攪拌12小時后，溶液通過Celite和硅膠塞過濾，然后濃縮。將殘余物攝入100mLCH2Cl2中，然后冷卻到0°C，并在加入3.80mL(27.1mmol)TEA且隨后加入2.95mL(23.8mmol)新戊酰氯的同時攪拌。12小時后，溶液用lOOmLH20和lOOmL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到6.10g(74%)新戊酸3-甲?；?5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯，為一種淺橙色油1HNMR(400MHz，CDCI3).56.40-1HNMR(400MHzCDCI3)S9.90(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.91(s,1H),4.17-4.14(m,2H)'3.75-3.71(m,2H),3.42(s,3H),1.32(s,9H.)中間體2c:新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基乙氣基)苯酯向50mLTHF中的5.90g(21.0mmol)新戊酸3-甲?；?5-(2-曱氧基乙氧基)苯酯加入880mg(23.2mmol)NaBH4，然后攪拌4小時。用20mLNH4Cl(aq)猝滅反應(yīng)，然后加入150mLEtOAc,溶液用兩個100mLH20部分和100mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘余物通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-70%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。向純化的物質(zhì)加入20mLEtOAc，然后冷卻到0°C，并加入350uL(2.00mmol)D正A、140uL(1.83mmol)MsCl和15mg(0.17mmol)KCl。在室溫1小時和5(TC2小時后，溶液用50mLH20和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到500mg(8%)新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酯，為一種透明的油(400MHz，CDCb)S6.83(s,1H),6.70(s,1H),6.59(s,1H),4.51(s,2H),4.12-4.09(m,2H)，3.74-3.71(m,2H)，3.44(s,3H)，1.34(s，9H.)中間體2:3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-lH-吲哚-2-甲酸卡酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向4mlDMF中530mg(1.39mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-。引咮-2-甲酸千西旨(中間體8)的溶液加入50011^(1.6611111101)新戊酸3-(氯甲基)-5-(2-曱氧基乙氧基)苯酯和380mg(2.77mmol)K2CO3,并將混合物在60。C攪拌24小時。將混合物倒入75mLEtOAc,用三個50mLH20部分和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。濃縮后，殘余物通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-70%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到360mg(4P/o)3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)千基]-lH-吲咪-2-曱酸千酯，為一種淺黃色油8,1Hz),7.41-7.10(m,10H),6.91(d,2H,j=6.6Hz),6.27(d,2H,J=7.3Hz),6.06(s,1H)，5,69(s,2H),5.12(s'2H),3.99-3.96(m,2H),3.67-3.64(m，2H),3.42(s'3H),1.37(s,9H.)中間體3:l-(3-溴千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯向40mlDMF中3.51g(10.9mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯的溶液力。入3.0g(12.0mmol)3-溴千基溴和4.52g(32.7mmol)K2C03，并將混合物在80。C攪拌12小時。加入另外820mg3-溴千基溴和1.50gK2CO3，并將混合物在100。C攪拌6小時。向冷卻的混合物加入200mLEtOAc,然后用150mLl.ONHCl(aq)、150mLH2O和150mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。濃縮后，將殘余物通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到3.49g(65。/。)l-(3-溴千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1hNMR(400MHz,CDCI3).S7.59(d,1H,J1HNMR(400MHz,CDCI3),S7.64(d,2H,J=8.2Hz),7.48-7.30(m,7H),7,20-7,11(m,2H),7.01(d,1H,J=7.7Hz),5,76(s，2H)，4.10(q'2H,J=7.2Hz),1.38(s'9H)'0.95(t'3H,J=7.7Hz.)中間體4:3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-哌嗪-l-基千基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯向3.0mL甲苯中200mg(0.41mmol)l-(3-溴千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲咮-2-曱酸乙酯的溶液一次加入115mg(0.61mmol)艱嗪-l-甲酸叔丁酯、98mg(1.02mmol)NaOtBu、5mgPd(OAc)2和10uLP(叔丁基)3[10%,在己烷中]，并將混合物在室溫攪拌1.5小時?；旌衔锿ㄟ^Celite和硅膠塞過濾，然后加入50mLEtOAc，用50mLH20和50mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。然后將純化的殘余物攝入5mLCH2Cl2中，并加入lmLTFA。在室溫1小時后，將溶液濃縮，然后攝入50mLEtOAc中，用100mL飽和Na2C03(aq)和100mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到270mg(54。/。)3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-哌嗪-l-基芐基)-1H-口引哚-2-甲酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1H,R(400MHz,CDCI3)57.62(d,1H,J=8.2Hz),7.49-7.28(m,6H),7.19-7.13(m,2H),6,80-6.73(m,2H),6.55(d,1H,J=7.5Hz),5.75(s,2H),4.12(q,2H，J=6.9Hz),3.09-2.99(m,8H),1.95(bs,1H),1.38(s,9H),0.97(t,3H,J=6.9Hz);MS(ESI)m/z495(MH+)中間體5:3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-硫嗎啉-4-基千基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向2ml甲苯中200mg(0.41mmol)l-(3-溴千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液一次加入49uL(0.49mmol)硫嗎啉、5mgPd(OAc)2、59mg(0.61mmol)NaOtBu和10uL三異丁基膦烷(triisobutylphosphatrane)，并將混合物在80。C攪拌12小時。冷卻后，混合物用75mLEtOAc通過Celite和硅膠塞過濾，然后用50rnL1.ONHCl(aq)、50mL飽和NaHC03(aq)和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到108mg(52。/o)3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-硫嗎啉-4-基千基)-lH-p引咮-2-曱酸乙酯，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3)57.62(d，1H,J=7.9Hz)，7.46-7.08(m,8H)，6.78-6.51(m'3H)'5.75(s,2H),4.09(q,2H,J=7.0Hz),3.52-3.45(m，4H)，2.76-2.62(m,4H),1.37(s'9H),0.95(t,3H，J=7.0Hz);MS(APCI)m/z513(MH+)中間體6:5-溴-2-曱基苯甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>經(jīng)20分鐘向(TC30mLCH2C12中15.1g(l13mmol)AlCl3的溶液滴加7.50mL(64.8mmol)2-曱基苯曱醛，隨后在0。C經(jīng)8小時滴加30mLCH2C12中的3.35mL(64.8mmol)Br2。使溶液經(jīng)12小時溫熱至室溫，然后倒在500g冰上?；旌衔镉?00mL(^12(312萃取，有機相用250mLl.ONHCl(aq)、250mL飽和NaHC03(aq)和250mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。將溶液濃縮，然后將所得固體用50mL己烷重結(jié)晶兩次，得到2.92g(2P/。)5-溴-2-曱基苯甲醛，為一種灰白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3),S10.21(s,1H)'7.94(s1H)'7.57(d，1H，J=8.5Hz),7.16(d，1H,J=8.5Hz),2.64(s，3H.)中間體7a:4'-(芐基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-曱醛將15mLDME中750mg(3.77mmol)5-溴-2-曱基苯曱醛、1.03g(4.52mmol)4-千基氧基苯基硼酸、87mgPd(PPh3)4和5mL(9.42mmol)2.0MNa2CO3(aq)的溶液加熱到85。C經(jīng)歷2小時。向混合物加入250mg脫色炭，將混合物攪拌5分鐘，然后通過Celite和硅膠墊過濾并濃縮，得到1.20g4'-(芐基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-甲醛，為一種米黃色固體證(s,1H)，7.69-7.62(m,1H)'7.55(d,2H,J=8.2Hz),7,49-7.43(m'1H)'7.06(d，2H，J=8.2Hz),5.13(s,2H),2.71(s,3H.)中間體7b:[4'-(芐基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]-曱醇向15mLTHF中1.13g(3.74mmol)4'-(千基氧基)-4-曱基聯(lián)苯-3-曱醛的溶液加入142mg(3.74mmol)NaBH4，并將混合物在室溫攪拌12小時。然后向混合物加入75mLEtOAc，隨后用100mLH20和100mL鹽水洗滌，接著經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。所得固體用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到720mg(63。/o)[4'-(千基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]-甲醇，為一種白色固體MHz,CDCI3).S7.58-7.51(m,3H),7.48-7.34(m,6H),7.22(d,1H,J=7.8Hz)，7.06(d,2H,J=8.1Hz),5.13(s'2H),4.77(s,2H),2.39(s,3H.)1HNMR(400MHz，CDCI3).S10.36(s'1H)1H畫R(400中間體7c:1-{[4'-(千基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基}-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲味-2-曱酸乙酯向5mLCH2Cl2中的300mg(0.99mmol)[4'-(千基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]-甲醇加入92uL(1.18mmol)MsCl和275uLTEA,并將溶液在室溫攪拌12小時。溶液用15mLH20和15mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向此殘余物加入7mLCH3CN，隨后加入410mg(2.96mmo1)和300mg(0.99mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，然后將混合物在80。C攪拌12小時。向冷卻的溶液加入75mLEtOAc。然后將混合物用50mLH20和50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥并濃縮，得到590mg(99。/。)l-U4'-(芐基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種灰白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.64(d，1H，J=8.6Hz)'7.49-7.36(m，8H)，7.36-7.12(m,4H),6.89(d'2H,J=8.2Hz)，6.58(s,1H)，5.05(s,2H),4.08(q,2H'J=7.8Hz)，2.44(s,3H)，1.38(s,9H)，0.97(t,3H,J=7.8Hz.)中間體7:3-(4-叔丁基苯基)-1-[(4'-羥基-4-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯將10mLCHCl3和lmLMeOH中700mg(1.18mmol)l-([4'-(節(jié)基氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]甲基》-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲味-2-曱酸乙酯和50mg10%Pd/C的溶液在1大氣壓H2下劇烈攪拌12小時。溶液通過Celite和硅膠塞過濾，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到410mg(67y。)3-(4-叔丁基苯基)-l-[(4'-羥基-4-甲基聯(lián)苯-3-基)曱基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種白色泡沫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>NMR(400MHz,CDCI3)57.67(s,1H,J-8,1Hz),7.48-7.43(m,4H),7.31-7.22(m,4H),7.17-7.14(m,3H)，6.74(d,2H,J=8.6Hz),6.57(s,1H),4.89(bs，1H),4,07(q'2H,J=7.2Hz),2.46(s,3H),1.39(s,9H),0.91(t,3H，J=7.2Hz.)中間體8:3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸節(jié)酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向350mlEtOH中的25.0§(77.811111101)3-(4-叔丁基苯基)-^-吲哚-2-甲酸乙酯加入50mLH20中的13.1g(233mmol)KOH,并使溶液回流2小時。將溶液濃縮至1/3體積，然后用2.0NHCl(aq)緩慢使溶液對石蔬顯酸性，并用兩個300mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用250mLH20和200mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入300mLDMF中，然后加入21.7mL(156mmol)TEA和9.70mL(81.7mmo1)芐基溴，并將混合物在室溫攪拌4小時。加入另外4.60mL(39mmo1)千基溴，并將混合物攪拌12小時。向混合物加入750mLEtOAc,然后將溶液用500mLl.ONHCl(aq)、兩個250mLl.ONNaOH(aq)部分和250mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到19.67g(66%)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸芐酯，為一種淺黃色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)S9."(bs,1H),7.68(d,1H，J=8.2Hz),7.49(d,2H,J=8.3Hz)，7.44-7.31(m7H),7.25-7.22(m,2H),7.16-7.13(m'1H),5.31(s,2H),1.40(s,9H.)中間體9a:4-溴-2-(氯甲基)-l-甲基苯向40mLTHF中2.50g(12.6mmol)5-溴-2-甲基苯曱醛的溶液加入570mg(15.1mmol)NaBH4，并將混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，然后用150mLEtOAc萃取。有機相用兩個50mLH20部分和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入75mLEtOAc，冷卻到0°C，加入5滴吡啶，然后加入960uL(13.2mmol)SOCl2，并在室溫攪拌12小時。溶液用50mLl.ONHCl(aq)、50mL飽和NaHC03(aq)和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到2.30g(84。/。)4-溴-2-(氯曱基)-l-甲基苯，為一種淺黃色油1H),7.35(d,1H,J=8.1Hz),7.06(d,1H,J=8.1Hz〉，4.53(s,2H),2.36(s,3H.)中間體9b:l-(5-溴-2-甲基千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將8mLDMF中1.0g(2.61mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸節(jié)酉旨、715mg(3.26mmol)4-溴-2-(氯甲基)-l-甲基苯和1H國R(400MHz,CDCI3).S7.46(s，1.08g(7.82mmol)K2C03的溶液在IO(TC攪拌12小時。向冷卻的混合物加入75mLEtOAc，混合物用三個50mLH20部分和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.06g(68o/o)l-(5-溴-2-曱基千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸千酯，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3)S7,64(d,1H,J=8.1Hz)'7.43-7.17(m,11H),7.05(d,1H，J=6.9Hz),6.90(s,1H),5.67(s,2H),5.09(S,2H),2,33(s,3H)，1.38(s,9H)中間體9:3'-{[2-[(千基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-111-吲哚-1-基]曱基}_4'-曱基聯(lián)苯-4-甲酸向5mlDMF和0.5mLH20中500mg(0.88mmol)l-(5-溴-2-曱基芐基)_3_(4_叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸千酯的溶液一次加入220mg(1.32mmol)4-羧基苯基硼酸、50mg10%Pd/C和220mg(2.65mmol)NaHCO3，并將混合物在90。C攪拌12小時。通過Celite和硅膠塞過濾經(jīng)冷卻的混合物，然后用15mLDMF和H20的5:1混合物洗滌所述塞。在劇烈攪拌下向合并的濾液緩慢加入40mL1.0NHCl(aq)。通過抽濾收集得到的固體，用H20洗滌并干燥，得到460mg(86。/。)3'-U2-[(千基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-l-基]甲基}-4'-甲基聯(lián)苯-4-甲酸，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMS0-cy6).512.90(bs,1H),8.05(d,1H,J=8.0Hz),7.88-7.80(m,3H),7.59-7.51(m，3H),7.49-7.26(m，8H),7.21-7.11(m,3H)'6.84(d,2H,J=8.1Hz)，6.39(s，1H),5.82(s,2H)，5.07(s,2H),2.41(s,3H)，1.36(s'9H);MS(ESI)m/z608(MH+)中間體10:l-(5-溴-2-曱基芐基V3-(4-叔丁基苯基VlH-吲哚-2-甲酸乙酯將40mLDMF中2.53g(11.5mmol)4-溴-2-(氯曱基)-l-曱基苯、3.09g(9.60mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酉旨和3.98g(28.8mmol)K2C03的溶液在90。C攪拌12小時。向冷卻的溶液加入200mLEtOAc，然后用100mLH20和100mL鹽水洗滌混合物，隨后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘佘物用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到3.46g(71。/。)l-(5-溴-2-甲基芐基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯，為一種白色固體CDCI3).S7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.48-7.43(m,4H〉，7.33-7.15(m'4H),7.07(d，1H，J=8.1Hz),6.59(s,1H),5.71(s,2H),4.08(q,2H,J=7.1Hz)'2.40(s，3H),1.40(s,9H),0.93(t，3H，J=7.1Hz)中間體lla:3-(芐基氧基)-5-羥基苯甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向25mLDCE中2.33g(10.mmol)3-(千基氧基)-5-(羥基曱基)苯酚的溶液加入4.40g(50.6mmol)MnO2，然后在室溫攪拌12小時。然后通過Celite和硅膠墊過濾混合物，隨后濃縮，得到1.57g(68。/。)3-(千基氧基)-5-羥基苯曱醛，為一種褐色固體CDCIs)S9.87(s,1H),7.43-7.33(m'5H),7.08(s,1H),6.96(s，1H)，6.75(s，1H)'5.28(bs,1H),5.09(s,2H)中間體llb:三氟曱磺酸3-(芐基M0-5-甲?；锦?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>向0°C20mLCH2Cl2t1.56g(6.83mmol)3-(千基氧基)-5-羥基苯甲醛和2.85mL(20.5mmol)TEA的攪拌溶液加入2.90mL(17.1mmol)Tf2O。在室溫攪拌溶液30分鐘，然后用25mL飽和NaHC03(aq)、25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到2.19g(89。/。)三氟甲磺酸3-(千基氧基)-5-甲?；锦?，為一種棕色油1HNMR(400MHz,CDCI3).S9.97(s,1H),7,56(s,1H)'7.52-7.38(m，6H),7.17(s,1H)，5.16(s，2H)中間體llc:3'-(芐基氧基)-5'-曱?；?lián)苯-4-甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>一次向25mLDME中2.02g(5.61mmol)三氟曱磺酸3-(芐基氧基)-5-曱?；锦サ臄嚢枞芤杭尤?.40g(8.41mmol)4-羧基苯基硼酸、150mgPd(PPh3)4和8.40mL(16.8mmol)2.0MNa2C03(aq)。劇烈攪拌混合物5小時，隨后用100mLEtOAc將冷卻的溶液通過Celite和硅膠塞過濾。用100mLH2O和100mL鹽水洗滌濾液，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入20mLDMF，然后加入1.23mL(19.7mmol)CH3I和2.72g(19.7mmol)K2C03,并將混合物在室溫攪拌1小時。向此混合物加入150mLEtOAc，然后用三個100mLH20部分和100mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到940mg(48。/。)3'-(千基氧基)-5'-曱酰基聯(lián)苯-4-甲酸曱酯，為一種米黃色固體1HNMR(400MHz,CDCI3).S10.04(s，1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.73(s,1H)，7.67(d'2H,J=8.5Hz),7.55-7.38(m,7H)，5.19(s,2H),3.95(s,3H)中間體lld:3'-(芐基M0-5'-(氯曱基)聯(lián)苯-4-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>向10mLTHF中940mg(2.71mmol)3'-(芐基氧基)-5'-曱?；?lián)苯-4-甲酸酯的攪拌溶液加入125mg(3.26mmol)NaBH4，并將混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，然后用兩個50mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用100mLHzO和100mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入10mLEtOAc,冷卻到0。C,然后加入210uL(2.85mmol)SOCl2，滴加2滴吡咬，并在室溫攪拌溶液12小時。隨后將溶液用20mL0.5NHCl(aq)、20mL飽和NaHC03(aq)和20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥并濃縮，得到940mg(94。/。)3'-(芐基氧基)-5'-(氯甲基)聯(lián)苯-4-曱酸甲酯，為一種白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)S8.09(d,2HJ=8.4Hz),7.62(d,2H'J=8.2H)'7.49-7,32(m,5H),7.24(d,1H,J=7.3Hz)，7.18(s，1H)'7.05(s,1H),5.13(s,2H),4.61(s,2H),3.94(s,3H)中間體11:3-(4-叔丁基苯基)小{[5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基HH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>向8mlDMF中94011^(2.5611111101)3'-(千基氧基)-5'-(氯曱基)聯(lián)苯畫4-甲酸曱酯的攪拌溶液加入690mg(2.14mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-巧l咪-2畫曱酸乙酯和740mg(5.34mmol)K2CO3，并將混合物在80。C攪拌5小時。向冷卻的混合物加入75mLEtOAc,溶液用三個75mLH20部分、75mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向此殘余物加入30mLCHC13、5mLMeOH和200mg10%Pd/C，然后在20psiH2下振搖混合物20分鐘。然后將反應(yīng)混合物通過Celite和硅膠塞過濾，濃縮，然后通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-50%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到950mg(79。/。)3-(4-叔丁基苯基)-l-([5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基HH-吲哚-2-曱酸乙酯，為一種白色泡沫HNMR(400MHz，CDCI3).S8.05(d'2H,J=8.2Hz),7.64(d,1H,J=8.1Hz)，7.55(d'2H,8.2Hz)'7.49-7.38(m，6H)'7.14(t，1H,7.3Hz)，7.04(s，1H)'6.94(s'1H)'6.48(s,1H),5.81(s，2H),5.07(bs'1H)'4.09(q,2H，J=7.1Hz)，3.92(s,3H),1.39(s,9H)，0I94(t,3H，J=7.1Hz)中間體12:3'-[(3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-2-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-1H-吲哚-1-基)曱基]-4'-曱基-3-聯(lián)苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>如對合成中間體9所述，用3-(二羥基硼烷基)苯曱酸和1-(5-溴-2-甲基芐基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸千酯以92%收率得到標題化合物1HNMR(400MHz,DMS0-d6).S13.07(bs,1H)'8.18(s,1H),7.96(d,2H,J=7.8Hz)'7.79-7.77(m,2H),7.62-7,24(m,6H)，7.21-7,10(m，2H),6.86(d,2H,J=7.5Hz),5.81(s,2H),5.07(s,2H),2.38(s,3H),1.32(s，9H)中間體13:1-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸1,1-二甲基乙酯向40mlTHF、40mLEtOH和20mLH20中的10.0g(31.1mmol)3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入5.0g(0.124mol)NaOH，并將溶液在80。C攪拌2小時。將溶液濃縮至干，殘余物攝入500mLH20和250mLEtOAc。將水層分離，用150mLEtOAc洗滌，然后用1.ONHCl(aq)使pH降低到5.0。溶液用兩個200mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用250mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向殘余物加入30mL甲苯，隨后加入7.40mL(30.7mmol)(雙[(lJ-二曱基乙基)氧基]甲基)二曱基胺，并在90。C攪拌溶液6小時。加入200mLEtOAc，然后將混合物用三個150mL&0部分和150mL鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮至干。殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到無色晶體。向700mg(2.00mmol)此固體加入830mg(6.01mmol)K2CO3、530mg(2.41mmol)4-溴-2-(氯曱基)-l-曱基苯和10mLDMF,并將混合物在IO(TC攪拌8小時。向此溶液加入75mLEtOAc，溶液用三個50mLH20部分和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，得到1.07g(95。/?？偸章?l-[(5-溴-2-甲基苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸1,1-二曱基乙酯，為一種褐色固體Hz),7.47(d,2H,J=7,8Hz),7.47(d,2H,J=7.8Hz)，7.36-7.28(m,2H),7.21-7.15(m,2H)，7.06(d,1H,J=7.8Hz),6.68(s，1H),5.68(s,2H),2.39(s,3H)，1.41(s'9H)，1.22(s,9H);MS(ESI)m/z478(M"e/t-butyl，100%)534(MH+'10%)中間體14:3'-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咪-l-基}甲基)-4'-甲基-3-聯(lián)苯甲酸向4mlDMF和lmLH20中315mg(0.59mmol)l-[(5-溴-2-甲基苯基)曱基]—3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸l,l-二甲基乙酯(中間體13)、150mg(1.77mmol)NaHCO3和150mg(0.90mmol)3畫(二羥基硼烷基)苯曱酸的溶液加入50mgPd/C(10。/c)，Degussa型)，并將混合物在90。C攪拌12小時。加入另外75mg(0.45mmol)3-(二羥基硼烷基)苯曱酸和75mg(0.88mmol)NaHCO3,并將混合物攪拌另外24小時。溶液通過Celite塞過濾，墊用5mLDMF洗滌。將合并的有機相倒入25mLl.ONHCl(aq)，通過抽濾收集得到的固體，用H20洗滌并干燥，得到3301叫(99%)3'-({2-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1,卜二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基！甲基)-4'-甲基-3-聯(lián)苯甲酸，為一種白色固體.-MHz,DMSO-c/6)S13.05(bs,1H)，8.18(s,1H),7.99-7.96(m，2H)'7.82-7.71(m,1H),7.62-7.41(m,6H),7.39-7,22(m,3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.41(s,1H)，5.79(s,2H),1.38(s'9H)，1.09(s,9H);MS(ESI)m/z596(M+Na)1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.67(d,1H,J=7.81HNMR(400中間體15:3'-({2-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-[4-(1,卜二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基)甲基)-4'-甲基-4-聯(lián)苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>如對合成中間體14所述，利用4-(二羥基硼烷基)苯甲酸，由1-[(5-溴-2-甲基苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-曱酸1,1-二甲基乙酯(中間體13)以77%收率得到中間體15，為一種白色固體7.80(m,2H》，7.63-7.42(m,5H),7.42-7.25(m，5H),7.18-7,07(m,2H),6.39(s，1H)'5.78(s,2H)，1.37(s，9H)'1.05(s,9H);MS(ESI)m/z518(M-叔丁基，100%)中間體16:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]曱基}-1H-吲咮-2-甲酸苯基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>向6mLDMF中750mg(1.96mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸節(jié)酯(中間體8)和730mg(2.93mmol)l-溴-3-(溴甲基)苯的溶液加入810mg(5.87mmol)K2CO3,并將混合物在IO(TC攪拌12小時。加入50mLEtOAc,混合物用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分合并，并且濃縮。向此殘余物加入365mg(1.95mmol)l-哌嗪曱酸l，l-二曱基乙酯、10mgPd(OAc)2、20uL三(叔丁基)膦(10%,在己烷中)、315mg(3,26mmol)NaOtBu和10ml甲苯。在室溫攪拌混合物12小時。溶液通過Celite墊過濾，墊用50mLEtOAc洗滌。合并的有機相用50mLH20和50mL鹽水洗涂，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-25%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分合并，濃縮，并將殘余物攝入5mLCH2Cl2和lmLTFA中。在室溫攪拌1小時后，將溶液濃縮至干。將殘余物攝入50mLEtOAc中，用25mL飽和Na2C03(aq)和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到260mg(24Q/。)標題化合物，為一種淺黃色玻璃狀物(400MHz,CDCb)S7.60(d，1H,J=8.2Hz)，7.61-7.48(m7H),7.46-7.12(m，4H),6.90(d,2H,J=6.6Hz),6,76(d,1H,J=8.1Hz)，6.69(s,1H),6.53(d'1H,J=7.4Hz),5.6(s,2H),5.11(s,2H),3.09-2,92(m,8H),1,38(s,9H);MS(ESI)m/z558(MH+)中間體17a:3'-曱?；?lián)苯-4-曱酸曱酯將10mLCH3CN中0.25ml(2.14mmol)3-溴苯甲醛、710mg(4.29mmol)4國羧基苯基硼酸、50mgPd(PPh3)4(palladiumtetrakis)和3.5mL(6.42mmol)2.0MNa2C03(aq)的溶液在90。C攪拌12小時。用75mLEtOAc通過Celite和硅膠塞過濾冷卻的溶液，然后用50mLH20和50mL鹽水洗滌有機相，隨后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向殘余物加入380uL(6.17mmol)CH3I、U4g(8.22mmol)和15mLDMF，并將混合物在室溫攪拌2小時。向混合物加入100mLEtOAc，然后用三個75mLH20部分、75mL鹽水洗涂有機相，然后經(jīng)Na2S04干燥，隨后通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到420mg(82。/。)3'-甲?；?lián)苯-4-甲酸曱酯，為一種白色固體1HNMR1HNMR(400MHz,CDCI3).S10.11(s，1H)，8.16-8.13(m,3H)'7.92-7.89(m,2H)'7.71(d,2H,J=7.3Hz),7.70(t'1H,J=7.3Hz),3.96(s,3H)中間體17b:3-溴-l-U4'-(曱氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基卜lH-吲哚-2-甲酸乙酯向20mLEtOH中的820mg(3.41mmol)3'-曱?；?lián)苯-4-甲酸曱酯加入130mg(3.41mmol)NaBH4，然后將混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，并加入100mLEt20。有機相用75mLH20和75mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到820mg粗物質(zhì)。向156mg(0.60mmo1)此物質(zhì)加入3mL甲苯，然后加入162mg(0.60mmol)3-溴-lH-p引咪-2-甲酸乙酯、235mg(0.90mmol)PPh3和180uL(0.90mmol)DIAD,并在室溫攪拌溶液12小時。將溶液濃縮，然后通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到16011^(51%)3-溴-1-{[4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]曱基}-11^口引哚-2-甲酸乙酯，為一種透明玻璃狀物8.0Hz)，7,74(d,1H,J=8.2Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz)'7.47(d,1H,J=8.0Hz)，7.39-7,30(m,4H)'6.98(d,1H,J=8-0Hz)，5,83(s,2H),4.39(q,2H,J=7.2Hz),3.93(s,3H),1.38(t,3H,J=7.2Hz);MS(APCI)/r/z494(MH+)中間體17:3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4'-(曱氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-p引咮-2-甲酸乙酯化NMR(400MHz,CDCI3)88.07(d'2H，J=向2.0mLDME中160mg(0.33mmol)3-溴-l-([4'-(曱氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]曱基〉-lH-吲哚-2-甲酸乙酯和87mg(0.49mmol)4-叔丁基苯基硼酸的溶液加入8mgPd(PPh3)4和0.5mL(0.98mmol)2MNa2C03溶液，并將混合物在80。C攪拌12小時。向混合物加入50mLEtOAc,然后用75mLH20和75mL鹽水洗滌溶液，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，隨后通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到136mg(77。/o)3-(4-叔丁基苯基)-l-([4'-(曱氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基〉-lH-吲哚-2-曱酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1HNMR(400MHz,CDCI3).S8.08(d,2H,J=8.1Hz)，7.64(d,1H，J=8.2Hz)'7.58(d,2H,J=8,2Hz),7.51-7.35(m,7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19-71.2(m,2H),6.78(d,1H,J=8.2Hz),5.88(s，2H)'4.17(q'2H,J=7.2H)，3.97(s,3H),1.42(s,9H),0.98(t,3H,J=7.2Hz);MS(APCI)m/z546中間體18a:1-{[4'-(芐基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基}-3-溴-111-吲哚-2-甲酸乙酯向15mLDME中400uL(3.43mmol)3-澳苯甲醛和940mg(4.12mmol)4-千基氧基苯基硼酸的溶液加入80mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4和4.5mL(8.58mmol)2.0MNa2C03(aq)，并在90。C攪拌混合物3小時。向冷卻的溶液加入75mLEtOAc，并用50mL(MH+)H2O和50mL鹽水洗滌溶液，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向此殘余物加入15mLTHF,隨后加入130mg(3.43mmol)NaBH4，并將溶液在室溫攪拌4小時。加入另外260mg(6.86mmol)NaBH4，并將混合物攪拌12小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，然后用兩個50mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用100mLH2O和100mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向9mL甲苯中的此殘余物加入680mg(2.53mmol)3-溴-lH-P引咮-2-甲酸、1.0g(3.80mmol)PPh3和750uLDIAD，然后在室溫攪拌溶液12小時。將溶液濃縮，然后通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到360mg(20o/o)l-U4'-(千基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基)-3-渙-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.75(d,1H，J=8.2Hz),7.48-7.35(m,10H),7.35-7.24(m，3H),7.04(d,2H,J=8.5Hz)，6.90(d,1H,J=7.8Hz),5.82(s，2H),5.12(s,2H)'4.39(q,2H,J=7.0Hz),1.38(t,3H,J=7.0Hz)中間體18:1-{[4'-(芐基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基}-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯向5mLDME中的350mg(0.65mmol)l-U4'-(千基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基)-3-溴-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入173mg(0.97mmol)4-叔丁基苯基硼酸、15mgPd(PPh3)4和1.OmL2.0MNa2C03(aq)，然后在80。C攪拌12小時。向此;容液加入75mLEtOAc,然后用75mLH20和75mL鹽水洗滌有機相，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，隨后通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到310mg(81。/。)l-([4'-(芐基lLi0聯(lián)苯-3-基]甲基卜3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯，為一種透明玻璃狀物(d,1H,J=7.2Hz),7.47-7.26(m,16H),7.16(t,1H，J=8.0Hz),7,05-6.97(m3H),5.84(s,2H),5.18(s,2H)，4.12(q,2H,J=7.2Hz),1.38(s'9H),0.97(t,3H,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z594(MH+)中間體19a:甲磺酸[4'-(千基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向10mLTHF中的650mg(2.25mmol)4'-(千基氧基)聯(lián)苯-3-曱醛加入130mg(3.38mmol)NaBH4，并將混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，然后用兩個50mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mLH2O和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將該殘余物攝入8mLCH2C12中，并在(TC加入470uL(3.38mmol)TEA和210uL(2.71mmo1)，然后在室溫攪拌混合物12小時。溶液用兩個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到41011^(50%)曱磺酸[4'-(芐基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱酯，為一種白色固體(m，11H)'7.08(d,2H,J=8.0Hz),5,12(s,2H)，4.65(s,2H),3.66(s，3H)中間體19:1-{[4'-(芐基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基}-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.621HNMR(400MHz,CDCI3).S7.58-7.32向5mLDMF中的41011^(1.1211111101)甲磺酸[4'-(節(jié)基氧基)聯(lián)苯-3-基〗甲酯和240mg(0.75mmol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-p引咮-2-甲酸乙酯加A260mg(1.86mmol)K2CO3，并將混合物在50。C攪拌12小時。加入另外208mg(1.49mmol)K2CO3，并將混合物在90。C攪拌24小時。向冷卻的溶液加入75mLEtOAc,混合物用三個75mLH20部分和75mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到295mg(67%)l-{[4'-(^基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.64(d，1H，J=8.1Hz)，7.46-7.28(m,16H),7.14(t'1H，7.6Hz),7.05-6.99(m,3H)'5.86(s,2H),5,10(s,2H),4.10(q,2H,J=7.1Hz),1.38(s，9H)，0.95(t,3H，J=7.1Hz)中間體20a:3'-甲?；?4'-甲基聯(lián)苯-4-曱酸曱酯將35mLDME中1.5g(7.54mmo1)5-溴-2-甲基苯甲醛、I.88g(11.3mmol)4-羧基苯基硼酸、170mgPd(PPh3)4和II.0mL(22.6mmol)2.0MNa2C03(aq)的溶液在8(TC攪拌12小時。溶液通過Celite和硅膠塞過濾，然后用1.0NHCl(aq)將溶液酸化，得到的固體通過抽濾收集，用H20洗滌并干燥。向這些固體加入25mLDMF、560uL(9.04mmol)CH3I和2.60g(18.8mmol)K2CO3，并將混合物在室溫攪拌2小時。向混合物加入150mLEtOAc,然后用三個lOOmLH20部分和lOOmL鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2S04干燥，并通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到920mg(48%)3'-甲?；?4'-甲基聯(lián)苯-4-甲酸甲酯，為一種白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)S10.38(s,1H)，8.18(d,2H,J=7.8Hz)'8.02(s,1H)，7.77(d，1H,J-7.8Hz),7.765(d,2H,J=8.0Hz),7.38(d，1H，J=8.0H),3.95(s,3H)2.72(s,3H)中間體20b:3'-(羥基甲基)-4'-甲基聯(lián)苯-4-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將15mLTHF中920mg(3.62mmol)3'-甲?；?4'-甲基聯(lián)苯-4-甲酸甲酯和205mg(5.43mmol)NaBH4的溶液在室溫攪拌3小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl(aq)猝滅，然后用兩個50mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用75mLH20和75mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。將溶液濃縮，殘余物用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到680mg(73y。)3'-(羥基甲基)-4'-甲基聯(lián)苯_4-甲酸曱酯，為一種白色固體1H,R(400,z,CDCb).S8.80(d,2H,J=7.8Hz),7.65-7.61(m,3H),7.45(d,1H,J=7.8Hz〉，7.26(d,1H,J=7.8Hz),4.77(s,2H),3.95(s，3H),2.39(s,3H)中間體20:3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4'-(曱氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基〗甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向3mLCH2Cl2中100mg(0.39mmol)3'-(羥基曱基)-4'-甲基聯(lián)苯-4國曱酸甲酯的溶液加入82uL(0.58mmol)TEA和37uL(0,47mmol)MsCl，并將溶液在室溫攪拌12小時。向溶液加入25mLCH2C12，然后用50mLH2O和50mL鹽水洗滌混合物，隨后經(jīng)Na2S04千燥并濃縮。將殘余物攝入3mLCH3CN，加入10211^(0.3211111101)3-(4-叔丁基苯基)-111-。引咮-2-曱酸乙酯和133mg(0.96mmol)K2CO3,然后將混合物在80。C攪拌12小時。向混合物加入100mLEtOAc,然后用50mLH20和50mL鹽水洗滌，并經(jīng)Na2S04千燥。將溶液濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到105mg(69。/。)3-(4-叔丁基苯基)-l-([4'-(甲氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.97(d，2H,J=8.3Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.52-7.29(m,9H),7.21-7.17(m,1H)，6.64(s,1H),5.84(s,2H),4.06(q'2H'J=7.1Hz),3.93(s,3H),2.53(s,3H)'1.42(s，9H),0.90(t,3H,J=7.0Hz)中間體21:3-(4-叔丁基苯基)-1-{[4'-(2-乙氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基}-1H-吲哚-2-曱酸乙酯向75mg(0.15mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-[(4'-羥基-4-甲基聯(lián)苯-3-基)曱基]-lH-吲咮-2-甲酸乙酯(中間體7)的溶液加入l.OmL2-溴-2-甲基丙酸乙酯和41mg(0.30mmol)K2CO3，并將混合物在100。C攪拌12小時。4吏;容液冷卻并加入50mLEtOAc。混合物用50mLH20和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到66mg(72。/o)3-(4-4又丁基苯基)-1-{[4'-(2-乙氧基-1,1-二曱基-2-氧代乙氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1HNMR(300MHz,CDCI3).S7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.48-7.42(m,4H)，7,36-7.22(m,7H),6.77(d,2H,J=7.6Hz),6.60(s'1H),5.82(s,2H),4.23(q，2H，J=7.0Hz)，4.08(q,2H,J-7.0Hz)，2.44(s,3H)，1.59(s'9H),1.42(s,6H),1.23(t,3H,J=7.0)，0.92(t,3H'J=7.0)中間體22a:3-溴-1-{[4'-(曱絲羰基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基}-1&吲咪-2-甲酸乙酯在l(TC向l.OLEtOAc中的68.3g(0.266mol)3'-(羥基曱基)-4'-甲基聯(lián)苯-4-曱酸甲酯加入20.5mL(0.280mol)SOCl2和lmL吡啶。然后將溶液在室溫攪拌12小時，隨后用500mLl.ONHCl(aq)、500mL飽和NaHCO"aq)和500mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥并濃縮。向750mg(2.71mmol)的此殘余物加入8mLDMF中的660mg(2.46mmol)3-溴-lH-吲哚-2-曱酸乙酯，隨后加入850mg(6.16mmol)K2CO3，并將混合物在7(TC攪拌4小時。使溶液冷卻并加入100mLEtOAc。溶液用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.02g(82。/o)3-溴-l-([4'-(甲氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-P引咮-2-曱酸乙酯，為白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3).S7,93(d,2H,J=8.5Hz),7.74(d,1H,J=7.9Hz),7.40-7.22(m,7H),6.54(s,1H),5.79(s,2H),4.34(q,2H,J=7.4Hz),3.87(s,3H),2.46(s,3H),1.32(t,3H,J=7.4Hz)中間體22:3-(4-乙酰基苯基)-1-{[4'-(甲氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯0.向1.5mlDMF和0.5mLH20中的100mg(0.20mmol)3-溴-l誦([4'隱(曱氧基羰基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入49mg(0.30mmol)4-乙?；交鹚?、lOmg10%Pd/C和50mg(0.59mmol)NaHCO3,并將混合物在90。C攪拌8小時?；旌衔镉?0mLEtOAc通過Celite和硅膠塞過濾，然后將濾液用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到51mg(47%)3-(4-乙?；交?-1-{[4'-(甲氧基羰基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種白色固體1HNMR(400MHz，CDCI3)S8.05(d，2H,J=8.0Hz),7.95(d,2H,J=8.0Hz)，7.61(d,2H，J=8.2Hz),7.41-7.30(m，5H),7.22-7,18(m，1H)'6.62(s,1H),5.83(s,2H),4.10(q'2H,J=7.2Hz),3.89(s'3H),2.65(s,3H)，2.50(s,3H)'0,96(t，3H,J=7.2Hz)中間體23:3'-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5'-({3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-lH-吲哚-1-基}甲基)-4-聯(lián)苯曱酸在(TC向2mLCH2C12中的100mg(0.20mmol)3-(4-叔丁基苯基)_1_[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基千基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入85uL(0.50mmol)Tf2O和84uL(0.60mmol)TEA。將溶液在室溫攪拌20分鐘，然后用lOmLNaHC03(aq)、10mLH20和lOmL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向此殘余物加入1.5mLDMF中的46mg(0.27mmol)4畫羧基苯基硼酸、5mgPd(PPh3)4和300uL(0.55mmol)2.0MNa2CO3。在90。C攪拌混合物3小時，然后冷卻，并用50mLEtOAc通過Celite和^圭膠塞過濾。將濾液用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到59mg(54。/。)3'-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5'-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-lH-吲哚-l-基)甲基)-4-聯(lián)苯甲酸，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz'CDCI3)..S8.12(d,2H,J=8.2Hz),7.64-7.58(m，3H)，7.45-7.35(m，5H),7,34(t,1H,J=6.9Hz),7.15(t，1H,J=7.7Hz)，7.02(s，1H)，6.99(s,1H),6.67(s，1H)5.84(s,2H)，4."(q,2H,J=7.1Hz),3.77(d'2H,J=7.0Hz)'1.39(s,9H),0.96(t,3H,J=7.1Hz),0.63-0.58(m，2H),0.32-0.25(m,2H)中間體24a:3'-(氯甲基)-4-聯(lián)苯基.苯基甲基醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>向25mLTHF中的1.85g(6.42mmol)4'-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯曱醛加入290mg(7.70mmol)NaBH4，并在室溫攪拌混合物12小時。向混合物加入75mLEtOAc,用25mL飽和NH4Cl、25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。濃縮有機相，然后將所得殘余物攝入25mLEtOAc。4吏;容液冷卻到0。C，加入490uL(6.74mmol)SOCl2,并加入5滴吡啶。在室溫攪拌溶液2小時，然后用25mLl.ONHCl、25mL飽和NaHC03和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到1.21g(61。/。)3'-(氯甲基)-4-聯(lián)苯基.苯基甲基醚，為一種白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.59-7.32(m,6H)'7.06(d,2H，J=8.7Hz),5.12(s，2H),4.65(s'2H)中間體24:3-[6-(曱基氧基)-3-吡啶基]-1-({4'-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>向l.OmLDMF中的94mg(0.30mmol)3'-(氯曱基)-4-聯(lián)苯基'苯基甲基醚和75mg(0.25mmol)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯加入105mg(0.76mmol)K2CO3，并將混合物在9(TC攪拌12小時。向混合物加入25mLEtOAc，用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌。然后，有機相經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到90mg(63。/。)3-[6-(曱基氧基)-3』比啶基]-1-({4'-[(苯基甲基)氧基-3-聯(lián)苯基}甲基)-111-吲哚-2-曱酸乙酯，為一種透明玻璃狀物1HNMR(400Mhz,CDCI3)S8.29(s，1H),7.73(d，1H,J=8.5Hz),7.56(d，1H，J=7.8Hz)'7.48-7.26(m'12H)，7.21-7.17(m,1H),7.04-6.99(m'3H),6.85(d，1H,J=7.4Hz)，5.88(s,2H)'5.09(s,2H),4.17(q,2H'J=7.0Hz),4.03(s，3H),1.03(t,3H，J=7.0Hz);MS(ESI)m/z596(MH+)中間體25a:[6-(甲基氣基)-3-吡吱基]硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>向-78。C130mLTHF中17.0mL(0.131mol)5-溴-2-甲氧基吡咬的攪拌溶液加入79mL(0.197mol)2.5MnBuLi(在己烷中)，并將溶液在-78。C攪拌2分鐘。向此溶液加入45mL(0.197mol)B(OiPr)3,并使反應(yīng)經(jīng)12小時溫熱到室溫。然后將溶液倒入300mLl.ONHCl(aq)，并劇烈攪拌30分鐘。用3.0NNaOH(aq)使溶液的pH升高到7.0,然后將溶液用三個150mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用200mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。然后將此殘余物溶于350mL2.0MNaOH，用兩個200mLEtOAc部分洗滌，然后用濃HCl(aq)使水層的pH降低到7.0。將所得固體過濾，用H20洗滌并干燥，得到15.01g(75。/。)[6-(曱基氧基)-3-吡啶基]硼酸，為一種白色粉末(400MHz,DMS0-cf6).58.51(s'1H),8.12(bs，2H),7.95(d,1H,J=7.8Hz)6.73(d,1H,J=7.8Hz),3.83(s,3H)中間體25:3-[6-(曱基氧基)-3-吡p錄]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯向120mLDME中7.0g(26.2mmol)3-溴-lH-吲哚-2-曱酸乙酯、7.50g(39.2mmol)[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]硼酸和40mL2.0MNa2C03(78.5mmol)的攪拌溶液加入l.OgPd(PPh3)4，并將混合物在90°C攪拌12小時。溶液通過Celite墊過濾，墊用300mLEtOAc洗滌。合并的有^4目用200mLH20和200mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到10.2g(100。/。)3-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種褐色固體MHz,CDCI3).59.52(s,1H)，8.38(s,1H),7.78(d,1H，J=7.8Hz),7.75-7.60(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.42(m，2H),7.38-7.34(m,2H)'7.21-7.14(m，2H)，6.85-7.79(m,1H),4.31(q，2H,J=7.0Hz),4.02(s，3H),1.24(t,3H'J=7.0Hz)中間體26:3-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1&吲哚-2-甲酸乙酯1HNMR1HNMR(400<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向DMF(40mL)中2-碘代苯胺(5.4g,24.5mmol)的溶液加入3-三氟甲基苯基乙炔(5.0g，29.4mmo1)、Et2NH(15.2mL，146.9mmol)、Cul(93mg，0.5mmol)和乙酸'雙(三苯基膦)合鈀(II)(183mg，0.24mmo1)。在環(huán)境溫度攪拌混合物18小時。將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨(200mL)，并用乙醚萃取(2xl50mL)。合并的醚經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到2-{[3-(三氟曱基)苯基]乙炔基}苯胺(中間體263，6.8g),為一種暗色油。使用此物質(zhì)無需進一步純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6);58.03(s,1H)'7.86(d,1H),7.69(d,1H),7.61(t,1H),7,23(d,1H),7.08(t'1H),6.71(d，1H),6.51(t,1H),5.65(s,2H);C15H10F3N1.經(jīng)20分鐘向5°CTHF(35mL)中苯胺(中間體26a，6.8g)的溶液加入TFAA(6.8mL，49.0mmo1)。將反應(yīng)攪拌1小時，用EtOAc(60mL)稀釋，隨后加入飽和NaHCO3(60mL)，并攪拌30分鐘。反應(yīng)用另外的EtOAc(60mL)稀釋，并使層分離。用飽和NaHCO3(2x60mL)洗滌EtOAc，經(jīng)疏酸鎂千燥并濃縮。通過硅膠層析純化(己烷中的5%EtOAc)，得到2,2,2-三氟->1-(2-{[3-(三氟曱基)苯基]乙炔基}苯基)乙酰胺(中間體26b，6.25g，71%,經(jīng)兩個步驟)，為一種淺黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSOds);S11.34(S'1H)，7.79-7.70(m,3H),7.69-7.66(m,2H)'7.54-7.40(m,3H);CwHsFsf^CM.向無水DMSO(30mL)中乙酰胺(中間體26b，6.2g，17.4mmol)的溶液加入石與代乙酸乙酯(5.6g,26.1mmol)，隨后加入K2C03(7.2g，52.2mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時，然后在80。C加熱6小時。將混合物倒入1MNH4Cl(2OOmL),并用乙醚萃取(3x200mL)。合并的醚經(jīng)MgS04干燥，并濃縮成橙色固體(6.4g)。加入己烷(60mL)，并攪拌1小時。將所得固體過濾，用己烷洗滌并干燥，得到標題化合物(中間體26，4.44g,74%)，為一種黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCI3);S8.91(br,1H)'7.61-7.57(m,2H),7.42-7.40(m，3H),7.33(t,2H),7.13(t,1H)，4.55(s,2H),4.42(q,2H),1.36(t,3H);019^^31^02.中間體27:1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-羥基苯基}曱基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯經(jīng)30分鐘向5°CTHF(40mL)中3，5-二羥基芐醇(2.0g，14.3mmo1)和TEA(8.0mL，57.1mmol)的溶液加入THF(10mL)中MsCl(5.7g,50.0mmol)的溶液。攪拌1小時。加入LiBr(6.2g，71.4mmo1)，使反應(yīng)溫熱至環(huán)境溫度并攪拌18小時?；旌衔镉靡颐?100mL)稀釋，并用水(3x60mL)洗滌。合并的有機相經(jīng)MgS04干燥，得到5-(溴甲基)苯-l,3-二基二甲磺酸酯(中間體27a，5.1g,quant.)，為一種淺褐色固體。使用此物質(zhì)無需另外純化。1HNMR(400MHz'CDCI3);S7.31(d,2H),7,化(t,1H),4.44(s，2H)，3.19(s，6H);C9H"BhOeS2.將DMF(8mL)中千基溴中間體27a(1.13g,3.2mmo1)、中間體26(1.0g，2.9mmol)和K2C03(796mg,5.8mmol)的混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。將混合物倒入水(60mL)中，并用乙醚(100mL)萃取。乙醚用水(2x60mL)、鹽水(60mL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥并濃縮，得到1-({3,5-雙[(曱基磺?；?氧基]苯基)曱基)-3-([3-(三氟甲基)苯基]甲基HH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體27b，1.78g，99%)，為一種橙色的糊。使用此物質(zhì)無需另外純化。1HNMR(400MHz,DMSO-ds);S7.76(d,1H),7.64(s'1H),7.58(d,1H),7.50-7.43(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.14(t,1H),6.97(d,2H),5.86(s,2H),4.55(s,2H)，4.20(q,2H),3.35(s,6H)，1.08(t,3H);CzsH^N^Ss.經(jīng)30分鐘向5°CTHF(15mL)中雙甲磺酸酯中間體27b(1.76g,2.8mmol)的溶液加入TBAF(2.8mL,2.8mmo1，1M，在THF中)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后在55。C加熱2小時。HPLC顯示反應(yīng)40%完成。用加入另外1.5當量TBAF和在55。C加熱10小時驅(qū)使反應(yīng)完成。將反應(yīng)物倒入50%飽和NH4Cl(6OmL)，并用乙醚(100mL)萃取。醚用水(3x80mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到1-({3-羥基-5-[(甲基磺?；?氧基]苯基}曱基)-3-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1^吲咮-2-甲酸乙酯(中間體27c，1.43g,93%),為一種琥珀色油。使用此物質(zhì)無需另外純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6);§9.88(s,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,1H),7.50-7.43(m,3H),7.32(t，1H),7.13(t,1H),6.55(s，1H),6.49(s,1H)，6.25(s,1H)，5.74(s,2H〉，4.54(s,2H)，4.21(q,2H),3.26(s，3H)，1.11(t,3H);ChH^NASl將DMF(12mL)中吲哚中間體27c(1.4g，2.6mmol)、K2CO3(707mg，5.1mmol)和淡曱基環(huán)丙烷(518mg,3.8mmol)的混合物在55。C攪拌3小時。將混合物倒入水(80mL)中，并用乙醚(3x80mL)萃取。合并的醚用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到l-((3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-[(曱基磺?；?氧基]苯基)甲基)-3-([3-(三氟甲基)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體27d,1.38g，90%),為一種橙色糊。使用此物質(zhì)無需另外純化。HNMR(400MHz,DMSO"d6);S7.76(d,1H),7.60(s,1H),7.55(d,1H),7.48-7.43(m,3H)，7.30(t,1H)，7.13(t'1H),6.74(t,1H),6.58(s,1H),6.38(s,1H),5.78(s,2H),4.54(s,2H),4,22(q,2H),3.68(d,2H),3.28(s,3H)'1.13-1,09(m,4H),0.49-0.47(m,2H)'0.24-0.18(m，2H);CwHsoFslshOeSL將THF(4mL)中。引咪中間體27d(1.28g，2.1mmol)和TBAF(6.3mL,6.3mmo1,1M，在THF中)的溶液在55。C攪拌23小時。反應(yīng)用EtOAc(80mL)稀釋，用50%飽和NH4Cl(2x5OmL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。通過硅膠層析純化(20。/。EtOAc,在己烷中)，得到標題化合物(中間體27,750mg,68%),為一種淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6);S9.29(s,化)，7.74(d,1H),7.60(s,1H)'7.53-7.41(m,4H),7.30(t,1H),7.11(t,1H),6.10(t,1H),5.93(d'2H),5.66(s,2H),4.53(s,2H),4.23(q,2H),3.59(d,2H),1.14(t,3H),1.11-1.05(m,1H),0.49-0.45(m,2H),0.22-0.18(m,2H);C^H^N"中間體28:1-(溴甲基)-3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯將DMF(200mL)中3,5-二羥基芐醇(51.0g，0.36mol)和K2C03(25.2g，0.18mol)的混合物在7(TC攪拌45分鐘，然后冷卻到50。C。經(jīng)30分鐘加入DMF(20mL)中環(huán)丙基甲基溴(12.3g,0.09mol)的溶液，并將混合物在5(TC攪拌72小時。將混合物倒入水(600mL)中，加入濃HC1至pH~7，并用EtOAc(4x300mL)萃取。將合并的EtOAc濃縮，攝入lNNaOH(400mL)中，并用乙醚萃取(100mL，棄去)。將水相冷卻，加入濃HCl至pH3，并用乙醚萃取(3x300mL)。合并的瞇經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(羥基曱基)苯盼(中間體28a，13.2g，75%)，為一種褐色固體。nHNMR(400MHz,DMSO~ds);S9,23(s,1H),6.29(s,1H),6.26(s,1H),6.12(s,1H),5.04(t'1H),4.32(d,2H),3.69(d，2H),1.19-1,"(m'1H),0.53-0.49(m,2H),0.28-0.24(m,2H);C"H1403.將丙酮(250mL)中酚中間體28a(13.1g，67.4mmol)、K2C03(18.6g，134.9mmol)、溴乙基曱基醚(24.4g,175.4mmol)和18-冠醚-6(3.6g，13.6mmol)的混合物攪拌回流20小時。將混合物濃縮，加入水(400mL),并用乙醚萃取(2x300mL)。合并的醚用1NNaOH(2xl00mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(曱基絲)乙基]氧基}苯基)曱醇(中間體281)，16.5g,97%),為一種檢色油。1HNMR(400MHz,CDCI3):56.50(s,2H),6.40(t,1H),4.58(s,2H),4.07(t,2H)'3.77-3.68(m,4H)，3.42(s,3H),1.93(s,1H),1.28-1.20M,1H)'0.64-0.59(m'2H)，0.32-0,29M,2H);C14H20O4.經(jīng)30分鐘向5°CTHF(120mL)中芐醇中間體28b(n.3g，68.8mmo)和TEA(14.3mL，102.9mmol)的溶液加入THF(30mL)中MsCl(U.8g，102.9mmol)的溶液。在5。C攪拌反應(yīng)30分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌2小時。冷卻到5。C,經(jīng)10分鐘分批加入LiBr(31.6g,363.4mmo1)，使反應(yīng)溫熱至環(huán)境溫度并攪拌18小時。反應(yīng)用乙醚(400mL)稀釋，用水(2xl50mL)、0.5NNaOH(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。通過硅膠層析純化(20。/。EtOAc，在己烷中)，得到標題化合物(中間體28，16.6g，77%),為一種無色油。1HNMR(400MHz,CDCI3);S6.54-6.52(m，2H),6.41(t,1H),4.38(s，2H),4.08(t'2H),3.75(d,2H)，3.72(t'2H),3.43(s,3H),1,29-1.19(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.38-0.30(m,2H);CwHwBdOs.中間體29:1-(氯甲基)-3,5-雙{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將150mLDMF中8.0g3,5-二羥基苯甲酸甲酯與23gK2C03和16.5g溴乙基曱基醚的混合物在90。C攪拌14小時。過濾rxn內(nèi)含物，過濾的固體用EtOAc洗滌。將合并的溶液倒入lOOmL水中，并用100mLEtOAc萃取4X。有機相經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。得到的粗油通過短硅膠墊沖洗(1英寸墊，在600rnL多孔玻璃漏斗上)，先用己烷洗脫，隨后用己烷中的20%-50%EtOAc洗脫。將所需的產(chǎn)物部分分離并濃縮，得到13.23克(98%)3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸曱酯中間體。經(jīng)10分鐘向0-5°CTHF(200mL)中13.2g3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯的溶液滴加THF中的50mLl.OMLAH溶液。將5。C30分鐘后，反應(yīng)用慢力。1.9mLH20、1.9mL1.0NNaOH和5.7mL水猝滅。加入MgS04，將混合物攪拌10分鐘，然后過濾并濃縮，留下10.5克無色油中間體3,5-雙{[2-(曱基氧基)乙基]氧基)苯基)曱醇。向0°C200mLEtOAc中10.4g中間體(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯基)甲醇的溶液加入8.5mLDIEA(Humgs堿)，隨后滴加3.5mLMsCl。在加入200mg固體KC1之前將溶液攪拌60分鐘，并經(jīng)數(shù)小時溫熱至50-60°C。將反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度，并用1NHC1和鹽水溶液洗滌反應(yīng)混合物。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過硅膠層析純化(330克硅膠，用己烷中的0-100%EtOAc經(jīng)40分鐘洗脫)。將產(chǎn)物部分合并并濃縮，得到7.8克標題化合物(60%,從起始化合物3,5-二羥基苯甲酸甲酯計算的總收率)。1HNMR(300MHz,CDCI3);S6.58(d,2H'J=2.2Hz)，6.49(t，1H，J=2.2Hz)，4.5(s,2H),4.11(m，4H),3.75(m,4H),3.46(t,6H).中間體30:3-(lV-重氮基(diazynylidene》-3H-吲哚-2-甲酸乙酯將用氮氣鼓泡并在氮氣氣氛下保持的500mLDCM中5.00gP引咮-2-甲酸乙酯的溶液用18.23gNaN02和隨后滴加15ml水乙酸進行處理。將混合物在環(huán)境溫度攪拌2天，隨后用3.66gNaN02和3ml乙酸處理，并攪拌一天。將約300ml水加入到混合物，并將有機相分離。水相用飽和NaHC03使呈堿性，并用DCM萃取一次。合并的有機相用飽和NaHC03洗滌，用Na2S04干燥，并在真空中濃縮，得到5.59g黃色結(jié)晶固體。粗產(chǎn)物在用0-4。/o乙酸乙酯/己烷洗脫的150g硅膠上通過層析純化，得到4.80g3-(l^重氮基)-3H-吲咮-2-甲酸乙酯，為一種黃色結(jié)晶固體。1HNMR(DMSOd6)S7.88(m,2H),7.39(m,2H),4.40(q'2H,J=7Hz),1.36(t,3H,J=7Hz).MSES+m/z216[M十H]+'238[M+Na]+.HPLC(WatersX-terraC-18;10-100%CH3C,2O(0.1%TFA)/5min;UVdet.RT=3.09min(98%).中間體31:1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯向4.3mLDMF中433mg3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(WO2002030895)和500mg中間體29的溶液加入564mg粉狀K2C03。將所得懸浮體加熱到10(TC經(jīng)歷90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入20mLEtOAc，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。使粗產(chǎn)物吸收到數(shù)mL的熱MeOH中，并在環(huán)境溫度放置過夜。將所得固體過濾分離，在60。C真空下干燥數(shù)小時，得到706mg白色固體中間體31(1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基〉苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-m-吲哚-2-曱酸乙酯)。7.47(d，2H,J=8.4Hz)，7.41(d,2H'J=8.4Hz),7.34(m,2H),7.15(m，1H),6.4(d,1H,J=2.2Hz),6.32(d,2H,J=1.9Hz),5.75(s'2H)，4.13(q,2H,J=7.1Hz),4.02(m,4H),3.71(m,4H),3.43(s,6H),1.41(s,9H),0.99(t,3H,J=7.2Hz).中間體32:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基〗氧基H-[(苯基甲基)M^]苯基〉甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>向22°CDMF(SOOmL)中的100g3,S二羥基苯甲酸曱酯加入1Wg粉狀K2C03，隨后加入74.3mL千基溴。在環(huán)境溫度保持攪拌24小時，然后加入1LEtOAc和500mL水(力。100mLEt20促進相分離)。水相用EtOAc萃取，將有機相干燥(MgS04)，過濾并濃縮成油。將粗油攝入200mLEtOH(利用加熱)，并在冷凍機中放置72小時。將沉淀的固體過濾，得到30.9克雙烷基化產(chǎn)物。將濾液濃縮，并在lkg硅膠上純化，硅膠先用己烷洗脫，隨后在己烷梯度中用EtOAc(5-30。/。)洗脫。從柱分離43g另外的雙產(chǎn)物和49.49克(32%收率)所需的單芐基化產(chǎn)物，產(chǎn)物作為白色固體中間體32a(3-羥基-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸曱酯)；7.3-7.46(m,6H),7.22(t,1H'J=2.3Hz),7.26(t,1H,J=2.3Hz),6.73(t,1H，J=2.3Hz),6.3(brs,1H)'5.07(s,2H),3.92(s，3H);LC/MS257.20(MH+,100%).HNMR(300MHz,CDCI3);S7.63(d,1H，J=8Hz)1HNMR(300MHz,CDCL3)d向DMF(30mL)中4g中間體32a的溶液加入K2C03(4.29g)，隨后加入2.7mL溴乙基曱基醚(Lancaster)。將反應(yīng)在90。C劇烈攪拌數(shù)小時(8hr)。將TBME(60mL)加入到冷卻的混合物，將固體過濾(固體用10mLTBME洗滌)，然后將60mL15%NaOH溶液加入到混合物。水相用20mLTBME萃取，將合并的TBME溶液干燥(Na2S04),過濾并濃縮，分離4.66g粗中間體32b(3-([2-(甲基氧基)乙基]lLi^-H(苯基甲基)氧基]苯曱酸甲酯)。將此粗酯攝入80mLTHF，冷卻到0。C,加入16mLl.ONLAH(THF溶液)，攪拌30分鐘，然后用0.6mL水、0.6mLl.ONNaOH和1.8mL水緩慢使反應(yīng)冷猝滅。加入MgS04,攪拌10分鐘，過濾，然后濃縮成油，油通過珪膠層析純化(120克柱，用己烷中的EtOAc0-50%洗脫，得到醇中間體32c(卩-([2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基曱基)氧基]苯基}甲醇)。使60mLEtOAc中的醇中間體32c(3.9g)冷卻到0°C,加入D正A(2.83mL)，隨后經(jīng)數(shù)分鐘滴加U5mLMsCl。攪拌2.5小時后，加入100mgKCl固體，在加熱到50。C下將混合物攪拌3小時，隨后冷卻到環(huán)境溫度并攪拌過夜。加入50mL水和100mLEtOAc，有機相用飽和NaHCO3(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相經(jīng)Na2S04千燥，過濾，然后濃縮，得到4.2g粗中間體32d(l-(氯甲基)-3-([2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯)，為一種粘性黃色油1H,R(400MHz'CDCI3)S7.43-7.28(m,5H〉，6.63(s，1H〉，6.58(s，1H〉，6.52(t'1H,J=2.1Hz),5.03(s,2H〉'4.5(s,2H)'4.1(m,2H),3.73(m,2H),3.44(s，3H).向60mLDMF中中間體32d(3.6g)和3.0g3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲咮-2-曱酸乙酯的溶液加入3.7gK2C03(粉狀)，并在冷卻前，將得到的混合物在90。C攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物稀釋到50mL水和100mLEtOAc中，用50mLNaHC03溶液和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并濃縮成油。粗油通過硅膠層析純化，作為中間體32得到4.2g幾乎無色的油(3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基曱基)氧基]苯基}甲基)-lH-"l哚-2-甲酸乙酯)。1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.62(d,1H，8Hz),7.45(d,2H,J=8Hz),7.39(d,2H,J=8Hz),7,35-7.27(m,5H),7.13(m,1H),6.42(t,1H,J=2.2Hz),6.36(s,1H),6.30(s,1H),5.72(s'2H)，4.94(s,2H),4,1(q,2H,J=7.1Hz),4.0(t,2H,J=4.7Hz),3.4(s,3H).1.38(s,9H),0.96(t,3H，J=7.1Hz).中間體33:1-(氯甲基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯將50mLEtOH中2g3-硝基-5-(三氟甲基)苯曱酸的溶液用HC1(氣體)飽和1分鐘，并加入10%Pd/C(100mg)。將反應(yīng)混合物在氫(氣球)大氣壓力下攪拌16小時。過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑。將1g產(chǎn)物溶于5mL35%熱石危酸，然后冷卻到{氐于15。C。加入冰(5g)，沉淀出胺的硫酸氬鹽。在攪拌下，以保持溫度0-5。C的速率將5mL水水中0.385g(5.57mmol)NaNO2的溶液滴加到水冷卻溶液的表面下。在已將溶液攪拌另外5分鐘后，加入幾粒尿素結(jié)晶，以分解任何過量的NaN02。向冷((TC)溶液加入室溫150mL水中15g(62mmol)CuN03-3H20的溶液。在劇烈攪拌下，將0.583g(4.07mmol)CuO加入到溶液中。液體變成暗藍色，并快速變成綠色。在加入CuO后約l分鐘，氮放出停止，反應(yīng)完成。用乙醚萃取混合物，有機層合并，使溶劑蒸發(fā)，得到0.45g產(chǎn)物。將粗物質(zhì)溶于5.0mLDMF,加入1.252gCs2C03和0.267g(1.92mM)l-溴畫2-(甲基氧基)乙烷，并將混合物攪拌過夜。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用EtOAc萃取，提供0.31g產(chǎn)物。將3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯曱酸乙酯(0.30g)溶于5.0mLTHF,并加入1.23mL1MLAH溶液。將混合物攪拌數(shù)小時，通過lNNaOH溶液使過量LAH分解，并將無機固體濾掉。在減壓下除去溶劑，得到0.25g產(chǎn)物。將0.15g粗產(chǎn)物溶于DCM,并加入0.086g(0.72mM)SOCl2。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，在減壓下除去溶劑，提供0.15g中間體33(1-(氯曱基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟曱基)苯)。中間體34:1-(氯甲基)-3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-(三氟甲基)苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將50mLEtOH中2g3-硝基-5-(三氟曱基)苯曱酸的溶液用HC1(氣體)飽和1分鐘，并加入10%Pd/C(100mg)。將反應(yīng)混合物在氫(氣球)大氣壓力下攪拌16小時。過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑。將lg產(chǎn)物溶于5mL35。/。熱硫酸，然后冷卻到低于15。C。加入冰(5g),沉淀出胺的硫酸氬鹽。在攪拌下，以保持溫度0-5。C的速率將5mL冰水中0.385g(5.57mmol)NaNO2的溶液滴加到冰冷卻溶液的表面下。在已將溶液攪拌另外5分鐘后，加入幾粒尿素結(jié)晶，以分解任何過量的NaN02。向冷(0°C)溶液加入室溫MOmL水中15g(62mmol)CuN03.3H20的溶液。在居'J烈攪拌下，將0.583g(4.07mmol)CuO加入到溶液中。液體變成暗藍，并快速變成綠色。在加入氧化亞銅后約1分鐘，氮放出停止，反應(yīng)完成?；旌衔镉靡颐演腿?，有機層合并，使溶劑蒸發(fā)，得到0.45g產(chǎn)物。將粗物質(zhì)(0.23g,0.98mM)溶于5.0mLDMF，加入0.96gCs2C03和0.199g(1.47mM)(溴甲基)環(huán)丙烷，并將混合物攪拌過夜。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用EtOAc萃取，提供0.25g產(chǎn)物。將3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-(三氟甲基)苯曱酸乙酯(0.25g)溶于5.0mLTHF,并加入1.23mL1MLAH溶液。將混合物攪拌數(shù)小時，通過lNNaOH溶液使過量LAH分解，并將無機固體濾出。在減壓下除去溶劑，得到0.20g產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(0.15g)溶于DCM,并加入0.086g(0.72mM)SOCl2。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，在減壓下除去溶劑，提供0.15g中間體34(l-(氯甲基)-3-[(環(huán)丙基曱基)tt]巧-(三氟甲基沐)。氯仿-d):S7.20(bs1H);7.10(bs,1H);7.07(bs，1H);4.56(s,2H);3.84(d,2H):1,32-1.23(m,1H);0,70-0.64(m,2H);0.39-0.33(m,2H),中間體35:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基)-lH-吲咮-2-曱酸曱酯經(jīng)數(shù)分鐘向1.5LNMP中253g(0.79mol)3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液加入112g(0.998mol)KOtBu。將混合物在32-35。C攪拌1小時，然后經(jīng)25分鐘加入271.36g3,5-二溴芐基溴，并保持溫度低于50。C。攪拌2.5小時，然后加入10g另外的KOtBu,隨后加入15g另外的三溴化物。在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，得到中間體35a(l-[(3,5-二溴苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯)的粗溶液。經(jīng)5分鐘向中間體35a的粗溶液加入500mL水中53gKOH的溶液。將混合物加熱到66。C，然后除去熱源，并將混合物攪拌過夜。將混合物重新加熱到60°C，并相繼加入以下成分濃HCl(50mL)、水(850mL)、NMP(409mL)和濃HCl(450mL)。加熱到70°C,冷卻到60°C,用刮刀收集一些膠狀物質(zhì)，并用CH3CN研磨。在使混合物緩慢冷卻到3(TC時，用此固體作為晶種。在3(TC攪拌1小時，將固體分離，1HNMR(400MHz:并在70。C干燥，然后在DCM中研磨。從母液分離另外兩批固體，中間體35b的總分離產(chǎn)量為285g(l-[(3,5-二溴苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1H,哚-2-甲酸)。1HNMR(400MHz,d6-DMSQ513,03(brs,1H),7,7(s,1H),7.61(d,2H,J=8.6Hz),7.45(m,4H)'7.36(m,4H),7.13(t，1H,J=7.5Hz),5.8(s,2H),1,32(s,9H).向KOtBu(220g)和DME(215mL)的混合物加入315mLDMPU,然后經(jīng)5分鐘加入188mL2-甲氧基乙醇。將混合物在35。C攪拌15分鐘，加熱到60。C,然后加入中間體35b的漿料(283g，在100mLDMPU和215mLDME中)。加熱夾套達到115。C(通過蒸餾200rnLDME除去)，直到混合物溫度達到104。C,然后回流4小時，冷卻。用水稀釋(750ml)，并用6NHCl(500mL)緩慢酸化。用EtOAc(3L)萃取，用水(2xl800mL)洗滌有機相，然后蒸餾出2LEtOAc。加入2LCH3CN,然后濃縮。用500mL熱CH3CN重結(jié)晶，冷卻到(TC。將固體過濾，用150mLCH3CN洗滌，并在55。C真空烘箱中干燥，作為紅黃色固體得到47g中間體35《1-[(3-溴-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸)。向400mLDCM和14.4mLMeOH中147g中間體35c的溶液加入DMAP(5g),然后經(jīng)10分鐘分批加入EDCl.HCl(66g)。在環(huán)境溫度攪拌混合物2小時，部分濃縮到l/4體積，然后加入1.2LEtOAc，溶液用1NHC1(2X)、水、10。/。Na2C03和鹽水洗滌。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，在1.6L甲苯中重組，部分濃縮到750mL,提供中間體35d的粗甲苯溶液(1-[(3-溴-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3—[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸甲酯)。向中間體35d的粗溶液加入嗎啉(30mL),隨后加入BINAP(17g)、Cs2CO3(170g)和Pd(OAc)2(3.08g)。在加入Pd2dba3.CHCL3(1.0g)之前，將混合物加熱到IO(TC經(jīng)歷1小時。在IO(TC攪拌繼續(xù)2小時。在10(TC攪拌過夜之前，加入另外0.5gPd(OAc)2。將反應(yīng)混合物冷卻，通過300g硅膠過濾，用1.2LEtOAc洗滌。將濾液濃縮，然后攝入900mLTHF,并作為在THF中的粗溶液用作中間體35(3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基}-111-吲哚-2-曱酸甲酯)。中間體36:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基卜5-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯向100mLDMF中15.0g(46.7mmol)3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH畫吲哚-2-甲酸乙酯(WO2002030895)和13.5g(98.0mmol)K2CO3的溶液加入20.1g(56.0mmol)中間體27a(5-(溴曱基)苯-l，3-二基二甲磺酸酯)。在室溫攪拌混合物16小時，然后加入350mLEtOAc。溶液用三個200mLH20部分洗涂，然后用200mL鹽水洗滌。在經(jīng)10gNa2S04干燥后，將溶液濃縮，得到30.9g中間體36a(l-((3,5-雙[(曱基磺?；?氧基]苯基}甲基)-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯)，為一種米黃色的泡沫1H),7.45(d'2H，J=8.5Hz),7.39-7.30(m,4H),7.18-7.14(m，2H)，7.00(s,2H),5.88(s,2H)，4.14—4.06(m,2H)'3.06(s,6H)'1.38(s'9H),1.25(t，3H，J=7.1Hz);向50mLTHF中的5.0g(8.34mmol)中間體36a加入THF中的25.0mLl.OMTBAF。在50。C攪拌3小時后，將溶液倒入40mL飽和NH4Cl(aq.)。所得混合物用200mLEt20萃取，有機相用lOOmLH20洗滌，然后用100mL鹽水洗滌。在經(jīng)2gNa2S04干燥后，將溶液濃縮，1H剛R(400MHz,CDCI3).57.64(d得到4.57g中間體36b(3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-l-((3-羥基-5-[(曱基磺酰基)l^]苯基〉甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯)，為一種米黃色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.63(d,1H,J=8.1Hz)，7,45-7.42(m，2H),7.38—7.30(m,4H),7.17—7.13(m，1H)，6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.44(s'1H),5.73(s,2H),4.08(q,2H，J=7.1Hz),3,02(s,3H),1.37(s，9H)，0.95(t,3H,Hz)向20mLDMF中3.57g(6.84mmo1)中間體36b和2.36g(17.1mmol)K2C03的溶液加入770pL(8.21mnK)l)2-溴乙基甲基醚。在室溫攪拌12小時后，加入另外32(HiL(3.42mmol)2-溴乙基曱基醚，并將混合物在60。C攪拌4小時。加入150mLEtOAc，溶液用四個lOOmLH20部分和100mL鹽水洗滌，然后濃縮有機相。向此殘余物加入50mLTHF和18mL(17.6mmo1)1.0MTBAF(在THF中)。在室溫攪拌16小時后，將溶液倒入100mL飽和NH4Cl(aq.)。此混合物用200mLEtOAc萃取，然后用100mL&0和100mL鹽水洗滌有機層，隨后濃縮，殘余物通過硅膠層析純化(120克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到1.92g(56。/。)中間體36c(3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]小[(3_羥基_5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2畫甲酸乙酯)，為一種白色泡沫1H畫R(400MHz,CDCI3),S7.62(d,1H，J=8.1Hz),7.45(d，2H,J=8.4Hz)，7.39—7.30(m,4H),7.19—7.15(m,1H)，6.69—6.65(m，3H),5.77(s'2H),4.09(q，2H,J=7.1Hz)，4.02—4.00(m,2H)，3.67(m，2H),3.39(s'3H),1.38(s,9H),0.95(t,3H'J=7.1Hz);向0°C8mLCH2C12中750mg(1.50mmo1)中間體36c和310pL(2.24mmol)TEA的溶液加入280pL(1.64mmol)三氟甲磺酸酐。在室溫攪拌所得溶液30分鐘，然后用兩個5mLH20部分和5mL鹽水洗滌，隨后濃縮。殘余物通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到510mg(54。/。)標題化合物中間體36(3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)甲基]-1&吲哚-2-甲酸乙酯)，為一種粘'性黃油1HNMR(400MHz,CDCI3).57,63(d'1H,J=8,0Hz),7.46(d,2H，J=8.4Hz),7.38-7.29(m，4H),7.18-7.14(m,1H)'6.69隱6.65(m,3H),5.77(s,2H)，4.09(q，2H，J=7.2Hz)，4.07—4.03(m,2H),3.69-3.66(m,2H)，3.40(s,3H)，1.39(s,9H),0.95(t,3H,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z634(MH+)實施例實施例1:1-({3-[(環(huán)丙基曱基)|1^]-5-[(苯基曱基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚2-曱酸向2.0mLTHF和l.OmLMeOH中50mg(0.09mmol)l-[3-(芐基氧基)-5-(環(huán)丙基曱氧基)芐基]-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(見合成中間體l)的攪拌溶液加入l.OmL2.0MNaOH(aq)，然后將溶液在50。C攪拌12小時。溶液用l.ONHCl(aq)酸化，并用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mLH20和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到18mg(39。/。)標題化合物l-[3-(芐基氧基-5-(環(huán)丙基甲氧基)卡基]-3-[4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.55-7.39(m,4H),7.38-7.22(m'7H),7.118-7.11(m,1H),6.38(s,1H),6.31(s,1H)'6.27(s,1H)，5.75(s'2H)'4.92(s,2H),3.66(d,2H，J=7.0Hz),1.38(s,9H),1.22-1.18(m,1H),0.60-0.56(m'2H)，0.29-0.25(m,2H);MS(APCI)/77/z560,+)實施例2:1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>向1.5mLDMF中75mg(0.15mmo1)中間體1和52mg(0.38mmol)K2CO3的攪拌懸浮體加入16uL2-溴乙基曱基醚，并將混合物在50。C攪拌過夜。向冷卻的混合物加入25mLEtOAc,溶液用三個20mLH2O部分、20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入2.0mLTHF和l.OmLMeOH中，加入l.OmL2.0MNaOH(aq)，并將溶液在50。C攪拌12小時。冷卻的溶液用l.ONHCl(aq)酸化，用兩個25mLEtOAc部分萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-40%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到18mg(38。/。)標題化合物3-(4-叔丁基苯基)d_[3_(環(huán)丙基甲氧基)_5-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-lH-吲哚-2-甲S臾，為一種白色泡沫1HNMR(300MHz,CDCI3).S7.62(d，1H,J=5.1Hz)，7.58-7.44(m,4H),7.38(s,2H),7.20-7.15(m,1H)'6.36(s，2H),5.79(s，2H),4.08-4.04(m,2H)"3.72-3.65(m，4H),3.42(s，3H)，1.41(s，9H),1.23-1.17(m，1H),0.95-0.90(m'2H),0.65-0.58(m'2H);MS(APCI)m/z528(MH+)實施例3:1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-羥基苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-111-吲哚-2-甲酸如實施例1合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(環(huán)丙基曱氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體l)以49%收率得到標題化合物，為白色固體1HNMR(300MHz,CDCI3).S7.62(d'1H，J=8.0Hz),7.58-7.39(m,6H)，7.20-7.14(m,1H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.22(s,1H),5.74(s,2H),3.71(d,2H,J=6.9Hz),1.40(s,9H),1.26-1.88(m,1H),0.84-0,78(m,2H),0.55-0.47(m,2H);MS(APCI)m/z470(MH+)實施例4:1-{[3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(曱基氧基)苯基]曱基}_3-[4-(1,1_二曱基乙基)苯基HH-吲哚-2-曱酸如實施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(環(huán)丙基曱氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體l)和CH3l以18%收率得到標題化合物，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3),S7.58(d，1H,J=8.0Hz)'7.49-7.40(m,4H)，7.36-7.29(m,2H),7.32(t,1H，J=9,0Hz〉，6.30(s'1H)'6.24(s，2H),5.76(s,2H),3.69-3.65(m5H)，1.39(s,9H),1.25-1.18(m'1H),0.81-0.75(m，2H),0.28-0.22(m2H);MS(APCI)m/z484(MH+)實施例5:1-({3,5-雙[(環(huán)丙基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸如實施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體l)和(溴甲基)環(huán)丙烷以15%收率得到標題化合物，為一種灰白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCl3)S7.58(d,1H,J=8.0Hz)，7.49-7.39(m,4H),7.38-7.35(m,2H),717.14(m,1H),6.30(s,1H)，6.24(s,2H),5,75(s，2H),3.67(d，4H,J=7,0Hz),1.38(s，9H)'1.26-1.17(m,1H),0.82-0.76(m,2H),0.28-0.20(m,2H);MS(APCI)m/z524(MH+)實施例6:1-({3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-[(3-甲基丁基)氧基]苯基)甲基)_3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸如實施例2合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-(環(huán)丙基曱氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酉旨(中間體l)和1-溴-3-曱基丁烷以21%收率得到標題化合物，為一種白色泡沫1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.60(d,1H,J=8.1Hz),7.75-7.39(m,6H),7.19-7.14(m,1H)，6.32(s,1H),6.28(s,1H),6.25(s,1H)'5.80(s,2H),3.90(t,2H，J=6.8Hz)'3.70(d,2H，J-6.9Hz),1,81-1.75(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.40(s,9H),1.28-1.23(m,1H),0.94(d,6H，J=6.5Hz);MS(APCI)m/z540(MH+)實施例7:l-[(4'-羧基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基-lH-吲哚-2-曱酸向4mLMeOH和1.0mLTHF中的130mg(0.24mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-U4'-(曱氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入1.0mL2.0MNaOH(aq)，然后將混合物在50。C攪拌12小時。向冷卻的溶液加入5mLH20，然后將溶液用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到58mg(48。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-d6).513.00(bs，1H),7.99(d,2H,J=8,2Hz)'7.78-7.68(m,3H),7.62-7.58(m，2H),7.49-7,41(m,3H),7.40-7.37(m,3H),7.31(t'1H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7,02(d,1H,J=7.6Hz),5.90(s,2H),1.32(s，9H)實施例8:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]小({4'-[(苯基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1H-巧l哚-2-曱酸104向4.0mLTHF和l.OmLMeOH中的50mg(0.08mmol)l-([4'-(卡基氧基)聯(lián)苯-3-基]甲基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯加入1.0mL2.0MNaOH(aq)，然后將溶液在50。C攪拌12小時。冷卻的溶液用1.0NHCl(aq)酸化，然后用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mLH2O和50mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘佘物用EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到35mg(73。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHzCDCI3)S7.60(d'1H，J=8.1Hz),7.49-7.28(m,16H),7.15(t,1H,J=7.4Hz)，7.02-6.96(m,3H),5.89(s，2H),5.06(s，2H),1.39(s,9H)實施例9:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>向3mLTHF和lmLEtOH中的290mg(0.75mmol)l-U4'-(芐基氧基)聯(lián)苯-3-基]曱基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯加入0.5mL2.0MNaOH(aq),然后將混合物在50。C攪拌12小時。冷卻的溶液用l.ONHC1酸化，并用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向此殘余物加入10mLCHCl3和2mLMeOH，隨后加入20mg10%Pd/C。在1大氣壓H2下將混合物劇烈攪拌45分鐘。溶液通過Celite和硅膠墊過濾，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到135mg(58。/。)標題化合物，為一種淺灰色固體MHz,DMSO層c^)S13.01(s,1H)'9.56(s，1H)，7.66(d,1H'J=7.6Hz),7,48-7.27(m,11H),7.12(t,1H,J=7.6Hz),6.93(d,1H，J=6,6Hz)'6.81(d，2H,J=6.8Hz),5.86(s，2H),1.33(s'9H);MS(APCI)m/z476(MH+)實施例10:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)甲基-lH-吲哚-2-甲酸向3.0mLTHF和l.OmLMeOH中的50mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-[(4'-羥基-4-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體7)加入1.0mL2.0MNaOH(aq)，并將混合物在50。C攪拌12小時。冷卻的溶液用l.ONHCl(aq)酸化，然后用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有^L相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到34mg(72。/o)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO飛S12.84(bs'1H)，9.44(s，1H),7.58-7.44(m,4H)，7.41(d，1H,J=8.1Hz),7.36-7.22(m,3H),7.12(t，1H'J=7.4Hz)，7.03(d'2H,J=8.2Hz),6.68(d,2H,J=8.2Hz),6.22(s,1H)，5.83(s，2H)，2.40(s，3H),1.34(s,9H);MS(ESI)m/z490(MH+)實施例11:l-[(4'-羧基-4-曱基-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸向3.0mLTHF和l.OmLH20中的98mg(0.17mmol)3-(4-叔丁基苯基)-H[4'-(曱氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-吲咪-2-甲酸乙酯(中間體20)加入1.0mL2.0MNaOH(aq),并將溶液在50。C攪拌12小時。將溶液冷卻，用l.ONHCl(aq)酸化，然后用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮。得到的殘余物用CH2C12、EtOAc和己烷重結(jié)晶，得到23mg(25。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz'DMSO-cf6)S12,80(bs,1H)，7.86(d，2H'J=8.2Hz)'7.58-7,38(m,7H),7.35-7.24(m，4H),7.12(t,1H,J=7.5Hz),6.38(s，1H)5.86(s,2H)'2.46(s,3H),1.36(s,9H);MS(ESI)m/z518(MH+)實施例12:1-({4'-[(1-羧基-1-曱基乙基)絲]-4-曱基-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸向3mLTHF和lmLMeOH中的62mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)小{[4'-(2-乙氧基-l,l-二甲基-2-氧代乙氧基)-4-甲基聯(lián)苯-3-基]曱基〉-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體21)加入lmL2.0MNaOH(aq)，并將溶液在50。C攪拌12小時。將溶液冷卻，用1.0NHCl(aq)酸化，然后用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮。得到的殘余物用CH2Cl2和己烷重結(jié)晶，得到41mg(69。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-af6).S12.92(bs,1H),7.68-7.59(m,4H),7.40(d，2H'J=8.3Hz)'7.36-7.25(m,3H),7.18-7.12(m,3H)，6.74(d,2H'J=8.6Hz)'6.27(s'1H),5.83(s,2H),2.41(s,3H)，1.47(s，6H),1.37(s,9H);MS(ESI)m/z576(MH+)實施例13:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4'-(甲基氧基)-3-聯(lián)苯基]甲基》-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向1.5mLCH3CN中的50mg(0.10mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-[(4'-羥基-4-甲基聯(lián)苯-3-基)曱基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體7)加入12uL(0.20mmol)CH3I和34mg(0.25mmol)K2CO3，然后將混合物在室溫攪拌12小時。向此混合物加入0.5mLDMF，并繼續(xù)攪拌1小時。然后加入50mLEtOAc，溶液用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。然后將此殘余物攝入3mLTHF和lmLMeOH中，加入lmL2.0MNaOH(aq)，然后在50。C攪拌12小時。將溶液冷卻，用l.ONHCl(aq)酸化，然后用兩個25mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮。得到的殘余物用CH2Cl2和己烷重結(jié)晶，得到32mg(67。/。)標題化合物，為一種灰白色固體NMR(400MHz，DMSO-cf6).57.58-7.48(m,4H)，7.41(d,2H，J=8.3Hz),7.38-7.26(m，3H),7.19-7.10(m,3H),6.87(d'2H，J=8.8Hz),6.26(S,1H),5.83(s,2H),3.69(s，3H)，2.42(s'3H),1,37(s'9H);MS(ESI)//z504(MH+)實施例14:3-(4-乙酰基苯基)-1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)曱基]-lH-吲咮-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向2mLTHF和lmLMeOH中的50mg(0.09mmol)3-(4-乙?；交?-l-([4'-(甲氧基羰基)-4-曱基聯(lián)苯-3-基]甲基^lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體22)加入300uL(0,55mmol)2.0MNaOH(aq)，并將溶液在60。C攪拌2小時。加入另外40mg(1.00mmol)NaOH,并將混合物在60。C攪拌12小時。將溶液濃縮到V2體積，然后倒入15mLl.ONHCl(aq)。10分鐘后，抽濾收集得到的固體，用50mLH20洗滌，然后干燥，得到31mg(67。/o)標題化合物，為一種淺黃色固體1HNMR(400MHz'DMS0-d6).512.92(bs'1H)，8.04(d,2H,J=8.0Hz)'7.86(d,2H，J=8.1Hz),7.67-7.45(m,5H)'7.39-7.28(m,4H),7.15(t,1H，J=7.5Hz),6.42(s,1H0,5.48(s,2H),2.62(s,3H)'2.42(s，3H);MS(ESI)m/z504(MH+)實施例15:1-({4'-羧基-5-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}甲基)_3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向2mLTHF和lmLMeOH中的59mg(0.10mmol)3'-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5'-({3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-2-[(乙基氧基)羰基]-1^吲哚-1-基}甲基)_4一聯(lián)苯甲酸加入300uL(0.59mmol)2.0MNaOH(aq)，并將混合物在55。C攪拌12小時。將溶液濃縮到V2體積，然后在劇烈攪拌下加入5mL1.0NHCl(aq)。5分鐘后，抽濾收集所得固體，用10mLH20洗滌，干燥得到37mg(66。/。)標題化合物，為一種米黃色固體1HNMR(400MHz,DMSO飛513.04(bs,1H),7.96(d,2H,J=8.2Hz),7.72-7.68(m'3H),7.52-7.40(m,5H),7,38(t,1H,J=6.9Hz),7.14-7.07(m,3H)，6.59(s,1H),5.82(s，2H),3.80(d,2H,J-6.9Hz)，1.37(s,9H)，1.20-1.15(m'1H)'0.58-0.52(m,2H)，0.28-0.22(m,2H);MS(ESI)m/z574(MH+)實施例16:l-[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[6-(曱基氧基)-3-吡啶基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>向2.0mLTHF和l.OmLH20中的90mg(0.16mmol)3-[6-(曱基氧基)-3-外匕啶基]-l-(H'-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯基》甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體24)加入250uL(0.47mmol)2.0MNaOH(aq)，并將溶液在6(TC攪拌12小時。將溶液濃縮到'/2體積，然后滴加到5mLl.ONHCl。溶液用20mLEtOAC萃取，有機相用20mLH20和20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。將殘余物攝入2mLMeOH和2mLCH2C12，加入10mgPd/C(10%，Degussa型)，并將混合物在室溫1大氣壓H2下劇烈攪拌5小時。溶液通過Celite塞過濾，濃縮得到61mg(86。/。)標題化合物，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz,DMSO飛S8.21(s,1H),7.78(d,1H,J=7.3Hz)，7.67(d'1H，J=7.3Hz)，7.45-7.32(m,7H)'7.12(t,1H,J=7.5Hz),6.90(d'2H，J=8.6Hz),6.80(d,2H，J=8,6Hz),5.90(s,2H),3.92(s,3H);MS(ESI)m/z451(MH+)實施例17:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3'-(甲基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸向1.5mLDME中的150mg(0.30mmol)l-(5-溴-2-曱基千基)-3畫(4國叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體10)力o入75mg(0.45mmol)[3-(甲基硫基)苯基]硼酸、7mg(0.02mmol)Pd(PPh3)4和450uL(0.89mmol)2.0MNa2C03(aq),然后將混合物在80。C攪拌12小時。溶液通過Celite塞過濾，塞用20mLEtOAc洗滌。合并的有機相用20mLH2O和20mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-30。/。EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮。將殘余物#_入lmLEtOH、2mLTHF和lmLH20中，加入80mg(2.00mmol)NaOH，并將溶液在50。C攪拌12小時。將溶液濃縮至^體積，滴加到5mLl.ONHCl中，過濾所得固體，用H20洗滌，千燥得到60mg(40。/。)標題化合物，為一種淺粉紅色固體1HNMR(400MHz'CDCI3)S7.59(d，1H,J=8.1Hz》，7.42-7.20(m，湖)，6.53(s,1H)，5.77(s,2H)'2.40(s,3H),2.38(s,3H),1.34(s,9H);MS(ESI)m/z519(MH+)實施例18:1-{[4'-羧基-5-(曱基氧基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>向1.5mLDMF中的80mg(0.14mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-([5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-111-吲味-2-甲酸乙酯(中間體ll)加入10uL(0.21mmol)CH3I和60mg(0.43mmol)K2CO3，并將混合物在室溫攪拌12小時。向混合物加入25mLEtOAc，用三個20mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物如實施例17中水解，得到50mg(67。/o)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-of6)512.98(bs,1H)，7.97(d,2H，J=8.3Hz),7.69-7.62(m,3H),7.48-7.34(m,6H)，7.18-7.14(m,3H),6.60(s,1H)'5.85(s,2H),3.73(s,3H),1,32(s'9H);MS(ESI)m/z534(MH+)實施例19:1-({4'-羧基-5-[(苯基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>如實施例18合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基HH-吲哚-2-甲酸乙酉旨(中間體ll)和芐基溴以62%收率得到標題化合物，為一種褐色固體1HNMR(300MHz,CDCI3).S7.92(d，2H,J=8.4Hz),.76-7.65(m,4H)'7.58-7.42(m，6H),7.40-7.18(m,7H)，6.76(s,1H),5.84(s,2H),4.96(s,2H),1.41(s,9H);MS(ESI)m/z610(MH+)實施例20:1-[(4'-羧基-5-{[(曱基氧基)甲基]氧基}-3-聯(lián)苯基)甲基]_3-[4-(1,1-二甲基乙基)笨基]-lH-吲哚-2-甲酸如對實施例18合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]曱基卜lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體ll)和溴乙基曱基醚以64%收率得到標題化合物，為一種白色固體1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.92(d，2H,J=8.3Hz),7.75-7.62(m,4H),7.55-7.42(m,5H),7.23-7.17(m，2H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),5.84(s,2H)，4.40(t,2H，J=4.3Hz),3.68(t，2H,J=4.3Hz),3.46(s,3H),1.40(s,9H);MS(ESI)m/z578(MH+)實施例21:1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡咬基]-lH-吲哚-2-曱酸向l.OmLDMF中的75mg(0.25mmol)3-[6-(曱基氧基)-3-吡啶基]-lH-吲咮-2-曱酸乙酯(中間體25)和105mg(0.76mmol)K2CO3加入84mg(0.30mmol)3'-(氯甲基)-4'-曱基-4-聯(lián)苯曱酸甲酯，并將混合物在IO(TC攪拌3小時。向混合物加入25mLEtOAc，然后用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-15%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物如實施例17水解，得到49mg(39。/。)標題化合物，為一種淺橙色固體1HNMR(400MHz,DMSO-c/6).512.90(bs,2H),8.25(s,1H),7.86(d，2H,J=8.5Hz)，7.81(d,1H,J=8.4Hz),7.57(d,1H,J=8.4Hz),7.52-7.42(m，2H)，7.38-7,28(m,4H),7.15(t,1H,J=7.5Hz),6.92(d,1H，J=7.5Hz)'6.41(s,1H),5.89(s,2H)'3.90(s，3H),2.44(s，3H)實施例22:l-[(4'-羧基-5-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸如實施例17通過3-(4-叔丁基苯基)-1-{[5-羥基-4'-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-3-基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體ll)水解以75%收率得到標題化合物，為一種褐色固體1HNMR(300MHz,DMSO-c/6).S9,63(s,1H),8.00(d'2H,J=8.4Hz〉，7.67(d,3H,J=8.4Hz),7.52-7.30(m,6H)'7.14(t,1H,J=7.5Hz),7.06(s，1H)，6.93(s,1H),6.42(s,1H),5.84(s，2H)，1.35(s,9H);MS(ESI)m/z520(MH+)實施例23:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-H[4'-(甲基硫基)-3-聯(lián)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸向1.5mLDME中的150mg(0.31mmol)l-[(3-溴苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酉旨(中間體3)、460uL(0.92mmol)2.0MNa2C03(aq^。77mg(0.46mmol)[4-(甲基硫基)苯基]硼酸加入10mgPd(PPh3)4,并將混合物在80。C攪拌12小時。然后混合物通過Celite塞過濾，塞用25mLEtOAc洗滌。合并的有機相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克石圭膠，用己烷中的0-25%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物如實施例17中水解，得到54mg(35。/。)標題化合物，為一種褐色固體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>NMR(400MHz，DMSO-cf6)S7.66(s,1H,J=8.6Hz),7.55-7.42(m，7H)'7.42-7.29(m,6H),7.10(t,1H,J=7.5Hz),6.98(d,1H,J=7.5Hz)，5.88(s,2H),1.32(s,9H);MS(ESI)m/z505(MH+)實施例24:3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4'-(甲基磺酰基)-3-聯(lián)苯基]曱基卜lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>向1.5mL丙酮和0.5mLH20中的34mg(0.07mmol)3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-U4'-(曱基硫基)-3-聯(lián)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸(實施例23)加入87mg(0.14mmol)過硫酸氫鉀制劑(oxone)，并將混合物在室溫攪拌12小時?；旌衔锿ㄟ^Celite墊過濾，墊用25mLEtOAc洗滌。合并的有機相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到36mg(100。/。)標題化合物，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz'CDCI3).S7.95(d,2H,J=8.3Hz),7.69-7.59(m，3H),7.51-7.38(m,9H),7.18-7.10(m,2H)'5.92(s,3H),3.05(s,3H)，1.39(s,9H);MS(ESI)m/z538(MH十)實施例25:3-[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]-卜{[3'-(甲基磺?；?-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸如對實施例23和實施例24合成所述，用3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-U4-曱基-4'-(曱基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸(中間體3)和[3-(曱基硫基)苯基]硼酸以92%收率得到標題化合物1HNMR(400MHz,CDCl3).58,08(s,1H),7.89(d,1H,J-7.9Hz)，7.76(d,1H,J=7.9Hz),7,61-7.55(m,2H),7.52-7.34(m,9H),7.19-7.10(m，2H),5.93(s,2H),3.06(s,3H),1.39(s,9H);MS(ESI)m/z560(M+Na,100%)實施例26:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-H[3-(4-嗎啉基)苯基]甲基)-lH-p引哚-2-曱酸向1.5mL曱苯中125mg(0.25mmol)l-(3-溴千基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-口引咮-2-甲酸乙酉旨(中間體3)、67uL(0.76mmol)嗎啉、20uL三叔丁基膦(10%,在己烷中)和2mgPd(OAc)2的溶液加入98mg(1.02mmol)NaOtBu，并將混合物在50。C攪拌2小時。加入另外2mgPd(OAc)2和20uLP(叔丁基)3，并將溶液在5(TC攪拌12小時?；旌衔锿ㄟ^Celite墊過濾，墊用25mLEtOAc洗滌。合并的有機相用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-10%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物如實施例17中水解，得到25mg(21。/。)標題化合物，為一種褐色固體1HNMR(400MHz,DMSO,S7.57(d，1H，J=8.2Hz)，7.51-7.30(m,5H)，7.26(t,1H,J=7.3Hz),7.10-7.02(m,2H),6.84(s,1H),6.77(d,1H,J=8.2Hz),6.44(d,1H,J=7.3Hz),5.72(s,2H),3.77-3.65(m，4H),3.07-2.96(m,4h)，1.32(s'9H);MS(ESI)m/z469(MH+)實施例27:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[2-甲基-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基WH-吲哚-2-曱酸如對實施例26合成所述，用l-(5-溴-2-甲基芐基)-3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體IO)和嗎啉以24%收率得到標題化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>MHz,DMSO-湘)S7,52-7.44(m,4H),7,37(d,2H,J=8.2Hz),7,37-7.32(m，2H),7.11(t,1H,J=7.7Hz)'7.02(d,1H,J-8.4Hz),6.67(d,1H,J=8.6Hz),5.73(s'2H),5.66(s,1H),3.61-3.54(m,4H)'2.76-2.69(m,4H),2.27(m，3H)，1.33(s,9H);MS(ESI)m/z483(MH+)實施例28:1-({4'-[(二曱基氨基)羰基]-4-曱基-3-聯(lián)苯基}曱基)_3_[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>向60mg(0.1011111101)3'-{[2-[(芐基氧基)羰基]-3-(4-叔丁基苯基)-11^吲哚-1-基]甲基}-4'-甲基聯(lián)苯-4-甲酸(中間體9)、23mg(0.12mmol)EDCI和16mg(0.12mmol)HOBt的溶液加入200uLN,N-二甲基胺(2.0M,在THF中)，并將溶液在室溫攪拌1小時。將混合物倒入10mL1.0NHCl(aq),通過抽濾收集得到的固體，用H20洗滌并干燥。向此固體加入3mLCHCl3、lmLMeOH和5mgPd/C(10%，Degussa型)，將混合物在1大氣壓H2下攪拌2小時。溶液通過Celite墊過濾，濃縮得到21mg(39o/t0標題化合物，為一種褐色泡沫c/6).S12.89(bs,1H)，7.59-7.27(m,13H)，7."(t,1H,J=7.4Hz),6.35(s,1H),5.84(s,2H>,2.92(bs,3H),2.85(bs,3H),2,42(s,3H),1,37(s,9H);MS(ESI)m/z545(MH+)實施例29:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-({4-曱基-3'-[(甲基氨基)羰基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-lH-吲哚-2-甲酸如對實施例28合成所述，用3'-[(3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-2-U(苯基曱基)氧基]羰基卜lH-吲哚-l-基)甲基]-4'-曱基-3-聯(lián)苯甲酸(中間體12)和甲基胺(2.0M，在THF中)以34%總收率得到標題化合物，為一種褐色固體1HNMR(400MHz,DMSO-cf6)S12.85(bs,1H),8.43(bs,1H)，7.79-7.75(m,1H),7.65(d,1H>J=7.5Hz)，7.521-7.24(m,11H)，7.09(t,1H,J=7.3Hz),6.45(s'1H),5.84(s,2H)，2.71(s,3H),2.44(s,3H〉，1.37(s,9H);MS(ESI)m/z531(MH+)實施例30:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基卜1-[(4-甲基-3'-{[(2-噻喻基曱基)氨基]羰基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸1HNMR(400MHz'DMSO-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>向l.OmLDMF中100mg(0.17mmol)3'-((2-([(l,l-二甲基乙基)氧基]羰基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基〉甲基)-4'-甲基-3-聯(lián)苯甲酸(中間體14)的溶液力口入40mg(0.21mmol)EDCI和29mg(0.21mmol)HOBt，并將溶液在室溫攪拌1小時。然后向此溶液加入35uL(0.35mmol)(2-^吩基曱基)胺，并將混合物在室溫攪拌12小時。加入25mLEtOAc，溶液用三個20mLH20部分和20mL鹽水洗滌，然后濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入1.5mLCH2C12中，并加入0.50mLTFA。在(TC攪拌2.5小時后,加入20mLCH2C12，溶液用15mL飽和NaHC03(aq)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-60%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)，得到13mg(12。/。)標題化合物，為一種灰白色固體1HNMR(400MHz,CDCI3).57.63-7.55(m'3H)，7.48-7.44(m,4H),7.34-7.23(m,6H),7.14-7,11(m,2H),6.92(t,1H,J=5.1Hz),6.79(s，1H),6.52(s,1H),6.18(t'1H,J=6.6Hz),5.81(s,2H),3.54(q,2H,J=6.4Hz)，3.03(t，2H,J=6,6Hz),2.43(s，3H)，1.37(s,9H)實施例31:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-3'-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-11"1-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>如對實施例30合成所述，用3'-({2-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基)-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基)甲基)-4'-甲基-3-聯(lián)苯曱酸(中間體14)和[2-(2-漆吩基)乙基]胺以16%總收率得到標題化合物，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz，CDCI3)S7.60-7.44(m,8H)，7.32-7.26(m,5H),7,20-7.11(m,4H),6.91-6.88(m,1H),6.50(s,1H),6.38-6.34(m,1H)，5.80(s,2H),4,64(d，2H，J=6.7Hz),2.41(s,3H),1.38(s,9H)實施例32:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-l-[(4-甲基-4'-{[(2-噻吩基曱基)氨基]羰基H-聯(lián)苯基)曱基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>如對實施例30合成所述，用3'-({2-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基)—3-[4-(l,卜二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基)甲基)-4'-甲基-4-聯(lián)苯甲酸(中間體15)和(2-噻吩基甲基)以34%總收率得到標題化合物，為一種白色泡沫(400MHz,DMS〇-cy6).S9.07(t,1H,J=6.1Hz),7.79(d，2H,J=8.2Hz),7.5-7.29(m，12H),7.11(t'1H，J=7.0Hz),6.97-6.91(m,2H)，6.32(s'1H),5.85(s,2H)，4.58(d,2H,J=5.8Hz),2.42(s,3H)，1.33(s,9H);MS(ESI)m/z627(MH+)實施例33:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4'-({[2-(2-噻喻基)乙基]氨基)羰基)-3-聯(lián)苯基]曱基HH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>所述，用3'-({2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基H-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-l-基)甲基)-4'-曱基-4-聯(lián)苯甲酸(中間體15)和[2-(2-噻吩基)乙基]胺以6%總收率得到標題化合物，為一種白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3),S7.64(d,1H，J-8.0Hz),7.58(d，2H，J=6.8Hz)，7,48-7,42(m,4H)'7.37-7.22(m,7H),7.16-7.12(m,1H),6.94-6.91(m,1H)，6.84(s'1H),6.54(s,1H)，6.22(t,1H,J=5.9Hz),5.81(s,2H)，3.68(q,2H,J=7.0Hz),3.10(t,2H,J=6.4Hz),2,44(s,3H),1,38(s,9H);MS(ESI)m/z613(MH+)實施例34:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌溱基]苯基}曱基)-lH-吲咪-2-甲酸向0°C1.0mLCH2Cl2中的60mg(0.12mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-哌嗪-l-基芐基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酉旨(中間體4)和35uL(0.25mmol)TEA加入12uL(0.14mmol)MsCl，并將溶液在室溫攪拌12小時。加入25mLCH2C12,溶液用20mL飽和NaHC03(aq)和20mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-30%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入lmLTHF、2mLEtOH和lmLH20中，然后加入30mgLiOH,并將溶液在50。C攪拌過夜。將溶液濃縮至l/3體積，然后用l.ONHCl(aq)將pH調(diào)節(jié)到5.0。抽濾收集得到的固體，用H20洗滌，干燥得到28mg(42。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMS0-d6).S7.49(d,2H，J=8.1Hz),7.44-7.38(m,4H),7.18(t,1H,J=7.4Hz)，7.09-7.02(m,2H)'6.96(s,1H),6.78(d,1H,J=8.2Hz),6.53(d,1H,J=6.8Hz)，5.65(s,2H),3.39-3,22(m,4H)，3.22-3.11(m,4H),2,87(s,3H),1.31(s,9H);MS(APCI)m/z546(MH+)實施例35:1-{[3-(4-乙?；?1-哌。秦基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸向0。Cl.OmLCH2Cl2中的65mg(0.12mmol)3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-([3-(l-哌嗪基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸苯基曱酯(中間體16)和33uL(0.23mmol)TEA加入10uL(0.14mmol)乙酰氯，并將溶液在室溫攪拌12小時。加入25mLEtOAc，溶液用20mLH20和20mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-20%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入4mLCHC13和lmLMeOH中，加入20mgPd/C(10%，Degussa型)，將混合物在1大氣壓112下攪拌12小時?；旌衔锿ㄟ^Celite墊過濾，然后濃縮，得到26mg(44。/。)標題化合物，為一種淺微紫色泡沫DMSO飛57.59(d,1H,J=8.4Hz)'7.50-7.42(m,3H)，7.39-7.22(m，3H)，7.16-7.08(m,2H)，6.90-6.83(m,2H),6.44(d,1H,J二7.5Hz),5.75(s，2H)，3.58-3.49(m,4H)，3.18-3,05(m,4H),2.02(s，3H),1.32(s，9H);MS(ESI)m/z510(MH+)實施例36:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(甲基氧基)羰基]-l-哌嗪基}苯基)曱基]-lH-口引哚-2-曱酸1HNMR(400MHz如對實施例35合成所述，用3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中間體16)和氯碳酸甲酯以69%總收率得到標題化合物，為一種淺微紫色泡沫NMR(400MHz，DMS0-c/6)57.59(d,1H,J=8.4Hz)，7.52-7.30(m,6H),7.18-7.11(m,2H),6.95-6.85(m，2H)'6.43(d,1H，J-7.5Hz),5.74(s,2H),3.59(s,3H),3.51-3.42(m'4H),3.14-3.03(m'4H)，1.32(s,9H);MS(ESI)m々526(MH+)實施例37:1-({3-[4-(氨基羰基)小哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸向0.5mLAcOH和0.5mLH20中的77mg(0.16mmol)3-(4-叔丁基苯基)_1_(3-哌。秦-1-基千基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體4)加入22mg(0.27mmol)KNCO，并將混合物在40。C攪拌10分鐘。加入另外0.15mmo1KNCO,并攪拌混合物另外l小時。加入20mLEtOAc,溶液用20mL飽和NaHCO3(aq)和20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(2克硅膠，用CH2Cl2中的0-60%丙酮經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入l.OmLTHF、2.0mLEtOH和1.0mLH20中，并加入40mg(0.82mmol)NaOH。在室溫撹拌過夜后，將溶液濃縮至l/3體積，然后用1.0NHCl(aq)使溶液對石蕊顯酸性。抽濾收集得到的固體，用H20洗滌，干燥得到38mg(48%)標題化合物，為一種白色固體MHz,DMSO-of6).512.96(bs,1H)，7.60(s,1H,J=8.4Hz),7.51-7.25(m,6H),7.16-7.05(m,2H),6.92-6,85(m，2H),6.40(d'1H,J=7.5Hz),6.02(s,2H)，5.74(s,2H)，3.43-2.25(m，4H)，3.06-2.95(m'4H),1.35(s,9H);MS(ESI)m々509,-)實施例38:1-[(3-{4-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基)氨基)磺?；鵠-l-哌嗪基)苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>將0.5mLCH2C12中35uL(0.39mmo1)異氰酰磁^酰氯(isocyanatidosulfurylchloride)的溶液加入到0°C0.5mLCH2C12中62uL(0.65mmol)t-BuOH的溶液。將溶液溫熱到室溫，然后加入到2mLCH2C12中60uL(0.43mmol)TEA和200mg(0.36mmol)3陽[4-(U畫二甲基乙基)苯基]-l-([3-(l-哌嗪基)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸苯基甲酯(中間體16)的溶液，然后在室溫攪拌1小時。使溶劑蒸發(fā)，殘余物攝入25mLEtOAc中，用25mLH20和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-25。/。EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入4mLCHCl3和lmLMeOH中，并加入10mgPd/C(10。/。Degussa型)。將混合物在1大氣壓H2下攪拌12小時，然后通過Celite墊過濾。將濾液濃縮至干，殘余物攝入最少量的EtOAc中，并用己烷研磨。抽濾收集得到的固體，干燥得到21mg(27。/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-c/6).5".06(s,1H),7.58(d,1H,J=8.4Hz),7.49-7.24(m,6H),7.15-7.04(m,2H),6.88(s，1H),6.80(d,1H,J=8,2Hz),6.39(d,1H,J=7.5Hz),5.74(s，2H),3.38-3,25(m,4H),3.19-3.09(m,4H),1.41(s,9H),1.32(s，9H);MS(ESI)/77/z647(MH+)實施例39:1誦({3誦[4-(氨基磺酰基)-1誦哌。秦基]苯基}曱基)-3畫[4-(l，l畫二曱基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-曱酸將4mLCH2Cl2和lmLTFA中120mg(0.16mmol)l-[(3-{4-[({[(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)磺?；鵠-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸苯基曱酯(見實施例38)的溶液在室溫攪拌4小時。使溶液蒸發(fā)，殘余物攝入20mLEtOAc中，然后用20mL飽和Na2C03(aq)、20mLH20和20mL鹽水洗滌。溶液經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，并通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-60%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入4mLCHCl3和lmLMeOH中，并加入10mgPd/C(10。/。Degussa型)。將混合物在1大氣壓H2下攪拌12小時，然后通過Celite墊過濾。將濾液濃縮至干，殘余物攝入最少量的EtOAc中，并用己烷研磨。抽濾收集得到的固體，干燥得到24mg(26。/。)標題化合物，為一種淺灰色固體1HNMR(400MHz，DMSO-d6)S7.60(d,1H,J=8.4Hz)，7.45-7.24(m，4H),7.18-7.11(m,1H),6.95-6.82(m，3H),6.41-6,37(m,1H),5.75(s，2H),3.22-3.15(m'4H),3.15-3.02(m,4H),1,32(s,9H);MS(APCI)m/z547(MH+)實施例40:1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基》苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸向lmLDMF中75mg(0.15mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基千基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體1)的溶液加入43mg(0.30mmol)(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽和84mg(0.60mmol)K2CO3，并將混合物在80。C攪拌12小時。加入25mLEtOAc,溶液用三個25mLH20部分和25mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。將溶液濃縮，殘余物攝入lmLTHF、2mLEtOH和lmLH20中，然后加入52mg(1.28mmol)NaOH，并將溶液在50。C攪拌12小時。將溶液濃縮至1/3體積，然后用1.0NHCl(aq)酸化至pH5.0。抽濾收集得到的固體，用&0洗滌，干燥得到39mg(48。/。)標題化合物，為一種褐色固體Hz),7.55-7.23(m，6H)，7.08(t,1H，J=7.3Hz),6.38(s,1H),6.31(s,1H)，6.13(s,1H)'5.64(s,2H),3.94(s，2H),3.56(d，2H,J=7.0Hz)'2.88-2.82(m,2H),2.37(s,6H),1.32(s,9H),0.59-0.44(m'2H),0.26-0.15(m,2H);MS(ESI)m/z541(MH+)實施例41:1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5_{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸1HNMR(400MHz，CDCI3),57,66(d,1H,J=7.9如實施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體l)和l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽以57%總收率得到標題化合物，為一種淺微紫色泡沫實施例40:1HNMR(400MHz,DMSO-c/6).57.50(d,2H,J=8.2Hz),7.45-7.36(m，4H),7.22(t,1H,J=7.3Hz)'7.06(t,1H,J=7.5Hz),6.33(s，1H),6.29(s，2H)，5.65(s,2H),4.07(t,2H,J=5.2Hz)，3.68(d,2H,J=7.0Hz)，3.14-3.09(m,2H〉，2.95-2.85(m,4H),1.79-1.70(m,4H),1.32(s,9H),0.55-0.48(m,2H),0.24-0.17(m,2H);MS(ESI)m/z567(MH+)實施例42:1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-111-吲哚-2-甲酸如實施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-(環(huán)丙基曱氧基)-5-羥基千基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體l)和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽以55%總收率得到標題化合物，為一種淺微紫色泡沫1HNMR(400MHz'DMSO-dS).S7.56(d，1H，J=8.2Hz),7.55-7.47(m,3H),7.42-7.35(m,2H)，7.30(t，1H,J=7.5Hz),7.10(t,1H，7.5Hz)，6.36(s'1H),6.21(s,2H),5.72(s'2H),4.18-4.10(m,2H)，3.78-3.69(m，4H)'3.05-2.66(m,6H〉，1.32(s,9H),0.56-0.47(m,2H)'0.29-0.20(m,2H);MS(ESI)m/z583(MH+)實施例43:1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>如實施例40合成所述，用3-(4-叔丁基苯基)-l-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-羥基芐基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體1)和(3-氯丙基)二甲基胺鹽酸鹽以32%總收率得到標題化合物，為一種淺微紫色泡沫實施例40:1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)S7.54-7.50(m,2H),7.43-7.39(m,4H),7.22(t,1H,J=7.3Hz),7.06(t'1H,J=7.3Hz),6.35-6.29(m,3H)，5.65(s,2H),3.88(t,2H,J=6.2Hz),3.67(d,2H,J=7.0Hz),2.85(t,2H,J=7.5Hz),2.50(s，3H)，2.47(s,3H)，1.98-1.90(m，2H),1.30(s，9H)，1.18-1.10(s,1H)，0.58-0.45(m，2H),0.23-0.15(m，2H);MS(ESI)m/z555(MH+)實施例44:3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-硫嗎啉基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>向2mLEtOH、lmLTHF和lmLH20中的107mg(0.21mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-硫嗎啉-4-基千基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(中間體5)加入85mg(2.10mmol)NaOH,并將溶液在50。C攪拌12小時。將溶液濃縮至l/3體積，然后用1.0NHCl(aq)酸化。抽濾收集得到的固體，用H20洗滌，干燥得到82mg(81。/。)標題化合物，為一種灰白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)S7.60(d，1H,J=8.2Hz),7.55-7.27(m,6H),7.19-7.05(m'2H),6.99-6.79(m,2H),6.45-6.38(m,1H),5.75(s,2H)，3.55-3.39(m,4H),2.75-2.59(m,4H),1.32(s,9H);MS(APCI)m/z484(MH+)實施例45:3-[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-(1,1-二氧代-4-硫嗎啉基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>向2mL丙酮和0.5mLH20中的82mg(0.16mmol)3-(4-叔丁基苯基)-l-(3-硫嗎啉-4-基千基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(中間體5)加入57mg(0.48mmol)N-NMO和15uLOs04(2.5%，在t-BuOH中)，并將溶液在室溫攪拌12小時。加入25mLEtOAc，溶液用20mL10%Na2S203(aq)、20mLH20和20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥，通過Celite墊過濾，并濃縮。向此殘余物加入2mLEtOH、lmLTHF和lmLH20,隨后加入65mg(1.65mmol)NaOH,并將溶液在室溫攪拌24小時。將溶液濃縮至l/3體積，并用1.0NHCl(aq)酸化。抽濾收集得到的固體，干燥得到54mg(65。/o)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-d6)S7.51-7.38(m，6H)，7.19-6.99(m，4H)'6.85-6.80(m'1H)，6.62-6.58(m,1H)，5.61(s,2H)，3.79-3.65(m,4H),3.08-2.98(m，4H),1.31(s,9H);MS(APCI)m/z561(MH+)實施例46:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>向0°C1.5mLCH2Cl2t75mg(0.13mmol)3-[4畫(l,l國二甲基乙基)苯基]-l-U3-(l-哌嗪基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸苯基曱酯(中間體16)和38uL(0.27mmol)TEA的溶液加入16uL(0.16mmol)氯碳酸乙酯，并將溶液在室溫攪拌12小時。加入25mLEtOAc,然后用20mLH2O和20mL鹽水洗滌溶液，隨后濃縮，殘余物通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-25。/。EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入5mLCHC13和lmLMeOH中，并加入lOmgPd/C(10%Degussa型)。在室溫1大氣壓H2下將混合物攪拌1小時。溶液通過Celite墊過濾，濃縮，殘余物通過珪膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-60%EtOAc經(jīng)40分鐘洗脫)，得到10mg(14。/。)標題化合物，為一種灰色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3)57.59(d，1H，J=8.0Hz)'7.48-7.27(m,6H)，7.化-7.10(m,2H)，6.77(d，1H，J=8.0Hz)，6.71(s,1H),6.58(d，1H，J=7.5Hz)'5.79(s，2H),4.11(q'2H,J=7.2Hz)，3,60-3.52(m'4H),3.07-2.99(m'4H)，1.38(s,9H),1.25(t，3H,J=7.2Hz);MS(ESI)m/z540(MH+)實施例47:3-[4-(1,卜二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]曱基HH-吲哚-2-甲酸如對實施例46合成所述，用3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸苯基甲酯(中間體16)和氯碳酸1-曱基乙酯以34%收率得到標題化合物(d,1H，J=7.9Hz),7.45-6.96(m'8H)，6.70-6.45(m，3H),5.62(s,2H),4.89(t,1H,J=6.0Hz),3.49-3.22(m，4H)，2.95-2.78(m,4H)，1.39-1.10(m，14H);MS(ESI)m/z554(MH+)1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.57實施例48:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基^綠H-哌嗪基]苯基〉甲基)-lH-吲咪-2-甲酸如對實施例46合成所述，用3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1-哌嗪基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸苯基甲酯(中間體16)和氯碳酸2-(曱基氧基)乙酯以42%收率得到標題化合物7.58-7.41(m,6H),7.21(t,1H,J=7.7Hz),7.07-7.01(m,2H),6.89(s,1H),6.78(d，1H,J=8.3Hz),6.47(d,1H,J=8.3Hz),5.72(s'2H)，4.11(t，2H，J=4.7Hz)，3.55-3.44(m,6H),3.24(s，3H),3.07-2.99(m,4H),1.39(s，9H);MS(ESI)m/z570(MH+)實施例49:1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基)苯基)曱基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸向lmLCH2C12中60mg(0.11mmol)3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-羥基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸苯基曱酉旨(中間體2)、25uL(0.16mmol)TEA和5mgDMAP的溶液加入12uL(0.13mmol)二曱基氨基曱酰氯，并將混合物在室溫攪拌12小時。加入25mLEtOAc，用20mLH20和20mL鹽水洗滌溶液，然后濃縮，殘余物通過硅膠層析純化(12克硅膠，用己烷中的0-60%EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入5mLCHC13和lmL1HNMR(400MHz,SMeOH中，并加入lOmgPd/C(10%Degussa型)。在室溫1大氣壓H2下將混合物攪拌1小時?；旌衔锿ㄟ^Celite墊過濾，濃縮得到42mg(71%)標題化合物，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz'DMSO-c(6)512,98(s，1H),7.57(d'1H,J=8.4Hz),7.55-7.45(m，3H),7.37(d，2H,J=8.2Hz)，7.30(t,1H，J=7.5Hz),7."(t，1H，J=7.5Hz)，6.57(s'1H),6.44(s,2H)，5.75(s，2H),3.96(t,2H,J=4.2Hz),3.55(t,2H,J=4.2Hz)'3.22(s'3H)，2.95(s,3H),2.84(s'3H),1.32(s,9H);MS(ESI)m/z567(MH+)實施例50:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基卜5-([(4-曱基-l-哌嗪基)羰基]氧基)苯基)曱基]-lH-吲哚-2-曱酸如對實施例49合成所述，用3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-[(3-羥基-5-([2-(曱基氧基)乙基]氧基〉苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中間體2)和4-甲基-l-哌嗪羰基氯以37%收率得到標題化合物，為一種棕色固體7.55-7.47(m，3H)'7.37(d,2H，J=8.4Hz)，7.38-7.34<m,1H)'7.11(t，1H，J=7.7Hz)，6.62(s,1H),6.51(s，1H),6.44(s,1H),5.77(s,2H),3.98(t,2H,J=4,0Hz),3.57(t,2H，J=4.7Hz),3.38-3.32(m，2H),2.32(s，3H)，3.19-3.09(m，4H)，2.70-2.61(m,2H)'1.32(s,9H);MS(ESI)m/z600(MH+)實施例51:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基〗氧基)-5-[(l-哌咬基羰基)氧基]苯基)曱基)-lH-吲哚-2-曱酸1H國R(400MHz'DMSO-of6)S7.55(d，1H，J=8.4Hz)如對實施例49合成所述，用3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-[(3-羥基-5-([2-(曱基氧基)乙基]氧基)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中間體2)和1-哌啶羰基氯以23%收率得到標題化合物，為一種褐色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3)S7.59(d'1H,J=7.9Hz),7.51-7.40(m,4H),7.38-7.30(m'2H)，7.19-7.12(m,1H),6.55(s,2H》，6.45(s'1H)'5.75(s，2H)，3.97(t，2H，J=4,5Hz),3.63(t,2H,J=4.0Hz),3.59-3.41(m,6H),3.34(s,3H)，1.68-1,55(m,6H),1.38(s,9H)實施例52:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}_5_[(4-嗎啉基羰基)氧基]苯基}曱基)-1&吲哚-2-甲酸如對實施例49合成所述，用3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-[(3-羥基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-冚-吲哚-2-甲酸苯基曱酯(中間體2)和4-嗎啉羰基氯以36%收率得到標題化合物，為一種灰白色泡沫1HNMR(400MHz,CDCI3).S7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.55-=7.49(m，4H),7.39-7.36(m，2H),7.19-7.14(m,1H)'6.56(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),5.76(s,2H)，3.98(t，2H,J=4.4Hz),3.75-3.50(m,10H),3.36(s,3H),1.37(s,9H);MS(APCI)m/z587(MH+)實施例53:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-l-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基卜5-U(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氧基)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>如對實施例49合成所述，利用2-氧代-l-咪唑烷羰基氯，由3-[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]-1-[(3-羥基-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸苯基甲酯(中間體2)以40%收率得到標題化合物，為一種褐色泡沫實施例49:1HNMR(400MHz,DMSO-of6).S12.99(s'1H),7.57(d,1H,J-8.5Hz),7.52(s,1H)'7.50-7.32(m,6H),7.11(t,1H,J=7.5Hz),6.67(s，1H),6.51(s,1H)，6.48(s,1H),5.77(s，2H),3.98(t,2H,J=4.0Hz),3.84(t,2H,J=4.3Hz),3.56(t,2H,J=4.3Hz)，3.30-3.27(m，2H),3.23(s,3H),1.32(s，9H);MS(APCI)m/z608(M+Na)實施例54:l-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-S-([2-(lH-吡咯-l-基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-111-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>將DMF(4mL)中中間體27(150mg，0.29mmo1)、2-溴乙基吡咯(75mg，0.43mmol)和K2C03(79mg,0.57mmol)的混合物在6(TC攪拌32小時。將混合物倒入水(50mL)中，并用乙醚(2x60mL)萃取。合并的醚用鹽水洗滌，并濃縮。將粗乙基酯攝入EtOH(6mL)中，力口入KOH溶液(2mL，20%，在水中)，并在50。C攪拌2小時。倒入水水(50mL)中，加入濃HC1至pH4,并用乙醚(2x60mL)萃取。合并的醚用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。加入在己烷中的20%乙醚(81111>)，并攪拌2小時。將所得固體過濾，用己烷洗滌，并在70。C真空中干燥，得到標題化合物(91mg，54%),為一種褐色固體。NMR(400MHz,DMSO-d6);S13.32(br,1H),7.69(d,1H〉，7.60(s,1H),7.50-7.40(m,4H),7.26(t,1H)，7.08(t,1H),6.73(t,2H),6.27(s,1H),6.14(s,1H),6.00(s,1H),5.94(t,2H),5.73(s，2H),4.55(s,2H),4.15(t,2H)，4.07(t,2H),3.62(d,2H),1.08-1.05(m，1H)，0.48-0.44(m,2H),0.21-0.17(m,2H);MSm/z589(M+H);C34H31F3N204.計算值C,69.37;H,5.31;N,4.76;實驗值:C,69.18;H,5.27;N,4.71.實施例55:1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基〗氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基}-111-吲哚誦2-曱酸如前實施例54中所述用中間體27(150mg，0.29mmol)和3-(曱氧基乙氧基)丙基溴(150mg,0.29mmol)制備，得到標題化合物(122mg，85%),為一種白色固體。DMSO-d6);513.25(br,1H)'7.69(d'1H〉，7.59(s,1H),7.52-7.43(m，4H)，7,26(t，1H),7.08(t'1H)，6.27(s,1H),6.07(s,1H),6.04(s,1H),5.74(s,2H),4.55(s,2H),3.85(t,2H),3.63(d,2H),3.45-3.37(m,6H)'3.18(s,3H),1.85-1.78(m'2H)，1.12-1.03(m，1H),0.50-0.45(m,2H)，0.22-0.18(m'2H);MSm/z633(M+Na);C^H^NhOe.計算值C,66.76;H，5.93;N，2.29;實驗值C，66.74;H,5.88;N,2.33.實施例56:1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-([3-(三氟曱基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸H隨R(400MHz<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>將中間體26(300mg,0.86mmol)、中間體28(300mg，0.95mmol)、K2C03(239mg,1.70mmol)和DMF(4mL)的混合物在環(huán)境溫度攪拌72小時。將混合物倒入水(50mL)中，并用乙醚(2x50mL)萃取。合并的醚用鹽水(2x40mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將粗乙基酯攝入EtOH(12mL)中，加入KOH溶液(4mL，20%,在水中)，并在50。C攪拌2小時。將反應(yīng)物倒入水(60mL)中，并用乙醚(50mL,棄去)萃取。水相用1NHC1酸化，并用乙醚(2x60mL)萃取。合并的醚用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮至10mL。將所得固體過濾，用己烷洗滌，并在70。C真空下干燥，得到標題化合物(223mg，49%)，為一種白色固體。(400MHz,DMSO-d6);S13.33(br,1H),7.69(d,1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.42(m,4H),7.27(t,1H)，7.08(t,1H),6.29(s,1H),6.07(s,1H),6.04(s,1H),5.74(s,2H),4.55(s,2H),3.91(t，2H)，3.64(d,2H),3.53(t，2H)，3.22(s,3H),1.12-1.06(m，1H)，0.50-0.46(m,2H)，0.22-0.19(m，2H);MS她554(M+H);03晶^晶〇5.計算值C,67.27;H,5.47;N,2.53;實驗值C，67.26;H,5.46;N，2.53.實施例57:1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[3-(二曱基氨基)丙基]氧基〉苯基)曱基]-3-U3-(三氟甲基)苯基]曱基HH-吲哚-2-曱酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>類似如實施例53中所述用中間體27(200mg，0.38mmol)和N,N-二甲基丙基氯鹽酸鹽(91mg,0.57mmol)制備，得到標題化合物(201mg，85%),為一種白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6);S13.33(br，1H),7.69(d,1H)，7.61(s，1H),7.53-7.44(m'4H)，7.25(t,1H),7.06(t,1H)，6.30(s,1H)'6.13(s,1H)，6.09(s,1H),5.74(s,2H)'4.54(s,2H),3.90(t，2H),3.64(d,2H),3.04(t,2H)'2.66(s,6H)，2.04-2.00(m,2H)，1.12-1,04(m,1H)，0.50-0.45(m,2H),0.22-0,19(m,2H);高分辨MSm/z581(M+H);C33H35F3N204.實施例58:1-[(3，5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-([3-(三氟曱基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-甲酸如前實施例56中所述用中間體26(250mg，0.72mmol)和中間體29(237mg，0.86mmol)制備，得到標題化合物(230mg，57%),為一種灰白色固體。DMS〇-d6);S13.28(br,1H)'7.69(d'1H)，7.60(s,1H),7.50-7.41(m,4H),7.27(t，1H)，7.08(t，1H),6.32(t,1H)，6.07(d，2H),5.75(s,2H),4.55(s，2H),3.93-3.91(m,4H),3.55-3.51(m，4H)，3.22(s，6H);MSm/z558(M+H);C3oH3oF3N，06.計算值C，64.62;H，5.42;N，2.51;實驗值C,64.61;H,5.46;N,2.54.實施例59:1-({3,5-雙[(環(huán)丙基曱基)氧基]苯基}甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1H-吲哚-2-曱酸H國R(400MHz<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>如前實施例53中所述用中間體27(150mg，0.29mmol)和環(huán)丙基甲基溴(77mg,0.57mmol)制備，得到標題化合物(87mg,55%)，為一種白色固體。1HNMR(400MHz'DMSO-d6);S13.25(br，1H)，7.69(d，1H)，7,59(s,1H),7,52-7.42(m,4H),7.27(t,1H)'7.08(t，1H)，6.25(t,1H)'6.04(d,2H),5.73(s,2H),4.55(s,2H)'3.64(s,2H),3.62(s,2H)，1.13-1.03(m，2H),0.50-0.42(m,4H),0.25-0.18(m,4H);MSm/z550(M+H);C^HsoFsNhC^計算值C,69.93;H，5,50;N,2.55;實驗值:C,69.94;H'5.59;N,2.38.實施例60:3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>用0.070g(Rh(OAc)2)2處理15mlDCE中0.50g中間體30和0.285ml苯并呋喃的溶液。在氮氣下將混合物加熱到8(TC經(jīng)歷2小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫過夜，通過硅膠和Celite過濾，并在真空中濃縮，得到0.67g粗產(chǎn)物。通過層析純化[ISCO;RediSep;40g硅膠；用20-60%0^02/己烷洗脫],得到0.164g純3-(l-苯并呋喃-2-基)-lH-吲咮-2-甲酸乙酯。(0.1%TFA)/3min;UVdet.RT=4.13(100%).1HNMR(DMSO-d6)S12,26(s，1H),8.17(d,1H,J=8Hz),7.67(m,1H),7.54(m，1H)'7.29(m,4H),4.38(q,2H，J=7Hz),1.33(t,3H，J=7Hz).MSES+/-m/z306[M+H]+,328[M+Na]+，304〖M-H]-.HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20用〉110mgCs2C03處理2ml無水DMF中50mg3-(1-苯并呋喃-2-基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯的溶液，隨后用49mg中間體29處理。使混合物覆蓋于氮氣下，并在60。C加熱過夜。反應(yīng)用EtOAc和水稀釋，并在其間分配。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過層析純化[ISCO;RediSep;4g硅膠；用5-40%EtOAc/己烷洗脫],得到54mgl-[3,5-雙{(2-甲M乙氧基)}芐基]-3-(1-苯并呋喃-2-基)-11^吲哚-2-甲酸乙酯。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.RT=4.62(97%),MSES+/-m/z544[M+H]+，566[M+Na]+.用1.00ml1.00MNaOH處理2mlMeOH中53mg1-[3,5-雙{(2-曱氧基乙氧基))芐基]-3-(l-苯并呋喃-2-基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯的溶液。將混合物在60。C加熱8小時，然后加入1.00ml1.00MHC1中和，并在真空中部分濃縮。剩余的含水混合物用EtOAc萃取兩次。合并EtOAc萃取物，用Na2S04干燥，并在真空中濃縮，得到51mg標題化合物(實施例60)，為一種淺黃色非晶固體。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0,1%TFA)/3min;UVdet.RT=3.94(98%).1HNMR(DMSO-d6〉S13.74(bs,1H),7.98(d,1H,J=8Hz)，7.64(m,1H)，7.31(m'5H),6.38(s,1H),6.22(s，2H)，5.71(s,2H),3.97(s,4H),3.56(s,4H),3.23(s,6H).MSES+/-m/z516[M+H]+,538[M+Na]+,514[M-H]-.實施例61:1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯基)曱基]-3《4-(U-二曱基乙基)苯基]氧基HH-吲哚-2-甲酸用0.118g(Rh(OAc)2)2處理15mlDCE中0.525g中間體30和0.425g4-叔丁基苯酚的溶液。在氮氣下80。C將混合物加熱2小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫并攪拌過夜，然后通過硅膠和Celite過濾。將濾液在真空中濃縮，然后通過層析純化[ISCO;RediS?。?0g硅膠；用5-30%EtOAc/己烷洗脫]，得到204mg3-(4-叔丁基苯氧基)-lH-P引哚-2-甲酸乙酯。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.]RT=4.30(95%).1HNMR(DMS0隱d6)S11.70(s,1H),7.44(m，1H),7.28(m,4H),7.01(m,1H)，6.81(m,2H)，4.17(q，2H,J-7Hz)'1.22(s,9H〉,1.07(t，3H，J=7Hz).MSES+/-m/z360[M+Na]+，336[M-H]-.用O.lOgCS2C03處理2ml無水DMF中50mg3-(4-叔丁基苯氧基)-lH-P引味-2-甲酸乙酯的溶液，隨后用45mg中間體29處理。使混合物覆蓋于氮氣下，并在60。C加熱過夜。反應(yīng)用EtOAc和水稀釋，并在其間分配。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過層析純化[ISCO;RediSep;4g硅膠；用5-50%EtOAc/己烷洗脫]，得到52mgl-[3,5-雙{(2-甲M乙氧基)}芐基]-3-(4-叔丁基苯氧基)-1H-巧l哚-2-甲酸乙酯。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.]RT=4.92min(95%).MSES+/-m/z576[M+H]+，598[M+Na]+.用1.00ml1.00MNaOH處理2ml甲醇中51mg1-[3,5-雙{(2-曱氧基乙氧基))芐基]-3-(4-叔丁基苯氧基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯的溶液。將混合物在60。C加熱8小時，然后加入1.00ml1.00MHC1中和。將溶液在真空中部分濃縮，然后用EtOAc萃取兩次。合并的萃取物用Na2S04干燥，并在真空中濃縮，得到45mg標題化合物(實施例61)，為一種非晶固體。1HNMR(DMSO-d6)S13.01(s'1H)'7.06(d,1H,J=8Hz),7.29(m,4H),7.05(m,1H),6.80(m，2H),6.35(t,1H,J=2Hz)'6.13(d,2H,J=2Hz)'5.77(s，2H),3.96(m，4H)，3.57(m,4H)'3.24(s,6H),1.23(s,9H).HPLC[WatersX-terraC-化；30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.]RT=4.39min(95%).MSES+/-m/z548[M+H]+,570[M+Na]+,546[M-H]-.實施例62:l-[(3,5-雙{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-([4-(l，l-二甲基乙基)苯基]氨基)-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>用81mg(Rh(OAc)2)2處理10mlDCE中402mg中間體30和0.325ml4-叔丁基苯胺的溶液。將混合物在80。C加熱2小時。混合物通過硅膠和Celite過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過柱層析純化[ISCO;RediS??；40g硅膠；用5-20。/oEtOAc/己烷洗脫]，得到360mg3-[(4-叔丁基苯基)tt]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為一種結(jié)晶固體。HPLCRT=4.64min(99%).1HNMR(DMSO-d6)S11.29(s,1H),7.56(s,1H)，7.38(d，1H，J=8Hz),7.27(d,1H,J=8Hz)，7.23(m,1H),7.16(d'2H,J=9Hz),6.93(m,1H),6.78(d,2H,J=9Hz),4.26(q,2H,J=7Hz)，1.24(t,3H，J=7Hz),1.22(s,9H).MSES+/-m/z335[M-H]-,381IM+曱酸酯]-.在氮氣氣氛和無水條件下，使2mlDMF中51mg3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯的溶液冷卻到0°C，并用0.152ml1.0MNaHMDS的THF溶液處理。使反應(yīng)在(TC保持20分鐘，然后用0.042g中間體29處理，并在水浴過夜融化時達到室溫。反應(yīng)用25ml水稀釋，并用15mlEtOAc萃取。EtOAc萃取物用15mL含水NaHC03和10mL鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，并在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過柱層析純化[ISCO;RediSep;4g硅膠；用5-50。/。EtOAc/己烷洗脫]，提供70mg1-[3,5-雙{(2-(曱氧基乙氧基)}芐基]-3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-lH-吲咮-2-甲酸乙酯，為一種黃色樹脂。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.]RT=4.88min(98%).MSES+/-m/z575〖M+H]+,59M+Na+.將2mlMeOH中69mg1國[3,5-雙{(2畫(甲緣乙氧基)}節(jié)基]-3隱[(4-叔丁基苯基)氨基]-lH-吲哚-2-甲酸乙酯和1.20mll.OOMNaOH的混合物在65。C加熱過夜。反應(yīng)通過加入1.20ml1.00MHC1中和，得到的懸浮體用15mEtOAc萃取，將其用Na2S04干燥，并在真空中濃縮，得到63mg標題化合物(實施例62),為一種黃色結(jié)晶固體。HPLC[WatersX-terraC-18;30-100%CH3CN/H20(0.1%TFA)/3min;UVdet.RT=4.20min(86%).1HNMR(DMSO-d6)513."(bs,1H),7.74(s,1H),7.52(d,1H,J=8Hz),7,27(m,1H),7.17(d,2H,J=9Hz)，6.98(t,1H,J=7.5Hz),6.79(d,2H,J=9Hz)，6.33(s,1H),6.10(s，2H),5.70(s,2H),3.95(m,4H)，3.56(m，4H),3.23(s，6H),1.22(s,9H).MSES+/-m/z547[M+H]+,569[M+Na]+，545[M-H]-.實施例63:1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-"l咮-2-甲酸將0.5g(1.56mM)3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(WO2002030895)溶于10mLDMF，加入0.669g(2.18mM)l-(溴曱基)-3,5-雙(三氟曱基)苯和1.02gCs2CO3，并將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04千燥，并使溶劑蒸發(fā)。利用35:65EtOAc-己烷混合物在Si02上純化產(chǎn)物，得到0.46g(54。/。收率)。使產(chǎn)物(300mg)溶于MeOH,并加入lNNaOH溶液。在70。C攪拌混合物15小時。在減壓下除去MeOH，加INHC1直到pH=l，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04千燥，并使溶劑蒸發(fā)，提供0.048g(n。/。收率)標題化合物1-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]曱基》-3-[4-(U-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸。1HNMR(400MHz，氯仿"d):S7.72(b誦s,1H);7.62(b-d,1H);7.57(b-s,2H);7.52-7.38(m,5H);7.321H);7.22-7.17(m'1H);5.90(s,2H);1.39(s,9H)HPLC/MSES[M-H-=519.實施例64:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(曱基緣)乙基]氧基)-5-(三氟曱基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-甲酸將0.11g(0.34mM)3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH曙吲哚-2-曱酸乙酯(WO2002030895)溶于5mLDMF，加入0,123g(0.48mM)l-(氯曱基)-3-{[2-(甲基氧基)乙基]}-5-(三氟甲基)苯(中間體33)和0.233gCS2C03，并將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04千燥，并使溶劑蒸發(fā)。利用35:65EtOAc-己烷混合物在Si02上純化產(chǎn)物，得到0.154g(81%收率)。使產(chǎn)物溶于MeOH,并加入1NNaOH溶液。在70。C攪拌混合物15小時。在減壓下除去MeOH，力。INHC1直到pH=l,產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04干燥，并使溶劑蒸發(fā)，提供0.15g(88。/。收率)標題化合物3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-曱酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):S7.62(b-d,2H);7.51-7.28(m,6H);7.16-7.07(m'3H);6.81(s,1H);5.86(s,2H);4.08(b-s,2H);3.57(Ids'2H);1.32(s,9H)HPLC/MSES[M-H].=524.實施例65:卜{[3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>將0.11g(0.34mM)3-[4國(l,l畫二曱基乙基)苯基]國lH誦吲咮陽2-甲酸乙酯(WO2002030895)溶于5mLDMF,加入0.123g(0.48mM)l國(氯甲基"-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(三氟曱基)苯(中間體34)和0.233gCS2C03，并將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04干燥，并使溶劑蒸發(fā)。利用35:65EtOAc-己烷混合物洗脫在Si02上純化產(chǎn)物，得到0.154g(81。/。收率)。向甲醇中的產(chǎn)物加入1NNaOH溶液。在70。C攪拌混合物15小時。在減壓下除去MeOH，加INHC1直到pH=~l,產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgS04干燥，并使溶劑蒸發(fā)，提供0.15g(88。/。收率)標題化合物1-{[3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1&"l咮-2-曱酸。1HNMR(400MHz,DMSO-ds):7.62(b-d,1H);S7.50-7.44(m,3H);7.40-7.30(m,3H);7.13(t，1H);7.06(b-s,2H);6.81(b-s,1H);5.86(s,2H);3.79(d,2H);1.32(s，9H);1.23-1.07(m,2H);0.89-075(m,1H);0.56-0.45(m,2H);0.29-0.21(m，2H).實施例66:1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)苯基)曱基]-3—[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸向3.5mLTHF和l.OmL水中350mg酯中間體31的溶液加入0.5克固體NaOH(丸粒)。將混合物加熱到80。C并攪拌過夜(14小時)。加入另外400mgNaOH,并在90。C繼續(xù)攪拌90分鐘。冷卻，加入2mLH20，然后加濃HCl至pH5。加入20mLEtOAc和5mLH20，并用EtOAc萃取水相。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。在冷凍機中使溶液靜置2小時之前，將殘余物攝入熱MeOH(2mL)中。過濾分離所得白色固體，在60。C真空烘箱中干燥數(shù)小時，得到290mg(90。/。收率)標題化合物，為一種白色固體。.實施例66的供選合成法路線2:在DMA(320mL)中混合3-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(40g，0.125mol)和KOtBu(17.6g，0'157mo1)。加入l-(溴曱基)-3,5-二氟苯(19.1mL，(U49mo1),并在室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時。加入水(120mL)中KOH(8.4g，0.15mol)的溶液，并在6(TC加熱反應(yīng)混合物過夜。加入水(40mL)中另外的KOH(4.2g,(X075mo1)，并在60。C繼續(xù)加熱另外4.5小時。在冷卻到室溫后，緩慢加入水(120mL)，隨后加入濃HCl(80mL),加入期間保持反應(yīng)溫度低于30°C。在室溫攪拌過夜后，將固體濾出，用水洗滌，在真空(26英寸Hg,54X:)下干燥，提供49.7gl-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸(94%)，為一種白色固體。向曱苯(20mL)中KOtBu(24.1g,0.215mol)的漿料緩慢加入2-甲氧基乙醇(19.1mL，0.238mol)，并將反應(yīng)混合物加熱到80。C經(jīng)歷30分鐘。同時將l-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲味-2-曱酸(5.0g，0.012mol)、甲苯(7.5mL)和DMPU(10mL)在室溫攪拌至均勻。然后將此溶液加入到醇鹽溶液中，并將反應(yīng)混合物在80。C加熱過夜。在冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用水(25mL)和lQQ/o鹽水(3x25mL)洗滌。將有機層加熱到60。C,加入6NHCl(15mL),并使層分離。使有機層冷卻到20。C,并加入庚烷(50ml)。在進一步冷卻到0。C經(jīng)歷2-3小時后，將固體濾出，用庚烷洗滌，并在真空(25英寸Hg，50。C)下干燥，提供5.3g(84。/o)標題化合物(實施例66)，為一種白色固體。在DMF(10mL)中混合3-(4-叔丁基苯基)-lH-。引咮-2-甲酸乙酯(3.1g，9.66mmol)和Cs2C03(8.61g，24.4mmol)。加入l誦(溴甲基)-3,5國二氟苯(2.04g，9.9mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱到80。C經(jīng)歷90分鐘。加入水和MTBE。有機層用另外的水洗涂，經(jīng)MgS04干燥，并在真空下濃縮，提供4.38gl-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-"I咪-2-甲酸乙酯(99%),為一種稠油。將KOtBu(1.23g，ll.Ommol)、DME(lmL)和2國曱氧基乙醇(1.3mL，16.4mmol)混合。加入l-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(0.5g,1.12mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱到80。C經(jīng)歷16小時。使反應(yīng)混合物冷卻，并加6NHCl到pH4。然后加水到沉淀生成，并使?jié){料在冰浴中冷卻。將固體濾出，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥(5(TC，26英寸Hg)。產(chǎn)物用丙酮(2mL)/庚烷(6mL)重結(jié)晶，并在冷凍機中冷卻過夜。將固體濾出，用庚烷洗滌，并在真空烘箱中干燥過夜(5(TC，26英寸Hg)，制備0.43g(78。/o)酉旨中間體31。因此，如上所述酯中間體31轉(zhuǎn)化成標題酸化合物實施例66。實施例67:3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯基)曱基)-lH-吲哚-2-曱酸路線3:向lmLEtOH、2mLTHF和lmL水中3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1H-巧l哚-2-甲酸乙酯(中間體32，170mg)的溶液加入140mgNaOH丸粒。在80。C攪拌14小時，冷卻，并用濃HC1溶液酸化至pH~2。稀釋到3mLEtOAc,萃取水相，合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮，在真空干燥后得到86mg標題化合物，為一種褐色固體。CDCU)87.59(d'1H,J=8,2Hz)'7.46(d'2H,J=6.4Hz),7,44(d,2H,J=6.2Hz),7.31(m,7H),7.12(m,1H),6.41(d,1H,J-1.8Hz),6.33(s,1H),6.29(s,1H),5.74(s,2H),4.93(s'2H),3.97(m'2H),3、64(m,2H),3.38(s,3H)，1.38(s,9H〉.實施例68:3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-l-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-曱酸向2mL甲苯中的165mg(0.26mmol)中間體36(3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}苯基)甲基]-lH-吲咮-2-甲酸乙酯)加入27uL(0.31mmol)嗎啉、2mg(0.008mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.012mmol)BINAP和120mg(0.36mmol)Cs2CO3。在N2下80。C將混合物攪拌16小時。加入另夕卜2mg(0.008mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.012mmol)BINAP和120mg(0.36mmol)Cs2CO3，并將混合物在80。C攪拌另外24小時。溶液通過Celite墊過濾，墊用25mLEtOAc洗滌。合并的濾液用25mLH20和25mL鹽水洗滌。然后濃縮有機相，殘余物通過硅膠層析純化(40克硅膠，用己烷中的0-60。/。EtOAc經(jīng)45分鐘洗脫)。將含產(chǎn)物的部分濃縮，殘余物攝入2mLTHF、lmLEtOH和lmLH20的混合物中。向LC/MS474,36(MH+,50%);1HNMR(400MHz此溶液加入64mg(1.59mmol)NaOH，并將溶液在50。C攪拌16小時。加入另外0.5mLH20和80mgNaOH，并將溶液在60。C攪拌另外2小時。將溶液滴加到5mL0.5NHCl(aq),然后用兩個10mLEtOAc部分萃取。合并的有機相用10mLH20和10mL鹽水洗滌，然后經(jīng)0.5gNa2S04干燥。將溶液濃縮，得到58mg(41o/。)標題化合物，為一種白色固體1HNMR(400MHz,DMSO-卿S12.99(s,1H)，7.60(d'1H,J=8.4Hz)'7.47-7.44(m,3H)，7.36(d,2H,J=6.1Hz),7.31-7.27(m,1H),7.11—7.07(m,1H),6.39(s,1H),6.31(s，1H),5,98(s'1H),5.69(s,2H),3.92—3.90(m,2H),3,67-3.65(m，4H),3.53-3.50(m,2H),3,21(s，3H),3.03-2.99(m,4H)'1,32(s,9H);MS(ESI)m/z543(MH+).實施例68也可用中間體35的粗THF溶液制備用MeOH(900mL)稀釋如中間體35制備的粗物質(zhì)的THF(900mL)溶液，并經(jīng)2分鐘加入500mL5NNaOH溶液。在64。C(回流)撹拌加熱2小時。經(jīng)5分鐘加入6NHC1，冷卻，加入1LEtOAc，然后用EtOAc反萃水相(lx500mL)。合并的有機相用水洗滌pxSOOmL)，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，然后經(jīng)過15gDARCO-G60脫色炭攪拌30分鐘，并過濾通過celite。將溶液濃縮，在加熱下攝入375mL乙腈中，然后在環(huán)境溫度攪拌數(shù)天。所得固體通過過濾分離，用乙腈洗滌，在60。C真空烘箱中干燥過夜，得到64g標題化合物(實施例68:3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-(4-嗎啉基)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-曱酸)，由元素分析測定，為一種部分鹽酸鹽分析計算C33H3sN205(0.75HCI),實驗C,69.28;H,6.82;N，4.87;Cl4.5:計算C,69.53;H,6.85;N,4.91;Cl,4.61.1HNMR(400MHz'DMSO-of6)S7.60(d,1H,J=8.3Hz),7.47-7.44(m,3H)，7.36(d，3H,J=6.1Hz),7.29(m,1H)，7.09(t,1H,J=7.4Hz),6.41(s,1H)'6.34(s,1H)'5.99(s'1H)，5.69(s，2H),4.8(brs，1H),3.91(t,2H,J=4.5Hz)'3.67(t，4H，J=4.3Hz)'3,52(t,2H,J=4.2Hz),3.21(s,3H),3.02(t,4H,J=4.5Hz),1.32(s，9H).生物學部分體外評價質(zhì)粒-使用含KpnI和BamHI限制位點的PCR引物，由全長人類克隆擴增PPARy配體結(jié)合域(LBD)片段(172-475)。使LBD片段連接到pFA-CMV的多克隆位點(Stratagene)。得到的結(jié)構(gòu)(pFA-CMV-GAL4-hPPAR丫LBD在CMV即時早期啟動子控制下攜帶LBD與酵母衍生的GAL4DNA-結(jié)合域的融合體。才艮道結(jié)構(gòu)UAStkLuc攜帶單一17bp(CGGAGTACTGTCCTCCG)上游活化序列(UAS)、tk最小啟動子和螢火蟲熒光素酶基因。各結(jié)構(gòu)的完整性由診斷限制酶切消化和定序證明。質(zhì)粒DNA用QiagenMaxi-Pr印試劑盒制備。PPARy細胞基熒光素酶測定國將非洲綠猴腎細胞系CV-1(ATCCCCL-70)保持在Dulbecco改進型Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)中，培養(yǎng)基包含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1。/。青霉素/鏈霉素(pen/strq))。在用于熒光素酶測定的制備中，CV-1細胞在活性炭處理的細胞培養(yǎng)基中生長，培養(yǎng)基包含補加如下所述5%或3。/。葡聚糖處理/炭處理(CS)胎牛血清、2mM谷氨酰胺并且具有或不具有l(wèi)%pen/strep的D-MEM/F-12培養(yǎng)基。CS胎牛血清購自Hyclone;所有其他細胞培養(yǎng)試劑購自Gibco。熒光素酶方案為多天方法。在第l天，將維持液中的匯合細胞按l:10傳代培養(yǎng)到包含50mL3。/。CS培養(yǎng)基的T-175cn^燒瓶，培養(yǎng)基具有pen/strep。將這些燒瓶在5%002和"。C培育72小時。通過胰蛋白酶消化，然后根據(jù)制造商的說明書用FuGENE(Roche)轉(zhuǎn)染收獲細胞。簡而言之，各轉(zhuǎn)染包含0.55嗎pFA—CMV—GAL4一hPPARy一LBD質(zhì)粒、10.9昭UAStkLUC和24貼pBluescript(載體DNA)。使質(zhì)粒DNA與FuGENE在OptiMEM-l培養(yǎng)基中混合，并在室溫培育30分鐘。在此培育期間，使細胞收獲進入無pen-strep的3%CS培養(yǎng)基，并以每T-175cm2燒瓶14,000,000個細胞分配。將轉(zhuǎn)染混合物加入到燒瓶，并在5。/。C02和37。C培育過夜。將轉(zhuǎn)染的細胞加入到包含藥理劑的384孔板。羅格列酮標準物以lmM在DMSO中重組。對于11點劑量反應(yīng)試驗，將化合物在DMSO中3倍連續(xù)稀釋，然后用BeckmanFX以0.5pL/孔標記(stamp)到384孔測定板(NUNC,編號#164564)。DMSO和激動劑對照化合物羅格列酮(lmM)分別以0.5^L/孔標記到384孔板的列23和24。轉(zhuǎn)染的細胞在具有pen-strep的5%CS培養(yǎng)基中收獲，并用TitertekMultidrop分配器以10,000個細胞/孔(50pL)分配到制備的384孔復板上。在5%C02和37。C培育過夜后，用Multidrop將Steady-Glo試劑(Promega)加到測定板。將板培育10分鐘，以保證完全細胞溶胞，并在ViewLux(PerkinElmer)中讀數(shù)。實施例1-68均顯示在上述體外PPARy細胞基熒光素酶測定中hPPARy受體的部分激動作用。在本文中將部分激動定義為在1(T6M或更小濃度的20-80%活化(相對于完全激動劑羅格列酮)。體內(nèi)評價將雄性Zucker糖尿病性肥胖大鼠(MaleZuckerDiabeticFattyrats)用異熒烷氣體輕微麻醉，并由尾靜脈放血，以得到血清葡萄糖、血清脂和胰島素的餐后基線濃度。動物由血清葡萄糖基線匹配，并通過在年齡6.5周開始經(jīng)口管飼給予化合物隨機化成載體組或治療組。利用5%w/vSolutolHS15,以10mg/kg25mMN-曱基-葡糖胺每日給予所選化合物一次。在連續(xù)28天治療后，獲取血樣并分析血清葡萄糖。表l中的％葡萄糖降低值表示在第28天從載體對照動物的。/。降低匯總，相對于此模型中限定的歸一化，作為140mg/dL血清葡萄糖水平。表1生物活性實施例%葡萄糖降低29611491844428224796895雖然本文說明和詳細描述了本發(fā)明的具體實施方案，但本發(fā)明并不限于這些實施方案。以上詳述作為本發(fā)明的示例提供，不應(yīng)解釋為構(gòu)成本發(fā)明的任何限制。修改對本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見，所有修改不應(yīng)脫離本發(fā)明的精神，并旨在包含于附加權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1為-O-Ph-C1-6烷基、-NH-Ph-C1-6烷基、-CH2-Ph-鹵代C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用R7單取代；R2為C1-6鹵代烷基、Ra-Rb-Rc、雜環(huán)基或芳基，其中所述芳基任選用R8取代，并且所述雜環(huán)基任選用R9取代；R3為H、C1-6鹵代烷基或Ra-Rb-Rc；Ra為-O-；Rb為一個鍵、C1-6亞烷基或-C(O)-；Rc為H、C1-6烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-NR5R6、-O(CH2)2OCH3或任選用＝O或C1-6烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Rc為H或C1-6烷基；R4和R5分別獨立為H或C1-6烷基；其中在R3和R4兩者均為H時，R2為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R6為C1-6烷基或噻吩基C1-6亞烷基；R7為C1-6烷基、-C(O)CH3、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基；R8為-OH、-CO2H、-OC1-6亞烷基苯基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)NR5R6或-OC(CH3)2CO2H；并且R9為-C(O)CH3、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)O(CH2)2OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NC(O)OC1-6烷基。2.權(quán)利要求i的化合物，其中所述化合物為式(n)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1為-O-Ph-Cw烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-CH2-Ph-鹵代C!_6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用R"單取代；R3為H、d-6卣代烷基或Ra-Rb-Re;Ra為-O-;Rb為一個鍵、d-6亞烷基或-C(0)-;RC為H、Cw烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-0(CH2;)2OCH3或任選用=0或Cw烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；114和115分別獨立為H或d-6烷基；R6為Cw烷基或噻吩基Cw亞烷基；R7為Cw烷基、-C(〇)CH3、C!-6烷氧基或卣代d-6烷基；并且R8為-OH、-C02H、-OCw亞烷基苯基、Cw烷氧基、-Sd—6烷基、畫s(o)2C卜6烷基、-。(0)服5116或-0(:(013)20)必。3.權(quán)利要求i的化合物，其中所述化合物為式(ni)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中X為0、S、S(0)2或N-R9;!^為-0-Ph-C-6烷基、-1^"11-(:1-6烷基、-CH2-Ph-卣代d-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用W單取代；R3為H、OH、Cw卣代烷基、C-6烷氧基或Ra-Rb隱RC;Ra為-O-;Rb為一個鍵、d.6亞烷基或-C(O)-;Rc為H、d—6烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-0(CH2)2OCH3或任選用=0或Cw烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或d-6烷基；114和115分別獨立為H或Cw烷基；R6為d-6烷基或噻吩基d-6亞烷基；R為d-6烷基、-C(0)CH3、Cw烷氧基或鹵代Cw烷基；并且R9為-C(0)CH3、-C(0)Od.6烷基、-C(0)0(CH2)2OCH3、-C(0)NH2、-S(0)2d.6烷基、-S(0)2NH2或-S(0)2NC(0)Od—6烷基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(IV)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R'為-0-Ph-Cw烷基、-NH-Ph-Cw烷基、-012-卩11-卣代C-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用R"單取代；Rb為一個鍵、Cw亞烷基或-C(O)-;Rc為H、d-6烷基、芳基、Cw環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-0(0^2)200^或任選用0或d.—6烷基取代的雜環(huán)基；其中在Rb為一個鍵時，Re為H或Q-6烷基；R5為H或Cw烷基；R6為Cw烷基或噻吩基d.6亞烷基；并且R7為C"烷基、-C(0)CH3、d.6烷氧基或鹵代d.6烷基。5.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(V)的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Z為CF3或0R&e;R1為-O-Ph-d.6烷基、-NH-Ph-d.6烷基、-CH2-Ph-卣代d-6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選用R"單取代；Rb為d-6亞烷基或-C(O)-;Rc為H、烷基、芳基、C3-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、-NR5R6、-0((3^[2)20013或任選用=0或Cw烷基取代的雜環(huán)基；115為H或Cw烷基；R6為Cj—6烷基或噻吩基Cw亞烷基；并且R7為d—6烷基、-C(0)CH3、d-6烷氧基或由代Cw烷基。6.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中W為-0-Ph-叔丁基、-NH-Ph-叔丁基、-CH2-Ph-CF3、苯基、苯并呋喃基、噻吩基或吡咬基，其中所述苯基、苯并呋喃基、噻吩基或吡咬基任選用R"單取代。7.權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中Re為Cw烷基、苯基、環(huán)丙基、CF3、-NR5R6、-0(CH2)2OCH3、氧代咪唑烷基、哌嗪基、哌咬基、嗎啉基、吡咯基或吡咯烷基，其中所述哌嗪基、哌。定基、嗎啉基、吡咯基或吡咯烷基任選用Cw烷基取代。8.權(quán)利要求1、6和7中任一項的化合物，其中R"為OH、d-6烷氧基、CF3、Ra-Rb-Re、苯基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基或二氧代硫嗎啉基，其中所述苯基任選用RS取代，并且所述嗎啉基、哌溱基、硫嗎啉基或二氧代硫嗎啉基任選用W取代。9.權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中R'為任選取代的苯基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述苯基任選用Cw烷基取代。11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述d-6烷基為叔丁基。12.權(quán)利要求l、7、8、9、lO和ll中任一項的化合物，其中R2和R3的至少一個為Ra-Rb-Re。13.權(quán)利要求12的化合物，其中Ra為-O-,Rb為Cw亞烷基，并且Re為C,-3烷氧基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述Cw亞烷基為亞乙基，并且所述Cw烷氧基為甲氧基。15.—種化合物，所述化合物選自1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-羥基苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-{[3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-(曱基氧基)苯基]甲基}-3-[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-({3,5-雙[(環(huán)丙基曱基)氧基]苯基}甲基)-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基〗-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}曱基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；l-[(4'-羧基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸;3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({4'-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l，l-二曱基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-p引咮-2-甲酸;3-[4-(l，l-二曱基乙基)苯基]-l-[(4'-羥基-4-曱基-3-聯(lián)苯基)甲基]-lH-吲咮-2-甲酸；l-[(4'-羧基-4-曱基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-曱酸；1-({4'-[(1-羧基-1-甲基乙基)氧基]-4-甲基-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-甲基-4'-(甲基氧基)-3-聯(lián)苯基〗甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-(4-乙?；交?-1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-111-吲咪-2-甲酸；1-({4'-羧基-5-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；卜[(4'-羥基-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[6-(甲基氧基)-3-p比啶基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-曱基-3'-(曱基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基HH-吲哚-2-曱酸；1-{[4'-羧基-5-(甲基氧基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-3-[4-(1，1_二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-({4'-羧基-5-[(苯基甲基)氧基]-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-[(4'-羧基-5-{[(曱基氧基)甲基]氧基}-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-曱酸；1-[(4'-羧基-4-甲基-3-聯(lián)苯基)曱基]-3-[6-(甲基氧基)-3-吡咬基]-1&口引咮-2-曱酸；l-[(4'-羧基-5-羥基-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4'-(甲基硫基)-3-聯(lián)苯基]曱基》-lH-吲咮-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4'-(甲基磺?；?-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3'-(甲基磺?；?-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲咮-2-曱酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l-([3-(4-嗎啉基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-{[2-甲基-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-曱酸；1-({4'-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲基-3-聯(lián)苯基}曱基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3誦[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({4-甲基-3'-[(甲基氨基)羰基]-3-聯(lián)苯基)甲基)-lH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(U-二甲基乙基)苯基]-l-[(4-曱基-34[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1H-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[4-曱基-3'-({[2-(2-噻。分基)乙基]氨基)羰基)-3-聯(lián)苯基]曱基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-[(4-甲基-4'-{[(2-噻吩基甲基)氨基〗羰基}-3-聯(lián)苯基)曱基]-lH-"I哚-2-甲酸；3-[4-(1,卜二甲基乙基)苯基]-1-{[4-曱基-4'-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基)羰基)-3-聯(lián)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-(曱基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}曱基)-lH-吲哚-2-曱酸；1-{[3-(4-乙?；?1-哌嗪基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；3-〖4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(曱基氧基)羰基]-1-哌溱基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；1國({3-[4-(氨基羰基)-1-哌嗪基苯基}甲基)-3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-甲酸；1_[(3-{4-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)磺?；鵠-1-哌嗪基}苯基)甲基]-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酸；1-({3-[4-(氨基磺?；?小哌嗪基]苯基}甲基)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-甲酸；1-〖(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(二曱基氨基)乙基]氧基}苯基)甲基〗-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-{[2-(1-他咯烷基)乙基]氧基}苯基)甲基〗-3-[4-(l，l-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酸；l-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(U-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,-二甲基乙基)苯基]-H[3-(4-硫嗎啉基)苯基]曱基HH-吲咪-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(1,1-二氧代-4-疏嗎啉基)苯基]甲基HH-吲哚-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-[(3-{4-[(乙基氧基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3-(4-{[(卜曱基乙基)氧基]羰基}-1-哌。秦基)苯基]甲基HH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-({3-[4-({[2-(甲基氧基)乙基]氧基}羰基)-卜哌嗪基]苯基}曱基)-1H-吲哚-2-曱酸；1-[(3-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-5-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]_3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-([(4-甲基-l-哌溱基)羰基]氧基)苯基)甲基]-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-1-({3-{[2-(曱基氧基)乙基〗氧基)-5-[(l-哌啶基羰基)氧基]苯基〉甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]小({3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基)-5-[(4-嗎啉基羰基)氧基]苯基)甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-1-[(3-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-{[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]縫}苯基)甲基]-111-吲哚-2-甲酸；l-[(3-[(環(huán)丙基曱基)氧基]-5-([2-(lH-p比咯-l-基)乙基]氧基)苯基)甲基]-3-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-[(3-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}丙基)氧基]苯基)曱基"-([3-(三氟甲基)苯基]甲基卜lH-吲哚-2-曱酸；1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1H-吲哚-2-曱酸；1-[(3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)曱基]—3-([3-(三氟甲基)苯基]甲基HH-吲哚-2-甲酸鹽酸鹽；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-({3,5-雙[(環(huán)丙基曱基)氧基]苯基}曱基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基)-1H-p引"呆-2-甲酸；3-(1-苯并呋喃-2-基)-1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-lH-吲哚-2-曱酸；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸；1-[(3,5-雙{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲咮-2-曱酸；3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-{[3陽{[2畫(曱基氧基)乙基]氧基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基)-lH-吲哚-2-甲酸；1-{[3-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-5-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-111-吲哚-2-甲酸；1-[(3,5-雙{[2-(曱基氧基)乙基]氧基}苯基)曱基]-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-lH-吲哚-2-甲酸；3國[4誦(1,1-二曱基乙基)苯基]畫1國({3-{[2陽(曱基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-lH-吲哚-2-曱酸；和3-[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]-1-{[3-{[2-(甲基氧基)乙基]絲}-5-(4-嗎啉基)苯基]甲基HH-吲哚-2-甲酸；或其鹽或溶劑化物。16.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中所述化合物為PPARy調(diào)節(jié)劑。17.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至15中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。18.—種治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征和血脂異常的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1至15中任一項的化合物。19.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，所述化合物用于治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征或血脂異常。20.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減、胰島素抵抗、X綜合征或血脂異常。全文摘要本發(fā)明涉及為PPAR的調(diào)節(jié)劑的某些吲哚衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其用于醫(yī)藥的用途。文檔編號A61K31/4166GK101563322SQ200780040456公開日2009年10月21日申請日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日發(fā)明者C·P·勞德曼,J·A·奧普林格,J·A·雷,J·R·塞夫奇克,M·H·朗貝爾,P·K·斯皮爾林,P·班克申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司