專利名稱：新的雙氨基化膦酸酯前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的前藥、它們的制備、它們口服提供果糖-1，6-二-磷酸酶抑制劑(FBPase)的用途和它們在治療糖尿病和其中抑制糖原異生、控制血糖水平、減少糖原貯積或降低胰島素水平是有益的其它疾病中的用途。
背景技術(shù)：
在生理pH下給予的有機(jī)化合物經(jīng)常呈現(xiàn)有限的口服生物利用度、細(xì)胞穿透性和組織分布(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng))。這些性質(zhì)歸因于離子型化合物無法經(jīng)被動擴(kuò)散穿透細(xì)胞膜。避開這個問題的一個策略就是制備親脂性前藥，它能夠穿透細(xì)胞膜并隨后經(jīng)歷轉(zhuǎn)化產(chǎn)生帶電荷的化合物。所述轉(zhuǎn)化是由于化學(xué)不穩(wěn)定性或酶催化反應(yīng)而發(fā)生的。
對于膦酸而言，介紹了大量的各種結(jié)構(gòu)的前藥(Freeman和Ross，Progress in Medicinal Chemistry 34112-147(1997))。最常用的前藥類型是酰氧基烷基酯，它最初用作羧酸的前藥策略，然后在1983年由Farquhar等(J.Pharm.Sci.72324(1983))應(yīng)用于磷酸酯。隨后，酰氧基烷基酯用于傳遞膦酸透過細(xì)胞膜且增強(qiáng)口服生物利用度。也報道酰氧基烷基酯策略的一個相近的變體即烷氧基羰基氧基烷基酯增強(qiáng)口服生物利用度。
其它類型的膦酸酯前藥取得很小的成功。在一些情況下，據(jù)報道芳基酯特別是苯基酯可增強(qiáng)口服生物利用度(DeLambert等，J.Med.Chem.37498(1994))。包含磷酸酯鄰位羧酸酯的苯基酯也已被描述(Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.394109-4115(1996))。據(jù)報道芐基酯產(chǎn)生母體膦酸。在一些情況下，使用鄰位或?qū)ξ蝗〈軌蚣铀偎?。通過酶例如酯酶、氧化酶等的作用，具有酰化苯酚或烷基化苯酚的芐基類似物能夠產(chǎn)生酚化合物，該酚化合物依次經(jīng)歷芐基C-O鍵的裂解產(chǎn)生磷酸和醌甲基化物中間體。Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)，Brook等，WO 91/19721描述了這類前藥的實(shí)例。已描述其它的包括含有羧酸酯的連接芐基亞甲基的基團(tuán)的芐基前藥(Glazier等，WO 91/19721)。據(jù)報道含硫前藥對細(xì)胞內(nèi)傳遞膦酸酯藥物是有用的。這些前酯包含乙硫基，其中硫羥基團(tuán)或用?；セ蚺c另一個硫羥基團(tuán)結(jié)合形成二硫化物。二硫化物脫酯或還原產(chǎn)生游離的硫代中間體，其隨后裂解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993)；Benzaria等，J.Med Chem.394958(1996))。也將環(huán)狀膦酸酯描述為含磷化合物的前藥。
也已知一些氨基磷酸酯為膦酸酯的前藥，但它們已顯示出不佳的口服生物利用度。在一些情況下，氨基磷酸酯在酸性條件下是非常不穩(wěn)定的，這被報道為對它們不佳的口服生物利用度的有力的解釋(J.Med.Chem.371857-1864(1994))。類似地，對PMEA類似物的雙氨基化物(bisamidate)不佳的口服生物利用度被報道(J.Med.Chem.381372-1379(1995))。另一個PMEA前藥由單甘氨酸酯氨基化物和苯基酯組成(WO 95/07920)。
盡管報道多種磷酸前藥策略達(dá)到了磷酸的高的細(xì)胞內(nèi)傳遞，但已知很少有策略可導(dǎo)致良好的口服生物利用度。在一些情況下，前藥對胃腸道環(huán)境(低pH，酯酶活性)不穩(wěn)定。在其它情況下，前藥過于穩(wěn)定且因此難于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物。
WO 98/39344、WO 98/39343、WO 98/139342和WO 00/14095描述了抑制果糖-1，6-二磷酸酶的包含磷酸和酯的化合物。
在本說明書的上下文中引用的出版物和參考文獻(xiàn)的整體公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中且不被認(rèn)為是先有技術(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及為有效的FBPase抑制劑的新的雙氨基化膦酸酯(bisamidate phosphonates)。一方面，這些化合物與相應(yīng)的膦酸相比較具有優(yōu)良的口服生物利用度。另一方面，本發(fā)明涉及這些化合物的體外和體內(nèi)FBPase抑制活性。本發(fā)明另一方面涉及這些FBPase抑制劑作為治療或預(yù)防應(yīng)答于抑制糖原異生的疾病的方法的臨床用途和在應(yīng)答于降低的血糖水平的疾病中的用途。
另一方面，所述化合物在治療或預(yù)防過度糖原貯積疾病和例如包括動脈粥樣硬化、心肌局部缺血損傷在內(nèi)的心血管疾病以及例如代謝疾病如高膽固醇血癥、由血胰島素過多和高血糖加重的高脂血癥中也是有效的。
本發(fā)明也包括作為在以下式I、X和XI中所定義的新的化合物和使用它們的方法。式I、X和XI化合物的標(biāo)準(zhǔn)鹽和前藥也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 因?yàn)檫@些化合物可具有不對稱中心，本發(fā)明不僅涉及這些化合物的外消旋混合物，而且涉及各立體異構(gòu)體。本發(fā)明也包括式I、X和XI化合物的藥學(xué)上可接受的和/或有效的鹽，包括酸加成鹽。本發(fā)明也包括式I、X和XI化合物的標(biāo)準(zhǔn)前藥。發(fā)明詳述定義按照本發(fā)明及在此使用的那樣，除非另外清楚地闡述，用下面的含義來定義以下術(shù)語。
在此式I和XI中使用的X、X”、X2和X3基團(tuán)的命名描述連接于膦酸酯的基團(tuán)并用連接雜芳環(huán)的基團(tuán)結(jié)尾。例如，當(dāng)X為烷基氨基時，以下結(jié)構(gòu)打算為(雜芳環(huán))-NR-alk-P(O)(NR15R16)(NR18-(CR12R13)n-(C(O)-R14)同樣，用這樣的方式描述雜芳族環(huán)的A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2、J2、A3、L3、E3和J3基團(tuán)和其它的取代基以至于術(shù)語用連接雜芳族環(huán)的基團(tuán)結(jié)尾。通常，命名取代基以至于術(shù)語用連接點(diǎn)上的基團(tuán)結(jié)尾。術(shù)語前或術(shù)語后的連字符指明連接點(diǎn)。例如，“-烷基-”指的是二價烷基或亞烷基。
術(shù)語“芳基”指的是具有5-14個環(huán)原子和至少一個具有共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)的芳基并包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這些基團(tuán)可任選取代。適宜的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環(huán)芳基為其中芳族環(huán)上的環(huán)原子是碳原子的基團(tuán)。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合化合物，例如任選取代的萘基。
雜環(huán)芳基或雜芳基為具有1-4個雜原子作為芳族環(huán)的環(huán)原子且其余的環(huán)原子是碳原子的基團(tuán)。適宜的雜原子包括氧、硫、氮和硒。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有雜芳基可任選被取代。
術(shù)語“成環(huán)”或“成環(huán)的”指的是在原有的芳基或雜芳基上形成另外的環(huán)狀部分。它是一種在芳基或雜芳基上任選取代的形式。新形成的環(huán)可為碳環(huán)或雜環(huán)，飽和或不飽和的，且包含2-9個新的原子，其中0-3個可為選自N、O和S的雜原子。成環(huán)可摻入作為新形成的環(huán)的一部分的來自X基團(tuán)的原子。例如，短語“L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)”包括 術(shù)語“聯(lián)芳基”表示包含多于一個芳族環(huán)的芳基，包括稠合環(huán)系統(tǒng)和用其它的芳基取代的芳基。這樣的基團(tuán)可任選取代。適宜的聯(lián)芳基包括萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“脂環(huán)”意指兼有脂族和環(huán)狀化合物性質(zhì)的化合物。這樣的環(huán)狀化合物包括(但不限于)芳族、環(huán)烷基和橋接環(huán)烷基化合物。環(huán)狀化合物包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基和環(huán)己基乙基為適宜的脂環(huán)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語“任選取代的”或“取代的”包括由1-4個獨(dú)立選自以下的取代基取代的基團(tuán)，包括低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵代基、低級烷硫基、氧代基、?；榛Ⅳ人狨?、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和芳基烷氧基烷基。“取代芳基”和“取代雜芳基”指的是用1-2、1-3或1-4個取代基取代的芳基和雜芳基。一方面，芳基適宜的取代基包括低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵代基、羥基和氨基。當(dāng)描述R5基團(tuán)時，“取代的”不包括成環(huán)反應(yīng)。
術(shù)語“芳烷基”指的是用芳基取代的烷基。適宜的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，且可任選取代。術(shù)語“-芳烷基-”指的是二價基團(tuán)-芳基-亞烷基-?！半s芳基烷基”指的是用雜芳基取代的亞烷基。
術(shù)語“-烷基芳基-”指的是基團(tuán)-alk-芳基-，其中“alk”為亞烷基?！暗图?烷基芳基-”指的是其中亞烷基為低級亞烷基的這樣的基團(tuán)。
術(shù)語“低級”在此指的是分別與有機(jī)基團(tuán)或化合物組合來定義，例如具有最多可達(dá)10個，或最多可達(dá)6個且包括6個、或1-4個碳原子。這樣的基團(tuán)可為直鏈、分支或環(huán)狀。
術(shù)語“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分別指的是基團(tuán)-NRR’，其中分別是(a)R為芳基和R’為氫、烷基、芳烷基或芳基，和(b)R為芳烷基和R’為氫或芳烷基、芳基、烷基。
術(shù)語“?；敝傅氖?C(O)R，其中R為烷基和芳基。
術(shù)語“羧酸酯”指的是-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)，所有羧酸酯可任選取代。
術(shù)語“羧基”指的是-C(O)OH。
術(shù)語“氧代基”指的是烷基中的＝O。
術(shù)語“氨基”指的是-NRR1，其中R和R1獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，除H以外所有基團(tuán)可任選取代；且R和R1能夠形成環(huán)系統(tǒng)。
術(shù)語“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分別指的是RCONR-和-CONR-，其中每個R獨(dú)立為氫或烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代基”指的是-F、Cl、-Br和-I。
術(shù)語“-氧基烷基氨基-”指的是-O-alk-NR-，其中“alk”為亞烷基且R為H或烷基。
術(shù)語“-烷基氨基烷基羧基-”指的是基團(tuán)-alk-NR-alk-C(O)-O，其中“alk”為亞烷基，且R為H或低級烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”指的是基團(tuán)-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基，且R為H或低級烷基。
術(shù)語“-氧基烷基-”指的是基團(tuán)-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“-烷基羧基烷基-”指的是基團(tuán)-alk-C(O)-O-alk-，其中每個alk獨(dú)立為亞烷基。
術(shù)語“烷基”指的是飽和的脂族基團(tuán)，包括直鏈、分支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。烷基可任選取代。適宜的烷基包括甲基、異丙基和環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”指的是為3-6或3-10個原子的環(huán)狀基團(tuán)的烷基。適宜的環(huán)狀基團(tuán)包括降冰片基和環(huán)丙基。這樣的基團(tuán)可被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”指的是3-6或3-10個原子，包含至少一個雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。一方面，這些基團(tuán)包含1-3個雜原子。適宜的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基團(tuán)可通過環(huán)上氮或通過環(huán)上碳原子連接。適宜的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。這樣的基團(tuán)可被取代。
術(shù)語“膦?；敝傅氖?PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。
術(shù)語“磺?；被颉傲蝓；敝傅氖?SO3R，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。
術(shù)語“鏈烯基”指的是包含至少一個碳碳雙鍵的不飽和基團(tuán)且包括直鏈、分支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。鏈烯基可任選取代。適宜的鏈烯基包括烯丙基?！?-鏈烯基”指的是其中雙鍵介于第一個與第二個碳原子之間的鏈烯基。如果1-鏈烯基連接于另一個基團(tuán)，例如，它是連接于環(huán)狀磷酸酯(或環(huán)狀氨基磷酸酯)的W取代基，則它連接于第一個碳上。
術(shù)語“炔基”指的是包含至少一個碳-碳叁鍵且包括直鏈、分支鏈和環(huán)狀基團(tuán)的不飽和基團(tuán)。炔基可任選取代。適宜的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指的是其中叁鍵介于第一個與第二個碳原子之間的炔基。如果1-炔基連接于另一個基團(tuán)，則它連接于第一個碳上。
術(shù)語“亞烷基”指的是二價直鏈、分支鏈或環(huán)狀飽和脂族基團(tuán)。
術(shù)語“-亞環(huán)烷基-COOR3”指的是環(huán)上包含4-6個原子，且含有0-1個選自O(shè)、N和S的雜原子的二價環(huán)烷基或雜環(huán)基。環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)由-COOR3取代。
術(shù)語“酰氧基”指的是酯基團(tuán)-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂環(huán)。
術(shù)語“氨基烷基-”指的是基團(tuán)NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基且R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。
術(shù)語“-烷基(羥基)-”指的是超出烷基鏈的-OH。當(dāng)這個術(shù)語為X基團(tuán)時，-OH是在磷原子的α位上。
術(shù)語“烷基氨基烷基-”指的是基團(tuán)烷基-NR-alk-，其中每個“alk”獨(dú)立選自亞烷基，且R為H或低級烷基。“低級烷基氨基烷基-”指的是其中每個亞烷基為低級亞烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“芳基氨基烷基-”指的是基團(tuán)芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基，且R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷基氨基芳基-”指的是基團(tuán)烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價基團(tuán)且R為H、烷基、芳烷基和脂環(huán)。在“低級烷基氨基芳基-”中，亞烷基為低級烷基。
術(shù)語“烷氧基芳基-”指的是用烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，烷基為低級烷基。
術(shù)語“芳氧基烷基-”指的是用芳氧基取代的烷基。
術(shù)語“芳烷氧基烷基-”指的是芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。術(shù)語“低級芳烷氧基烷基-”指的是這樣的基團(tuán)，其中亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指的是基團(tuán)-alk-O-，其中“alk”為亞烷基。術(shù)語“烷氧基-”指的是基團(tuán)烷基-O-。
術(shù)語“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指的是基團(tuán)-alk-O-alk-，其中每個“alk”獨(dú)立選自亞烷基。在“低級-烷氧基烷基-”中，每一個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷硫基-”和“-烷硫基-”分別指的是基團(tuán)烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“-烷硫基烷基-”指的是基團(tuán)-alk-S-alk-，其中每個“alk”獨(dú)立選自亞烷基。在“低級-烷硫基烷基”中，每一個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基-”指的是烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“芳氧基羰基氧基-”指的是芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“烷硫基羰基氧基-”指的是烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語“-烷氧基羰基氨基-”指的是-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”為亞烷基且R1包括-H、烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基氨基”指的是-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”為亞烷基且R1獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。
術(shù)語“酰胺基”或“甲酰胺基”指的是NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。所述術(shù)語不包括脲，-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語“甲酰胺基烷基芳基”和“甲酰胺基芳基”分別指的是芳基-alk-NR1-C(O)-和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”為芳基，且“alk”為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)。
術(shù)語“-烷基甲酰胺基-”或“-烷基羰基氨基-”指的是基團(tuán)-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”為亞烷基且R為H或低級烷基。
術(shù)語“-烷基氨基羰基-”指的是基團(tuán)-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基且R為H或低級烷基。
術(shù)語“氨基甲酰胺基烷基-”指的是基團(tuán)NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H且“alk”為亞烷基?！暗图壈被柞０坊榛?”指的是這樣的基團(tuán)，其中“alk”為低級亞烷基。
術(shù)語“硫代碳酸酯”指的是在鏈中或在環(huán)狀基團(tuán)中的-O-C(S)-O-。
術(shù)語“羥基烷基”指的是用一個-OH取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”指的是用一個選自基團(tuán)I、Cl、Br、F的鹵代基取代的烷基。
術(shù)語“氰基”指的是-C≡N。
術(shù)語“硝基”指的是-NO2。
術(shù)語“?；榛敝傅氖峭榛?C(O)-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“雜芳基烷基”指的是用雜芳基取代的烷基。
術(shù)語“-1，1-二鹵代烷基-”指的是1位的X基團(tuán)，因此鹵素為磷原子的α位。
術(shù)語“全鹵代”指的是其中在脂族或芳族基團(tuán)上已用C-鹵鍵置換每一個C-H鍵的基團(tuán)。適宜的全鹵代烷基包括-CF3和-CFCl2。
術(shù)語“胍基”指的是-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每個R基團(tuán)獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)，除-H以外所有基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語“二配位基”指的是經(jīng)其末端連接于相同原子以形成環(huán)狀基團(tuán)的烷基。例如，亞丙基胺包含二配位基亞丙基。
術(shù)語“天然來源的氨基酸”指的是在α碳上包含至少一個氫的α-氨基酸，當(dāng)α碳為手性時，它具有S絕對構(gòu)型。
術(shù)語“脒基”指的是-C(NR)-NR2，其中每個R基團(tuán)獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)，除-H以外的所有基團(tuán)可任選取代。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式IA化合物的鹽和它的衍生于本發(fā)明化合物和有機(jī)或無機(jī)酸或堿的結(jié)合的前藥。適宜的酸包括鹽酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸和馬來酸。
在此使用的術(shù)語“前藥”指的是當(dāng)給予生物系統(tǒng)時產(chǎn)生作為自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)結(jié)果的“藥物”物質(zhì)(生物活性化合物)的任何化合物。使用連接體內(nèi)可裂解的、與FBPase抑制劑結(jié)合的官能團(tuán)例如HO-、HS-、HOOC-、R2N-的基團(tuán)，可形成標(biāo)準(zhǔn)前藥。標(biāo)準(zhǔn)前藥包括(但不限于)羧酸酯，其中所述基團(tuán)為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及羥基、硫醇的酯和胺，其中所連接的基團(tuán)為?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所闡明的基團(tuán)可舉例說明，但并非包羅無遺，且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備其它的已知前藥的變體。式I、X和XI化合物的這類前藥包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥必須經(jīng)歷一些形式的化學(xué)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生具有生物活性或?yàn)樯锘钚曰衔锏那绑w的化合物。在一些情況下，前藥通常具有低于藥物本身的生物活性，并通過改善口服生物利用度、藥效學(xué)半衰期等來改善藥效或安全性。
如在式G和H中顯示的那樣，一直在研究作為磷酸酯前藥(例如McGuigan等，J.Med.Chem.1999，42393和其中引用的參考文獻(xiàn))和膦酸酯前藥(Bischofberger等，U.S.5,798,340和其中引用的參考文獻(xiàn))的氨基磷酸酯衍生物。 式G式H由于與非環(huán)狀氨基磷酸酯相比較它們被推測具有較高的穩(wěn)定性(例如Starrett等，J.Med.Chem.1994，371857)，環(huán)狀氨基磷酸酯作為膦酸酯前藥也一直被研究。
據(jù)報道另一種類型的核苷酸前藥為如在式J中顯示的S-酰基-2-硫代乙基酯和氨基磷酸酯的結(jié)合物(Egron等，Nucleosides&Nucleotides，1999，18，981)。 式J術(shù)語“增強(qiáng)”指的是增加或改善具體性質(zhì)。
術(shù)語“增強(qiáng)的口服生物利用度”指的是從胃腸道增加至少50％母體藥物或前藥(不屬于本發(fā)明)的吸收的劑量。一方面，該增加為至少100％?？诜锢枚鹊臏y定通常指的是與全身給藥后的測量值相比較，口服給藥后前藥、藥物或藥物代謝物在血液、組織或尿中的測量值。
術(shù)語“母體藥物”指的是傳遞相同生物活性化合物的任何化合物。母體藥物形式為M-P(O)(OH)2和標(biāo)準(zhǔn)前藥，例如酯。
術(shù)語“藥物代謝物”指的是體外或體內(nèi)從母體藥物產(chǎn)生的任何化合物，它可包括生物活性藥物。
術(shù)語“藥效學(xué)半衰期”指的是給予藥物或前藥后觀察到測定的藥理應(yīng)答減少一半的時間。一方面，當(dāng)半衰期增加至少50％時，半衰期被提高。
術(shù)語“生物活性藥物或藥劑”指的是產(chǎn)生生物效應(yīng)的化學(xué)實(shí)體。因此，活性藥物或藥劑包括作為M-P(O)(OH)2具有有生物活性的化合物。
術(shù)語“果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑”指的是具有對人肝FBPase的IC50等于或小于50μM的化學(xué)實(shí)體M-PO3H2。
術(shù)語“治療有效量”指的是在治療疾病或癥狀中具有任何有益作用的量。化合物適宜的烷基包括具有1-大約20個碳原子的基團(tuán)。適宜的芳基包括具有1-大約20個碳原子的基團(tuán)。適宜的芳烷基包括具有2-大約21個碳原子的基團(tuán)。適宜的酰氧基包括具有1-大約20個碳原子的基團(tuán)。適宜的亞烷基包括具有1-大約20個碳原子的基團(tuán)。適宜的脂環(huán)基團(tuán)包括具有3-大約20個碳原子的基團(tuán)。適宜的雜芳基包括具有1-大約20個碳原子和1-4個獨(dú)立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團(tuán)。適宜的雜脂環(huán)基團(tuán)包括具有2-大約20個碳原子和1-5個獨(dú)立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團(tuán)。
本發(fā)明一方面涉及式IA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，式IA化合物在體內(nèi)或體外可轉(zhuǎn)化成為果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑的M-PO3H2，和
n為1-3的整數(shù)；R2選自-H和-R3。
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基和COR3。
這類轉(zhuǎn)化為M-PO3H2的化合物包括對離體人肝FBPase酶的IC50小于或等于10μM的化合物。或者，IC50小于或等于1μM。這類化合物也可結(jié)合于FBPase的AMP位點(diǎn)。
一方面，M為R5-X-，其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；條件是1)當(dāng)G’為N時，那么相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，那么相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
一方面，可以應(yīng)用以下另外的前提4)當(dāng)R5為六元環(huán)時，那么X不為任何2個原子的連接基團(tuán)、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-；5)當(dāng)X不為-雜芳基-時，那么R5不由兩個或更多個芳基取代。
在本發(fā)明的一個方面，式IA化合物具有對分離的大鼠肝細(xì)胞的葡糖產(chǎn)生的IC50≤50μM。
一方面，式IA化合物能夠選自那些化合物，其中M連接于 或 其中R17選自乙基、異丙基、正丙基和新戊基，其中C*具有S立體化學(xué)。
在其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-S(CH2)2CH3或A”為-NH2，D為呋喃-2，5-二基，B”為-CH2-CH(CH3)2的噻唑中，那么M可連接于 或 上，其中R17選自乙基、異丙基、正丙基和新戊基，其中C*具有S立體化學(xué)。
一方面，式IA化合物能夠選自
在這類基團(tuán)中，式IA化合物可為式II或IV化合物 一方面，化合物為式IA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為 其中G”選自-O-和-S-；A2選自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-CN、全鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2選自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、雜芳基和低級脂環(huán)，或L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)；X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中連接于磷的原子為碳原子；條件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20選自低級烷基、-H和-COR2。
一方面，本發(fā)明化合物的雙氨基磷酸酯部分 可選自 和 其中R17選自乙基、異丙基、正丙基、正丁基和新戊基。另一方面，C*具有S立體化學(xué)。
或者，這類化合物可以是下式化合物 在本發(fā)明的一個方面，M為 其中A3、E3和L3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)，或A3和L3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或L3和E3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或E3和L3一起形成包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基在內(nèi)的環(huán)狀基團(tuán)；J3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)、芳基和芳烷基，或與Y3一起形成包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基在內(nèi)的環(huán)狀基團(tuán)；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基團(tuán)可任選取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R7獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、-C(O)R10，或它們一起形成二配位烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、-烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
一方面，可應(yīng)用以下前提a)當(dāng)X3為烷基或鏈烯時，那么A3為-N(R82)；b)X3不為由膦酸酯和膦酸取代的烷基胺和烷基氨基烷基；和c)A3、L3、E3、J3和Y3一起可僅形成0-2個環(huán)狀基團(tuán)。
在下表中，本發(fā)明人設(shè)計以下馬庫什組和以上描述多種變量的組的任何組合。
表A.帶有變量的馬庫什組表

式IA化合物可具有至少5％的口服生物利用度且一些可具有至少10％的口服生物利用度。
本發(fā)明的前藥可具有兩種圍繞磷的異構(gòu)體形式。一方面，本發(fā)明化合物在磷上不是手性的。另一方面，在連接磷的氨基上不存在手性中心。本發(fā)明的前藥在由R12和R13取代的碳上可具有異構(gòu)體。本發(fā)明包括異構(gòu)體的混合物以及各自的立體異構(gòu)體。例如，當(dāng)n為1且R12為H時，連接R12和R13的碳可具有R立體化學(xué)。另一方面，當(dāng)n為1且R12為-H時，連接R12和R13的碳可具有S立體化學(xué)。
本發(fā)明包括在表1中指定的如在下式式i、式ii和式iii中定義的化合物。
式I 式ii 式iii在上式i、ii和iii中，R55可由A和B取代。按照以下約定，式i、ii和iii化合物列于根據(jù)賦予以上式i、ii和iii中的R55、A、B、Q1和Q2給定的編號的表1中
Q1.Q2.R55.B.A.對每一個部分而言，賦予各結(jié)構(gòu)以下R55、A、B、Q1和Q2的表中顯示的編號。
變量R55分成兩個組，每組列出四種不同的結(jié)構(gòu)。
在式i、ii和iii的表1中命名其中R55部分賦予以下編號的化合物組1
組2
變量A部分賦予以下編號
變量B部分賦予以下編號
變量Q1和Q2分為三組，每組列出8種不同的取代基。
Q1和Q2部分賦予以下編號組1Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14組2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R145.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CH2OR21)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14組3Q1和Q21.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-丙基)-C(O)R143.-NH-C(c-戊基)-C(O)R14
4.-NH-C(c-己基)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14 8.-NR22R23其中R14選自O(shè)Me、OEt、OBn、O-iPr、O-新戊基、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)2、氧基亞乙基-N-嗎啉代、SMe、SEt；R21為甲基、乙基、芐基和丙基；R22為H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；R23為Me、Et、Bn、Pr和Ph；或R22和R23為嗎啉基和吡咯烷基。
因此，組I中的化合物3.3.1.2.1相應(yīng)于以下式i的結(jié)構(gòu) 當(dāng)R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)應(yīng)為 在表1中指定的編號也涉及式X的苯并噻唑和苯并噁唑化合物。這些化合物在式iv和v中顯示。 式iv式v按照以下協(xié)定Q1.Q2.A.B.D.，式iv和式v化合物列于根據(jù)賦予以上式iv和式v中A、B、D、Q1和Q2指定的編號的表1中。對每一部分而言，賦予各結(jié)構(gòu)顯示在以下A、B、D、Q1和Q2的表中的編號。
變量Q1和Q2分為三組，每組列出8種不同的取代基。
組1Q1和Q2部分賦予以下編號Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14組2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14
5.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CH2OR21)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14組3Q1和Q21.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-丙基)-C(O)R143.-NH-C(c-戊基)-C(O)R144.-NH-C(c-己基)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14
8.-NR22R23變量B分為3組，每組列出8種不同的取代基。組1B部分賦予以下編號
組2
組3
組3的變量B僅能夠與組3的D變量組合。
變量D分為9組，每組列出4種不同的取代基。
組1
組2由以下編號中給定的部分置換變量D。
組3
組4
組5
組6
組7
組8
組9
化合物在式iv和v的表1中命名，其中A部分賦予以下編號
其中R14選自O(shè)Me、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、O-新戊基、-N(Me)2、氧基亞乙基-N-嗎啉代、SMe、SEt；R21為甲基、乙基、芐基和丙基；R22為H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；R23為Me、Et、Bn、Pr和Ph；或R22和R23為嗎啉基和吡咯烷基。
因此，來自B、D、Q1和Q2的組1的化合物2.2.1.7.4相應(yīng)于以下式iv的結(jié)構(gòu) 當(dāng)R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)應(yīng)為 類似地，在變量B的組3中，化合物2.2.1.7.4相應(yīng)于以下式iv的結(jié)構(gòu) 當(dāng)R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)應(yīng)為 表11.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.41.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.41.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.41.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.41.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.41.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.3.4.1. 1.1.2.4.1. 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.41.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.41.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.41.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.41.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.41.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.41.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.41.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.41.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.41.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.41.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.41.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.41.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.41.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.41.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.41.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.41.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.41.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.41.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.41.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.41.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.41.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.41.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.41.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.41.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.41.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.41.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.41.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.41.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.41.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.41.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.41.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.41.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.41.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.41.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.41.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4表1-續(xù)1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.41.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.41.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.41.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.41.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.41.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.41.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.41.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.41.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.41.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.41.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.41.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.41.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.3.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.41.4.2.5.1 1.4.2.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.41.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.41.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.41.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.41.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.41.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.41.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.41.4.4.3.1 1.4.4.3.2 1.4.4.3.3 1.4.4.3.4 1.4.4.4.1 1.4.4.4.2 1.4.4.4.3 1.4.4.4.41.4.4.5.1 1.4.4.5.2 1.4.4.5.3 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.6.2 1.4.4.6.3 1.4.4.6.41.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.7.3 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.8.2 1.4.4.8.3 1.4.4.8.41.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.1.4 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2 1.5.1.2.3 1.5.1.2.41.5.1.3.1 1.5.1.3.2 1.5.1.3.3 1.5.1.3.4 1.5.1.4.1 1.5.1.4.2 1.5.1.4.3 1.5.1.4.41.5.1.5.1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 1.5.1.6.1 1.5.1.6.2 1.5.1.6.3 1.5.1.6.41.5.1.7.1 1.5.1.7.2 1.5.1.7.3 1.5.1.7.4 1.5.1.8.1 1.5.1.8.2 1.5.1.8.3 1.5.1.8.41.5.2.1.1 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.1.4 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2 1.5.2.2.3 1.5.2.2.41.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.5.2.3.3 1.5.2.3.4 1.5.2.4.1 1.5.2.4.2 1.5.2.4.3 1.5.2.4.41.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5.2.5.3 1.5.2.5.4 1.5.2.6.1 1.5.2.6.2 1.5.2.6.3 1.5.2.6.41.5.2.7.1 1.5.2.7.2 1.5.2.7.3 1.5.2.7.4 1.5.2.8.1 1.5.2.8.2 1.5.2.8.3 1.5.2.8.41.5.3.1.1 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.1.4 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2 1.5.3.2.3 1.5.3.2.41.5.3.3.1 1.5.3.3.2 1.5.3.3.3 1.5.3.3.4 1.5.3.4.1 1.5.3.4.2 1.5.3.4.3 1.5.3.4.41.5.3.5.1 1.5.3.5.2 1.5.3.5.3 1.5.3.5.4 1.5.3.6.1 1.5.3.6.2 1.5.3.6.3 1.5.3.6.41.5.3.7.1 1.5.3.7.2 1.5.3.7.3 1.5.3.7.4 1.5.3.8.1 1.5.3.8.2 1.5.3.8.3 1.5.3.8.41.5.4.1.1 1.5.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.1.4 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2 1.5.4.2.3 1.5.4.2.41.5.4.3.1 1.5.4.3.2 1.5.4.3.3 1.5.4.3.4 1.5.4.4.1 1.5.4.4.2 1.5.4.4.3 1.5.4.4.41.5.4.5.1 1.5.4.5.2 1.5.4.5.3 1.5.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.6.2 1.5.4.6.3 1.5.4.6.41.5.4.7.1 1.5.4.7.2 1.5.4.7.3 1.5.4.7.4 1.5.4.8.1 1.5.4.8.2 1.5.4.8.3 1.5.4.8.41.6.1.1.1 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2 1.6.1.2.3 1.6.1.2.41.6.1.3.1 1.6.1.3.2 1.6.1.3.3 1.6.1.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.4.3 1.6.1.4.4表1-續(xù)1.6.1.5.1 1.6.1.5.2 1.6.1.5.3 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.6.2 1.6.1.6.3 1.6.1.6.41.6.1.7.1 1.6.1.7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.8.2 1.6.1.8.3 1.6.1.8.41.6.2.1.1 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2 1.6.2.2.3 1.6.2.2.41.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.2.3.4 1.6.2.4.1 1.6.2.4.2 1.6.2.4.3 1.6.2.4.41.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.6.2.5.4 1.6.2.6.1 1.6.2.6.2 1.6.2.6.3 1.6.2.6.41.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.6.2.7.4 1.6.2.8.1 1.6.2.8.2 1.6.2.8.3 1.6.2.8.41.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2 1.6.3.2.3 1.6.3.2.41.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.3.3.4 1.6.3.4.1 1.6.3.4.2 1.6.3.4.3 1.6.3.4.41.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.5.4 1.6.3.6.1 1.6.3.6.2 1.6.3.6.3 4.6.3.6.41.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.6.3.7.4 1.6.3.8.1 1.6.3.8.2 1.6.3.8.3 1.6.3.8.41.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.41.6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.41.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.41.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.41.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.41.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.41.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.41.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.41.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.41.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.41.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.41.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.41.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.41.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.41.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.41.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.41.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.41.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.41.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.41.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.41.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.41.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.41.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.41.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.41.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.41.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.41.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8.2.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.41.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.41.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.41.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.41.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4表1-續(xù)1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.41.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.41.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.41.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.41.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.42.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.42.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.42.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.42.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.42.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.42.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 2.1.2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.42.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.42.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.42.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.42.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.42.1.3.5.1 2.1.3.5.2 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.42.1.3.7.1 2.1.3.7.2 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.42.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.42.1.4.3.1 2.1.4.3.2 2.1.4.3.3 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.4.2 2.1.4.4.3 2.1.4.4.42.1.4.5.1 2.1.4.5.2 2.1.4.5.3 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.6.2 2.1.4.6.3 2.1.4.6.42.1.4.7.1 2.1.4.7.2 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.8.2 2.1.4.8.3 2.1.4.8.42.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.1.2.3 2.2.1.2.42.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2.2.1.4.2 2.2.1.4.3 2.2.1.4.42.2.1.5.1 2.2.1.5.2 2.2.1.5.3 2.2.1.5.4 2.2.1.6.1 2.2.1.6.2 2.2.1.6.3 2.2.1.6.42.2.1.7.1 2.2.1.7.2 2.2.1.7.3 2.2.1.7.4 2.2.1.8.1 2.2.1.8.2 2.2.1.8.3 2.2.1.8.42.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.42.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3.3 2.2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.42.2.2.5.1 2.2.2.5.2 2.2.2.5.3 2.2.2.5.4 2.2.2.6.1 2.2.2.6.2 2.2.2.6.3 2.2.2.6.42.2.2.7.1 2.2.2.7.2 2.2.2.7.3 2.2.2.7.4 2.2.2.8.1 2.2.2.8.2 2.2.2.8.3 2.2.2.8.42.2.3.1.1 2.2.3.1.2 2.2.3.1.3 2.2.3.1.4 2.2.3.2.1 2.2.3.2.2 2.2.3.2.3 2.2.3.2.42.2.3.3.1 2.2.3.3.2 2.2.3.3.3 2.2.3.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.4.2 2.2.3.4.3 2.2.3.4.42.2.3.5.1 2.2.3.5.2 2.2.3.5.3 2.2.3.5.4 2.2.3.6.1 2.2.3.6.2 2.2.3.6.3 2.2.3.6.42.2.3.7.1 2.2.3.7.2 2.2.3.7.3 2.2.3.7.4 2.2.3.8.1 2.2.3.8.2 2.2.3.8.3 2.2.3.8.42.2.4.1.1 2.2.4.1.2 2.2.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.4.2.1 2.2.4.2.2 2.2.4.2.3 2.2.4.2.42.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.42.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5.3 2.2.4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6.2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.42.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.42.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.42.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.42.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1.2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.42.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.4表1-續(xù)2.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2.2.3 2.3.2.2.42.3.2.3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.42.3.2.5.1 2.3.2.5.2 2.3.2.5.3 2.3.2.5.4 2.3.2.6.1 2.3.2.6.2 2.3.2.6.3 2.3.2.6.42.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 2.3.2.8.2 2.3.2.8.3 2.3.2.8.42.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3.2.3 2.3.3.2.42.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3.3.4.42.3.3.5.1 2.3.3.5.2 2.3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.6.2 2.3.3.6.3 2.3.3.6.42.3.3.7.1 2.3.3.7.2 2.3.3.7.3 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.8.2 2.3.3.8.3 2.3.3.8.42.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.2.2 2.3.4.2.3 2.3.4.2.42.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.42.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.3.4.5.4 2.3.4.6.1 2.3.4.6.2 2.3.4.6.3 2.3.4.6.42.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.3.4.7.4 2.3.4.8.1 2.3.4.8.2 2.3.4.8.3 2.3.4.8.42.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.42.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.42.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6.42.4.1.7.1 2.4.1.7.2 2.4.1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.8.2 2.4.1.8.3 2.4.1.8.42.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 2.4.2.1.4 2.4.2.2.1 2.4.2.2.2 2.4.2.2.3 2.4.2.2.42.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4.2.3.3 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.4.2 2.4.2.4.3 2.4.2.4.42.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 2.4.2.6.1 2.4.2.6.2 2.4.2.6.3 2.4.2.6.42.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.8.2 2.4.2.8.3 2.4.2.8.42.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 2.4.3.1.4 2.4.3.2.1 2.4.3.2.2 2.4.3.2.3 2.4.3.2.42.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 2.4.3.4.1 2.4.3.4.2 2.4.3.4.3 2.4.3.4.42.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.4.3.6.2 2.4.3.6.3 2.4.3.6.42.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.7.3 2.4.3.7.4 2.4.3.8.1 2.4.3.8.2 2.4.3.8.3 2.4.3.8.42.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.4.2.2 2.4.4.2.3 2.4.4.2.42.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.3.4 2.4.4.4.1 2.4.4.4.2 2.4.4.4.3 2.4.4.4.42.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4.4.5.3 2.4.4.5.4 2.4.4.6.1 2.4.4.6.2 2.4.4.6.3 2.4.4.6.42.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.4.4.7.3 2.4.4.7.4 2.4.4.8.1 2.4.4.8.2 2.4.4.8.3 2.4.4.8.42.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.1.2.2 2.5.1.2.3 2.5.1.2.42.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3.3 2.5.1.3.4 2.5.1.4.1 2.5.1.4.2 2.5.1.4.3 2.5.1.4.42.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.6.2 2.5.1.6.3 2.5.1.6.42.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.8.2 2.5.1.8.3 2.5.1.8.42.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.5.2.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.5.2.2.2 2.5.2.2.3 2.5.2.2.42.5.2.3.1 2.5.2.3.2 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.5.2.4.2 2.5.2.4.3 2.5.2.4.42.5.2.5.1 2.5.2.5.2 2.5.2.5.3 2.5.2.5.4 2.5.2.6.1 2.5.2.6.2 2.5.2.6.3 2.5.2.6.42.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.7.4 2.5.2.8.1 2.5.2.8.2 2.5.2.8.3 2.5.2.8.42.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.2.2 2.5.3.2.3 2.5.3.2.42.5.3.3.1 2.5.3.3.2 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.3.4.1 2.5.3.4.2 2.5.3.4.3 2.5.3.4.42.5.3.5.1 2.5.3.5.2 2.5.3.5.3 2.5.3.5.4 2.5.3.6.1 2.5.3.6.2 2.5.3.6.3 2.5.3.6.42.5.3.7.1 2.5.3.7.2 2.5.3.7.3 2.5.3.7.4 2.5.3.8.1 2.5.3.8.2 2.5.3.8.3 2.5.3.8.42.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.5.4.1.3 2.5.4.1.4 2.5.4.2.1 2.5.4.2.2 2.5.4.2.3 2.5.4.2.4表1-續(xù)2.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4 2.5.4.4.1 2.5.4.4.2 2.5.4.4.3 2.5.4.4.42.5.4.5.1 2.5.4.5.2 2.5.4.5.3 2.5.4.5.4 2.5.4.6.1 2.5.4.6.2 2.5.4.6.3 2.5.4.6.42.5.4.7.1 2.5.4.7.2 2.5.4.7.3 2.5.4.7.4 2.5.4.8.1 2.5.4.8.2 2.5.4.8.3 2.5.4.8.42.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.4 2.6.1.2.1 2.6.1.2.2 2.6.1.2.3 2.6.1.2.42.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.4 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.4.3 2.6.1.4.42.6.1.5.1 2.6.1.5.2 2.6.1.5.3 2.6.1.5.4 2.6.1.6.1 2.6.1.6.2 2.6.1.6.3 2.6.1.6.42.6.1.7.1 2.6.1.7.2 2.6.1.7.3 2.6.1.7.4 2.6.1.8.1 2.6.1.8.2 2.6.1.8.3 2.6.1.8.42.6.2.1.1 2.6.2.1.2 2.6.2.1.3 2.6.2.1.4 2.6.2.2.1 2.6.2.2.2 2.6.2.2.3 2.6.2.2.42.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.4 2.6.2.4.1 2.6.2.4.2 2.6.2.4.3 2.6.2.4.42.6.2.5.1 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.6.2.5.4 2.6.2.6.1 2.6.2.6.2 2.6.2.6.3 2.6.2.6.42.6.2.7.1 2.6.2.7.2 2.6.2.7.3 2.6.2.7.4 2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.8.3 2.6.2.8.42.6.3.1.1 2.6.3.1.2 2.6.3.1.3 2.6.3.1.4 2.6.3.2.1 2.6.3.2.2 2.6.3.2.3 2.6.3.2.42.6.3.3.1 2.6.3.3.2 2.6.3.3.3 2.6.3.3.4 2.6.3.4.1 2.6.3.4.2 2.6.3.4.3 2.6.3.4.42.6.3.5.1 2.6.3.5.2 2.6.3.5.3 2.6.3.5.4 2.6.3.6.1 2.6.3.6.2 2.6.3.6.3 2.6.3.6.42.6.3.7.1 2.6.3.7.2 2.6.3.7.3 2.6.3.7.4 2.6.3.8.1 2.6.3.8.2 2.6.3.8.3 2.6.3.8.42.6.4.1.1 2.6.4.1.2 2.6.4.1.3 2.6.4.1.4 2.6.4.2.1 2.6.4.2.2 2.6.4.2.3 2.6.4.2.42.6.4.3.1 2.6.4.3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3.4 2.6.4.4.1 2.6.4.4.2 2.6.4.4.3 2.6.4.4.42.6.4.5.1 2.6.4.5.2 2.6.4.5.3 2.6.4.5.4 2.6.4.6.1 2.6.4.6.2 2.6.4.6.3 2.6.4.6.42.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.8.3 2.6.4.8.42.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.2.2 2.7.1.2.3 2.7.1.2.42.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.4.3 2.7.1.4.42.7.1.5.1 2.7.1.5.2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.6.3 2.7.1.6.42.7.1.7.1 2.7.1.7.2 2.7.1.7.3 2.7.1.7.4 2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.8.3 2.7.1.8.42.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.4 2.7.2.2.1 2.7.2.2.2 2.7.2.2.3 2.7.2.2.42.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.2.3.3 2.7.2.3.4 2.7.2.4.1 2.7.2.4.2 2.7.2.4.3 2.7.2.4.42.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.4 2.7.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.6.3 2.7.2.6.42.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7.2.8.1 2.7.2.8.2 2.7.2.8.3 2.7.2.8.42.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.4 2.7.3.2.1 2.7.3.2.2 2.7.3.2.3 2.7.3.2.42.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.2 2.7.3.4.3 2.7.3.4.42.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.7.3.6.1 2.7.3.6.2 2.7.3.6.3 2.7.3.6.42.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.7.3 2.7.3.7.4 2.7.3.8.1 2.7.3.8.2 2.7.3.8.3 2.7.3.8.42.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.4.2.2 2.7.4.2.3 2.7.4.2.42.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.4.2 2.7.4.4.3 2.7.4.4.42.7.4.5.1 2.7.4.5.2 2.7.4.5.3 2.7.4.5.4 2.7.4.6.1 2.7.4.6.2 2.7.4.6.3 2.7.4.6.42.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.4 2.7.4.8.1 2.7.4.8.2 2.7.4.8.3 2.7.4.8.42.8.1.1.1 2.8.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.4 2.8.1.2.1 2.8.1.2.2 2.8.1.2.3 2.8.1.2.42.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 2.8.1.4.2 2.8.1.4.3 2.8.1.4.42.8.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.4 2.8.1.6.1 2.8.1.6.2 2.8.1.6.3 2.8.1.6.42.8.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.1.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.8.2 2.8.1.8.3 2.8.1.8.42.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.2.3 2.8.2.2.42.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.4.3 2.8.2.4.4表1-續(xù)2.8.2.5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.5.3 2.8.2.5.4 2.8.2.6.1 2.8.2.6.2 2.8.2.6.3 2.8.2.6.42.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.8.3 2.8.2.8.42.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.8.3.2.1 2.8.3.2.2 2.8.3.2.3 2.8.3.2.42.8.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.3.3 2.8.3.3.4 2.8.3.4.1 2.8.3.4.2 2.8.3.4.3 2.8.3.4.42.8.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.5.3 2.8.3.5.4 2.8.3.6.1 2.8.3.6.2 2.8.3.6.3 2.8.3.6.42.8.3.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.7.3 2.8.3.7.4 2.8.3.8.1 2.8.3.8.2 2.8.3.8.3 2.8.3.8.42.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.2.3 2.8.4.2.42.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.4.3 2.8.4.4.42.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.6.3 2.8.4.6.42.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.8.3 2.8.4.8.43.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.2.3 3.1.1.2.43.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.4.3 3.1.1.4.43.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.6.3 3.1.1.6.43.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.8.3 3.1.1.8.43.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.2.3 3.1.2.2.43.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.2.4.2 3.1.2.4.3 3.1.2.4.43.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.6.3 3.1.2.6.43.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.8.3 3.1.2.8.43.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.3 3.1.3.1.4 3.1.3.2.1 3.1.3.2.2 3.1.3.2.3 3.1.3.2.43.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.1.3.4.1 3.1.3.4.2 3.1.3.4.3 3.1.3.4.43.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.1.3.5.4 3.1.3.6.1 3.1.3.6.2 3.1.3.6.3 3.1.3.6.43.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.1.3.7.4 3.1.3.8.1 3.1.3.8.2 3.1.3.8.3 3.1.3.8.43.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.4.2.43.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.43.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.43.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.43.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.43.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.43.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.43.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.43.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2.2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.43.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2.2.4.3 3.2.2.4.43.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.43.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2.7.3 3.2.2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.43.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.43.2.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.3 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3.2.3.4.43.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3.2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2.3.6.43.2.3.7.1 3.2.3.7.2 3.2.3.7.3 3.2.3.7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.43.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.43.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.43.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.4表1-續(xù)3.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.43.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.43.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.43.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.43.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.43.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.43.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.43.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.43.3.2.7.1 3.3.2.7.2 3.3.2.7.3 3.3.2.7.4 3.3.2.8.1 3.3.2.8.2 3.3.2.8.3 3.3.2.8.43.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.43.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.43.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3.3.3.6.1 3.3.3.6.2 3.3.3.6.3 3.3.3.6.43.3.3.7.1 3.3.3.7.2 3.3.3.7.3 3.3.3.7.4 3.3.3.8.1 3.3.3.8.2 3.3.3.8.3 3.3.3.8.43.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.43.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3.4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.43.3.4.5.1 3.3.4.5.2 3.3.4.5.3 3.3.4.5.4 3.3.4.6.1 3.3.4.6.2 3.3.4.6.3 3.3.4.6.43.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.43.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3.4.1.2.43.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.43.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6.43.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3.4.1.8.3 3.4.1.8.43.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.43.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2.3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3.4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.43.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.43.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.43.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.43.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.43.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.43.4.3.7.1 3.4.3.7.2 3.4.3.7.3 3.4.3.7.4 3.4.3.8.1 3.4.3.8.2 3.4.3.8.3 3.4.3.8.43.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4.4.2.3 3.4.4.2.43.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.43.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.43.4.4.7.1 3.4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4.8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.43.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.43.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.43.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.43.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.43.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.43.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.43.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.43.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.4表1-續(xù)3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.43.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.43.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.43.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.43.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.43.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.43.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.43.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.43.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3.6.1.2.43.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3.3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.43.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.43.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.43.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.43.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.43.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.6.2.5.4 3.6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.6.2.6.43.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.6.2.8.2 3.6.2.8.3 3.6.2.8.43.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.43.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.43.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.43.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3.7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.43.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.43.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.43.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.43.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.43.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7.1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.43.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.43.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6.43.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.43.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.43.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3.7.2.4.43.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.43.7.2.7.1 3.7.2.7.2 3.7.2.7.3 3.7.2.7.4 3.7.2.8.1 3.7.2.8.2 3.7.2.8.3 3.7.2.8.43.7.3.1.1 3.7.3.1.2 3.7.3.1.3 3.7.3.1.4 3.7.3.2.1 3.7.3.2.2 3.7.3.2.3 3.7.3.2.43.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 3.7.3.3.4 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.4.3 3.7.3.4.43.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.6.2 3.7.3.6.3 3.7.3.6.43.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.7.4 3.7.3.8.1 3.7.3.8.2 3.7.3.8.3 3.7.3.8.43.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.2.3 3.7.4.2.43.7.4.3.1 3.7.4.3.2 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.4.3 3.7.4.4.43.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.6.3 3.7.4.6.43.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.8.3 3.7.4.8.43.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3.8.1.2.3 3.8.1.2.4表1-續(xù)3.8.1.3.1 3.8.1.3.2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3.8.1.4.43.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3.8.1.6.3 3.8.1.6.43.8.1.7.1 3.8.1.7.2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.43.8.2.1.1 3.8.2.1.2 3.8.2.1.3 3.8.2.1.4 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.2.43.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.8.2.3.3 3.8.2.3.4 3.8.2.4.1 3.8.2.4.2 3.8.2.4.3 3.8.2.4.43.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.5.4 3.8.2.6.1 3.8.2.6.2 3.8.2.6.3 3.8.2.6.43.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.8.2.7.4 3.8.2.8.1 3.8.2.8.2 3.8.2.8.3 3.8.2.8.43.8.3.1.1 3.8.3.1.2 3.8.3.1.3 3.8.3.1.4 3.8.3.2.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.3.2.43.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3.3 3.8.3.3.4 3.8.3.4.1 3.8.3.4.2 3.8.3.4.3 3.8.3.4.43.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.6.2 3.8.3.6.3 3.8.3.6.43.8.3.7.1 3.8.3.7.2 3.8.3.7.3 3.8.3.7.4 3.8.3.8.1 3.8.3.8.2 3.8.3.8.3 3.8.3.8.43.8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.1.3 3.8.4.1.4 3.8.4.2.1 3.8.4.2.2 3.8.4.2.3 3.8.4.2.43.8.4.3.1 3.8.4.3.2 3.8.4.3.3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.4.2 3.8.4.4.3 3.8.4.4.43.8.4.5.1 3.8.4.5.2 3.8.4.5.3 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.6.2 3.8.4.6.3 3.8.4.6.43.8.4.7.1 3.8.4.7.2 3.8.4.7.3 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.8.2 3.8.4.8.3 3.8.4.8.44.1.1.1.1 4.1.1.1.2 4.1.1.1.3 4.1.1.1.4 4.1.1.2.1 4.1.1.2.2 4.1.1.2.3 4.1.1.2.44.1.1.3.1 4.1.1.3.2 4.1.1.3.3 4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.4.44.1.1.5.1 4.1.1.5.2 4.1.1.5.3 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.6.44.1.1.7.1 4.1.1.7.2 4.1.1.7.3 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.8.2 4.1.1.8.3 4.1.1.8.44.1.2.1.1 4.1.2.1.2 4.1.2.1.3 4.1.2.1.4 4.1.2.2.1 4.1.2.2.2 4.1.2.2.3 4.1.2.2.44.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.44.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.44.1.2.7.1 4.1.2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2.8.3 4.1.2.8.44.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.44.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.44.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.44.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3 4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.44.1.4.1.1 4.1.4.1.2 4.1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2.2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.44.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.44.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.44.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.44.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.44.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.44.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.44.2.1.7.1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.44.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2.2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.44.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3 4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2.2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.44.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2.2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.44.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4.2.2.8.1 4.2.2.8.2 4.2.2.8.3 4.2.2.8.44.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2.2 4.2.3.2.3 4.2.3.2.44.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.4表1-續(xù)4.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5.4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.44.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.44.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.44.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4.2.4.4.2 4.2.4.4.3 4.2.4.4.44.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2.4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.44.2.4.7.1 4.2.4.7.2 4.2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.44.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4.3.1.2.44.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.44.3.1.5.1 4.3.1.5.2 4.3.1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.44.3.1.7.1 4.3.1.7.2 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.8.2 4.3.1.8.3 4.3.1.8.44.3.2.1.1 4.3.2.1.2 4.3.2.1.3 4.3.2.1.4 4.3.2.2.1 4.3.2.2.2 4.3.2.2.3 4.3.2.2.44.3.2.3.1 4.3.2.3.2 4.3.2.3.3 4.3.2.3.4 4.3.2.4.1 4.3.2.4.2 4.3.2.4.3 4.3.2.4.44.3.2.5.1 4.3.2.5.2 4.3.2.5.3 4.3.2.5.4 4.3.2.6.1 4.3.2.6.2 4.3.2.6.3 4.3.2.6.44.3.2.7.1 4.3.2.7.2 4.3.2.7.3 4.3.2.7.4 4.3.2.8.1 4.3.2.8.2 4.3.2.8.3 4.3.2.8.44.3.3.1.1 4.3.2.1.2 4.3.3.1.3 4.3.3.1.4 4.3.3.2.1 4.3.3.2.2 4.3.3.2.3 4.3.3.2.44.3.3.1.1 4.3.3.3.2 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.4.1 4.3.3.4.2 4.3.3.4.3 4.3.3.4.44.3.3.5.1 4.3.3.5.2 4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 4.3.3.6.1 4.3.3.6.2 4.3.3.6.3 4.3.3.6.44.3.3.7.1 4.3.3.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8.1 4.3.3.8.2 4.3.3.8.3 4.3.3.8.44.3.4.1.1 4.3.4.1.2 4.3.4.1.3 4.3.4.1.4 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.2.44.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.3.4.3.3 4.3.4.3.4 4.3.4.4.1 4.3.4.4.2 4.3.4.4.3 4.3.4.4.44.3.4.5.1 4.3.4.5.2 4.3.4.5.3 4.3.4.5.4 4.3.4.6.1 4.3.4.6.2 4.3.4.6.3 4.3.4.6.44.3.4.7.1 4.3.4.7.2 4.3.4.7.3 4.3.4.7.4 4.3.4.8.1 4.3.4.8.2 4.3.4.8.3 4.3.4.8.44.4.1.1.1 4.4.1.1.2 4.4.1.1.3 4.4.1.1.4 4.4.1.2.1 4.4.1.2.2 4.4.1.2.3 4.4.1.2.44.4.1.3.1 4.4.1.3.2 4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.4.1 4.4.1.4.2 4.4.1.4.3 4.4.1.4.44.4.1.5.1 4.4.1.5.2 4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.4.1.6.1 4.4.1.6.2 4.4.1.6.3 4.4.1.6.44.4.1.7.1 4.4.1.7.2 4.4.1.7.3 4.4.1.7.4 4.4.1.8.1 4.4.1.8.2 4.4.1.8.3 4.4.1.8.44.4.2.1.1 4.4.2.1.2 4.4.2.1.3 4.4.2.1.4 4.4.2.2.1 4.4.2.2.2 4.4.2.2.3 4.4.2.2.44.4.2.3.1 4.4.2.3.2 4.4.2.3.3 4.4.2.3.4 4.4.2.4.1 4.4.2.4.2 4.4.2.4.3 4.4.2.4.44.4.2.5.1 4.4.2.5.2 4.4.2.5.3 4.4.2.5.4 4.4.2.6.1 4.4.2.6.2 4.4.2.6.3 4.4.2.6.44.4.2.7.1 4.4.2.7.2 4.4.2.7.3 4.4.2.7.4 4.4.2.8.1 4.4.2.8.2 4.4.2.8.3 4.4.2.8.44.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1 4.4.3.2.2 4.4.3.2.3 4.4.3.2.44.4.3.3.1 4.4.3.3.2 4.4.3.3.3 4.4.3.3.4 4.4.3.4.1 4.4.3.4.2 4.4.3.4.3 4.4.3.4.44.4.3.5.1 4.4.3.5.2 4.4.3.5.3 4.4.3.5.4 4.4.3.6.1 4.4.3.6.2 4.4.3.6.3 4.4.3.6.44.4.3.7.1 4.4.3.7.2 4.4.3.7.3 4.4.3.7.4 4.4.3.8.1 4.4.3.8.2 4.4.3.8.3 4.4.3.8.44.4.4.1.1 4.4.4.1.2 4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1 4.4.4.2.2 4.4.4.2.3 4.4.4.2.44.4.4.3.1 4.4.4.3.2 4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1 4.4.4.4.2 4.4.4.4.3 4.4.4.4.44.4.4.5.1 4.4.4.5.2 4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.6.2 4.4.4.6.3 4.4.4.6.44.4.4.7.1 4.4.4.7.2 4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1 4.4.4.8.2 4.4.4.8.3 4.4.4.8.44.5.1.1.1 4.5.1.1.2 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1 4.5.1.2.2 4.5.1.2.3 4.5.1.2.44.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.44.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.4表1-續(xù)4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.44.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.44.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.44.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.44.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2.7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.44.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.44.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.44.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.44.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3.7.3 4.5.3.7.4 4.5.3.8.1 4.5.3.8.2 4.5.3.8.3 4.5.3.8.44.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.44.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.44.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.44.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.44.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.44.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.44.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.44.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.24.6.1.8.3 4.6.1.8.44.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.44.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.44.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.44.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.44.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4.6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.44.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.44.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6.3.6.3 4.6.3.6.44.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.44.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.44.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.44.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.44.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.7.3 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.8.2 4.6.4.8.3 4.6.4.8.44.7.1.1.1 4.7.1.1.2 4.7.1.1.3 4.7.1.1.4 4.7.1.2.1 4.7.1.2.2 4.7.1.2.3 4.7.1.2.44.7.1.3.1 4.7.1.3.2 4.7.1.3.3 4.7.1.3.4 4.7.1.4.1 4.7.1.4.2 4.7.1.4.3 4.7.1.4.44.7.1.5.1 4.7.1.5.2 4.7.1.5.3 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.6.2 4.7.1.6.3 4.7.1.6.44.7.1.7.1 4.7.1.7.2 4.7.1.7.3 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.8.2 4.7.1.8.3 4.7.1.8.44.7.2.1.1 4.7.2.1.2 4.7.2.1.3 4.7.2.1.4 4.7.2.2.1 4.7.2.2.2 4.7.2.2.3 4.7.2.2.44.7.2.3.1 4.7.2.3.2 4.7.2.3.3 4.7.2.3.4 4.7.2.4.1 4.7.2.4.2 4.7.2.4.3 4.7.2.4.44.7.2.5.1 4.7.2.5.2 4.7.2.5.3 4.7.2.5.4 4.7.2.6.1 4.7.2.6.2 4.7.2.6.3 4.7.2.6.44.7.2.7.1 4.7.2.7.2 4.7.2.7.3 4.7.2.7.4 4.7.2.8.1 4.7.2.8.2 4.7.2.8.3 4.7.2.8.44.7.3.1.1 4.7.3.1.2 4.7.3.1.3 4.7.3.1.4 4.7.3.2.1 4.7.3.2.2 4.7.32.3 4.7.3.2.44.7.3.3.1 4.7.3.3.2 4.7.3.3.3 4.7.3.3.4 4.7.3.4.1 4.7.3.4.2 4.7.3.4.3 4.7.3.4.44.7.3.5.1 4.7.3.5.2 4.7.3.5.3 4.7.3.5.4 4.7.3.6.1 4.7.3.6.2 4.7.3.6.3 4.7.3.6.44.7.3.7.1 4.7.3.7.2 4.7.3.7.3 4.7.3.7.4 4.7.3.8.1 4.7.3.8.2 4.7.3.8.3 4.7.3.8.4表1-續(xù)4.7.4.1.1 4.7.4.1.2 4.7.4.1.3 4.7.4.1.4 4.7.4.2.1 4.7.4.2.2 4.7.4.2.3 4.7.4.2.44.7.4.3.1 4.7.4.3.2 4.7.4.3.3 4.7.4.3.4 4.7.4.4.1 4.7.4.4.2 4.7.4.4.3 4.7.4.4.44.7.4.5.1 4.7.4.5.2 4.7.4.5.3 4.7.4.5.4 4.7.4.6.1 4.7.4.6.2 4.7.4.6.3 4.7.4.6.44.7.4.7.1 4.7.4.7.2 4.7.4.7.3 4.7.4.7.4 4.7.4.8.1 4.7.4.8.2 4.7.4.8.3 4.7.4.8.44.8.1.1.1 4.8.1.1.2 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.1.2.1 4.8.1.2.2 4.8.1.2.3 4.8.1.2.44.8.1.3.1 4.8.1.3.2 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.4.1 4.8.1.4.2 4.8.1.4.3 4.8.1.4.44.8.1.5.1 4.8.1.5.2 4.8.1.5.3 4.8.1.5.4 4.8.1.6.1 4.8.1.6.2 4.8.1.6.3 4.8.1.6.44.8.1.7.1 4.8.1.7.2 4.8.1.7.3 4.8.1.7.4 4.8.1.8.1 4.8.1.8.2 4.8.1.8.3 4.8.1.8.44.8.2.1.1 4.8.2.1.2 4.8.2.1.3 4.8.2.1.4 4.8.2.2.1 4.8.2.2.2 4.8.2.2.3 4.8.2.2.44.8.2.3.1 4.8.2.3.2 4.8.2.3.3 4.8.2.3.4 4.8.2.4.1 4.8.2.4.2 4.8.2.4.3 4.8.2.4.44.8.2.5.1 4.8.2.5.2 4.8.2.5.3 4.8.2.5.4 4.8.2.6.1 4.8.2.6.2 4.8.2.6.3 4.8.2.6.44.8.2.7.1 4.8.2.7.2 4.8.2.7.3 4.8.2.7.4 4.8.2.8.1 4.8.2.8.2 4.8.2.8.3 4.8.2.8.44.8.3.1.1 4.8.3.1.2 4.8.3.1.3 4.8.3.1.4 4.8.3.2.1 4.8.3.2.2 4.8.3.2.3 4.8.3.2.44.8.3.3.1 4.8.3.3.2 4.8.3.3.3 4.8.3.3.4 4.8.3.4.1 4.8.3.4.2 4.8.3.4.3 4.8.3.4.44.8.3.5.1 4.8.3.5.2 4.8.3.5.3 4.8.3.5.4 4.8.3.6.1 4.8.3.6.2 4.8.3.6.3 4.8.3.6.44.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 4.8.3.7.4 4.8.3.8.1 4.8.3.8.2 4.8.3.8.3 4.8.3.8.44.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 4.8.4.2.2 4.8.4.2.3 4.8.4.2.44.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.44.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.6.3 4.8.4.6.44.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.45.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.45.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.45.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.45.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.45.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.45.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.45.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.45.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.45.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.45.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.45.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.45.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.45.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.45.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.45.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.45.1.4.7.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.8.3 5.1.4.8.45.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.45.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.45.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.45.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.45.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4表1-續(xù)5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.45.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.45.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.45.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.45.2.3.3.1 5.2.3.3.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.3.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.45.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.45.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.2.3.7.3 5.2.3.7.4 5.2.3.8.1 5.2.3.8.2 5.2.3.8.3 5.2.3.8.45.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.2.3 5.2.4.2.45.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.4.3.3 5.2.4.3.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.4.3 5.2.4.4.45.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.6.3 5.2.4.6.45.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.7.3 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.8.3 5.2.4.8.45.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.1.2.1 5.3.1.2.2 5.3.1.2.3 5.3.1.2.45.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 5.3.1.4.2 5.3.1.4.3 5.3.1.4.45.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.5.3 5.3.1.5.4 5.3.1.6.1 5.3.1.6.2 5.3.1.6.3 5.3.1.6.45.3.1.7.1 5.3.1.7.2 5.3.1.7.3 5.3.1.7.4 5.3.1.8.1 5.3.1.8.2 5.3.1.8.3 5.3.1.8.45.3.2.1.1 5.3.2.1.2 5.3.2.1.3 5.3.2.1.4 5.3.2.2.1 5.3.2.2.2 5.3.2.2.3 5.3.2.2.45.3.2.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.3.2.4.1 5.3.2.4.2 5.3.2.4.3 5.3.2.4.45.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.5.3 5.3.2.5.4 5.3.2.6.1 5.3.2.6.2 5.3.2.6.3 5.3.2.6.45.3.2.7.1 5.3.2.7.2 5.3.2.7.3 5.3.2.7.4 5.3.2.8.1 5.3.2.8.2 5.3.2.8.3 5.3.2.8.45.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3.2.45.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.45.3.3.5.1 5.3.3.5.2 5.3.3.5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3.3.6.3 5.3.3.6.45.3.3.7.1 5.3.3.7.2 5.3.3.7.3 5.3.3.7.4 5.3.3.8.1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8.45.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.1 5.3.4.2.2 5.3.4.2.3 5.3.4.2.45.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.4.4.3 5.3.4.4.45.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 5.3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.4.6.45.3.4.7.1 5.3.4.7.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3.4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.45.4.1.1.1 5.4.1.1.2 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4.1.2.45.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4.1.3.3 5.4.1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4.2 5.4.1.4.3 5.4.1.4.45.4.1.5.1 5.4.1.5.2 5.4.1.5.3 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.6.2 5.4.1.6.3 5.4.1.6.45.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.8.2 5.4.1.8.3 5.4.1.8.45.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5.4.2.2.45.4.2.3.1 5.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.4.2.4.1 5.4.2.4.2 5.4.2.4.3 5.4.2.4.45.4.2.5.1 5.4.2.5.2 5.4.2.5.3 5.4.2.5.4 5.4.2.6.1 5.4.2.6.2 5.4.2.6.3 5.4.2.6.45.4.2.7.1 5.4.2.7.2 5.4.2.7.3 5.4.2.7.4 5.4.2.8.1 5.4.2.8.2 5.4.2.8.3 5.4.2.8.45.4.3.1.1 5.4.3.1.2 5.4.3.1.3 5.4.3.1.4 5.4.3.2.1 5.4.3.2.2 5.4.3.2.3 5.4.3.2.45.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.45.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.45.4.3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.8.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.45.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.45.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.4表1-續(xù)5.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.45.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.45.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.45.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5.5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1.4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4.45.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.45.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.45.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.45.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.45.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.45.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.45.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.45.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3.3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.45.5.3.5.1 5.5.3.5.2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6.1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.45.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7.3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.45.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.45.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.45.5.4.5.1 5.5.4.5.2 5.5.4.5.3 5.5.4.5.4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.45.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8.2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.45.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.45.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.45.6.1.5.1 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.45.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6.1.8.45.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2.1.3 5.6.2.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2.2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.45.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.45.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.45.6.2.7.1 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2.7.4 5.6.2.8.1 5.6.2.8.2 5.6.2.8.3 5.6.2.8.45.6.3.1.1 5.6.3.1.2 5.6.3.1.3 5.6.3.1.4 5.6.3.2.1 5.6.3.2.2 5.6.3.2.3 5.6.3.2.45.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.3.3 5.6.3.3.4 5.6.3.4.1 5.6.3.4.2 5.6.3.4.3 5.6.3.4.45.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.6.1 5.6.3.6.2 5.6.3.6.3 5.6.3.6.45.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.3.8.1 5.6.3.8.2 5.6.3.8.3 5.6.3.8.45.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.4.2.1 5.6.4.2.2 5.6.4.2.3 5.6.4.2.45.6.4.3.1 5.6.4.3.2 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.6.4.4.1 5.6.4.4.2 5.6.4.4.3 5.6.4.4.45.6.4.5.1 5.6.4.5.2 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.6.2 5.6.4.6.3 5.6.4.6.45.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.8.1 5.6.4.8.2 5.6.4.8.3 5.6.4.8.45.7.1.1.1 5.7.1.1.2 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.2.2 5.7.1.2.3 5.7.1.2.45.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 5.7.1.3.4 5.7.1.4.1 5.7.1.4.2 5.7.1.4.3 5.7.1.4.45.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.45.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.8.2 5.7.1.8.3 5.7.1.8.45.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.2.1 5.7.2.2.2 5.7.2.2.3 5.7.2.2.45.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.7.2.4.1 5.7.2.4.2 5.7.2.4.3 5.7.2.4.45.7.2.5.1 5.7.2.5.2 5.7.2.5.3 5.7.2.5.4 5.7.2.6.1 5.7.2.6.2 5.7.2.6.3 5.7.2.6.4表1-續(xù)5.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5.7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.2.8.1 5.7.2.8.2 5.7.2.8.3 5.7.2.8.45.7.3.1.1 5.7.3.1.2 5.7.3.1.3 5.7.3.1.4 5.7.3.2.1 5.7.3.2.2 5.7.3.2.3 5.7.3.2.45.7.3.3.1 5.7.3.3.2 5.7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.4.1 5.7.3.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.4.45.7.3.5.1 5.7.3.5.2 5.7.3.5.3 5.7.3.5.4 5.7.3.6.1 5.7.3.6.2 5.7.3.6.3 5.7.3.6.45.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.3.7.4 5.7.3.8.1 5.7.3.8.2 5.7.3.8.3 5.7.3.8.45.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4 5.7.4.2.1 5.7.4.2.2 5.7.4.2.3 5.7.4.2.45.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 5.7.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.4.4.2 5.7.4.4.3 5.7.4.4.45.7.4.5.1 5.7.4.5.2 5.7.4.5.3 5.7.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7.4.6.2 5.7.4.6.3 5.7.4.6.45.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 5.7.4.7.4 5.7.4.8.1 5.7.4.8.2 5.7.4.8.3 5.7.4.8.45.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.1.2.1 5.8.1.2.2 5.8.1.2.3 5.8.1.2.45.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.4.2 5.8.1.4.3 5.8.1.4.45.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.1.5.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.45.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.8.3 5.8.1.8.45.8.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.8.2.2.1 5.8.2.2.2 5.8.2.2.3 5.8.2.2.45.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.45.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.45.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.2.8.2 5.8.2.8.3 5.8.2.8.45.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.45.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3.4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.45.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.45.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8.3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5.8.3.8.45.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.2 5.8.4.2.3 5.8.4.2.45.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.45.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.45.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.46.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1.1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.46.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.46.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.46.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8.2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.46.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.46.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.46.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.6.3 6.1.2.6.46.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.46.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.46.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.46.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.46.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.46.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.46.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.46.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.6.3 6.1.4.6.46.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4表1-續(xù)6.2.1.1.1 6.2.1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.46.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2.1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.46.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 6.2.1.6.46.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8.46.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.46.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2.4.46.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.46.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.46.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.46.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 6.2.3.4.3 6.2.3.4.46.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6.46.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3 6.2.3.7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.46.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.46.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.46.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.46.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.46.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.46.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.46.3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.46.3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.46.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.46.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6.3.2.4.46.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.5.3 6.3.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.46.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.46.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2.2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.46.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.46.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 6.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3.3.6.46.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 6.3.3.8.3 6.3.3.8.46.3.4.1.1 6.3.4.1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.46.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.46.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.46.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8.3 6.3.4.8.46.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.46.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.46.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.46.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.46.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.46.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.46.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6.3 6.4.2.6.46.4.2.7.1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.46.4.3.1.1 6.4.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6.4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.4表1-續(xù)6.4.3.3.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4.3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.4.3 6.4.3.4.46.4.3.5.1 6.4.3.5.2 6.4.3.5.3 6.4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6.3 6.4.3.6.46.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.4.3.8.46.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.4 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.46.4.4.3.1 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.4.1 6.4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.46.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6.4.4.5.4 6.4.4.6.1 6.4.4.6.2 6.4.4.6.3 6.4.4.6.46.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4.8.3 6.4.4.8.46.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6.5.1.2.46.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5.1.3.3 6.5.1.3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4.2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.46.5.1.5.1 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6.5.1.6.46.5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.5.1.7.3 6.5.1.7.4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.1.8.46.5.2.1.1 6.5.2.1.2 6.5.2.1.3 6.5.2.1.4 6.5.2.2.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 6.5.2.2.46.5.2.3.1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.2.3.4 6.5.2.4.1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.46.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.5.3 6.5.2.5.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5.2.6.3 6.5.2.6.46.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.7.3 6.5.2.7.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 6.5.2.8.46.5.3.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.1.3 6.5.3.1.4 6.5.3.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.2.3 6.5.3.2.46.5.3.3.1 6.5.3.3.2 6.5.3.3.3 6.5.3.3.4 6.5.3.4.1 6.5.3.4.2 6.5.3.4.3 6.5.3.4.46.5.3.5.1 6.5.3.5.2 6.5.3.5.3 6.5.3.5.4 6.5.3.6.1 6.5.3.6.2 6.5.3.6.3 6.5.3.6.46.5.3.7.1 6.5.3.7.2 6.5.3.7.3 6.5.3.7.4 6.5.3.8.1 6.5.3.8.2 6.5.3.8.3 6.5.3.8.46.5.4.1.1 6.5.4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.46.5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6.5.4.3.4 6.5.4.4.1 6.5.4.4.2 6.5.4.4.3 6.5.4.4.46.5.4.5.1 6.5.4.5.2 6.5.4.5.3 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6.5.4.6.2 6.5.4.6.3 6.5.4.6.46.5.4.7.1 6.5.4.7.2 6.5.4.7.3 6.5.4.7.4 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 6.5.4.8.3 6.5.4.8.46.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.2.3 6.6.1.2.46.6.1.3.1 6.6.1.3.2 6.6.1.3.3 6.6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.46.6.1.5.1 6.6.1.5.2 6.6.1.5.3 6.6.1.5.4 6.6.1.6.1 6.6.1.6.2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.46.6.1.7.1 6.6.1.7.2 6.6.1.7.3 6.6.1.7.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.8.3 6.6.1.8.46.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 6.6.2.2.2 6.6.2.2.3 6.6.2.2.46.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6.6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4.1 6.6.2.4.2 6.6.2.4.3 6.6.2.4.46.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5.3 6.6.2.5.4 6.6.2.6.1 6.6.2.6.2 6.6.2.6.3 6.6.2.6.46.6.2.7.1 6.6.2.7.2 6.6.2.7.3 6.6.2.7.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.8.3 6.6.2.8.46.6.3.1.1 6.6.3.1.2 6.6.3.1.3 6.6.3.1.4 6.6.3.2.1 6.6.3.2.2 6.6.3.2.3 6.6.3.2.46.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6.3.3.3 6.6.3.3.4 6.6.3.4.1 6.6.3.4.2 6.6.3.4.3 6.6.3.4.46.6.3.5.1 6.6.3.5.2 6.6.3.5.3 6.6.3.5.4 6.6.3.6.1 6.6.3.6.2 6.6.3.6.3 6.6.3.6.46.6.3.7.1 6.6.3.7.2 6.6.3.7.3 6.6.3.7.4 6.6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.6.3.8.3 6.6.3.8.46.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 6.6.4.2.3 6.6.4.2.46.6.4.3.1 6.6.4.3.2 6.6.4.3.3 6.6.4.3.4 6.6.4.4.1 6.6.4.4.2 6.6.4.4.3 6.6.4.4.46.6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6.4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.6.3 6.6.4.6.46.6.4.7.1 6.6.4.7.2 6.6.4.7.3 6.6.4.7.4 6.6.4.8.1 6.6.4.8.2 6.6.4.8.3 6.6.4.8.46.7.1.1.1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.7.1.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.2.46.7.1.3.1 6.7.1.3.2 6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1.4.2 6.7.1.4.3 6.7.1.4.4表1-續(xù)6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.46.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3 6.7.1.8.46.7.2.1.1 6.7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.46.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.46.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.46.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.46.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.46.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.46.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.46.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.46.7.4.L.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.46.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.46.7.4.5.1 6.7.4.5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.46.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.46.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.46.8.1.3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.46.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.46.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.46.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.46.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.46.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.6.3 6.8.2.6.46.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.46.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.46.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.46.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.46.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6.8.3.8.3 6.8.3.8.46.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.46.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.46.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.46.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.7.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8.3 6.8.4.8.47.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.47.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1.1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.47.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.47.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.47.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.47.1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.3.3 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.47.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.47.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.47.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.47.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.47.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.4表1-續(xù)7.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.8.47.1.4.1.1 7.1.4.1.2 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7.1.4.2.47.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7.1.4.3.3 7.1.4.3.4 7.1.4.4.1 7.1.4.4.2 7.1.4.4.3 7.1.4.4.47.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.6.2 7.1.4.6.3 7.1.4.6.47.1.4.7.1 7.1.4.7.2 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.47.2.1.1.1 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 7.2.1.1.4 7.2.1.2.1 7.2.1.2.2 7.2.1.2.3 7.2.1.2.47.2.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 7.2.1.4.3 7.2.1.4.47.2.1.5.1 7.2.1.5.2 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 7.2.1.6.3 7.2.1.6.47.2.1.7.1 7.2.1.7.2 7.2.1.7.3 7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 7.2.1.8.3 7.2.1.8.47.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.2.1 7.2.2.2.2 7.2.2.2.3 7.2.2.2.47.2.2.3.1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.4.3 7.2.2.4.47.2.2.5.1 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.2.6.1 7.2.2.6.2 7.2.2.6.3 7.2.2.6.47.2.2.7.1 7.2.2.7.2 7.2.2.7.3 7.2.2.7.4 7.2.2.8.1 7.2.2.8.2 7.2.2.8.3 7.2.2.8.47.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.1.4 7.2.3.2.1 7.2.3.2.2 7.2.3.2.3 7.2.3.2.47.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7.2.3.3.4 7.2.3.4.1 7.2.3.4.2 7 .2.3.4.3 7.2.3.4.47.2.3.5.1 7.2.3.5.2 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4 7.2.3.6.1 7.2.3.6.2 7.2.3.6.3 7.2.3.6.47.2.3.7.1 7.2.3.7.2 7.2.3.7.3 7.2.3.7.4 7.2.3.8.1 7.2.3.8.2 7.2.3.8.3 7.2.3.8.47.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.2.2 7.2.4.2.3 7.2.4.2.47.2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.3.3 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7.2.4.4.2 7.2.4.4.3 7.2.4.4.47.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7.2.4.5.4 7.2.4.6.1 7.2.4.6.2 7.2.4.6.3 7.2.4.6.47.2.4.7.1 7.2.4.7.2 7.2.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4.8.2 7.2.4.8.3 7.2.4.8.47.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.1.2.2 7.3.1.2.3 7.3.1.2.47.3.1.3.1 7.3.1.3.2 7.3.1.3.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1.4.3 7.3.1.4.47.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 7.3.1.5.4 7.3.1.6.1 7.3.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.47.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 7.3.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2 7.3.1.8.3 7.3.1.8.47.3.2.1.1 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 7.3.2.2.2 7.3.2.2.3 7.3.2.2.47.3.2.3.1 7.3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 7.3.2.4.2 7.3.2.4.3 7.3.2.4.47.3.2.5.1 7.3.2.5.2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 7.3.2.6.1 7.3.2.6.2 7.3.2.6.3 7.3.2.6.47.3.2.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2.7.3 7.3.2.7.4 7.3.2.8.1 7.3.2.8.2 7.3.2.8.3 7.3.2.8.47.3.3.1.1 7.3.3.1.2 7.3.3.1.3 7.3.3.1.4 7.3.3.2.1 7.3.3.2.2 7.3.3.2.3 7.3.3.2.47.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.47.3.3.5.1 7.3.3.5.2 7.3.3.5.3 7.3.3.5.4 7.3.3.6.1 7.3.3.6.2 7.3.3.6.3 7.3.3.6.47.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3.3.8.3 7.3.3.8.47.3.4.1.1 7.3.4.1.2 7.3.4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.47.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4.4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.47.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7.3.4.5.3 7.3.4.5.4 7.3.4.6.1 7.3.4.6.2 7.3.4.6.3 7.3.4.6.47.3.4.7.1 7.3.4.7.2 7.3.4.7.3 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 7.3.4.8.2 7.3.4.8.3 7.3.4.8.47.4.1.1.1 7.4.1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.2.2 7.4.1.2.3 7.4.1.2.47.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1.3.4 7.4.1.4.1 7.4.1.4.2 7.4.1.4.3 7.4.1.4.47.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.6.2 7.4.1.6.3 7.4.1.6.47.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.8.2 7.4.1.8.3 7.4.1.8.4表1-續(xù)7.4.2.1.1 7.4.2.1.2 7.4.2.1.3 7.4.2.1.4 7.4.2.2.1 7.4.2.2.2 7.4.2.2.3 7.4.2.2.47.4.2.3.1 7.4.2.3.2 7.4.2.3.3 7.4.2.3.4 7.4.2.4.1 7.4.2.4.2 7.4.2.4.3 7.4.2.4.47.4.2.5.1 7.4.2.5.2 7.4.2.5.3 7.4.2.5.4 7.4.2.6.1 7.4.2.6.2 7.4.2.6.3 7.4.2.6.47.4.2.7.1 7.4.2.7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4 7.4.2.8.1 7.4.2.8.2 7.4.2.8.3 7.4.2.8.47.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.3.2.1 7.4.3.2.2 7.4.3.2.3 7.4.3.2.47.4.3.3.1 7.4.3.3.2 7.4.3.3.3 7.4.3.3.4 7.4.3.4.1 7.4.3.4.2 7.4.3.4.3 7.4.3.4.47.4.3.5.1 7.4.3.5.2 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.6.1 7.4.3.6.2 7.4.3.6.3 7.4.3.6.47.4.3.7.1 7.4.3.7.2 7.4.3.7.3 7.4.3.7.4 7.4.3.8.1 7.4.3.8.2 7.4.3.8.3 7.4.3.8.47.4.4.1.1 7.4.4.1.2 7.4.4.1.3 7.4.4.1.4 7.4.4.2.1 7.4.4.2.2 7.4.4.2.3 7.4.4.2.47.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.4.1 7.4.4.4.2 7.4.4.4.3 7.4.4.4.47.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7.4.4.5.3 7.4.4.5.4 7.4.4.6.1 7.4.4.6.2 7.4.4.6.3 7.4.4.6.47.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.4.4.8.1 7.4.4.8.2 7.4.4.8.3 7.4.4.8.47.5.1.1.1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.1.2.1 7.5.1.2.2 7.5.1.2.3 7.5.1.2.47.5.1.3.1 7.5.1.3.2 7.5.1.3.3 7.5.1.3.4 7.5.1.4.1 7.5.1.4.2 7.5.1.4.3 7.5.1.4.47.5.1.5.1 7.5.1.5.2 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.6.2 7.5.1.6.3 7.5.1.6.47.5.1.7.1 7.5.1.7.2 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.8.2 7.5.1.8.3 7.5.1.8.47.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2.1.3 7.5.2.1.4 7.5.2.2.1 7.5.2.2.2 7.5.2.2.3.7.5.2.2.47.5.2.3.1 7.5.2.3.2 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.4.1 7.5.2.4.2 7.5.2.4.3 7.5.2.4.47.5.2.5.1 7.5.2.5.2 7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.5.2.6.1 7.5.2.6.2 7.5.2.6.3 7.5.2.6.47.5.2.7.1 7.5.2.7.2 7.5.2.7.3 7.5.2.7.4 7.5.2.8.1 7.5.2.8.2 7.5.2.8.3 7.5.2.8.47.5.3.1.1 7.5.3.1.2 7.5.3.1.3 7.5.3.1.4 7.5.3.2.1 7.5.3.2.2 7.5.3.2.3 7.5.3.2.47.5.3.3.1 7.5.3.3.2 7.5.3.3.3 7.5.3.3.4 7.5.3.4.1 7.5.3.4.2 7.5.3.4.3 7.5.3.4.47.5.3.5.1 7.5.3.5.2 7.5.3.5.3 7.5.3.5.4 7.5.3.6.1 7.5.3.6.2 7.5.3.6.3 7.5.3.6.47.5.3.7.1 7.5.3.7.2 7.5.3.7.3 7.5.3.7.4 7.5.3.8.1 7.5.3.8.2 7.5.3.8.3 7.5.3.8.47.5.4.1.1 7.5.4.1.2 7.5.4.1.3 7.5.4.1.4 7.5.4.2.1 7.5.4.2.2 7.5.4.2.3 7.5.4.2.47.5.4.3.1 7.5.4.3.2 7.5.4.3.3 7.5.4.3.4 7.5.4.4.1 7.5.4.4.2 7.5.4.4.3 7.5.4.4.47.5.4.5.1 7.5.4.5.2 7.5.4.5.3 7.5.4.5.4 7.5.4.6.1 7.5.4.6.2 7.5.4.6.3 7.5.4.6.47.5.4.7.1 7.5.4.7.2 7.5.4.7.3 7.5.4.7.4 7.5.4.8.1 7.5.4.8.2 7.5.4.8.3 7.5.4.8.47.6.1.1.1 7.6.1.1.2 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7.6.1.2.1 7.6.1.2.2 7.6.1.2.3 7.6.1.2.47.6.1.3.1 7.6.1.3.2 7.6.1.3.3 7.6.1.3.4 7.6.1.4.1 7.6.1.4.2 7.6.1.4.3 7.6.1.4.47.6.1.5.1 7.6.1.5.2 7.6.1.5.3 7.6.1.5.4 7.6.1.6.1 7.6.1.6.2 7.6.1.6.3 7.6.1.6.47.6.1.7.1 7.6.1.7.2 7.6.1.7.3 7.6.1.7.4 7.6.1.8.1 7.6.1.8.2 7.6.1.8.3 7.6.1.8.47.6.2.1.1 7.6.2.1.2 7.6.2.1.3 7.6.2.1.4 7.6.2.2.1 7.6.2.2.2 7.6.2.2.3 7.6.2.2.47.6.2.3.1 7.6.2.3.2 7.6.2.3.3 7.6.2.3.4 7.6.2.4.1 7.6.2.4.2 7.6.2.4.3 7.6.2.4.47.6.2.5.1 7.6.2.5.2 7.6.2.5.3 7.6.2.5.4 7.6.2.6.1 7.6.2.6.2 7.6.2.6.3 7.6.2.6.47.6.2.7.1 7.6.2.7.2 7.6.2.7.3 7.6.2.7.4 7.6.2.8.1 7.6.2.8.2 7.6.2.8.3 7.6.2.8.47.6.3.1.1 7.6.3.1.2 7.6.3.1.3 7.6.3.1.4 7.6.3.2.1 7.6.3.2.2 7.6.3.2.3 7.6.3.2.47.6.3.3.1 7.6.3.3.2 7.6.3.3.3 7.6.3.3.4 7.6.3.4.1 7.6.3.4.2 7.6.3.4.3 7.6.3.4.47.6.3.5.1 7.6.3.5.2 7.6.3.5.3 7.6.3.5.4 7.6.3.6.1 7.6.3.6.2 7.6.3.6.3 7.6.3.6.47.6.3.7.1 7.6.3.7.2 7.6.3.7.3 7.6.3.7.4 7.6.3.8.1 7.6.3.8.2 7.6.3.8.3 7.6.3.8.47.6.4.1.1 7.6.4.1.2 7.6.4.1.3 7.6.4.1.4 7.6.4.2.1 7.6.4.2.2 7.6.4.2.3 7.6.4.2.4表1-續(xù)7.6.4.3.1 7.6.4.3.2 7.6.4.3.3 7.6.4.3.4 7.6.4.4.1 7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.47.6.4.5.1 7.6.4.5.2 7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4.6.1 7.6.4.6.2 7.6.4.6.3 7.6.4.6.47.6.4.7.1 7.6.4.7.2 7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1 7.6.4.8.2 7.6.4.8.3 7.6.4.8.47.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.1.3 7.7.1.1.4 7.7.1.2.1 7.7.1.2.2 7.7.1.2.3 7.7.1.2.47.7.1.3.1 7.7.1.3.2 7.7.1.3.3 7.7.1.3.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.47.7.1.5.1 7.7.1.5.2 7.7.1.5.3 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.6.3 7.7.1.6.47.7.1.7.1 7.7.1.7.2 7.7.1.7.3 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 7.7.1.8.3 7.7.1.8.47.7.2.1.1 7.7.2.1.2 7.7.2.1.3 7.7.2.1.4 7.7.2.2.1 7.7.2.2.2 7.7.2.2.3 7.7.2.2.47.7.2.3.1 7.7.2.3.2 7.7.2.3.3 7.7.2.3.4 7.7.2.4.1 7.7.2.4.2 7.7.2.4.3 7.7.2.4.47.7.2.5.1 7.7.2.5.2 7.7.2.5.3 7.7.2.5.4 7.7.2.6.1 7.7.2.6.2 7.7.2.6.3 7.7.2.6.47.7.2.7.1 7.7.2.7.2 7.7.2.7.3 7.7.2.7.4 7.7.2.8.1 7.7.2.8.2 7.7.2.8.3 7.7.2.8.47.7.3.1.1 7.7.3.1.2 7.7.3.1.3 7.7.3.1.4 7.7.3.2.1 7.7.3.2.2 7.7.3.2.3 7.7.3.2.47.7.3.3.1 7.7.3.3.2 7.7.3.3.3 7.7.3.3.4 7.7.3.4.1 7.7.3.4.2 7.7.3.4.3 7.7.3.4.47.7.3.5.1 7.7.3.5.2 7.7.3.5.3 7.7.3.5.4 7.7.3.6.1 7.7.3.6.2 7.7.3.6.3 7.7.3.6.47.7.3.7.1 7.7.3.7.2 7.7.3.7.3 7.7.3.7.4 7.7.3.8.1 7.7.3.8.2 7.7.3.8.3 7.7.3.8.47.7.4.1.1 7.7.4.1.2 7.7.4.1.3 7.7.4.1.4 7.7.4.2.1 7.7.4.2.2 7.7.4.2.3 7.7.4.2.47.7.4.3.1 7.7.4.3.2 7.7.4.3.3 7.7.4.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2 7.7.4.4.3 7.7.4.4.47.7.4.5.1 7.7.4.5.2 7.7.4.5.3 7.7.4.5.4 7.7.4.6.1 7.7.4.6.2 7.7.4.6.3 7.7.4.6.47.7.4.7.1 7.7.4.7.2 7.7.4.7.3 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.8.2 7.7.4.8.3 7.7.4.8.47.8.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.1.3 7.8.1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2 7.8.1.2.3 7.8.1.2.47.8.1.3.1 7.8.1.3.2 7.8.1.3.3 7.8.1.3.4 7.8.1.4.1 7.8.1.4.2 7.8.1.4.3 7.8.1.4.47.8.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.1.5.3 7.8.1.5.4 7.8.1.6.1 7.8.1.6.2 7.8.1.6.3 7.8.1.6.47.8.1.7.1 7.8.1.7.2 7.8.1.7.3 7.8.1.7.4 7.8.1.8.1 7.8.1.8.2 7.8.1.8.3 7.8.1.8.47.8.2.1.1 7.8.2.1.2 7.8.2.1.3 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 7.8.2.2.2 7.8.2.2.3 7.8.2.2.47.8.2.3.1 7.8.2.3.2 7.8.2.3.3 7.8.2.3.4 7.8.2.4.1 7.8.2.4.2 7.8.2.4.3 7.8.2.4.47.8.2.5.1 7.8.2.5.2 7.8.2.5.3 7.8.2.5.4 7.8.2.6.1 7.8.2.6.2 7.8.2.6.3 7.8.2.6.47.8.2.7.1 7.8.2.7.2 7.8.2.7.3 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 7.8.2.8.2 7.8.2.8.3 7.8.2.8.47.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.8.3.1.3 7.8.3.1.4 7.8.3.2.1 7.8.3.2.2 7.8.3.2.3 7.8.3.2.47.8.3.3.1 7.8.3.3.2 7.8.3.3.3 7.8.3.3.4 7.8.3.4.1 7.8.3.4.2 7.8.3.4.3 7.8.3.4.47.8.3.5.1 7.8.3.5.2 7.8.3.5.3 7.8.3.5.4 7.8.3.6.1 7.8.3.6.2 7.8.3.6.3 7.8.3.6.47.8.3.7.1 7.8.3.7.2 7.8.3.7.3 7.8.3.7.4 7.8.3.8.1 7.8.3.8.2 7.8.3.8.3 7.8.3.8.47.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7.8.4.1.3 7.8.4.1.4 7.8.4.2.1 7.8.4.2.2 7.8.4.2.3 7.8.4.2.47.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.4.3.3 7.8.4.3.4 7.8.4.4.1 7.8.4.4.2 7.8.4.4.3 7.8.4.4.47.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.5.3 7.8.4.5.4 7.8.4.6.1 7.8.4.6.2 7.8.4.6.3 7.8.4.6.47.8.4.7.1 7.8.4.7.2 7.8.4.7.3 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.8.2 7.8.4.8.3 7.8.4.8.48.1.1.1.1 8.1.1.1.2 8.1.1.1.3 8.1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.1.2.2 8.1.1.2.3 8.1.1.2.48.1.1.3.1 8.1.1.3.2 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4 8.1.1.4.1 8.1.1.4.2 8.1.1.4.3 8.1.1.4.48.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.5.3 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.6.2 8.1.1.6.3 8.1.1.6.48.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8.1.1.7.3 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1 8.1.1.8.2 8.1.1.8.3 8.1.1.8.48.1.2.1.1 8.1.2.1.2 8.1.2.1.3 8.1.2.1.4 8.1.2.2.1 8.1.2.2.2 8.1.2.2.3 8.1.2.2.48.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4表1-續(xù)8.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.48.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.48.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8.1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.48.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4.48.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8.1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.48.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1.3.8.3 8.1.3.8.48.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1.4.2.2 8.1.4.2.3 8.1.4.2.48.1.4.3.1 8.1.4.3.2 8.1.4.3.3 8.1.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.4.2 8.1.4.4.3 8.1.4.4.48.1.4.5.1 8.1.4.5.2 8.1.4.5.3 8.1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.6.2 8.1.4.6.3 8.1.4.6.48.1.4.7.1 8.1.4.7.2 8.1.4.7.3 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.8.2 8.1.4.8.3 8.1.4.8.48.2.1.1.1 8.2.1.1.2 8.2.1.1.3 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.48.2.1.3.1 8.2.1.3.2 8.2.1.3.3 8.2.1.3.4 8.2.1.4.1 8.2.1.4.2 8.2.1.4.3 8.2.1.4.48.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2.1.5.3 8.2.1.5.4 8.2.1.6.1 8.2.1.6.2 8.2.1.6.3 8.2.1.6.48.2.1.7.1 8.2.1.7.2 8.2.1.7.3 8.2.1.7.4 8.2.1.8.1 8.2.1.8.2 8.2.1.8.3 8.2.1.8.48.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.1.3 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8.2.2.2.3 8.2.2.2.48.2.2.3.1 8.2.2.3.2 8.2.2.3.3 8.2.2.3.4 8.2.2.4.1 8.2.2.4.2 8.2.2.4.3 8.2.2.4.48.2.2.5.1 8.2.2.5.2 8.2.2.5.3 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1 8.2.2.6.2 8.2.2.6.3 8.2.2.6.48.2.2.7.1 8.2.2.7.2 8.2.2.7.3 8.2.2.7.4 8.2.2.8.1 8.2.2.8.2 8.2.2.8.3 8.2.2.8.48.2.3.1.1 8.2.3.1.2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.2.3.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.48.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2.3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4.48.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.48.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.8.1 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 8.2.3.8.48.2.4.1.1 8.2.4.1.2 8.2.4.1.3 8.2.4.1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4.2.3 8.2.4.2.48.2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.48.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.48.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.48.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.48.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.48.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.48.3.1.7.1 8.3.1.7.2 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.8.1 8.3.1.8.2 8.3.1.8.3 8.3.1.8.48.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.48.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4.48.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.3 8.3.2.6.48.3.2.7.1 8.3.2.7.2 8.3.2.7.3 8.3.2.7.4 8.3.2.8.1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3 8.3.2.8.48.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.48.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.48.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8.3.3.6.1 8.3.3.6.2 8.3.3.6.3 8.3.3.6.48.3.3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3.3.7.4 8.3.3.8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.48.3.4.1.1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.4.2.48.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.48.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8.3.4.5.3 8.3.4.5.4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.4表1-續(xù)8.3.4.7.1 8.3.4.7.2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2 8.3.4.8.3 8.3.4.8.48.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.4.1.2.48.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.48.4.1.5.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.48.4.1.7.1 8.4.1.7.2 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8.4.1.8.1 8.4.1.8.2 8.4.1.8.3 8.4.1.8.48.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8.4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 8.4.2.2.3 8.4.2.2.48.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.48.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.4.2.6.48.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.7.3 8.4.2.7.4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.4.2.8.48.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3.2.3 8.4.3.2.48.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.48.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.48.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.48.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.48.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.48.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2.8.4.4.6.3 8.4.4.6.48.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1.8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.48.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.48.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.48.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.48.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.48.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.48.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.48.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.2.5.3 8.5.2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.48.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.48.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.4 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 8.5.3.2.3 8.5.3.2.48.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.4.2 8.5.3.4.3 8.5.3.4.48.5.3.5.1 8.5.3.5.2 8.5.3.5.3 8.5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.6.2 8.5.3.6.3 8.5.3.6.48.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8.5.3.7.4 8.5.3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.48.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8.5.4.2.3 8.5.4.2.48.5.4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.48.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.48.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.48.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1.8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.48.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.48.6.1.5.1 8.6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.48.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.48.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.48.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.48.6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.48.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6.2.8.3 8.6.2.8.4表1-續(xù)8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.48.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.48.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.48.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.48.6.4.1.1 8.6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.48.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.48.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.48.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.48.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.48.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.48.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.48.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.48.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.48.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.48.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.48.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.48.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.48.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7.3.4.48.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.48.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.48.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.48.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.48.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.48.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.48.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.48.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.48.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.48.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.48.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.48.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.48.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.48.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.48.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.48.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.48.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.48.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.48.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2.8.8.4.2.3 8.8.4.2.48.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.48.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.48.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式是使用實(shí)施例編號為50.6、50.9、50.15和50.20的化合物。部分1.式I化合物的合成本發(fā)明所包括的化合物的合成通常包括以下部分或所有的通用步驟(1)膦酸酯前藥的制備；(2)膦酸酯的脫除保護(hù)；(3)雜環(huán)的修飾；(4)雜環(huán)與膦酸酯成分偶合；(5)雜環(huán)的構(gòu)成；(6)環(huán)閉合以與原有膦酸酯部分構(gòu)成雜環(huán)和(7)有用的中間體的制備。在以下式I化合物的流程中闡明這些步驟，其中R5為5-元雜芳族環(huán)。以類似方法制備其中R5為6-元雜芳族環(huán)或其它雜芳族環(huán)的式I化合物。 (1)雙氨基化膦酸酯的制備雙氨基磷酸酯前藥的合成通法通常，通過與氨基酸酯例如甘氨酸乙酯，在堿如N-甲基咪唑存在或不存在下偶合，能夠從活化膦酸酯例如二氯代膦酸酯制備式I雙氨基磷酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14兩者來自相同的氨基酸殘基。從相應(yīng)的膦酸和氯化劑例如亞硫酰氯(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3261)或五氯化磷(Quast等，Synthesis，1974，490)能夠制備活性二氯化物。從它們的相應(yīng)的二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17，1071)和二烷基酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，24，4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130，485)也能夠制備這些二氯化物。
或者，如在WO 95/07920或Mukaiyama，T.等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528中描述的那樣，在吡啶中的PPh3和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通過使相應(yīng)的膦酸與氨基酸酯如甘氨酸乙酯反應(yīng)，能夠制備這些雙氨基磷酸酯。
通過如上描述的那樣，經(jīng)二氯化物直接轉(zhuǎn)化(連續(xù)加入)隨后純化要求的產(chǎn)物(例如經(jīng)過柱層析法)，能夠制備混合的式I雙氨基磷酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)nC(O)-R14為不同的氨基酸酯或氨基酸酯與取代胺的結(jié)合物。或者，用合適的膦酸單酯例如苯基酯或芐基酯開始，經(jīng)氯化物以得到混合的膦酸酯酰胺，隨后在酰胺鍵是穩(wěn)定的條件下酯水解，能夠制備這些不對稱雙氨基磷酸酯。如以上描述的那樣，通過經(jīng)氯化物與第二種氨基酯或取代的胺縮合，能夠轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的單-酰胺為混合的雙酰胺。使用已報道的方法(EP 481 214)，能夠制備這樣的單酯。(2)膦酸酯的脫除保護(hù)使用已知的磷酸酯和膦酸酯的酯裂解條件，從膦酸酯可制備式2化合物。甲硅烷基鹵通常用于裂解多種膦酸酯，隨后把產(chǎn)生的甲硅烷基膦酸酯溫和地水解，得到要求的膦酸。需要時，酸清除劑(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)能夠用于合成酸不穩(wěn)定的化合物。這樣的甲硅烷基鹵包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)、溴代三甲基硅烷(McKenna等，TetrahedronLett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)?；蛘?，在強(qiáng)酸性條件下(例如HBr或HClMoffatt等，U.S專利3,524,846,1970)，能夠裂解膦酸酯。通過用鹵化劑(例如五氯化磷、亞硫酰氯、BBr3Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)處理這些酯制備，經(jīng)二氯代膦酸酯也能夠裂解這些酯，隨后水解得到膦酸。在氫解條件(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，17176)或金屬還原條件(Shafer等，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)下，能夠裂解芳基和芐基膦酸酯。電化學(xué)(Shono等，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解(Gupta等，Synth.Commun.，1980，1O299)條件也能夠用于裂解多種膦酸酯。(3)原有雜環(huán)的修飾包括在已公開化合物中的雜環(huán)合成已被充分研究且在大量綜述(參見部分4)中描述。盡管合成式4化合物之前在這些雜環(huán)中存在要求的取代基是有利的，在一些情況下，要求的取代基與隨后的反應(yīng)不相容，因此在合成流程的后期要求使用常規(guī)化學(xué)方法(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive organic synthesis；Pergamon press，New York，1991)修飾原有的雜環(huán)。例如，通過轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐鶊F(tuán)且與多種銅(I)鹽(例如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)反應(yīng)，從相應(yīng)的胺基能夠制備其中A、A”或B為鹵代基或氰基的式I化合物。通過多種雜環(huán)的直接鹵化，也能夠引入鹵素。例如，使用多種試劑(例如NIS、NBS、NCS)，5-未取代-2-氨基噻唑能夠轉(zhuǎn)變?yōu)?-氨基-5-鹵代噻唑。雜芳基鹵也是有用的中間體且經(jīng)常經(jīng)過渡金屬輔助偶合反應(yīng)，例如Suzuki、Heck或Stille反應(yīng)(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSanDiego，1985)，容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌娜〈?例如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。經(jīng)用多種胺的氨解，從它們的相應(yīng)的烷基羧酸酯能夠制備其中A為氨基甲?；氖絀化合物，且烷基羧酸酯的常規(guī)官能團(tuán)修飾對合成其中A為-CH2OH或-CH2-鹵代基團(tuán)的式I化合物是有用的。鹵代雜環(huán)(例如2-溴代噻唑、5-溴代噻唑)與多種親核試劑(例如HSMe、HOMe等)的取代反應(yīng)還表示另一種用于引入取代基例如A、A”、B和B”的方法。例如，用甲硫醇取代2-氯代噻唑得到相應(yīng)的2-甲硫基噻唑。
可以預(yù)見必要時，使用例如標(biāo)準(zhǔn)烷基化反應(yīng)(采用烷基鹵、芳烷基鹵、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)或Mitsunobu反應(yīng)(采用醇)，能夠容易地進(jìn)行雜環(huán)(例如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中氮原子的烷基化。(4)雜環(huán)與膦酸酯成分的偶合當(dāng)適宜時，經(jīng)使雜環(huán)與膦酸二酯成分發(fā)生偶合的匯集合成途徑，可制備本發(fā)明公開的化合物。
過渡金屬催化偶合反應(yīng)例如Stille或Suzuki反應(yīng)特別適于合成式I化合物。在鈀催化反應(yīng)條件(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)下，雜芳基鹵或三氟甲磺酸酯(例如2-溴代吡啶)和M-PO3R’(其中M為2-(5-三丁基甲錫烷基)呋喃基或2-(5-boronyl)呋喃基)之間的偶合反應(yīng)，得到其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物。這些反應(yīng)的偶合配體的性質(zhì)也能夠逆轉(zhuǎn)是可預(yù)見的(例如三烷基甲錫烷基或boronyl雜環(huán)與鹵代-X-P(O)(O-烷基)2偶合)。也報道有機(jī)錫烷和鏈烯基鹵或鏈烯基三氟甲磺酸酯之間的其它的偶合反應(yīng)，其可用于制備其中X為鏈烯基的式I化合物。Heck反應(yīng)可用于制備其中X為鏈烯基的式I化合物(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985)。這些反應(yīng)特別適用于多種雜芳族化合物的合成，當(dāng)R5對式I化合物給出多種鹵代雜環(huán)的可行性時，并且這些反應(yīng)特別適用于平行合成(例如在固相(Bunin，B.A.，TheCombinatorial Index；Academic PressSan Diego，1998)或液相(Flynn，D.L.等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，1，1367)中的組合合成)，產(chǎn)生大的組合庫。例如，在適宜的偶合反應(yīng)條件下，5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯能夠偶合于Wang氏樹脂。然后，使樹脂偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang氏樹脂)膦?；鵠呋喃與有機(jī)硼烷和有機(jī)錫以平行方式經(jīng)歷過渡金屬催化的Suzuki和Stille反應(yīng)(如以上描述的那樣)，得到其中X為呋喃-2，5-二基的式3化合物庫。
取代反應(yīng)用于雜環(huán)與膦酸二酯成分的偶合。例如，能夠用巰基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代氰尿酰氯，得到式I化合物，其中R5為1，3，5-三嗪，X為烷硫基或烷基氨基。烷基化反應(yīng)也能夠用于雜環(huán)與膦酸二酯成分的偶合。例如，能夠用甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)將雜芳族硫醇(例如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到其中X為烷硫基的式I化合物。另一方面，雜芳族羧酸(例如噻唑-4-甲酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應(yīng)，得到其中X為烷氧基羰基的式I化合物，而雜芳族硫代羧酸(例如噻唑-4-硫代甲酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應(yīng)，得到其中X為烷硫基羰基的式I化合物。用包含膦酸酯基團(tuán)(例如羥基甲基膦酸二乙酯)的親核體取代鹵代烷基雜環(huán)(例如4-鹵代烷基噻唑)用于制備式I化合物，其中X為烷氧基烷基或烷硫基烷基。例如，使用羥基甲基膦酸二烷基酯和適宜的堿(例如氫化鈉)，從2-氯代甲基吡啶或4-氯代甲基噻唑能夠制備其中X為-CH2OCH2-的式I化合物。改變用于取代反應(yīng)的親核體和親電體的性質(zhì)是可能的，即能夠用包含親核體(例如2-羥基烷基吡啶、2-巰基烷基吡啶或4-羥基烷基噁唑)的雜環(huán)取代鹵代烷基-和/或磺?；榛⑺狨?。
已知的酰胺鍵形成反應(yīng)(例如酰鹵方法、混合酸酐方法、碳二亞胺方法)也能夠用于雜芳族羧酸與膦酸二酯成分偶合，得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基。例如，噻唑-4-甲酸與氨基烷基膦酸二烷基酯或羥基烷基膦酸二烷基酯偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑和X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基。或者，偶合配體的性質(zhì)能夠逆轉(zhuǎn)，得到式I化合物，其中X為烷基羰基氨基。例如，在這些反應(yīng)條件下，2-氨基噻唑能夠與(RO)2P(O)-烷基-CO2H(例如二乙基膦?；宜?偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑和X為烷基羰基氨基。通過固相或液相中的組合化學(xué)方法，這些反應(yīng)也用于化合物庫的平行合成。例如，使用上述的反應(yīng)，HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)(使用已知的方法制備)能夠偶合于多種雜環(huán)，得到式3化合物庫，其中X為-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或NHC(O)CH2-。
重排反應(yīng)也能用于制備本發(fā)明中包括的化合物。例如，在羥基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-甲酸的Curtius重排得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。這些反應(yīng)也能夠適用于多種式3化合物的各庫的組合合成。例如，雜環(huán)羧酸與HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)之間的Curtius重排反應(yīng)能夠得到式I化合物庫，其中X為-NHC(O)OCH2-或NHC(O)NHCH2-。
對其中X為烷基的式I化合物而言，使用其它常見的膦酸酯形成方法，例如Michaelis-Arbuzov反應(yīng)(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(yīng)(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷與親電體(例如醛、酮、酰鹵、亞胺和其它的羰基衍生物)的加成反應(yīng)，能夠引入膦酸酯基團(tuán)。
經(jīng)鋰化反應(yīng)也能夠引入膦酸酯成分。例如，使用適宜的堿將2-乙炔基吡啶鋰化隨后收集，從而與氯代膦酸二烷基酯產(chǎn)生陰離子，得到式I化合物，其中R5為吡啶基，X為1-(2-膦?；?乙炔基。(5)雜環(huán)的構(gòu)成盡管原有的雜環(huán)可用于合成式I化合物，當(dāng)需要時，也能夠構(gòu)成雜環(huán)得到本發(fā)明的化合物。在使用多種反應(yīng)條件(Joule等，HeterocyclicChemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry；Wiley，New York，1984；Katritzsky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Pergamonpress，Oxford；Newkome等，Contemporary Heterocyclic ChemistrySyntheses，Reaction and Applications；Wiley，New York，1982；Synthesesof Heterocyclic CompoundsConsultants Bureau，New York)的文獻(xiàn)中充分地描述了雜環(huán)的構(gòu)成。在以下討論中作為實(shí)例給出用于制備本發(fā)明化合物的一些方法。(i)噻唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用多種充分描述的成環(huán)反應(yīng)(Metzger，Thiazole and itsderivatives，第1和2部分；Wiley&Sons，New York，1979)，能夠容易地制備用于本發(fā)明的噻唑。硫代酰胺(例如硫代乙酰胺、硫脲)與α-鹵代羰基化合物(例如α-鹵代酮、α-鹵代醛)的環(huán)合反應(yīng)特別用于構(gòu)成噻唑環(huán)系統(tǒng)。例如，硫脲與5-二乙基膦酰基-2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)合反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基；硫脲與溴代丙酮酸烷基酯的環(huán)合反應(yīng)得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，它用于制備式I化合物，其中R5為噻唑和X為烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。使用在文獻(xiàn)(Trost，Comprehensive organic synthesis，第6卷；Pergamon press，New York，1991，第419-434頁)中報道的反應(yīng)，能夠制備硫代酰胺，經(jīng)常規(guī)反應(yīng)(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，New York，1989)易于得到α-鹵代羰基化合物。例如，使用Lawesson氏試劑或P2S5能夠把酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０?，使用多種鹵化劑(例如NBS、CuBr2)能夠?qū)⑼u化。(ii)噁唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用文獻(xiàn)(Turchi，Oxazoles；Wiley&Sons，New York，1986)中的多種方法，能夠制備用于本發(fā)明中的噁唑。胩(例如甲苯磺酰基甲基胩)與羰基化合物(例如醛和酰氯)之間的反應(yīng)能夠用于構(gòu)成噁唑環(huán)系統(tǒng)(van Leusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)。或者，酰胺(例如脲、甲酰胺)與α-鹵代羰基化合物的環(huán)合反應(yīng)通常用于構(gòu)成噁唑環(huán)系統(tǒng)。例如，脲與5-二乙基膦酰基-2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為噁唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基。胺與亞胺酸酯之間的反應(yīng)也用于構(gòu)成噁唑環(huán)系統(tǒng)(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。(iii)吡啶環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用多種已知的合成方法(Klingsberg，Pyridine and Its Derivatives；Interscience Publishers，New York，1960-1984)，能夠制備用于合成式I化合物的吡啶。1，5-二羰基化合物或它們的等同物能夠與氨或能夠產(chǎn)生氨的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生1，4-二氫吡啶，它易于脫氫為吡啶。當(dāng)不飽和1，5-二羰基化合物或它們的等同物(例如吡喃鎓離子)用于與氨反應(yīng)時，能夠直接產(chǎn)生吡啶。使用常規(guī)化學(xué)方法，能夠制備1，5-二羰基化合物或它們的等同物。例如，經(jīng)多種途徑，例如烯醇化物Michael加成為烯酮(或前體Mannich堿(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))、環(huán)戊烯前體的臭氧解、或甲硅烷基烯醇醚與3-甲氧基烯丙醇的反應(yīng)(Duhamel等，Tetrahedron，1986，42，4777)，可得到1，5-二酮。當(dāng)所述羰基碳之一處于酸氧化狀態(tài)時，那么該類型反應(yīng)產(chǎn)生2-吡啶酮，其能夠容易地轉(zhuǎn)變?yōu)?-鹵代吡啶(Isler等，Helv.Chim.Acta，1955，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，1523)?；蛘撸?jīng)經(jīng)典Hantzsch合成，從醛、1，3-二羰基化合物和氨能夠制備吡啶(Bossart等，Angew.Chem.Int Ed.Engl.，1981，20，762)。1，3-二羰基化合物(或它們的等同物)與3-氨基-烯酮或3-氨基-腈反應(yīng)，也已用于產(chǎn)生吡啶(例如Guareschi合成，Mariella，Org.Synth.累積第IV卷，1963，210)。經(jīng)相應(yīng)1，3-二醇或羥醛反應(yīng)產(chǎn)物上的氧化反應(yīng)，能夠制備1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org.Reactions，1982，28，203)。環(huán)加成反應(yīng)也已用于合成吡啶，例如噁唑與鏈烯烴之間的環(huán)加成反應(yīng)(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪與烯胺之間的Diels-Alder反應(yīng)(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。(iv)嘧啶環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成用于合成式I化合物的嘧啶環(huán)系統(tǒng)是易于得到的(Brown等，ThePyrimidines；Wiley，New York，1994)。用于嘧啶合成的一種方法包括使1，3-二羰基成分(或其等同物)與N-C-N片段偶合。選擇N-C-N成分-脲(Sherrnan等，Org.Synth，累積第IV卷，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth，累積第IV卷，1963，245)決定嘧啶產(chǎn)物中C-2上的取代。這種方法特別用于合成具有多種A基團(tuán)的式I化合物。在另一種方法中，經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)例如1，3，5-三嗪與烯胺或炔胺之間的氮雜-Diels-Adler反應(yīng)(Boger等，J.Org.Chem.，1992，57，4331和其中引用的參考文獻(xiàn))，能夠制備嘧啶。(v)咪唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用多種不同的合成方法，能夠容易地制備用于合成式I化合物的咪唑。多種環(huán)合反應(yīng)通常用于合成咪唑，例如脒與α-鹵代酮(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羥基酮(Shi等，Synthetic Comm.，1993，23(18)，2623)之間的反應(yīng)，脲與α-鹵代酮之間的反應(yīng)及在胺存在下醛與1，2-二羰基化合物之間的反應(yīng)。(vi)異噁唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用多種能夠用于合成異噁唑環(huán)系統(tǒng)(Grunanger等，Isoxazoles.，Wiley&Sons，New York，1991)方法(例如氧化腈與炔或活性亞甲基化合物之間的環(huán)加成反應(yīng)，1，3-二羰基化合物或α，β-炔屬羰基化合物或α，β-二鹵代羰基化合物等的肟化)，容易合成用于合成式I化合物的異噁唑。例如，在堿(例如三乙胺、Hunig氏堿、吡啶)存在下，炔與5-二乙基膦?；?2-氯代肟基呋喃之間的反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為異噁唑，X為呋喃-2，5-二基。(vii)吡唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成使用多種方法(Wiley，Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles，and Condensed Rings；Interscience Publishers，New York，1967)，例如肼與1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基等同物(例如所述羰基之一作為烯胺、縮酮或縮醛掩蔽)之間的反應(yīng)，將肼加成到丙烯腈上，隨后經(jīng)歷環(huán)合反應(yīng)(Dom等，Org.Synth.，1973，累積第V卷，39)，容易地制備用于合成式I化合物的吡唑。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-5-二乙基膦?；秽c肼之間的反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為吡唑，X為呋喃-2，5-二基和B”為烷基。(viii)1，2，4-三唑環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)成經(jīng)多種方法(Montgomery，1，2，4-Triazoles；Wiley，New York，1981)，用于合成式I化合物的1，2，4-三唑是易于得到的。例如，酰肼與亞胺酸酯或硫代亞胺酸酯之間的反應(yīng)(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪與肼之間的反應(yīng)(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)和氨基胍與羧酸酯之間的反應(yīng)(Pied等，Chem.Ber.，1968，101，2117)用于合成1，2，4-三唑。(6)與膦酸酯閉環(huán)構(gòu)成雜環(huán)使用構(gòu)成雜環(huán)的閉環(huán)反應(yīng)，從包含膦酸酯成分的前體也能夠制備式4化合物。例如，硫脲與5-二乙基膦?；?2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之間的環(huán)合反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基。使用閉環(huán)反應(yīng)，也能夠制備本發(fā)明的噁唑。在這種情況下，脲與5-二乙基膦?；?2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為噁唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基。5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸銨之間的反應(yīng)用于合成式I化合物，其中R5為咪唑和X為呋喃-2，5-二基。這些類型的閉環(huán)反應(yīng)也能夠用于合成在本發(fā)明中有用的吡啶或嘧啶。例如，在堿存在下，5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰]呋喃與氰基乙酰胺反應(yīng)，得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。這些2-吡啶酮隨后轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的2-鹵代吡啶(參見部分3中引用的雜環(huán)修飾的文獻(xiàn))將產(chǎn)生式I化合物，其中R5為吡啶，A為鹵代基，X為呋喃-2，5-二基且B為烷基。在堿存在下，5-二乙基膦?；?2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰]呋喃與脒反應(yīng)，得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶，它將產(chǎn)生式I化合物，其中R5為嘧啶，X為呋喃-2，5-二基且B為烷基。(7)用于環(huán)合反應(yīng)的多種前體的制備使用文獻(xiàn)中原有的方法或原有的方法的改進(jìn)方法，通常制備合成本發(fā)明的化合物所需要的中間體。在此描述用于合成本發(fā)明化合物的一些中間體的合成。
多種芳基膦酸二烷基酯特別用于式I化合物的合成。例如，從多種呋喃基前體能夠制備其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物。可以預(yù)見，其它前體的合成可按照部分或所有的這些反應(yīng)步驟進(jìn)行，對不同的前體可能需要對這些反應(yīng)做一些改進(jìn)。5-二烷基膦?；?2-呋喃羰基化合物(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛、5-二乙基膦?；?2-乙酰基呋喃)非常適用于式I化合物的合成，其中X為呋喃-2，5-二基。使用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)例如鋰化反應(yīng)、羰基保護(hù)和羰基脫除保護(hù)，從呋喃或呋喃衍生物可制備這些中間體。例如，使用已知方法(GschwendOrg.React.，1979，261)將呋喃鋰化，隨后加入磷?；瘎?例如CLPO3R2)，得到2-二烷基膦?；?呋喃(例如2-二乙基膦?；秽?。這個方法也能夠應(yīng)用于2-取代呋喃(例如2-呋喃甲酸)，得到5-二烷基膦酰基-2-取代呋喃(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲酸)?？深A(yù)見地是使用這個方法或這個方法的改進(jìn)方法也能夠制備其它的芳基膦酸酯。或者，其它的方法例如芳基鹵或三氟甲磺酸酯的過渡金屬催化反應(yīng)(Balthazar等J. Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等Synthesis，1987，726)可用于制備芳基膦酸酯。在陰離子重排條件下(Melvin，Tetrahedron Lett，1981，22；3375；Casteel等Synthesis，1991，691)，從芳基磷酸酯也能夠制備芳基膦酸酯。N-烷氧基芳基鹽與膦酸二烷基酯的堿金屬衍生物提供雜芳基-2-膦酸酯的另一個通用合成方法(Redmore J.Org.Chem.，1970，354114)。
第二個鋰化步驟能夠用于在芳基膦酸二烷基酯上引入第二個基團(tuán)，例如醛基、三烷基甲錫烷基或鹵代基，盡管也能夠預(yù)見到產(chǎn)生這些官能團(tuán)(例如醛)的其它已知方法(例如用于醛合成的Vilsmeier-Hack反應(yīng)或Reimar-Teimann反應(yīng))。在第二個鋰化步驟中，使用已知化學(xué)方法(例如，醇、酯、腈、鏈烯烴能夠轉(zhuǎn)化為醛)，用直接產(chǎn)生要求的官能團(tuán)的試劑(例如，對醛使用DMF，HCO2R等)或用導(dǎo)致隨后轉(zhuǎn)化為要求的官能團(tuán)的基團(tuán)的試劑處理鋰化的芳環(huán)。例如，在正常條件(例如在THF中的LDA)下，將2-二烷基膦酰基呋喃(例如2-二乙基膦?；秽?鋰化，隨后通過用親電體(例如氯化三丁基錫或碘)捕集由此產(chǎn)生的陰離子，產(chǎn)生5-官能化-2-二烷基膦?；秽?例如5-三丁基甲錫烷基-2-二乙基膦?；秽?-碘-2-二乙基膦?；秽?。這些反應(yīng)的順序能夠逆轉(zhuǎn)也是可以預(yù)見的，即能夠首先引入醛部分，隨后經(jīng)歷磷酸化反應(yīng)。反應(yīng)順序應(yīng)將依反應(yīng)條件和保護(hù)基團(tuán)而定。在磷酸化作用之前，使用多種熟知的方法(例如把醛保護(hù)為縮醛、縮醛胺；把酮保護(hù)為縮酮)可以保護(hù)這些官能團(tuán)中的一些也是可以預(yù)見的。然后在磷酸化作用之后將保護(hù)的官能團(tuán)脫除掩蔽。(Protectivegroups in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，把2-呋喃甲醛保護(hù)為縮1，3-丙二醇，隨后通過鋰化步驟(例如使用LDA)且用氯代磷酸二烷基酯(例如氯代磷酸二乙基酯)捕集陰離子，之后在正常脫除保護(hù)條件下將縮醛官能團(tuán)脫除保護(hù)，產(chǎn)生5-二烷基膦酰基-2-呋喃甲醛(例如5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛)。另一個實(shí)例是制備5-酮-2-二烷基膦?；秽?，其包括以下步驟在Friedel-Crafts反應(yīng)條件下將呋喃?；玫?-氧代呋喃，之后把酮保護(hù)為縮酮(例如環(huán)狀縮1，3-丙二醇)，隨后通過以上描述的鋰化步驟得到把酮保護(hù)為環(huán)狀縮1，3-丙二醇的5-二烷基膦?；?2-呋喃酮，在例如酸性條件下最終把縮酮脫除保護(hù)，得到2-酮-5-二烷基膦?；秽?例如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?。或者，經(jīng)2-三烷基甲錫烷基呋喃(例如2-三丁基甲錫烷基呋喃)與酰氯(例如乙酰氯、異丁酰氯)之間的鈀催化反應(yīng)，能夠合成2-氧代呋喃。膦酸酯部分可存在于2-三烷基甲錫烷基呋喃(例如2-三丁基甲錫烷基-5-二乙基膦酰基呋喃)中。通過將所述酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰氯，隨后加入格氏試劑，從5-二烷基膦?；?2-呋喃甲酸(例如5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲酸)也能夠制備2-酮-5-二烷基膦?；秽?。
一些以上描述的中間體也能夠用于合成其它的有用中間體。例如，2-酮-5-二烷基膦酰基呋喃能夠進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?，3-二羰基衍生物，它用于制備吡唑、吡啶或嘧啶。2-酮-5-二烷基膦?；秽?例如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?與二烷基甲酰胺縮二烷醇(例如二甲基甲酰胺縮二甲醇)反應(yīng)，得到作為2-(3-二烷基氨基-2-烷基-丙烯酰)-5-二烷基膦?；秽?例如2-(3-二甲基氨基丙烯酰)-5-二乙基膦?；秽?的1，3-5羰基等同物。
以上描述的用于合成呋喃衍生物的方法能夠?yàn)橹苯踊虬殡S一些改進(jìn)用來合成多種其它的有用中間體，例如芳基膦酸酯(例如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)是可預(yù)見的。
可以想像當(dāng)應(yīng)用時，以上描述的合成方法能夠適用于固相上或溶液中的平行合成以提供快速SAR(構(gòu)效關(guān)系)搜尋包括在本發(fā)明中的FBPase抑制劑，只要用于這些反應(yīng)的方法是成功的即可。部分2.式X化合物的合成本發(fā)明包括的化合物的合成通常包括部分或所有的以下通用步驟(1)膦酸酯前藥的制備；(2)膦酸酯的脫除保護(hù)；(3)雜環(huán)的構(gòu)成；(4)引入膦酸酯成分；(5)苯胺衍生物的合成。在部分1中討論了步驟(1)和步驟(2)，以下給出步驟(3)、步驟(4)和步驟(5)的討論。這些方法通常也適用于式X化合物。 (3)雜環(huán)的構(gòu)成(i)苯并噻唑環(huán)系統(tǒng)使用文獻(xiàn)中報道的多種合成方法，能夠制備其中G”＝S的式3化合物即苯并噻唑。這些方法中的兩種作為以下討論的實(shí)例被給出。一種方法是修飾市場上可得到的苯并噻唑衍生物以得到苯并噻唑環(huán)上的合適的官能團(tuán)。另一種方法是多種苯胺(例如式4化合物)的成環(huán)反應(yīng)以構(gòu)成苯并噻唑環(huán)的噻唑部分。例如，經(jīng)兩步程序在硫醇(例如EtSH)(McOmie，J.F.W.等；Org.Synth.累積第V卷，412，1973)存在下，用試劑例如BBr3(Node，M.等；J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或AlCl3將4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基-2-氨基苯并噻唑，隨后在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中，在適宜的堿(例如NaH)存在下，用二乙基膦?；谆谆撬狨?Phillion，D.P.等；Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)把苯酚基團(tuán)烷基化，得到需要的化合物，從市場上可得到的4-甲氧基-2-氨基噻唑能夠制備式3化合物，其中G”＝S，A2＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et。
能夠使用幾種方法把多種苯胺轉(zhuǎn)化為苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957)。例如，使用多種常見方法，通過其中W2＝H的式4化合物的成環(huán)反應(yīng)，能夠制備2-氨基苯并噻唑(式3，其中A＝NH2)。一種方法包括在甲醇中用KSCN和CuSO4的混合物處理適宜取代的苯胺，得到取代2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)?；蛘撸ㄟ^于乙酸中，在KSCN存在下，處理Br2也能夠制備2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。該反應(yīng)也能夠以兩步程序進(jìn)行。例如，用在CHCl3中的Br2處理取代的苯基硫脲，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。在Ni催化劑(NiCl2(PPh3)2)存在下，通過使鄰碘代苯胺與硫脲縮合，也能夠制備2-氨基苯并噻唑(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯并噻唑能夠經(jīng)歷親電芳族取代，得到6-取代苯并噻唑(Sprague，J.M，；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，在極性溶劑例如AcOH中，用溴將式3化合物溴化，其中G”＝S，A2＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et，得到式3化合物，其中E2＝Br。
此外，從相應(yīng)的氨基化合物能夠制備式3化合物，其中A為鹵代基、H、烷氧基、烷硫基或烷基(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，New York，1991)。(ii)苯并噁唑通過鄰氨基苯酚與適宜的試劑(例如鹵化氰(A＝NH2，Alt，K.O.等J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M.；J. Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990)成環(huán)反應(yīng)，能夠制備其中G”＝O的式3化合物即苯并噁唑。(4)膦酸酯成分的引入能夠以不同的方式(例如，使用烷基化和親核取代反應(yīng))制備式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝烷基)。通常，在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF、DMSO)中，用適宜的堿(例如NaH)處理其中M’＝OH的式5化合物，用適宜的親電體，常用現(xiàn)有的膦酸酯成分(例如碘代甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺酰甲基膦酸二乙酯、對-甲基甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯)能夠?qū)a(chǎn)生的酚鹽陰離子烷基化。烷基化方法也能夠應(yīng)用于其中存在苯酚部分的式5化合物的前體化合物，并且用包含膦酸酯的成分能夠把它烷基化?；蛘撸瑥那绑w化合物對例如其中鹵代基如氟代基或氯代基存在于硝基的鄰位的式5化合物的親核取代也能夠制備式4化合物。例如，通過用在DMF中的NaOCH2P(O)(OEt)2處理，從2-氯-1-硝基苯衍生物能夠制備式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝Et)。類似地也能夠制備式4化合物，其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-。(5)苯胺衍生物的合成已報道多種合成方法用于合成苯胺衍生物，這些方法能應(yīng)用于其能夠產(chǎn)生式X化合物的有用中間體的合成。例如，經(jīng)過渡金屬催化反應(yīng)(Kasibhatla，S.R.等WO 98/39343和其中引用的參考文獻(xiàn))在苯環(huán)上能夠引入多種鏈烯基或芳基；經(jīng)還原反應(yīng)(例如在10％Pd/C存在下的氫化反應(yīng)，或使用在HCl中SnCl2的還原反應(yīng)(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))從它們的相應(yīng)的硝基衍生物能夠制備苯胺。部分3.式XI化合物的合成WO 98/39343描述式XI苯并咪唑的膦酸和酯的合成。通過使用以上對式I化合物描述的方法，能夠制備本發(fā)明的雙氨基化膦酸酯。制劑以大約0.01mg/kg/劑量-大約100mg/kg/劑量和大約0.1mg/kg/劑量-大約10mg/kg/劑量范圍內(nèi)的總的日劑量口服給予本發(fā)明化合物。設(shè)想使用定時釋放制劑以便控制活性成分的釋放速率?？梢远鄠€分劑量給予所述劑量是便利的。當(dāng)使用其它方法時(例如靜脈給藥)，在0.05-10mg/kg/小時及在0.1-1mg/kg/小時范圍內(nèi)的速率下，將化合物給予受影響的組織。如以下討論的那樣，當(dāng)這些化合物靜脈給予時，這樣的速率易于維持。
對于本發(fā)明的目的而言，化合物可以通過以包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物的制劑經(jīng)多種方法給藥，包括口服、非腸道、吸入噴霧、局部或直腸。在此使用的術(shù)語非腸道包括具有多種輸注技術(shù)的皮下、靜脈、肌內(nèi)和動脈注射。在此使用的術(shù)語動脈和靜脈注射包括經(jīng)導(dǎo)管給藥。口服給藥通常為優(yōu)選。
包含活性成分的藥用組合物可以適于要求的給藥方法的任何形式存在。例如當(dāng)用于口服用途時，可制備片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。按照制備藥用組合物領(lǐng)域已知的任何方法，可制備打算用于口服用途的組合物，并且為提供可口性的制劑，這樣的組合物可包含一種或更多種試劑，包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。包含與適于制備片劑的非毒性、藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分的片劑是可接受的。例如，這些賦形劑可為惰性稀釋劑例如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉，成粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸，粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或可經(jīng)已知技術(shù)包衣，包括微囊化以延遲崩解和在消化道中的吸收，從而在更長的時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用延時材料例如單獨(dú)或含有蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服用途的制劑也可作為硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊提供，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明水性混懸劑包含與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠以及分散或潤濕劑例如天然來源的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧亞乙基硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙基氧基十六醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑也可包含一種或更多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一種或更多種著色劑、一種或更多種調(diào)味劑和一種或更多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
通過在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者在礦物油例如液體石蠟中，將活性成分懸浮，可配制油性混懸劑。口服混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?例如以上提出的那些甜味劑)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸可使這些組合物防腐。
適于通過加入水制備水性混懸劑的本發(fā)明的可分散粉末和顆?？商峁┡c分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合的活性成分。通過以上公開的那些，可舉例說明適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。另外的賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可存在。
本發(fā)明藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油、礦物油例如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。適宜的乳化劑包括天然來源的樹膠例如阿拉伯膠和黃蓍膠、天然來源的磷脂例如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如單油酸脫水山梨醇酯以及這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可包含潤藥、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明藥用組合物可以滅菌注射制劑的形式存在，例如滅菌注射水性或油性混懸劑。按照已知技術(shù)，使用那些適宜的以上提及的分散或潤濕劑和懸浮劑，可配制該混懸劑。滅菌注射制劑也可為在非毒性的、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射溶液劑或混懸劑例如1，3-丁-二醇中的溶液，或制備成凍干粉末。在可接受的媒介物和溶劑當(dāng)中，可使用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌固定油可常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸同樣可用于注射制劑中。
可與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將依受治療的宿主和具體給藥方式而變化。例如，打算用于口服給予人的定時釋放制劑可包含與合適的和便利量的載體材料混合的大約1-1000mg活性物質(zhì)，載體材料可占總組合物的大約5％至大約95％。能夠制備藥用組合物以提供易于測定的給藥量。例如，打算用于靜脈輸注的水溶液每毫升溶液應(yīng)包含大約3-330μg活性成分，以便能以大約30mL/hr的速率輸注適宜的量。
如以上提及的那樣，適于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為獨(dú)立的單位例如膠囊劑、扁囊劑或片劑提供，每單位包含預(yù)定量的活性成分，它們作為粉末或顆粒劑、作為在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑、或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在?；钚猿煞忠部勺鳛橥鑴?、干藥糖劑或糊劑給藥。
通過壓制或模壓可制備片劑，片劑任選包含一種或更多種輔助成分。通過在適宜的機(jī)械中壓制以自由流動形式例如粉末或顆粒形式存在的活性成分，任選與粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合，可制備壓制片劑。通過在適宜的機(jī)械中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物，可制備模壓片劑。片劑可任選包衣或刻痕且可例如用變化比例的羥基丙基甲基纖維素(以提供要求的釋放特性)配制以便提供其中活性成分緩釋或控釋。所述片劑任選采用腸溶包衣，以便在腸道部分而不是在胃中提供釋放，特別是當(dāng)活性成分易于酸水解時更是如此。
適用于口中局部給藥的制劑包括糖錠劑，它包含在調(diào)味基質(zhì)中的活性成分，該基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；和包含在適宜的液體載體中的活性成分的漱口劑。
用于直腸給藥的制劑可作為含有適宜的基質(zhì)的栓劑存在，該基質(zhì)包括例如可可脂或水楊酸酯。
適于陰道給藥的制劑可作為陰道栓劑、塞劑、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑提供，除活性成分外，它們還包含例如已知適合于本領(lǐng)域的載體。
適于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性等滲滅菌注射溶液劑，它們可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，該溶質(zhì)使制劑與接受者的血液等滲；和可包含懸浮劑和增稠劑的水性和非水性滅菌混懸劑。制劑可以單位劑量或多劑量密封容器的形式例如安瓿和管形瓶提供并可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，僅需臨使用前要加入滅菌液體載體例如注射用水?？蓮南惹懊枋龅母黝悳缇勰?、顆粒和片劑制備注射溶液劑和混懸劑。
適宜的單位劑量制劑包括那些包含果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑化合物的日劑量或單位、日亞劑量或它們的合適部分的制劑。
然而，應(yīng)理解任何具體患者的具體劑量水平將依以下多種因素而定，包括所使用具體化合物的活性，受治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食，給藥時間和途徑，排泄速率，先前給予的其它藥物和所治療具體疾病的嚴(yán)重性，如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的那樣。用途本發(fā)明一方面涉及FBPase抑制劑的新的雙氨基磷酸酯前藥以便增加母體藥物的口服生物利用度。
FBPase抑制劑和它們的前藥可用于治療糖尿病、降低血糖水平和抑制糖原異生。
FBPase抑制劑和它們的前藥也可用于治療過度糖原貯積疾病。在患有某些糖原貯積疾病的患者中發(fā)現(xiàn)過度肝糖原貯積。因?yàn)?，間接途徑明顯有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys.Rev.721019-1035，1992)，抑制間接途徑(糖原異生通量)可減少糖原過度產(chǎn)生。
FBPase抑制劑和它們的前藥也可用于治療或預(yù)防與增加的胰島素水平有關(guān)的疾病。增加的胰島素水平與增加的心血管并發(fā)癥和動脈粥樣硬化風(fēng)險有關(guān)(Folsom等，Stroke，2566-73，1994；Howard，G.等，Circulation，931809-1817，1996)。期待FBPase抑制劑和它們的前藥通過增強(qiáng)肝葡萄糖攝取來減少餐后葡萄糖水平。推測該作用在非糖尿病(或前驅(qū)糖尿病，即沒有升高的肝葡萄糖產(chǎn)量“在下文中的HGO”或禁食血液葡萄糖水平)的個體中發(fā)生。增加的肝葡萄糖攝取將減少胰島素分泌，因此可減少由升高的胰島素水平引起的疾病或并發(fā)癥的風(fēng)險。
以下更詳細(xì)地描述這些方面。
實(shí)施例1.式IA化合物的合成.實(shí)施例1.
5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1)的制備步驟A.在-78℃下，用nBuLi(1mmol)處理2-呋喃甲醛縮二乙醇(1mmol)在THF(四氫呋喃)中的溶液。1小時后，加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)并把反應(yīng)物攪拌40分鐘。提取并蒸發(fā)，得到棕色油。步驟B.在90℃下，用80％乙酸把產(chǎn)生的棕色油處理4小時。提取并層析，得到為透明的黃色油的化合物1。或者，可如下描述的那樣從呋喃制備該醛。
步驟C.在-78℃下，用TMEDA(N，N，N’N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和nBuLi(2mmol)把呋喃(1mmol)在乙醚中的溶液處理0.5小時。向反應(yīng)混合物中加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)并攪拌另外1小時。提取并蒸餾，得到為透明的油的2-呋喃膦酸二乙基酯。
步驟D.在-78℃下，用LDA(1.12mmol，N，N-二異丙基氨化鋰)把2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)在TBF中的溶液處理20分鐘。加入甲酸甲酯(1.5mmol)并把反應(yīng)物攪拌1小時。提取并層析，得到為透明的黃色油的化合物1。優(yōu)選可如下描述的那樣從2-呋喃甲醛制備該醛。步驟E.將2-呋喃甲醛(1mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1mmol)在甲苯中的溶液回流，同時通過迪安-斯達(dá)克榻分水器收集產(chǎn)生的水。2小時后，真空除去溶劑，蒸餾殘余物，得到為透明的無色油的呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。bp 59-61℃(3mmHg)。
步驟F.在-40至-48℃下，用nBuLi(1.3mmol)處理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)在THF中的溶液。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌1.5小時，然后冷卻至-55℃，用氯代磷酸二乙基酯(1.1mmol)在THF中的溶液處理。在25℃下攪拌12小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，提取，得到為棕色油的5-二乙基膦?；?呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。
步驟G.用濃硫酸處理5-二乙基膦?；秽?2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)在水中的溶液，直到pH＝1。提取并層析，得到為透明的黃色油的化合物1。實(shí)施例2.
5-二乙基膦?；?2-1[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]吡啶的制備步驟A.在56℃下，用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和醚合三氟化硼(0.1mmol)將呋喃(1.3mmol)在甲苯中的溶液處理3.5小時。用碳酸氫鈉水溶液(1.9mmol)將冷卻的反應(yīng)混合物猝滅，經(jīng)硅藻土墊過濾。提取，蒸發(fā)并蒸餾，得到為棕色油的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp 65-77℃，0.1mmHg)。步驟B.在回流下，用乙二醇(2.1mmol)和對甲苯磺酸(0.05mmol)將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在苯中的溶液處理60小時，同時經(jīng)迪安-斯達(dá)克榻分水器除去水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)并在回流下把產(chǎn)生的混合物加熱另外1小時。提取并蒸發(fā)，得到為橙色液體的2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)。
步驟C.在-45℃下，用TMEDA(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)處理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)在THF中的溶液，并在-5至0℃下把產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌1小時。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物冷卻至-45℃，并用導(dǎo)管引入到氯代磷酸二乙基酯在THF中的在-45℃下的溶液中。在1.25小時內(nèi)，將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。提取并蒸發(fā)，得到為深色油的2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)。步驟D.在60℃下，用1N鹽酸(0.2mmol)將2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)在甲醇中的溶液處理18小時。提取并蒸餾，得到為淡橙色油的5-二乙基膦?；?2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
按照這個方法制備以下化合物(2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙?；秽玝p 125-136℃，0.1mmHg。(2.3)5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp 130-145℃，0.08mmHg。
或者，可使用以下方法制備這些化合物步驟E.在回流下，用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如在步驟A中那樣制備)在苯中的溶液處理6小時。提取并蒸餾，得到為棕色液體的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙。步驟F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙經(jīng)歷步驟C的方法，得到為棕色液體的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦酰基呋喃N，N-二甲基腙，在25℃下，用在乙醇-水中的氯化銅(II)(1.1當(dāng)量)將它處理6小時。提取并蒸餾，得到為淺橙色油的化合物2.1。
使用以下方法，制備一些5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]呋喃步驟G.在25℃下，用醚合三氟化硼(0.1mmol)將化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mmol)在氯仿中的溶液處理24小時。蒸發(fā)并層析，得到為淡黃色油的2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-1，3-二噻烷。
將2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)在THF中的溶液冷卻至-78℃，并用nBuLi(1.2mmol)處理。1小時后，在-78℃下，用環(huán)丙烷甲基溴處理反應(yīng)混合物，并在-78℃下將反應(yīng)物攪拌另外1小時。提取并層析，得到為油的2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷。
在25℃下，用[雙(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)將2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)在乙腈-水中的溶液處理24小時。提取并層析，得到為淡橙色油的5-二乙基膦酰基-2-(2-環(huán)丙基乙?；?呋喃。
按照這個方法制備以下化合物(2.4)5-二乙基膦?；?2-(2-乙氧基羰基乙?；?呋喃(2.5)5-二乙基膦?；?2-(2-甲硫基乙?；?呋喃(2.6)6-二乙基膦?；?2-乙?；拎?shí)施例3.4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑.4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑的制備步驟A.在回流下，用溴化銅(II)(2.2mmol)將化合物2.1(1mmol)在乙醇中的溶液處理3小時。把冷卻的反應(yīng)混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將產(chǎn)生的深色油經(jīng)層析法純化，得到為橙色油的5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步驟B.在回流下，將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)在乙醇中的溶液加熱2小時。把冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將產(chǎn)生的黃色泡沫懸浮于飽和碳酸氫鈉和水(pH＝8)中。經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的黃色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。步驟C.在25℃下，用溴代三甲基硅烷(10mmol)將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液處理8小時。把反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物懸浮于水中。經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的固體，得到為灰白色固體的2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(3.1)。mp＞250℃。C11H15N2O4PS+1.25HBr的理論值C32.75；H4.06；N6.94。實(shí)測值C32.39；H4.33；N7.18。
按照以上方法或在一些情況中伴隨這些方法的較小改進(jìn)，使用常規(guī)化學(xué)方法，制備以下化合物(3.2)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2的理論值C37.20；H4.44；N3.58。實(shí)測值C37.24；H4.56；N3.30。
(3.3)4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS+0.65HBr的理論值C29.63；H236；N4.94。實(shí)測值C29.92；H2.66；N4.57。
(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-236℃。C8H8NO4PS+0.25H2O的理論值C38.48；H3.43；N5.61。實(shí)測值C38.68；H3.33；N5.36。
(3.5)2-苯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C17H18NO4PS+HBr的理論值C45.96；H4.31；N3.15。實(shí)測值C45.56；H4.26；N2.76。
(3.6)2-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 194-197℃。C10H12NO4PS的理論值C43.96；H4.43；N5.13。實(shí)測值C43.70；H4.35；N4.75。
(3.7)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 164-166℃。C11H14NO4PS的理論值C45.99；H4.91；N4.88。實(shí)測值C45.63；H5.01；N4.73。
(3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。C8H7N2O4PS2的理論值C33.10；H2.43；N9.65。實(shí)測值C33.14；H2.50；N9.32。
(3.9)2-(1-哌啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS+1.3HBr的理論值C40.41；H5.15；N5.89。實(shí)測值C40.46；H5.36；N5.53。
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2+0.75H2O的理論值C47.05；H4.61；N3.66。實(shí)測值C47.39；H4.36；N3.28。
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H17N2O4PS+3.75HBr的理論值C28.78；H3.13；N4.20。實(shí)測值C28.73；H2.73；N4.53。
(3.12)2-乙酰氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C13H17N2O5PS+0.25H2O的理論值C44.76；H5.06；N8.03。實(shí)測值C44.73；H5.07；N7.89。
(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS的理論值C34.15；H2.87；N11.38。實(shí)測值C33.88；H2.83；N11.17。
(3.14)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 202-205℃。C12H17N2O4PS+0.5H2O的理論值C44.30；H5.58；N8.60。實(shí)測值C44.67；H5.27；N8.43。
(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS+1.25HBr的理論值C33.33；H4.49；N9.72。實(shí)測值C33.46；H4.81；N9.72。
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS+0.65HBr的理論值C30.72；H3.11；N8.96。實(shí)測值C30.86；H3.33；N8.85。
(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS+0.7HBr的理論值C34.22；H3.41；N4.43。實(shí)測值C34.06；H3.54；N4.12。
(3.18)2-氨基硫代羰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc的理論值C41.62；H4.63；N7.35。實(shí)測值C41.72；H4.30；N7.17。
(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 163-165℃。C10H10NO6PS+0.5H2O的理論值C38.47；H3.55；N4.49。實(shí)測值C38.35；H3.30；N4.42。
(3.20)2-氨基-5-異丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H13N2O4PS+1HBr的理論值C32.53；H3.82；N7.59。實(shí)測值C32.90；H3.78；N7.65。
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS的理論值C39.42；H4.04；N10.22。實(shí)測值C39.02；H4.15；N9.92。
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS的理論值C40.01；H2.61；N10.37。實(shí)測值C39.69；H2.64；N10.03。
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp177-182℃。C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr的理論值C39.35；H4.78；N10.43。實(shí)測值C39.61；H4.48；N10.24。
(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS+0.3H2O的理論值C40.90；H4.67；N9.54。實(shí)測值C40.91；H4.44；N9.37。
(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 248-250℃。C10H11N2O6PS+0.1HBr的理論值C36.81；H3.43；N8.58。實(shí)測值C36.99；H3.35；N8.84。
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2+0.4H2O的理論值C32.08；H3.30；N9.35。實(shí)測值C32.09；H3.31；N9.15。
(3.27)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr的理論值C32.91；H3.80；N7.68。實(shí)測值C33.10；H3.80；N7.34。
(3.28)2-氨基-5-甲烷亞硫酰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O5PS2+0.35NaCl的理論值C29.23；H2.76；N8.52。實(shí)測值C29.37；H2.52；N8.44。
(3.29)2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS+0.2H2O的理論值C46.93；H3.52；N7.30。實(shí)測值C46.64；H3.18；N7.20。
(3.30)2-氨基-5-環(huán)丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O的理論值C41.93；H4.30；N8.89。實(shí)測值C42.18；H4.49；N8.53。
(3.31)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O的理論值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24。實(shí)測值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03。
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C10H16N3O4Br2PS+0.8CH2Cl2的理論值C24.34；H3.33；N7.88。實(shí)測值C24.23；H335；N7.64。
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp227℃(分解)。C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr的理論值C33.55；H2.94；N8.69。實(shí)測值C33.46；H3.02；N8.49。
(3.34)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp245℃(分解)。C10H11N2O5PS2的理論值C35.93；H3.32；N8.38。實(shí)測值C35.98；H3.13；N8.17。
(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解)。C11H13N2O6PS的理論值C39.76；H3.94；N8.43。實(shí)測值C39.77；H3.72；N8.19。
(3.36)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS+H2O的理論值C47.46；H4.27；N7.91。實(shí)測值C47.24；H4.08；N7.85。
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H20N3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH的理論值C29.47；H4.74；N7.69。實(shí)測值C29.41；H4.60；N7.32。
(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲?；鵠-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮的理論值C28.59；H3.76；N9.18。實(shí)測值C28.40；H3.88；N9.01。
(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O的理論值C31.18；H2.42；N9.09。實(shí)測值C31.11；H2.42；N8.83。
(3.40)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 240℃(分解)。C11H13N2O6PS的理論值C39.76；H3.94；N8.43。實(shí)測值C39.42；H3.67；N8.09。
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O的理論值C36.02；H4.13；N4.06。實(shí)測值C36.34；H3.86；N3.69。
(3.42)2-甲基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H12NO4PS+0.3HBr+0.5CHCl3的理論值C37.41；H3.49；N3.79。實(shí)測值C37.61；H3.29；N3.41。
(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS的理論值C41.64；H3.81；N4.40。實(shí)測值C41.61；H3.78；N4.39。
(3.44)2-[(N-乙?；?氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS+0.15HBr的理論值C38.36；H3.85；N8.13。實(shí)測值C38.74；H3.44；N8.13。
(3.45)2-氨基-5-(4-嗎啉基)甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr的理論值C27.33；H3.49；N7.97。實(shí)測值C27.55；H3.75；N7.62。
(3.46)2-氨基-5-環(huán)丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp238℃(分解)。C12H13N2O6PS的理論值C41.86；H3.81；N8.14。實(shí)測值C41.69；H3.70；N8.01。
(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑N，N-二環(huán)己基銨鹽。Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N的理論值C52.28；H7.13；N8.81。實(shí)測值C52.12；H7.17；N8.81。
(3.48)2-[(N-丹?；?氨基]-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2+0.5HBr的理論值C47.96；H4.64；N7.29。實(shí)測值C48.23；H4.67；N7.22。
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4PS的理論值C32.94；H2.46；N8.54。實(shí)測值C32.57；H2.64；N8.14。
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2的理論值C37.11；H3.46；N4.81。實(shí)測值C36.72；H3.23；N4.60。
(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑銨鹽。C8H12N3O4PS2的理論值C31.07；H3.91；N13.59。實(shí)測值C31.28；H3.75；N13.60。
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS的理論值C42.26；H3.19；N9.86。實(shí)測值C41.96；H2.95；N9.76。
(3.53)2-氨基-5-羥基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS的理論值C34.79；H3.28；N10.14。實(shí)測值C34.57；H3.00；N10.04。
(3.54)2-氰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H13N2O4SP+0.09HBr的理論值C46.15；H4.20；N8.97。實(shí)測值C44.81；H3.91；N8.51。
(3.55)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的理論值C29.94；H3.52；N6.98。實(shí)測值C30.10；H3.20；N6.70。
(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C13H11N2O4PS2的理論值C44.07；H3.13；N.91。實(shí)測值C43.83；H3.07；N7.74。
(3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS2+0.6CH2Cl2的理論值C36.16；H4.24；N7.27。實(shí)測值C36.39；H3.86；N7.21。
(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的理論值C29.94；H3.52；N6.98。實(shí)測值C29.58；H3.50；N6.84。
(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2+0.25HBr的理論值C33.11；H347；N8.58。實(shí)測值C33.30；H3.42；N8.60。
(3.60)2-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C14H19N2O7PS的理論值C43.08；H4.91；N7.18。實(shí)測值C42.69；H4.58；N7.39。
(3.61)2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS的理論值C34.02；H2.45；N5.67。實(shí)測值C33.69；H2.42；N5.39。
(3.62)2-羥基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS的理論值C39.28；H3.66；N5.09。實(shí)測值C39.04；H3.44；N4.93。(3.63)2-羥基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H12NO5PS+0.1HBr的理論值C40.39；H4.10；N4.71。實(shí)測值C40.44；H4.11；N4.68。
(3.64)2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS的理論值C43.57；H4.65；N4.62。實(shí)測值C43.45；H4.66；N4.46。(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS的理論值C39.61；H3.32；N4.62。實(shí)測值C39.60；H3.24；N4.47。(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H9N2O4PS+0.28HCl的理論值C37.66；H3.26；N9.46。實(shí)測值C37.96；H3.37；N9.10。
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑氫溴酸鹽。
(3.68)2-甲硫基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2的理論值C43.24；H4.84；N4.20。實(shí)測值C43.55；H4.63；N4.46。
(3.69)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(3-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS+0.1H2O的理論值C43.45；H5.04；N9.21。實(shí)測值C43.68；H5.38；N8.98。
(3.70)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe+0.14 HBr+0.6EtOAc的理論值C38.93；H4.86；N6.78。實(shí)測值C39.18；H4.53；N6.61。
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc的理論值C25.57；H2.75；N6.78。實(shí)測值C25.46；H2.49；N6.74。
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑。C9H11N2O4PSe+HBr的理論值C26.89；H3.01；N6.97。實(shí)測值C26.60；H3.16；N6.81。實(shí)施例4.
5-鹵代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.在25℃下，用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(1.5mmol)將2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(如在實(shí)施例3步驟B中那樣制備)(1mmol)在氯仿中的溶液處理1小時。提取并層析，得到為棕色固體的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑。步驟B.使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色固體的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]-噻唑(4.1)。mp＞230℃。C7H6N2O4PSBr的理論值C25.86；H1.86；N8.62。實(shí)測值C25.93；H1.64；N8.53。
按照這個方法制備以下化合物(4.2)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSCl的理論值C29.96；H2.16；N9.98。實(shí)測值C29.99；H1.97；N9.75。
(4.3)2-氨基-5-碘-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSI的理論值C22.42；H2.28；N6.70。實(shí)測值C22.32；H2.10；N6.31。
(4.4)2，5-二溴-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H4NO4PSBr2的理論值C21.62；H1.04；N3.60。實(shí)測值C21.88；H0.83；N3.66。實(shí)施例5.
2-鹵代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.在0℃下，用溴化銅(II)(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.2mmol)將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]噻唑(如在實(shí)施例3步驟B中那樣制備)(1mmol)在乙腈中的溶液處理1小時。提取并層析，得到為棕色固體的2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟B.使2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色吸濕固體的2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(5.1)。C11H13NO4PSBr的理論值C36.08；H3.58；N3.83。實(shí)測值C36.47；H3.66；N3.69。
按照這個方法制備以下化合物(5.2)2-氯-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13NO4PSCl的理論值C41.07；H4.07；N4.35。實(shí)測值C40.77；H4.31；N4.05。
(5.3)2-溴-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H7NO4PS2Br的理論值C26.98；H1.98；N3.93。實(shí)測值C27.21；H1.82；N3.84。實(shí)施例6.
多種2-和5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.在氮?dú)夥障?，?00℃，用三丁基(乙烯基)錫(5mmol)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.05mmol)處理2-溴-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]噻唑(1mmol，如在實(shí)施例5步驟A中那樣制備)在DMF中的溶液。5小時后，把冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物層析，得到為黃色固體的2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟B.使2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色固體的2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?-呋喃基]噻唑(6.1)。C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O的理論值C39.43；H4.38；N3.54。實(shí)測值C39.18；H4.38；N3.56。
這個方法也可用于從它們相應(yīng)的鹵化物制備多種5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟C.使用2-三丁基甲錫烷基呋喃作為偶合配體，使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷步驟A，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。步驟D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(6.2)。mp 190-210℃。C11H9N2O5PS+0.25HBr的理論值C39.74；H2.80；N8.43。實(shí)測值C39.83；H2.92；N8.46。
按照這個方法制備以下化合物(6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2+0.3 EtOAc+0.11HBr的理論值C40.77；H3.40；N7.79。實(shí)測值C40.87；H3.04；N7.45。實(shí)施例7.
2-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.在1個氣壓的氫氣下，用披鈀碳(0.05mmol)將2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol，如在實(shí)施例6步驟A中那樣制備)在乙醇中的溶液處理12小時。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，經(jīng)層析法將殘余物純化，得到為黃色泡沫的2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟B.使2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色固體的2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?-呋喃基]噻唑(7.1)。C13H18NO4PS+1HBr的理論值C39.41；H4.83；N3.53。實(shí)測值C39.65；H4.79；N3.61。實(shí)施例8.
4-膦?；籽趸谆邕虻闹苽洳襟EA.在0℃下，先后用氫化鈉(1.2mmol)和2-甲基-4-氯代甲基噻唑(1mmol)處理羥基甲基膦酸二乙基酯(1mmol)在DMF中的溶液，并在25℃下攪拌12小時。提取并層析，得到2-甲基-4-(二乙基膦?；籽趸谆?噻唑。
步驟B.使2-甲基-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蚪?jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-甲基-4-膦?；籽趸谆邕?8.1)。C6H10NO4PS+0.5HBr+0.5H2O的理論值C26.43；H4.25；N5.14。實(shí)測值C26.52；H4.22；N4.84。
步驟C.使2-甲基-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蚪?jīng)歷實(shí)施例4步驟A，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到5-溴-2-甲基-4-膦?；籽趸谆邕?8.2)。C6H9NO4PSBr+0.5HBr的理論值C21.04；H2.80；N4.09。實(shí)測值C21.13；H2.69；N4.01。
步驟D.將2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷卻至-78℃，并用DIBAL-H(1M，5mL)處理。在-60℃下，把反應(yīng)物攪拌3小時，并用NaF/H2O(1g/1mL)的懸浮液猝滅。過濾產(chǎn)生的混合物，濃縮濾液，得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-羥基甲基噻唑。
步驟E.將2-[(N-Boc)氨基]-4-羥基甲基噻唑(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并用NaH(1.1mmol)處理。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘，然后加入三氟甲磺酸膦酰基甲基酯(1.1mmol)。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)物蒸發(fā)至干。把殘余物層析化，得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦?；籽趸谆邕?。
步驟F.使2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦?；籽趸谆邕蚪?jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-4-膦?；籽趸谆邕?8.3)。C5H9N2O4PS+0.16HBr+0.1MeOH的理論值C25.49；H4.01；N11.66。實(shí)測值C25.68；H3.84；N11.33。實(shí)施例9.
2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.在25℃下，將2-乙氧基羰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在飽和的氨的甲醇溶液中的溶液處理12小時。蒸發(fā)并層析，得到為白色固體的2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟B.使2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基甲?；?5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.1)。mp 185-186℃。C12H15N2O5PS的理論值C43.64；H4.58；N8.48。實(shí)測值C43.88；H4.70；N8.17。
按照這個方法制備以下化合物(9.2)2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 195-200℃。C8H7N2O5PS+0.25H2O的理論值C34.48；H2.71；N10.05。實(shí)測值C34.67；H2.44；N9.84。
2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑也可轉(zhuǎn)化為其它2-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟C.在25℃下，用硼氫化鈉(1.2mmol)將2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在甲醇中的溶液處理12小時。提取并層析，得到2-羥基甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟D.使2-羥基甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-羥基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.3)。mp205-207℃。C8H8NO5PS+0.25H2O的理論值C36.16；H3.22；N5.27。實(shí)測值C35.98；H2.84；N5.15。
按照這個方法制備以下化合物(9.4)2-羥基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 160-170℃。C12H16NO5PS+0.75HBr的理論值C38.13；H4.47；N3.71。實(shí)測值C37.90；H4.08；N3.60。
步驟E.在25℃下，用三溴化磷(1.2mmol)將2-羥基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液處理2小時。提取并層析，得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟F.使2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.5)。mp 161-163℃。C12H15BrNO4PS+0.25HBr的理論值C35.99；H3.84；N3.50。實(shí)測值C36.01；H3.52；N3.37。
按照這個方法制備以下化合物(9.6)2-溴代甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H7BrNO4PS的理論值C29.65；H2.18；N4.32。實(shí)測值C29.47；H1.99；N4.16。
步驟G.在25℃下，用亞硫酰氯(1.2mmol)將2-羥基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液處理2小時。提取并層析，得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟H.使2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(9.7)。mp 160-162℃。C12H15ClNO4PS+0.45HBr的理論值C38.73；H4.18；N3.76。實(shí)測值C38.78；H4.14；N3.73。步驟I.在25℃下，用苯鄰二甲酰亞胺鉀(1.2mmol)將2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF中的溶液處理12小時。提取并層析，得到2-苯鄰二甲酰亞氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟J.在25℃下，用肼(1.5mmol)將在乙醇中的2-苯鄰二甲酰亞氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)處理12小時。過濾，蒸發(fā)并層析，得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟K.使2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.8)。mp 235-237℃。C12H17N2O4PS+0.205HBr的理論值C43.30；H5.21；N8.41。實(shí)測值C43.66；H4.83；N8.02。
按照以上方法或在一些情況中伴隨對以上方法的小的改進(jìn)，制備以下化合物(9.9)2-氨基甲?；?5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H11N2O5PS+0.15HBr的理論值C40.48；H3.44；N8.58。實(shí)測值C40.28；H3.83；N8.34。
(9.10)2-氨基甲酰基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H11N2O5PS+0.75H2O的理論值C38.04；H3.99；N8.87。實(shí)測值C37.65；H3.93；N8.76。實(shí)施例10.
4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑的制備步驟A.在回流下，用脲(10mmol)將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃基(1mmol)在t-BuOH中的溶液處理72小時。過濾，蒸發(fā)并層析，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步驟B.使2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑(10.1)。mp 250℃(分解)。C11H15N2O5P的理論值C46.16；H5.28；N9.79。實(shí)測值C45.80；H5.15；N9.55。
步驟C.使2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.14)。mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P的理論值C46.16；H5.28；N9.79。實(shí)測值C45.80；H4.90；N9.73。
或者，可如下制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟D.在100℃下，用乙酸鈉(2mmol)和乙酸銨(2mmol)將5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在乙酸中的溶液處理4小時。蒸發(fā)并層析，得到2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟E.使2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到以下化合物(10.18)2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。mp＞230℃；C12H17BrNO5P+0.4H2O的理論值C38.60；H4.81；N3.75。實(shí)測值C38.29；H4.61；N3.67。
(10.19)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C12H17BrNO5P的理論值C39.36；H4.68；N3.83。實(shí)測值C39.33；H4.56；N3.85。
(10.21)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br的理論值C37.46；H4.93；N8.01。實(shí)測值C37.12；H5.11；N8.28。
或者，可如下制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑步驟F.在80℃下，用三氟乙脒(2mmol)將5-二乙基膦?；?2-(溴代乙?；?呋喃(1mmol)在乙醇中的溶液處理4小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟G.使2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦?；?-呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解)。C8H6F3N2O4P+0.5HBr的理論值C29.79；H2.03；N8.68。實(shí)測值C29.93；H2.27；N8.30。
或者，可如下制備4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]-咪唑步驟H.在100℃下，將5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛(1mmol)、乙酸銨(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和異丁基胺(3mmol)在冰乙酸中的溶液加熱24小時。蒸發(fā)并層析，得到為黃色固體的4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑。
步驟I.使4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(10.23)。C13H19N2O4P+1.35HBr的理論值C38.32；H5.03；N6.87。實(shí)測值C38.09；H5.04；N7.20。
按照以上方法或在一些情況中伴隨對以上方法的一些小的改進(jìn)，制備以下化合物(10.2)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 250℃(分解)。C10H13N2O5P的理論值C44.13；H4.81；N10.29。實(shí)測值C43.74；H4.69；N9.92。
(10.3)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C9H11N2O5P+0.4H2O的理論值C40.73；H4.48；N10.56。實(shí)測值C40.85；H4.10；N10.21。
(10.4)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C8H9N2O5P+0.1H2O的理論值C39.07；H3.77；N11.39。實(shí)測值C38.96；H3.59；N11.18。
(10.5)2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C7H7N2O5P+0.6H2O的理論值C34.90；H3.43；N11.63。實(shí)測值C34.72；H3.08；N11.35。
(10.6)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C11H16N2O5BrP+0.4H2O的理論值C35.29；H4.52；N7.48。實(shí)測值C35.09；H4.21；N7.34。
(10.7)2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H11N2O5P的理論值C50.99；H3.62；N9.15。實(shí)測值C50.70；H3.43；N8.96。
(10.8)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H13N2O5P+1.1H2O的理論值C49.45；H4.51；N8.24。實(shí)測值C49.35；H4.32；N8.04。
(10.9)2-氨基-5-環(huán)己基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C14H19N2O5P+0.3H2O的理論值C50.70；H5.96；N8.45。實(shí)測值C50.60；H5.93；N8.38。
(10.10)2-氨基-5-烯丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C10H11N2O5P+0.4HBr+0.3H2O的理論值C39.00；H3.93；N9.10。實(shí)測值C39.31；H3.83；N8.76。
(10.11)5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C11H14NO5P的理論值C48.72；H5.20；N5.16。實(shí)測值C48.67；H5.02；N5.10。(10.12)2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C11H15N2O5P+0.2H2O的理論值C45.59；H5.36；N9.67。實(shí)測值C45.32；H5.29；N9.50。
(10.13)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑-2-酮。C11H14NO6P+0.39HBr的理論值C41.45；H4.55；N4.39。實(shí)測值C41.79；H4.22；N4.04。
(10.15)5-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C14H19N2O5P+0.05HBr的理論值C50.90；H5.81；N8.48。實(shí)測值C51.06；H5.83；N8.25。
(10.16)5-丁基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]。C11H15N2O5P+0.2H2O的理論值C45.59；H5.36；N9.67。實(shí)測值C45.77；H5.34；N9.39。
(10.17)5-芐基-2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑。C14H13N2O5P的理論值C52.51；H4.09；N8.75。實(shí)測值C52.29；H4.15；N8.36。(10.20)2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C11H16BrN2O4P+0.5H2O的理論值C36.69；H4.76；N7.78。實(shí)測值C36.81；H4.99；N7.42。
(10.24)2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C12H11N2O5PS+0.9HBr的理論值C36.12；H3.01；N7.02。實(shí)測值C36.37；H2.72；N7.01。
(10.25)2-二甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H20BrN2O5P+0.05HBr的理論值C39.11；H5.06；N7.02。實(shí)測值C39.17；H4.83；N6.66。
(10.26)2-異丙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C14H20NO5P+0.8HBr的理論值C44.48；H5.55；N3.71。實(shí)測值C44.45；H5.57；N3.73。
(10.27)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 245℃(分解)。C10H11N2O7P的理論值C39.75；H3.67；N9.27。實(shí)測值C39.45；H3.71；N8.87。
(10.28)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O5P+0.7H2O的理論值C36.60；H4.97；N7.11。實(shí)測值C36.50；H5.09；N7.04。
(10.29)2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H19BrNO5P的理論值C41.07；H5.04；N3.68。實(shí)測值C41.12；H4.84；N3.62。
(10.30)2-乙基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C13H20BrN2O5P的理論值C39.51；H5.10；N7.09。實(shí)測值C39.03；H5.48；N8.90。
(10.31)2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H16NO5P+0.25HBr的理論值C49.18；H5.16；N4.41。實(shí)測值C48.94；H5.15；N4.40。
(10.32)2-氨基-5-戊基4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C12H17N2O5P+0.5H2O的理論值C46.61；H5.87；N9.06。實(shí)測值C46.38；H5.79；N9.O7。
(10.33)5-戊基-2-羥基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C12H17N2O5P的理論值C48.00；H5.71；N9.33。實(shí)測值C48.04；H5.58；N9.26。
(10.45)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 196℃(分解)。C8H9N2O5PS的理論值C34.79；H3.28；N10.14。實(shí)測值C34.60；H2.97；N10.00。
(10.35)2-氨基-5-芐氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 230℃(分解)。C15H13N2O7P+0.7H2O的理論值C47.81；H3.85；N7.43。實(shí)測值C47.85；H3.88；N7.21。
(10.36)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 221℃(分解)。C11H13N2O7P+0.9H2O的理論值C39.75；H4.49；N8.43。實(shí)測值C39.72；H4.25；N8.20。
(10.37)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 240℃(分解)。C9H9N2O7P+0.3H2O+0.1丙酮的理論值C37.31；H3.43；N9.36。實(shí)測值C37.37；H3.19；N9.01。
(10.38)2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 235℃(分解)。C9H10N3O6P的理論值C37.64；H3.51；N14.63。實(shí)測值C37.37；H3.22；N14.44。
(10.39)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 225℃(分解)。C10H11N2O6PS的理論值C37.74；H3.48；N8.80。實(shí)測值C37.67；H3.27；N8.46。
(10.40)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C10H13N2O5PS+0.2HBr的理論值C37.48；H4.15；N8.74。實(shí)測值C37.39；H4.11；N8.56。
(10.41)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C13H11N2O5PS+0.25HBr的理論值C43.55；H3.16；N7.81。實(shí)測值C43.82；H3.28；N7.59。
(10.42)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C9H11N2O5PS+0.85HBr的理論值C30.11；H3.33；N7.80。實(shí)測值C30.18；H3.44；N7.60。
(10.43)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C10H13N2O5+H2O的理論值C37.27；H4.69；N8.69；H2O5.59。實(shí)測值C37.27；H4.67；N8.60；H2O5.66。
(10.44)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C11H15N2O5PS+0.25HBr的理論值C39.03；H4.54；N8.28。實(shí)測值C39.04；H4.62；N8.06。
(10.34)4，5-二甲基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C9H11N2O4P+1.25H2O的理論值C40.84；H5.14；N10.58。實(shí)測值C41.02；H5.09；N10.27。實(shí)施例11.
N-烷基化的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑的制備步驟A.在25℃下，用碘甲烷(1.5mmol)將碳酸銫(1.5mmol)和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的懸浮液處理16小時。提取并層析，得到1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑。
步驟B.使1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-咪唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到以下化合物(11.1)1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C13H20N2O4PBr+0.8H2O的理論值C39.67；H5.53；N7.12。實(shí)測值C39.63；H5.48；N7.16。實(shí)施例12.
2-[2-(6-膦?；?吡啶基]吡啶的制備步驟A.在0℃下，用間氯過苯甲酸(2mmol)處理2，2”-聯(lián)吡啶(1mmol)在二氯甲烷中的溶液，并在25℃下，把反應(yīng)混合物攪拌2小時。提取并層析，得到2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物。
步驟B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)在-30℃下，將2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物甲基醚的溶液(1mmol，從在亞磷酸二乙酯中的硫酸二甲酯和2，2’-聯(lián)吡啶-N-氧化物制備)緩慢加入到于-30℃下的正丁基鋰(1mmol)在亞磷酸二乙酯中的溶液中。在25℃下，把產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌12小時，提取并層析，得到2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶。
步驟C.使2-[2-(6-二乙基膦?；?吡啶基]吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-[2-(6-膦?；?吡啶基]吡啶(12.1)。mp 158-162℃。C10H9N2O3P+0.5H2O+0.1HBr的理論值C47.42；H4.02；N11.06。實(shí)測值C47.03；H3.67；N10.95。實(shí)施例13.
4，6-二甲基-2-(膦酰基甲氧基甲基)吡啶的制備步驟A.在80℃下，用NBS(5mmol)和過氧化二苯甲酰(0.25mmol)將2，4，6-三甲基吡啶(1mmol)在四氯化碳中的溶液處理12小時。把反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾沉淀。真空濃縮濾液。層析，得到2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶。
步驟B.在0℃下，用氫化鈉(1.1mmol)處理羥基甲基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲苯中的溶液，并在15分鐘后加入2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶(1mmol)。3小時后，將反應(yīng)混合物提取并層析，得到2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶。
步驟C.使2-二乙基膦?；谆?4，6-二甲基吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到4，6-二甲基-2-(膦?；籽趸谆?吡啶(13.1)。mp 109-112℃。C9H14NO4P+1.0H2O+0.5HBr的理論值C37.32；H5.74；N4.84。實(shí)測值C37.18；H5.38；N4.67。
類似地制備以下化合物(13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦?；籽趸谆奏?。Mp 153-156℃。C10H18N3O4P+1.25H2O+1.6HBr的理論值C28.11；H5.21；N9.84。實(shí)測值C28.25；H4.75；N9.74。實(shí)施例14.
5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙基酯的制備步驟A.將2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol，如在實(shí)施例1步驟C中那樣制備)在THF中的溶液于-78℃冷卻，并在15分鐘內(nèi)用套管導(dǎo)入到在-78℃下的N-異丙基-N-環(huán)己基氨化鋰在THF中的溶液中。在-78℃下，把產(chǎn)生的混合物攪拌2小時，并在20分鐘內(nèi)用套管導(dǎo)入到在-78℃下的氯化三丁基錫(1mmol)在THF中的溶液中。然后在-78℃下，把混合物攪拌1小時，并在25℃下攪拌12小時。提取并層析，得到為淺黃色油的化合物(14)。實(shí)施例15.
6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶的制備步驟A.在160-165℃下，于密封管中，用氨水溶液(28％，過量)將2，6-二氯吡啶(120mmol)在乙醇中的溶液處理60小時。提取并層析，得到為白色固體的2-氨基-6-氯代吡啶。
步驟B.在回流下，用四(三苯基膦)合鈀(0.05mmol)將2-氨基-6-氯代吡啶(1mmol)和化合物14(1mmol)在對二甲苯中的溶液處理12小時。提取并層析，得到為淺黃色固體的2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟C.使2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.1)。mp 186-187℃。C9H9N2O4P+0.4HBr的理論值C39.67；H3.48；N10.28。實(shí)測值C39.95；H3.36；N10.04。
步驟D.在25℃下，用溴在乙酸中的溶液(1N，1mmol)將2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸中的溶液處理0.5小時。蒸發(fā)并層析，得到2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。步驟E.使2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到以下化合物(15.2)6-氨基-3-溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8BrN2O4P+0.7H2O+0.9HBr+0.12PhCH3的理論值C28.44；H2.73；N6.74。實(shí)測值C28.64；H2.79；N6.31。
(15.3)6-氨基-3，5-二溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 233-235℃。C9H7Br2N2O4P+1.2HBr的理論值C21.84；H1.67；N5.66。實(shí)測值C21.90；H1.52；N5.30。
步驟F.在85℃下，用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0.2mmol)將2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)在DMF中的溶液處理4小時。蒸發(fā)并層析，得到2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟G.在25℃下，于1個大氣壓氫氣下，用披鈀碳(10％)將2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸乙酯中的溶液處理12小時。過濾，蒸發(fā)并層析，得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟H.使2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.4)。mp217-218℃。C13H17N2O4P+0.7H2O+1.0HBr的理論值C40.06；H5.02；N7.19。實(shí)測值C40.14；H4.70；N6.87。
步驟I.在0℃下，用溴(3mmol)將2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氫溴酸(4.4mmol)中的溶液處理1小時。然后，加入亞硝酸鈉水溶液(2.5mmol)，并在0℃下把反應(yīng)混合物攪拌0.5小時。然后加入氫氧化鈉水溶液(9.4mmol)，并在25℃下把反應(yīng)混合物攪拌1小時。提取并層析，得到2，3-二溴-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶。
步驟J.使2，3-二溴-6-甲基吡啶經(jīng)歷實(shí)施例15步驟B并隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到5-溴-2-甲基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃。C10H9BrNO4P+0.6HBr的理論值C32.76；H2.64；N3.88。實(shí)測值C32.62；H2.95；N3.55。
按照以上描述的方法或伴隨對這些方法的一些小的改進(jìn)，使用常規(guī)化學(xué)方法，制備以下化合物。
(15.6)2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C9H8NO4P+0.1H2O+0.45HBr的理論值C41.05；H3.31；N5.32。實(shí)測值C41.06；H3.10；N5.10。
(15.7)2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 221-222℃。C9H8N3O6P+0.55HBr+0.02PhCH3的理論值C33.12；H2.65；N12.68。實(shí)測值C33.22；H2.43；N12.26。
(15.8)2，3-二氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 150-153℃。C9H10N3O4P+1.5HBr+0.05PhCH3的理論值C29.46；H3.15；N11.02。實(shí)測值C29.50；H3.29；N10.60。
(15.9)2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 94-96℃。C9H7ClNO4P+0.25HBr的理論值C38.63；H2.61；N5.01。實(shí)測值C38.91；H3.00；N5.07。
(15.10)3，5-二氯-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 180-181℃。C9H6Cl2NO4P+0.7HBr的理論值C31.61；H2.01；N3.94。實(shí)測值C31.69；H2.09；N3.89。
(15.11)3-氯-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 253-254℃。C10H6ClF3NO4P的理論值C36.67；H1.85；N4.28。實(shí)測值C36.69；H1.89；N4.30。(15.12)2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C11H13N2O4P+0.6HBr+0.2H2O的理論值C41.24；H4.40；N8.74。實(shí)測值C41.02；H4.57；N8.68。(15.13)6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C11H13N2O4P+1.0HBr+0.3H2O的理論值C37.27；H4.15；N7.90。實(shí)測值C37.27；H4.19；N7.51。
(15.14)6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。mp 252-253℃。C12H15N2O4P+1.0HBr+1.0H2O+0.32PhCH3的理論值C41.65；H5.05；N6.82。實(shí)測值C41.97；H5.19；N6.83。
(15.15)2，4-二甲基-3-溴-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 232-233℃。C11H11BrNO4P+0.45HBr的理論值C35.85；H3.13；N3.80。實(shí)測值C35.98；H3.10；N3.71。
(15.16)2-氯-4-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8N2O4PCl+HBr+0.5H2O+MeOH的理論值C30.99；H3.38；N7.23。實(shí)測值C31.09；H3.21；N6.96。
(15.17)3-羥基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8NO5P+1.1HBr+0.3CH3Ph的理論值C37.26；H3.24；N3.91。實(shí)測值C37.66；H3.55；N3.84。
(15.19)2-氨基-3-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C12H13N2O4PCl+HBr+0.4H2O的理論值C39.13；H4.05；N7.61。實(shí)測值C39.06；H3.85；N7.37。
(15.20)2-氨基-5-環(huán)丙基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C12H13N2O4P+HBr+0.7CH3Ph的理論值C47.69；H4.64；N6.58。實(shí)測值C47.99；H4.62；N6.91。
(15.21)5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C10H11N2O5P+0.2 H2O的理論值C43.87；H4.20；N10.23。實(shí)測值C43.71；H3.77；N9.77。
(15.22)2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C11H9N2O4P+0.75HBr+0.5H2O+0.5MePh的理論值C45.84；H3.91；N7.37。實(shí)測值C45.93；H3.56；N7.36。
(15.23)2-氨基-3，5-雙(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H9N4O4P+0.7H2O的理論值C45.49；H3.31；N17.68。實(shí)測值C45.48；H3.06；N17.51。
(15.24)2-氯-4-氰基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。C10H6N2O4PCl的理論值C42.20；H2.13；N9.84。實(shí)測值C41.95；H2.10；N9.47。實(shí)施例16.
2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶的制備步驟A.在回流下，將5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)戊基]呋喃在N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的溶液加熱12小時。蒸發(fā)并層析，得到5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯。
步驟B.在80℃下，用鹽酸胍(1.2mmol)和乙醇鈉(1mmol)將5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)在乙醇中的溶液處理12小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并把殘余物溶于水中。用HCl(2N)中和水溶液，減壓濃縮。把殘余物用甲苯共蒸發(fā)，得到為黃色固體的2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶。
步驟C.在回流下，將2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶(1mmol)和亞硫酰氯加熱2小時。把反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物溶于二氯甲烷中，在25℃下用過量的吡啶和乙醇處理12小時。蒸發(fā)并層析，得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。
步驟D.使2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.1)。mp 258-259℃。C11H14N3O4P+1.33H2O的理論值C43.01；H5.47；N13.68。實(shí)測值C43.18；H5.31；N13.30。
按照這個方法制備以下化合物(16.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 218-220℃。C12H16N3O4P+0.75HBr+0.3PhCH3的理論值C43.92；H5.01；N10.90。實(shí)測值C44.02；H4.62；N10.69。
或者，按照以下方法可制備其它的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶步驟E.使化合物2.2經(jīng)歷實(shí)施例16步驟A，得到為橙色固體的5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯。
步驟F.在55℃下，將5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)、乙醇鈉乙醇溶液(2mmol)和鹽酸胍(1.1mmol)加熱2小時。把反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，且用1NHCl中和。蒸發(fā)并層析化，得到為黃色固體的2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶。
步驟G.使2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-嘧啶(16.3)。mp＞230℃。C8H8N3O4P+0.75H2O+0.2HBr的理論值C35.48；H3.61；N15.51。實(shí)測值C35.42；H3.80；N15.30。
步驟H.在25℃下，用NBS(1.5mmol)將2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶(1mmol)在甲醇和氯仿中的溶液處理1小時。提取并層析，得到為黃色固體的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶。
步驟I.使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]嘧啶經(jīng)歷實(shí)施例15步驟F和G，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。C10H12N3O4P+1.40H2O+0.2HBr+0.25PhCH3的理論值C42.30；H5.14；N12.59。實(shí)測值C42.74；H4.94；N12.13。
按照以上描述的方法或伴隨一些小的改進(jìn)，使用常規(guī)化學(xué)方法，制備以下化合物(16.5)2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 194-196℃。C8H7N2O4P+0.1H2O+0.55HBr的理論值C35.27；H2.87；N10.28。實(shí)測值C35.26；H2.83；N9.89。
(16.6)2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 238-239℃。C9H10N3O4P+0.9HBr的理論值C32.96；H3.35；N12.81。實(shí)測值C33.25；H3.34；N12.46。
(16.7)2-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 228-229℃。C9H9N2O4PS+0.5H2O的理論值C38.44；H3.58；N9.96。實(shí)測值C38.19；H3.25；N9.66。
(16.8)2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 206-212℃。C9H9N2O4P+0.9H2O+0.25HBr的理論值C34.05；H3.30；N8.82。實(shí)測值C34.02；H3.06；N8.75。
(16.9)4，6-二甲基-5-溴-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。mp 251-252℃。C10H10BrN2O4P的理論值C36.06；H3.03；N8.41。實(shí)測值C35.89；H2.82；N8.11。
(16.10)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。C8H7ClN3O4P+0.5H2O的理論值C33.76；H2.83；N14.76。實(shí)測值C33.91；H2.86；N14.20。
(16.11)2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。C9H10N3O4PS+HBr的理論值C29.36；H3.01；N11.41。實(shí)測值C29.63；H3.02；N11.27。
(16.12)2-氨基-5-溴-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C9H9N3O4PSBr+0.8HBr+0.2MePh的理論值C27.80；H2.56；N9.35。實(shí)測值C27.74；H2.40；N8.94。
(16.13)2-氨基-(4-嗎啉代)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。Mp＞230℃。C12H15N4O5P+HBr+0.05MePh的理論值C36.02；H4.01；N13.61。實(shí)測值C35.98；H4.04；N13.33。
(16.14)6-氨基-4-氯-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]嘧啶。Mp＞230℃。C8H7N3O4PCl+0.5H2O的理論值C33.76；H2.83；N14.76。實(shí)測值C33.83；H2.54；N14.48。實(shí)施例17.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪的制備步驟A.使用常規(guī)化學(xué)方法，實(shí)施例16中描述的方法也可用于合成2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦?；?呋喃基]三嗪類似物，并在一些情況中伴隨對這些方法的小的改進(jìn)。
相應(yīng)地制備以下化合物(17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 212-213℃。C10H11N2O4P+0.75HBr的理論值C38.15；H3.76；N8.90。實(shí)測值C38.41；H3.93；N8.76。
(17.2)2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 204-205℃。C8H6ClN2O4P+0.3HBr+0.02PhCH3的理論值C34.10；H2.27；N9.77。實(shí)測值C34.36；H2.07；N9.39。
(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 227-228℃。C11H14N3O4P+0.7HBr的理論值C38.87；H4.36；N12.36。實(shí)測值C39.19；H4.36；N11.92。
(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。mp 235-236℃。C8H8N3O4P+1.15H2O+0.03PhCH3的理論值C37.26；H4.01；N15.88。實(shí)測值C37.09；H3.67；N15.51。
(17.5)2-氨基-3-溴-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C8H7N3O4PBr+1HBr的理論值C23.97；H2.01；N10.48。實(shí)測值C24.00；H2.00；N10.13。
(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C9H9N2O4PS+0.3H2O的理論值C38.94；H3.49；N10.09。實(shí)測值C38.99；H3.11；N9.67。
(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.5H2O+1.7HBr+0.25MePh的理論值C27.19；H3.54；N8.85。實(shí)測值C27.10；H3.85；N8.49。
(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.1HBr+0.05MePh的理論值C29.49；H3.04；N11.03。實(shí)測值C29.23；H2.79；N10.87。
(17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C10H9N3O6PCl+0.3HBr+0.04MePh的理論值C34.15；H2.68；N11.62。實(shí)測值C34.20；H2.90；N11.21。
(17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪銨鹽。C9H13N4O4PS+0.8HBr的理論值C29.30；H3.77；N15.18。實(shí)測值C29.03；H3.88；N15.08。
(17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪。C13H11N4O4P+HBr+0.1EtOAc的理論值C39.45；H3.16；N13.73。實(shí)測值C39.77；H3.26；N13.48。實(shí)施例18.
X為甲氧基羰基甲基硫代羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的類似物的制備。
4-膦?；籽趸驶邕蚝?-膦?；籽趸驶鶉f唑的制備步驟A.在室溫下，用二碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)處理2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液。把反應(yīng)物攪拌20小時后，將其蒸發(fā)至干。提取殘余物，得到為黃色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑。
步驟B.用NaOH(3N，3mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在EtOH∶H2O的2∶1混合物(10mL)中的溶液，并在60℃下把反應(yīng)物攪拌4小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃并用3NHCl中和至pH5，經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的固體，得到為白色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑。
步驟C.在室溫下，用亞硫酰氯(4mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的懸浮液。攪拌4小時后，把反應(yīng)物蒸發(fā)至干。將殘余物溶于CH2Cl2(5mL)中，并在0℃下加入到(羥基甲基)膦酸二乙基酯(1.5mmol)和吡啶(2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。把反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用水猝滅反應(yīng)，提取混合物，得到為稠的黃色油的2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?。
或者，如在以下方法中舉例說明的那樣，使用混合酸酐方法可形成酯鍵在室溫下，先后用對甲苯磺酰氯(2mmol)和(羥基甲基)膦酸二乙基酯(2mmol)將2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液處理4小時。蒸發(fā)，提取并層析，得到為稠的黃色油的2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?。
步驟D.在0℃下，將2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和苯甲醚(0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液攪拌1小時，并在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)，提取并層析，得到為固體的2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?。
步驟E.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.1)。Mp＞240℃(分解)。C5H7N2O5PS的理論值C25.22；H2.96；N11.76。實(shí)測值C25.30；H2.86；N11.77。
步驟F.在室溫下，用溴(2mmol)將2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液處理4小時。蒸發(fā)并提取，得到為橙色油的2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，使它經(jīng)歷實(shí)施例18步驟D，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-5-溴-4-膦?；籽趸驶邕?18.2)。Mp＞230℃(分解)。C5H6N2O5PSBr的理論值C18.94；H1.91；N8.84。實(shí)測值C19.08；H1.76；N8.67。
步驟G.用三丁基(乙烯基)錫(2.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并在60℃下把反應(yīng)物攪拌2小時。除去溶劑，并用EtOAc處理殘余物，與在5ml水中的2mmol NaF攪拌1小時。提取并層析，得到為黃色固體的2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?。
步驟H.在室溫下，于一個氣壓H2(balloon)下，將2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕?1mmol)和10％Pd/C(0.5mmol)在MeOH(5mL)中的懸浮液攪拌15小時。過濾并蒸發(fā)，得到為黃色固體的2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦?；籽趸驶邕颍蛊浣?jīng)歷實(shí)施例18步驟D，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-5-乙基-4-膦?；籽趸驶邕?18.3)。Mp＞230℃(分解)。C7H11N2O5PS的理論值C31.58；H4.16；N10.52。實(shí)測值C31.80；H4.04；N10.18。
步驟I.在-78℃下，將N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)在無水THF(2mL)中的溶液加入到t-BuOK(1.4mmol)在無水THF(10mL)中的溶液中，將混合物攪拌30分鐘。然后，加入異硫氰酸乙酯(1mmol)在無水THF(2mL)中的溶液，并在-78℃下把反應(yīng)物攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌2小時。用水猝滅反應(yīng)。提取并層析，得到為黃色固體的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例18步驟B和C，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦?；籽趸驶邕?18.4)。Mp＞200℃(分解)。C8H13N2O5PS2+0.1HBr的理論值C29.99；H4.12；N8.74。實(shí)測值C29.71；H4.10；N8.60。
步驟J.將1mmol的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，并把H2S(g)鼓泡通入溶液10分鐘。在-78℃下把反應(yīng)物攪拌30分鐘并溫?zé)嶂潦覝?。?NHCl洗滌混合物。分離有機(jī)相，干燥，濃縮，得到為黃色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸。
步驟K.將得到的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸(1mmol)在THF(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，并分小份用NaH(2mmol)處理。10分鐘后，用二乙基膦?；谆谆撬狨ピ赥HF(5mL)中的溶液處理反應(yīng)物。在-78℃下把反應(yīng)物攪拌1小時，然后用H2O猝滅。提取并層析，得到為稠的油的2-[N-Boc(氨基)]4-二乙基膦?；谆虼驶邕颍蛊浣?jīng)歷實(shí)施例18步驟D，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-4-膦?；谆虼驶邕?18.5)。Mp＞230℃(分解)。C5H7N2O4PS2的理論值C23.62；H2.78；N11.02。實(shí)測值C23.77；H2.61；N10.73。
4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑、3-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠異噻唑和2-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]吡啶的制備步驟L.在室溫下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，1.5mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt，1.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，隨后加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)達(dá)24小時。蒸發(fā)反應(yīng)物，提取并層析，得到為白色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例18步驟D，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為淺棕色固體的2-氨基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑(18.6)。Mp＞245℃(分解)。C5H8N3O4PS+1.05HBr的理論值C18.64；H2.83；N13.04。實(shí)測值C18.78；H2.43；N12.97。2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑和2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶的制備步驟M.在室溫下，用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)將2-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽(2mmol)和二乙基膦?；宜?1mmol)在DMF(5mL)中的溶液處理24小時。蒸發(fā)反應(yīng)物，提取并層析，得到為黃色固體的2-[(N-二乙基膦?；阴；?氨基]-4，5-二甲基噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例18步驟D，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為淺棕色固體的4，5-二甲基-2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑
(18.7)。Mp＞250℃。C7H11N2O4PS的理論值C33.60；H4.43；N11.20。實(shí)測值C33.62；H4.29；N10.99。
使用以上描述的部分方法或伴隨對以上部分方法的小的改進(jìn)，使用常規(guī)化學(xué)方法，制備以下化合物(18.8)2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的理論值C27.20；H3.70；N9.06。實(shí)測值C27.02；H3.71；N8.92。
(18.9)2-[(N-膦酰基乙?；?氨基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的理論值C27.20；H3.70；N9.06。實(shí)測值C27.05；H3.59；N8.86。(18.10)4-乙氧基羰基-2-[(N-膦?；阴；?氨基]噻唑。C8H11N2O6PS的理論值C32.66；H3.77；N9.52。實(shí)測值C32.83；H3.58；N9.20。
(18.11)2-氨基-5-溴-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑。Mp 232℃(分解)。C5H7N3O4PSBr+0.15HBr+0.1己烷的理論值C19.97；H2.56；N12.48。實(shí)測值C19.90；H2.29；N12.33。
(18.12)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]噻唑。Mp245℃(分解)。C9H10N3O4PS2+HBr+0.1EtOAc的理論值C27.60；H2.91；N10.27。實(shí)測值C27.20；H2.67；N9.98。
(18.13)4，5-二氯-3-[(N-膦酰基甲基)氨基甲?；鵠異噻唑。Mp 189-191℃。C5H5N2O4PSCl2的理論值C20.63；H1.73；N9.62。實(shí)測值C20.43；H1.54；N9.51。
(18.14)2-氨基-5-溴-4-{[N-(1-膦?；?1-苯基)甲基]氨基甲酰基}噻唑。Mp＞250℃。C11H11N3O4PSBr的理論值C33.69；H2.83；N10.71。實(shí)測值C33.85；H2.63；N10.85。
(18.15)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp＞230℃(分解)。C9H9N2O5PS2的理論值C33.75；H2.83；N8.75。實(shí)測值C33.40；H2.74；N8.51。
(18.16)2-氨基-5-芐基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解)。C12H13N2O5PS的理論值C43.91；H3.99；N8.53。實(shí)測值C43.77；H4.03；N8.25。
(18.17)2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。C7H11N2O5PS2+0.2HBr的理論值C26.74；H3.59；N8.91。實(shí)測值C26.79；H3.89；N8.89。
(18.18)2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp 180℃(分解)。C7H12N3O4PS+HBr+0.4CH2Cl2的理論值C23.49；H3.67；N11.18。實(shí)測值C23.73；H3.29；N11.42。
(18.19)2-氨基-5-異丙基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp247-250℃。C8H14N3O4PS的理論值C34.41；H5.05；N15.05。實(shí)測值C34.46；H4.80；N14.68。
(18.20)2-氨基-5-異丙基-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp＞230℃。C8H13N2O5PS的理論值C34.29；H4.68；N10.00。實(shí)測值C33.97；H4.49；N9.70。
(18.21)2-氨基-5-苯基-4-膦?；籽趸驶邕颉p＞230℃。C11H11N2O5PS的理論值C42.04；H3.53；N8.91。實(shí)測值C42.04；H3.40；N8.72。
(18.22)2-氨基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C5H7N2O6P+0.09-HBr的理論值C26.18；H3.12；N12.21。實(shí)測值C26.29；H3.04；N11.90。(18.23)2-氨基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H10N3O4P+1.1HBr+0.25MeOH的理論值C26.54；H3.72；N12.80。實(shí)測值C26.79；H3.63；N12.44。
(18.24)2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲?；鵠噻唑。Mp＞250℃。C6H10N3O4PS+0.06EtOAc的理論值C29.22；H4.12；N16.38。實(shí)測值C29.03；H3.84；N16.01。
(18.25)2-氨基-3-溴-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H9N3O4PBr+1.25HBr+0.8EtOAc的理論值C25.43；H3.48；N8.72。實(shí)測值C25.58；H3.71；N8.56。
(18.26)2-氨基-3，5-二溴-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C7H8N3O4PBr2+HBr+0.5EtOAc的理論值C21.03；H2.55；N8.18。實(shí)測值C21.28；H2.55；N7.91。
(18.27)2-氨基-5-甲基-4-膦?；籽趸驶邕颉p 230℃(分解)。C6H9N2O5PS的理論值C28.58；H3.60；N11.11。實(shí)測值C28.38；H3.49；N11.10。
(18.28)2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦?；阴；?氨基]吡啶。C11H18N3O4P+H的MS理論值288。實(shí)測值288。
(18.29)2-氨基-3，5-二溴-6-([N-(2，2-二溴-2-膦?；?乙?；鵠氨基}吡啶。C7H6N3O4PBr4+0.5HBr+EtOAc的理論值C19.56；H2.16；N6.22。實(shí)測值C19.26；H2.29；N5.91。
(18.30)2-氨基-5-異丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C8H13N2O6P+0.2HBr的理論值C34.27；H4.75；N9.99。實(shí)測值C34.47；H4.84；N9.83。
(18.31)2-氨基-5-[1-(2-環(huán)己基甲基)乙炔基]-4-膦?；籽趸驶邕颉p 230℃(分解)。C14H19N2O5PS+0.1HBr的理論值C45.89；H5.25；N7.64。實(shí)測值C45.85；H4.96；N7.44。
(18.32)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp 230℃(分解)。C10H10N3O5PS+0.25HBr的理論值C35.80；H3.08；N12.53。實(shí)測值C35.92；H2.99；N12.20。
(18.33)2-氨基-5-甲基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C6H9N2O6P+0.15HBr的理論值C29.03；H3.71；N11.28。實(shí)測值C28.98；H3.66；N11.21。
(18.34)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp230℃(分解)。C10H14N3O5PS的理論值C37.62；H4.42；N13.16。實(shí)測值C37.23；H4.18；N12.79。
(18.35)2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C10H17N2O6P的理論值C41.10；H5.86；N9.59。實(shí)測值C41.16；H5.75；N9.50。(18.36)2-[N-Boc(氨基)]-4-[(2-膦?；?乙氧基羰基]噻唑。C11H17N2O7PS的理論值C37.50；H4.86；N7.95。實(shí)測值C37.10；H4.59；N7.84。
(18.37)2-氨基-4-[(2-膦?；?乙氧基羰基]噻唑氫溴酸鹽。C6H9N2O5PS+HBr的理論值C21.63；H3.03；N8.41。實(shí)測值C22.01；H2.99；N8.15。
(18.38)2-氨基-5-丁基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C9H15N2O6P的理論值C38.86；H5.43；N10.07。實(shí)測值C38.59；H5.43；N9.96。(18.39)2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。C10H15N2O6PS的理論值C37.27；H4.69；N8.69。實(shí)測值C37.03；H4.69；N8.39。
(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。C8H13N2O6P+0.35EtOAc+0.05HBr的理論值C37.75；H5.34；N9.37。實(shí)測值C37.69；H5.21；N9.03。
(18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦?；籽趸驶邕?。Mp 134℃(分解)。C8H13N2O5PS的理論值C34.29；H4.68；N10.00。實(shí)測值C33.90；H4.30；N9.61。
(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦?；籽趸驶邕颉p 130℃(分解)。C10H17N2O5PS的理論值C38.96；H5.56；N9.09。實(shí)測值C38.69；H5.25；N8.85。
(18.43)2-氨基-5-溴-4-膦?；谆虼驶邕?。Mp 230℃(分解)。C5H6N2O5PS2Br的理論值C18.03；H1.82；N8.41。實(shí)測值C18.40；H1.93；N8.18。
(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦?；籽趸驶邕颉p 230℃(分解)。C9H9N2O6PS的理論值C35.53；H2.98；N9.21。實(shí)測值C35.78；H3.05；N8.11。
(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦?；籽趸驶鶉f唑。Mp 141℃(分解)。C7H11N2O6P的理論值C33.61；H4.43；N11.20。實(shí)測值C33.79；H4.47；N11.09。
(18.46)5-甲基-4-[(N-膦?；谆?氨基甲酰基]咪唑。C6H10N3O4P的理論值C32.89；H4.60；N19.18。實(shí)測值C33.04；H4.65；N18.84。實(shí)施例19.
3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑的制備步驟A.在80℃下，用肼(1.2mmo1)將5-(2-異丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol，按照實(shí)施例17步驟A制備)在乙醇中的溶液處理12小時。蒸發(fā)并層析，得到4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑。
步驟B.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到4-異丁基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡唑(19.1)。mp 210-215℃。C11H15N2O4P的理論值C48.89；H5.60；N10.37。實(shí)測值C48.67；H5.55；N10.20。
步驟C.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)歷實(shí)施例11步驟A，得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑。
步驟D.使1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(19.2)。C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2O的理論值C39.32；H5.32；N7.64。實(shí)測值C39.59；H5.30；N7.47。實(shí)施例20.
3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑的制備步驟A.在25℃下，用羥胺(1.1mmol)和乙酸鈉(2.2mmol)處理5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛(1mmol)在乙醇中的溶液12小時。提取并層析，得到5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛肟。
步驟B.在25℃下，用N-氯代琥珀酰亞胺(1.1mmol)將5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛肟(1mmol)在DMF中的溶液處理12小時。提取，得到5-二乙基膦?；?2-氯代肟基呋喃。
步驟C.在25℃下，用三乙胺(2mmol)將5-二乙基膦?；?2-氯代肟基呋喃(1mmol)和丙炔酸乙酯(5mmol)在乙醚中的溶液處理12小時。提取并層析，得到5-乙氧基羰基-3-{2-(5-二乙基膦?；?呋喃基}異噁唑。
步驟D.使5-乙氧基羰基-3-{2-(5-二乙基膦?；?呋喃基}異噁唑經(jīng)歷實(shí)施例9步驟A，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到5-氨基甲?；?3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑(20.1)。mp 221-225℃。C8H7N2O6P+0.25EtOH的理論值C37.86；H3.18；N10.39。實(shí)測值C37.90；H3.02；N10.05。
按照這種方法制備以下化合物(20.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp 150-152℃。C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBr的理論值C41.57；H4.01；N4.41。實(shí)測值C41.57；H4.20；N4.54。
(20.3)4，5-雙(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。C13H14NO9P的理論值C43.47；H3.93；N3.90。實(shí)測值C43.26；H3.92；N3.97。
(20.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp 190℃(分解)。C10H11N2O7P+0.25HBr的理論值C37.25；H3.52；N8.69。實(shí)測值C37.56；H3.50；N8.85。
(20.5)4，5-雙(氨基甲?；?-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。mp＞220℃。C9H8N3O7P的理論值C35.90；H2.68；N13.95。實(shí)測值C35.67；H2.55；N13.62。
(20.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。C11H9F3NO7P+0.25HBr的理論值C35.20；H2.48；N3.73。實(shí)測值C35.25；H2.34；N3.98。
(20.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦?；?呋喃基]異噁唑。mp＞220℃。C12H9N2O7P+0.1AcOEt的理論值C44.73；H2.97；N8.41。實(shí)測值C45.10；H2.58；N8.73。
(20.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。C8H6N3O5P+0.1H2O+0.2HBr的理論值C35.18；H2.36；N15.39。實(shí)測值C35.34；H2.50；N15.08。
(20.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]異噁唑。C14H9N2O5P+0.15HBr的理論值C51.21；H2.81；N8.53。實(shí)測值C51.24；H3.09；N8.33。實(shí)施例21.
2-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑的制備步驟A.使5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)和2-溴-4-乙氧基羰基噻唑經(jīng)歷實(shí)施例6步驟A，得到4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟B.使4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例9步驟A，隨后經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到4-氨基甲?；?2-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(21.1)。mp 239-240℃。C8H7N2O5PS+0.2H2O的理論值C34.59；H2.68；N10.08。實(shí)測值C34.65；H2.69；N9.84。實(shí)施例22.
4-(3，3-二氟-3-膦酰基-1-丙基)噻唑的制備步驟A.在0℃下，用粉末狀分子篩(4A，0.5當(dāng)量，wt/wt)和氯鉻酸吡啶鎓(1.5mmol)處理3-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醇(1mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。在室溫下，把產(chǎn)生的混合物攪拌2小時，并用乙醚(7mL)稀釋，在室溫下攪拌另外30分鐘。過濾，蒸發(fā)并層析，得到為透明的油的3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛。
步驟B.在-78℃下，用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的溶液將LDA(1.06mmol)在THF中的溶液處理45分鐘。然后用3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛(1.07mmol)的THF溶液處理反應(yīng)物，并在-78℃下將產(chǎn)生的溶液攪拌另外4小時。用氯代硫代甲酸苯基酯(2.14mmol)猝滅反應(yīng)，提取反應(yīng)混合物并層析，得到為透明的油的4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步驟C.用氫化三正丁基錫(1.5mmol)和AIBN(0.1mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲苯(1mL)中的溶液，并把產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至回流2小時。蒸發(fā)并層析，得到為透明的油的4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步驟D.在0℃下，用鹽酸(4N，4mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在室溫下把產(chǎn)生的反應(yīng)物攪拌2小時。蒸發(fā)并層析，得到為透明的油的4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步驟E.在0℃下，用Jones’s試劑(10mmol)將得到的4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在丙酮(10mL)中的溶液處理30分鐘。用2-丙醇(10mL)猝滅反應(yīng)，經(jīng)硅藻土墊過濾產(chǎn)生的混合物。蒸發(fā)濾液，隨后提取，得到為油的3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙基酯。
步驟F.將3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙基酯(1mmol)在亞硫酰氯(3mL)中的溶液加熱至回流2小時。把反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并在0℃下用重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液將溶于乙醚(1mL)中的殘余物處理30分鐘。向反應(yīng)物中加入HBr在乙酸中的溶液(30％，1mL)，并在室溫下把產(chǎn)生的溶液攪拌1小時。把反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并把殘余物溶于THF-EtOH(1∶1，5mL)中，且用硫脲(1mmol)處理。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至75℃1小時。蒸發(fā)，隨后提取，層析，得到為固體的2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的2-氨基-4-[1-(3-膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑(22.1)。C6H9N2O3PSF2+HBr的理論值C21.25；H2.97；N8.26。實(shí)測值C21.24；H3.25；N8.21。
以類似方法制備以下化合物2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦?；?3，3-二氟)丙基]噻唑(22.2)。MS m/e 305(M+H)。實(shí)施例23.
2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑和2-膦?；琢蚧拎さ闹苽洳襟EA.在0℃下，用氫化鈉(60％，1.1mmol)處理2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)在THF(5mL)中的溶液，并在室溫下把產(chǎn)生的混合物攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，并用二乙基膦?；谆谆撬狨?1.1mmol)處理。在室溫下攪拌12小時后，用飽和氯化銨猝滅反應(yīng)。提取并層析，得到為油的2-甲硫基-5-二乙基膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑。
步驟B.使2-甲硫基-5-二乙基膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色固體的2-甲硫基-5-膦?；琢蚧?1，3，4-噻二唑(23.1)。C4H7N2O3PS3+0.2 HBr的理論值C17.50；H2.64；N10.21。實(shí)測值C17.64；H2.56；N10.00。
或者，使用以下通過2-膦?；琢蚧拎さ暮铣膳e例說明的方法，制備膦酰基甲硫基取代的雜芳族化合物步驟C.在0℃下，用三正丁基膦(1mmol)和羥基甲基膦酸二乙基酯處理2，2’-二吡啶基二硫化物(1mmol)在THF中的溶液。在室溫下，把產(chǎn)生的反應(yīng)物溶液攪拌18小時。提取并層析，得到為黃色油的2-二乙基膦?；琢蚧拎ぁ?br> 步驟D.使2-二乙基膦?；琢蚧拎そ?jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為黃色固體的2-膦?；琢蚧拎?23.2)。C6H8NO3PS+0.62HBr的理論值C28.22；H3.40；N5.49。實(shí)測值C28.48；H3.75；N5.14。實(shí)施例24.
2-[(2-膦?；?乙炔基]吡啶的制備步驟A.在0℃下，用LDA(1.2mmol)將2-乙炔基吡啶(1mmol)在THF(5mL)中的溶液處理40分鐘。向反應(yīng)物中加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)，并在室溫下把產(chǎn)生的反應(yīng)物溶液攪拌16小時。用飽和氯化銨猝滅反應(yīng)物，隨后提取并層析，得到為黃色油的24(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶。
步驟B.使2-[(2-二乙基膦?；?乙炔基]吡啶經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為棕色固體的2-[1-(2-膦?；?乙炔基]吡啶(24.1)。Mp 160℃(分解)。MS m/e 184(M+H)。實(shí)施例25.5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑的制備步驟A.向冷卻至0℃的四唑(1mmol)和粉末狀的K2CO3(1.5mmol)在1mL DMF中的混合物中加入芐基氯甲基醚(1.2mmol)，并在0℃下把產(chǎn)生的混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌16小時。用水和乙醚稀釋混合物。提取并層析，得到為無色油的2-芐氧基甲基四唑。
步驟B.向在-78℃下的2-芐氧基甲基四唑(1mmol)和TMEDA(2mmol)在3mL乙醚中的溶液中加入在己烷中的n-BuLi(1mmol)。在-78℃下將其攪拌5分鐘，然后加入到預(yù)先冷卻(-78℃)的(n-Bu)3SnCl(1mmol)在2mL乙醚中的溶液中。在-78℃下拌30分鐘后，用水和乙醚將它稀釋。提取并層析，得到為無色油的2-芐氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑。
步驟C.在110℃下，將5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃(1mmol)、2-芐基氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.03mmol)和碘化銅(I)(0.07mmol)在3mL甲苯中的混合物回流20小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑。
步驟D.在70℃下，將2-芐氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑(1mmol)和6M HCl(1mL)在10mL乙醇中的混合物加熱20小時，然后通過蒸發(fā)濃縮溶劑，用1NNaOH使之呈堿性，并用EtOAc提取。使水層呈酸性，并用EtOAc提取。蒸發(fā)EtOAc提取液，得到為固體的5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑(25.1)。mp186-188℃。C5H5N4O4P+1.5H2O的理論值C24.70；H3.32；N23.05。實(shí)測值C24.57；H2.57；N23.05。
步驟E.
步驟1.在80℃下，將5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(2mmol)和粉末狀的K2CO3(2mmol)在5mL DMF中的混合物攪拌48小時，然后用CH2Cl2和水稀釋，分離各層。蒸發(fā)CH2O2層，并與以下反應(yīng)物的產(chǎn)物合并用于層析法。
步驟2.使步驟1的水層呈酸性，并用EtOAc提取。蒸發(fā)該提取液，并在80℃下將殘余物在2mL的SOCl2中加熱3小時，然后蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于5mL的CH2Cl2中，并加入0.3mL NEt3和0.5mL的EtOH。在室溫下攪拌1小時后，用CH2Cl2和水稀釋混合物。將該有機(jī)提取掖與來自步驟1的產(chǎn)物合并，且層析化，得到分別為油的1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]四唑和2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑。
步驟3.使1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑經(jīng)歷實(shí)施例3步驟C，得到為固體的1-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]四唑(25.2)mp 200-202℃。C9H13N4O4P的理論值C39.71；H4.81；N20.58。
實(shí)測值C39.64；H4.63；N20.21。
步驟F.在室溫下，將2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)和TMSBr(10mmol)在10mL的CH2Cl2中的混合物攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶于10∶1 CH3CN∶水中，蒸發(fā)溶劑，并通過加入二環(huán)己基胺(2mmol)把殘余物從丙酮中沉淀，得到為固體的2-異丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑N，N-二環(huán)己基銨鹽(25.3)mp 226-228℃。C9H13N4O4P+C12H23N的理論值C55.62；H8.00；N15.44。實(shí)測值C55.55；H8.03；N15.07。實(shí)施例26.多種2-(5-膦?；?呋喃基取代的雜芳族化合物的高產(chǎn)率的合成。
步驟A.以與實(shí)施例15的步驟B類似的方法，制備多種2-(5-二乙基膦?；?呋喃基取代的雜芳族化合物，并且這些化合物中的一些用于以高產(chǎn)率合成列于表26.1和表26.2中的化合物。
步驟B.在室溫下，將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)和TMSBr(0.1mL)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物攪拌16小時，然后蒸發(fā)，用0.5mL的9∶1 CH3CN∶水稀釋。蒸發(fā)，得到2-氯-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟C.在85℃下，將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)和新制備的丙醇鈉在丙醇中的溶液(0.25M，0.4mL)的混合物放置14小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并使殘余物經(jīng)歷實(shí)施例26步驟B，得到2-丙氧基-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟D.在145℃下，將2-氯-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡啶(0.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.2mL)在乙二醇(0.2mL)中的混合物加熱24小時。另外用0.5mL的CH3CN和0.1mL水稀釋該混合物，然后加入150mg的Dowex 12-100甲酸酯樹脂。把該混合物攪拌30分鐘后，過濾，先后用DMF(2×10mL)、CH3CN(2×10mL)和9∶1 CH3CN∶水(1×10mL)洗滌樹脂。最后，用9∶1 TFA∶水把樹脂攪拌30分鐘，過濾，蒸發(fā)濾液。使得到的殘余物經(jīng)歷實(shí)施例26步驟B，得到2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡啶。
步驟E.在85℃下，將3-氯-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲錫烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物加熱16小時，然后蒸發(fā)溶劑。在室溫下，把在0.5mL CH2Cl2中的產(chǎn)生的殘余物和TMSBr(0.1mL)攪拌16小時，蒸發(fā)，用0.5mL的9∶1 CH3CN∶水稀釋。向該溶液中加入150mg的Dowex 12-100甲酸酯樹脂，攪拌30分鐘后，過濾，先后用DMF(2×10mL)、CH3CN(2×10mL)和9∶1 CH3CN∶水(1×10mL)洗滌樹脂。最后，用9∶1 TFA∶水把樹脂攪拌30分鐘，過濾，蒸發(fā)濾液，得到3-(2-噻吩基)-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。
步驟F.在85℃下，將3-氯-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二異丙基乙基胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物加熱16小時，然后蒸發(fā)溶劑。使產(chǎn)生的殘余物經(jīng)歷實(shí)施例26步驟B，得到3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]吡嗪。羧基甲基膦酸酯樹脂的制備步驟G.在N2下，將三甲基膦?；宜狨?30.9mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)在甲苯(25mL)中的溶液回流48小時。冷卻后，用EtOAc稀釋該溶液，并先后用1NHCl和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)溶液，真空濃縮，得到油。用在2-丁酮(30mL)中的LiI(10.4mmol)處理殘余物，并在N2下回流過夜。用EtOAc稀釋該溶液，用1NHCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到為無色油的SEM保護(hù)的羧基單甲基膦酸酯。
步驟H.通過與無水THF(40mL)混合，輕輕地振搖20分鐘，然后通過套管除去過量的溶劑的偶合過程，制備羥基甲基聚苯乙烯(2.35mmol)。將該方法重復(fù)三次。然后把溶脹的樹脂懸浮于THF(40mL)和DIPEA(21.2mmol)中。通過套管向該混合物中加入SEM保護(hù)的羧基單甲基膦酸酯(在步驟G中制備)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯苯基)膦(7.1mmol)在THF(15mL)中的溶液，在加入前，已將其攪拌15分鐘。在N2氛下，把混合物振搖過夜，過濾樹脂，用THF(3×40mL)、DMF(3×40mL)，再用THF(3×40mL)漂洗，真空干燥，得到3.8g偶合的膦酸酯樹脂。
步驟I.向在THF(100mL)中的偶合的膦酸酯樹脂(2.41mmol)中加入在THF中的1MTBAF溶液(12mL)。將混合物振搖過夜，然后過濾并用THF(3×40mL)漂洗樹脂，得到要求的作為四丁基銨鹽的羧基甲基膦酸酯樹脂。羧基甲基膦酸酯樹脂與雜芳族胺的偶合步驟J.在2mL的管中，將在DMF(1.45mL)中的雜芳族胺(0.14mmol)、樹脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)混合，并在室溫下振搖48小時。然后過濾處理的樹脂，用DMF(3x)和CH2Cl2(3x)洗滌。把分離的樹脂再懸浮于CH2Cl2(900μL)中，與TMSBr(100μL)合并且混合6小時。過濾混合物，用無水CH2Cl2(500μL)洗滌樹脂，真空濃縮濾液。向分離的殘余物中加入CH3CN/H2O的溶液(9∶1，300μL)。振搖30分鐘后，除去溶劑，得到要求的[{N-(膦?；?乙酰基]氨基}取代的雜芳族類似物。按照這些方法，合成化合物26.97-26.119和26.146-26.164，并且它們列于表26.1和表26.2中。制備氨基甲基膦酸酯樹脂步驟K.向苯二甲酰亞氨基甲基膦酸二甲基酯(37mmol)在2-丁酮(150mL)中的溶液中加入LiI(38.9mmol)。在N2氛下回流過夜后，用EtOAc稀釋該溶液，用1NHCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到為白色固體的苯二甲酰亞氨基甲基膦酸單甲基酯。
步驟L.如在以上步驟H中描述的那樣，使苯二甲酰亞氨基甲基膦酸單甲基酯與羥基甲基聚苯乙烯偶合，得到樹脂偶合的苯二甲酰亞氨基甲基膦酸單甲基酯。
步驟M.向在DMF(7mL)中的樹脂偶合的苯二甲酰亞氨基甲基膦酸單甲基酯(6.8mmol)中加入無水肼(3mL)。在室溫下振搖24小時后，過濾樹脂，用DMF(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)漂洗，然后真空干燥，得到832mg要求的樹脂偶合的氨基甲基膦酸單甲基酯。多種雜芳族羧酸與樹脂偶合的氨基甲基膦酸單甲基酯的偶合步驟N.在2mL的管中，將在DMF(0.5mL)中的雜芳族羧酸(0.2mmol)、樹脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)合并，并在室溫下振搖24小時。然后過濾處理的樹脂，用DMF(3x)和CH2Cl2(3x)洗滌。把分離的樹脂再懸浮于CH2Cl2(500μL)中，與TMSBr(50μL)合并且混合6小時。過濾混合物，用無水CH2Cl2(500μL)洗滌樹脂，真空濃縮濾液。向分離的殘余物中加入CH3CN/H2O的溶液(9∶1，300μL)。振搖30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，得到要求的(N-膦酰基甲基)氨基甲?；〈碾s芳族類似物。按照這些方法，合成化合物26.120-26.145，并且將它們列于表26.2中。
按照以上描述方法的部分或所有方法，制備以下化合物。通過HPLC(如同以下描述的那樣)和質(zhì)譜(APCI負(fù)離子)鑒定這些化合物，這些特征數(shù)據(jù)列于表26.1和表26.2中。
使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5，2504.6mm ID，S-5μm，120A柱實(shí)施HPLC，UV檢測器設(shè)定在280nm。
HPLC洗脫程序1.5mL/min流速時間(min)％乙腈(A)％緩沖液a(B)0 10 907.5 90 1012.490 1012.510 9015 10 90a緩沖液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸表26.1 表26.2
部分2.式X化合物的合成。實(shí)施例27.2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴苯并噻唑的制備。
步驟A.將AlCl3(5mmol)在EtSH(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)處理。在0-5℃下，將混合物攪拌2小時。蒸發(fā)并提取，得到為白色固體的2-氨基-4-羥基苯并噻唑。
步驟B.在0℃下，將2-氨基-4-羥基苯并噻唑(1mmol)和NaH(1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物攪拌10分鐘，然后用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(1.2mmol)處理。在室溫下攪拌8小時后，將反應(yīng)物提取并層析，得到為油的2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕?。
步驟C.將2-氨基-4-(二乙基膦?；籽趸?苯并噻唑(1mmol)在AcOH(6mL)中的溶液冷卻至10℃，并用在AcOH(2mL)中的溴(1.5mmol)處理。5分鐘后，在室溫下把混合物攪拌2.5小時。經(jīng)過濾收集黃色沉淀，并用CH2Cl2洗滌，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑。
步驟D.在0℃下，用TMSBr(10mmol)處理2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-溴代苯并噻唑(1mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。在室溫下攪拌8小時后，將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，并把殘余物溶于水(5mL)中。經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌，得到為白色固體的2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑(27.1)。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSBr的理論值C28.34；H2.38；N8.26。實(shí)測值C28.32；H2.24；N8.06。
類似地，按照以上描述的方法制備以下化合物(27.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS+0.4H2O的理論值C35.93；H3.69；N10.48。實(shí)測值C35.90；H3.37；N10.37。實(shí)施例28.2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴-7-氯代苯并噻唑的制備。
步驟A.將1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)在氯仿(10mL)中的溶液冷卻至10℃，并用在氯仿(10mL)中的溴(2.2mmol)處理。在10℃下把反應(yīng)物攪拌20分鐘，并在室溫下攪拌0.5小時。在回流下，將產(chǎn)生的懸浮液加熱0.5小時。經(jīng)過濾收集沉淀(用CH2Cl2洗滌)，得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯代苯并噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例27步驟A、B、C和D，得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-溴-7-氯代苯并噻唑(28.1)。mp＞220℃(分解)。C8H7N2O4PSClBr的理論值C25.72；H1.89；N7.50。實(shí)測值C25.66；H1.67；N7.23。
類似地，按照以上描述的方法制備以下化合物(28.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H10N2O4PSBr的理論值C30.61；H2.85；N7.93。實(shí)測值C30.25；H2.50；N7.77。
(28.3)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H11N2O4PS+1.0H2O的理論值C36.99；H4.48；N9.59。實(shí)測值C36.73；H4.23；N9.38。
(28.4)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSCl+0.1H2O的理論值C32.41；H2.79；N9.45。實(shí)測值C32.21；H2.74；N9.22。實(shí)施例29.
2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備。
步驟A.使3-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘經(jīng)歷實(shí)施例27步驟B，得到3-氨基-2-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘。
步驟B.在室溫下，用3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘(1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液處理KSCN(16mmol)和CuSO4(7.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。在回流下，將混合物加熱2小時。過濾，提取并層析，得到為淺棕色固體的2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟C.使2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(29.1)。mp＞220℃(分解)。C12H15N2O4PS+0.5H2O的理論值C45.86；H4.81；N8.91。實(shí)測值C44.68；H4.77；N8.73。
按照以上方法也可制備以下化合物(29.2)2-氨基-4-膦?；籽趸?[1，2-d]萘并噻唑。mp＞240℃(分解)。C12H11N2O4PS+0.2HBr的理論值C44.15；H3.46；N8.58。實(shí)測值C44.13；H3.46；N8.59。
(29.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞240℃(分解)。C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2的理論值C37.13；H3.45；N11.60。實(shí)測值C37.03；H3.25；N11.65。
(29.4)用2-羥基-5-苯基苯胺開始，使用如同以上的反應(yīng)順序，得到2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的理論值C45.38；H3.15；N10.58。實(shí)測值C45.25；H3.21；N10.53。
(29.5)用2-羥基-3，5-二氯-4-甲基苯胺開始，使用如同以上的反應(yīng)順序(除了使用B2、AcOH方法即實(shí)施例33步驟A進(jìn)行環(huán)合步驟外)，得到2-氨基-5，7-二氯-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞230℃(分解)。C9H9N2O4PSCl2的理論值C31.50；H2.64；N8.16。實(shí)測值C31.61；H2.66；N8.08。
(29.6)用2-羥基-4-甲氧基羰基苯胺開始，使用如同以上的反應(yīng)順序，得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-羧基苯并噻唑。mp＞230℃(分解)。C9H9N2O6PS的理論值C35.53；H2.98；N9.21。實(shí)測值C35.56；H3.26；N9.03。實(shí)施例30.
2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸?苯并噻唑的制備。
步驟A.使2-羥基-5-甲氧基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例27步驟B，得到2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基硝基苯。
步驟B.將SnCl2(4mmol)在新制備的HCl的甲醇溶液(10mL)中的溶液加入到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯(1mmol)在MeOH(5mL)中的冷的(0℃)溶液中。把混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。蒸發(fā)，提取并層析，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基苯胺。步驟C.使2-二乙基膦?；籽趸?5-甲氧基苯胺經(jīng)歷實(shí)施例29步驟B，得到2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-氰硫基-7-甲氧基苯并噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(30.1)。mp＞170℃(分解)。C10H10N3O5PS2的理論值C34.58；H2.90；N12.10。實(shí)測值C34.23；H2.68；N11.77。
類似地，按照以上方法制備以下化合物(30.2)2-氨基-5，6-二氟-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞240℃(分解)。C8H7N2O4PSF2的理論值C32.44；H2.38；N9.46。實(shí)測值C32.30；H2.26；N9.17。
(30.3)2-氨基-5-氟-7-溴-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞190℃(分解)。C8H7N2O4PSBrF的理論值C26.91；H1.98；N7.84。實(shí)測值C27.25；H1.92；N7.54。
(30.4)2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞240℃(分解)。C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF的理論值C38.15；H3.94；N8.27。實(shí)測值C38.51；H3.57；N8.66。實(shí)施例31.
2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制備。
步驟A.將2-氟-5-溴硝基苯(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷卻至0℃，并用新制備的二乙基羥基甲基膦酸酯的鈉鹽(1.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液處理。在室溫下，把混合物攪拌16小時。蒸發(fā)，提取并層析，得到2-二乙基膦?；籽趸?5-溴硝基苯。
步驟B.使2-二乙基膦?；籽趸?5-溴硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例30步驟B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?31.1)。mp＞250℃(分解)。C9H7N3O4PS2Br的理論值C27.29；H1.78；N10.61。實(shí)測值C26.90；H1.58；N10.54。
類似地，按照以上方法制備以下化合物(31.2)2-氨基-7-氟-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞136℃(分解)。C9H7N3O4PFS2+0.3HBr的理論值C30.07；H2.05；N11.69。實(shí)測值C30.27；H2.01；N11.38。
(31.3)用2-氟-4-氯硝基苯開始并使用與以上相同的反應(yīng)順序，得到2-氨基-6-氯-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C8H8N2O4PSCl的理論值C32.61；H2.74；N9.51。實(shí)測值C32.27；H2.67；N9.18。
(31.4)用2-氟-4，5-二氯硝基苯開始并使用與以上相同的反應(yīng)順序，得到2-氨基-6，7-二氯-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C8H7N2O4PSCl2的理論值C29.20；H2.14；N8.51。實(shí)測值C29.11；H2.11；N8.36。實(shí)施例32.
2-氨基-7-羥基甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洹?br> 步驟A.使2-氯-5-甲?；趸浇?jīng)歷實(shí)施例31步驟A，得到2-二乙基膦?；籽趸?-甲?；趸健?br> 步驟B.在室溫下，于1個大氣壓氫氣下，用10％披鈀碳(0.05mmol)將2-二乙基膦?；籽趸?5-甲?；趸?1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液處理12小時。過濾，隨后蒸發(fā)，得到2-二乙基膦?；籽趸?5-羥基甲基苯胺，使其經(jīng)歷實(shí)施例29步驟B，隨后經(jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-羥基甲基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?32.1)。mp 181-184℃。C10H10N3O5PS2+0.35H2O的理論值C33.97；H3.05；N11.88。實(shí)測值C33.76；H2.66；N11.61。
類似的方法用于制備以下化合物(32.2)用2-氟-4-甲基硝基苯開始并使用與以上相同的反應(yīng)順序，得到2-氨基-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C9H11N2O4PS+0.2CH2Cl2的理論值C37.94；H3.95；N9.62。實(shí)測值C38.16；H4.18；N9.39。
(32.3)用2-氯-5-氰基硝基苯開始并使用與以上相同的反應(yīng)順序，得到2-氨基-7-氰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C9H8N3O4PS+0.9H2O的理論值C35.86；H3.28；N13.94。實(shí)測值C35.07；H2.88；N13.58。實(shí)施例33.
2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洹?br> 步驟A.將2-二乙基膦?；籽趸?4-溴-5-氟苯胺(1mmol，如在實(shí)施例4步驟B中那樣制備)和KSCN(2mmol)在AcOH(8mL)中的溶液冷卻至10℃，并用溴(2mmol)在AcOH(5mL)中的溶液處理。在室溫下攪拌0.5小時后，把反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，經(jīng)層析法純化殘余物，得到2-氨基-7-氟-6-溴-4-二乙基膦?；籽趸讲⑧邕颍蛊浣?jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦?；籽趸讲⑧邕?33.1)。C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr的理論值C26.31；H1.96；N7.67。實(shí)測值C25.96；H1.94；N7.37。實(shí)施例34.
2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽?。
步驟A.用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.1mmol)處理2-二乙基膦?；籽趸?5-溴代硝基苯(1mmol，如同在實(shí)施例31，步驟A中那樣從2-氟-5-溴硝基苯制備)在DMF(5mL)中的溶液，在60℃下，于氮?dú)夥障?，把混合物加?小時。蒸發(fā)并層析化，得到為油的2-二乙基膦?；籽趸?5-乙烯基硝基苯，使其經(jīng)歷實(shí)施例31的步驟B、實(shí)施例29的步驟B和實(shí)施例27的步驟D，得到2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?34.1)。mp＞167℃(分解)。C11H12N3O4PS2的理論值C38.26；H3.50；N12.17。實(shí)測值C37.87；H3.47；N11.93。
類似的方法用于制備以下化合物(34.2)2-氨基-7-丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C12H14N3O4PS2的理論值C40.11；H3.93；N11.69。實(shí)測值C39.72；H3.82；N11.50。使用烯丙基三丁基錫。
(34.3)2-氨基-7-(2-呋喃基)-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。C14H11N3O5BrPS2+0.6MeOH的理論值C33.79；H2.79；N8.69。實(shí)測值C34.10；H2.83；N8.35。使用2-呋喃基三丁基錫。
(34.4)2-氨基-6-氰硫基-7-(2-噻吩基)-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C13H10N3O4PS3的理論值C39.09；H2.52；N10.52。實(shí)測值C38.91；H2.41；N10.34。使用2-噻吩基三丁基錫。
(34.5)以相同方法處理2，5-二氟-4-溴硝基苯，得到2-氨基-6-乙基-7-氟-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C10H12N2O4PSF的理論值C39.22；H3.95；N9.15。實(shí)測值C38.83；H3.55；N9.02。
(34.6)在第二步中，用2-噻吩基三丁基錫處理2，5-二氟-4-溴硝基苯，得到2-氨基-7-氟-6-[2-(5-氰硫基)噻吩基]-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C13H9N3O4PS3F+0.6H2O的理論值C36.46；H2.40；N9.81。實(shí)測值C36.16；H2.10；N9.68。實(shí)施例35.
2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洹?br> 步驟A.在0℃下，用重氮甲烷(從3.0g的1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍產(chǎn)生)在乙醚中的溶液處理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-乙烯基硝基苯(1mmol，如在實(shí)施例33步驟A中那樣制備)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8mL)中的懸浮液。在室溫下攪拌20小時后，把反應(yīng)物蒸發(fā)至干，將殘余物層析化，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-環(huán)丙基硝基苯，使其經(jīng)歷實(shí)施例30步驟B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-環(huán)丙基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕驓滗逅猁}(35.1)。C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr的理論值C27.76；H2.72；N8.09。實(shí)測值C27.54；H3.05；N7.83。實(shí)施例36.
2-氨基-4-膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑的制備。
步驟A.使2-甲氧基-4-氯-5-甲基苯胺經(jīng)歷實(shí)施例27步驟A和B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-4-膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑(36.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4HBr的理論值C31.20；H3.20；N8.09。實(shí)測值C31.37；H2.87；N7.89。
類似地，按照以上方法制備以下化合物(36.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的理論值C45.38；H3.15；N10.58。實(shí)測值C45.25；H3.21；N10.53。實(shí)施例37.
2-溴-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備。
步驟A.將2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液冷卻至0℃，并用CuBr2(1.2mmol)處理，隨后滴加亞硝酸異戊基酯(1.5mmol)。把產(chǎn)生的深色混合物攪拌3.5小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-溴-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟B.使2-溴-4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑經(jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到為固體的2-溴-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(37.1)。Mp 220-230℃。C12H13NO4PSBr的理論值C38.11；H3.46；N3.70。實(shí)測值C37.75；H3.26；N3.69。
(37.2)采用相同的方法，使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑與CuCl2反應(yīng)，得到2-氯-4-膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H8NO4PSCl2+0.7HBr的理論值C28.10；H2.28；N3.64。實(shí)測值C28.23；H2.20；N3.79。實(shí)施例38.
4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑的制備。
步驟A.在65℃下，用2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(3mL)中的溶液處理亞硝酸異戊基酯(1.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液。30分鐘后，將冷卻的反應(yīng)物溶液蒸發(fā)并層析，得到為油的4-二乙基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑，使其經(jīng)歷實(shí)施例27步驟D，得到為固體的4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(38.1)。Mp215-220℃。C12H14NO4PS+1.3HBr的理論值C35.63；H3.81；N3.46。實(shí)測值C35.53；H3.46；N3.40。
(38.2)采用相同的反應(yīng)順序，將2-氨基-4-二乙基膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑轉(zhuǎn)化為4-膦?；籽趸?6-氯-7-甲基苯并噻唑。mp195-198℃。C9H9NO4PSCl+0.5H2O的理論值C35.71；H3.33；N4.63。實(shí)測值C35.49；H3.19；N4.65。實(shí)施例39.
2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕虻闹苽洹?br> 步驟A.使按照實(shí)施例27步驟B制備的2-二乙基膦?；琢蚧桨方?jīng)歷實(shí)施例29步驟B，得到2-氨基-4-二乙基膦?；琢蚧?苯并噻唑。
步驟B.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基苯并噻唑經(jīng)歷實(shí)施例34步驟D，得到為泡沫的2-氨基-4-膦?；琢蚧讲⑧邕?39.1)。C8H10N2O3PS2+0.4H2O的理論值C35.63；H3.81；N3.46。實(shí)測值C35.53；H3.46；N3.40。實(shí)施例40.
2-氨基-7-己基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制備。
步驟A.用1-己炔(1.2mmol)、CuI(0.1mmol)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.1mmol)處理1mmo1的2-二乙基膦?；籽趸?5-溴代硝基苯(如在實(shí)施例30步驟A中那樣制備)在二乙胺(5mL)中的溶液，并在60℃下，于氮?dú)夥障聦⒒旌衔锛訜?4小時。蒸發(fā)并層析，得到為油的2-二乙基膦?；籽趸?5-(1-己炔)苯，使其經(jīng)歷實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-己基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。
(40.1)2-氨基-6-氰硫基-7-(正己基)-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C15H20N3O4PS2的理論值C44.88；H5.02；N10.47。實(shí)測值C44.54；H4.75；N10.37。
類似地，制備以下化合物(40.2)使1mmol的2-二乙基膦?；籽趸?5-溴代硝基苯(如在實(shí)施例3O步驟A中那樣制備)的溶液經(jīng)歷實(shí)施例27步驟C，隨后經(jīng)歷與化合物40.1類似的程序，得到2-氨基-6-甲基-7-(正己基)-4-膦?；籽趸讲⑧邕颉p＞250℃(分解)。C15H23N3O4PS+0.25HBr的理論值C47.58；H6.19；N7.40。實(shí)測值C47.40；H6.07；N7.54。實(shí)施例41.
2-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽?。
步驟A.用新的甲醇鈉(1.1mmol)處理2-氯-4-氟-5-甲基硝基苯(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并把混合物攪拌6小時。蒸發(fā)并層析，得到2-氯-4-甲氧基-5-甲基硝基苯。
步驟B.使2-氯-4-甲氧基-5-甲基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例31步驟A、實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例33步驟A和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?1.1。mp＞250℃(分解)。C10H13N2O4PS的理論值C39.48；H4.31；N9.21。實(shí)測值C39.39；H4.17；N8.98。
類似地，制備以下化合物(41.2)2-氨基-7-甲基-6-甲硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C10H13N2O4PS2+0.45 HBr的理論值C33.67；H3.80；N7.85。實(shí)測值C33.62；H3.86；N7.76。
(41.3)2-氨基-6-乙氧基-7-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C11H15N2O5PS的理論值C41.51；H4.75；N8.80。實(shí)測值C41.80；H4.59；N8.95。
(41.4)2-氨基-6-異丁氧基-7-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C13H19N2O5PS+0.15HBr的理論值C43.56；H5.38；N7.81。實(shí)測值C43.59；H5.38；N7.86。實(shí)施例42.
2-氨基-6-乙基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽?
步驟A.在-10℃下，向1mmol的3-溴代氯苯在2mL濃H2SO4中的溶液中加入1.5mmol的79％HNO3。攪拌30分鐘后，把混合物傾入到冰/水混合物中。過濾黃色沉淀，干燥，得到2-氯-4-溴硝基苯(要求的)和4-氯-2-溴硝基苯的混合物。
步驟B.使2-氯-4-溴硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例34步驟A、實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-6-乙基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?42.1)。mp＞220℃(分解)。C10H13N2O4PS+0.3HBr的理論值C38.43；H4.29；N8.96。實(shí)測值C38.35；H4.44；N8.75。
類似地，制備以下化合物(42.2)2-氨基-6-丙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C11H15N2O4PS+0.2HBr的理論值C41.49；H4.81；N8.80。實(shí)測值C41.85；H4.12；N8.31。實(shí)施例43.
2-氨基-6-硫代-7-乙基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽洹?br> 步驟A.在90℃下，將1mmol的2-氨基-6-硫代-7-乙基-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑(制備參見實(shí)施例34)在3mL于AcOH中的48％HBr中的溶液加熱16小時。除去溶劑，并用水洗滌殘余物，得到2-氨基-6-硫代-7-乙基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?43.1)。mp＞220℃(分解)。C10H13N2O4PS2+0.2HBr的理論值C35.69；H3.95；N8.33。實(shí)測值C35.49；H3.74；N8.33。實(shí)施例44.
2-氨基-7-丙氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制備。
步驟A.在0℃下，向1mmol的2-氯-5-羥基硝基苯在5mL的DMF中的溶液中加入1.2mmol的NaH。30分鐘后，加入烯丙基溴，并在室溫下攪拌混合物16小時。除去溶劑，并用水洗滌殘余物，且用EtOAc提取，得到2-氯-5-丙烯氧基硝基苯。
步驟B.使2-氯-5-丙烯基氧基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例31步驟A、實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例33步驟A和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-丙氧基-6-氰硫基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?44.1)。mp＞220℃(分解)。C12H14N3O5PS2+0.15HBr+0.08H2O的理論值C37.06；H3.71；N10.8。實(shí)測值C37.46；H3.48；N10.38。實(shí)施例45.
2-氨基-6-甲氧基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制備。
步驟A.使2-羥基-4-甲氧基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例27步驟B、實(shí)施例29步驟B和實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-6-甲氧基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?45.1)。mp＞230℃(分解)。C9H11N2O5PS+0.5H2O的理論值C36.12；H4.04；N9.36。實(shí)測值C36.18；H3.81；N9.47。實(shí)施例46.
2-氨基-7-乙基-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕虻闹苽?。
步驟A.使2-氟-4-甲基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例31步驟A、實(shí)施例27步驟C、實(shí)施例34步驟A、實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例29步驟B、實(shí)施例27步驟D，得到(46.1)2-氨基-7-乙基-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C11H15N2O4PS+0.1HBr的理論值C42.57；H4.90；N9.03。實(shí)測值C42.32；H4.71；N8.87。實(shí)施例47.
2-氨基-7-溴-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。
步驟A.使2-氟-4-甲基硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例31步驟A、實(shí)施例27步驟C、實(shí)施例30步驟B、實(shí)施例33步驟A、實(shí)施例27步驟D，得到2-氨基-7-溴-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(47.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSBr+0.3HBr的理論值C28.64；H2.75；N7.42。實(shí)測值C28.62；H2.60；N7.42。實(shí)施例48.
2-氨基-7-氟-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。
步驟A.使2-羥基-4-甲基-5-氟硝基苯經(jīng)歷實(shí)施例27步驟B、實(shí)施例32步驟B、實(shí)施例33步驟A、實(shí)施例27步驟D，得到(48.1)2-氨基-7-氟-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSF+0.1HBr的理論值C35.99；H3.39；N9.33。實(shí)測值C35.84；H3.32；N9.31。
(48.2)用2-羥基-5-氯-4-甲基苯胺開始，并使用與以上相同的反應(yīng)順序(除使用SnCl2方法以外，即實(shí)施例30步驟B，進(jìn)行NO2還原步驟)，得到2-氨基-7-氯-6-甲基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?48.2)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSCl+0.6H2O的理論值C34.62；H3.36；N8.97。實(shí)測值C34.48；H3.40；N8.72。實(shí)施例49.
2-氨基-6-溴-7-甲氧基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。
步驟A.使2-氨基-4，7-二甲氧基苯并噻唑[使用實(shí)施例28步驟A方法，從1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硫脲制備]經(jīng)歷步驟C，得到2-氨基-4，7-二甲氧基-6-溴苯并噻唑。
步驟B.在0℃下，于16小時內(nèi)向1mmol的2-氨基-4，7-二甲氧基-6-溴苯并噻唑在CH2Cl2中的溶液中加入在CH2Cl2中的2.2mmol的BBr3。用水處理，層析，得到2-氫基-4-羥基-6-溴-7-甲氧基苯并噻唑。
步驟C.使2-氨基-4-羥基-6-溴-7-甲氧基苯并噻唑經(jīng)歷實(shí)施例27步驟B、實(shí)施例27步驟D，得到(49.1)2-氨基-6-溴-7-甲氧基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O5PSBr的理論值C29.28；H2.73；N7.59。實(shí)測值C28.90；H3.05；N7.20。實(shí)施例50.
用于雙磷酰胺(bis-phosphoroamide)前藥的通法二氯化物形成。
向1mmol的膦酸在5mL二氯乙烷中的懸浮液中加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)，隨后加入6mmol亞硫酰氯，并加熱至回流2.5小時。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰氯，干燥，得到二氯化物。偶合反應(yīng)方法A將粗品二氯化物溶于5mL干燥CH2Cl2中，并在0℃下加入8mmol氨基酸酯。使產(chǎn)生的混合物回升至室溫，攪拌16小時。使反應(yīng)混合物經(jīng)歷水處理，層析。
方法B將粗品二氯化物溶于5mL干燥CH2Cl2中，并在0℃下加入4mmol氨基酸酯和4mmol的N-甲基咪唑的混合物。使產(chǎn)生的混合物回升至室溫，攪拌16小時。使反應(yīng)混合物經(jīng)歷水處理并層析化。
以這個方法制備以下化合物。
(50.1)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N-雙(L-谷氨酸二乙基酯)膦酰胺基)呋喃基]噻唑。C29H45N4O10PS的理論值C51.78；H6.74；N8.33。實(shí)測值C51.70；H6.64；N8.15。
(50.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N-雙(L-丙氨酸二芐基酯)膦酰胺基)呋喃基]噻唑。C31H37N4O6PS的理論值C59.60；H5.97；N8.97。實(shí)測值C59.27；H5.63；N8.74。
(50.3)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-N，N-雙(芐氧基羰基甲基)膦酰二胺基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的理論值C46.93；H5.22；N11.34。實(shí)測值C46.92；H5.00；N11.22。
(50.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N-雙(芐氧基羰基甲基)膦酰二胺基]呋喃基}噻唑。C29H33N4O6PS的理論值C58.38；H5.57；N9.39。實(shí)測值C58.20；H5.26；N9.25。
(50.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(R)-1-甲氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C19H29N4O6PS+0.6CH2Cl2的理論值C44.97；H5.82；N10.70。實(shí)測值C44.79；H5.46；N10.48。
(50.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 164-165℃。C21H33N4O6PS+0.61CH2Cl2的理論值C46.99；H6.24；N10.14。實(shí)測值C47.35；H5.85；N9.85。
(50.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((叔丁氧基羰基)甲基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.15CH2Cl2的理論值C51.36；H6.94；N10.35。實(shí)測值C51.34；H6.96；N10.06。
(50.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(乙氧基羰基)甲基)磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。C19H29N4O6PS+0.1EtOAc+0.47CH2Cl2的理論值C45.79；H5.94；N10.75。實(shí)測值C46.00；H5.96；N10.46。
(50.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(2-雙(N-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 142-145℃。C23H37N4O6PS的理論值C52.26；H7.06；N10.60。實(shí)測值C52.21；H6.93；N10.62。
(50.10)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(乙氧基羰基甲基)-N，N’-二甲基磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H33N4O6PS的理論值C50.39；H6.65；N11.19。實(shí)測值C50.57；H6.56；N11.06。
(50.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-芐氧基羰基-2-甲基)丙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C35H45N4O6PS+0.5H2O的理論值C60.94；H6.72；N8.12。實(shí)測值C61.01；H6.48；N7.82。
(50.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C25H41N4O6PS的理論值C53.94；H7.42；N10.06。實(shí)測值C54.12；H7.62；N9.82。
(50.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((R)-1-乙氧基羰基-2-(S-芐基))乙基)磷酰胺基]呋喃基)噻唑。C35H45N4O6PS3+0.4甲苯的理論值C58.07；H6.21；N7.17。實(shí)測值C57.87；H6.14；N6.81。
(50.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-3-(S-甲基))丁基)磷酰胺基]呋喃基)噻唑。C23H37N4O6PS3的理論值C46.61；H6.92；N9.45。實(shí)測值C46.26；H6.55；N9.06。
(50.15)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2的理論值C46.32；H6.03；N10.80。實(shí)測值C46.52；H6.18；N10.44。
(50.16)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-芐氧基羰基-2-甲基)異丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C37H49N4O6PS的理論值C62.69；H6.97；N7.90。實(shí)測值C62.85；H7.06；N7.81。
(50.17)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-3-甲基)丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C27H45N4O6PS的理論值C55.46；H7.76；N9.58。實(shí)測值C55.35；H7.94；N9.41。
(50.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C25H41N4O6PS的理論值C53.94；H7.42；N10.06。實(shí)測值C54.01；H7.58；N9.94。
(50.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C33H41N4O6PS+0.15CH2Cl2的理論值C59.83；H6.26；N8.42。實(shí)測值C59.88；H6.28；N8.32。
(50.20)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-甲基-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp.110-115℃。C22H35N4O6PS2+0.4HCl+0.5Et2O的理論值C48.18；H6.81；N9.36。實(shí)測值C48.38；H6.60；N8.98。
(50.21)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2+0.5H2O的理論值C45.53；H6.11；N10.62。實(shí)測值C45.28；H5.85；N10.56。實(shí)施例51.
用于混合雙氨基磷酸酯前藥的通法。
在0℃下，向粗品二氯化物(1mmol，如在實(shí)施例50中描述的那樣制備)在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中加入胺(1mmol)，隨后加入4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使產(chǎn)生的混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?小時。把反應(yīng)物冷卻回到0℃，之后加入氨基酸酯(2mmol)，并在室溫下放置16小時。把反應(yīng)混合物進(jìn)行水處理，經(jīng)柱層析法將混合雙氨基磷酸酯前藥純化。
以這個方法制備以下化合物。
(51.1)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-嗎啉代-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 182-183℃。C21H33N4O5PS的理論值C52.05；H6.86；N11.56。實(shí)測值C51.66；H6.68；N11.31。(51.2)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-吡咯烷基-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 189-190℃。C21H33N4O4PS的理論值C53.83；H7.10；N11.96。實(shí)測值C54.15；H7.48；N12.04。實(shí)施例52.使用Mukaiyama氏方法伴隨一些改進(jìn)的雙磷酰胺前藥的合成.J.Am Chem.Soc.1972，94，8528.
向1.0mmol膦酸和2.0mmol氨基酸酯鹽(例如丙氨酸乙酯HCl鹽)在9mL的吡啶、Et3N和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(1∶1∶1)中的懸浮液中加入預(yù)先混合的4mmol aldrithiol和4mmol PPh3在3mL的吡啶中的溶液。在90℃下16小時后，減壓除去溶劑吡啶和Et3N。用己烷(100mL)稀釋剩余的溶液，使粗品產(chǎn)物融化并經(jīng)層析純化。
使用這個方法制備以下化合物。
(52.1)2-氨基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基)膦酰二胺基甲氧基]-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。Mp.153-156℃。C22H33N4O6PS的理論值C51.55；H6.49；N10.93。實(shí)測值C51.39；H6.24；N10.96。(52.2)2-氨基-5-異丙基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基)膦酰二胺基甲氧基羰基]-噻唑。C18H31N4O7PS的理論值C45.18；H6.53；N11.71。實(shí)測值C45.33；H6.56；N11.46。
(52.3)4-氨基-7-乙基-5-氟-1-異丁基-2-[5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰二胺基)呋喃基]苯并咪唑。C27H39N5O6PF的理論值C55.95；H6.78；N12.08。實(shí)測值C55.73；H6.65；N11.72。
(52.4)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基}膦酰基)呋喃基]噻唑。C20H29N4O8PS+0.3CH2Cl2的理論值C44.99；H5.50；N10.34。實(shí)測值C44.68；H5.30；N10.37。
(52.5)2-氨基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)甲基)膦酰二胺基甲氧基]-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。Mp.177-178℃。C20H29N4O6PS的理論值C49.58；H6.03；N11.56。實(shí)測值C49.20；H5.95；N11.51。(52.6)2-氨基-5-異丙基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)甲基)膦酰二胺基甲氧基羰基]噻唑。Mp.122-125℃。C16H27N4O7PS的理論值C42.66；H6.04；N12.44。實(shí)測值C42.60；H6.08；N12.43。
(52.7)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-溴-7-氯-苯并噻唑。Mp.210-212℃。C18H25N4O6PSBrCl的理論值C37.81；H4.41；N9.80。實(shí)測值C37.88；H4.35；N9.84。
(52.8)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙(S)-1-甲氧基羰基-2-(叔丁氧基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H43N4O8PS2的理論值C49.20；H6.83；N8.83。實(shí)測值C49.38；H6.68；N8.65。
(52.9)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H43N4O6PS2的理論值C51.81；H7.19；N9.30。實(shí)測值C52.03；H6.78；N9.04。
(52.10)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理論值C50.16；H6.84；N9.75。實(shí)測值C50.01；H6.76；N9.66。
(52.11)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙(S)-1-甲氧基羰基-2-(叔丁氧基)丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C28H47N4O8PS2的理論值C50.74；H7.15；N8.45。實(shí)測值C51.08；H7.33；N8.25。
(52.12)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙(1-乙氧基羰基)環(huán)戊基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C26H39N4O6PS2的理論值C52.16；H6.57；N9.36。實(shí)測值C52.55；H6.53；N9.31。
(52.13)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙(S)-1-乙氧基羰基)丙基磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理論值C48.34；H6.45；N10.25。實(shí)測值C48.65；H6.29；N10.23。
(52.14)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-氯-7-甲基-苯并噻唑。Mp.178-180℃。C19H28N4O6PSCl的理論值C45.02；H5.57；N11.05。實(shí)測值C45.12；H5.49；N10.92。
(52.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。Mp.94-95℃。C18H27N4O6PS2的理論值C44.07；H5.55；N11.42。實(shí)測值C44.42；H5.44；N11.29。
(52.16)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-乙氧基羰基)丁基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理論值C50.16；H6.84；N9.75。實(shí)測值C49.96；H6.91；N9.68。
(52.17)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-乙氧基羰基)環(huán)己基甲基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C30H47N4O6PS2的理論值C55.03；H7.23；N8.56。實(shí)測值C54.89；H7.14；N8.42。
(52.18)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-甲氧基-苯并噻唑。Mp.144-146℃。C19H29N4O7PS的理論值C46.72；H5.98；N11.47。實(shí)測值C46.76；H5.72；N11.33。
(52.19)2-氨基-4-{N，N’-(乙氧基羰基)甲基}膦?；籽趸?6-甲氧基-苯并噻唑。Mp.150-152℃。C17H25N4O7PS的理論值C44.35；H5.47；N12.17。實(shí)測值C44.74；H5.45；N11.99。
(52.20)2-氨基-7-乙基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-甲基-苯并噻唑。C21H33N4O6PS的理論值C50.39；H6.65；N11.19。實(shí)測值C50.22；H6.34；N11.30。
(52.21)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-甲基-苯并噻唑。C19H29N4O6PS的理論值C48.30；H6.19；N11.86。實(shí)測值C48.67；H5.90；N11.86。
(52.22)2-氨基-4-{N，N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-氯-7-甲基-苯并噻唑。Mp.170-172℃。C21H32N4O6PSCl的理論值C47.15；H6.03；N10.47。實(shí)測值C47.22；H5.87；N10.08。(52.23)2-氨基-7-乙基-4-{N，N’-雙(乙氧基羰基甲基)}膦?；籽趸?6-甲基-苯并噻唑。C19H29N4O6PS的理論值C48.30；H6.19；N11.86。實(shí)測值C47.98；H6.36；N11.88。
(52.24)2-氨基-4-{N，N’-雙(乙氧基羰基甲基)}膦酰基甲氧基-6-甲基-苯并噻唑。C17H25N4O6PS+0.5H2O的理論值C45.03；H5.78；N12.36。實(shí)測值C44.80；H6.10；N12.40。
(52.25)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-叔丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理論值C50.16；H6.84；N9.75。實(shí)測值C50.26；H6.71；N9.51。
(52.26)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-正丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理論值C50.16；H6.84；N9.75。實(shí)測值C50.38；H6.64；N9.64。
(52.27)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)丙基}膦?；?呋喃基]噻唑。C22H33N4O8PS的理論值C48.52；H6.11；N10.29。實(shí)測值C48.62；H6.02；N10.26。
(52.28)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)丁基}膦?；?呋喃基]噻唑。C24H37N4O8PS的理論值C50.34；H6.51；N9.78。實(shí)測值C50.34；H6.57；N9.65。
(52.29)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-乙氧基羰基)環(huán)戊基}膦酰基)呋喃基)噻唑。C26H37N4O8PS的理論值C52.34；H6.25；N9.39。實(shí)測值C52.02；H6.20；N9.34。
(52.30)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-{5-(N，N’-雙(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C24H37N4O8PS的理論值C50.34；H6.51；N9.78。實(shí)測值C50.56；H6.40；N9.65。
(52.31)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙香豆素)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C28H23N4O6PS2的理論值C55.44；H3.82；N9.24。實(shí)測值C55.52；H3.66；N9.01。
(52.32)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-異丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理論值C48.34；H6.45；N10.25。實(shí)測值C48.03；H6.45；N10.09。
(52.33)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-正丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理論值C48.34；H6.45；N10.25。實(shí)測值C48.39；H6.27；N10.20。
(52.34)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)1-環(huán)庚氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C26H39N4O6PS2的理論值C52.16；H6.57；N9.36。實(shí)測值C52.07；H6.51；N9.10。
(52.35)2-氨基-6-乙基-7-氟-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸讲⑧邕颉20H30N4O6PSF的理論值C47.61；H5.99；N11.10。實(shí)測值C47.59；H5.79；N10.90。
(52.36)2-氨基-6-乙基-7-氟-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)甲基}膦?；籽趸讲⑧邕?。C18H26N4O6PSF的理論值C45.38；H5.50；N11.76。實(shí)測值C45.07；H5.25；N11.49。
(52.37)2-氨基-7-溴-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦?；籽趸?6-甲基苯并噻唑。C19H28N4O6PSBr的理論值C41.39；H5.12；N10.16。實(shí)測值C41.40；H5.05；N9.94。
(52.38)2-氨基-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)甲基乙基}膦酰基甲氧基-6-甲基苯并噻唑。C21H33N4O6PS+0.5H2O的理論值C49.50；H6.73；N11.00。實(shí)測值C49.18；H6.61；N11.39。
(52.39)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-(1-乙氧基羰基)丙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS的理論值C52.26；H7.06；N10.60。實(shí)測值C52.47；H7.29；N10.77。
(52.40)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-環(huán)己基甲氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C30H47N4O6PS2的理論值C55.03；H7.23；N8.56。實(shí)測值C55.08；H7.35；N8.39。
(52.41)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(1-乙氧基羰基)環(huán)戊基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C27H41N4O6PS的理論值C55.85；H7.12；N9.65。實(shí)測值C55.62；H6.81；N9.66。
(52.42)2-氨基-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)環(huán)戊基}膦?；籽趸?7-氟-6-甲基苯并噻唑。C26H38N4O6PSF+0.15Et2O的理論值C53.63；H6.68；N9.40。實(shí)測值C53.93；H6.39；N9.50。
(52.43)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-(1-新戊氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C27H45N4O6PS+0.1H2O的理論值C55.29；H7.77；N9.55。實(shí)測值C54.90；H7.68；N9.44。
(52.44)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(R，S)-1-(1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。Mp.143-146℃。C21H33N4O6PS的理論值C50.39；H6.65；N11.19。實(shí)測值C50.33；H6.58；N11.00。
(52.45)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-(1-異丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS的理論值C52.26；H7.06；N10.60。實(shí)測值C52.34；H7.02；N10.50。
(52.46)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-(1-丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS+0.1 CH2Cl2的理論值C51.66；H6.98；N10.43。實(shí)測值C51.50；H7.01；N10.63。
(52.47)2-氨基-5-異丁基-4-[2-{5-(N，N’-雙((S)-1-(1-異丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C25H41N4O6PS的理論值C53.94；H7.42；N10.06。實(shí)測值C53.59；H7.64；N9.98。
(52.48)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噁唑。C20H31N4O7PS的理論值C47.80；H6.22；N11.15。實(shí)測值C47.90；H6.17；N10.92。
(52.49)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙-1-乙氧基羰基)甲基)磷酰胺基]呋喃基}噁唑。C18H27N4O7PS的理論值C45.57；H5.74；N11.81。實(shí)測值C45.87；H5.68；N11.68。
(52.50)2-氨基-5-(異丁基-d9)-4-[2-{5-(N，N’-雙(S)-1-(1-乙氧基羰基)乙基磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C21H24D9N4O6SP的理論值C49.50；H4.75；N10.99。實(shí)測值C49.89；H6.55；N10.97。
采用本發(fā)明方法的實(shí)施例包括如下。應(yīng)理解這些實(shí)施例僅是舉例說明，本發(fā)明方法不僅局限于這些實(shí)施例。
為了清楚和簡潔起見，在以下生物實(shí)施例中由合成實(shí)施例編號代表化合物。
化合物A為4-氨基-5-氟-7-乙基-1-異丁基-2-(2-膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑；化合物B為4-氨基-5-氟-1-環(huán)丙基甲基-2-(2-膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑。
化合物C為2-氨基-5-異丁基-4-{2-[N-(1-甲基-1-羧基)乙基單磷酰胺基]呋喃基}噻唑。
除以下實(shí)施例以外，可用于鑒定抑制糖原異生的化合物的測試包括以下糖尿病動物模型i.具有由特定的化學(xué)細(xì)胞毒素例如四氧嘧啶或鏈脲菌素破壞的胰腺b-細(xì)胞的動物(例如鏈脲菌素處理過的小鼠、大鼠、狗和猴子)。Kodama，H.，F(xiàn)ujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal ofPharmacology 66，331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 463，564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F(xiàn).等，Diabetes 27，1182-88(1978)(狗)；和Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes 19，70-85(1970)(猴子)。
ii.突變型小鼠例如來自Jackson實(shí)驗(yàn)室(Bar Harbor)的C57BL/Ksdb/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6J ob/ob品系，及其它例如YellowObese、T-KK和新西蘭Obese。Coleman，D.L.，Hummel，K.P.，Diabetologia 3，238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L.，Diabetologia 14，141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73，109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，W.E.，Wyse，B.M.，Diabetologia 6，317-323(1970)(T-KK)和Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F(xiàn).Proceedings of the University of Otago Medical School31，29-31(1953)(新西蘭Obese)。
iii.突變型大鼠例如用鏈脲菌素或地塞米松使成為糖尿病的Zucker fa/fa大鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠和Wistar Kyoto肥胖大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition 112，997-1002(1982)(鏈脲菌素)；Ogawa，A.，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L.，Alam，T.，Unger，R.H.，The Journal of Clinical Investigation 90，497-504(1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，WN.，Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173，68-75(1983)(Zucker糖尿病肥胖大鼠)和Idida，H.，Shino，A.，Matsuo，T.等，Diabetes 30，1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖大鼠)。
iv.患有自發(fā)性糖尿病的動物例如中國倉鼠、豚鼠、新西蘭白兔和非人靈長類例如恒河猴和鼠猴(Squirrel monkey)。Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society 40，237 245(1981)(中國倉鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L，Diabetes 25，434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等，Journal of Heredity 71，179-186(1980)(新西蘭白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia 29，713-719(1986)(恒河猴)和Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes 16，395-401(1967)(鼠猴)。
v.患有營養(yǎng)誘導(dǎo)的糖尿病的動物例如Sand大鼠、Spiny小鼠、蒙古沙土鼠和Cohen蔗糖誘導(dǎo)糖尿病大鼠。Schmidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143，689-690(1964)(Sand大鼠)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等，Diabetologia 1，162-171(1965)(Spiny小鼠)；Boquist，L.，Diabetologia 8，274-282(1972)(蒙古沙土鼠)；和Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21，235-240(1972)(Cohen蔗糖誘導(dǎo)糖尿病大鼠)。
vi.任何具有由遺傳誘因、遺傳工程、選擇性出血或者化學(xué)或營養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的以下特征或以下特征組合之一的其它動物葡萄糖耐受性損傷、胰島素抗性、高血糖、肥胖癥、加速的糖原異生、增加的肝葡萄糖輸出量。實(shí)施例A人肝FBPase抑制作用從在Stony Brook的紐約州立大學(xué)M.R.El-Maghrabi博士處得到用編碼人肝FBPase的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌(E.coli)菌株BL21。如文獻(xiàn)描述的那樣該酶一般從10升重組大腸桿菌培養(yǎng)液中純化(M.Gidh-Jain等，1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738頁)。使用磷酸葡萄糖異構(gòu)酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶作為偶合酶，在經(jīng)NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的產(chǎn)物(果糖6-磷酸)偶合至溴化二甲基噻唑二苯基四唑鎓(MTT)的還原產(chǎn)物的反應(yīng)中，經(jīng)分光光度法測定酶活性。將反應(yīng)混合物(200μl)加到96孔微滴板上，該混合物由以下物質(zhì)組成，包括50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM KCl、5mMEGTA、2mM MgCl2、0.2mM NADP、1mg/ml BSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1單位/ml磷酸葡萄糖異構(gòu)酶、2單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和0.150mM底物(果糖-1，6-二磷酸)。抑制濃度從0.01μM變化至10μM。通過加入0.002單位的純hlFBPase開始反應(yīng)，且在MolecularDevices板讀數(shù)器(37℃)上，于590nm下監(jiān)測7分鐘。
下表提供所制備的幾個化合物的IC50值。AMP的IC50為1μLM。
化合物編號 IC50(hlFBPase)，μM3.10.0253.20.13.25 0.014化合物編號IC50(hlFBPase)，μM3.26 0.0153.58*0.018(*非HBr鹽)3.67 23.69 13.70 0.046.3 0.04410.1 0.1210.270.03810.430.0715.200.0415.140.03216.1 0.0617.6 0.6217.110.7818.3 0.0518.110.3318.200.03918.25219.2 0.422.2 2.834.1 0.022A 0.055B 0.055對大鼠肝FBPase抑制作用從在Stony Brook的紐約州立大學(xué)M.R.El-Maghrabi博士處得到用編碼大鼠肝FBPase的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌菌株BL21。如文獻(xiàn)所描述的那樣純化重組FBPase(El-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)BioChem.Biophys.Res.Commun.176，137-144)。酶測試結(jié)果與以上描述的人肝FBPase的結(jié)果一致。
以下表提供所制備的幾個化合物的IC50值。AMP的IC50為20μM。
化合物編號 IC50(rlFBPase)，μM3.1 0.183.2 2.53.250.53.260.253.58*0.05(*非HBr鹽)3.700.156.3 0.510.1210.22.510.27 2.910.43 0.815.21.315.44.115.6715.20 0.615.14 0.6816.11.818.20 0.2818.30.4934.10.16A 0.55B 2.1實(shí)施例BAMP位點(diǎn)結(jié)合為評價化合物是否結(jié)合于hlFBPase的別構(gòu)AMP結(jié)合位點(diǎn)，在一定范圍內(nèi)的受試化合物濃度下，將酶與放射性標(biāo)記的AMP一起孵育。反應(yīng)混合物由25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和在25mMTris-HCl(pH 7.4)、100mM KCl和1mM MgCl2中的0-1000mM受試化合物組成。最后加入1.45mg均相FBPase(±nmol)。孵育1分鐘后，按照制造商的說明，通過所使用的離心超濾裝置(“Ultrafree-MC”，Millipore)將與FBPase結(jié)合的AMP和未結(jié)合的AMP分離。使用Beckman液體閃爍計數(shù)器，將裝置上部隔室(存留液，其包含酶和標(biāo)記物)和下部隔室(濾液，其包含未結(jié)合的標(biāo)記物)的等分試樣(100μl)的放射活性定量。通過把濾液(未結(jié)合的標(biāo)記物)中的讀數(shù)同存留液中的總讀數(shù)相比較，可估計結(jié)合酶的AMP的量。實(shí)施例C.對大鼠肝細(xì)胞中糖原異生的抑制作用按照如由Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J BioChem.122，87-93)改進(jìn)的Berry和Friend的方法(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)，從禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細(xì)胞。在1ml包含10mM乳酸鹽、10mM丙酮酸鹽、1mg/ml BSA和1-500μM濃度的受試化合物的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中孵育肝細(xì)胞(75mg濕重/ml)。在浸沒在迅速振搖的水浴(37℃)中的密閉的50ml的Falcon試管中，于95％氧、5％二氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行孵育。1小時后，移出一份等分試樣(0.25ml)，把它轉(zhuǎn)移至Eppendorf試管中，離心。然后，按照制造商的說明，使用Sigma葡萄糖氧化酶試劑盒，測試50μl上清液的葡萄糖含量。
在以下表中顯示所選擇化合物在該測試中的IC50值?；衔锞幪? IC50葡萄糖產(chǎn)生，μM3.1 2.53.2 263.26103.58*2.0(*非HBr鹽)10.11510.21616.11050.62.050.92.250.22.1實(shí)施例D對葡萄糖產(chǎn)生的抑制作用和大鼠肝細(xì)胞中果糖-1，6-二磷酸的蓄積如在實(shí)施例C中描述的那樣制備分離的大鼠肝細(xì)胞且在所描述的同樣條件下孵育。經(jīng)移出細(xì)胞懸浮液的等分試樣(250μl)并將其旋轉(zhuǎn)通過油層(0.8ml硅氧烷/礦物油，4/1)進(jìn)入10％高氯酸層(100μl)終止反應(yīng)。移去油層后，通過加入三分之一體積的3M KOH/3M KHCO3中和酸性細(xì)胞提取液層。通過混合和離心后，如在實(shí)施例C中描述的那樣，分析上清液的葡萄糖含量，并且也分析果糖-1，6-二磷酸。通過使其酶促轉(zhuǎn)化為甘油3-磷酸酯與NADH氧化形式偶聯(lián)(在340nm下監(jiān)測它)，經(jīng)分光光度法測試果糖-1，6-二磷酸。反應(yīng)混合物(1ml)由200mM Tris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2單位/ml甘油3-磷酸酯脫氫酶、2單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和50-100μl細(xì)胞提取液組成。在37℃下預(yù)先孵育30分鐘后，加入1單位/ml醛縮酶并測定吸收度的變化直到獲得穩(wěn)定的值。在該反應(yīng)中，存在于所述細(xì)胞提取液中的每摩爾果糖-1，6-二磷酸將2摩爾的NADH氧化。
伴隨劑量-依賴性蓄積果糖-1，6-二磷酸(FBPase的底物)的葡萄糖產(chǎn)生的劑量-依賴性抑制作用說明糖原異生途徑中的靶酶FBPase受到抑制。實(shí)施例E化學(xué)穩(wěn)定性目標(biāo)評價前藥50.6、50.9、50.15和50.20在磷酸鹽緩沖的中性pH下水溶液中的穩(wěn)定性。
方法每天取樣50或100μg/mL的前藥在pH7的磷酸鉀緩沖液中的溶液(室溫)直到10天。使用Beckman Ultrasphere C18柱(4.6×250mm)經(jīng)反相HPLC分析樣品。使柱平衡，并在1.5mL/min的流速下，用50mM磷酸鈉(pH5.5)至70％乙腈的梯度洗脫。在300或315nm下檢測，柱溫40℃。在這些條件下，將前藥與母體化合物標(biāo)準(zhǔn)物很好地分離；前藥的保留時間介于16-18分鐘之間，而母體化合物3.1和3.58(非HBr鹽)分別在9和10分鐘時洗脫。
結(jié)果在中性pH下所評價的前藥呈現(xiàn)良好的穩(wěn)定性。孵育4天期間注意到少于10％的前藥分解。因此，50.6、50.9、50.15和50.20在pH7下的t90值大于96小時。實(shí)施例F大鼠口服生物利用度的評價目標(biāo)通過大鼠尿母體化合物排泄方法，評價前藥的口服生物利用度。
方法將前藥溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw400)中，在10-40mg/kg母體化合物等同物的劑量下，經(jīng)管飼法口服給予禁食6小時的Sprague-Dawley大鼠(220-240g)。通常將母體化合物溶于去離子水中，用氫氧化鈉中和，之后以～10mg/kg經(jīng)尾靜脈給予用氟烷短暫麻醉的大鼠。接著將大鼠放置于代謝籠中，收集尿24小時。經(jīng)HPLC分析測定母體化合物排泄到尿中的量。如在實(shí)施例E中描述的那樣進(jìn)行分析。通過將尿中回收的口服給予前藥產(chǎn)生的母體化合物與靜脈給藥后尿中回收的未取代的母體化合物做比較，可評價口服生物利用度百分比。結(jié)果所評價的選擇的前藥的％口服生物利用度顯示如下。
前藥 母體化合物 口服生物利用度，％50.2 3.11150.3 3.1750.4 3.11750.5 3.12250.6 3.121.550.8 3.12650.9 3.14050.153.82250.203.84250.173.1750.213.26 4551.2 3.13752.1 29.1 1652.4 3.25 3052.153.26 2352.1845.1 2252.2132.2 2452.2236.1 1852.323.58 1752.333.58 1952.3832.2 3052.413.12752.433.11852.443.12852.453.13152.463.116實(shí)施例G大鼠口服藥物代謝動力學(xué)目標(biāo)測定大鼠口服給藥后50.6和50.9(3.1的前藥)及50.2(3.58的前藥)的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
方法以10mg/kg，將前藥口服給予禁食通過儀器與尾動脈導(dǎo)管相連的大鼠。在給藥后合適的時間點(diǎn)，經(jīng)尾靜脈導(dǎo)管取血樣。通過離心從血樣中制備血漿，隨后經(jīng)將甲醇加至60％沉淀血漿蛋白。經(jīng)離心澄清甲醇提取液，然后如在實(shí)施例E中描述的那樣，經(jīng)HPLC分析前藥和母體化合物含量。使用非室性分析(WinNonLin v.1.1軟件)，從母體化合物血漿濃度-時間分布圖計算藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
結(jié)果在血漿中未檢測到前藥，說明體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兏髯缘哪阁w化合物。藥物代謝動力學(xué)參數(shù)概述如下。
母體化合物化合物 Cmax Tmax 清除率 半衰期(μg/ml) (h) (L/kg/h) (h)50.6 0.78 1.51.31 5.150.9 0.99 1.11.6 2.550.2 1 3.10.54 7.0實(shí)施例HZDF大鼠的急性口服有效性目的測定急性給予50.6、50.9和50.2在Zucker糖尿病肥胖(ZDF大鼠)上的降血糖作用。
方法從Genetics公司(Indianapolis，Indiana)購買8周齡ZDF大鼠。在標(biāo)準(zhǔn)動物園條件下維持動物，提供Purina 5008食物且允許自由飲水。在10-12周齡，選擇血糖水平＞500mg/dl的大鼠，并口服給予媒介物(PEG400)或前藥(60mg/kg)。給藥后，于規(guī)定時間間隔監(jiān)測血糖水平6小時。從尾靜脈切口采集血樣，并經(jīng)HemoCue葡萄糖分析儀(Hemocue，Mission Viejo，CA)分析。使用斯氏t檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。顯示平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
結(jié)果如經(jīng)所觀察到的明顯的降血糖作用(參見下表)所表明的，三種前藥口服有效。
血糖，mg/dl治療組 T基線T6h％變化媒介物(n＝8) 562±38528±29-6％50.6(n＝8)544±25406±12*-25％50.9(n＝8)602±26410±18*-32％50.2(n＝8)591±35415±15*-30％*P＜0.005對照媒介物實(shí)施例IZDF大鼠的慢性口服有效性目的測定3周慢性口服治療期間50.6在ZDF大鼠中的降血糖作用。
方法依靠粉末化Purina 5008大鼠食物(n＝10)或用補(bǔ)充0.4％的50.6的相同粉末化食物(n＝8)維持ZDF大鼠(10周齡)。如在實(shí)施例E中描述的那樣，在基線和之后每周間隔總共3周進(jìn)行血糖測定。使用斯氏t檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。顯示平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
結(jié)果如在以下表中闡明的那樣，整個3周治療期間維持有效性，研究結(jié)束時，藥物治療組具有血糖降低45％的事實(shí)(相對媒介物)。
血糖，mg/dl治療組 t基線 t21天媒介物678±19 776±2850.6 674±20 436±41**P＜0.0001對照媒介物實(shí)施例J激活50.6期間形成的中間體的鑒定使用配備有Alltech All-Guard柱的Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×150mm)，經(jīng)反相HPLC評價50.6在大鼠、猴子和人血漿中的代謝作用。用20mM磷酸鉀(pH6.2)使柱平衡，于20分鐘內(nèi)，在1.5mL/min的流速和40℃的溫度下用0-60％乙腈線性梯度洗脫。在300nm下監(jiān)測UV吸收。將50.6(100μM)暴露于血漿樣品導(dǎo)致形成單一代謝物。該代謝物與以下前藥與豬肝酯酶(Sigma Chemical Co，MO)孵育形成的產(chǎn)物具有相同的保留時間和UV光譜，提示它是酯酶催化反應(yīng)的產(chǎn)物。收集在大鼠血漿中形成的代謝物并經(jīng)歷在Mass Consortium公司(San Diego，CA)的質(zhì)譜分析。樣品產(chǎn)生在372下的陰離子峰，表明所形成的代謝物具有373的分子量。該分子量與單氨基磷酸酯中間體的一致。這個中間體可能經(jīng)以下反應(yīng)機(jī)制形成，其中前藥首先經(jīng)歷完全脫酯化隨后氨基?；〈械囊粋€經(jīng)歷分子內(nèi)水解裂解。按照合成標(biāo)準(zhǔn)化合物C的合成，證實(shí)所推測單氨基磷酸酯中間體的形成。標(biāo)準(zhǔn)物具有與血漿樣品中形成的代謝物相同的HPLC和UV圖。實(shí)施例K50.6在人肝細(xì)胞中的代謝從In Vitro Technologies得到冷藏人肝細(xì)胞并按照售方的建議解凍。在37℃下，于含有10μM的50.6的Krebs-碳酸氫鹽堿化緩沖液中孵育細(xì)胞。在4小時的過程的多個時間點(diǎn)上，移出細(xì)胞的等分試樣并經(jīng)將甲醇加至60％提取。經(jīng)離心澄清細(xì)胞提取液，并使用配備有Alltech All-Guard柱的Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×150mm)，經(jīng)反相HPLC分析。用20mM磷酸鉀(pH6.2)使柱平衡，于20分鐘內(nèi)，在1.5mL/min的流速和40℃的溫度下用0-60％乙腈線性梯度洗脫。在300nm下監(jiān)測UV吸收。經(jīng)與真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)品比較，將50.6、化合物C和3.1定量。50.6消失迅速且在60分鐘的孵育期間內(nèi)基本完成。檢測到50.6的兩個代謝物化合物C和3.1。3.1形成的初始速率為24pmol/百萬細(xì)胞/分鐘。該研究表明在完整的人肝細(xì)胞中50.6轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚訤BPase抑制劑3.1。實(shí)施例L人肝磷酰胺酶的構(gòu)效關(guān)系在Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中，將從Anatomic Gift Foundation(Laurel，MD)購買的人肝勻漿化且經(jīng)慢速離心澄清。在包含人肝勻漿(4mgs蛋白)、50mM Tris-HCl(pH7.4)、10mM MgCl2和10mM二硫蘇糖醇的反應(yīng)混合液中評價前藥代謝作用。在2小時內(nèi)的多個時間間隔，從反應(yīng)混合液移出等分試樣且經(jīng)將甲醇加至60％去蛋白。經(jīng)離心澄清后，使用配備有Alltech All-Guard柱的Beckman UltrasphereODS柱(4.6×150mm)，經(jīng)反相HPLC分析代謝物。用20mM磷酸鉀(pH6.2)使柱平衡，于20分鐘內(nèi)，在1.5mL/min的流速和40℃的溫度下用0-60％乙腈線性梯度洗脫。在300nm下監(jiān)測UV吸收。在5分鐘的孵育期間，所評價的大多數(shù)前藥經(jīng)非限速的酯酶催化步驟代謝為它們的單氨基磷酸酯形式。因此膦酸出現(xiàn)的速率基本上反映最終氨基磷酸酯催化裂解步驟的速率。對酯酶催化步驟是非限速的代表性前藥的結(jié)果顯示如下磷酰胺酶的活性(3.1或3.58產(chǎn)生的速率，前藥 nmol/mn/mg肝蛋白)50.60.02250.80.01950.10 0.00550.12 0.02250.20 0.08550.19 0.02952.80.02552.12 0.03252.16 0.033這些結(jié)果表明人肝氨基磷酰胺酶易于裂解多種膦酸-單酰胺底物的磷-氮鍵，因而可釋放出游離的膦酸FBPase抑制劑。采用仲胺底物即50.10的單氨基磷酸酯觀察到最低的P-N裂解速率。前藥活化中的第一個步驟，酯酶催化的脫酯化對大部分受評價的底物而言是非限速的。
盡管就本專利狀態(tài)而言，已提供多種實(shí)施方案和操作條件的描述，然而本發(fā)明范圍并不局限于此。在不背離本發(fā)明的范圍和精神下，本發(fā)明的改進(jìn)和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)是顯而易見的。因此，應(yīng)意識到本發(fā)明范圍由附帶的權(quán)利要求書所定義，而不是由已借助實(shí)施例方式呈現(xiàn)的具體實(shí)施例定義。
權(quán)利要求
1.一種式IA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，式IA化合物在體內(nèi)或體外可轉(zhuǎn)化成為果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑的M-PO3H2，和n為1-3的整數(shù)；R2選自-R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基和COR3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中M-PO3H2對分離的人肝FBPase酶具有小于或等于10μM的IC50。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述IC50小于或等于1μM。
4.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為R5-X-，其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；條件是1)當(dāng)G’為N時，則相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，則相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R5選自吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有上述基團(tuán)包含至少一個取代基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；和每個R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
7.權(quán)利要求4化合物，其中R5為
8.權(quán)利要求4化合物，其中R5為
9.權(quán)利要求4化合物，其中R5選自 其中A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代基，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基和鹵代基，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；和每個R4獨(dú)立選自-H和C1-C2烷基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-。
11.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為式II、III或IV的化合物
12.權(quán)利要求9的化合物，其中X選自-雜芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-。
13.權(quán)利要求4的化合物，其中n為1；R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基，它們由-OR19、-NR192、-SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基或胍基任選取代，或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接形成環(huán)烷基；R14選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15和R16獨(dú)立選自-H和C1-C6烷基，或R15和R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR2、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；和R18選自-H、C1-C6烷基和芐基。
14.權(quán)利要求4的化合物，其中R18選自-H、C1-C6烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R18選自-H和甲基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R18為-H。
17.權(quán)利要求4的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基、低級芳烷基、低級芳基，它們由-OR19、-NR192、-SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基或胍基任選取代，或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和芐基，或R12和R13經(jīng)2或4個碳原子連接在一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H和甲基，或R12和R13經(jīng)4個碳原子連接在一起形成環(huán)戊基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R12和R13均為-H、均為甲基，或R12為-H和R13選自甲基、異丙基和芐基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中n為1，且R12為-H，則連接R12和R13的碳原子具有S立體化學(xué)。
22.權(quán)利要求4的化合物，其中n為1-2的整數(shù)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中n為1。
24.權(quán)利要求4的化合物，其中每個R14獨(dú)立選自-OR17、-SR17和-NR2OR19，且R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR2、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R14為-OR17。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R17選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、異丁基、新戊基、環(huán)戊基和未取代的芐基。
27.權(quán)利要求4的化合物，其中R15和R16獨(dú)立選自-H和C1-C6烷基，或R15和R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基。
29.權(quán)利要求4的化合物，其中R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14，且每個n為1。
30.權(quán)利要求4的化合物，其中n為1；R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基，它們可由-OR19、-NR192、-SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基和胍基任選取代，或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接形成環(huán)烷基；R14選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15選自-H和C1-C6烷基；R16選自-H、C1-C6烷基和-(CR12R13)n-C(O)-R14，或R15與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自N、O和S的雜原子的原子連接在一起；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；和R18選自-H、C1-C6烷基和芐基。
31.權(quán)利要求30的化合物，該化合物為下式化合物
32.權(quán)利要求31的化合物，其中n為1。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中當(dāng)R12和R13不相同時，則R18HN-CR12R13-C(O)-R14為天然來源的氨基酸的酯或硫代酯；且R14選自-OR17和-SR17。
34.權(quán)利要求9的化合物，其中A”選自-NH2、-CONH2、鹵代基、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代基、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)、鹵代基、-CN、-SR3、-OR3和-NR92；D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)、鹵代基和-SR3；E”選自-H、C1-C6烷基、低級脂環(huán)、鹵代基、-CN、-C(O)OR3和-SR3；X選自-雜芳基-、-烷氧基羰基-和-烷基氨基羰基-，所有基團(tuán)可任選取代；R2選自R3和-H；R3選自C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂環(huán)和C5-C7芳烷基，其中所述芳基、脂環(huán)和芳烷基可由1-2個雜原子任選取代；每個R12和R13獨(dú)立選自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和芐基，或R12和R13經(jīng)2或4個碳原子連接在一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基；n為1；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15選自-H、甲基、乙基、丙基；R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基和芐基，其中所述苯基、吲哚基和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；R18選自-H和甲基；和R19選自-H、C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂環(huán)、C5-C7芳烷基、-COR3。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中 選自 和 其中R17選自乙基、異丙基、正丙基和新戊基。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中C*具有S立體化學(xué)。
37.權(quán)利要求34的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為 X選自亞甲氧基羰基和呋喃-2，5-二基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，且B”為-S(CH2)2CH3。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，且B”為-CH2-CH(CH3)2。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，且B”為-COOEt。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，且B”為-SMe。
42.權(quán)利要求37的化合物，其中A”為-NH2，X為亞甲氧基羰基，且B”為-CH(CH3)2。
43.權(quán)利要求38的化合物，其中 為 其中R17選自乙基、異丙基、正丙基和新戊基。
44.權(quán)利要求38的化合物，其中 為 其中C*具有S立體化學(xué)且其中R17選自乙基、異丙基、正丙基和新戊基。
45.權(quán)利要求39的化合物，其中 為
46.權(quán)利要求39的化合物，其中 為 其中C*具有S立體化學(xué)。
47.權(quán)利要求46的化合物，該化合物選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和馬來酸鹽。
48.權(quán)利要求39的化合物，其中 選自 和 其中R17為乙基、正丙基、異丙基和新戊基且其中C*具有S立體化學(xué)。
49.權(quán)利要求48的化合物，該化合物選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和馬來酸鹽。
50.權(quán)利要求39的化合物，其中 為 其中R12和R13一起形成環(huán)戊基。
51.權(quán)利要求50的化合物，該化合物選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和馬來酸鹽。
52.權(quán)利要求41的化合物，其中 為 其中C*具有S立體化學(xué)。
53.權(quán)利要求52的化合物，該化合物選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和馬來酸鹽。
54.權(quán)利要求34的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為 X選自呋喃-2，5-二基和亞甲氧基羰基，A”為-NH2。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中X為呋喃-2，5-二基和B”為-SCH2CH2CH3。
56.權(quán)利要求34的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為 A”為-NH2，E”和D”為-H，B”選自環(huán)丙基和正丙基，X選自亞甲氧基羰基和呋喃-2，5-二基。
57.權(quán)利要求34的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為 A”為-NH2，D”為-H，B”選自正丙基和環(huán)丙基，X選自呋喃-2，5-二基和亞甲氧基羰基。
58.一種治療糖尿病的方法，該方法給予需要其的動物藥學(xué)有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；條件是1)當(dāng)G’為N時，則相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，則相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)。
59.一種在需要其的動物上抑制果糖-1，6-二磷酸酶的方法，該方法包括給予藥學(xué)有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NH92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHB17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；條件是1)當(dāng)G’為N時，則相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，則相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)。
60.一種降低血糖的方法，該方法給予需要其的動物藥學(xué)有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；條件是1)當(dāng)G’為N時，則相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，則相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)。
61.一種治療糖原貯積疾病的方法，該方法給予需要其的患者藥學(xué)有效量的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R5選自 其中每個G獨(dú)立選自C、N、O、S和Se，其中僅有一個G可為O、S或Se，至多一個G為N；每個G’獨(dú)立選自C和N，其中不多于兩個G’基團(tuán)為N；A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每個B和D獨(dú)立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代基和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代基以外的所有基團(tuán)可任選取代；J選自-H和不存在；X為經(jīng)2-4個包含0-1個選自N、O和S的雜原子的原子把R5連接于磷原子的任選取代的連接基團(tuán)，除非如果X為脲或氨基甲酸酯時，通過R5與磷原子之間的最短途徑測定存在2個雜原子，其中連接于磷的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；條件是1)當(dāng)G’為N時，則相應(yīng)的A、B、D或E為不存在；2)A和B中至少一個，或A、B、D和E不選自-H或不存在；3)當(dāng)G為N時，則相應(yīng)的A或B不為鹵素或經(jīng)雜原子直接連接于G的基團(tuán)。
62.權(quán)利要求1的化合物，其中M為 其中G”選自-O-和-S-；A2選自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-CN、全鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2選自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；⑷u代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、雜芳基和低級脂環(huán)，或L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)；X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中連接于磷的原子為碳原子；條件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20選自低級烷基、-H和-COR2。
63.權(quán)利要求62的化合物，其中G”為-S-；A2選自-H、-NR42、-NHAc、-CN、鹵素、-OR3、-C(O)NR42、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；和L2、E2和J2獨(dú)立選自-H、-NR42、-NHAc、-NO2、-S-C≡N、-CN、鹵素、-OR3、羥基、低級烷氧基亞甲基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-CO(OH)、-SR3、-SH、低級全鹵代烷基、雜芳基、低級脂環(huán)和C1-C6烷基，或L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中A2選自-H、-NR42、鹵素、C1-C5烷基；和L2、E2和J2獨(dú)立選自-H、-NR42、-S-C≡N、-CN、-C(O)OH、鹵素、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、低級烷基(羥基)、低級烷氧基亞甲基、低級芳基、低級雜芳基和C1-C5烷基，或L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)；且R4獨(dú)立選自-H和C1-C4烷基，或R4和R4通過4-5個原子連接形成環(huán)狀基團(tuán)。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中A2選自-NH2、-H、-Cl、-Br和-CH3。
66.權(quán)利要求64的化合物，其中L2和E2獨(dú)立選自-H、-NR42、-S-C≡N、-CN、-C(O)OH、低級烷氧基、低級烷硫基、C1-C5烷基、低級烷基(羥基)、低級芳基和鹵素，或L2和E2一起形成成環(huán)的包含另外4個碳原子的環(huán)狀基團(tuán)。
67.權(quán)利要求64的化合物，其中J2選自-H、鹵代基和C1-C5烷基。
68.權(quán)利要求62的化合物，其中X2選自-CF2-、-CH2-、-C(O)-O-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-和-CH2-N(C(O)CH3)-。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中X2為-CH2-O-。
70.權(quán)利要求62的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br；L2為-H、-CN、脂環(huán)、芳基、-SCN、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞烷基-OH，或與E2一起形成包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基的環(huán)狀基團(tuán)；E2選自H、-CN、低級烷硫基、低級烷基、鹵素、-SCN、-OR3、低級烷氧基羰基、低級烷氧基，或與L2一起形成包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基的環(huán)狀基團(tuán)；J2選自-H、鹵代基和C1-C5烷基；G”為-S-；X2為-CH2-O-。
71.權(quán)利要求62的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基、低級芳烷基、低級芳基，它們可由-OR19、-NR192、SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基或胍基任選取代；或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接在一起形成環(huán)烷基。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和芐基；或R12和R13經(jīng)2或4個碳原子連接在一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中每個R12和R13獨(dú)立選自-H和甲基，或R12和R13經(jīng)4個碳原子連接在一起形成環(huán)戊基。
74.權(quán)利要求72的化合物，其中R12和R13均為-H，均為甲基，或R12為H和R13選自甲基、異丙基和芐基。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中n為1，且R12為-H，則連接于R12和R13的碳具有S立體化學(xué)。
76.權(quán)利要求62的化合物，其中n為1-2的整數(shù)。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中n為1。
78.權(quán)利要求62的化合物，其中每個R14獨(dú)立選自-OR17、-SR17和-NR2OR19，且R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR2、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中R14為-OR17。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中R17選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、異丁基、新戊基、環(huán)戊基和未取代的芐基。
81.權(quán)利要求62的化合物，其中R15和R16獨(dú)立選自-H和C1-C6烷基，或R15和R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基。
83.權(quán)利要求62的化合物，其中R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14，且每個n為1。
84.權(quán)利要求62的化合物，其中n為1；R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基，它們可由-OR19、-NR192、SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基和胍基任選取代，或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接形成環(huán)烷基；R14選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15選自-H和C1-C6烷基；R16選自-H、C1-C6烷基和-(CR12R13)n-C(O)-R14，或R15與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自N、O和S的雜原子的原子連接在一起；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；和R18選自-H、C1-C6烷基和芐基。
85.權(quán)利要求84的化合物，該化合物為下式化合物
86.權(quán)利要求85的化合物，其中n為1。
87.權(quán)利要求86的化合物，其中當(dāng)R12和R13不相同時，則R18HN-CR12R13-C(O)-R14為天然來源的氨基酸的酯或硫代酯；且R14選自-OR17和-SR17。
88.權(quán)利要求70的化合物，其中A2為NH2，L2選自-H、甲基、乙基、丙基、-SCN和-Cl，E2選自-SCN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和-Br，且J2為-H。
89.權(quán)利要求88的化合物，其中 選自 和 其中R17選自乙基、異丙基、正丙基、正丁基和新戊基。
90.權(quán)利要求89的化合物，其中C*具有S立體化學(xué)。
91.權(quán)利要求62的化合物，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl和-Br；L2選自-H、-CN、-SCN、C1-C6烷基、鹵素、低級烷氧基，或與E2一起形成環(huán)狀基團(tuán)，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；E2選自-H、-SCN、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或與L2一起形成環(huán)狀基團(tuán)，包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基；J2選自-H、-Cl和-CH3；n為1；每個R12和R13獨(dú)立選自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和芐基，或R12和R13經(jīng)2或4個碳原子連接在一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基，R14選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15選自-H、甲基、乙基、丙基；R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；R18選自-H和甲基；和R19選自-H、C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂環(huán)、C5-C7芳烷基和-COR3。
92.權(quán)利要求91的化合物，其中 選自 和 其中R17選自乙基、異丙基、新戊基和正丙基。
93.權(quán)利要求92的化合物，其中C*具有S立體化學(xué)。
94.權(quán)利要求91的化合物，其中A2為-NH2，L2為-H，E2為甲基和J2為-H。
95.權(quán)利要求91的化合物，其中A2為-NH2，L2為-H，E2為甲氧基和J2為-H。
96.權(quán)利要求91的化合物，其中A2為-NH2，L2為甲基，E2為乙氧基和J2為-H。
97.權(quán)利要求91的化合物，其中A2為-NH2，L2為甲基，E2為-(O)-CH2-CH-(CH3)2和J2為-H。
98.權(quán)利要求94的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 為
99.權(quán)利要求94的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 為 其中C*具有S立體化學(xué)。
100.權(quán)利要求95的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 選自 和 其中R17為乙基、正丙基、異丙基和新戊基，且其中C*具有S立體化學(xué)。
101.一種在需要其的動物體上抑制果糖-1，6-二磷酸酶的方法，該方法包括給予藥學(xué)上有效量的式(X)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2選自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-CN、全鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2選自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代酰基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、雜芳基和低級脂環(huán)，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)；X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中連接于磷的原子為碳原子；條件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有的基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；R20選自低級烷基、-H和-COR2。
102.一種治療糖尿病的方法，該方法給予需要其的動物藥學(xué)上有效量的式(X)的FBPase抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中G”選自-O-和-S-；A2選自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-CN、全鹵代烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2選自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、雜芳基和低級脂環(huán)，或L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)；X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中連接于磷的原子為碳原子；條件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3；R20選自低級烷基、-H和-COR2。
103.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為 其中A3、E3和L3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)，或A3和L3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或L3和E3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或E3和J3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)、芳基和芳烷基，或與Y3一起形成包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基在內(nèi)的環(huán)狀基團(tuán)；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基團(tuán)可任選取代；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R7獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、-C(O)R10，或它們一起形成二配位烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、-烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
104.權(quán)利要求103的化合物，其中A3、L3和E3獨(dú)立選自-H、-NR82、-NO2、羥基、鹵素、-OR7、烷基氨基羰基、-SR7、低級全鹵代烷基和C1-C5烷基，或E3和J3一起形成環(huán)狀基團(tuán)；及其中J3選自-H、鹵素、低級烷基、低級羥基烷基、-NR82、低級R82N-烷基、低級鹵代烷基、低級全鹵代烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級芳基、雜環(huán)和脂環(huán)；和其中Y3選自脂環(huán)和低級烷基；其中X3選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-。
105.權(quán)利要求104的化合物，其中n為1；R12和R13獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級全鹵代烷基和低級芳基，它們由-OR19、-NR192、-SR19、-C(O)NR2R3、鹵代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基和胍基任選取代，或R12和R13經(jīng)2-5個碳原子連接形成環(huán)烷基；R14選自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15選自-H和C1-C6烷基；R16選自-H、C1-C6烷基和-(CR12R13)n-C(O)-R14；或R15和R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自N、O和S的雜原子的原子連接在一起；R17選自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和芐基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和芐基可由1-3個選自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、鹵代基和低級烷基的基團(tuán)任選取代；和R18選自-H、C1-C6烷基和芐基。
106.權(quán)利要求105的化合物，其中A3選自-H、-NH2、-F和-CH3；L3選自-H、-F、-OCH3、Cl和-CH3；E3選自-H和-Cl；J3選自-H、鹵代基、C1-C5羥基烷基、C1-C5鹵代烷基、R82N-C1-C5烷基、C1-C5脂環(huán)和C1-C5烷基；X3選自-CH2OCH2-、-亞甲氧基羰基-和-呋喃-2，5-二基-；和Y3為低級烷基。
107.權(quán)利要求106的化合物，其中A3為-NH2，L3為-F，E3為-H，J3為乙基，Y3為異丁基，和X3為-呋喃-2，5-二基-。
108.權(quán)利要求106的化合物，其中A3為-NH2，L3為-F，E3為-H，J3為N，N-二甲基氨基丙基，Y3為異丁基，和X3為-呋喃-2，5-二基-。
109.權(quán)利要求107的化合物，其中 選自 和 其中C*具有S立體化學(xué)。
110.權(quán)利要求108的化合物，其中 選自 和 其中C*具有S立體化學(xué)。
111.一種治療糖尿病動物的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的式XI化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A3、E3和L3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)，或A3和L3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或L3和E3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，或E3和J3一起形成環(huán)狀基團(tuán)，包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；J3選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代基、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)、芳基和芳烷基，或與Y3一起形成包括芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基在內(nèi)的環(huán)狀基團(tuán)；X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團(tuán)可任選取代；條件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基團(tuán)可任選取代；n為1-3的整數(shù)；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環(huán)和芳烷基；每個R4獨(dú)立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；R7獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；R8獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、-C(O)R10，或它們一起形成二配位烷基；每個R9獨(dú)立選自-H、-烷基、芳烷基和脂環(huán)，或R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每個R12和R13獨(dú)立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或R12和R13經(jīng)2-6個任選包含1-2個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R14獨(dú)立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R16經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或與R15經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；每個R17獨(dú)立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，所有基團(tuán)可任選取代，或N上的R17和R17經(jīng)2-6個任選包含1個選自O(shè)、N和S的雜原子的原子連接在一起；R18獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或與R12經(jīng)1-4個碳原子連接在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)；每個R19獨(dú)立選自-H、低級烷基、低級芳基、低級脂環(huán)、低級芳烷基和COR3。
112.一種在需要其的動物體上降低血糖水平的方法，該方法包括給予所述動物藥學(xué)上可接受量的權(quán)利要求103的化合物。
113.一種在需要其的動物體上抑制糖原異生的方法，該方法包括給予所述動物藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求4的化合物。
114.一種在需要其的動物體上抑制糖原異生的方法，該方法包括給予所述動物藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求62的化合物。
115.一種在需要其的動物體上降低血糖的方法，該方法包括給予所述動物藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求62的化合物。
全文摘要
式(IA)的FBPase抑制劑的新的雙氨基化膦酸酯前藥及其在治療糖尿病及其它與升高的血糖有關(guān)的癥狀中的用途。
文檔編號A61K31/675GK1434828SQ00819044
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者T·蔣, S·R·卡斯布哈特拉, K·R·雷迪 申請人:癥變治療公司