專利名稱：8-苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥物的用途的制作方法
8-苯基-7, 8- 二氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥
物的用途本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680018226. 8的中國專利申請(qǐng)(國際申請(qǐng)日2006年3月24日，國際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2006/010855，發(fā)明名稱8_苯基-7，8-二氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥物的用途)的分案申請(qǐng)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的化合物及它們作為藥物用于治療某些疾病和病癥的用途，特別地，作為P38激酶抑制劑。發(fā)明背景 胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)胞外刺激作出反應(yīng)的手段。無論細(xì)胞表面受體(例如蛋白酪氨酸激酶或七-橫跨膜偶聯(lián)的G蛋白)的性質(zhì)如何，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號(hào)進(jìn)一步在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的基本的手段[Marshall，J. C. Cell, 80，179-278 (1995)]?？梢詫⒌鞍准っ阜譃槲孱悾瑑蓚€(gè)主要類別是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，這取決于酶是否在特定酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸殘基上使其底物磷酸化[Hunter, T.，Methodsin Enzymology(Protein Kinase Classification)p. 3, Hunter, T. ；Sefton, B. M. ；eds.vol.200,Academic Press ;San Diego, 1991]。三個(gè)主要的相關(guān)胞內(nèi)路徑，絲裂原-活化的激酶或MAPKs，現(xiàn)在理解其從許多胞外刺激例如環(huán)境應(yīng)激、傳染物、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子傳導(dǎo)信號(hào)。MAPKs調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的活性，例如控制效應(yīng)分子例如細(xì)胞因子、C0X-2、iNOS的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)位和活化；影響mRNAs轉(zhuǎn)譯的下游激酶的活性；以及通過酶的轉(zhuǎn)錄或修飾的細(xì)胞周期路徑。三個(gè)主要路徑中的一個(gè)是P38MAPK路徑，其在大部分細(xì)胞類型中指的是被普遍表達(dá)的同工型p38a。在許多功能中p38的作用，尤其是與炎癥響應(yīng)有關(guān)的作用，已經(jīng)在許多體外和體內(nèi)試驗(yàn)中利用選擇性P38抑制劑進(jìn)行了說明。已經(jīng)廣泛地評(píng)述了這些功能，并且在NatureReviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]中可以找到概要。胞外刺激，例如上述那些，可以在許多慢性疾病中產(chǎn)生，現(xiàn)在理解這種慢性疾病具有共同的基礎(chǔ)病理生理學(xué)所稱的炎癥。環(huán)境危害或局部細(xì)胞損壞使細(xì)胞響應(yīng)路徑活化，包括但不局限于P38;然后局部細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)一步也募集淋巴細(xì)胞，例如嗜中性白細(xì)胞及其它粒細(xì)胞。在次級(jí)應(yīng)答中，結(jié)果包括其它淋巴細(xì)胞例如其它吞噬細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞的募集，最后，通過T細(xì)胞的活化，啟動(dòng)適應(yīng)性的免疫反應(yīng)。目前還沒有完全理解急性炎癥響應(yīng)如何變成引起疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)等的慢性響應(yīng)。然而，人們認(rèn)識(shí)到，炎癥特性可以促使許多慢性疾病，并且接受路徑例如P38路徑可以促成炎癥性疾病的開始。例如，動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是慢性炎性疾病，其響應(yīng)于血管壁的損傷而形成，并且特征為綜合形成閉塞性和促血栓形成性粉瘤。這病變的發(fā)病機(jī)理通常包括內(nèi)皮功能紊亂(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表達(dá)，白細(xì)胞的粘附和滲透，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，泡沫細(xì)胞的積聚，胞外脂質(zhì)和基質(zhì)的擴(kuò)充，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。
p38 (起始稱為CSBP，現(xiàn)在稱為p38 ;同工型p38 a和p38 ^是所描述化合物的靶標(biāo))的發(fā)現(xiàn)，提供了一類其中SK&F86002是典型例子的抗炎癥化合物的作用機(jī)理。這些化合物以很低的uM范圍的濃度抑制IL-I和TNF在人單核細(xì)胞中的合成[Lee，等人
I. Immunopharmac. 10 (7)，835 (1988)]并且在對(duì)于環(huán)加氧酶抑制劑難治療的動(dòng)物模型中顯不了活性 IXee ;等人 Annals N. Y. Acad. Sci. , 696, 149 (1993)]。應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(包括細(xì)菌和病毒感染，促炎性細(xì)胞因子，氧化劑，UV光和滲透性應(yīng)激反應(yīng))活化p38的機(jī)理是利用源于P 38的激酶上游的活化，隨后使蘇氨酸180和酪氨酸182磷酸化，導(dǎo)致p38活化。已經(jīng)將MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3確定為CSBP/p38的下游底物，其進(jìn)一步將熱休克蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnkl/2，MSK1/2和PRAK)和轉(zhuǎn)錄因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。盡管應(yīng)激刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)所需要的許多信號(hào)路徑是未知的，但越來越清楚的是，包括上面列出的 P38 的許多底物。[Cohen, P. Trends Cell Biol. . 353-361 (1997)和 Lee, J. C.等人，Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397，1999]。還有新證據(jù)表明，p38 通過組蛋白磷酸化或乙?；淖饔谩⒒蛲ㄟ^NF-kB復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄能力的降低而與NF-kB信號(hào)路徑的活性調(diào)節(jié)有關(guān) rSaccini. S. Na.ture Tmmuno1. . 3:69-75. (2002) ；Carter, AB et al I BiolChem274:30858-63 (1999)] o最后，描述了 p38通過被I型IFN受體活化而對(duì)于IFNs產(chǎn)生響應(yīng)的作用「Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003) I。通過與這些基因中的促進(jìn)劑成分結(jié)合的特定轉(zhuǎn)錄因子的修飾，P38的活化與IFN敏感基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)。沒有確實(shí)地顯示STATs被p38直接磷酸化。除了在響應(yīng)炎癥性刺激中抑制IL-I和TNF上調(diào)之外，p38激酶抑制劑(例如，SK&F86002和SB-203580)在許多不同的細(xì)胞類型中用于降低多種促炎性蛋白質(zhì)的合成是有效的，促炎性蛋白質(zhì)包括IL-6、IL-8、GM-CSF、RANTES和C0X-2。p38激酶的抑制劑也顯示可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞上的TNF引起的VCAM-I的表達(dá)、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-I刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素的合成。這些和補(bǔ)充資料顯示，p38不但在應(yīng)激反應(yīng)中與細(xì)胞因子合成有關(guān)、而且與隨之發(fā)生的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[CSBP/P38kinase reviewedin Cohen,P. Trends Cell Biol.,353-361 (1997)I 白介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子(TNF)是通過各種細(xì)胞例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞引起的重要的炎癥性細(xì)胞因子。已經(jīng)證明，IL-I可以介導(dǎo)各種生物學(xué)活動(dòng)，人們認(rèn)為這種活動(dòng)在免疫調(diào)節(jié)及其它生理學(xué)病癥例如炎癥中是很重要的[參見例如Dinarello等人Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) ]。IL-1的種種已知的生物學(xué)活動(dòng)，包括T輔助細(xì)胞的活化、引起發(fā)燒、刺激前列腺素或膠原酶產(chǎn)生、嗜中性白細(xì)胞趨化作用、急性期蛋白的誘導(dǎo)作用和抑制血漿中鐵含量。有許多病癥，其中過量的或不受調(diào)節(jié)的IL-I產(chǎn)生涉及加重和/或?qū)е录膊?。這些包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性的或慢性的炎性病癥例如內(nèi)毒素或炎癥性腸病引起的炎癥反應(yīng)；肺結(jié)核，動(dòng)脈粥樣硬化，肌肉變性，惡病質(zhì)，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，賴特氏綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，外傷性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎，和急性滑膜炎。對(duì)于糖尿病和胰腺P細(xì)胞，證明也與IL-I活性有關(guān)[IL-IDinarello引起的生物學(xué)活性的綜述，J. Clinical Immunology, 5 (5)，287-297 (1985)]。過量的或不受調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生與調(diào)節(jié)或加重許多疾病有關(guān)，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎病癥；膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合征，腦型瘧，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺結(jié)節(jié)病，骨吸收疾病，再灌注損傷，移植物抗宿主反應(yīng)，同種異體移植排斥，感染導(dǎo)致的發(fā)燒和肌痛，例如流行性感冒，繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)，繼發(fā)于獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)的惡病質(zhì)，AIDS, ARC (AIDS相關(guān)的綜合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或胃灼熱(pyresis)。IL-6和C活性蛋白(CRP)(這兩者都對(duì)p38抑制劑的抑制作用敏感)提高，也標(biāo)志炎癥性疾病。在人的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-6刺激的CRP產(chǎn)物是由p38抑制劑直接抑制的，CRP是在對(duì)于IL-6的響應(yīng)中由肝細(xì)胞產(chǎn)生的。人們認(rèn)為CRP是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[Circulation 2003. 107 :363-369]，并且可能是慢性阻塞性肺病的顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[Circulation 2003. 107:1514-1519] IL-6也在子宮內(nèi)膜異位中被向上 調(diào)節(jié)[Bedaiwy 等人 2002，Human Reproductionl7:426-431 ；ffitz, 2000, Fertility andSterility73:212-214]。白介素-8(IL_8)和RANTES是由若干細(xì)胞類型產(chǎn)生的趨化因子，若干細(xì)胞類型包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和T細(xì)胞。趨化因子產(chǎn)生是由促炎性刺激引起的，例如IL-UTNF或脂多糖(LPS)、或病毒感染。IL-8體外刺激許多功能。已經(jīng)顯示其對(duì)于嗜中性白細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞具有趨化引誘物特性。此外，其引起從嗜堿性白細(xì)胞(源于正常和特應(yīng)性個(gè)體兩者)中釋放組胺、以及從嗜中性白細(xì)胞中釋放溶酶體酶和呼吸爆發(fā)。顯示IL-8在沒有新生蛋白(de novo protein)合成的情況下，也可以提高M(jìn)ac-1 (CDllb/CD18)在嗜中性白細(xì)胞上的表面表達(dá)，這可以促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性提高。許多疾病的特點(diǎn)在于大量的嗜中性白細(xì)胞滲透。與IL-8產(chǎn)生增加相關(guān)的病癥例如慢性阻塞性肺病，將會(huì)得益于抑制IL-8產(chǎn)生的化合物。在對(duì)于感染或細(xì)胞因子刺激作用的響應(yīng)中，RANTES是由細(xì)胞例如上皮細(xì)胞和呼吸道平滑肌產(chǎn)生的。
其主要的化學(xué)吸引是對(duì)于T細(xì)胞亞型和血液帶有的單核細(xì)胞的。IL-UTNF及其它細(xì)胞因子影響多種細(xì)胞和組織，并且這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子作為多種病癥和病癥的決定性炎性介質(zhì)是很重要的。這些細(xì)胞因子的抑制作用有益于控制、降低和減輕許多這些病癥。除了p38 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包含在 IL-I、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF, C0X-2、膠原酶和溶基質(zhì)素的產(chǎn)生中之外，對(duì)于這些相同的促炎性蛋白質(zhì)加上許多其它蛋白質(zhì)的部分效應(yīng)子功能，需要通過CSBP/p38的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，生長(zhǎng)因子例如VEGF、PDGF,NGF信號(hào)通過表面受體，其隨后將包括p38MAPK的細(xì)胞信號(hào)路徑活化
。在炎癥性響應(yīng)支配下的關(guān)鍵分子TGF x，也由于TGFJ_受體的嚙合而將p38活化。包含在多重應(yīng)激反應(yīng)-誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中的CSBP/p38，對(duì)于CSBP/p38在治療由過量和破壞免疫系統(tǒng)活化、或慢性炎癥引起的疾病中的潛在效用，提供了其它的基本原理。這種期望通過所描述的CSBP/p38激酶抑制劑的有效性和各種活性而得到了支持[Badger,等人 J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3) : 1453-1461. (1996)；Griswold,等人，Pharmacol. Comm. 7，323-229 (1996) ； Jackson,等人 J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 687-692 (1998) ；Underwood,等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)；Badger,等人 Arthritis Rheum. 43，175-183 (2000)]。慢性炎癥也以感染組織的進(jìn)行性改型和修復(fù)為特征，有時(shí)引起過度纖維化組織。P38MAPK在纖維化中的作用，通過發(fā)現(xiàn)這種酶在標(biāo)志物和纖維化蛋白質(zhì)上介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子3 (TGF-P)的信號(hào)而得到支持。例如，已經(jīng)表明，TGF-P可以通過TGF-P活化的激酶TAK-I 來提高 p38MAPK 的激酶活性(Hanafusa 等人 1999，J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。此外，p38抑制劑SB-242235抑制TGF-P引引起的纖連蛋白和血小板反應(yīng)蛋白的提高(Laping 等人 2002，Molec. Pharmacol. 62:58-64)。這些結(jié)果表明，p38MAPK 是影響細(xì)胞外基質(zhì)組分和纖維化標(biāo)志物上的促纖維化細(xì)胞因子TGF-P的關(guān)鍵信號(hào)中間體。在對(duì)于不同刺激的響應(yīng)中，P38也在細(xì)胞的直接存活和細(xì)胞凋亡中起一定作用。根據(jù)刺激和細(xì)胞類型，p38可以調(diào)節(jié)存活和細(xì)胞程序死亡[Morin and Huot, CancerResearch. 64:1893-1898 (2004)]。例如，在鼠肝細(xì)胞中，TGF-0可以通過活化gadd45b (在細(xì)胞周期控制中牽涉的蛋白)、在p38介導(dǎo)的過程中刺激細(xì)胞程序死亡[Yoo等人,J. Biol.Chem. 278:43001-43007, (2003)]。在不同的響應(yīng)路徑中，UV-應(yīng)激反應(yīng)可以活化p38，并引 發(fā)損傷細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡。在對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)的響應(yīng)中，也顯示P38可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞的存活，包括嗜中性白細(xì)胞和⑶8+T細(xì)胞。在該領(lǐng)域，還需要治療化合物，其應(yīng)該是細(xì)胞因子抑制性抗炎癥藥物，即能夠抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本發(fā)明涉及這種新的化合物，即p38激酶的抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物；以及包含(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi), (VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物及其它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制細(xì)胞因子和治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制IL-I產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制IL-6產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制IL-8產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制TNF產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效量的式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)和(Ia)的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
或
其中G1和G2獨(dú)立地是氮；G3 是 CH2 ；G4 是 CH ;R1 是 C(Z)N(R10,) (CR10R20)vRb> C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10, )C(Z) (CR10R20)vRb、N(R10,)C (Z) N (R10,) (CR10R20) vRb 或 N (R10,) OC (Z) (CR10R20) vRb ；R1,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基、鹵代-CV4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)V，NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20) ； OR13 ；Rb是氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中各部分，除氫外，是全部可以被任選取代的；X 是 R2、OR2，、S (O)mR2’、(CH2) n’N (R10，)S (0) mR2’、(CH2) n’N (R10 , ) C (O)R2’、(CH2)n，NR4R14、(CH2) n，N(R2，)(R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；；X1 是 N (R11)、O、S (0) m 或 CR10R20 ；Rh 選自任選取代的 C1,烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N (R1CI’)CH2-CH2'-CH2-N (R10>) C (0) CH2-、-CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C (0) -CH2-；Rq和Rq，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、C1,燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、c5_7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中所有部分除氫外，是任選被取代的，或Rq和Rq,與它們相連的氮一起形成任選取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)可以含有選自氧、氮或硫的其它雜原子；R2是氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,燒基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氧外，可以是任選被取代的；或
R2 是部分(CR10R20) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)或(CR10R20) ； C (A1) (A2) (A3)；R；是氫、C1^烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以是任選被取代的；R2〃是氫、C^ici烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,燒基部分，以及其中這些部分，除氧外，可以是任選的；或其中R2"是部分(CR10R20) ,X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)；A1是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；
A2是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A3是氫或任選取代的C1,烷基； R3是C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中這些部分中的每一個(gè)可以被任選取代的；R4和R14在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氣、Cp4燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、芳基、芳基-Cy烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CV4烷基、雜芳基或雜芳基Cy烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選被取代的；或R4和R14與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或氮的其它雜原子；R4,和R14.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基，或R4,和R14,與它們相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自NR9，的其它雜原子；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基或NR4.R14.，除部分SR5 是 SNR4, R14,、S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外；R9.在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cp4烷基；R10和R2tl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cu烷基；R10,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或CV4烷基；R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cu烷基；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CV4烷基、鹵代Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選被取代的；R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CV4烷基、鹵代Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選被取代的；Rd和Rd，每個(gè)獨(dú)立地選自氣、C^4燒基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)燒基Cu燒基部分，以及這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以是任選被取代的；或&和Rd,與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-6元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，的其它雜原子；
g是0或1、2、3或4的整數(shù)；n’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或1-10的整數(shù)；m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或I或2的整數(shù)；q是0或1-10的整數(shù)；q’是0或1-6的整數(shù)；t是0或2-6的整數(shù)； V是0或I或2的整數(shù)；V’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或I或2的整數(shù)；Z在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧或硫；和 它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物，正如可以容易地知道，式(I)和(Ia)的化合物的差別在于環(huán)系的不飽和度。式(I)和(Ia)的化合物以及式(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物等的差別在于R1取代基的芳基或雜芳基部分上的環(huán)取代，以及如果合適的話，吡啶基或嘧啶部分的氮的環(huán)位置。各個(gè)RpRyRxJ和R3等術(shù)語在通式本身中是相同的，例如在式⑴和(Ia)中是相同的，并且除其它的g5/g6/g7/g8術(shù)語外，適合于本文中所有的通式。對(duì)于本文來說，除非另有說明，適用于式(I)的任何事情同樣適用于式(Ia)，以及除非另有說明，并且同樣適用于其余式(II)的化合物和(IIa)等。應(yīng)該意識(shí)到，式⑴和(Ia)的化合物其中G3和G4兩個(gè)都是碳，以及G1和G2兩個(gè)都是氮，所述的核環(huán)體系被考慮為2，4，8-三取代的-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。式(I)和(Ia)的化合物還通過下面的結(jié)構(gòu)表示
I —#, |j J~(R1^g
R3(I)或 R3(Ia)其中G1和G2獨(dú)立地是氮；G3 是 CH2 ；G4 是 CH;R1 是 C(Z)N(R10,) (CR10R20)vRb> C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10, )C(Z) (CR10R20)vRb、N(R10,)C (Z) N (R10,) (CR10R20) vRb 或 N (R10,) OC (Z) (CR10R20) vRb ；
Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基、鹵代-CV4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)V，NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20) ； OR13 ；X 是 R2、OR2， 、S (O)mR2’、(CH2) n’N (R10，)S (0) mR2’、(CH2)n'N (R10 , ) C (O)R2'、(CH2)n’NR4R14' (CH2)n'N 0V) (R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；；X1 是 N (R11)、O、S (0) m 或 CR10R20 ；Rh 選自任選取代的 Chq 烷基、-CH2-C (0) -CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C (0)N (R1CI’)CH2-CH2'-CH2-N (R10>) C (0) CH2-、-CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C (0) -CH2-；Rtl和Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、Cp1。燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cw。燒基、c5_7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中所有部分除氫外，是任選被取代的，或Rq和Rq,與它們相連的氮一起形成任選取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)可以含有選自氧、氮或硫的其它雜原子；A1是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A2是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A3是氫或任選取代的C1,烷基；R2是氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,燒基部分，和其中這些部分，除氫外，可以是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C2_1(l鏈烯基、C2,炔基、C3-7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、芳基、芳基C1^烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1^烷基、(CRltlR2tl)nORp(CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4烷基 NReRe,、(CR10R20) nCN、(CR10R20) nS (0) 2NReRe,、(CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20)nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe-, (CR10R20) nN (R10-) C (Z) R6, (CR10R20) nN (R10, ) C (=N (R10, )) NReRe-、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10 , ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10-) C (Z) OR7 ;或其中 R2 是部分(CRltlR20) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)或(CRltlR20) ； C (A1)(A2) (A3)；R；是氫、C1^烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，和其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代
1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C2_1(l鏈烯基、C2_1Q塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、齒素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20)nN (R10O S (0)2R7> (CR10R20)nNReRe ,、(CR10R20) JReH4 烷基 NReRe,、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6, (CR10R20)nN (R10,)C (=N (R10O) NReRe- (CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z)NReRe,或(CR10R20)nN(Rltr)C(Z)OR7 ；R2〃是氫、C1^烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，和其中這些部分，除氫外，可以是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C2_1(l鏈烯基、C2,炔基、 C3-7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、芳基、芳基C1^烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1^烷基、(CRltlR2tl)nORp(CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4烷基 NReRe,、(CR10R20) nCN、(CR10R20) nS (0) 2NReRe,、(CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20)nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe-, (CR10R20) nN (R10-) C (Z) R6, (CR10R20) nN (R10, ) C (=N (R10, )) NReRe-、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10 , ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10O C (Z) OR7 ;或其中R2"是部分(CR10R20) ,X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)；R3是C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，和其中這些部分全部是任選被取代一次或多次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫*、齒素、硝基、C1,燒基、齒代C1,燒基、C2_10鏈稀基、C2_10塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)烷基。卜10 烷基、C5_7 環(huán)烯基、C5_7 環(huán)烯基 C1.烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (0)mR7、(CR10R20)nN (R10, ) S (O)2R7- (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC (Z) R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20)nC (Z) NR16R26、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6,(CR10R20)nN (R10, ) C (=N (R10, )) NR16R26, (CRltlR2tl)nOC (Z) NR16R26、(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) NR16R26 或(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) OR7 ；R4和R14在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氣、C1,燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cy烷基、雜芳基或雜芳基CV4烷基部分；或R4和R14與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或氮的其它雜原子；其中所述的Ch烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基Ch烷基、芳基、芳基-Ch烷基、雜芳基和雜芳基Cy烷基部分，以及所述的R4和R14環(huán)化環(huán)是任選被下面的基團(tuán)取代1-4次的，所述的基團(tuán)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素；輕基；輕基取代的C1,燒基燒氧基；齒代C1,烷氧基烷基適代 Chq 烷基；SR5 ；S (O)R5 ；S (O)2R5 ；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (0) NR4-R14,；(CR10R20)nN(R10-)C(Z)OR7 ； (CR10R20)nN(R10-)C(Z)NRdRd, ；NR4, C(0)C1,烷基；NR4, C(O)芳基；NR4-R14-;氰基；硝基；C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基C1,烷基；未取代的或取代的芳基或芳基Cy烷基；未取代的或取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4燒基；未取代的或取代的雜芳基或雜(V4燒基，以及其中這些含有芳基、雜環(huán)基和雜芳基部分任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素；CV4燒基；輕基；輕基取代的Cu燒基；(V4燒氧基；S (O)m烷基；氨基；單& 二-Cy烷基取代的氨基或CF3 ；R4,和R14.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Ch烷基，或R4,和R14,與它們相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫、NR9,的其它雜原子；R4〃和R14〃在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或CV4烷基，或者R4, ’和R14, ’與它們相連的氮一起形成任選取代的5-7元雜環(huán)，其任選含有選自氧、硫或NR9，的其它雜原子；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基或NR4.R14.，除部分SR5 是 SNR4, R14,、S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外；R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、Cu。燒基、C3_7環(huán)燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cu。燒基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基或雜芳基C1,烷基，其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外是任選取代的；R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自Cu烷基、芳基、芳基CV6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cu烷 基、雜芳基或雜芳基Cu烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)可以任選取代的；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、Cp4烷基、鹵代CV4烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以任選取代的；R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C (Z) R6、任選取代的C1,烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-Cy烷基；R9,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基；R10和R2tl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基；R10,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或CV4烷基；R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或C^4烷基；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CV4烷基、鹵代Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選被取代的；R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、Ch烷基、鹵代Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選被取代的；R15和R25在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氣、CV4燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cp4燒基、芳基或芳基-Cy烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CV4烷基雜芳基或雜芳基Cy烷基部分，以及其中這些部分，除氫外可以任選取代的；或R5和R25與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9的其它雜原子；和其中這些部分，除氫外，是任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次的齒素；輕基；輕基取代的C^10燒基;Cho燒氧基;齒代C1^0燒氧基;。卜4燒基；齒代。卜4燒基；SR5 ；S (O)R5 ；S (O)2R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj ；C(0)NR4-R14- ;NR4，C(0) C1,烷基；NR4, C(O)芳基；NR4-R14,;氰基；硝基;Cho燒基;C3-7環(huán)燒基;C3_7環(huán)燒基C1^0燒基；齒代C^10燒基；芳基；芳基CV4燒基；雜環(huán)基；雜環(huán)基CV4燒基；雜芳基；雜C^4燒基，以及其中這些含有芳基、雜環(huán)基和雜芳基部分任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素;。卜4燒基；輕基；輕基取代的。卜4燒基;Cho燒氧基;S (O)diCh燒基;氣基;單&二 -Cy烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；R16和R26在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Cu烷基；或R16和R26與它們所連接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，的其它雜原子；R21 ’和R31.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Ch烷基，或R21,和R31,與它們相連的氮一起環(huán)化形成5-7元環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9,的其它雜原子；Rb是氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分；其中各部分可以全部任選被下面的取代基取代1-4次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素；輕基；輕基取代的C1,燒基燒基燒氧基；齒代 C1,烷氧基；0R8、SR5, S(O)R5, S(O)2R5 ；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR15R25 ;氰基；硝基；NR15R25「Z’ -(CRiciRJ s-Z’ -、C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基C1,烷基；鹵代C1,烷基；任選取代的芳基或芳烷基、任選取代的雜芳基和雜芳基C1,烷基和任選取代的雜環(huán)基和雜環(huán)基C1,烷基，以及其中這些含有芳基、雜芳基或雜環(huán)基部分還可以是被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、羥基、羥基取代的烷基、C1,烷氧基、S(O)mC^4烷基、氨基、單& 二 -C^4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；Rd和Rd，每個(gè)獨(dú)立地選自氣、Cp4燒基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)燒基Cp4燒基部分；或Rd和Rd，與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-6元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9-的其它雜原子；和其中所述的Rd和Rd，部分其是Cu燒基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)燒基Cu燒基，以及所述的&和Rd，環(huán)化環(huán)被下面基團(tuán)取代1-4次，所述的基團(tuán)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、鹵代Cy烷基、羥基、羥基取代的Cy烷基、CV4烷氧基、齒代CV4烷氧基、S (O)mRf、C (O)Rj、C(O)ORj、C (0) NR4, R14,、NR4, C (0) C1^4 烷基、S (0) 2NR4，R14, C1^4 烷基、NR4，R14, S (0) 2。卜4 烷基或 NR4, R14,；Re和Re，在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氣、C^4燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基CV4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、雜芳基或雜芳基CV4烷基部分；或Re和Re，與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或N的其它雜原子；和其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素；輕基；輕基取代的C1,燒基K1,燒氧基；齒代C1,燒氧基；氣基、單& 二 -CV4 烷基取代的氨基、S(O)mRf, ；C(O)Rj ；C(0) ORj ； (CR10R20)nN(R10-) C(Z) OR7 ； (CR10R20)nN(R10, )C(Z)NRdRd, ；C(O)NR4-R14- AR4T(O)Chq 烷基；NR4，C(0)芳基；氰基；硝基；Chq 烷基；C3-7環(huán)燒基;C3_7環(huán)燒基C1,燒基；齒代C1,燒基；芳基、芳基Cp4燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cp4烷基、雜芳基或雜(V4烷基，以及其中這些含有芳基、雜環(huán)基和雜芳基部分可以是任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、(V4烷基、羥基、羥基取代的Cy烷基、C1,烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單& 二 -C^4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這些部分可以是任選被取代的；Rj在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CV4烷基、芳基、芳基CV4烷基、雜芳基、雜芳基CV4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cy烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以是任選被取代的；g是0或1、2、3或4的整數(shù)；n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或1-10的整數(shù)；
n’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或1-10的整數(shù)；m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或I或2的整數(shù)；q是0或1-10的整數(shù)；q’是0或1-6的整數(shù)；V是0或I或2的整數(shù)；v’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或I或2的整數(shù)；s在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自1、2或3 ;t是2-6的整數(shù)； Z在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧或硫；Z’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧、氮或硫；它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物。合適地，對(duì)于式⑴和(Ia)的化合物，在此所述的其余式中，R1是C(Z)N(Rltf)(CR10R20)vRb' C(Z)O(CR10R20)vRb' N (R10 , )C(Z) (CR10R20)vRb^ N (R10,) C ⑵ N (R10,) (CR10R20)vRb 或N (R10,) OC (Z) (CR10R20)vRbt5在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，&是((200^) (CR10R20)v Rb或N(R10,)C(Z) (CR10R20)vRb。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R1是C(Z)N(Rltf) (CR10R20)v Rb。合適地，Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、Cy烷基、鹵代-Cy烷基、氰基、硝基、(CR10R20): NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20): OR130在一種實(shí)施方案中，R1.在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基或鹵代-Cy烷基。在另一種實(shí)施方案中，Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氟、氯、甲基或CF3。合適地，g是0或1、2、3或4的整數(shù)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，g是0、1或2。對(duì)于式(I)和(Ia)的化合物，當(dāng)R1.在苯環(huán)上的鄰位被取代以及第二個(gè)R1,部分也在該環(huán)上被取代時(shí)，那么優(yōu)選所述的第二個(gè)取代不是位于另一個(gè)鄰位。合適地，所述的苯環(huán)在2-位被取代并且如果存在第二個(gè)取代基，那么取代基位于3-位，其中R1部分在5-位?；蛘?，R1,部分可以在另一個(gè)鄰位2-位，以及R1部分在3-位，其將改變環(huán)的位置標(biāo)號(hào)。合適地，Rt^PRd.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫、Cy烷基、C3_5環(huán)烷基、C3_5環(huán)烷基CV4烷基，或Rd和Rd,與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-6元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9,的其它雜原子，以及其中所述的Rd和Rd，部分，其是CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基CV4烷基，以及所述的Rd和Rd，環(huán)化的環(huán)是任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代I_4次1 素；齒代(^_4燒基；輕基；輕基取代的Cu燒基；CV4燒氧基；Ci_4燒基；鹵代 CV4 烷氧基；S (0)mRf ；C (0) Rj ；C (0) ORj ；C(0) NR4R14,、NR4，C (0) C1^4 烷基；S (0) 2NR4，R14，C1^4燒基;NR4, R14, S (O)2C1^ 烷基或 NR4R14,。合適地，R9-在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基。合適地，Z在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧或硫。合適地，V是0或1-2的整數(shù)。合適地，V’是0或者是I或2的整數(shù)。合適地，R10和R2tl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或CV4烷基。合適地，R10-在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基。合適地，R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基、鹵代CV4烷基、C2_4鏈烯基、C2_4塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cu燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4燒基，以及其中這些部分，除氧外，可以任選取代的。合適地，R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基、鹵代CV4烷基、C2_4鏈烯基、C2_4塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cu燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基CV4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次鹵素；鹵代CV4烷基；cv4烷基；輕基；羥基取代的Cy烷基；(^_4烷氧基浪代Cy烷氧基A(O)mC1I烷基；-c(o) ；C(0)Cj-4 燒基；或 NR21，R31,合適地，R2r和R31.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Cp4烷基，或R21,和R31,與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選取代的雜環(huán)基5-7元環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自0/N/S的其它雜原子。
合適地Rb是氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中各部分，除氫外全部任選取代的。所述的Rb部分，除氫外，可以是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素，如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1,烷基；C1-J0燒氧基，如甲氧基或乙氧基；齒代C1,燒氧基；0R8,如甲氧基、乙氧基或苯氧基；SR5、S(O)R5, S (O)2R5，如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR4, ’ R14〃 ；氰基；硝基;NR15R25 ;-Z’ - (CR10R20) s-Z’ - ;Ch0烷基;C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)烷基C1,烷基，如環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基等；鹵代C1,烷基，如CF2CF2H、CH2CF3或CF3 ;任選取代的芳基，如苯基，或任選取代的芳基C1,烷基，如芐基或苯乙基；任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基，或任選取代的雜芳基或雜芳基C1,烷基，以及其中這些含芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分還可以被取代一次或兩次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羥基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)m烷基、氨基、單& 二 -CV4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3。所述的部分-Z’_(CRiciR2tl)S-Z'形成環(huán)狀的環(huán)，例如二氧雜環(huán)戊環(huán)。合適地，Z’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是選自氧或硫。合適地，s在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自1、2或3的整數(shù)。合適地，R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、Ch烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基或NR4.R14，，除所述的部分 SR5 是 SNR4, R14,，S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外。合適地，R4.和R14.在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Cy烷基，或R4,和R14.可以與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選取代的5-7元環(huán)，其中該5-7元環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9.的其它雜原子。合適地，當(dāng)R4,和R14,環(huán)化形成任選取代的環(huán)時(shí)，這些環(huán)包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉(包括氧化所述的硫)。合適地，R4〃和R14〃在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選選自氫或C1,烷基，或R4〃和R14〃可以與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選取代的5-7元環(huán)，其中該5-7元環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9.的其它雜原子。合適地，當(dāng)R4〃和R14〃環(huán)化形成任選取代的環(huán)時(shí)，這些環(huán)包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉(包括氧化所述的硫)。合適地，Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以是任選被取代的。合適地，Rj在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這些部分中的每一個(gè)可以是任選被取代的。合適地，當(dāng)Rb是任選取代的C1,烷基時(shí)，所述的部分包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、1，2- 二甲丙基、2，2- 二甲丙基、庚基、2-甲基丙基、鹵代烷基，例如2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰甲基、氛乙基；燒氧基、硫基或輕基取代的燒基，例如2_甲氧基-乙基、2_輕基丙基或絲氣醇,或乙硫基乙基。在一種可供選擇的實(shí)施方案中，當(dāng)Rb是任選取代的C1,烷基時(shí)，所述的部分是甲 基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基或2，2- 二甲丙基或2-羥基丙基。合適地，當(dāng)Rb是任選取代的雜芳基或雜芳基烷基時(shí)，含有雜芳基的部分包括但不局限于，呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、喝唑基、噻唑基、異喝唑基、異噻唑基、咪唑基、批唑基、》惡二唑基、喝噻二唑基(oxathiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、尿嘧啶、吲哚基、異吲哚基、噴唑基、中氮茚基、吖吲哚基、苯并嚅唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)Rb是任選取代的雜芳基時(shí)，它是1，3-噻唑-2-基或5-甲基-1，3-噻唑-2-基，異喹啉基，噻吩，例如3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶基，例如吡啶3-基或吡啶-4-基，吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，IH-咪唑-4-基或IH-咪唑-4-基乙基。正如在此所述，雜芳基環(huán)是任選取代的噻唑基、吡啶基或噻吩環(huán)。優(yōu)選地，Rb是任選取代的1，3-噻唑-2-基。合適地，當(dāng)Rb是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基時(shí)，所述的含有雜環(huán)基的部分包括但不局限于四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫部分的氧化型)，氮雜革、二氮雜革、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、3-氧代-I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代(包括硫部分的氧化型)。在一種實(shí)施方案中，所述的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基是吡唑-3-基、4-嗎啉代、未取代的和取代的2-呋喃基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基、2-噻吩基甲基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、四氫-2-呋喃基或四氫-2-呋喃基甲基。合適地，當(dāng)Rb是任選取代的芳基或芳烷基部分時(shí)，所述的含芳基部分是未取代的或在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被鹵素、烷基、氰基、OR8, SR5, S(O)2R5, C(O)Rj, C(O)OR」、Z’ (CR10R20)s-Z’、鹵素取代的C1,烷基或任選取代的芳基取代一次或多次。在一種實(shí)施方案中，Rb是苯基或萘、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3- 二氟苯基、2，4- 二氣苯基、3，4- 二氣苯基、3，5- 二氣苯基、3_氣苯基、4-氣苯基、3-氣-4-氣苯基、
2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3，4-二甲基苯基、4_甲基-3-氣苯基、4_二氣苯基、4_乙氧基苯基、4_甲氧基苯基、3_氛基苯基、4_氛基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙?；交?- 二甲氨基苯基、芐基、苯乙基、苯基丙基、2，3- 二氣-節(jié)基、3，5- 二氣-節(jié)基、聯(lián)苯基、4’ -氣聯(lián)苯基、4_橫酸胺基-2-甲基苯基或3_苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(I-哌啶基磺?；?_苯基或3-(氨基羰基)苯基。在另一種實(shí)施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4_ 二氟苯基、3, 4- 二氣苯基、3，5- 二氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_氣-4-氣苯基、4-甲基-3-氣苯基、4_ 二氣苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_乙氧基苯基、4_甲氧基苯基、3-氛基苯基、4-氛基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙酰基苯基、4- 二甲氨基苯基、聯(lián)苯基、4’ -氟聯(lián)苯基、4-磺酰胺基-2-甲基苯基、3-苯氧基苯基、芐基或苯乙基。Rb進(jìn)一步優(yōu)選是4-氟苯基。合適地，當(dāng) Rb是任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基部分時(shí)，所述的部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或環(huán)戊基甲基。在另一種實(shí)施方案中，Rb是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。在另一種實(shí)施方案中，Rb是C1,烷基、雜芳基或芳基，所有是任選取代的。在另一種實(shí)施方案中，Rb是氫或任選取代的烷基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Rb是烷基，例如丙基或異丙基；雜芳基，例如噻唑基；芳基，例如苯基，或4-氟苯基；芳烷基，或環(huán)烷基烷基部分，所有是任選取代的。在另一種實(shí)施方案中，Rb是烷基、雜芳基或芳基，所有是任選取代的。在另一種實(shí)施方案中，Rb是C1,烷基、雜芳基或芳基，所有是任選取代的。合適地，m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0或I或2的整數(shù)。如果合適的話，對(duì)于每一個(gè)整數(shù)變量，例如，n、n’、m、q’、s、t或V’等，它們?cè)诿看纬霈F(xiàn)時(shí)是獨(dú)立選擇的。合適地，R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基、鹵代Q_4烷基、C2_4鏈烯基、C2_4塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cu燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基Cu燒基、芳基、芳基Cu燒基、雜芳基、雜芳基Cu烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基CV4烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以是任選被下面的基團(tuán)取代1_4次齒素；齒素取代的CV4燒基；(V4燒基；C3_5環(huán)燒基；C3_5環(huán)燒基Cu燒基；齒素取代的(V4燒基；輕基；輕基取代的(V4燒基；(^_4燒氧基；齒素取代的Cy烷氧基；S (O)mCy烷基；-C(O) ;C (O)CV4烷基；NR21, R31,;或者是芳基或芳烷基，以及其中這些含芳基部分還可以在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面的基團(tuán)取代一次或兩次鹵素、羥基、羥基取代的烷基、Cy烷氧基、S (O)mCy烷基、氨基、單& 二 -Cm烷基取代的氨基、Cm烷基或CF3。 合適地，R15和R2S在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氣、Cj_4燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)烷基CV4烷基、芳基或芳基-CV4烷基、雜芳基或雜芳基Cu烷基部分，以及其中這些部分，除氫外可以是任選被取代的；或R15和R25與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9的其它雜原子；以及其中這些部分任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次鹵素；羥基；羥基取代的C1,烷基K1,烷氧基；鹵代C1,烷氧基；C^4 烷基；SR5、S (O)R5、S (O)2R5 ;C (O)Rj K(O)ORj ;C (O)NR4, R14, ；NR4, C (0) C1,烷基;NR4-C(O)芳基；NR4, R14-;氰基；硝基K1,烷基;C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基C1,烷基；鹵代C1,烷基；芳基，芳基Cy烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基CV4烷基，雜芳基或雜芳基Cy烷基，以及其中這些含芳基、雜環(huán)基和雜芳基部分還可以是任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、Cu燒基、輕基、輕基取代的Cu燒基、C1,燒氧基、S (O)m烷基、氨基、單& 二 -C^4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。
合適地，R4和R14在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1,烷基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的c3_7環(huán)烷基CV4烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-CV4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基(V4烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基Cu烷基，或R4和R14與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或氮的其它雜原子。所述的R4和R14部分，除氣外，其中的C1,燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基Cu燒基、芳基、芳基-Cy烷基、雜芳基、雜芳基Cy烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cy烷基部分，以及所述的R4和R14環(huán)化環(huán)，全部是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素，如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1,烷基K1,烷氧基，如甲氧基或乙氧基K1,烷基，鹵代C1,烷氧基；SR5 ；S (O)R5 ;S (O)2R5，如甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺?；?C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR4, R14, ； (CR10R20)nN(R10-) C (Z) OR7 ； (CR10R20)nN(R10,) C (Z)NRdRd, ;NR4, C(O)CHtl^SARfC(O)芳基;NR4,R14,;氛基；硝基；C1,燒基,如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等；03_7環(huán)燒基和C3_7環(huán)燒基C1,燒基,如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基等；鹵代C1,烷基，如CF2CF2HXH2CF3或CF3 ;被任選取代的芳基取代一次或多次的C1,烷基；任 選取代的芳基，如苯基，或任選取代的芳基Cy烷基，如芐基或苯乙基；未取代的或取代的雜芳基，或雜Cy烷基，未取代的或取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基Cy烷基，以及其中這些含芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分還可以是任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、Cp4燒基、輕基、輕基取代的Cu燒基、Cu氧基、S (O)m燒基、氣基、單& 二 -Cm烷基取代的氨基或CF3。合適地，當(dāng)R4和R14與氮一起環(huán)化形成一個(gè)任選取代的如如上所述的環(huán)時(shí)，這些環(huán)包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉(包括硫的氧化形式)。合適地，R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基或雜芳基C1,烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代一次或多次，合適地取代1-2次鹵素；羥基；羥基；羥基取代的C1,烷基K1,烷氧基；鹵代C1,烷氧基；S (O)m烷基；C(0) ；NR4, R14,
燒基;C3_7環(huán)燒基;C3_7環(huán)燒基C1,燒基；齒代C1,燒基；未取代的芳基或芳基CV4燒基，未取代的或取代的雜芳基或雜芳基Cp4烷基或未取代的或取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基Cy烷基；其中這些含芳基、雜環(huán)基或雜芳基部分可以被取代1-2次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羥基取代的烷基、C1,烷氧基、s (O)m烷基、氨基、單& 二 -CV4烷基取代的氣基、Cj_4燒基或CF3。合適地，R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C (Z) R6、任選取代的C1,烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基-Cy烷基。這些烷基、芳基和芳烷基部分可以是任選被取代I或2次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素；羥基；羥基取代的C1,烷基K1,烷氧基適代C1,烷氧基；S(0)m烷基；-C(0) ；NR4-R14- 烷基、C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基C1,烷基；鹵代C1,烷基；芳基或芳基Q_4烷基，以及其中這些含有芳基部分還可以是被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、羥基、羥基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)mCV4烷基、氨基、單& 二 -(V4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。合適地，R3是C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，其中各部分可以是任選被取代一次或多次的，合適地被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、齒素、硝基、C1-J0燒基、齒代C1,燒基、C2_10鏈稀基、C2_10塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、C5_7環(huán)烯基、C5_7 環(huán)烯基 Ch。烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10,)S(0)2R7、(CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)2NR16R26、(CR10R20) nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)0R6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10OC(Z)R6, (CR10R20)nN(R10,)C (=N(R10, )) NR16R26, (CR10R20)n0C (Z) NR16R26, (CR10R20)nN(R10, ) C (Z) NR16R26 或(CR10R20)nN(R10,)C(Z) OR7。在一種實(shí)施方案中，所述的R3部分任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次1 素、硝基、Cu燒基、齒代Cu燒基、C2_4鏈稀基、C2_4塊基、C3_6環(huán)燒基、C3_6環(huán)燒基Cu燒基、C5_6 環(huán)烯基、C5_6 環(huán)烯基 CV4 烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nNHS (O)2R7, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)n0C(Z)R6、(CRltlR2tl)nC (Z) OR6、(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) R6 或(CR10R20)nC(Z)NR16R260在一種實(shí)施方案中，所述的R3部分任選獨(dú)立地被取代一次或多次，合適地被取 代1-4次，術(shù)語R3任選的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、C1,烷基、(CRltlR2tl)n0R6、(CR10R20)nNR16R26 或鹵代 C1.烷基。在另一種實(shí)施方案中，該任選的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、C1,燒基、輕基、C1,燒氧基、氛基、硝基、氣基或齒代C1,燒基。在另一種實(shí)施方案中，所述的R3取代基獨(dú)立地選自齒素，例如氟、氯、溴或碘，或C1,烷基，例如甲基。在一種實(shí)施方案中，所述的R3部分選自任選取代的C1,烷基、任選取代的C3_7環(huán)燒基、任選取代的C3_7環(huán)燒基燒基或任選取代的芳基。在另一種實(shí)施方案中，所述的R3部分選自任選取代的C1,烷基或任選取代的芳基。在另一種實(shí)施方案中，R3是任選取代的苯基。正如這種實(shí)施方案所述，R3是在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被氟、氯、羥基、甲氧基、氨基、甲基或三氟甲基取代一次或多次的苯環(huán)。優(yōu)選地，R3是2，6- 二氟苯基。合適地，在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R3是芳基部分時(shí)，它是苯環(huán)。該苯環(huán)是在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被鹵素、CV4烷基或鹵代-CV4烷基任選取代的，合適地被取代1-4次。該苯環(huán)可以合適地在2、4或6-位取代，或在2，4-位或2，6-位二 -取代，例如2-氟、4-氟、2，4- 二氟、2，6-二氟或2-甲基-4-氟；或在2,4, 6-位三-取代，例如2,4, 6-三氟。合適地，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV6烷基、芳基、芳基Cm烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(V6烷基、雜芳基或雜芳基Cu烷基；以及其中這些部分中的每一個(gè)可以是任選被取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素；羥基；羥基取代的C1,烷基K1,燒氧基;齒代(^_1(|燒氧基;S(0)m燒基；C(0) ;NR4’R14, ;Cho燒基;C3_7環(huán)燒基;C3_7環(huán)燒基C1,烷基；鹵代C1,烷基；芳基或芳基Cy烷基部分，以及其中這些含有芳基部分還可以是被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羥基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)m烷基、氨基、單& 二 -CV4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3。合適地，R16和R26在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫或Ch烷基；或R16和R2f^它們所連接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，的其它雜原子。合適地，n是0或1-10的整數(shù)。合適地，X是 R2、OR2，、S (0) mR2’、(CE2)n' N (R10, ) S (0) mR2’、(CH2) n，N (R10,) C (0) R2,、(CH2)n' NR4R14, (CH2)n'N OV ) (R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X是NO^ORhNH-CgN-CmNRjV。合適地，X1是N (R11)、O、S (0) m或CRiciR2tl。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X1是N (R11)或O。合適地，Rh選自任選取代的C1,烷基、-CH2-C (0)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C (O)N (R10 , ) CH2-CH2-'-CH2-N (R10,)C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-O-C (0) CH2- 合適地，Rq和R;在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1,烷基、C5_7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中所有所述的部分，除氫外，是任選取代的，或Rq 和Rt/與它們相連的氮一起形成任選取代的5-7元雜環(huán)，其中該環(huán)可以含有選自氧、氮或硫的其它雜原子。合適地，R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或Ch烷基。合適地，R2獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1,烷基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的c3_7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1,烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1,烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1,烷基部分；或R2是所述的部分(CRiciR2ci)JX1(CR10R2ci)tlC(A1) (A2) (A3)或(CR10R20VC(A1) (A2) (A3)。合適地，q’是0或1-6的整數(shù)。所述的R2部分，除氫外，可以是任選被取代一次或多次的，優(yōu)選被取代1-4次，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C2_1(l鏈烯基、C2,炔基、C3-7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S (0)2R7、(CR10R20)nNReRe,、(CR10R20) JReH4 烷基 NReRe,、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6, (CR10R20)nN (R10,)C (=N (R10, )) NReRe,、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN (R10, )C(Z)NReRe,或(CR10R20)nN (R10,) C (Z) OR7。合適地，Re和Re，在每次出現(xiàn)時(shí)每個(gè)獨(dú)立地選自氫、C^4烷基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、雜芳基或雜芳基Cy烷基部分，其中各部分，除氫外可以是任選被取代的；或如和與它們所連接的氮一起形成任選取代的4-7元雜環(huán)，其中該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9的其它雜原子；以及其中這些部分中的每一個(gè)，包括所述的環(huán)化環(huán)，以及除氫外，可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次鹵素；羥基；羥基取代的C1,烷基烷氧基滷代C1,烷氧基K1,烷基滷代CV4烷基；S (O)mRf, ；C (O)Rj ；C (0) ORj ； (CR10R20) nN (R10, ) C (Z) OR7 ； (CR10R20) nN (R10’) C (Z) NRdRd, ；C(0) NR4, R14, ;NR4’ C (0) C1.烷基；nr4, C(O)芳基；氰基；硝基；nr4，r14，烷基;C3_7環(huán)烷基;C3_7環(huán)烷基C1,烷基；鹵代C1,烷基；芳基，芳基CV4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基Ci_4烷基，雜芳基或雜Cy烷基，以及其中這些含有芳基、雜環(huán)基或雜芳基部分可以是任選被下面的取代基取代一次或兩次的，所述的取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、Cu燒基、輕基、輕基取代的Cu燒基、C1,燒氧基、S (O)m烷基、氨基、單& 二 -C^4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。合適地，Rf,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這些部分，除氫外，可以是任選被取代的。當(dāng)X是R2并且R2是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基時(shí)，所述的含有雜環(huán)基的部分合適地選自四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代- I-吡咯烷基、3-氧代- I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代(包括硫部分的氧化形式)。在一種實(shí)施方案中，R2是任選取代的哌啶基或哌嗪基環(huán)。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)R2是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基環(huán)時(shí)，該環(huán)是獨(dú)立地被任選取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、烷基、(CRltlR2tl)nNR6R6 .或(CRltlR2tl)nN(Rltl，)C(Z)0R7取代一次或多次的。第二雜環(huán)合適地選自任選取代的四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、3-氧代-I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜革、嗎啉代或硫代嗎啉代(包括硫部分的氧化形式)。合適地，第二雜環(huán)選自嗎啉代、哌啶或吡咯烷基。在一種實(shí)施方案中,R2是4_氨基-I-哌卩定基、I, I- 二甲基乙基)氧基]-擬基}氨基)-I-哌啶基、4-甲基-I-哌嗪基、4-乙基-I-哌嗪基、4-丙基-I-哌嗪基、4- 丁基-I-哌嗪基、4-(甲基氨基)-1_哌啶基、1，I- 二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨基甲酸酯、4-苯基-I-哌嗪基、1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基、4-(1-吡咯烷基)-1_哌啶基、4-甲基-1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基、4- (4-嗎啉基)-I-哌啶基、4- (二苯甲基)-I-哌嗪基或4-甲基六氫-1H-1，4- 二氣雜攀-I-基。合適地，R2’在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、Cu。燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基燒基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中這 些部分中的每一個(gè)，除氫外，可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次=C1,烷基、齒代C1,燒基、C2_10鏈稀基、C2_10塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)烯基C1,烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 C1,烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10,)S(O)2R7' (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4 烷基 NReRe,、(CRlclR2(l)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20) C (Z) R6、(CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20) nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20) nN (R10.)C(Z)R6, (CR10R20)nN (R10 丨)C (=N (R10 丨))NReRe 丨、(CR10R20) nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN (R10, ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10,) C (Z) OR7。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN (R2O (R2")時(shí)，R2’或R2"之一是氫或甲基。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R2’是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基時(shí)，所述的含雜環(huán)基部分獨(dú)立地被 C1,烷基、芳基、雜環(huán)基、(CRltlR2tl) nNReRe,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z) OR7或(CRltlR2tl)nC(Z)OR6取代一次或多次。更具體地說，甲基、乙基、NHC(0)0-CCH3、N(CH3C(O)O-CCH3、氨基、甲基氨基、二甲氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、I-乙基丙基、4-甲基-1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基、1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基、嗎啉代。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2’)(R2〃)時(shí)，R2’是任選取代的C1,烷基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CV1。燒基、雜芳基燒基。合適地，當(dāng)R/是任選取代的環(huán)燒基時(shí)，它是環(huán)己基環(huán)。在一種實(shí)施方案中，所述的環(huán)己基環(huán)任選被(CRltlR2tl)nNReRe.取代一次或多次。合適地，當(dāng)R2’是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基時(shí)，所述的環(huán)選自四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2_氧代-1-批略燒基、3-氧代_1-批略燒基、I, 3-苯并二氧雜環(huán)戍稀-5-基、咪唑琳基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜萃、六氫-IH-氮雜革、嗎啉代或硫代嗎啉代(包括硫部分的氧化形式)。優(yōu)選地，所述的環(huán)是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、嗎啉代、六氫-IH-氮雜革環(huán)。在一種實(shí)施方案中，所述的環(huán)被取代一次或多次，合適地被取代1-4次，獨(dú)立地被C1,烷基、芳基、芳烷基、(CRltlR2tl)nNR6R6.或(CR10R20)nN(Rltr) C (Z) OR7。在一種實(shí)施方案中，(CH2)nN(IV) (R2")是1_(苯基甲基)-4_哌啶胺、2-[4_(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺、2-(1-哌啶基)乙胺、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺、1-[(苯基甲基)_3_批咯燒基]胺、3_[ (I-批咯燒基)丙基]胺、3_[(六氫-IH-氮雜革' -I-基)丙基]胺、(I-甲基-4-哌啶基)胺、3-[(4_嗎啉基)丙基]胺、3-[ (2-氧代-I-吡咯烷基) 丙基]-胺、2-[(4_嗎啉基)乙基]胺、2-[ (I-吡咯烷基)乙基]-胺或[(I-乙基-2-吡咯燒基)甲基]氣基。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及R2'是任選取代的。卜10烷基時(shí)，所述的烷基獨(dú)立地被(CRltlR2tl)nNR6R6.或(CRltlR2tl)nNR6R6, Q_4烷基NR6R6.取代一次或多次。在一種實(shí)施方案中，Re和Re,獨(dú)立地是任選取代的CV4烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基。優(yōu)選地，(CH2)nN(R2’)(R2〃 )是3_( 二甲氨基)丙基(甲基)胺、3_( 二乙氨基)丙胺、丙胺、(2，2-二甲丙基)胺、(2-羥丙基)氨基、2-( 二甲氨基)乙胺、2-( 二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-( 二甲氨基)丙胺、2-( 二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-( 二乙氨基)丙胺、2_(甲基氨基)乙胺、[(I-甲基乙基)氨基]乙胺、3_( 二乙氨基)丙胺、3_( 二丁基氨基)丙胺、3-[(1_甲基乙基)氨基]丙胺、3_(1，I-二甲基乙基)氨基丙基胺、3_( 二甲氨基)-2，2- 二甲基丙基胺、4-( 二乙氨基)-I-甲基丁基胺或3_[ [3_( 二甲氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。合適地，R2-選自氣、C1^0燒基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基燒基、芳基、芳基C1,燒基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1,烷基部分，以及其中所述的部分，除氫外，可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代1-4次=C1,烷基、鹵代C1,烷基、C2_1Q鏈稀基、C2_10塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、齒素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe.,(CR10R20)nNReRe, Ch 烷基 NRA，、(CRiciR2tl) nCN、(CRltlR2tl)nS (0) 2NReRe，、(CRltlR2tl)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC(Z) 0R6、(CR10R20)nC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN(R10, ) C(Z) R6, (CR10R20)nN(R10,)C (=N (R10O) NReRe- (CR10R20)nC (=NOR6) NReRe ,、(CR10R20) n0C (Z) NReRe,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z)NReRe,或(CR10R20)nN(R10, )C(Z)OR7 ;或者其中 R2〃是所述的部分(CR10R20)tX1 (CR10R20)qC(A1)(A2) (A3)。合適地，t是2-6的整數(shù)。合適地，q是0或1-10的整數(shù)。合適地,A1是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基。合適地，A2是任選取代的C1,烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜芳基、雜芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基。合適地，A3是氫或任選取代的C1,烷基。所述的A:、A2和A3C1,烷基部分可以任選在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面的基團(tuán)取代一次或多次，優(yōu)選被取代1-4次鹵素，例如氯、氟、溴或碘；鹵代C1,烷基，如CF3*CHF2CF3 ；C2-I0鏈稀基、C2_1(l塊基、C3_7環(huán)燒基、C3_7環(huán)燒基C1,燒基、C5_7環(huán)稀基、C5_7環(huán)稀基C1,燒基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20)nN (R10, ) S (0)2R7> (CR10R20)nNR4R14,(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20) nC (Z) R6、(CR10R20) n0C (Z) R6、(CR10R20)nC (Z) OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN (R10, ) C (Z) R6、(CR10R20)nN (R10O C (=N (R10, )) NR4R14' (CR10R20)n0C (Z) NR4R14, (CR10R20) nN (R10,) C (Z) NR4R14 或(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) OR70 在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，X是R2,以及R2是(CRltlR2tl)t; X1 (CR10R20)qC(A1) (A2)(A3)或(CRltlR2ci)t; C(A1) (A2) (A3)。在另一種實(shí)施方案中，q’ 是 O。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)R2是所述的部分(CRiciR2tl) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)時(shí)，q’是0, X1是氮，q是0或I, A1是任選取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基燒基，以及A2是任選取代的芳基。更具體地說，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或I-苯基-2-(1-吡咯烷
基)乙基]氣基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中為為和A3部分中的一個(gè)或多個(gè)是被(CRltlR2tl) 01 6取代的。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，(CRltlR2tl)nOR6中的R6取代基是氫。在本發(fā)明的還有另一種實(shí)施方案中，X是R2,以及R2是(CRltlR2tl)t; C(A1) (A2) (A3)，例如 CH (CH20H) 2 或 C (CH3) (CH2OH) 2 ;或其中 R2 是(CRltlR2tl) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)以及 q’是 0，以及所述的部分是 X1 (CR10R20) qCH (CH2OH) 2 或 X1 (CR10R20) qC (CH3) (CH2OH)2 ;在另一種實(shí)施方案中，X1是氧或氮。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X是 R2、OR；、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R； ) (R2")。
在另一種實(shí)施方案中，X 是 S (0)mR；、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R； ) (R2")。在還有另一種實(shí)施方案中，X是(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2’) (R2")。在還有另一種實(shí)施方案中，X是(CH2)nNR4R14。在還有另一種實(shí)施方案中，X是(CH2)nNOV ) (V )。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X是 R2、OR2,、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2') (R2")。合適地，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，那么R4和R14是C1,烷基、芳基、芳基_<卜4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cu燒基、雜芳基或雜芳基Cu燒基。合適地，所述的Cu燒基可以在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地被下面基團(tuán)取代一次或多次NR4，R14，；鹵素、羥基、烷氧基、C (O)NR4.R14,或NR4, C (0) C1,烷基。優(yōu)選地，所述的Q_4烷基被NR4. R14,取代。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R4和R14沒有環(huán)化時(shí)，R4和R14中的至少一個(gè)可以是氫。在另一種實(shí)施方案中，R4和Rw兩個(gè)都不是氫。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，R4和R14之一是氫，以及另一個(gè)是任選取代的雜芳基Cy烷基。合適地，所述的任選取代的雜芳基烷基是咪唑基烷基，例如IH-咪唑-2-基-甲基。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是雜芳基C^4烷基部分時(shí)，所述的雜芳基環(huán)選自任選取代的噻吩基、吡咯基、喝唑基、噻唑基、異*i唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并胃惡唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。合適地，所述的雜芳基Ch烷基選自任選取代的吡咯基、噗唑基、噻唑基、異疇唑基、咪唑基、苯并*惡唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是雜環(huán)基C^4烷基部分時(shí)，那么所述的任選取代的雜環(huán)選自任選取代的四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代。合適地，所述的雜環(huán)基CV4烷基部分選自任選取代的吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉代。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14與氮一起環(huán)化形成任選取代的例如如上所述的環(huán)時(shí)，這些環(huán)包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮雜革和嗎啉。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R14時(shí)，所述的R4和R14取代基環(huán)化形成雜環(huán)基5或6元環(huán)，其中該環(huán)如在此定義是任選取代的。當(dāng)所述的R4和R14取代基環(huán)化形成4-7元環(huán) 時(shí)，所述的任選取代基合適地選自任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、(CR10R20)nN(R10-) C(Z) 0R7、NR4，R14，或C1,烷基，被任選取代的芳基取代一次或多次。更具體地說，這些取代基包括苯基、吡咯烷基、嗎啉代、哌嗪基、4-甲基-I-哌嗪基、哌啶基、2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-I-基、5-氯-2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-I-基、二苯甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲基氨基和二甲氨基。在一種實(shí)施方案中，所述的X取代基是1，4’ -聯(lián)哌唳-I-基環(huán)，其可以是任選被取代的，例如4-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-I-基；4-哌啶基氨基、4-氨基-I-哌啶基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-甲基-I-哌嗪基、(4-嗎啉基)-1_哌啶基、(4-甲基-I-哌嗪基)-I-哌啶基、4-乙基-I-哌嗪基、(2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-I-基)-I-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-苯并咪唑-I-基)-I-哌啶基、4- (I-吡咯烷基)-I-哌啶基、4-( 二苯甲基)-I-哌嗪基、4-甲基六氫-1H-1，4- 二氮雜革-I-基、4-丙基-I-哌嗪基或4- 丁基-I-哌嗪基。在另一種實(shí)施方案中，所述的X取代基是任選取代的1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基環(huán)，4-氨基-I-哌啶基或2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNOV ) ( ")時(shí)，R2'是任選取代的C1,烷基部分，以及所述的烷基被(CRltlR2tl)nNReR6，取代，以及Re和R6,是氫或任選取代的C1,烷基。合適地，X部分是3-( 二乙氨基)丙基氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2_ ( 二甲氨基)乙基氨基、I-(甲基乙基)氨基-丙基氨基、(I, I-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(I-甲基乙基)氨基乙基氨基、2_(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-( 二甲氨基)乙基(甲基)氨基。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及R2’部分是任選取代的雜芳基C1,烷基時(shí)，所述的雜芳基部分合適地是任選取代的咪唑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，當(dāng)R4和R14沒有環(huán)化時(shí)，R4和R14中的至少一個(gè)可以是氫。在一種實(shí)施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、氟或甲基成是 I 或2 ;以及R1選自 C(Z)N(Rltf) (CR10R20) vRb、C (Z) O(CR10R20)vRb 或 N (R10，)C (Z) (CR10R20)vRb。優(yōu)選地，R1選自C(Z)N(Rltf) (CRiciR2tl)vRb。在另一種實(shí)施方案中，所述的Rb部分選自噻唑基、C1,烷基或任選取代的芳基。在另一種實(shí)施方案中，所述的Rb部分是丙基或4-氟苯基。在另一種實(shí)施方案中，所述的Rb部分是噻唑基。在另一種實(shí)施方案中，X合適地選自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基-1，4’ -聯(lián)哌啶-I’ -基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-I-哌啶基、3-( 二乙氨基)丙基氨基、3_( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2_( 二甲氨基)乙基氨基、I-甲基乙基)氨基_丙基氨基、(I, I- 二甲基乙基)氨基丙基氨基、(I-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2_( 二甲氨基)乙基(甲基)氨基。在一種實(shí)施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；g是I或2 ;以及R1選自C(Z)N(R10O (CR10R20)vRb, Rb部分是C1.烷基或任選取代的芳基，優(yōu)選丙基或4-氟苯基，或任選取代的雜芳基，優(yōu)選噻唑基；X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及n是O。在另一種實(shí)施方案中，X是(CH2)nN(IV) (R2" ), "是氫，n是0，以及R2’是被(CR10R20)nNReRe,取代的烷基。在另一種實(shí)施方案中，Re和Re,獨(dú)立地選自任選取代的C^4烷 基，例如甲基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基，優(yōu)選乙基。本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是式(Ic)化合物，式(I)和(Ia)化合物的子集，其中R1是C(Z)N(Rltf) (CR10R20)vRb^以及Rb是任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1,烷基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的雜環(huán)基C1,烷基。其余基團(tuán)與上面式(I)和(Ia)所列舉的相同。在式(Ic)化合物的另一種實(shí)施方案中，R1是C (Z)N(V ) (CR10R20)vRb^以及Rb是任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基C1,烷基。合適地，所述的雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分如上式(I)和(Ia)所定義。優(yōu)選的雜芳基環(huán)是任選取代的噻唑基環(huán)、吡啶基或噻吩環(huán)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，對(duì)于式(I)、(Ia)和(Ic)以及本文其余通式的化合物，Rr獨(dú)立地選自氫、鹵素、Ch烷基或鹵代-CV4烷基。在另一種實(shí)施方案中，R1.獨(dú)立地選自氫、氟、氯、甲基或CF3。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R1.在苯環(huán)上的鄰位被取代以及第二個(gè)R1,部分也在該環(huán)上被取代時(shí)，那么優(yōu)選所述的第二個(gè)取代不是位于另一個(gè)鄰位。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，g是I或2。合適地，在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R3是芳基部分時(shí)，它是苯環(huán)，并且所述的苯環(huán)是任選獨(dú)立地被如下的基團(tuán)取代一次或多次的，合適地被取代1-4次，所述的基團(tuán)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CV4烷基或鹵代-CV4烷基。該苯環(huán)可以合適地在2、4或6-位取代，或在2，4-位或二 -取代，例如2-氟、4-氟、2，4- 二氟、2，6- 二氟、6- 二氟或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位三-取代，例如2，4，6-三氟。優(yōu)選地，R3是2，6- 二氟苯基。
在一種實(shí)施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；g是I或2。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、(B)和(BI)的化合物還可以包括X術(shù)語B-Non-Ar-cyc部分，其如在美國6，809，199中公開的，該專利在此引入作為參考。如US6，809, 199中所表示的，Non-Ar-Cyc合適地選自；
權(quán)利要求
1.化合物，其為3-{8-(2，6_二氟苯基)-2-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]_7_氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺，或其鹽。
2.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物以及與之混合的一種或多種可藥用載體或賦形劑。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、口腔吸入、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于口服或鼻吸入給藥。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于局部給藥。
6.權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述賦形劑為稀釋劑。
7.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療，包括預(yù)防，需要的哺乳動(dòng)物中的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是牛皮癬關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性頭部外傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑或結(jié)膜炎。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是革蘭氏陰性膿毒癥。
10.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是炎性腸病。
11.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
新的含取代的2,4,8-三取代的8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物和組合物，它們作為CSBP/RK/p38激酶抑制劑在治療中的用途。
文檔編號(hào)A61P37/06GK102746300SQ201210245829
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者萬澤紅, 安東尼.W.J.庫珀, 尼薩.內(nèi)文斯, 斯蒂法諾.利維婭, 杰弗里.C.貝姆, 詹姆斯.F.卡拉漢, 貝絲.A.諾頓 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司