專利名稱：：用作凝血因子IXa抑制劑的酒石酸衍生物的制作方法用作凝血因子IXa抑制劑的酒石酸衍生物本發(fā)明涉及新的具有抗血栓形成活性的式I化合物，具體而言，其抑制凝血因子IXa，并涉及它們的制備及其作為藥物的用途。血液凝固是控制血流的過程，其對(duì)于哺乳動(dòng)物的生存非常重要。在血管損傷后，凝固及隨后的傷口愈合發(fā)生后的凝塊溶解過程開始，并且該過程可分為以下四個(gè)階段1.血管收縮或血管緊縮階段通過這一方式，減少損傷區(qū)域中的血液損失；2.接下來是通過凝血酶的血小板活化階段。血小板粘附至血管壁損傷部位，并形成血小板聚集體。蛋白質(zhì)纖維蛋白原在此負(fù)責(zé)通過合適的表面受體的血小板的交聯(lián)。血小板還結(jié)合至損傷的血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的暴露的膠原，并且其通過這一方式被活化。在血小板活化后，許多信使物質(zhì)被分泌出來，其誘導(dǎo)其它血小板的活化。同時(shí)，一種膜脂即磷脂酰絲氨酸a小板的膜內(nèi)側(cè)被轉(zhuǎn)運(yùn)至外側(cè)，凝血因子的復(fù)合物可以聚集于其上。血小板通過這一機(jī)制加快血液凝固。3，這些凝固復(fù)合物的形成導(dǎo)致凝血酶大量形成，所述的凝血酶通過切割兩個(gè)小肽將可溶解的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。纖維蛋白單體自發(fā)地形成絲狀鏈，在被凝血因子XIII交聯(lián)后，從該絲狀鏈形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)網(wǎng)。最初較杠噴的血小板聚集體被該纖維蛋白網(wǎng)穩(wěn)定；血小板聚集體和纖維蛋白網(wǎng)是血栓的兩個(gè)重要組成部分。4.在傷口愈合后，通過內(nèi)源纖維蛋白溶解系統(tǒng)的關(guān)鍵酶纖維蛋白溶酶的作用溶解血栓。兩條可選的途徑可以導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成，即內(nèi)在途徑和外在途徑。這些途徑由不同的機(jī)制啟動(dòng)，但在后期，它們會(huì)聚在一起帶來常見的最后的凝固級(jí)聯(lián)路徑。在這最后的凝固路徑中，凝血因子x被活化?；罨囊蜃觴負(fù)責(zé)從在血液中循環(huán)的未活化的前體凝血酶原形成凝血酶。異常地在沒有損傷的情況下在血管壁底部形成血栓是內(nèi)在途徑的結(jié)果。作為對(duì)組織損傷或傷害作出反應(yīng)的纖維蛋白凝塊形成是外在途徑的結(jié)果。兩條途徑都包含相對(duì)大量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被稱為凝血因子。內(nèi)在途4圣需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前'激肽釋方文酶、高分子量激肽原、鈣離子和來自血小板的磷脂。當(dāng)前激肽釋放酶、高分子量激肽原、因子XI和XII結(jié)合至帶負(fù)電的表面時(shí)，內(nèi)在途徑即被啟動(dòng)。該時(shí)間點(diǎn)稱為接觸期。暴露于血管壁膠原是接觸期的最初刺激。接觸期過程的結(jié)果是前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶，其隨后活化因子XII。因子XIIa使其它的前激肽釋放酶水解為激肽釋放酶，因此結(jié)果是致使活化。隨著增加的因子XII的活化，因子XI發(fā)生活化，其導(dǎo)致血管擴(kuò)張劑緩激肽的釋放。結(jié)果，出現(xiàn)最開始的血管收縮期的結(jié)局。緩激肽是從高分子量激肽原形成的。在Ca2+離子的存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一種酶原，其含有維生素K依賴的，M谷氨酸(GLA)殘基。在Ca"結(jié)合至這些GLA殘基后，絲氨酸蛋白酶活性變得很顯著。許多血液凝固級(jí)聯(lián)的絲氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)都含有該維生素K依賴的GLA殘基。因子IXa切割因子X并致使活化為因子Xa。形成因子IXa的必要條件是由Ca"和因子VIIIa、IXa及X在激活的血小M面上形成tenase復(fù)合體。活化的血小板的反應(yīng)之一是磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇沿著表面呈現(xiàn)。這些磷脂的暴露首先使tenase復(fù)合體的形成成為可能。在這一過程中，因子VIII具有因子IXa和X的受體的功能。因此，因子VIII是凝固級(jí)聯(lián)中的輔因子。因子VIII的活化(其伴隨有實(shí)際受體即因子VIIIa的形成)僅需要最小量的凝血酶。隨著凝血酶濃度的增加，因子VIIIa最終被進(jìn)一步切割并被凝血酶失活。凝血酶這一與因子VIII相關(guān)的雙重活性導(dǎo)致tenase復(fù)合體形成的自我限制并因此限制血液凝固。外在途徑需要組織因子(TF)和凝血因子V、VII、VIII、IX和X。在血管受傷害的情況下，組織因子(TF)與凝血因子VII聚集，并且使后者活化。TF和凝血因子VII的復(fù)合物具有兩種底物，即凝血因子X和IX。^_血因子IX可以通過內(nèi)在途徑和外在途徑的方式^:活化。因此，因子IXa的活化是凝固活化的兩條途徑之間的重要交點(diǎn)。因子IXa在血液凝固中具有很重要的作用。因子IXa的缺乏導(dǎo)致B型血友病，而血液中因子IXa的升高的濃度導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(WeltermannA等，JThrombHaemost.2003;1:28-32)。因子IXa活性的調(diào)節(jié)能在動(dòng)物模型中減少血栓形成(FeuersteinGZ等，ThrombHaemost.1999;82:1443-1445)。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物適于預(yù)防性或治療性施用至患有如下疾病的人類，其中所述疾病伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變。它們可以用于二級(jí)預(yù)防，并且適于急性和長(zhǎng)期治療。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是1)-(CVC")-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中芳基是未取4戈的或凈皮T單、二或三取代的；2)—(C3-d2)-環(huán)烷基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子或-(C廣C4)-烷基；R3是i)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-(C(rC4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-C4)-芳基-Q-(C6-C")-芳基，其中兩個(gè)芳基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；4)-(<:0-0:4)-亞烷基-(0:6-<:14)-芳基-(3-(<:3-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；5)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-C4)-芳基-Q-Het,其中芳基和Het在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；6)-(0<:4)-亞烷基-^-(>((:6-<:14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；或7)-(0)-<:4)-亞烷基-￡^-0-^，其中兩個(gè)Het基團(tuán)在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；Q是共價(jià)鍵、畫(d隱C4)-亞烷基、-NH-、-]\((<:1-(:4)-烷基)-、-O-、-s02-或國(guó)S-;t是1)鹵素；2)-(C廣C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-(CVC3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(C廣C4)-烷基；7)-0-(C廣C3)-氟代烷基；8)-N02;9)畫CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫原子、-(C3-C8)-環(huán)烷基、卣素或-(d-C6)-烷基；11)C(O)-NH陽R10;12)NH-C(O)畫R10;13)-NH-SO2-R10;14)-802-(<:1-<:4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)-S02-(d-C3)-氟代烷基；17)-8-((:廣(:4)-烷基；或18)-8-((^-0:3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氬原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、C(0)-NH-R12或-(C廣C4)-烷基，其中R12是-(d-C^l-(C3-C8)-環(huán)烷基、畫(CVd4)-芳基或Het。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是1)-(<:6-(:14)-芳基-2，其中芳基選自苯基和萘基，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、M亞甲基、脒基、胍基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌咬基、吡M或^J^吡^;或2)四至十五元Het-Z，其中Het選自吖t基、氮雜革基、吖丁啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基(benzothiofuranyl)、苯并瘞汾基、苯并嘌唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噢唑基、呼唑基、4aH-吵唑基、^啉基、P-唯啉基、喹唑啉基、會(huì)啉基、全嚷基、4H-全溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會(huì)啉基、二苯并呋喃基、硫藥基、二氫呋喃[2，3-b-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二嚅烷基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)、2H，6H-l，5，2-二漆喚基、呋喃基、呋咱基、咪15唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫丐l味基、丐l嗪基、吲哚基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異會(huì)啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咪基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異P惡唑基、異^惡唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘t基、八氫異會(huì)啉基、嚅二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4-哺二唑基、1，2，5-嚅二峻基、1，3，4-哺二唑基、哺唑烷基、喝唑基、嗝唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基(oxothiolanyl)、菲咬基、菲基、菲咯啉基、汾漆基、吩蓬嚷基、吩P惡噢基(phenoxathiinyl)、汾哺喚基、酞漆基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡,基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、歧溱基、吡啶并哺唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并鑲唑基、吡啶并漆汾基、吡t基、嘧^!^基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫奮啉基、四氫吡^、6H-1，2，5-噻二溱基(thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二哇基、噻蒽基、逸噪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并吡啶基、漆喻并吡咯基、參汾并噢哇基、瘼汾并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三嗪基、1,2，3-三喳基、1，2，4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基或咕噸基，且其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的，且其中Z如上所定義；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子或-(Q-C4)-烷基；R3是i)-(0)-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(<:0-<:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基-(3-(<:6-<:14)-芳基，其中兩個(gè)芳基在每種情況下彼此獨(dú)立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-((:0-(:4)-亞烷基-((:6-(:14)-芳基-(>((:3-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基16如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或4)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-d4)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價(jià)鍵、-(C廣C4)-亞烷基、-NH-、-((<:1-<:4)-烷基)-或-0-;T是1)鹵素；2)-(C廣C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-(d-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(C廣C3)-氟代烷基4)一(C:rC6)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(d-C4)-烷基；7)-0-(d-C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫原子、-((:3-(:6)-環(huán)烷基、閨素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)畫S02-(C廣C4)-坑基；15)-SO2-NH-R10;16)-SOHd-C3)-氟代烷基；17)-S-(Ci-C4)-烷基；或18)-S-(C廣C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或匪(d-C4)-烷基，其中R12是-(C廣C6)-烷基、-((:3-(:8)-環(huán)烷基、-(CVd4)-芳基或Het，其中芳基和Het如上面所定義。-勁些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是甲脒基苯基(苯甲脒基)、氨基曱基苯基或Het-Z，其中Het選自苯并咪哇基和異會(huì)啉基，且其中Z是氨基或脒基；R2和R4在每一種情況下是氫原子；R3是1)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)-苯基-Q-苯基，其中兩個(gè)苯基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；3)苯基-Q-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；或4)苯基-Q-Het-2，其中Het-2選自會(huì)啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲哚基、異會(huì)啉基、異噻唑基、異嗜、唑基、喁二唑基、哌咬基、吡唑基、喊溱基、嘧咬基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡咯基或噻吩并噻吩基，且其中苯基和Het-2在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價(jià)鍵、-CH2-、-N(CH3>^-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-(d-CO-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)CF3;4)國(guó)0畫(C廣C4)-坑基；5)-OCF3;6)-N02;187)-N(RlO)(Rll),其中RIO和Rll彼此獨(dú)立地是氫原子或-(C廣C4)-烷基；或8)-S02-CH3;R5和R6在每一種情況下是氬原子。本發(fā)明的其它主題是選自以下化合物的式I化合物(2R，3R)-N-(l-氨基異壹啉-6-基)-2，3-二羥基-N，-對(duì)甲苯基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-環(huán)己基苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(4-氨基曱基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)曱苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氟苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-氯苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-苯基酒石酰胺、(2R,3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-硝基苯基)-酒石酰胺、(2R，311)-]\-(2-#^-311-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-]\，-(4-異丙基苯基)-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-哌啶-l-基-苯基)酒石酰胺或(2R，3議)-^(2-#^-311-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基^-(4-苯氧基苯基)-酒石酰胺。術(shù)語"(d-Q)-烷基"或"(CVC6)-烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4或1至6個(gè)碳原子的烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。術(shù)語"-(Q-C4)-亞烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個(gè)碳原子的烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。"-Co-亞烷基，，是共價(jià)鍵。術(shù)語"-(C廣C4)-亞烷基，，意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個(gè)碳原子的烴基，例如亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。術(shù)語"-(QrC,2)-環(huán)烷基"意指3至12個(gè)碳原子的環(huán)，諸如衍生自在環(huán)中含有3至8個(gè)碳原子的單環(huán)的化合物，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷；衍生自二環(huán)的化合物，所述二環(huán)是二環(huán)[4.2.0辛烷、八氫化茚、十氫化萘、十氫寞、十氫苯并環(huán)庚烯或十二氫庚間三烯并庚間三烯；或衍生自橋環(huán)諸如螺2.5辛烷、螺[3.4辛烷、螺[3.5壬烷、二環(huán)[3.1.1庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷或二環(huán)[2.2.2辛烷的化合物。術(shù)語"-(QrC6)-環(huán)烷基"或"-(C3-Cs)-環(huán)烷基"意指衍生自在環(huán)中含有3至6或3至8個(gè)碳原子的單環(huán)的基團(tuán)，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷。術(shù)語"-(C6-C")-芳基"意指在環(huán)中含有6至14個(gè)碳原子的芳香烴基。-(CVC")-芳基例如是苯基、萘基(例如l-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基是優(yōu)選的芳基。術(shù)語"四至十五元Het，，或"Het"意指含有4至15個(gè)碳原子的環(huán)系統(tǒng)，其以彼此相連的一、二或三環(huán)系統(tǒng)形式存在，且其中一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子可以替換各個(gè)碳原子。這些環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例是吖^^基、氮雜簞基、吖丁M、苯并咪喳啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并蓉吩基、苯并喝哇基、苯并瘞哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異^唑基、苯并異嘛唑基、咔唑基、4aH-呼唑基、汴啉基、p-呼啉基、喹唑啉基、會(huì)啉基、會(huì)療基、4H-會(huì)溱基、喹喔啉基、查寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫全啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2，3-b]-四氫呋喃基、二氫吹喃基、間二氧20雜環(huán)戊烯基、二喺烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二瘞溱基、呋喃基、呋咱基、咪哇烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-P引唑基、二氫丐l咪基、丐l溱基、吲味基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異會(huì)啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異瘞唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異嚅唑基、異嚅唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘t基、八氫異查啉基、嗜二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4J惡二唑基、1，2，5J惡二唑基、1，3，4-嗜二唑基、喝唑烷基、嚅唑基、^惡唑烷基、氧代;琉雜戊環(huán)基、菲t基、菲基、菲咯啉基、吩嚷基、吩瘞溱基、吩噹瘞基、吩哺嗪基、酞溱基、旅溱基、哌p定基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡喚基、吡唑烷基、吡哇啉基、吡唑基、喊-秦基、吡咬并^唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并漆唑基、吡咬并噻汾基、吡咬基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會(huì)啉基、四氫奮啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-瘞二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、瘞。秦基、噻唑基、噻吩基、瘞吩并咪唑基、噻吩并p惡唑基、噻吩并吡^、噻吩并吡咯基、噢吩并噻哇基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三嗪基、1，2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基。術(shù)語"-(d-C3)-氟代烷基，，意指部分或完全氟化的烷基，其例如來自以下基團(tuán)-CF3、CHF2、CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2CHF2、-CH2-CF2-CH2F、CHFCHF-CF3、-CHFCHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、CHF-CH2-CHF2、CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。術(shù)語"卣素，，意指氟、氯、溴或碘；氟、氯或溴是優(yōu)選的；尤其是氯或溴。21術(shù)語"堿性含氮基團(tuán)"是指這樣的基團(tuán)，其中該基團(tuán)的共輒酸具有約5至15的pKa。該堿性含氮基團(tuán)的實(shí)例是氨基、氨基亞甲基、脒基(甲脒基)、胍基、吖丁梵基、吡咯烷基、哌咬基、吡咬基或氨基吡咬基。此處可以用合適的保護(hù)基團(tuán)掩蔽所使用的中間體的官能團(tuán)，例如^J^或M基團(tuán)。氨基官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)例如是叔丁氧氛基、千氧羰基、鄰苯二曱?；蛉郊谆蚣譓?；Ｗo(hù)基團(tuán)。氛基官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)例如是烷基、芳基或芳基烷基酯?？梢酝ㄟ^公知的技術(shù)或此處描述的技術(shù)(參見Green，T.W.，Wutz，P.G.M.，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(1991)，第二版，Wiley-Interscience或Kocienski，P.，保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroups)(1994)，Thieme)引入和移除保護(hù)基團(tuán)。術(shù)語保護(hù)基團(tuán)還可以包括聚合物結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)。此類掩蔽的式(I)化合物(例如，其中基團(tuán)U、V、x或w的官能團(tuán)也可以任選地被掩蔽)，盡管任選地它們本身不是藥理學(xué)活性的，可以在施與哺乳動(dòng)物后通過代謝作用任選被轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物。可以通過/>知的方法或根據(jù)此處描述的方法制備本發(fā)明的化合物。I化合物生理上可耐受的鹽的方法，其包括根據(jù)流程l制備式I化合物,流程l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在流程1中使用的基團(tuán)Rl、R2、R3和R4具有與它們?cè)谑絀化合物中相同的含義；BOC是保護(hù)基團(tuán)丁氧基羰基。在方法步驟A中，將二乙酰-L-酒石酸酐(式II化合物)溶解于溶劑中，并與適當(dāng)?shù)氖絅H(R3)-R4的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺(III)，其中所述溶劑諸如二曱基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二嚅烷或二氯甲烷。為這一目的，加入適當(dāng)?shù)膲A諸如N-甲基嗎啉或備選的其它胺堿諸如Hiinig堿、三乙胺(NEt》或4-二甲氨基吡咬(4-DMAP)。在接下來的步驟B中，將單酰胺III溶解于溶劑中并與適當(dāng)?shù)氖絅H(Rl-BOC)-R2的胺偶聯(lián)，得到相應(yīng)的二酰胺(VI)，其中所述的溶劑諸如是二甲基甲酰胺(DMF)、四氫吹喃(THF)、NMP、二"惡烷或二氯曱烷。為這一目的，如上面所描述的那才豐，應(yīng)用了慣用的偶聯(lián)劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、HATU或EDC，以及適當(dāng)?shù)膲A，諸如胺堿，諸如Hiinig堿、NEt3或DMAP。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法諸如應(yīng)用TFA-CH2Cl2移除N(R1)-R2上的保護(hù)基團(tuán)(諸如Boc保護(hù)基團(tuán))，并通過堿水解(例如在室溫下應(yīng)用NaOH)移除乙酰基后，得到目標(biāo)化合物(I)。(用于移除保護(hù)基團(tuán)的備選的方法例如參見Kocienski，P.J"保護(hù)基團(tuán)(尸/Yfe"/"ggw"/w)，ThiemeVerlag1994，第1-16頁)。該路線提供了其中R6-H的I型化合物。原則上可以根據(jù)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如酯形成或氨甲?；?從它們制備其中R6不是H的化合物。在備選的方法(C)中，將酒石酸單酰胺(IV)直接溶解于溶劑中并與適當(dāng)?shù)氖絅H(Rl-BOC)-R2的胺偶聯(lián)，得到相應(yīng)的二酰胺(V)，其中所述的溶劑諸如是二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、NMP、二喵烷或CH2C12。為這一目的，應(yīng)用了慣用的偶聯(lián)劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、Hatu或EDC，以及適當(dāng)?shù)膲A，諸如胺堿，諸如Htinig堿、NEt3或DMAP。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如在RT下應(yīng)用TFA-CH2Cl2)移除N(R1)-R2上的保護(hù)基團(tuán)諸如BOC保護(hù)基團(tuán)后，得到目標(biāo)化合物(I)。其中R6不是H的化合物原則上也可以根據(jù)該方法制備。23.明還涉及制備式I化合物和/iI化合物生理上可耐受的鹽的方法，其包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>與化合物NH(R3)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中基團(tuán)R3和R4如式I中所定義;NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式VI化合物并JU吏式III與化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(vi)其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4如式I中所定義，且Boc是保護(hù)基團(tuán)丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或b)^使式IV4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中基團(tuán)R3、R4、R5和R6如式I中所定義，與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(V)其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義且Boc是保護(hù)基團(tuán)丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或c)分離游離形式的根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或d)將根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對(duì)映體或非對(duì)映體，其中所述式I化合物或式I的前體由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對(duì)映體純的化合物諸如氨基酸f汴生化，分離如此得到的非對(duì)映體，并除去手性輔助基團(tuán)?？梢酝ㄟ^以下方法將根據(jù)流程1制備的式I化合物或式I的適當(dāng)?shù)那绑w(由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映體形式存在)分離為純的對(duì)映體(方法d):與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對(duì)映體純的化合物諸如氨基酸衍生化，分離如此得到的非對(duì)映體，并除去手性輔助基團(tuán)；或根據(jù)流程1制備的式I化合物可以以游離形式分離得到，或者，在有酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽(方法c)。在方法d)中，如果式I化合物以非對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物存在或者在所選擇的合成中以其混合物獲得，通過在任選的手性支持材料上的色譜法或者通過非對(duì)映鹽(應(yīng)用光學(xué)活性堿或酸作為助劑而形成的)的分步結(jié)晶(如果式I的外消旋化合物能夠形成鹽的話)，而將其分離為純的立體異構(gòu)體。用于對(duì)映體的薄層或柱色譜分離的適當(dāng)?shù)氖中怨潭ㄏ嗬缡歉男怨枘z支持物("Pirkle相，，)和高分子量碳水化合物諸如三乙酰纖維素。對(duì)于分析目的而言，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)难苌螅€可以應(yīng)用在手性固定相上的氣相色譜法。為了分離外消旋羧酸的對(duì)映體，應(yīng)用通常可商購(gòu)的光學(xué)活性堿例如(-)-煙堿、(+)-和(-)-苯乙胺、查寧堿類、L-賴氨酸、L-或D-精氨酸形成具有不同溶解性的非對(duì)映鹽，以固體分離得到較難溶的成分，從母液中沉淀出較易溶的非對(duì)映體，并從如上得到的非對(duì)映鹽獲得純的對(duì)映體。用基本上相同的方法，可應(yīng)用光學(xué)活性酸諸如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)和(-)-扁桃酸將含有堿性基團(tuán)諸如M基團(tuán)的式I外消旋化合物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映體。還可以應(yīng)用適當(dāng)活化的或任選N-保護(hù)的對(duì)映體純的氨基酸類將含有醇或胺官能團(tuán)的手性化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯或酰胺；或相反地，可以應(yīng)用羧基保護(hù)的對(duì)映體純的氨基酸類將手性羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺，或應(yīng)用對(duì)映體純的羥基羧酸類諸如乳酸將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性酯。然后，以對(duì)映體純的形式引入的氛基酸或醇基團(tuán)的手性可以用于異構(gòu)體的分離，這是如下實(shí)現(xiàn)的通過結(jié)晶或在適當(dāng)?shù)墓潭ㄏ嗌系纳V法完成目前存在的非對(duì)映體的分離，并隨后通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ俅我瞥氲氖中圆糠帧４送?，在一些本發(fā)明化合物的情況中，應(yīng)用非對(duì)映體或?qū)τ丑w純的起始產(chǎn)物用于制備環(huán)結(jié)構(gòu)是可能的。通過這一方法，可以應(yīng)用其它或簡(jiǎn)化的方法純化終產(chǎn)物。根據(jù)從文獻(xiàn)中得知的方法以對(duì)映體或非對(duì)映體純的形式預(yù)先制備這些起始產(chǎn)物。具體而言，這可以意味著，在合成骨架結(jié)構(gòu)中，可以使用對(duì)映選擇性的方法，或在合成的早期而不是只在終產(chǎn)物的階段進(jìn)行對(duì)映(或非對(duì)映)分離。同樣地，通過在兩至多個(gè)階段中進(jìn)行可實(shí)現(xiàn)分離的簡(jiǎn)化。式I化合物的酸性或堿性產(chǎn)物可以以它們的鹽形式或游離形式存在。生理上可耐受的鹽是優(yōu)選的，例如堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能的磷酸鹽以及氨基酸類、生物堿類或羧酸類的鹽。以本身已知的方法根據(jù)方法步驟c)從能夠形成鹽的式I化合物(包括它們的立體異構(gòu)形式)制備生理上可耐受的鹽。用堿性試劑，諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和氨，或有機(jī)堿例如三曱胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基丁三醇或備選的堿性氨基酸，例如賴氨酸、鳥26氨酸或精氨酸，式I化合物可以形成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選取代的銨鹽。如果式I化合物含有堿性基團(tuán)，也可以應(yīng)用強(qiáng)酸制備穩(wěn)定的酸加成鹽。對(duì)此目的而言，無機(jī)和有機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙^A適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明還涉及藥物，其包含有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽和/或式I化合物的任選的立體異構(gòu)形式，以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)及輔助劑。由于它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明的化合物例如適于預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和治療所有通過抑制凝血因子IXa可治療的那些疾病。因此，本發(fā)明的化合物適于作為用于預(yù)防性和治療性施用至人類的抑制劑。它們適于急性治療和長(zhǎng)期治療。式I化合物可以在患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的病癥或疾病的患者中應(yīng)用。這些包括心M^塞、心絞痛和所有其它形式的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成、血管成形術(shù)以及類似的介入諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄。此外，式I化合物可以用于所有導(dǎo)致血液與外來表面接觸的介入中，如在透析患者和帶有留置導(dǎo)管的患者中。還可以應(yīng)用式I化合物以降低外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。式I化合物適于治療患有彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件的患者。此外，式I化合物適于預(yù)防和治療患有動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥的患者。止血系統(tǒng)的病癥(例如纖維蛋白沉積)與導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制、以及與炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病相關(guān)。式I化合物適于阻止或預(yù)防此類過程。式I化合物適用的其它適應(yīng)征是肺的纖維化改變，諸如慢性阻塞性肺);以及眼睛的纖維化改變，諸如眼睛手術(shù)后的纖維蛋白沉積。式I化合物還適于預(yù)防和/或治療瘢痕形成。本發(fā)明的藥物可以通過口服、吸入、直腸或經(jīng)皮施用，或者通過皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、^M內(nèi)或靜脈內(nèi)注射施用?？谠耹施用是優(yōu)選的。用式I化合物涂覆支架(stents)和其它將與體內(nèi)血液接觸的表面是可行的。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，其包括應(yīng)用藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體以及任選的其它適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)、添加劑或輔助劑將至少一種式I化合物制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问?。適當(dāng)?shù)墓腆w或蓋侖氏制劑形式例如是粒劑、散劑、包衣片、片劑、(微)膠嚢、栓劑、糖漿劑、液汁劑(juices)、混懸劑、乳劑、滴劑或可注射溶液劑和含有延長(zhǎng)釋放的活性物質(zhì)的制劑，在這些制劑中，應(yīng)用了常規(guī)的賦形劑，諸如載體、崩解劑、粘合劑、包衣材料、膨脹劑、助流劑或潤(rùn)滑劑、矯味劑、增甜劑和增溶劑?？梢蕴峒暗慕?jīng)常使用的輔助劑是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其它糖類、滑石、乳糖、明膠、淀粉、纖維素及其衍化物、動(dòng)植物油(諸如魚肝油、向日葵、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和單或多元醇類諸如甘油)。優(yōu)選地，藥物制劑以劑量單位制備和施用，其中每一單位含有作為活性成分的一定劑量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。在固體劑量單位諸如片劑、膠嚢、包衣片或栓劑的情況中，這一劑量可以是約1000mg，但優(yōu)選約50至300mg,并且在安瓿形式的注射溶液的情況中，其約為300mg，但優(yōu)選約10至100mg。對(duì)于治療體重約70kg的成年患者而言，取決于式I化合物的效力，推薦約2mg至1000mg活性物質(zhì)、優(yōu)選約50mg至500mg的日劑量。然而，在某些情況下，更高或更低的日劑量也是適當(dāng)?shù)?。日劑量可以通過以單個(gè)劑量單位或許多較小的劑量單位的形式單次施用以及通過在特定時(shí)間間隔分劑量多次施用來給藥。式I化合物可以作為單一療法以及與所有抗血栓形成藥(抗凝血?jiǎng)┖脱?8小板聚集抑制劑)、血松溶解劑(任何類型的纖溶酶原活化劑)、其它致纖溶活性物質(zhì)、降血壓藥、血糖調(diào)節(jié)劑、降脂劑和抗心律不齊藥聯(lián)合或一起施用。實(shí)施例通常通it^語法(FAB，ESI-MS)和^-NMR來確定終產(chǎn)物，在每種情況下，標(biāo)出了主峰或兩個(gè)主峰。溫度數(shù)據(jù)是攝氏度，YId是產(chǎn)率。解釋了所用的縮寫形式或其與習(xí)慣約定一致。如果沒有另外指出，在硅膠上進(jìn)行色i普分離，并應(yīng)用乙酸乙酯/庚烷混合物作為洗脫劑。如果沒有另外指明，在反向(RP)硅膠(HPLC)上的制備分離按照以下條件進(jìn)4亍柱MerckHibarRT250-25Lichrospher100RP-18e5jtm，默克(MerckKGaA)，德國(guó)，生命科學(xué)和分析(LifeScience&Analytics),64293Darmstadt;流動(dòng)相A:H2O+0.1%TFA，相B:80%乙腈+0.1%TFA，流速25ml/分鐘，0至7分鐘100%A，7至22分鐘至100%B，22至30分鐘100%B，30至33分鐘至100%A，33至35分鐘100%A。溶劑蒸發(fā)通常在減壓下在35"C至45。C在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行。如果沒有另外指明，LC/MS分析按照以下條件進(jìn)行方法A:柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn;德國(guó)；填料4jwn溶劑ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA(流速1.3ml/分鐘)梯度5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3.0分鐘)電離ESI+方法B柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;填料4溶劑ACN+0.05%TFA:H20+0.05%TFA(流速1ml/min)梯度5:95(0分鐘)至95:5(3.4分鐘)至95:5(4.4分鐘)電離ESI+方法D:柱YMCJ'shereODSH8020x2,1mm;填料4jam溶劑ACN:H20+0.05%TFA(流速1ml/分鐘)梯度4:96(0分鐘)至95:5(2分鐘)至95:5(2.4分鐘)至96:4(2.45分鐘)電離ESI+應(yīng)用以下方法進(jìn)行制備HPLC:柱WatersAtlantisdC18OBD30x100mm5拜；WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn，德國(guó)溶劑ACN:H20+0.1%TFA(流速60ml/分鐘)梯度10:90(0分鐘)至卯:IO(10分鐘)所使用的縮寫:ACNBocDCM(DHQ)2PHALDIPEADMFDMSOEDCHATUHOAt乙腈丁氧基羰基二氯甲烷l-[(R)-((4S，5R)-5-乙基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)甲氧基-4-[(11)-((411，58)-5-乙基-1-氮雜二環(huán)-[2.2.2]辛-2-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基酞溱N，N-二異丙基乙胺(Htinig堿)二甲基甲酰胺二甲亞砜N，誦(3-二甲基絲丙基)-N畫乙基碳二亞胺0隱(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲陽離l羥基-7-氮雜苯并三唑30K2[Os02(OH)4]二7jC合鋨酸鉀LC/MS液相色鐠-質(zhì)語MeOH甲醇應(yīng)MN-甲基嗎啉PyBop1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基錛六氟磷酸鹽PyBrop溴代三吡咯烷錸六氟磷酸鹽Rt保留時(shí)間TDBTU0(3,4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嘹-3-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽TFA三氟乙酸TOTUO-((乙氧基羰基)氰基甲亞胺基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽RT室溫(21。C至24"C)實(shí)施例1(2R，3R)-N-(l-氨基異會(huì)啉-6-基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基酒石酰胺；三氟乙酸鹽方法步驟1苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯o在0X:將118mg從方法步驟1中得到的化合物(0.3mmol)和110plN-甲基嗎啉溶解于2mlDMF中。加入115mgTDBTU(0.33mmol)并將混合物再攪拌30分鐘。加入82mg2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.33mmol)并在0。C將混合物攪拌4h。用乙酸乙酯稀釋混合物，用碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液洗滌有W目，在^l酸鈉上干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。得到為油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+62234方法步驟3:(2R，3R)-2-乙酰氧基-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(4-環(huán)己基-苯基氨基甲?；?乙基乙酸酯；三氟乙酸鹽o將來自方法步驟2的化合物溶解于3mlDCM和1.5mlTFA中，并在RT下將混合物攪拌2h。得到為油狀物的標(biāo)題化合物。方法步驟4:(2R，3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-環(huán)己基苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺；三氟乙酸鹽將來自方法步驟3的油狀物溶解于3ml甲醇中，并用500jul5NNaOH處理過夜。在減壓下蒸餾掉溶劑，并將殘留物溶解于2mlTFA中，并蒸發(fā)。通過HPLC純化殘留物，得到7mg標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MS(方法A)437.21(R產(chǎn)1.39分鐘，100%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.16-1.42(m,5H),1.68-1.83(m，5H)，4.49(dd，2H)，5.99(dd，2H)，7.17(d，2H)，7.25(dbr，1H)，7.45(d，1H)，7.62(d，2H)，8.02(sbr,1H)，8.36(sbr，2H)，9.53(s，1H)，9.78(s，1H)實(shí)施例4:(2R，3R)-N-(4-氨基甲基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽HNOH手性的0NH，HO、0HO0方法步驟l:4-((2R，3R)-2，3-二羥基-3-對(duì)曱苯基氨基甲?；；被?芐基-氨35基甲酸叔丁酯手性的HN\、0HH八/N1h/。。Hw^H〇OnO類似于實(shí)施例1方法步驟1，將33mg(0.15mmol)(4-氨基爺基)氨基甲酸叔丁酯和36mg(0.15mmol)(2R，3R)-2，3-二羥基-N-對(duì)甲苯基-琥珀酸溶解于1mlDCM和1mlDMF中，并連續(xù)用78piDIPEA(0.45mmol)、22.5mgHOAt(0.165mmol)和76.9mg(0.165mmol)PyBrop處理。沒有進(jìn)一步后處理，即過濾所得到的批次，并通過HPLC純化。凍干^^有產(chǎn)物的流分。方法步驟2:(2R，3R)-N-(4-氨基甲基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽H手性的ff「NOHu^~^>~"(N.-、，、/^入O)——^v=yNH2HO、0HO、O類似于實(shí)施例1方法步驟2，使來自步驟1的產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，然后濃縮混合物，用水處理，并凍干。產(chǎn)率15.5mg(23%，經(jīng)2個(gè)階段)LC/MS(方法A)M-NH2=327.36(R產(chǎn)0.88分鐘，93%)&醒R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.25(s，3H)，3.98(sbr，2H)，4.49(m，2H)，5.99(d，IH)，6.09(d,IH)，7.12(d，2H)，7.39(d，2H)，7.62(d，2H),7.79(d，2H)，8.12(sbr，3H)，9.51(s，IH)，9.72(s，IH)。實(shí)施例5:(2R，3R)-N-(4-曱脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)曱苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方法步驟l:PR，3R)-2，3-二乙酰氧基-N-(4-曱脒基苯基)琥珀酸；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>手性的將500mg(2.39mmol)4-氨基苯曱脒二鹽酸鹽和519mg(2.40mmol)(3R，4R)-4-乙酰氧基-2,5-二氧代四氫呋喃-3-基乙酸酯溶解于2ml吡啶和2mlDMF中，并用25mg4-DMAP處理。然后在100。C加熱混合物1h。過濾混合物，并用HPLC純化。合并含有產(chǎn)物的流分，并凍干。產(chǎn)率130mg(12%)方法步驟2:(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將52mg(0.11mmol)在方法步驟1中得到的衍生物溶解于1mlDMF中，并隨后用15mg(0.13mmol)甲苯胺、62mg(0.13mmol)PyBrop、18mg(0.13mmol)HOAt和65(0.58mmol)NMM處理。在RT下攪拌1h后，加入2mlMeOH和90mg甲醇鈉。在轉(zhuǎn)化完成后，過濾混合物，并通過HPLC純化。產(chǎn)率19mg(36%，經(jīng)2個(gè)階段)20LC/MS(方法A)357.43(R產(chǎn)0.88分鐘，100%)，HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):2.26(s，3H)，4.48(m，1H)4.53(m，1H)，6.01(m，1H)，6.16(m，1H)，7.13(d，2H)，7.63(d，2H)，7.81(d2H)，8.01(d，2H)，8,86(sbr，2H)，9.20(sbr，2H),9.53(s,1H)，10.13(s，1H)下表l中的化合物以類似于以上實(shí)施例的方法制備。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在軟件Grafit4(ErithacusSoftware,UK)的幫助下，從測(cè)試物質(zhì)的稀釋系列的平均值(雙份確定)計(jì)算IC50。根據(jù)ChengPrusoff等式Kj=IC5o/(l+(S/Km)計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)，其中S-在測(cè)試中的測(cè)試物質(zhì)的濃度，且Km=米夏埃利斯-門滕(Michaelis-Menten)常數(shù)。表2顯示了結(jié)果。表2來自實(shí)施例因子IXa酶實(shí)驗(yàn)來自實(shí)施例因子IXa酶實(shí)驗(yàn)的化合物ic50.的化合物IC50,10.22120.3750.1740權(quán)利要求1.式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，其中R1是1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C3-C12)-環(huán)烷基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子或-(C1-C4)-烷基；R3是1)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中兩個(gè)芳基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或7)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-Het，其中兩個(gè)Het基團(tuán)在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價(jià)鍵、-(C1-C4)-亞烷基、-NH-、-N((C1-C4)-烷基)-、-O-、-SO2-或-S-；T是1)鹵素；2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-(C1-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(O)-(C1-C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(C1-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-環(huán)烷基；5)-OH；6)-O-(C1-C4)-烷基；7)-O-(C1-C3)-氟代烷基；8)-NO2；9)-CN；10)-N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫原子、-(C3-C8)-環(huán)烷基、鹵素或-(C1-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10；12)-NH-C(O)-R10；13)-NH-SO2-R10；14)-SO2-(C1-C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10；16)-SO2-(C1-C3)-氟代烷基；17)-S-(C1-C4)-烷基；或18)-S-(C1-C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子、-C(O)-R12、-C(O)-O-R12、-C(O)-NH-R12或-(C1-C4)-烷基，其中R12是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。2.權(quán)利要求1所迷的式I化合物，其中Rl是1)-(C6-C")-芳基-Z,其中芳基選自苯基和萘基，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、M亞甲基、脒基、胍基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌咬基、吡^或M吡^&;或2)四至十五元Het-Z，其中Het選自吖t基、氮雜蕈基、吖丁淀基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并瘞吩基、苯并嚅唑基、苯并噻峻基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異瘞唑基、啼唑基、4aH-呻唑基、啼啉基、p-啼淋基、喹唑啉基、會(huì)啉基、*喚基、4H-會(huì)溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會(huì)啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2,3-b-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二哺烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二漆喚基、呋喃基、呋咱基、咪峻烷基、咪峻啉基、咪唑基、lH-吲唑基、二氫吲咮基、吲嗪基、吲咮基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異會(huì)啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咮基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異嘈、唑基、異"惡唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會(huì)啉基、嚅二哇基、1,2，3-哺二喳基、1，2，4-伊惡二唑基、1，2，5隱嗜、二唑基、1，3，4-喝二喳基、喝唑烷基、哺唑基、哺唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基、菲咬基、菲基、菲咯啉基、吩喚基、吩瘞喚基、吩嗜瘞基、吩哺嗪基、酞嗪基、艱溱基、旅M、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、峻嚷基、吡咬并哺唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并瘞唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異壹啉基、四氫會(huì)啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二漆基、1，2，3-噢二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-蓬二唑基、噻蒽基、噻嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、瘞吩并喁唑基、噻吩并吡1^、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基，且其中Het是未取代的或被t單、二或三取代的，且其中z如上所定義；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子或-(CrC4)-烷基；R3是1)-(0)-(:4)-亞烷基-(0<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:6-0:14)-芳基-(>(<:6-<:14)-芳基，其中兩個(gè)芳基在每種情況下彼此獨(dú)立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；3)畫(Co-C4)-亞烷基畫(CVCw)-芳基畫Q-(C3-d2)畫環(huán)烷基，其中芳基如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被t單、二或三取代的；或4)-((:0-(:4)-亞烷基-(<:6-0:14)-芳基-(>1^1,其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被t單、二或三取代的；q是共價(jià)鍵、-(<:1-<:4)-亞烷基、-nh-、-]\((<:1-(:4)-烷基)-或-0-;t是1)鹵素；2)-(d-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-(C廣C3)-氟代烷基、-n-c(O)-OH或-n-c(0)-(c廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基4)畫(C3-C6)畫環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(d-C4)-烷基；7)-0-(d-C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫原子、-(CVC6)-環(huán)烷基、囟素或-(C廣C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10;12)畫NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)-802誦((:1-(:4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)、02-((:1-0:3)-氟代烷基；17)-8-((^-(:4)-烷基；或18)-S畫(d-C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或畫(C廣C4)-烷基，其中Ri2是-((:廣<:6)-烷基、-(<:3-<:8)-環(huán)烷基、-(<:6-(:14)-芳基或Het，其中芳基和Het如上面所定義。3.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Rl是曱脒基苯基、氨基甲基苯基或Het-Z,其中Het選自苯并咪唑基和異壹啉基，且其中Z是氨基或脒基；R2和R4在每一種情況下是氫原子；R3是1)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)-苯基-Q-苯基，其中兩個(gè)苯基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；3)苯基-Q-(CVC6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；或4)苯基-Q-Het-2，其中Het-2選自會(huì)啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲咪基、異會(huì)啉基、異噻唑基、異嚙唑基、哺、二唑基、旅咬基、吡唑基、喊"秦基、嘧咬基、吡咬基、嘧夂基、吡咯基、噢二唑基、噻唑基、噢吩基、塞汾并吡咯基或嚷吩并噢吩基，且其中苯基和Het-2在每種情況下彼此獨(dú)立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價(jià)鍵、-CH2-、-]\(<:113)-或-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-(d-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)-CF3;4)-0-(<:1-<:4)-烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫原子或-(d誦C4)-烷基；或8)-S02-CH3;且R5和R6在每一種情況下是氫原子。4.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其是化合物(2R，3R)-N-(l-氛基異會(huì)啉-6-基)-2，3-二羥基-N，-對(duì)甲苯基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)曱苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-環(huán)己基苯基)-2,3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(4-氨基曱基苯基)-W-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對(duì)甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氟苯基)-2，3-二羥基-酒石(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氯苯基)-2，3-二羥基-酒石(2R，3R)-N-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-硝基苯基)-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-異丙基苯基)畫酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-哌啶-l-基畫苯基)酒石酰胺或(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-苯氧基苯基)-酒石酰胺。5.制備如權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中基團(tuán)R3和R4如式I中所定義，并且使式III與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與化合物NH(R3)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4如式I中所定義，且Boc是保護(hù)基團(tuán)丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或b)使式IV化合物其中基團(tuán)R3、R4、R5和R6如式I中所定義，與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式V化合物其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義且Boc是保護(hù)基團(tuán)丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或c)分離游離形式的根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或d)將才艮據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對(duì)映體或非對(duì)映體，其中所述式I化合物或式I的適當(dāng)前體由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對(duì)映體純的化合物諸如M酸衍生化，分離如此得到的非對(duì)映體，并除去手性輔助基團(tuán)。6.藥物，該藥物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)那疑砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)和輔助劑。7.權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物在制備用于預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和治療所有那些伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的疾病的藥物中的用途。0-R68.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述疾病是心肌梗塞、心絞痛和其它形式的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺松塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成和血管成形術(shù)以及類似的介入諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄，或外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的降低，或彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥、肺瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病、止血系統(tǒng)的疾病諸如纖維蛋白沉積、肺的纖維化改變諸如^t性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、或眼睛手術(shù)后的眼睛中的纖維蛋白沉積、或瘢痕形成的預(yù)防和/或治療。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗血栓活性的式(I)化合物，其尤其抑制凝血因子IXa，以及涉及其制備方法和其作為藥物的用途。文檔編號(hào)A61K31/165GK101516833SQ200780033973公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日發(fā)明者H·施泰因哈根,H·施羅伊德,J·格利策,M·弗爾曼申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司