專利名稱：用于緩解兒科哮喘癥狀的沙丁胺醇吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于緩解患兒哮喘癥狀的沙丁胺醇吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法。
背景技術(shù)：
哮喘是一種肺部疾病，患者會出現(xiàn)(1)呼吸困難；(2)喘鳴；和(3)咳嗽。哮喘的特點是(1)氣道炎癥；(2)氣道高反應(yīng)性；和(3)氣道阻塞(或氣道狹窄)，這種阻塞可自然地部分或完全可逆，或通過治療而部分或完全可逆。哮喘的常見癥狀包括喘鳴、氣短、胸部緊縮感和持久的咳嗽。患者之間癥狀的嚴(yán)重度差異很大，甚至一個階段(發(fā)作)與另一階段的癥狀的嚴(yán)重度也不同。
哮喘的主要病因肺部內(nèi)膜的慢性炎癥。這種炎癥與氣道對刺激源例如過敏原、刺激劑、冷空氣和病毒等的敏感性(高反應(yīng)性)增加有關(guān)。當(dāng)與這些觸發(fā)因素接觸時，內(nèi)膜會發(fā)生過敏反應(yīng)引起痙攣，從而使氣道收縮。這種支氣管收縮伴隨水腫和粘稠分泌物的釋放，使通過肺部的空氣減少，從而產(chǎn)生通常與哮喘相關(guān)的癥狀。
哮喘是兒童中最常見的慢性肺病。據(jù)報道，美國兒童中的哮喘增長了160％。幼兒的哮喘住院治療率也很高，這部分地是由于很難利用現(xiàn)有的給藥裝置和無法使用哮喘治療的最佳劑量。
盡管在急救和急救護理用藥方面有一定進展，但是根據(jù)年齡的不同，兒科的哮喘每100,00人的死亡率為0.2到0.4。在10到14歲兒童的主要死因中，兒科哮喘排第7位。已知每年大約有0.05％的患哮喘的兒童死于該疾病。
短效吸入性β激動劑例如沙丁胺醇是緩解患兒急性哮喘癥狀的首選治療藥物。現(xiàn)用的沙丁胺醇是供噴霧器使用的2.5mg單位劑量(0.083％)的吸入溶液。盡管這是已批準(zhǔn)的用于成人的劑量，F(xiàn)DA最近擴大了標(biāo)簽標(biāo)識范圍，允許將該用量的沙丁胺醇用于年齡小至2歲的兒科哮喘患者。然而，當(dāng)有規(guī)律地給患兒施用2.5mg的沙丁胺醇制劑時，該制劑所提供的沙丁胺醇的量可能會多于需求量，因此增加了產(chǎn)生藥物副作用的風(fēng)險。
在最近修訂的哮喘治療準(zhǔn)則中，美國全國衛(wèi)生研究所推薦，兒科患者應(yīng)當(dāng)使用控制癥狀所需的最低β-激動劑劑量。然而，為了減少副作用的風(fēng)險而給12歲以下的患者使用低劑量沙丁胺醇時，必須對現(xiàn)有的哮喘藥物加以稀釋。這將產(chǎn)生一些問題，因為父母、護理人員、教師及其他人通常沒有足夠的經(jīng)驗來稀釋這些藥物，這會造成污染或不當(dāng)給藥以及其他問題。
另外，在用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的吸入溶液中，還常含有抗微生物性防腐劑例如苯扎氯銨(BAC)。存在于這些溶液中的BAC，通常不影響支氣管擴張藥的短期(單劑量)效果。然而，病案報告表明重復(fù)使用含有BAC的哮喘藥劑治療可能導(dǎo)致反常的支氣管收縮。當(dāng)哮喘受試者吸入BAC時，可能還會導(dǎo)致劑量依賴性的支氣管收縮。盡管存在這些副作用，許多市售沙丁胺醇吸入溶液仍含有BAC。
因此，需要有一種改良的沙丁胺醇吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法來緩解兒科哮喘癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入溶液。本發(fā)明的另一個目的是提供預(yù)包裝的、預(yù)定量的劑量降低的沙丁胺醇無菌吸入溶液，以用于緩解2至12歲哮喘患者的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供不含抗微生物性防腐劑的沙丁胺醇吸入溶液，用于緩解兒科哮喘患者的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供緩解與兒科哮喘相關(guān)的支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入制劑的施用方法。
本發(fā)明的另一目的是提供用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的試劑盒或系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一目的是提供用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的吸入溶液的制備方法。
本發(fā)明的另一目的包括用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的裝置。
通過以下詳細(xì)說明和附圖，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將很容易理解本發(fā)明的其它目的、特點和優(yōu)點。


圖1-4為經(jīng)噴霧器施用本發(fā)明吸入溶液的非限定性示例。
圖5為本發(fā)明統(tǒng)一預(yù)包裝的試劑盒或系統(tǒng)的非限定性示例。
圖6為裝有本發(fā)明吸入系統(tǒng)的一個或多個預(yù)裝填容器的非限定性示例。
圖7為本發(fā)明所用標(biāo)簽的非限定性示例。
具體實施例方式
沙丁胺醇本發(fā)明基于沙丁胺醇的支氣管擴張作用以緩解與兒科哮喘相關(guān)的癥狀。在此所用的術(shù)語“沙丁胺醇”(albuterol)包括但不限于能對兒科患者產(chǎn)生預(yù)期支氣管擴張作用的任何形式的沙丁胺醇，其中包括但不限于沙丁胺醇的所有互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酸酐、酸加成鹽類、堿式鹽類、溶劑化物、類似物及其衍生物。
在本發(fā)明中，可接受的沙丁胺醇鹽類可包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等。這些及其他可接受鹽類描述于美國專利3,644,353，其公開內(nèi)容在此全部引入作為參考。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的沙丁胺醇鹽是硫酸鹽。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液包含外消旋硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是具有相對選擇性的β-2-腎上腺素能支氣管擴張藥，其實驗式為C13H21NO3。硫酸沙丁胺醇的化學(xué)名稱為α′-[(叔丁氨基)甲基]-4-羥基-間二甲苯-α，α′-二醇硫酸鹽(2∶1)(鹽)，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 在本發(fā)明中，沙丁胺醇可存在于各種藥用載體中，所述載體包括但不限于水或含有可藥用量滲透壓調(diào)節(jié)劑的其它水性溶液。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液包括兒科治療有效量的沙丁胺醇。在此所用的措詞“兒科治療有效量的沙丁胺醇”是指，根據(jù)工業(yè)和/或管理標(biāo)準(zhǔn)，可供兒科患者使用的安全和可耐受量的沙丁胺醇。該量足以有效誘導(dǎo)患兒的支氣管擴張和/或緩解其支氣管痙攣。
在本發(fā)明吸入溶液中，兒科治療有效量的沙丁胺醇包括約為0.63mg或約1.25mg的沙丁胺醇。在此，所述沙丁胺醇的效力分別約等于0.75mg和約1.50mg硫酸沙丁胺醇。在一個可供選擇的實施方案中，兒科治療有效量的沙丁胺醇包括約0.63mg～約1.25mg的沙丁胺醇。在另一可供選擇的實施方案中，這種兒科量包括不高于約1.25mg的沙丁胺醇，或包括1.25mg的沙丁胺醇或更低。
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，兒科治療有效量的沙丁胺醇包括約0.08mg～約1.90mg沙丁胺醇，其中包括以下中間量的沙丁胺醇約0.08mg～約0.20mg；約0.21mg～約0.50mg；約0.51mg～約0.60mg；約0.61mg～約0.70mg；約0.71mg～約0.80mg；約0.81mg～約0.90mg；約0.91mg～約1.0mg；約1.01mg～約1.05mg；約1.06mg～約1.10mg；約1.11mg～約1.15mg；約1.16mg～約1.20mg；約1.21mg～約1.25mg；約1.26mg～約1.30mg；約1.31mg～約1.35mg；約1.36mg～約1.40mg；約1.41mg～約1.45mg；約1.46mg～約1.50mg；約1.51mg～約1.55mg；約1.56mg～約1.60mg；約1.61mg～約1.65mg；約1.66mg～約1.70mg；約1.71mg～約1.75mg；約1.76mg～約1.80mg；約1.81mg～約1.85mg；約1.86mg～約1.90mg。
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，兒科治療有效量的沙丁胺醇包括約0.1mg～約2.5mg硫酸沙丁胺醇，其包括以下中間量的硫酸沙丁胺醇約0.1mg～約0.2mg；約0.3mg～約0.4mg；約0.5mg～約0.6mg；約0.7mg～約0.8mg；約0.9mg～約1.00mg；約1.01mg～約1.20mg；約1.21mg～約1.40mg；約1.41mg～約1.60mg；約1.61mg～約1.80mg；約1.81mg～約2.00mg；約2.01mg～約2.20mg；約2.21mg～約2.40mg；約2.41mg～約2.50mg。
在本發(fā)明另一可供選擇的實施方案中，兒科治療有效量的沙丁胺醇包括約為0.002重量％～約0.075重量％的沙丁胺醇，其中包括以下中間量的沙丁胺醇約0.002重量％～約0.010重量％；約0.011重量％～約0.020重量％；約0.021重量％～約0.030重量％；約0.031重量％～約0.040重量％；約0.041重量％～約0.050重量％；約0.051重量％～約0.060重量％；約0.061重量％～約0.070重量％；約0.071重量％～約0.075重量％。
在本發(fā)明另一可供選擇的實施方案中，兒科治療有效量的沙丁胺醇可包括溶液中約為0.003重量％～約0.1％重量的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中間量的硫酸沙丁胺醇約0.003重量％～約0.010重量％；約0.011重量％～約0.020重量％；約0.021重量％～約0.030重量％；約0.031重量％～約0.040重量％；約0.041重量％～約0.050重量％；約0.051重量％～約0.060重量％；約0.061重量％～約0.070重量％；約0.071重量％～約0.080重量％；約0.081重量％～約0.090重量％；約0.091重量％～約0.10重量％。
大多數(shù)的藥物吸入溶液溶包含抗微生物性防腐劑例如BAC或EDTA。與含BAC的溶液有關(guān)的問題是，如果在短時間間隔內(nèi)重復(fù)施用溶液，BAC可能會導(dǎo)致反常的支氣管收縮。另一個問題是，當(dāng)哮喘患者吸入后，BAC可能引起劑量依賴性的支氣管收縮。本發(fā)明吸入溶液不含BAC，因此更適于兒科患者，特別適于在緊急狀況下使用，因為這種狀況下需要短時間內(nèi)反復(fù)施用該吸入溶液。同時，給兒科患者施用不含BAC的吸入溶液，降低了與BAC相關(guān)的不利作用的伴隨發(fā)生，也降低了與BAC相關(guān)的毒性及其他副作用。
本發(fā)明吸入溶液也可為單位劑量無菌藥物，這樣就使溶液避免了使用BAC的需要。此外，如表1所示，本發(fā)明無菌形式的制劑(包含兒科治療有效量的沙丁胺醇)提供了穩(wěn)定的兒科用吸入溶液，因此該制劑可長期保存(例如在貨架上)。
表1穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

*相對于標(biāo)示值(分別為0.021重量％和0.042重量％沙丁胺醇)的百分?jǐn)?shù)。
(注mOsm/kg為毫滲/千克)無菌吸入溶液的另一益處是降低了給藥時引入污染的可能性，因此減低了患者機會感染的幾率。
如上所述，在此提供的組合物是穩(wěn)定的。例如，在此提供的組合物可在約15～30℃保存，并在相當(dāng)長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定。在一個實施方案中，組合物于25℃保存。
在另一個實施方案中，在一定溫度經(jīng)長時間后，在此提供的組合物的穩(wěn)定性可包含大于80％、85％、90％或95％的活性成分即沙丁胺醇的初始量。例如，25℃下穩(wěn)定30天的組合物，經(jīng)25℃保存30天后組合物中應(yīng)含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分。
在另一個實施方案中，所述組合物在長期保存期間是穩(wěn)定的，即組合物在25℃長期保存1、2或3年以上(即保存期)后，仍適于施用給對此有需要的受試者。在其它實施方案中，例如，采用Arrhenius動力學(xué)測得，經(jīng)歷這種保存后，仍含有＞80％、＞85％、＞90％或＞95％的支氣管擴張劑。
可采用如下表2所示的隨時間出現(xiàn)的副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，來表征本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性。
表2

ND＝未測出在一個實施方案中，以美國公共衛(wèi)生協(xié)會(APHA)規(guī)定的顯色法為基礎(chǔ)測定，所述組合物至少基本上是澄清的。在本發(fā)明另一個實施方案中，在25℃放置長達(dá)24個月后，組合物的APHA色度結(jié)果為小于10單位，或優(yōu)選為0～5單位、最優(yōu)選0單位(以APHA標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ))。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法提供約含有0.021％或0.042％沙丁胺醇/瓶的組合物。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法提供每瓶中具有如下沙丁胺醇含量的組合物約0.0197％w/v(重量/瓶)～約0.0218％w/v、約0.0201％w/v～約0.0214％w/v、約0.0394％w/v～約0.0436％w/v和約0.0403％w/v～約0.0428％w/v。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法提供平均裝量為約2.80ml/瓶～約3.30ml/瓶。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法提供包含最少量雜質(zhì)的組合物，所述污染物包括但不限于表3

(NMT不大于)在另一可供選擇的實施方案中，這種組合物也可包含最少量的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)包括但不限于約NMT 1000～5000個粒子、優(yōu)選約NMT 3800粒/瓶＞2mm；約NMT 10～100粒、優(yōu)選約80粒/瓶＞10mcm；或約NMT 1～5粒，優(yōu)選約NMT 3粒/瓶＞25mcm。
重要的問題是堅持哮喘藥物療法和防止對哮喘錯誤用藥。為哮喘患者提供預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量的沙丁胺醇能顯著減少的這些問題。以這種方式提供沙丁胺醇，提供了便利并消除配制適當(dāng)劑量過程中的混亂，從而簡化了哮喘的治療。這些優(yōu)點在兒科哮喘的治療中尤為明顯，因為經(jīng)常需采用多劑量單位并必須稀釋成適于兒科患者治療的特定濃度。這產(chǎn)生了一些問題，例如，哮喘治療時需要從多劑量單位稀釋為單個劑量單位進行施用，這時，有時是缺乏適當(dāng)?shù)幕旌匣蛳♂屨f明，有時是用于配制和使用哮喘藥物的指導(dǎo)可能難以遵循，或容易丟失這些說明。更重要問題是隨便稀釋或混合哮喘藥物，這可導(dǎo)致施用劑量錯誤。這對于那些對高劑量哮喘藥物缺乏耐受性的患者而言特別不利。不適當(dāng)?shù)幕旌弦部蓪?dǎo)致治療失敗，這樣需要額外的醫(yī)療維護，因此增加了與治療相關(guān)的時間、費用和人員開支。
本發(fā)明通過提供負(fù)載于預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量的和/或單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇，克服了前述問題。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一個或多個預(yù)裝填容器。所述容器均包括單個劑量單位的水性溶液，所述溶液包括用于緩解兒科哮喘支氣管痙攣的兒科治療有效量的沙丁胺醇。以這種方式提供吸入溶液，避免了將哮喘藥物稀釋或混合成適于治療的劑量的需要。同時也不需特殊的配藥操作從而減低用藥差錯幾率。另外，也降低交叉污染的風(fēng)險，并且采用預(yù)混合的即用形式的吸入溶液也降低了用藥時的浪費。
與用于緩解患兒支氣管痙攣的常規(guī)治療相比，本發(fā)明改善了使用者的順從性和生活質(zhì)量。任何哮喘治療的順從性水平部分地取決于使用者的動力和個人調(diào)配藥物的技術(shù)，然而通過控制例如施用藥物的容易性以及接受治療的合意性等因素可改善順從性。
本發(fā)明為緩解患兒的支氣管痙攣提供了便利、快速和可靠的治療，優(yōu)于常規(guī)的哮喘治療。本發(fā)明通過提供裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液的一個或多個劑量給藥容器，來促進使用者的順從性，其中吸入溶液包括兒科治療有效量的沙丁胺醇?？稍诰徑膺@種支氣管痙攣方法中使用所述容器，或?qū)⑺鋈萜餮b入實現(xiàn)上述治療目的系統(tǒng)和/或試劑盒中。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明制劑是裝于單個容器中的不含BAC的預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌吸入溶液，其中含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇。每單位劑量容器裝有在無菌水性溶液中的0.75mg/3ml硫酸沙丁胺醇(相當(dāng)于0.63mg沙丁胺醇)或1.50mg/3ml硫酸沙丁胺醇(相當(dāng)于1.25mg沙丁胺醇)?？杉尤肼然c調(diào)節(jié)溶液的等滲性，可加入硫酸將溶液的pH調(diào)至約3.5。本發(fā)明吸入溶液可包括或不包括螯合劑例如EDTA。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液是不含BAC的3ml無菌噴霧劑溶液，其中含有約為0.75mg/ml～約1.50mg/3ml的硫酸沙丁胺醇(分別相當(dāng)于約0.63mg～約1.25mg沙丁胺醇)。噴霧劑溶液裝于單位劑量的低濃密聚乙烯(LDPE)容器中。每單位劑量容器可置于箔制囊中，每個箔制囊包含5個或更多個單位劑量容器。包含該單位劑量容器的箔制囊均置于貨架紙板箱中。
本發(fā)明提供了用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入溶液，所述哮喘包括但不限于過敏(外源性)哮喘、非過敏(內(nèi)源性)哮喘、職業(yè)性哮喘和阿斯匹林敏感性哮喘。本發(fā)明還提供用于緩解與不同種類兒科哮喘相關(guān)的支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入溶液，所述哮喘包括但不限于嚴(yán)重持續(xù)性哮喘、中度持續(xù)性哮喘、輕度持續(xù)性哮喘和輕度間斷性哮喘。不同種類的哮喘的相關(guān)特征如表4所示，該表中的資料僅供示例說明。對本發(fā)明沒有限制作用。
表4

(FEV1第1秒鐘用力呼吸量；FVC用力肺活量)在本發(fā)明中，施用兒科治療有效量的沙丁胺醇以誘導(dǎo)兒科哮喘患者支氣管擴張和/或緩解支氣管痙攣?？稍谥夤墀d攣發(fā)作后，將該劑量的沙丁胺醇施用給兒科患者，以減少哮喘所致的呼吸困難。在另一個實施方案中，可預(yù)防性地施用沙丁胺醇，即預(yù)防或減少支氣管痙攣的程度。
可根據(jù)個體情況確定沙丁胺醇的施用量，至少應(yīng)部分地考慮到患者的身材大小、待治療癥狀的嚴(yán)重度和所要取得的療效。每天的實際施用劑量(每次施用沙丁胺醇的量)和次數(shù)取決于給藥方式，例如采用吸入器、噴霧器或口服給藥。例如，每天經(jīng)噴霧施用一次或多次約0.63mg～約1.25mg的沙丁胺醇，將足以在大多數(shù)患兒中產(chǎn)生預(yù)期的支氣管擴張作用。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液能緩解2～12歲患者的支氣管痙攣。例如，含0.63mg單位劑量的沙丁胺醇吸入溶液對10歲或更小且體重小于等于40kg的幼兒或患不太嚴(yán)重哮喘的兒童有效。長期使用1.25mg單位劑量的沙丁胺醇對11～12歲兒童、體重大于40kg的兒童或患較嚴(yán)重哮喘的兒童有效。
另外，本發(fā)明沙丁胺醇吸入溶液可與一種或多種其它藥物聯(lián)用。例如，止喘藥例如茶堿或特布他林，或抗組胺劑或鎮(zhèn)痛藥例如阿斯匹林、對乙酰氨基酚或布洛芬，可與兒科治療有效量的沙丁胺醇聯(lián)用或在接近的時間內(nèi)施用?？刹捎脝畏N制劑或兩種分開的體系來施用沙丁胺醇和上述一種或多種藥物。根據(jù)本發(fā)明，可視乎需要，定期將兒科治療有效量的沙丁胺醇單獨或與其它藥物聯(lián)合施用給個體，以減輕哮喘癥狀。
在本發(fā)明一個可供選擇的實施方案中，可采用配有面罩的定位架(spacer)或固定腔(holding chamber)，施用用來迅速緩解癥狀的兒科治療有效量的沙丁胺醇和高劑量的吸入性皮質(zhì)類固醇，從而緩解嚴(yán)重的持續(xù)性哮喘。如有需要，也可經(jīng)口施用皮質(zhì)類固醇(2mg/kg/天)。口服皮質(zhì)類固醇應(yīng)降至穩(wěn)定癥狀所需的每日最低量或隔日劑量。
對于中度持續(xù)性哮喘，其治療包括采用配有面罩的定位架或固定腔施用用來迅速緩解癥狀的兒科治療有效量的沙丁胺醇和中等水平劑量的吸入性皮質(zhì)類固醇。一旦控制了癥狀，可降低吸入性皮質(zhì)類固醇劑量，并可加入吸入性奈多羅米或茶堿。
對于輕度持續(xù)性哮喘，其治療包括采用配有面罩的定位架或固定腔，施用能迅速緩解癥狀的兒科治療有效量的本發(fā)明制劑和每日施用抗炎藥物(例如低劑量吸入性皮質(zhì)類固醇)，或嘗試經(jīng)噴霧器施用色甘酸或經(jīng)MDI施用奈多羅米。對于輕度間隔性哮喘，除了施用兒科治療有效量的沙丁胺醇以外，通常不需每日藥物治療。
在另一可供選擇的實施方案中，可采用噴霧器施用本發(fā)明吸入溶液，所述噴霧器包括但不限于噴射噴霧器、超聲波噴霧器和呼吸促動噴霧器。優(yōu)選地，該噴霧器是連接到能產(chǎn)生足夠氣流的空氣壓縮機上的噴射噴霧器。噴霧器配備有咬口(mouthpiece)或適宜的面罩。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒裝有用于緩解患兒支氣管痙攣的吸入溶液，所述溶液包含預(yù)包裝的、預(yù)定量的預(yù)混合和/或單個單位劑量形式的兒科治療有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液是無菌的和/或不含抗微生物性防腐劑的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于組裝和保存一個或多個預(yù)裝填劑量給藥容器的系統(tǒng)和/或試劑盒，所述容器均裝有含單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇的預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液。這種系統(tǒng)和/或試劑盒可提供這種預(yù)包裝形式的容器。所述一個或多個容器可由塑料形成，其包括但不限于半透性的塑料例如LDPE。所述容器也可具有Twist-FlexTM頂蓋(top)，這種頂蓋具有易于握持的衣鉤狀把手，于是，通過用手扭開該把手即可打開容器。Twist-FlexTM頂蓋的有利之處在于，它使溶液的釋放更容易，防止?jié)姙R，并且無需切去頂蓋即可打開容器等，從而減少了交叉污染。所述一個或多個半透性的單個單位劑量容器預(yù)包裝于密封的鋁箔囊中，鋁箔能提供阻擋環(huán)境污染和光線的保護性屏障。這種屏障提高了吸入溶液的保存期和穩(wěn)定性。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明包括適于兒科哮喘患者用的預(yù)包裝吸入系統(tǒng)和/或試劑盒。所述預(yù)包裝系統(tǒng)和/或試劑盒包括(a)一個或多個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；(b)使用所述單位劑量治療兒科哮喘的用法說明；和(c)預(yù)裝填有一個或多個單位劑量的沙丁胺醇的劑量給藥容器。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明預(yù)包裝吸入系統(tǒng)和/或試劑盒提供一個或多個預(yù)混合的、預(yù)定量的單位劑量藥瓶和該藥瓶的用法說明，該藥瓶中裝有用于緩解兒科哮喘支氣管痙攣的兒科治療有效量的沙丁胺醇。
預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒可以是多種形式，例如包括但不限于裝有一個或多個預(yù)包裝的單位劑量藥瓶的盒，或者裝有多個獨立包裝或者囊的盒，所述獨立包裝或囊中裝有一個或多個單位劑量的藥瓶。例如，用于緩解兒科哮喘支氣管痙攣的整體預(yù)包裝系統(tǒng)和/或試劑盒如圖5所示。具體的說，圖5描述了支撐性包裝、盒、紙板箱或容器10，其包含預(yù)包裝的、預(yù)裝填的劑量給藥容器21～25。每一容器裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液。所述吸入溶液含有單位劑量的用于緩解兒科哮喘支氣管痙攣的兒科治療有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液是無菌和/或不含BAC的。
支撐性包裝、盒、紙板箱或容器10中也可附有一個或多個標(biāo)簽13。所述一個或多個標(biāo)簽13可具有標(biāo)記14，標(biāo)記14表示該溶液可用于緩解患兒的支氣管痙攣。所述標(biāo)簽也可包括標(biāo)記15，標(biāo)記15提供了使用該吸入溶液來緩解患兒的支氣管痙攣的用法說明。在此所用的“標(biāo)記”(indicia)包括但不限于文字、圖片、圖、符號和/或式樣。所述一個或多個標(biāo)簽13上的標(biāo)記的非限定性示例如圖7所示。所述一個或多個標(biāo)簽可附于支撐性包裝、盒、紙板箱和容器10的一個或多個表面，或者是單張形式，或者是其任意組合形式。支撐性包裝10還具有用于封閉包裝材料的蓋16。
本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒也可包括用來促進使用者順從性的標(biāo)簽和/或說明。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒包括裝有一個或多個預(yù)包裝藥瓶的包裝材料，所述藥瓶裝有含有兒科治療有效沙胺醇量的預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌單位劑量吸入溶液。所述包裝材料還可進一步具有標(biāo)簽，該標(biāo)簽指示各藥瓶均可用于噴霧器治療，以便緩解兒科哮喘支氣管痙攣。該用法說明還包括每一次噴霧治療的劑量說明，采用例如噴霧器給藥的說明。所述說明可附于包裝材料的一個或多個表面，或者是單張形式，或者是其任意組合形式。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及用于誘導(dǎo)哮喘患兒支氣管擴張的預(yù)包裝治療系統(tǒng)和/或試劑盒，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(a)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝填不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌水性吸入溶液，所述溶液包括單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇；其中外消旋沙丁胺醇的劑量約為0.63mg或約為1.25mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；其中所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長保存期；(b)標(biāo)記，其包括與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法的信息；(c)其中所述適應(yīng)癥信息包括告知所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣；和(d)其中不良反應(yīng)信息包括告知施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生中耳炎和皮膚附件感染。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括以下信息對于2～12歲患者的劑量為0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，經(jīng)噴霧每天施用3～4次，每次5～15分鐘。不良反應(yīng)信息還包括施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感癥狀、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒適于誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(a)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝有不含BAC的、預(yù)混合的、預(yù)定量的、穩(wěn)定的約3ml無菌水性吸入溶液，所述溶液基本上由單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇組成；其中外消旋沙丁胺醇的劑量約為0.63mg或約1.25mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(b)標(biāo)記，所述標(biāo)記包括與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法的信息；(c)其中所述適應(yīng)癥信息包括所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣的信息；(d)不良反應(yīng)信息還包括施用一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感癥狀、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心；和
(e)其中劑量和用法信息包括以下信息對于2～12歲患者的劑量為0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，經(jīng)噴霧每天施用3～4次，每次5～15分鐘。
本發(fā)明也涉及治療兒科哮喘支氣管痙攣的方法，其中施用單位劑量形式的約0.63～約1.25mg沙丁胺醇。所述單位劑量可以為噴霧器溶液形式。
在另一實施方案中，本發(fā)明方法包括將含有兒科治療有效量的沙丁胺醇的吸入溶液施用給對此有需要的2～12歲患者的步驟。所述吸入溶液可含有約0.63～約1.25mg的沙丁胺醇。所述吸入溶液可以是預(yù)混合的、預(yù)定量的、不含抗微生物防腐劑和/或無菌的。該吸入溶液可裝于單位劑量藥瓶中。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法包括將含有兒科治療有效量的沙丁胺醇的吸入溶液施用給對此有需要的兒科患者的步驟。所述吸入溶液經(jīng)噴霧器、更優(yōu)選與具有足夠氣流的空氣壓縮機連接的噴射噴霧器施用。
在另一可供選擇的實施方案中，參見圖1～4，本發(fā)明方法包括步驟(i)將含有兒科治療有效量的沙丁胺醇1的吸入溶液裝入噴霧器杯2中，可通過與壓縮氣缸或電動壓縮機相連來為該噴霧器傳送動力；(ii)采用“T”形接頭3使噴霧器杯蓋4與咬口5或面罩6相連；(iii)通過氣體噴射的速度吸出吸入溶液，并將其碎化成氣霧劑；(iv)使氣霧劑經(jīng)咬口5或面罩6進入支氣管痙攣患者7中；和(v)患者繼續(xù)呼吸，直到噴霧器室8不再形成細(xì)霧為止。該操作可在約5～15分鐘內(nèi)完成。
在一個可供選擇的實施方案中，施用給2～12歲患者的初始劑量通常為約0.63～約1.25mg沙丁胺醇，根據(jù)需要每日噴霧施用3或4次。為了施用給上述量的沙丁胺醇，可通過噴霧器使用含單個劑量單位的藥瓶(例如約1.50mg/3ml或約0.75mg/3ml硫酸沙丁胺醇)中的全部內(nèi)含物。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)噴霧器流速使之在5～15分鐘內(nèi)施用完硫酸沙丁胺醇。1.25mg的劑量可使6～12歲患有嚴(yán)重哮喘的(基線FEV1低于預(yù)測值的60％)、體重大于40kg或11～12歲患者產(chǎn)生較好的初始反應(yīng)。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法包括步驟(i)通過稀釋含有沙丁胺醇的一種或多種溶液，配制含有兒科治療有效量的沙丁胺醇的吸入溶液；和(ii)將該吸入溶液施用給對此有需要的兒科患者。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及誘導(dǎo)哮喘患兒支氣管擴張的方法，所述方法包括步驟(a)向患兒或處方醫(yī)生提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述容器均預(yù)裝填約3ml的預(yù)混合的、預(yù)定量的穩(wěn)定的水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯銨，其中含有單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇；其中外消旋沙丁胺醇的劑量為約0.63mg或約1.25mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于噴霧器噴霧；其中所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(b)向患兒或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法的信息；(c)其中所述適應(yīng)癥信息告知患者或處方醫(yī)生所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣；和(d))其中所述不良反應(yīng)信息告知施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生中耳炎和皮膚附件感染。
在另一可供選擇的實施方案中，劑量或施用信息告知患者或處方醫(yī)生，施用給2～12歲患者的劑量為0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，經(jīng)噴霧每天施用3～4次，每次5～15分鐘。不良反應(yīng)信息還可包括施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的預(yù)制列表，所述不良反應(yīng)包括哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感癥狀、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心。
在另一實施方案中，本發(fā)明的方法涉及誘導(dǎo)哮喘患兒支氣管擴張。所述方法可包括步驟(a)向患兒或處方醫(yī)生提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)；所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝填不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌穩(wěn)定水性吸入溶液，所述溶液基本上由單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇組成；其中外消旋沙丁胺醇的劑量約為0.63或約為1.25mg；其中外消旋沙丁胺醇是酸加成鹽形式；其中所述酸加成鹽硫酸沙丁胺醇；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于噴霧器噴霧；其中所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長保存期；(b)向患兒或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的預(yù)包裝治療系統(tǒng)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法的信息；(c)其中所述適應(yīng)癥信息告知患者或處方醫(yī)生，所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣；(d)其中所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生中耳炎、皮膚附件感染、哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感癥狀、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心；和(e)其中所述劑量和用法信息告知患者或處方醫(yī)生，施用給2～12歲患者的劑量為0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，經(jīng)噴霧每天施用3～4次，每次5～15分鐘。
本發(fā)明還提供預(yù)混合的、預(yù)定量的和/或不含BAC的無菌吸入溶液的制備方法，所述溶液包含單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺。在該實施方案中，本發(fā)明方法包括以下一個或多個步驟(i)向載體例如水中加入兒科治療有效量的沙丁胺醇；(ii)選擇性地，使溶液滅菌并密封容器?？杉尤霛B透壓調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液等滲。在本發(fā)明一個實施方案中，本發(fā)明溶液是等滲的?？杉尤霛B透壓調(diào)節(jié)劑將溶液的等滲性調(diào)至約280～約320mOsm/kg，從而達(dá)到等滲。另外，可加入酸(例如硫酸)將溶液的pH水平調(diào)至約3.0～約4.0，優(yōu)選約為3.5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明吸入溶液的制備方法包括以下一個或多個步驟(i)向載體例如水中加入至少兒科治療有效量的沙丁胺醇；(ii)將所得混合物裝入容器中，并經(jīng)蒸汽滅菌法或本領(lǐng)域已知的任何其它滅菌方法對該混合物滅菌。將每一混合物填入藥瓶中，然后包裝，保存和/或直接使用。在此所得的混合物是穩(wěn)定的，如有必要可在滅菌后將其分裝成多個混合物，每一混合物均包含單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇。
可使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及其混合物。也可采用其它滲透壓調(diào)節(jié)劑，它們包括但不限于甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明可包含約0.4重量％～約1.0重量％的離子鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明包括0.9重量％的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
在一個可供選擇的實施方案中，可按下法制備本發(fā)明吸入溶液(1)給高密度聚乙烯(HDPE)或不銹鋼制劑罐安裝底部排口和用于攪拌的蠕動再回流系統(tǒng)(供HDPE罐)或三葉攪拌器(tri-blender)(供不銹鋼罐)；(ii)攪拌下，向罐中加入約90％所需量的18～25℃的凈化水USP(美國藥典級)；(iii)向罐中加入硫酸、氯化鈉USP和至少兒科治療有效量的硫酸沙丁胺醇USP；(iv)繼續(xù)攪拌至所有化學(xué)組分溶解；(v)如有必要，加入凈化水USP調(diào)終容積，制得沙丁胺醇的混合物。
將沙丁胺醇混合物從制劑罐通過清潔的輸送管線直接注入成型裝填密封(FFS)機中。使沙丁胺醇混合物通過0.2微米的滅菌筒式濾器到達(dá)無菌空氣淋浴間的裝填噴嘴，隨后進入成型的低密度聚乙烯(LDPE)藥瓶中。將無菌的沙丁胺醇混合物裝入藥瓶中，使每一藥瓶包含單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇。然后密封填充后的藥瓶。在無菌條件下，采用FFS機以一個連續(xù)的操作使藥瓶成型、裝填和密封，從而生產(chǎn)出無菌產(chǎn)品。例如，可采用自動包裝機，將一排五只填充的藥瓶(圖6)包裝于保護性層壓箔制囊中。然后將5～12個這種囊包裝于貨架紙板箱中，從而形成了用于治療哮喘患兒的預(yù)包裝治療系統(tǒng)?？蓪⑦m當(dāng)?shù)臉?biāo)簽和用法說明加到貨架紙板箱中。
本發(fā)明還涉及形成單位劑量的噴霧劑溶液的方法，該方法包括步驟(i)在可藥用載體中配制含兒科治療有效量的沙丁胺醇的混合物。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明還可包括用于緩解兒科哮喘支氣管痙攣的裝置。這種裝置可采取其上帶有標(biāo)記的標(biāo)簽、書面說明或任何其它形式。該裝置可具有標(biāo)記，所述標(biāo)記告知，可采用在單位藥瓶中的至少一種預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量的和/或不含抗微生物防腐劑的無菌吸入溶液來治療支氣管痙攣患者，所述吸入溶液包含單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液適于噴霧器噴霧。所述裝置還具有提供使用所述吸入溶液來緩解患者的所述支氣管痙攣的用法說明的標(biāo)記。
實施例患者隨機接受含有0.63mg/3ml或1.25mg/3ml硫酸沙丁胺醇的噴霧劑溶液或安慰劑。經(jīng)Pari LC PlusTM噴霧器和Pari PRONEBTM壓縮機施用吸入溶液。所有產(chǎn)品均為市售產(chǎn)品。
在該研究中，6～12歲的合格兒童隨機接受下述的一種藥物，每天2次(TD)，共施用4周，每次3.0mL(1)1.25mg硫酸沙丁胺醇吸入溶液·(2)9.63mg硫酸沙丁胺醇吸入溶液；或(3)安慰劑(鹽水)。在研究期間，給每位患者配備個人壓縮機驅(qū)動的Pari LC PlusTM噴霧器(Pari RespiratorEquipment公司，弗吉尼亞州里士滿)。
篩查訪診后，插入為期2周的安慰劑治療，以便確認(rèn)是否需要采取定期的β激動劑療法，并指導(dǎo)患者每日記日志和峰值氣流量測量，以及示范順應(yīng)性。在研究場所，于早晨施用給初始劑量，開始為期4周的研究。分別于給藥前、噴霧結(jié)束30分鐘后及隨后6小時中每小時進行肺功能試驗。
11天后，患者返回，交換待試藥物和日志，并于早晨給藥前和給藥后30分鐘進行肺功能試驗。完成28天的治療后，患者返回試驗場所，重復(fù)6小時的施用給待試藥物后的安全性和效力評估。日志卡片用于記錄哮喘癥狀、夜間覺醒、峰值氣流量測定值、補充施用沙丁胺醇、藥物變化和不良事件。收集生命體征(心率、血壓、呼吸頻率和體溫)以及心電圖數(shù)據(jù)，從而確定每個單位劑量和安慰劑的安全特性。
患者最初總共有349名兒童(220名男性和129名女性)隨機編入試驗，其中288位完成了為期4周的雙盲試驗。3個治療組之間的人口統(tǒng)計和其他基線特征具有可比性。適宜登記的患者須符合下表5所示的標(biāo)準(zhǔn)。
表5選擇/排除標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)在研究期間，讓符合選擇標(biāo)準(zhǔn)且有規(guī)律地進行預(yù)定的哮喘藥物治療的患者繼續(xù)該藥物治療。每次研究訪診之前和整個研究過程中，要求患者停止早晨用藥。待完成該研究過程后，讓患者照常繼續(xù)當(dāng)天預(yù)定的用藥方案。必須在開始研究前至少30天，開始進行用于治療慢性哮喘的所有藥物療法(包括免疫療法)，并且穩(wěn)定實施給藥方案穩(wěn)直至第一次訪診。必要時，可經(jīng)氯氟烴(CFC)MDI或噴霧器施用外消旋沙丁胺醇來作為救援藥物。
效力結(jié)果在初始訪診(第1天)和最終訪診(第28天)，得到相對于用藥前FEV1改變的百分?jǐn)?shù)隨時間變化的曲線，該曲線下的面積即為主要效力的結(jié)果。根據(jù)初始劑量和4周TD療法后的第4次訪診的結(jié)果可見，與安慰劑相比，兩種單位劑量的沙丁胺醇均顯著提高了FEV1。表6(第1天)和表7(第28天)比較顯示了在采用兩種積極治療方案和安慰劑的情況下，6小時曲線下面積中FEV1相對于基線改變的平均百分率。
表6. 待治療人群的給藥前FEV1％變化(第1天) 圖3. 第1天治療后FEV1隨時間的變化(％)表7. 待治療人群的給藥前FEV1％變化(第28天) 圖3. 第28天治療后FEV1隨時間的變化(％)
在30分鐘時，可見兩種劑量的AccuNeb使FEV1相對于基線增加15％。兩種劑量在第1天時和4周治療后表現(xiàn)出效力的平均時間均為約30～60分鐘。在第1天時，兩種劑量的效力平均持續(xù)時間(即FEV1相對于基線增加15％以上)約為2.5小時，而4周治療后的效力平均持續(xù)時間約為2小時。在一些患者中，效力持續(xù)時間長達(dá)6小時。
進行了分組分析，以確定AccuNeb是否對所有年齡、體重和疾病嚴(yán)重程度組均保持一致的效力。與安慰劑相比，1.25mg的劑量在第1和28天對所有年齡、體重和疾病嚴(yán)重程度的組均產(chǎn)生了統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。然而，與安慰劑相比，在較低0.63mg的劑量下，在第29天對11～12歲兒童、重于40kg的兒童和患有更嚴(yán)重疾病的兒童(即被劃分為FEV1≤60％預(yù)測值)的FEV1沒有產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。因此，年齡較大的兒童、較重的兒童或患有更嚴(yán)重疾病的兒童對1.25mg的劑量均有良好的響應(yīng)。
安全性/耐受性根據(jù)上述為期4周的臨床對照試驗，得到了研究所用的沙丁胺醇溶液的不良反應(yīng)信息。結(jié)果顯示，超過1％的接受本發(fā)明溶液的患者出現(xiàn)不良事件，這多于接受安慰劑的患者，結(jié)果見表8。在該研究中，1.25mg治療組中出現(xiàn)1例ST段低，但未觀察到與施藥相關(guān)的臨床相關(guān)實驗異常。
表8.不良事件報告(超過0.1％的接受本發(fā)明沙丁胺醇溶液的患者出現(xiàn)不良事件，這高于施用安慰劑的患者(以占治療組人數(shù)的百分?jǐn)?shù)表示))

在此的附圖僅供示例說明。對本發(fā)明范圍沒有限制作用。其次應(yīng)當(dāng)理解，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可針對在此描述的本發(fā)明最優(yōu)方案進行變化和改進?？梢栽诓黄x本發(fā)明范圍和精神且不減少所伴隨的優(yōu)點的前提下對本發(fā)明進行這種變化和改進。因此所附權(quán)利要求包括這些變化和改進。
同時，本發(fā)明還可適當(dāng)?shù)匕ㄔ诖诉M一步描述的要素，或者本發(fā)明由這些要素組成或基本上由這些要素組成。此外，在不含有在此明確公開的任何要素的情況下，可以實施本文所適當(dāng)描述的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.兒科吸入溶液，其包含預(yù)混合的、預(yù)定量的水性制劑，所述水性制劑中含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇，該沙丁胺醇用于誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約0.08mg～約1.90mg；所述溶液以裝于單個容器中的形式提供。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液是無菌的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兒科吸入溶液，其中，所述抗微生物性防腐劑是苯扎氯銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值為約3.0～約4.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值約為3.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約0.63mg～約1.25mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量約為0.63mg或約為1.25mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的兒科吸入溶液，其中所述噴霧器選自噴射噴霧器、超聲波噴霧器或呼吸促動噴霧器。
14.兒科吸入溶液，其含有不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性制劑，所述水性制劑含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇，該沙丁胺醇用于誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量為約0.63mg～約1.25mg；所述溶液以裝于單個容器中的形式提供，且其中的所述吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧。
15.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)將權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液施用于所述患兒。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述兒科吸入溶液在給患兒施用時是無菌的。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述兒科吸入溶液不含抗微生物性防腐劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的兒科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中的沙丁胺醇的量為約0.63mg～約1.25mg。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的兒科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中的沙丁胺醇的量約為0.63mg或約為1.25mg。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述兒科吸入溶液經(jīng)噴霧施用于所述患兒。
24.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)經(jīng)噴霧將權(quán)利要求14所述的兒科吸入溶液施用于所述患兒。
25.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)將所述吸入溶液置于噴霧器的室中，所述噴霧器配有與所述噴霧器的室相連的咬口或面罩；(b)將咬口或面罩置于接近所述患兒的嘴或面部的位置；(c)當(dāng)該患兒透過咬口或面罩呼吸時，細(xì)霧形式的所述吸入溶液經(jīng)咬口或面罩從所述噴霧器室傳遞給患兒；和(d)所述患兒透過咬口或面罩呼吸，直到至少基本上從該噴霧器室中除去所有細(xì)霧。
26.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)提供將權(quán)利要求1所述的兒科吸入溶液施用于所述患兒的用法說明。
27.用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的試劑盒，所述試劑盒具有(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的水性吸入溶液，所述水性溶液含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；其中，所述溶液中沙丁胺醇的量為約0.08mg～約1.90mg；所述溶液適于以噴霧器進行噴霧。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液是無菌的。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約0.63mg～約1.25mg。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約0.63mg或約1.25mg。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其還具有用于表示所述吸入溶液可用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的標(biāo)簽。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其還具有使用所述吸入溶液來緩解患兒的支氣管痙攣的用法說明。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述的一個或多個容器包裝于同一個囊或盒中。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的試劑盒，其中，所述容器包括半透性塑料，并包裝于鋁箔囊中。
36.用于治療哮喘患兒的支氣管痙攣的試劑盒，所述試劑盒包括(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性吸入溶液，所述吸入溶液不含苯扎氯銨并可用于噴霧器；所述吸入溶液含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；其中所述兒科量為約0.63mg～1.25mg；(b)標(biāo)簽，其用于表示所述吸入溶液可用于緩解患兒支氣管痙攣；和(c)用法說明，即，利用所述吸入溶液緩解所述支氣管痙攣的用法說明。
37.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)具有包裝材料，其中，所述包裝材料包含(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均含有預(yù)混合的、預(yù)定量的水性吸入溶液，所述水性吸入溶液含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述兒科量為約0.08mg～約1.90mg；所述溶液適于以噴霧器進行噴霧。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，沙丁胺醇的所述兒科量為約0.63mg～約1.25mg。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，沙丁胺醇的所述兒科量為約0.63mg或約1.25mg。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液均是無菌的。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液不含抗微生物性防腐劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述包裝材料還包含用于表示所述吸入溶液可用于緩解患兒的支氣管痙攣的標(biāo)簽。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述包裝材料包含利用所述溶液來緩解患兒的支氣管痙攣的用法說明。
44.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣，所述治療系統(tǒng)具有包裝材料，其中，所述包裝材料包含(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均包含預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性吸入溶液，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐劑并適于以噴霧器進行噴霧；所述吸入溶液含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述兒科量為約0.63mg～約1.25mg；(b)標(biāo)簽，其用于表示所述吸入溶液可用于緩解患兒的支氣管痙攣；和(c)用法說明，即，利用所述吸入溶液來緩解患兒的支氣管痙攣的用法說明。
45.制造預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液的方法，該吸入溶液用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣，所述方法包括以下步驟(a)將單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇放入可藥用載體中，其中，所述載體中沙丁胺醇的量為約0.08mg～約1.90mg；(b)提供裝入單個容器中的所述吸入溶液。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其還包括加入硫酸以將所述吸入溶液的pH值調(diào)至約3.0～約4.0的步驟。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其還包括加入滲透壓調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)所述吸入溶液的等滲性的步驟；其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及它們的混合物組成的組。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其還包括以下步驟(a)將所述吸入溶液通過過濾器或采用蒸汽滅菌法進行滅菌。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其還包括加入硫酸以將所述吸入溶液的pH調(diào)至約3.0～約4.0的步驟。
50.制造預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液的方法，該吸入溶液用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣；所述方法包括以下步驟(a)將單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇放入可藥用載體中，其中，所述載體中沙丁胺醇的量為約0.002重量％～0.075重量％。(b)提供裝入單個容器中的所述吸入溶液。
51.用于緩解哮喘患兒的支氣管痙攣的裝置，所述裝置具有標(biāo)記；所述標(biāo)記提供使用預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液來緩解所述支氣管痙攣的用法說明，所述吸入溶液含有單個單位劑量的兒科治療有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述兒科量為約0.63mg～約1.25mg沙丁胺醇；所述溶液適于以噴霧器進行噴霧。
52.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張，該預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(e)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器中均預(yù)裝填不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌水性吸入溶液，所述溶液含有單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇；其中，所述外消旋沙丁胺醇的劑量約為0.63mg或約為1.25mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(f)標(biāo)記，其包含與所述一個或多個容器中吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法信息；(g)其中，所述適應(yīng)癥信息包括指示將所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣的信息；和(h)其中，所述不良反應(yīng)信息包括告知如下內(nèi)容的信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生中耳炎和皮膚附件感染。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述劑量和用法信息包括以下信息給2～12歲患者噴霧施用沙丁胺醇的劑量為0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分鐘。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的預(yù)包裝吸入溶液，其中，所述不良反應(yīng)信息包括施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的列表，所述不良事件包括哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感綜合征、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛、支氣管炎或惡心。
57.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張，該預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(f)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器中均預(yù)裝填了不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌穩(wěn)定水性吸入溶液，所述溶液基本上由單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇構(gòu)成；其中，外消旋沙丁胺醇的劑量約為0.63mg或約為1.25mg；其中，外消旋沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在；其中，所述酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇；所述一個或多個容器中的各吸入溶液均適于以噴霧器進行噴霧；其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(g)標(biāo)記，其包括與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法信息；(h)其中，所述適應(yīng)癥信息包括指示將所述一個或多個容器中的吸入溶液用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣的信息；和(i)其中，所述不良反應(yīng)信息包括在施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的不良事件的預(yù)制列表；所述不良事件包括中耳炎、皮膚附件感染、哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感綜合征、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心；和(j)其中，所述劑量和用法信息包括以下信息給2～12歲患者噴霧施用沙丁胺醇的劑量為0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分鐘。
58.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張的方法，所述方法包括以下步驟(b)向所述患兒或處方醫(yī)生提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝填了預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌穩(wěn)定水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯銨，所述溶液含有單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇，其中，所述外消旋沙丁胺醇的量約為0.63mg或1.25mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(e)向所述患兒或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法的信息；(f)其中，所述適應(yīng)癥信息告知患者或處方醫(yī)生，所述一個或多個容器中的吸入溶液適用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣；和(g)其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生中耳炎和皮膚附件感染。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述劑量和用法信息告知所述患者或處方醫(yī)生以下信息給2～12歲患者噴霧施用沙丁胺醇的劑量為0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分鐘。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述不良反應(yīng)信息包括在施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的一個或多個不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感綜合征、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心。
63.誘導(dǎo)哮喘患兒的支氣管擴張的方法，所述方法包括以下步驟(b)向所述患兒或處方醫(yī)生提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述容器均預(yù)裝填有不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌穩(wěn)定水性吸入溶液，所述溶液基本上由單位劑量的兒科治療有效量的外消旋沙丁胺醇構(gòu)成；其中，所述外消旋沙丁胺醇的量為約0.63mg或約1.25mg；其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在；其中，所述酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；其中，所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(f)向所述患兒或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的預(yù)包裝治療系統(tǒng)的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量和用法信息；(g)其中，所述適應(yīng)癥信息告知患者或處方醫(yī)生，所述一個或多個容器中的吸入溶液適用于緩解2～12歲哮喘患者的支氣管痙攣；(h)其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生中耳炎、皮膚附件感染、哮喘加重、變應(yīng)反應(yīng)、胃腸炎、流感綜合征、淋巴結(jié)病、蕁麻疹、偏頭痛、胸痛或惡心；和(i)其中，所述劑量和用法信息包括以下信息該信息告知患者或處方醫(yī)生給2～12歲患者噴霧施用沙丁胺醇的劑量為0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于緩解哮喘患兒支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明溶液是預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌溶液，其中含有供2～12歲哮喘患者用的單位劑量的沙丁胺醇。本發(fā)明溶液不含抗微生物性防腐劑例如苯扎氯銨。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明溶液中包含約0.63mg或約1.25mg的沙丁胺醇。
文檔編號A61M15/00GK1720036SQ02826260
公開日2006年1月11日 申請日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者伊姆蒂亞茲·肖迪, 帕索·班納吉 申請人:德艾公司