專利名稱：明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及一種經(jīng)由生物礦化原理制備得到的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，以及該多孔骨修復(fù)框架材料的制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自然骨是鈣磷鹽經(jīng)過非膠原大分子的誘導(dǎo)成核，并經(jīng)膠原大分子規(guī)范生長而成的具有精密分級(jí)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜生物礦化系統(tǒng)。非膠原大分子是由十八種氨基酸組合排列而成的蛋白質(zhì)大分子，其分子鏈上具有有利于鈣磷鹽成核位點(diǎn)，可以有效降低鈣磷離子從溶液中沉淀的界面能。膠原大分子也是由十八種氨基酸組合排列而成的蛋白質(zhì)大分子，但是膠原大分子由兩條a I和一條a 2鏈左旋而成，其分子鏈上的羧基和氨基基團(tuán)大多參與了膠原纖維分子內(nèi)的化學(xué)鍵和，只有少數(shù)的基團(tuán)暴露在外，成為規(guī)范鈣磷鹽生長的基點(diǎn)。明膠是膠原降解的產(chǎn)物，它不僅保持了膠原作為生物材料所特有的一些優(yōu)點(diǎn)。與膠原相比，明膠無抗原性，植入體內(nèi)無免疫排斥反應(yīng)；而且價(jià)格便宜，易溶于水，容易處理；明膠的結(jié)構(gòu)單元為甘氨酸-脯氨酸和羥脯氨酸與賴氨酸(Gly-Pro-Hyp-Hyl)，是柔性兩性電解質(zhì)，有利于細(xì)胞粘連。所以利用明膠作為鈣磷鹽成核與生長的模板，模擬生物礦化體系，制備化學(xué)成份與自然骨類似的骨修復(fù)復(fù)合材料也是必然選擇。中國專利(申請(qǐng)?zhí)?00810052418.1)公開了一種納米片狀羥基磷灰石與明膠復(fù)合材料和制備方法。該材料的羥基磷灰石含量高達(dá)33%以上，并且具有片層狀結(jié)構(gòu)，層間距為5. 8 6. 3nm,使羥基磷灰石和明膠二者達(dá)到納米尺度上的復(fù)合。但是該材料還不是鈣磷鹽與明膠的分子程度上的復(fù)合。中國專利(申請(qǐng)?zhí)?00410003454. 0)公開了一種生物礦化絲蛋白/高分子復(fù)合多孔框架材料及其制備方法。該方法首先經(jīng)由生物礦化原理獲得絲蛋白與鈣磷鹽的沉淀物，然后將該沉淀物進(jìn)一步與生物相容性較好的高分子復(fù)合，得到的多孔框架材料具有良好的生物相容性和生物降解性，能夠用于臨床修復(fù)。但是該制備方法還是比較繁瑣，溶解高分子時(shí)會(huì)用到一些有毒的有機(jī)試劑。韓國的Hae-Won Kim等人利用生物礦化原理合成了明膠和納米輕基磷灰石復(fù)合的多孔材料(Kim H-ff, Knowles JC, Kim H-E. Porous scaffolds of gelatin-hydroxyapatitenanocomposites obtained by biomimetic approach Characterization and antibioticdrug release. Journal of Biomedical Materials Research Part B AppliedBiomaterials 2005 ；74B(2) :686-698.)。該多孔材料中的納米羥基磷灰石的比例最高占到了 30wt %，孔隙率達(dá)到89 92 %，孔徑大小在0. 5 I ii m和300 500 u m。作者利用該多孔材料包覆了抗菌藥物四環(huán)素，研究了四環(huán)素在該材料中的釋放效率，結(jié)果表明四環(huán)素釋放速率可控。但是作者只研究 了 Ca/P為1. 667的鈣磷鹽與明膠的復(fù)合材料。本發(fā)明利用生物礦化原理，直接在明膠溶液中制備出多種鈣磷鹽與明膠分子分散均勻的多孔骨修復(fù)框架材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種成本低的可用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料；本發(fā)明使得納米骨磷灰石和明膠二者達(dá)到分子尺度上的復(fù)合，達(dá)到模擬天然骨組織結(jié)構(gòu)的多孔框架材料。本發(fā)明的目的之二在于提供一種制備工藝簡單，可適合規(guī)?；a(chǎn)的經(jīng)由生物礦化原理進(jìn)行制備明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的方法。本發(fā)明的目的之三在于提供明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的應(yīng)用。本發(fā)明的可用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，是利用生物礦化原理直接從水溶液中制備明膠與納米骨磷灰石的多孔復(fù)合材料，該多孔復(fù)合材料與自然骨有類似的化學(xué)組成；其中，納米骨磷灰石的Ca/p的摩爾比值為I 2. 2，納米骨磷灰石與明膠的質(zhì)量含量比為1. 2 :1 1: 33。所述的多孔骨修復(fù)框架材料中可進(jìn)一步含有消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子中的一種。所述的多孔骨修復(fù)框架材料的孔隙率為35% 90%;所述的多孔骨修復(fù)框架材料的孔徑為30 500 u m。所述的明膠是交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠。所述的交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠選自交聯(lián)的或未交聯(lián)的骨膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的皮膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的 魚膠中的一種或幾種。本發(fā)明的可用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的制備方法包括以下步驟I)將明膠顆粒加入到去離子水中溶脹形成明膠溶液(可在加熱至35°C 75°C的條件下進(jìn)行明膠顆粒的溶脹)，然后向明膠溶液中加入磷酸鹽固體，攪拌使磷酸鹽充分溶解，得到混合均勻的溶液；其中磷酸鹽的加入量是根據(jù)納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比和納米骨磷灰石與明膠顆粒的質(zhì)量比例計(jì)算加入的(優(yōu)選磷酸鹽與明膠顆粒的質(zhì)量比為1: 2 1: 20);用堿液調(diào)節(jié)溶液的pH，使其達(dá)到反應(yīng)所需的pH條件(優(yōu)選pH為5 11);2)將鈣鹽加入到去離子水中，攪拌使鈣鹽充分溶解；鈣鹽的加入量是根據(jù)納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比和納米骨磷灰石與明膠顆粒的質(zhì)量比例計(jì)算加入的(優(yōu)選鈣鹽與步驟I)所述的明膠顆粒的質(zhì)量比為3 : 2 1: 7);用堿液調(diào)節(jié)溶液的pH達(dá)到反應(yīng)所需的PH條件(優(yōu)選pH為5 11)；3)在溫度為20°C 75°C及攪拌(優(yōu)選攪拌的速率為IOOrpm 3000rpm)條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH,保持反應(yīng)在所需的pH條件(優(yōu)選pH為5 11);步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持反應(yīng)體系在反應(yīng)所需的pH條件(優(yōu)選pH為5 11)、反應(yīng)溫度為20°C 75°C及攪拌(優(yōu)選攪拌的速率為IOOrpm 3000rpm)條件下陳化得到納米骨磷灰石和明膠的混合物，該混合物為乳白色的液體(陳化的時(shí)間可為0小時(shí) 7天)；4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和明膠的混合物冷凍(優(yōu)選溫度為-40°C -196°C )干燥后，可得到本發(fā)明的可用于骨修復(fù)的明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料。所述的多孔骨修復(fù)框架材料的孔隙率為35% 90%;所述的多孔骨修復(fù)框架材料的孔徑為30 500 u m。在步驟I)的混合均勻的溶液中可進(jìn)一步加入消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子中的一種。消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子的用量是明膠顆粒質(zhì)量的1%。 10%。所述的消炎藥物可以是慶大霉素或萬古霉素。所述的骨生長誘導(dǎo)因子可選自骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、生長激素中一種。所述的鈣鹽是硝酸鈣、氯化鈣或它們的混合物。所述的磷酸鹽選自磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或兩種以上的混合物。所述的堿液是氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化銨的水溶液；溶液的優(yōu)選濃度為
0.1M 2M。所述的明膠是交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠。在將步驟3)得到的納米骨磷灰石和明膠的混合物冷凍干燥之前進(jìn)一步加入交聯(lián)劑可得到交聯(lián)的明膠。交聯(lián)劑的質(zhì)量濃度為5%。 15% ;交聯(lián)劑的加入量是每克明膠顆粒優(yōu)選添加30iU 1000 ill的交聯(lián)劑。用于明膠交聯(lián)的所 述的交聯(lián)劑選自戊二醛、雙醛葡萄糖、京尼平、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶等所組成的組中的至少一種。所述的交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠選自交聯(lián)的或未交聯(lián)的骨膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的皮膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的魚膠中的一種或幾種。本發(fā)明的可用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料可用于骨、牙齒、及整形外科中的填充材料使用。本發(fā)明的可用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料是在明膠溶液中，經(jīng)明膠分子誘導(dǎo)鈣、磷離子的均勻成核及其后續(xù)的納米骨磷灰石晶體的生長，最終經(jīng)冷凍干燥法得到的磷酸鈣鹽與明膠分子分散均勻的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料具有良好的生物相容性和生物降解性，并能夠承受一定的壓縮應(yīng)力，其韌性隨著明膠含量的增加而增加，可以作為骨，牙齒或整形手術(shù)中的填充材料使用。本發(fā)明的多孔骨修復(fù)框架材料成本低，制備工藝簡單，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。


圖1.本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的電鏡圖片。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1I)將骨明膠顆粒IOg加入到200ml去離子水中溶脹，而后加熱至55°C形成骨明膠溶液，然后向骨明膠溶液中加入9. 2g的磷酸氫二銨((NH4)2HPO4)固體，攪拌使其充分溶解，得到混合均勻的溶液；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)骨明膠溶液的pH達(dá)到5. 0 ；2)將16. 5g硝酸鈣(Ca (NO3) 2 4H20)加入到200ml去離子水中，攪拌使硝酸鈣充分溶解；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)上述溶液的pH達(dá)到5. 0 ；3)在溫度為37°C及攪拌速率為100rpm的條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH，使反應(yīng)體系的pH保持在5. 0下進(jìn)行反應(yīng)；步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持上述反應(yīng)體系在PH等于5、反應(yīng)溫度為37°C及攪拌速率為IOOrpm的條件下繼續(xù)進(jìn)行陳化23小時(shí)，得到納米骨磷灰石和骨明膠的混合物，該混合物為乳白色的液體；4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和骨明膠的混合物在溫度為-30°C下進(jìn)行冷凍干燥后，得到可用于骨修復(fù)的骨明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料；電鏡圖片如圖1所示。該多孔骨修復(fù)框架材料中的納米骨磷灰石與骨明膠的質(zhì)量含量比為1.2 1，納米骨磷灰石的組成為磷酸氫鈣，納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為1:1。其表面和內(nèi)部均為聯(lián)通的孔徑結(jié)構(gòu)，孔隙率為76 %，孔徑為100 y m 500 Um0可以用于骨，牙齒及整形外科的填充材料使用。實(shí)施例21)將骨明膠顆粒200g加入到200ml去離子水中溶脹，而后加熱至55°C形成骨明膠溶液，然后向骨明膠溶液中加入5. 3g的磷酸氫二銨((NH4)2HPO4)固體，攪拌使其充分溶解，得到混合均勻的溶液；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)骨明膠溶液的pH達(dá)到11 ；2)將20. 8g的硝酸鈣(Ca(NO3)2 4H20)加入到200ml去離子水中，攪拌使硝酸鈣充分溶解；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)上述溶液的pH達(dá)到11 ；3)在溫度為37°C及攪拌速率為3000rpm的條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH，使反應(yīng)體系的pH保持在11下進(jìn)行反應(yīng)；步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持上述反應(yīng)體系在PH等于11、反應(yīng)溫度為37°C及攪拌速率為3000rpm的條件下繼續(xù)進(jìn)行陳化23小時(shí)，得到納米骨磷灰石和骨明膠的混合物，該混合物為乳白色的液體；4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和骨明膠的混合物在溫度為-30°C下經(jīng)冷凍干燥后，得到可用于骨修復(fù)的骨明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料中的納米骨磷灰石與骨明膠的質(zhì)量含量比為1: 33，納米骨磷灰石的組成為類羥基磷灰石，納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為2. 2。其表面和內(nèi)部均為聯(lián)通的孔徑結(jié)構(gòu)，孔隙率為90 %，孔徑為30 y m 200 y m?？梢杂糜诠?，牙齒及整形外科的填充材料使用。實(shí)施例3I)將魚明膠顆粒50g加入到200ml去離子水中溶脹,而后加熱至55°C形成魚明膠溶液，然后向魚明膠溶液中加入7. 0g的磷酸氫二鉀(K2HPO4)固體,攪拌使其充分溶解,而后加入骨形態(tài)發(fā)生蛋白25mg。用氫氧化銨((NH4)OH)調(diào)節(jié)溶液的pH，使其達(dá)到10. 10 ;得到混合均勻的溶液；
2)將14. 2g的硝酸鈣(Ca(NO3)2 4H20)加入到200ml去離子水中，攪拌使硝酸鈣充分溶解；用氫氧化銨((NH4)OH)水溶液調(diào)節(jié)上述溶液的pH達(dá)到10. 10 ；3)在溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用氫氧化銨((NH4)OH)水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH,使反應(yīng)體系的pH保持在10. 10下進(jìn)行反應(yīng)；步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持上述反應(yīng)體系在PH等于10. 10、反應(yīng)溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下繼續(xù)進(jìn)行陳化23小時(shí)，得到納米骨磷灰石和魚明膠的混合物，該混合物為乳白色的液體；4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和魚明膠的混合物在溫度為-20°C下進(jìn)行冷凍干燥后，得到可用于骨修復(fù)的魚明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料中的納米骨磷灰石與魚明膠的質(zhì)量含量比為3 25，納米骨磷灰石的組成為類羥基磷灰石，納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為1. 5，含有骨形態(tài)發(fā)生蛋白。其表面和內(nèi)部均為聯(lián)通的孔徑結(jié)構(gòu)，孔隙率為84%，孔徑為70 iim 400 iim?？梢杂糜诠?，牙齒及整形外科的填充材料使用。實(shí)施例4I)將骨明膠顆粒25g加入到200ml去離子水中溶脹，而后加熱至55°C形成骨明膠溶液，然后向骨明膠溶液中加入5. 3g的磷酸氫二銨((NH4)2HPO4)固體，攪拌使其充分溶解，而后加入消炎藥物萬古霉素25mg ;用氫氧化銨((NH4)OH)水溶液調(diào)節(jié)骨明膠溶液的pH達(dá)到10. 10 ；2)將6. 7g的氯化鈣Ca(Cl)2加入到200ml去離子水中，攪拌使氯化鈣充分溶解；用氫氧化銨((NH4)OH)水溶液調(diào)節(jié)上述溶液的pH達(dá)到10. 10 ；3)在溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用氫氧化銨((NH4)OH)水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH,使反應(yīng)體系的pH保持在10`. 10下進(jìn)行反應(yīng)；步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持上述反應(yīng)體系在PH等于10. 10、反應(yīng)溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下繼續(xù)進(jìn)行陳化23小時(shí)，得到納米骨磷灰石和骨明膠的混合物，該混合物為乳白色的液體；4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和骨明膠的混合物在溫度為-40°C下進(jìn)行冷凍干燥后，得到可用于骨修復(fù)的骨明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料中的納米骨磷灰石與骨明膠的質(zhì)量含量比為6 25，納米骨磷灰石的組成為類羥基磷灰石，納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為1. 667，含有消炎藥物萬古霉素。其表面和內(nèi)部均為聯(lián)通的孔徑結(jié)構(gòu)，孔隙率為62%，孔徑為30 ii m 500 ii m。可以用于骨，牙齒及整形外科的填充材料使用。實(shí)施例5I)將皮膠顆粒25g加入到200ml去離子水中溶脹，而后加熱至55°C形成皮膠溶液，然后向皮膠溶液中加入5.1g的磷酸氫二鈉(Na2HPO4)固體，攪拌使其充分溶解，得到混合均勻的溶液；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)骨明膠溶液的pH達(dá)到10. 10 ；2)將6.1g的氯化鈣CaCl2加入到200ml去離子水中，攪拌使氯化鈣充分溶解；用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)上述溶液的pH達(dá)到10. 10 ；3)在溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用氫氧化鉀(KOH)水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH，使反應(yīng)體系的pH保持在10. 10下進(jìn)行反應(yīng)；步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，得到一乳白色的液體；保持上述反應(yīng)體系在PH等于10. 10、反應(yīng)溫度為37°C及攪拌速率為400rpm的條件下繼續(xù)進(jìn)行陳化23小時(shí)，得到納米骨磷灰石和皮膠的混合物，該混合物為乳白色的液體；4)向步驟3)得到的納米骨磷灰石和皮膠的混合物中加入2. 5ml 8 (v/v) %戊二醛溶液，繼續(xù)交聯(lián)30分鐘；5)將步驟4)得到的納米骨磷灰石和交聯(lián)皮膠在溫度為_40°C下進(jìn)行冷凍干燥后，得到可用于骨修復(fù)的皮膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料中的納米骨磷灰石與皮膠的質(zhì)量含量比為6 25，納米骨磷灰石的組成為類羥基·磷灰石，納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為1. 667，皮膠為戊二醛交聯(lián)后的皮膠。其表面和內(nèi)部均為聯(lián)通的孔徑結(jié)構(gòu)，孔隙率為62%，孔徑為30 500 Um0可以用于骨，牙齒及整形外科的填充材料使用。
權(quán)利要求
1.一種用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，其特征是納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為I 2. 2，納米骨磷灰石與明膠的質(zhì)量含量比為1.2 I I 33 ； 所述的明膠是交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，其特征是所述的多孔骨修復(fù)框架材料中含有消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，其特征是所述的消炎藥物是慶大霉素或萬古霉素； 所述的骨生長誘導(dǎo)因子選自骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、生長激素中一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，其特征是所述的多孔骨修復(fù)框架材料的孔隙率為35% 90%，孔徑為30 500 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料，其特征是所述的交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠選自交聯(lián)的或未交聯(lián)的骨膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的皮膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的魚膠中的一種或幾種。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項(xiàng)所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的制備方法，其特征是，所述的方法包括以下步驟 1)將明膠顆粒加入到去離子水中溶脹形成明膠溶液，然后向明膠溶液中加入磷酸鹽固體，攪拌，得到混合均勻的溶液，其中磷酸鹽與明膠顆粒的質(zhì)量比為1: 2 1: 20;用堿液調(diào)節(jié)溶液的PH為5 11 ； 2)將鈣鹽加入到去離子水中，攪拌，其中鈣鹽與步驟I)所述的明膠顆粒的質(zhì)量比為3 : 2 1: 7 ;用堿液調(diào)節(jié)溶液的pH為5 11 ; 3)在溫度為20°C 75°C及攪拌條件下，將步驟I)所配制的溶液逐滴滴加到步驟2)所配制的溶液中，在滴加過程中不斷用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為5 11 ;步驟I)所配制的溶液滴加完畢后，陳化得到納米骨磷灰石和明膠的混合物； 4)將步驟3)得到的納米骨磷灰石和明膠的混合物冷凍干燥后，得到所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料； 所述的明膠是交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠； 所述的交聯(lián)的明膠是在將步驟3)得到的納米骨磷灰石和明膠的混合物冷凍干燥之前加入交聯(lián)劑后得到的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是步驟I)所述的混合均勻的溶液中加入有消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是所述的消炎藥物、鹿茸多肽或骨生長誘導(dǎo)因子的用量是明膠顆粒質(zhì)量的1%。 10% ； 所述的消炎藥物是慶大霉素或萬古霉素； 所述的骨生長誘導(dǎo)因子選自骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、生長激素中一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所述的鈣鹽是硝酸鈣、氯化鈣或它們的混合物； 所述的磷酸鹽選自磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或兩種以上的混合物； 所述的交聯(lián)的明膠或未交聯(lián)的明膠選自交聯(lián)的或未交聯(lián)的骨膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的皮膠、交聯(lián)的或未交聯(lián)的魚膠中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所述的堿液是氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化銨的水溶液。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項(xiàng)所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料的應(yīng)用，其特征是所述的用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料用于骨、牙齒、及整形外科中的填充材料使用。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及用于骨修復(fù)的明膠/納米骨磷灰石的多孔骨修復(fù)框架材料及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明是在明膠溶液中，經(jīng)明膠分子誘導(dǎo)鈣、磷離子的均勻成核及其后續(xù)的納米骨磷灰石晶體的生長，最終經(jīng)冷凍干燥法得到的磷酸鈣鹽與明膠分子分散均勻的多孔骨修復(fù)框架材料。該多孔骨修復(fù)框架材料的納米骨磷灰石的Ca/P的摩爾比值為1～2.2，納米骨磷灰石與明膠的質(zhì)量含量比為1.2∶1～1∶33。該多孔骨修復(fù)框架材料具有良好的生物相容性和生物降解性，并能夠承受一定的壓縮應(yīng)力，其韌性隨著明膠含量的增加而增加，可以作為骨，牙齒或整形手術(shù)中的填充材料使用。
文檔編號(hào)A61L27/54GK103041452SQ20111030948
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月13日
發(fā)明者郭燕川, 馬銘, 張兵, 史京京, 王穎 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所