專利名稱：：施用ep的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及施用前列腺素激動(dòng)劑，具體為EP2受體選擇性激動(dòng)劑，的藥物組合物和方法，它們可用于在脊椎動(dòng)物、確切為哺乳動(dòng)物中增強(qiáng)骨修復(fù)和愈合并恢復(fù)或增加骨質(zhì)量。本發(fā)明的EP2受體選擇性激動(dòng)劑在病癥治療中是有效的，例如延遲連合或不連合的骨折、骨缺損、脊柱融合、骨向內(nèi)生長(zhǎng)、顱面整形和面臨骨折危險(xiǎn)的那些病癥。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)估計(jì)目前有兩千五百萬(wàn)美國(guó)人患有骨質(zhì)疏松，增加了骨折的危險(xiǎn)。隨著2020年60歲以上的世界人口將從約五億四千萬(wàn)增加至十億以上，患有骨質(zhì)疏松的男性與女性人數(shù)也將上升。已獲批準(zhǔn)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的療法不可能使骨質(zhì)量恢復(fù)至年輕成人水平。目前的治療僅能減少約50％的骨折，因而大量骨質(zhì)疏松以及非骨質(zhì)疏松性骨折仍然發(fā)生。每年在美國(guó)，七百九十萬(wàn)人患有骨折，其中一百五十萬(wàn)直接歸因于骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致保健成本達(dá)一百三十八億美元。另外，大約10％骨折的連合延遲，總計(jì)約1％導(dǎo)致不連合，需要進(jìn)行侵入性醫(yī)學(xué)干預(yù)，以預(yù)防長(zhǎng)期能力喪失。50歲以上髖部骨折患者平均有24％在骨折后當(dāng)年死亡。因此，需要改進(jìn)的療法來(lái)治療骨折和確保骨連合。為了關(guān)閉骨裂隙，每年進(jìn)行大約425,000例骨移植手術(shù)。在這些手術(shù)中，約50％是為了脊柱融合，包括介體融合移植和虱的固定。其余50％分配在骨折的延遲連合或不連合、髖部骨折、全髖部修正和脛骨坪骨折之間。目前對(duì)骨折延遲連合或不連合的金本位療法是骨移植，在這種手術(shù)中，從髂嵴采集骨，移植至損傷部位。盡管愈合速率較高，不過(guò)仍然有不容忽視的缺點(diǎn)，因?yàn)樵撌中g(shù)導(dǎo)致采集部位的疼痛、延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間、增加失血和提高感染的危險(xiǎn)。自體移植的可利用性還可以受到可用組織不足的限制，尤其是骨質(zhì)疏松的患者或者已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)移植物采集的患者。同種移植代用品，例如去礦化骨材料(DMB)也是普遍使用的，但是它們也與感染的危險(xiǎn)、性能不一致、供應(yīng)有限和誘導(dǎo)能力差有關(guān)。如果處置方法能夠改善脊柱融合中的骨連合、骨折愈合、減少對(duì)骨移植的需要、和減少骨折不連合的發(fā)生，那么預(yù)期將具有顯著的醫(yī)療益處。前列腺素E2(PGE2)已被證明在對(duì)全身或局部骨骼給藥時(shí)顯著增加骨質(zhì)量。不過(guò)，由于嚴(yán)重的副作用，包括腹瀉、嗜睡和面紅，PGE2是一種不可接受的治療選項(xiàng)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PGE2受體的EP-2受體亞型——既非EP-1也非EP-3——負(fù)責(zé)PGE2的局部骨組織代謝活性(例如參見已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/27976)，而EP-1和EP-3受體亞型介導(dǎo)一些令人反感的副作用。因此，選擇性EP-2受體激動(dòng)劑將增加骨生成和改善骨愈合，但是沒(méi)有PGE2令人反感的副作用。不過(guò)，本領(lǐng)域需要用選擇性EP-2受體激動(dòng)劑的藥物組合物和方法，以促進(jìn)骨生成和改善骨愈合。已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/19300和WO98/28264公開了前列腺素激動(dòng)劑和它們的用途，借助局部施用(例如骨折或骨切開術(shù)的部位)來(lái)治療和促進(jìn)骨折和骨切開術(shù)的愈合。文摘，″CP-463，755，ANon-prostanoidEP2ReceptorAgonist，StimulatesFractureHealinginaRatRemoralFractureModel，″AmericanSocietyforBoneandMineralResearch(ASBMR)2000公開了在術(shù)后第3、4和5天，向大鼠經(jīng)皮注射0或5mgCP-463，755至骨折部位。根據(jù)這篇文摘，有數(shù)據(jù)證明CP-463，755刺激大鼠的骨痂生成。S.C.MillerandS.C.Marks，Jr.，Bone14，143-151(1993)研究了前列腺素E1(PGE1)對(duì)犬下頜骨骨膜表面上新骨生成的局部刺激作用，比較了骨膜下植入外側(cè)下頜骨皮質(zhì)附近的微量滲透泵與控釋顆粒物的釋放。S.C.Marks，Jr.andS.C.Miler，J.OralPathol.17500-505(1988)報(bào)道了在500至2000μg每周的劑量下，PGE1的3周局部融合作用在狗下頜骨中產(chǎn)生戲劇性的、局限性牙槽骨生成。在M-S.ShihandR.W.Norrdin，Am.J.Vet.Res.48828-830(1986)中，利用手術(shù)造成成年beagles犬肋骨橫向骨折，將0.5ml10％乙醇-Tris緩沖液載體或0.5mlPGE1(含有0.2mgPGE1的10％乙醇-Tris緩沖液)直接注射至骨折部位，每天兩次達(dá)10天。結(jié)論是施用PGE1誘導(dǎo)了鄰近骨折部位及其對(duì)側(cè)相應(yīng)部位的骨膜上的骨基質(zhì)生成。M-S.ShihandR.W.Norrdin，Calcif.TissueInt.(1986)39191-197研究了手術(shù)后向beagles犬脛骨缺損部位注射PGE1(含0.2mg/kg的10％乙醇)的效果，每天兩次達(dá)10天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部接受PGE1的狗具有更多的骨膜和皮質(zhì)內(nèi)膜骨生成，骨樣含量也增加了。R.Yang，T.LiuandS.Lin-Shiau，Calcif.TissueInt.，5257-61(1993)研究了經(jīng)由骨內(nèi)途徑每日注射前列腺素E2至左脛骨干骺端達(dá)14天的效果。根據(jù)這篇參考文獻(xiàn)，這種用藥制度導(dǎo)致干骺端中小梁狀骨的顯著增加。K.Notoyaetal.，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，2901054-1064(1999)檢查了局部施用的TAK-778緩釋微囊劑對(duì)體內(nèi)骨骼再生和骨修復(fù)的效果，它是一種新穎的成骨細(xì)胞分化促進(jìn)性化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供下列各項(xiàng)治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，包括給患者施用治療有效量的EP2受體選擇性激動(dòng)劑，每天一次，約用7天或7天以上。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中施用該激動(dòng)劑每天一次用約7天至約14天。進(jìn)而更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中施用該激動(dòng)劑每天一次，用約14天。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中施用該激動(dòng)劑每天一次，用約14天至約21天。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中施用該激動(dòng)劑每天一次，用約14天至約28天。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑的治療有效量在約0.001至約100mg/kg/天之間。進(jìn)而更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑的量在約0.01至約10mg/kg/天之間。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑是這樣給藥的，直接注射該激動(dòng)劑的藥學(xué)上可接受的緩沖液在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑是這樣給藥的，將該激動(dòng)劑的藥學(xué)上可接受的緩沖液直接注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發(fā)明提供這樣的方法，其中借助導(dǎo)管將該激動(dòng)劑給藥在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近。另外，本發(fā)明提供治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動(dòng)劑的控釋制劑；其中施用的該激動(dòng)劑是在該激動(dòng)劑的不溶性鹽的油狀混懸液中；其中施用的該激動(dòng)劑是在骨膠制劑中；其中施用的該激動(dòng)劑是在含有泊洛沙姆的親水性基質(zhì)中；其中施用的該激動(dòng)劑是在控釋的生物可降解的脂質(zhì)囊中；其中施用的該激動(dòng)劑是在控釋的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；其中施用的該激動(dòng)劑是在多陰離子多糖制劑中；其中施用的該激動(dòng)劑是在高粘度液體載體材料或低粘度液體載體材料中；其中施用的該激動(dòng)劑是在碳酸鹽化磷灰石或羥磷灰石制劑和生物可相容的鈣源中；其中施用的該激動(dòng)劑是在含有膠原的載體制備物中；或者其中施用的該激動(dòng)劑是在凝血酶、纖維蛋白或由此衍生的合成肽的制劑中。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該脂質(zhì)囊是脂質(zhì)體。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該多陰離子多糖是透明質(zhì)酸或羧甲基纖維素。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該高粘度液體載體材料是蔗糖乙酸異丁酸鹽。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑被釋放約3天或3天以上。進(jìn)而更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑被釋放歷經(jīng)約7至約28天。而且，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑被釋放歷經(jīng)約7至約14天。更確切地，本發(fā)明提供上述方法，其中該激動(dòng)劑被釋放歷經(jīng)約12至約14天。在本發(fā)明還提供的上述方法中，該激動(dòng)劑是直接注射在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近。更確切地，本發(fā)明提供的上述方法中該激動(dòng)劑是直接注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發(fā)明提供的上述方法中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是式I或II化合物、其前體藥物或者該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變量是如下列詳細(xì)說(shuō)明所定義的。另外，本發(fā)明提供用于持續(xù)釋放EP2受體選擇性激動(dòng)劑的控釋微粒藥物組合物，它包含EP2受體選擇性激動(dòng)劑和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。更確切地，本發(fā)明提供的上述組合物中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是式I或II化合物、其前體藥物或者該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變量是如下列詳細(xì)說(shuō)明所定義的。更確切地，本發(fā)明提供的上述組合物中該組合物被局部施用在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。更確切地，本發(fā)明提供的上述組合物中該激動(dòng)劑被釋放歷經(jīng)約7天至約28天。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥的組合物和方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用EP2受體選擇性激動(dòng)劑。按照本發(fā)明，該組合物是局部給藥的。用本發(fā)明組合物和方法治療的表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥包括但不限于骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折、骨缺損、兒童自發(fā)性骨損失、牙槽骨損失、下頜骨損失、骨折、骨切開術(shù)、與牙周炎有關(guān)的骨損失、修復(fù)性向內(nèi)生長(zhǎng)和骨質(zhì)疏松患者中骨折危險(xiǎn)性高的骨骼部位局部骨援救。優(yōu)選地，治療絕經(jīng)后的女性和60歲以上的男性。還優(yōu)選的是治療這樣的個(gè)體，與年齡無(wú)關(guān)，他們的骨質(zhì)量顯著減少，也就是比年輕人正常水平低的標(biāo)準(zhǔn)偏差大于或等于1.5。在本發(fā)明的方法內(nèi)還包括治療“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的方法?！袄^發(fā)性骨質(zhì)疏松”包括脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物(包括人類)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、肝素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松和免疫抑制誘發(fā)的骨質(zhì)疏松。所述治療是這樣實(shí)現(xiàn)的，給患有“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”的所述脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物施用治療“繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”有效量的藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動(dòng)劑、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性激動(dòng)劑或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面涉及在脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物(包括人類)中強(qiáng)化骨移植物、誘導(dǎo)椎骨骨性結(jié)合、增強(qiáng)長(zhǎng)骨延長(zhǎng)、增強(qiáng)面部整形、上頜骨整形或下頜骨整形后的骨愈合的方法，包括給已經(jīng)經(jīng)歷面部整形、上頜骨整形或下頜骨整形的所述脊椎動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物施用骨增強(qiáng)量的藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動(dòng)劑、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性激動(dòng)劑或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。措辭“表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥”是指這樣一種病癥，其中骨質(zhì)量水平低于年齡特異性正常水平，如WorldHealthOrganization″AssessmentofFractureRiskanditsApplicationtoScreeningforPostmenopausalOsteoporosis(1994)，ReportofaWorldHealthOrganizationStudyGroup，WorldHealthOrganizationTechnicalSeries843″的標(biāo)準(zhǔn)中所定義。在“表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥”中包括原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松包括糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、固定術(shù)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、肝素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松和免疫抑制誘發(fā)的骨質(zhì)疏松。還包括牙周疾病、牙槽骨損失、骨切開術(shù)后和兒童自發(fā)性骨損失。措辭“表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥”還包括骨質(zhì)疏松的長(zhǎng)期并發(fā)癥，例如脊柱彎曲、身高減少和修復(fù)性手術(shù)。措辭“表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥”還表示已知發(fā)展為疾病的機(jī)會(huì)顯著高于平均水平的脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，該疾病例如上述，包括骨質(zhì)疏松(例如絕經(jīng)后女性和60歲以上的男性)。其他骨損失增加或增強(qiáng)性用途包括骨復(fù)位、增加骨折愈合速率、完全替換骨移植手術(shù)、增強(qiáng)成功的骨移植比率、面部整形、上頜骨整形、下頜骨整形、顱面整形后的骨愈合、修復(fù)性向內(nèi)生長(zhǎng)、椎骨骨性結(jié)合、長(zhǎng)骨延長(zhǎng)和脊柱融合。本發(fā)明藥物組合物還可以與矯形器件結(jié)合使用，例如脊柱融合支架、脊柱融合硬件、內(nèi)部與外部骨固定裝置、螺釘和栓釘。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可，術(shù)語(yǔ)骨質(zhì)量實(shí)際上是指每單位面積的骨質(zhì)量，有時(shí)(盡管不是嚴(yán)格正確)表示為骨礦質(zhì)密度(BMD)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括防止性(例如預(yù)防性)、減輕性和治療性處置。術(shù)語(yǔ)“有效量”表示化合物或組合的化合物的改善、削弱或消除特定疾病或病癥或者特定疾病或病癥的癥狀、或者預(yù)防或延緩特定疾病或病癥或者特定疾病或病癥的癥狀發(fā)生的量。術(shù)語(yǔ)“患者”表示動(dòng)物例如人，寵物例如狗、貓和馬，和牲畜例如牛、豬和羊。特別優(yōu)選的患者是哺乳動(dòng)物，包括雄性和雌性，人是進(jìn)而更優(yōu)選的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須是與制劑的其他成分相容的，并且是對(duì)其接受者無(wú)害的。措辭“前體藥物”是指這樣一種化合物，它是藥物的前體，在給藥后經(jīng)由一些化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程在體內(nèi)釋放藥物(例如接觸生理性pH或通過(guò)酶的作用將前體藥物轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)。示范性前體藥物一經(jīng)裂解即釋放對(duì)應(yīng)的藥物化合物。措辭“藥學(xué)上可接受的鹽”是指含有陰離子的無(wú)毒的陰離子鹽，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。該表達(dá)方式還指無(wú)毒的陽(yáng)離子鹽，例如(但不限于)鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪和氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)的鹽。本發(fā)明的組合物和方法引起骨生成，導(dǎo)致骨折比率降低。本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的顯著貢獻(xiàn)是提供增加骨生成的組合物和方法，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和有關(guān)骨障礙的防止、緩解和/或消退。發(fā)明詳述任何EP2受體選擇性激動(dòng)劑都可以用作本發(fā)明的EP2受體選擇性激動(dòng)劑。優(yōu)選的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括(i)式I化合物式I其前體藥物和該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?，所述A部分可任選地在碳上獨(dú)立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中兩次出現(xiàn)的W是彼此獨(dú)立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺酰基、氨基磺?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲?；?、氨甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個(gè)氟取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可任選地獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲?；鶈?或二-取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲?；虮交酋；奔柞；?；K是一個(gè)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中K可任選地獨(dú)立地被氟、甲基或氯單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨(dú)2立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是二環(huán)的環(huán)，由兩個(gè)稠合的、部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成，獨(dú)立地可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)的碳上被至多三個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；R1、R2和R3可任選地在碳上獨(dú)立地被鹵代和羥基單-、二-或三-取代；V是一個(gè)鍵或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟代單-或二-取代；(ii)式II化合物式II其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨(dú)存在的，獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構(gòu)成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基可任選地含有氧原子，并且可任選地獨(dú)立地被至多兩個(gè)氧代、羥基、(C1-C4)烷基、氟代或氯代單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現(xiàn)是彼此獨(dú)立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；奔柞；虮交酋；奔柞；?；K是一個(gè)鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中若K不是一個(gè)鍵，則K可任選地獨(dú)立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；⒓柞；?C1-C8)烷?；?C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；⒒騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；Ar3、Ar4和Ar5各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?、(C1-C8)烷?；?C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺酰基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；⑶杌?、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；籛是氧基、硫代、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲?；?、氨甲酰氧基或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個(gè)氟取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可任選地獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲?；鶈?、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時(shí)，可任選地在碳上獨(dú)立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；和V和V1各自獨(dú)立地是一個(gè)鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟單-或二-取代；(iii)式III化合物式III其前體藥物和該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中B是N或C(Q1)，其中Q1是H或(C1-C3)烷基；L是亞正丙基-X-或CH2-間亞苯基-CH2，其中X是呋喃基、噻吩基、噻唑基或四氫呋喃基，所述CH2-間亞苯基-CH2或X可任選地在芳族碳上獨(dú)立地被一至三個(gè)氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；奔柞；虮交酋；奔柞；籖1是H、甲基、乙基或丙基；R2是H或(C2-C5)烷酰基；R3獨(dú)立地是H、氟或甲基；R4是H、(C1-C7)烷基，或者R4與R1一起構(gòu)成5-9元碳環(huán)的環(huán)，所述烷基可任選地是單不飽和的，并且可任選地獨(dú)立地被一至三個(gè)氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；R5是(C1-C6)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基、G-磺?；騁-羰基，所述(C1-C6)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基羰基可任選地在碳上獨(dú)立地被羥基、氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；Z是亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞乙烯基；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R12R13-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R12和R13可以是單獨(dú)存在的并獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R12和R13與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基可任選地含有氧原子并且可任選地獨(dú)立地被至多兩個(gè)氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯取代；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar、Ar1和Ar2的每一部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R14、R15和R16，其中R14、R15和R16獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；和V是一個(gè)鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，當(dāng)V不是一個(gè)鍵時(shí)，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟單-或二-取代；(iv)式IV化合物式IV它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是氫或羥基；B是亞丙基、亞丙烯基或亞丙炔基；Q是亞丙基、-CH2OCH2-、噻唑基、吡啶基、苯基或噻吩基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基或5-氧代-1，2，4-噁二唑基；K是亞乙基或亞乙烯基；L是一個(gè)鍵或-CO-；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar和Ar1是(1)各自獨(dú)立地完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，任何所述部分飽和或完全飽和的環(huán)可任選地在碳上被一或多個(gè)氧代基團(tuán)取代，或者(2)各自獨(dú)立地完全飽和的五至八元環(huán)；Ar2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五和/或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，任何所述部分飽和或完全飽和的環(huán)可任選地在碳上被一或多個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar和Ar1部分在代表完全不飽和的五至八元環(huán)、二環(huán)或三環(huán)時(shí)，和所述Ar2部分各自獨(dú)立地可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳上被至多三個(gè)選自R1、R2和R3的取代基取代，其中R1、R2和R3獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、羥基磺?；?C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3在含有烷基、烯基、亞烷基或亞烯基部分時(shí)，可任選地是直鏈或支鏈的，并且可任選地在碳上獨(dú)立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V是一個(gè)鍵、-CO-或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟單-或二-取代。一組優(yōu)選的式I化合物包含選自下列化合物的那些7-[(2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺?；?氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；5-(3-{[-(3-(3-氯苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；和反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。一組優(yōu)選的式I化合物包含選自下列化合物的那些7-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸；和7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。一組優(yōu)選的式II化合物包含選自下列化合物的那些(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；它們的前體藥物和這些化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的式II化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸的鈉鹽。一組優(yōu)選的式III合物包含這樣的化合物，其中B是N；R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基或四唑基；Z是亞乙基；R1和R2各自是H；L是CH2-間亞苯基-CH2或正亞丙基-X-；它們的前體藥物和這些化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。另一組優(yōu)選的式III化合物包含這樣的化合物，其中R5選自(C1-C6)烷基羰基，可任選地被羥基或氟單-、二-或三-取代；(C1-C3)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基磺?；?；和G-磺?；渲蠫是苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基，可任選地在碳或氮上被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基單-、二-或三-取代；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。一組優(yōu)選的式IV化合物包含選自下列化合物的那些反式-7-(2-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2--(3，5-二氯苯基)-乙烯基-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(3-氯苯基-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸；反式-7-(2-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(3，5-二氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(3-氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-環(huán)戊基)-庚酸乙酯；反式-3-(2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基)--2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；反式-3-(2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；反式-3-(2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；反式-3-(2-(3-氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；反式-3-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；和反式-3-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-環(huán)戊酮；它們的前體藥物和這些化合物與這些前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽可以按照已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/28264所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻(xiàn)。式II化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽可以按照已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/19300所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻(xiàn)。式III化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽可以按照已公布的歐洲專利申請(qǐng)EP0911321所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻(xiàn)。式IV化合物、其前體藥物和該化合物與前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽可以按照已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/58911所述合成方法加以制備，引用在此作為參考文獻(xiàn)。其他可以用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括下式化合物和其中R的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻(xiàn)的美國(guó)專利No.5,698,598所述。其他可以用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括下式化合物其中各取代基的所定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻(xiàn)的歐洲專利申請(qǐng)公報(bào)No.EP0860430所述。還有其他可以用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻(xiàn)的國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)No.WO95/19964所述。還有其他可以用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻(xiàn)的國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)No.WO99/25358所述。更多可以用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑包括下式化合物其中各取代基的定義和這些化合物的制備，見引用在此作為參考文獻(xiàn)的歐洲專利申請(qǐng)0974580和美國(guó)專利No.6,235,780所述。本發(fā)明組合物都適合于治療用途，在脊椎動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，確切為人類中作為刺激骨生成和增加骨質(zhì)量的藥物。由于骨生成與骨質(zhì)疏松和骨的相關(guān)障礙有密切關(guān)系，憑藉它們對(duì)骨的作用，這些組合物能防止、阻止和/或消退骨質(zhì)疏松。而且，這些組合物可用于促進(jìn)骨向存在骨折、骨損傷或骨缺損的骨骼區(qū)域重新生長(zhǎng)。例如，骨缺損可以是由骨腫瘤所產(chǎn)生或引起的。而且，例如，這些組合物可用于促進(jìn)骨向進(jìn)行骨移植的骨骼區(qū)域重新生長(zhǎng)。在脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物(尤其是人，確切為女性)中，本發(fā)明的EP2受體選擇性激動(dòng)劑及其組合物作為藥物在表現(xiàn)為低骨質(zhì)量的病癥(例如骨質(zhì)疏松)治療中的實(shí)用性和/或治療骨折、骨損傷或骨缺損的實(shí)用性，被它們?cè)诔Ｒ?guī)體外測(cè)定法和體內(nèi)測(cè)定法中的活性所證明，包括受體結(jié)合測(cè)定法和環(huán)AMP測(cè)定法，例如骨折愈合測(cè)定法(全部如下所述)。這類測(cè)定法還提供一種手段，由此可以將本發(fā)明組合物相互比較并與其他已知化合物和組合物比較它們的活性。這些比較的結(jié)果可用于脊椎動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物包括人中，以確定治療這類疾病的劑量水平。穩(wěn)定過(guò)度表達(dá)重組人EP2受體的293S細(xì)胞系中cAMP上升的測(cè)定使用基于已公布的序列(1，2)的寡核苷酸引物和來(lái)自原始人腎細(xì)胞的RNA作為模板，借助逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)，生成代表人EP2受體完整可讀框的cDNA。將cDNA克隆至pcDNA3的多克隆位點(diǎn)(InvitrogenCorporation，3985BSorrentoValleyBlvd.，SanDiego，CA92121)并用于經(jīng)磷酸鈣共沉淀作用而轉(zhuǎn)染293S人胚胎腎細(xì)胞。擴(kuò)展G418-耐受性菌落并測(cè)試特異性[3H]PGE2結(jié)合。證明高水平特異性[3H]PGE2結(jié)合的轉(zhuǎn)染體經(jīng)過(guò)Scatchard分析以測(cè)定關(guān)于PGE2的Bmax和Kd進(jìn)一步加以鑒定。所選擇供化合物篩選的細(xì)胞系每細(xì)胞具有大約338,400個(gè)受體，關(guān)于PGE2(EP2受體亞型)的Kd＝12nM。兩種受體在父代293S細(xì)胞中的組成型表達(dá)可忽略不計(jì)。在補(bǔ)充有胎牛血清(最終10％)和G418(最終700μg/ml)的RPMI中供養(yǎng)細(xì)胞。經(jīng)劇烈撞擊從培養(yǎng)燒瓶中在1ml缺乏Ca++和Mg++的PBS中分離細(xì)胞，將無(wú)血清的RPMI加至最終濃度為1×106細(xì)胞/ml，以及將3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)加至最終濃度為1mM，從而測(cè)定293S/EP2中的cAMP響應(yīng)。立即將1ml細(xì)胞懸液等量分配至2ml帶螺帽的微量離心器并在37℃、5％CO2、95％相對(duì)濕度下敞口培育10分鐘。然后按1∶100稀釋比向細(xì)胞中加入供試化合物，這樣使最終DMSO或乙醇濃度為1％。加入化合物后立即蓋上試管，顛倒兩次使其混合，在37℃下培育12分鐘。然后將樣本在100℃下培育10分鐘使其溶解，立即在冰上冷卻5分鐘。在1000xg下離心5分鐘，使細(xì)胞碎屑沉淀，將澄清的溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至新的試管。利用商業(yè)上可得到的cAMP放射免疫測(cè)定試劑盒RIA(NEK-033，DuPont/NENResearchProducts，549AlbanySt.，Boston，MA02118)，按1∶10稀釋在cAMPRIA測(cè)定緩沖液(包括在試劑盒中)中后，測(cè)定cAMP濃度。通常，按1個(gè)log增量將細(xì)胞用6-8種濃度供試化合物處理。在劑量響應(yīng)曲線的線性部分上，利用線性回歸分析在計(jì)算器上進(jìn)行EC50計(jì)算。參考文獻(xiàn)1.Regan，J.W.Bailey，T.J.PepperD.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Fairbairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.andGil，D.W.1994CloningofaNovelHumanProstaglandinReceptorwithCharacteristicsofthePharmaclogicallyDefinedEP2Subtype.Mol.Pharmacology46213-220.2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，andAdam，M.1994Cloning，F(xiàn)unctionalExpression，andCharacterizationoftheHumanProstaglandinE2ReceptorEP2Subtype.J.Biol.Chem.Vol269，1611873-11877.與前列腺素E2受體結(jié)合的測(cè)定膜的制備全部操作都是在4℃下進(jìn)行的。收獲表達(dá)前列腺素E22型受體(EP2)的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，將其在緩沖液A(50mMTris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2、1mMEDTA、1mMPefabloc肽(BoehringerMannheimCorp.，Indianapolis，IN)、10μM膦酰二肽(Sigma，St.Louis，MO)、1μM胃酶抑制肽A(Sigma，St.Louis，MO)、10μM彈性酶抑制肽(Sigma，St.Louis，MO)、100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO))中懸浮至每ml2百萬(wàn)細(xì)胞。將細(xì)胞用BransonSonifier(Model#250，BransonUltrasonicsCorporation，Danbury，CT)聲波處理使其溶解，十五秒破裂2次。在100xg下離心10分鐘，除去未溶解的細(xì)胞和碎屑。然后在45,000xg下離心30分鐘，收獲膜。將形成沉淀的膜重新懸浮至每ml3-10mg蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)濃度是借助Bradford法測(cè)定的(Bradford，M.，Anal.Biochem.，72，248(1976))。然后將重新懸浮的膜冷凍貯存在-80℃下備用。結(jié)合的測(cè)定將如上制備的冷凍膜融化，在上述緩沖液A中稀釋至每ml1mg蛋白質(zhì)。將1體積膜制備物與0.05體積供試化合物或緩沖液和1體積3nM3H-前列腺素E2(#TRK431，Amersham，ArlingtonHeights，IL)合并在緩沖液A中。將混合物(總體積205μL)在25℃下培育1小時(shí)。然后利用Tomtec收獲器(ModelMachII/96，Tomtec，Orange，CT)通過(guò)GF/C型玻璃纖維過(guò)濾器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)過(guò)濾，回收膜。借助濾器誘捕結(jié)合有3H-前列腺素E2的膜，而緩沖液和未結(jié)合的3H-前列腺素E2穿過(guò)濾器至廢液。然后將每份樣本用3ml(50mMTris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2，1mMEDTA)洗滌3次。然后將濾器在微波爐內(nèi)加熱干燥。為了測(cè)定與膜結(jié)合的3H-前列腺素量，將經(jīng)過(guò)干燥的濾器置于含有閃爍流體的塑料袋內(nèi)，在LKB1205Betaplate讀數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)中計(jì)數(shù)。測(cè)定IC50，為供試化合物置換50％特異性結(jié)合的3H-前列腺素E2所需濃度。全長(zhǎng)EP2受體是如Reganetal.，MolecularPharmacology，1994，46，213-220所述制備的。使用這種全長(zhǎng)受體制備表達(dá)EP2受體的293S細(xì)胞。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法生成表達(dá)人EP2前列腺素E2受體的293S細(xì)胞。通常，按照上面公開的熟知方法制備相當(dāng)于已公布的全長(zhǎng)受體5’與3’末端的PCR(聚合酶鏈反應(yīng))引物，用在RT-PCR反應(yīng)中，使用來(lái)自人肺的全RNA作為EP2來(lái)源。借助TA懸垂法將PCR產(chǎn)物克隆至pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)，并借助DNA測(cè)序確認(rèn)所克隆的受體的同一性。借助電穿孔法，在pcDNA3中將293S細(xì)胞(Mayo，Dept.ofBiochemistry，NorthwesternUniv.)用所克隆的受體轉(zhuǎn)染。在用G418選擇所轉(zhuǎn)染的細(xì)胞之后，建立表達(dá)該受體的穩(wěn)定細(xì)胞系。使用未標(biāo)記的PGE2作為競(jìng)爭(zhēng)物，在全細(xì)胞3H-PGE2結(jié)合測(cè)定法之后，選擇表達(dá)最大數(shù)量受體的克隆細(xì)胞系。骨折愈合測(cè)定在小動(dòng)物中局部或全身給藥后骨折愈合效果的測(cè)定將3月齡Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮麻醉。在右脛骨近端前中部分切開1cm。下面描述脛骨骨折技術(shù)切口直達(dá)骨，鉆1mm孔，距離脛骨粗隆遠(yuǎn)端4mm，前嵴內(nèi)側(cè)2mm。利用0.8mm不銹鋼管進(jìn)行髓內(nèi)插釘(最大負(fù)載36.3N，最大硬度61.8N/mm，在與骨相同的條件下測(cè)試)。沒(méi)有進(jìn)行髓管的紋孔。利用經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的帶有鈍顎的可調(diào)節(jié)鉗子，通過(guò)三點(diǎn)彎曲在脛腓接點(diǎn)上方2mm產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)化的封閉性骨折。為了減少軟組織損傷，小心不要使骨折移位。用單絲尼龍縫合線縫合皮膚。下面描述大鼠股骨骨折技術(shù)將3月齡Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮和賽拉嗪麻醉，劑量分別為100和10mg/kg。在髕骨外側(cè)切開1cm，將髕骨外推，暴露股骨髁。向髓內(nèi)管引入Kirschner線(直徑0.045”)穿過(guò)髁間部分。Kirschner線不會(huì)伸入膝關(guān)節(jié)或者干擾髕骨的運(yùn)動(dòng)?？p合皮膚切口。借助受下落重量驅(qū)動(dòng)的三點(diǎn)彎曲裝置使插釘股骨骨干中部骨折。操作是在無(wú)菌條件下進(jìn)行的。在插釘術(shù)之后立即拍攝所有骨折的放射照片，骨折在所指定的骨干區(qū)之外或者插釘移位的大鼠被排除在外。將其余動(dòng)物隨機(jī)分成下列各組，每組10至15只，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)試骨折愈合。一組動(dòng)物每日接受載體處理，而其他組每日接受不同劑量化合物處理，向骨折部位局部注射或者全身給藥(口服、s.c.、i.v.等)10至80天。在處理階段期間的不同時(shí)間點(diǎn)，將每組10-15只大鼠用氯胺酮麻醉，通過(guò)驅(qū)血法處死。解剖除去脛腓骨或股骨，剝離所有軟組織。對(duì)全部骨進(jìn)行X-射線照相。骨樣本經(jīng)過(guò)進(jìn)一步加工，用于生物力學(xué)測(cè)試或組織學(xué)測(cè)試。組織學(xué)分析骨折骨的組織學(xué)分析方法早已被Mosekilde和Bak公開(TheEffectsotGrowthHormoneonFractureHealinginRatsAHistologicalDescription.Bone，1419-27，1993)。簡(jiǎn)言之，將骨折部位鋸開8mm至每側(cè)骨折線，未脫鈣地包埋在異丁烯酸甲酯中，在Reichert-JungPolycut切片機(jī)上切制8μm厚的額切片。觀察Masson氏三色染劑染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)對(duì)經(jīng)過(guò)與未經(jīng)處置的骨折愈合的細(xì)胞與組織反應(yīng)。Sirius紅染色的切片用于證明骨痂結(jié)構(gòu)的特征，區(qū)分骨折部位的網(wǎng)狀骨與板層骨。進(jìn)行下列測(cè)量(1)骨折裂隙-骨折中骨密質(zhì)末端之間的最短距離，(2)骨痂長(zhǎng)度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容量面積，(4)骨痂區(qū)內(nèi)每組織面積的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織，和(6)骨痂中的軟骨面積。生物力學(xué)分析生物力學(xué)分析方法早已被Bak和Andreassen公開(TheEffectsofAgingonFractureHealinginRars.CalcifTissueInt.，45292-297，1989)。簡(jiǎn)言之，在生物力學(xué)試驗(yàn)之前拍攝所有骨折的放射照片。通過(guò)破壞性三點(diǎn)或四點(diǎn)彎曲工藝分析愈合骨折的生物力學(xué)性質(zhì)。測(cè)定最大負(fù)荷、硬度、最大負(fù)荷下的能量、最大負(fù)荷下的偏轉(zhuǎn)和最大應(yīng)力。在大動(dòng)物中局部或全身給藥后骨折愈合效果的測(cè)定骨折技術(shù)在研究中使用處于麻醉的大約2歲的雌性或雄性beagle犬。通過(guò)緩慢連續(xù)的三點(diǎn)彎曲產(chǎn)生橫向橈骨骨折，如Lenehan等所述(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F(xiàn).E.EffectsofEHDPonFractureHealinginDogs.JOrthopRes3499-507，1985)。拉一條線穿過(guò)骨折部位，以確保骨在解剖學(xué)上完全分裂。然后，前列腺素激動(dòng)劑向骨折部位的局部釋放是這樣實(shí)現(xiàn)的，每日向骨折部位注射，借助緩釋顆粒緩慢釋放化合物，在適合的制劑(例如糊狀凝膠溶液或懸液)中給以化合物，或者全身給藥(例如口服、s.c.、i.v.等)，達(dá)10、15或20周。組織學(xué)分析骨折骨的組織學(xué)分析方法早已被Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effectsofalendronateonfracturehealingandboneremodelingindogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)和Mosekilde與Bak公開(TheEffectsofGrowthHormoneonFractureHealinginRatsAHistologicalDescription.Bone，1419-27，1993)。簡(jiǎn)言之，處死后，將骨折部位鋸開3cm至每側(cè)骨折線，未脫鈣地包埋在異丁烯酸甲酯中，在Reichert-JungPolycut切片機(jī)上切制8μm厚的額切片。觀察Masson氏三色染劑染色的中額切片(包括脛骨和腓骨)對(duì)經(jīng)過(guò)與未經(jīng)處置的骨折愈合的細(xì)胞與組織反應(yīng)。Sirius紅染色的切片用于證明骨痂結(jié)構(gòu)的特征，區(qū)分骨折部位的網(wǎng)狀骨與板層骨。進(jìn)行下列測(cè)量(1)骨折裂隙-骨折中骨密質(zhì)末端之間的最短距離，(2)骨痂長(zhǎng)度和骨痂直徑，(3)骨痂的總骨容量面積，(4)骨痂區(qū)內(nèi)每組織面積的骨組織，(5)骨痂中的纖維組織，和(6)骨痂中的軟骨面積。生物力學(xué)分析生物力學(xué)分析方法早已被Bak與Andreassen(TheEffectsofAgingonFractureHealinginRats.CalcifTissueInt.，45292-297，1989)和Peter等公開(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effectsofalendronateonfracturehealingandboneremodelingindogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)。簡(jiǎn)言之，在生物力學(xué)試驗(yàn)之前拍攝所有骨折的放射照片。通過(guò)破壞性三點(diǎn)或四點(diǎn)彎曲工藝分析愈合骨折的生物力學(xué)性質(zhì)。測(cè)定最大負(fù)荷、硬度、最大負(fù)荷下的能量、最大負(fù)荷下的偏轉(zhuǎn)和最大應(yīng)力。聯(lián)合與逐個(gè)處置方案術(shù)語(yǔ)“第二活性劑”在下面統(tǒng)稱為可用于治療骨折愈合、骨修復(fù)和/或骨質(zhì)疏松的藥物化合物或試劑、所述化合物或試劑的前體藥物、或者這類化合物、試劑或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。以單數(shù)形式使用的術(shù)語(yǔ)“一種第二活性劑”在下面表示選自所述第二活性劑的一種藥物試劑。第二活性劑可以是共享一種以上前述特征的藥物試劑。本發(fā)明在另一方面涉及藥物組合物，包含本發(fā)明的EP2受體選擇性激動(dòng)劑和一種第二活性劑。這類組合物在下面統(tǒng)稱為“聯(lián)合組合物”。本發(fā)明還涉及處置哺乳動(dòng)物骨折愈合、骨損傷或缺損、骨修復(fù)和/或骨質(zhì)疏松的治療方法，其中將本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑和一種第二活性劑一起作為同一藥物組合物的一部分或者單獨(dú)給藥。這類方法在下面統(tǒng)稱為本發(fā)明的“聯(lián)合療法”。聯(lián)合療法包括這樣的治療方法，其中將本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑和一種第二活性劑一起作為同一藥物組合物的一部分給藥，和這樣的方法，其中將這兩種試劑單獨(dú)地、同時(shí)或者接任意順序先后給藥。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物試劑盒，包含本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑和一種第二活性劑。這類試劑盒在下面可以被稱為本發(fā)明的“試劑盒”。任何合成代謝劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素促分泌劑、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、甲狀旁腺激素(PTH)和抗吸收劑(例如lasofoxifene)都可以用作本發(fā)明聯(lián)合組合物、聯(lián)合療法和試劑盒中的第二活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然可以修改下列方案。例如，可以使用完整的雄性或雌性大鼠或狗、或者性激素缺陷的雄性(睪丸切除術(shù))或雌性(卵巢切除術(shù))大鼠。另外，在研究中可以使用不同年齡(例如12月齡)的雄性或雌性大鼠。動(dòng)物可以是完整的或去生殖腺的(切除卵巢的或切除睪丸的)，在不同劑量下(例如1、3或6mg/kg/天)局部給以EP2受體選擇性激動(dòng)劑(例如本發(fā)明化合物)達(dá)一段時(shí)間(例如幾天或60天)，然后在不同劑量下(例如1、5或10mg/kg/天)全身給以第二活性劑達(dá)一段時(shí)間(例如兩周至兩個(gè)月)，或者用不同劑量的局部EP2受體選擇性激動(dòng)劑和全身第二活性劑聯(lián)合處置一段時(shí)間(例如兩周至兩個(gè)月)。在去生殖腺的大鼠中，處置可以開始于手術(shù)后的第二天(目的是防止骨損失)或骨損失已經(jīng)發(fā)生之時(shí)(目的是恢復(fù)骨質(zhì)量)。在氯胺酮麻醉下處死大鼠。如上骨折愈合測(cè)定法所述測(cè)定相似的終點(diǎn)。EP2受體選擇性激動(dòng)劑、其前體藥物或者所述激動(dòng)劑或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽的本發(fā)明藥物組合物的給藥可以經(jīng)由任何局部釋放本發(fā)明組合物的方法進(jìn)行(例如在骨折、骨切開術(shù)或矯形手術(shù)的部位)。這些方法包括在封閉手術(shù)程序期間的經(jīng)皮、腸胃外和其他給藥途徑，或者在開放手術(shù)程序期間的直接局部施用。本發(fā)明化合物可以被腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、皮下、直腸或髓內(nèi)注射)。本發(fā)明化合物還可以被局部給藥，例如至開放的傷口。本發(fā)明藥物組合物可以用于骨折、骨損傷或骨缺損和骨切開術(shù)的處置和促進(jìn)愈合，將本發(fā)明組合物局部給藥或施用(例如至骨折、損傷、缺損或骨切開術(shù)的部位)。局部給藥或施用例如包括直接注射穿過(guò)皮膚、在手術(shù)、植入、插導(dǎo)管和本領(lǐng)域可利用的其他手段期間直接施用。局部給藥表明，激動(dòng)劑在給藥部位的濃度提高了，相對(duì)于在患者體內(nèi)循環(huán)的激動(dòng)劑濃度而言。將本發(fā)明組合物施用于骨折、骨損傷或骨缺損的部位，例如借助在適合的溶劑中(例如油性溶劑，例如花生油)將化合物注射在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近(包括骨折、骨損傷或骨缺損的部位和/或骨折、骨損傷或骨缺損的部位附近)，或者在開放性手術(shù)的情況下，在適合的載體或稀釋劑中(例如骨蠟、去礦化骨粉、聚合骨膠粘劑、骨密封劑等)將這類組合物局部施用于此。作為替代選擇，局部施用可以這樣實(shí)現(xiàn)，將組合物在適合載體或稀釋劑中的溶液或分散體涂覆在常用于矯形手術(shù)的固體或半固體植入物或者假體的表面上或者結(jié)合在其中，植入物例如滌綸網(wǎng)、明膠海綿和kiel骨。本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑用于骨生長(zhǎng)處置的治療有效量在約0.001至約100mg/kg/天之間，尤其優(yōu)選的量為約0.01至約10mg/kg/天。在任何情況下，組合物的給藥量和時(shí)間當(dāng)然將依賴于受治療者、疾患的嚴(yán)重性、給藥的方式和主治醫(yī)師的判斷。因而，由于患者之間的差異，上面給出的劑量是指導(dǎo)性的，醫(yī)師可以調(diào)整活性化合物的劑量以達(dá)到醫(yī)師認(rèn)為適合于患者的處置目的(例如骨質(zhì)量增加)。在考慮所需處置的程度時(shí)，醫(yī)師必須平衡多種因素，例如骨質(zhì)量起始水平、患者年齡、現(xiàn)有疾病的存在以及其他疾病的存在(例如心血管疾病)。將從根據(jù)本發(fā)明方法的處置中獲益的患者有很多，例如髖骨骨折并做手術(shù)修復(fù)之的患者。本發(fā)明組合物將增強(qiáng)經(jīng)過(guò)手術(shù)修復(fù)的髖骨的骨折愈合，還能夠用于強(qiáng)化患者的其他髖骨，例如可能因骨質(zhì)疏松而弱化。在這類環(huán)境中，本發(fā)明組合物將被局部給藥至患者經(jīng)過(guò)手術(shù)修復(fù)的髖骨，其他組合物、例如口服制劑將被全身給藥，以治療患者的骨質(zhì)疏松。用在本發(fā)明組合物和方法中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑一般是以藥物組合物的形式給藥的，包含至少一種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。因而，本發(fā)明化合物可以以任意常規(guī)形式被單獨(dú)或一起給藥，例如腸胃外、直腸或透皮劑型。出于腸胃外給藥的目的，可以采用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及對(duì)應(yīng)水溶性鹽的無(wú)菌水溶液。如果必要的話，這類水溶液可以被適當(dāng)緩沖，首先將液體稀釋劑用足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。這些水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射目的。在這一點(diǎn)上，所采用的無(wú)菌水性介質(zhì)都容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得。出于透皮(例如局部)給藥的目的，制備稀的無(wú)菌的、水性或部分水性溶液(濃度通常約0.1％至5％)，類似于上述腸胃外溶液。制備具有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或者因本文的公開而顯而易見。關(guān)于制備藥物組合物的方法的實(shí)例，參見Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，19thEdition(1995)。本發(fā)明藥物組合物可以含有總計(jì)0.1％-95％的用在本發(fā)明中的EP2受體選擇性激動(dòng)劑，優(yōu)選1％-70％。無(wú)論如何，所要給藥的組合物或制劑將含有有效治療受治療者疾病/病癥、例如骨折的量的EP2受體選擇性激動(dòng)劑。將EP2受體選擇性激動(dòng)劑溶于適當(dāng)?shù)木彌_液，可以配制成對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的形式，例如2％甘氨酸或另一種藥學(xué)上可接受的緩沖液，例如鹽水、5％乙醇或其他藥學(xué)上可接受的醇、20％β-環(huán)糊精和本領(lǐng)域已知的其他緩沖液，注意所得溶液的pH和張性要在注射劑可接受的限度內(nèi)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一般而言，這類單一溶液的注射給藥導(dǎo)致激動(dòng)劑從注射部位的迅速吸收。除了上述簡(jiǎn)單的迅速吸收的溶液以外，還可以將EP2受體選擇性激動(dòng)劑配制成注射用持續(xù)釋放制劑。若干這類制劑方法描述在Sustained-ReleaseInjectableProducts，eds.J.SeniorandM.Radomsky(Denver，ColoradoInterpharmPress，2000)中。這些制劑方法包括油性制劑、脂質(zhì)體、聚合微球體、可注射水凝膠和固化注射劑的使用。這些制劑方法導(dǎo)致激動(dòng)劑從局限性藥庫(kù)的持續(xù)吸收。由這些方法制備的制劑可以將激動(dòng)劑保留在藥庫(kù)內(nèi)，歷經(jīng)一段時(shí)間逐漸釋放之。這些制劑借助多種機(jī)理實(shí)現(xiàn)這種延時(shí)釋放，包括物理分配、激動(dòng)劑從制劑基質(zhì)中擴(kuò)散、制劑基質(zhì)本身逐漸侵蝕和溶解。有些制劑可能要求單次注射或者歷經(jīng)一段時(shí)間多次注射，這依賴于所給藥的具體激動(dòng)劑。而且，利用本領(lǐng)域可利用的工藝可以修改這些制劑，以適應(yīng)特殊應(yīng)用或用途。另外，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損或其處置之后若干天，最初的制劑給藥可能是優(yōu)選的。這些制劑中的成分是商業(yè)上可得到的或者容易按照文獻(xiàn)工藝制備。例如，激動(dòng)劑或其不溶性鹽的油性或水性懸液將趨于在注射后保持為藥庫(kù)，隨著激動(dòng)劑在藥庫(kù)油相與機(jī)體水相之間分配而逐漸釋放激動(dòng)劑。這類油的實(shí)例包括芝麻油或花生油。不溶性鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、鎂、苯乍生、芐乙胺的鹽。在另一種實(shí)例中，如果激動(dòng)劑被配制在親水性基質(zhì)中，例如泊洛沙姆，那么在注射后激動(dòng)劑將從粘性泊洛沙姆藥庫(kù)中緩慢擴(kuò)散至周圍體液。在另一種實(shí)例中，如果激動(dòng)劑被包封在液體微囊內(nèi)，例如脂質(zhì)體，那么它將在注射部位被釋放，借助逐漸擴(kuò)散穿過(guò)脂質(zhì)體的脂質(zhì)層，以及借助脂質(zhì)體的降解。在另一種實(shí)例中，如果激動(dòng)劑被配制在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGH)的固體微粒、例如微球體中，那么激動(dòng)劑將從固體微球體中緩慢擴(kuò)散。PLGH微球體還將因水解作用而在水性機(jī)體環(huán)境中降解，釋放任何所保留的激動(dòng)劑，最終消失。PLGH微球體的制備方法是本領(lǐng)域已知的，例如M.Radomsky，L.LiuandT.Iwamoto，″SyntheticPolymersforNanosphereandMicrosphereProducts，″inSustained-ReleaseInjectableProducts，eds.J.SeniorandM.Radomsky(Denver，ColoradoInterpharmPress，2000)，pp.181-202，引用在此作為參考文獻(xiàn)。下面提供本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑持續(xù)釋放制劑的額外說(shuō)明和實(shí)例本發(fā)明涉及泊洛沙姆用于持續(xù)釋放局部注射的EP2激動(dòng)劑的用途。泊洛沙姆是聚(環(huán)氧乙烷)與聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段共聚物。聚(環(huán)氧乙烷)在共聚物中的含量通常在10至80重量％的水平，優(yōu)選60-80％。泊洛沙姆的分子量為1,000至30,000，優(yōu)選10,000至20,000。非常高分子量的泊洛沙姆是優(yōu)選的。泊洛沙姆溶解在水性載體中的濃度應(yīng)當(dāng)為10-40重量％，優(yōu)選20-30％。優(yōu)選的載體是水?？晒┨娲妮d體包括生理學(xué)上可相容的緩沖液，優(yōu)選地濃度為5-10mM，pH為7至9。本文所用的術(shù)語(yǔ)“EP2激動(dòng)劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動(dòng)劑的游離酸形式或任意它的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動(dòng)劑在載體中的濃度可以從約1至約200mg/ml，優(yōu)選約5至約150mg/ml，進(jìn)而更優(yōu)選約5至約50mg/ml。實(shí)施例1通過(guò)攪拌，將2.5g泊洛沙姆407MW12,600(PluronicF127，BASFchemicals)溶于7.5g水。加入0.5gEP2激動(dòng)劑，攪拌至懸浮或溶解。實(shí)施例2通過(guò)攪拌，將2.0g泊洛沙姆338MW14,600(PluronicF108，BASFchemicals)溶于8.0g水。加入1.0gEP2激動(dòng)劑，攪拌至懸浮或溶解。另外，本發(fā)明涉及多陰離子多糖持續(xù)釋放局部注射的EP2激動(dòng)劑的用途。優(yōu)選用在本發(fā)明方法中的多陰離子多糖包括透明質(zhì)酸(HA)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基淀粉(CMA)、軟骨素-6-硫酸鹽、硫酸皮膚素、肝素和硫酸肝素或其組合。HA是特別優(yōu)選的(例如參見已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/32591，引用在此作為參考文獻(xiàn)，其中關(guān)于用透明質(zhì)酸和生長(zhǎng)因子促進(jìn)骨生長(zhǎng)的方法)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“HA”表示透明質(zhì)酸和它的任何衍生物或鹽，例如包括透明質(zhì)酸鈉?？梢詫⒍嚓庪x子多糖溶于溶劑，包括水或生理學(xué)上可相容的緩沖液。優(yōu)選的溶劑是5-50mM磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖液，pH為3-8。多陰離子多糖在溶劑中的優(yōu)選濃度為約1至約10％(w/w)，更優(yōu)選約2％至約7％(w/w)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“EP2激動(dòng)劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動(dòng)劑的游離酸形式或它任何的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動(dòng)劑溶解在多陰離子多糖載體中的濃度應(yīng)當(dāng)為約1至約200mg/ml，優(yōu)選約5至約150mg/ml，更優(yōu)選約5至約50mg/ml。當(dāng)在多陰離子多糖載體、例如透明質(zhì)酸或CMC中將EP2激動(dòng)劑給藥時(shí)，為了達(dá)到最佳結(jié)果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優(yōu)選的。實(shí)施例3通過(guò)攪拌，將0.2gHA溶于9.8g10mMpH4枸櫞酸鹽緩沖液。加入0.5gEP2激動(dòng)劑游離酸，通過(guò)攪拌懸浮在載體中。實(shí)施例4通過(guò)攪拌，將0.2gHA溶于9.8g25mMpH7.4磷酸鹽緩沖液。加入0.5gEP2激動(dòng)劑鈉鹽，通過(guò)攪拌溶解在載體中。此外，本發(fā)明涉及高粘度液體載體材料(HVLCM)持續(xù)釋放局部注射的EP2激動(dòng)劑的用途。在一種實(shí)施方式中，將HVLCM與粘度降低性水溶性或混溶性溶劑混合，例如乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、glycofurol、氟里昂、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙烯酯、丁二醇、N-(β-羥甲基)乳酰胺、diokolane與其他酰胺、酯、醚或醇，生成低粘度液體載體材料(LVLCM)。優(yōu)選的溶劑是乙醇。HVLCM可以是硬脂酸酯、硬脂酰胺和其他長(zhǎng)鏈脂肪酰胺、長(zhǎng)鏈脂肪醇或長(zhǎng)鏈酯。優(yōu)選的HVLCM是蔗糖乙酸異丁酸鹽(SMB)，也就是被兩個(gè)乙酸和六個(gè)異丁酸部分酯化的蔗糖分子。HVLCM在控釋組合物中的含量為10-95重量％，更通常為80-95重量％。根據(jù)需要，組合物可任選地包括改變組合物性質(zhì)的添加劑。適合的添加劑的非限制性實(shí)例包括生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物、天然或合成的油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、BSA(牛血清白蛋白)、無(wú)機(jī)鹽、表面活性劑和有機(jī)化合物，例如糖和有機(jī)鹽(例如枸櫞酸鈉)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“EP2激動(dòng)劑”表示前列腺素-E2受體選擇性激動(dòng)劑的游離酸或任意它的鹽，例如包括鈉鹽。EP2激動(dòng)劑溶解在LVLCM載體中的濃度應(yīng)當(dāng)為約1至約200mg/ml，優(yōu)選約5至約150mg/ml，進(jìn)而更優(yōu)選約5至約50mg/ml。當(dāng)在LVLCM或HVLCM載體、例如SAIB中將EP2激動(dòng)劑給藥時(shí)，為了達(dá)到最佳結(jié)果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優(yōu)選的。實(shí)施例5通過(guò)攪拌，將9gSAIB溶于1g乙醇。加入0.5gEP2激動(dòng)劑游離酸，攪拌至懸浮或溶解。實(shí)施例6通過(guò)攪拌，將8gSAIB溶于2g碳酸丙烯酯。加入1gEP2激動(dòng)劑游離酸，攪拌至懸浮或溶解。而且，本發(fā)明涉及骨內(nèi)可注射組合物釋放局部注射的PGE2激動(dòng)劑的用途，該組合物包含碳酸化磷灰石(CA)和/或羥磷灰石和生物可相容的鈣源。鈣離子源例如包括硫酸鈣(CS)、磷酸三鈣、磷酸一鈣和碳酸鈣。CA或羥磷灰石的粒徑可以在約30-300μm之間，不過(guò)約70-250μm的范圍是優(yōu)選的。在特別優(yōu)選的發(fā)明方式中，組合物包含10％至90％羥磷灰石、90％至10％鈣鹽和至多20％EP2激動(dòng)劑，按重量計(jì)，余量為蒸餾水或鹽水。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，比例可以是1份CA或羥磷灰石比3至3.5份CS。在優(yōu)選的可定型組合物中，組合物重量的30至70％、優(yōu)選50-60％是蒸餾水，余量為固體組分。實(shí)施例7將包含1份羥磷灰石、3.25份CS和5％EP2激動(dòng)劑的組合物與大約60％蒸餾水混合，得到微細(xì)的液體糊狀物。另外，本發(fā)明涉及含有膠原的載體制備物持續(xù)釋放局部注射的EP2激動(dòng)劑的用途(例如參見美國(guó)專利No.4,789,663，引用在此作為參考文獻(xiàn)，其中關(guān)于使用膠原修復(fù)骨的方法)。載體將含有至少5％、但是優(yōu)選至少10％非纖絲膠原和5-20％EP2激動(dòng)劑。載體制備物的其余(補(bǔ)充性)部分可以是任何生物可相容的材料，例如纖絲膠原、羥磷灰石、磷酸三鈣或其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的非纖絲(變性)膠原用作溶液、凝膠或固體，它在溶解之后非特異性地聚集。優(yōu)選的非纖絲膠原來(lái)源是膠原溶液(CIS)。atelopeptide非纖絲膠原的使用是優(yōu)選的，但不是所需的。當(dāng)在含有膠原的載體制備物中將EP2激動(dòng)劑給藥時(shí)，為了達(dá)到最佳結(jié)果可能要求這類制劑的多次劑量。而且，在最初的骨折、骨損傷或骨缺損之后若干天，最初的制劑給藥可能是優(yōu)選的。另一種商業(yè)上可得到的可以用于配制本發(fā)明EP2激動(dòng)劑的釋放系統(tǒng)包括α-BSMTM，它是一種仿生的吸熱定型磷灰石類磷酸鈣骨代用材料，由ETEXCorporation開發(fā)。在歐洲由MerckBiomaterialGmBH上市銷售，品名為BioBon。另一種用于配制本發(fā)明EP2激動(dòng)劑的釋放系統(tǒng)是NorianSRS，它是一種可注射的磷酸鈣骨膠粘劑，由NorianCorporation開發(fā)。骨膠粘劑一般包括聚丙烯酸甲酯(PMMA)膠粘劑，可以用于配制本發(fā)明EP2激動(dòng)劑。而且，骨膠一般可以用于制備這類制劑。另一種商業(yè)上可得到的用于配制本發(fā)明EP2激動(dòng)劑的釋放系統(tǒng)是BST-Gel，由Biosyntech開發(fā)。它是一種水類離子型多糖凝膠，在室溫下為液體，在體溫下為凝膠。確切而言，它是基于多糖殼聚糖的?？梢詫⒈景l(fā)明EP2激動(dòng)劑結(jié)合在蛋白質(zhì)中，例如凝血酶、纖維蛋白或從這類蛋白質(zhì)衍生的合成肽，在骨折、損傷或缺損部位緩慢釋放。本發(fā)明EP2受體選擇性激動(dòng)劑的立即釋放與持續(xù)釋放的局部、優(yōu)選可注射制劑的優(yōu)點(diǎn)包括減少了經(jīng)常由口服或全身給藥所導(dǎo)致的副作用，例如潮紅和腹瀉。持續(xù)釋放制劑、例如可注射的緩釋制劑的額外優(yōu)點(diǎn)可以包括確保了在負(fù)責(zé)細(xì)胞所位于的局部部位持續(xù)高水平的激動(dòng)劑濃度，并且也許消除了局部骨合成代謝所需的多次注射。其他優(yōu)點(diǎn)可以包括減少了由立即釋放制劑所導(dǎo)致的副作用，例如對(duì)注射部位的刺激作用。由于本發(fā)明有一方面涉及借助可以單獨(dú)給藥的活性成分聯(lián)合處理來(lái)增強(qiáng)骨修復(fù)與愈合，本發(fā)明還涉及將一些單獨(dú)的藥物組合物聯(lián)合為試劑盒形式。試劑盒包含兩種單獨(dú)的藥物組合物EP2受體選擇性化合物、其前體藥物或者所述EP2受體選擇性化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，和如上所述的一種第二活性劑。試劑盒包含含有單獨(dú)組合物的容器，例如分開的瓶子或分開的箔袋，不過(guò)，也可以在單一的不分開的容器內(nèi)含有單獨(dú)的組合物。通常，試劑盒包含單獨(dú)組分的給藥指導(dǎo)。當(dāng)單獨(dú)的組分優(yōu)選地按不同劑型給藥(例如口服和腸胃外)、按不同的劑量間隔給藥或者主治醫(yī)師需要調(diào)整組合中個(gè)別組分時(shí)，試劑盒形式是特別有利的。在大鼠骨膜注射模型中評(píng)價(jià)供試化合物的水溶液I.大鼠骨膜注射模型使用3周齡雄性Sprague-Dawley大鼠。在位于煙罩中的傳導(dǎo)箱內(nèi)，將大鼠用異氟烷吸入(2-3分鐘)麻醉。剪去每只大鼠右后肢的毛發(fā)，清潔之。使用26G針頭進(jìn)行局部注射，針頭連接有預(yù)先充滿供試溶液的Hamilton注射器。將溶液注射至股骨前側(cè)骨干中區(qū)骨膜下，體積為5至10μl，歷時(shí)不同天數(shù)。在第15天，將大鼠處死，收集股骨進(jìn)行分析(例如參見M.E.Joyce，A.B.Roberts，M.B.SpornandM.Bolander，“Transforminggrowthfactor-βandtheintiationofchondrogenesisandosteogenesisintheratfemur”，TheJournalofCellBiology1102195-2207(1990))。II.研究方案和結(jié)果向雄性Sprague-Dawley大鼠右股骨注射載體或供試化合物，分別達(dá)1、3、7和14天。使用2％甘氨酸作為載體制備溶液，pH大約7.8-7.9。在第15天將全部大鼠處死，收集右股骨進(jìn)行分析。用供試化合物處置一至三天沒(méi)有導(dǎo)致骨膜性骨生成。開始放射照相，顯示有過(guò)度鈣化質(zhì)量位于用供試化合物注射7天的右股骨前側(cè)。這種改變?cè)谔幹?4天后變得顯著。根據(jù)DEXA的評(píng)估，與載體處置組相比，限定區(qū)域的骨面積和骨礦質(zhì)含量(BMC)在用供試化合物處置的大鼠中顯著增加了(表I)。供試化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸鈉鹽。表I*顯著不同于14天載體處置這些結(jié)果證明，這些治療制度可用于骨折的治療。III.供試化合物的研究方案和結(jié)果向每只大鼠的右股骨注射供試化合物，分別達(dá)3、7和14天。向每只大鼠的左股骨注射載體，充當(dāng)自身的對(duì)照。使用2％甘氨酸作為載體制備溶液，pH大約7.8-7.9。藥物濃度為80mg/ml。注射體積為5μl/大鼠/d(0.4mg/大鼠/d)。在第15天將全部大鼠處死，收集右股骨進(jìn)行分析。根據(jù)放射照相法的評(píng)估，接受3天供試化合物處置的八只股骨沒(méi)有顯示局部增加骨生成的證據(jù)。接受7天供試化合物處置的八只股骨中有兩只開始顯示鈣化面積增加。與對(duì)照相比，所有接受14天供試化合物處置的股骨(n＝8)都顯示局部鈣化面積增加。供試化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸。狗模型骨愈合的增強(qiáng)臨床上在骨折或再造手術(shù)之后使節(jié)段性骨損失與不連合愈合是很復(fù)雜的。近些年來(lái)，已經(jīng)在節(jié)段性缺損的多種臨床前期模型中廣泛測(cè)試了骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，這些模型如果不加處置，不會(huì)自發(fā)地愈合。這些模型已經(jīng)證實(shí)在鑒別BMP和其他骨誘導(dǎo)劑的骨誘導(dǎo)能力上是極為重要的。下面是尺骨節(jié)段性缺損模型的說(shuō)明，用于評(píng)價(jià)13月齡11±1kgbeagle雄性狗的骨愈合。在手術(shù)前一周，將beagle狗用抗寄生物劑處置，在手術(shù)前72和24小時(shí)給以兩劑Baypamun(Bayer)。將狗分為四組，每組八只動(dòng)物。A組在手術(shù)后24、48和72小時(shí)，向填充有兩塊helistat預(yù)切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區(qū)域注射2ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。B組在手術(shù)后24小時(shí)，向填充有兩塊helistat預(yù)切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區(qū)域注射100mg供試化合物制備物，達(dá)連續(xù)三天(24、48和72小時(shí))。C組向填充有兩塊helistat預(yù)切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區(qū)域注射100mg供試化合物制備物，始于手術(shù)后24小時(shí)，然后每天注射達(dá)連續(xù)七天。D組在手術(shù)后24小時(shí)，向填充有兩塊helistat預(yù)切制海綿(HELISTAT；2.5×5cm)的缺損區(qū)域注射100mg供試化合物制備物，然后每天注射達(dá)14天。供試化合物是(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸鈉鹽。動(dòng)物處于全身麻醉下，以無(wú)菌方式準(zhǔn)備前肢并披蓋之。外側(cè)切開大約10cm長(zhǎng)，使尺骨暴露于骨膜外。切開骨膜，移至切口的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)部分。然后利用擺動(dòng)鋸在中尺骨造成1.5cm節(jié)段性缺損。半徑和其余骨間膜保持完整。用鹽水沖洗缺損部位，以除去骨屑。在距離缺損端大約1.5cm遠(yuǎn)處放置兩個(gè)2.0mm皮層螺釘，實(shí)現(xiàn)骨的固定，不致危及愈合和隨后的皮膚注射。兩個(gè)所生成的骨端非常穩(wěn)定，半徑在恢復(fù)過(guò)程期間充當(dāng)負(fù)重骨。然后向該部位填充兩塊上述helistat海綿。確切而言將兩塊大小為2.5乘5cm的Helistat海綿卷成圓筒，保證外面為纖維蛋白網(wǎng)和兩條可吸收的縫合線。按照這種方式，隨后的皮膚注射具有更大的吸收面積。以這樣一種方式經(jīng)由皮膚縫合標(biāo)記進(jìn)行注射，以便針頭達(dá)到對(duì)側(cè)半徑，然后拉回大約5mm。每次注射的總體積為2ml，由載體(PBS)或供試化合物的PBS溶液組成。手術(shù)后，允許動(dòng)物承受全身體重活動(dòng)，隨意飲水進(jìn)食。手術(shù)后立即獲得前肢的放射照片，然后每?jī)芍芘恼找淮?，直至研究結(jié)束。將放射照片分為0至6級(jí)(表A)。表A.放射照片的分級(jí)手術(shù)后12周將狗處死，小心地解剖尺骨，固定在10％緩沖福爾馬林中，供組織學(xué)分析。正如所預(yù)期的，沒(méi)有一只對(duì)照狗重新橋接缺損處，確認(rèn)了缺損是一種關(guān)鍵的按大小缺損(表B)。而且，不連合明顯持續(xù)至研究結(jié)束，因?yàn)樵谑中g(shù)后四周與十二周之間觀察到放射照片中沒(méi)有顯著的進(jìn)展。在3次注射組中，沒(méi)有一處缺損在研究結(jié)束時(shí)重新橋接。不過(guò)，作為骨傳導(dǎo)和骨膜反應(yīng)的結(jié)果，在全部狗中都觀察到了新骨誘導(dǎo)作用。一只狗還顯示在不與骨末端連接的缺損中部有骨生成。組織學(xué)分析確認(rèn)新生成骨是完全礦質(zhì)化的。放射照片評(píng)分表明該組狗得分在2與3之間。在7次注射組中，與3次注射組相似，沒(méi)有一只狗顯示完全的重新橋接。在缺損區(qū)域觀察到骨內(nèi)與骨膜骨生成。放射照片評(píng)分顯示有一只狗的得分高達(dá)4。組織學(xué)分析確認(rèn)新生成骨是完全礦質(zhì)化的，沒(méi)有軟骨原基的跡象，提示骨生成已經(jīng)完成。在最后的14次注射組中，根據(jù)X-射線和組織學(xué)，八只狗有兩只顯示完全的重新橋接。這兩只動(dòng)物都顯示良好成型的新生成骨，與兩個(gè)尺骨骨末端融合。其他三只狗在缺損區(qū)域顯示大量的新骨生成，但是周圍的骨膜沒(méi)有完全填充缺損處。另三只狗顯示相對(duì)較少的骨生成，是明顯的無(wú)響應(yīng)者。其主要原因可能是相對(duì)不加控制地應(yīng)用供試化合物。愈合骨的組織學(xué)分析揭示新骨由小梁狀骨密質(zhì)組成，其上覆蓋有骨樣縫和活性骨細(xì)胞，既有成骨細(xì)胞，也有破骨細(xì)胞。在新生成骨之間還存在充分發(fā)育的骨髓。表B.結(jié)果權(quán)利要求1.治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動(dòng)劑，每天一次約用7天或7天以上。2.權(quán)利要求1的方法，其中該激動(dòng)劑是這樣局部給藥的1)以藥學(xué)上可接受的緩沖液的形式直接注射在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近；或者2)借助導(dǎo)管在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近給藥。3.治療患者骨折、骨損傷或骨缺損的方法，該方法包括給患者局部施用治療有效量的EP2受體選擇性激動(dòng)劑的控釋制劑；其中施用的該激動(dòng)劑是在該激動(dòng)劑的不溶性鹽的油狀混懸液中；其中施用的該激動(dòng)劑是在骨膠制劑中；其中施用的該激動(dòng)劑是在含有泊洛沙姆的親水性基質(zhì)中；其中施用的該激動(dòng)劑是在控釋的生物可降解的脂質(zhì)囊中；其中施用的該激動(dòng)劑是在控釋的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；其中施用的該激動(dòng)劑是在多陰離子多糖制劑中；其中施用的該激動(dòng)劑是在高粘度液體載體材料或低粘度液體載體材料中；其中施用的該激動(dòng)劑是在碳酸鹽化磷灰石或羥磷灰石制劑和生物可相容的鈣源中；其中施用的該激動(dòng)劑是在含有膠原的載體制備物中；或者其中施用的該激動(dòng)劑是在凝血酶、纖維蛋白或由此衍生的合成肽的制劑中。4.權(quán)利要求3的方法，其中該脂質(zhì)囊是脂質(zhì)體；該多陰離子多糖是透明質(zhì)酸或羧甲基纖維素；或者該高粘度液體載體材料是蔗糖乙酸異丁酸鹽。5.權(quán)利要求3的方法，其中該激動(dòng)劑是這樣給藥的，直接注射在需要骨生長(zhǎng)的部位或附近或者在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。6.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是A)式I化合物式I其前體藥物，或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺?；?，所述A部分可在碳上獨(dú)立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代任選取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可被至多四個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自氟代或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中兩次出現(xiàn)的W是彼此獨(dú)立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺?；被酋；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲?；奔柞Ｑ趸?、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三個(gè)氟任選取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲?；芜x單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；奔柞；虮交酋；奔柞；?；K是一個(gè)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選是單不飽和的并且其中K可獨(dú)立地被氟、甲基或氯任選單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)的碳上被至多三個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3可在碳上獨(dú)立地被鹵和羥基任選單-、二-或三-取代；V是一個(gè)鍵或(C1-C3)亞烷基，獨(dú)立地被羥基或氟任選單-或二-取代；或者B)式II化合物式II其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨(dú)存在的并獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構(gòu)成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基可任選地含有氧原子并且可獨(dú)立地被至多兩個(gè)氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯任選地單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現(xiàn)是彼此獨(dú)立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺?；奔柞；虮交酋；奔柞；籏是一個(gè)鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的，其中若K不是一個(gè)鍵，則K可任選地獨(dú)立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立地部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立地部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的、獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷酰基、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；被驶被騿?N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺?；⒒騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；Ar3、Ar4和Ar5各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的、獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的、獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；⒒騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺?；?；W是氧基、硫代、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲?；奔柞Ｑ趸?、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個(gè)氟取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可任選地獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基單-、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時(shí)，可任選地在碳上獨(dú)立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V和V1各自獨(dú)立地是一個(gè)鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟單-或二-取代。7.權(quán)利要求6的方法，其中式I或式II化合物選自下組7-[(2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；?氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺?；?氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸；5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。8.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是7-[(4-丁基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.持續(xù)釋放EP2受體選擇性激動(dòng)劑用的控釋微粒藥物組合物，該組合物包含EP2受體選擇性激動(dòng)劑和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。10.權(quán)利要求9的組合物，其中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是A)式I化合物式I其前體藥物，或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上獨(dú)立地被羥基、(C1-C4)烷基或鹵代任選取代；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C3-C8)亞烷基-，所述-(C3-C8)亞烷基-可被至多四個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自氟代或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，-(C1-C5)亞烷基-X-，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現(xiàn)是彼此獨(dú)立的，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-；W是氧基、硫代、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺?；?、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲?；奔柞Ｑ趸?、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三個(gè)氟任選取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲?；芜x單取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺?；奔柞；虮交酋；奔柞；籏是一個(gè)鍵、(C1-C8)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C8)亞烷基可任選是單不飽和的并且其中K可獨(dú)立地被氟、甲基或氯任選單-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)的碳上被至多三個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羥基、硝基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?、(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；R1、R2和R3可在碳上獨(dú)立地被鹵和羥基任選單-、二-或三-取代；V是一個(gè)鍵或(C1-C3)亞烷基，獨(dú)立地被羥基或氟任選單-或二-取代；或者B)式II化合物式II其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亞烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是單獨(dú)存在的并獨(dú)立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基氮原子一起構(gòu)成五或六元氮雜環(huán)烷基，所述氮雜環(huán)烷基可任選地含有氧原子并且可獨(dú)立地被至多兩個(gè)氧、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯任選地單-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中W的兩次出現(xiàn)是彼此獨(dú)立的，所述亞烷基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自可任選地被至多四個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲?；虮交酋；奔柞；籏是一個(gè)鍵、(C1-C9)亞烷基、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷基氧基(C1-C4)亞烷基或氧基(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C9)亞烷基可任選地是單不飽和的并且其中若K不是一個(gè)鍵，則K可任選地獨(dú)立地被氯、氟、羥基或甲基單-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成是三環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；或者Ar是完全飽和的五至七元環(huán)，具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲?；?C1-C8)烷?；?C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；?、氰基、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；⒒騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；Ar3、Ar4和Ar5各自獨(dú)立地是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的二環(huán)的環(huán)，各自可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，或者是由三個(gè)稠合的獨(dú)立為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的三環(huán)的環(huán)，可任選地具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子，所述部分或完全飽和的環(huán)、二環(huán)或三環(huán)可任選地在碳上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代或者在硫上被一或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任選地在一個(gè)環(huán)如果該部分是單環(huán)、或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)如果該部分是二環(huán)、或者一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)如果該部分是三環(huán)的碳或氮上被至多三個(gè)取代基取代，每部分的取代基獨(dú)立地選自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51獨(dú)立地是羥基、硝基、鹵代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷?；?、甲酰基、(C1-C8)烷?；?C1-C6)烷?；?C1-C6)烷基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羥基磺?；?、氨基羰基氨基或單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲?；⑶杌?、巰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；⒒騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基；W是氧基、硫代、亞磺基、磺?；?、氨基磺酰基-、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亞烷基酰氨氧基、氨甲?；?、-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-單-N-(C1-C4)亞烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任選地在碳上被一至三個(gè)氟取代；X是五或六元芳族環(huán)，可任選地具有一或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子；所述環(huán)可任選地獨(dú)立地被鹵代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基或氨甲?；鶈?、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分時(shí)，可任選地在碳上獨(dú)立地被鹵或羥基單-、二-或三-取代；V和V1各自獨(dú)立地是一個(gè)鍵、硫代(C1-C4)亞烷基、(C1-C4)亞烷硫基、(C1-C4)亞烷氧基、氧基(C1-C4)亞烷基或(C1-C3)亞烷基，可任選地獨(dú)立地被羥基或氟單-或二-取代。11.權(quán)利要求10的組合物，其中式I或式II化合物選自下組7-[(2′-羥甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羥甲基-噻吩-2-基)-芐基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羥基-己基)-芐基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羥基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基)-庚酸；5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺?；?氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺?；?氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-5-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-嘧啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-環(huán)己基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-3-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-吡啶-4-基)-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺?；?-(4-噻唑-2-基-芐基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺?；?(4-丁基-芐基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-芐基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺?；?-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前體藥物或該化合物與該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。12.權(quán)利要求9的組合物，其中該EP2受體選擇性激動(dòng)劑是7-[(4-丁基-芐基)-甲磺?；?氨基]-庚酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-(((4-叔丁基-芐基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.權(quán)利要求9的組合物，其中該組合物被局部給藥在骨折、骨損傷或骨缺損的部位或附近。14.權(quán)利要求9的組合物，其中該激動(dòng)劑歷經(jīng)約7至約28天被釋放。全文摘要本發(fā)明涉及包含前列腺素激動(dòng)劑，具體為EP文檔編號(hào)A61K31/553GK1599605SQ02823938公開日2005年3月23日申請(qǐng)日期2002年10月21日優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日發(fā)明者弗朗西斯·杜蒙,宏金陽(yáng),耶索克·金,理查德·W·科斯邁耶,李梅,維什沃斯·M·帕拉爾卡,戴維·D·湯普森申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司