專利名稱：用(s)－奧昔布寧和(s)－去乙基奧昔布寧治療尿失禁的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用光學(xué)純(S)-奧昔布寧(Oxybutynin)(S-OXY)和(S)-去乙基奧昔布寧(S-DEO)治療尿失禁的方法和劑型。
背景技術(shù)：
外消旋的奧昔布寧(OXY)用于治療腸蠕動過強和由于迫肌不穩(wěn)定性引起的尿失禁。外消旋的奧昔布寧對平滑肌直接施予抗痙作用并抑制乙酰膽堿對平滑肌的作用。它對兔迫肌的抗膽堿活性只有阿托品的五分之一，但抗痙活性為其4至10倍。它在有煙堿受體存在下對毒蕈堿受體具有相當(dāng)?shù)倪x擇性，其結(jié)果是觀察不到對骨骼神經(jīng)肌接點或自律神經(jīng)節(jié)的阻斷作用。
外消旋奧昔布寧能舒張膀胱平滑肌，并且對具有不隨意的膀胱收縮特性病人的膀胱內(nèi)壓測量研究表明，外消旋奧昔布寧可以增加膀胱的容量，減少迫肌的不隨意收縮頻率并延遲開始排泄的要求。所以它對于治療和預(yù)防尿失禁和經(jīng)常隨意排尿都是有用的。外消旋奧昔布寧對膀胱的效用在于抗毒蕈堿樣直接解痙和對迫肌平滑肌局部麻醉的綜合。因為外消旋藥物的抗毒蕈堿樣活性，口腔干燥(口干)和瞳孔放大(瞳孔舒張)是很常見的副作用，這些現(xiàn)象涉及乙酰膽堿能毒蕈堿樣受體。事實上，至少一位研究者提到“不可避免的瞳孔放大、口腔干燥、心動過速等”是伴隨使用外消旋奧昔布寧產(chǎn)生的(Lish等人，Arch.Int.Pharmacodyn.156,467-488(1965),481)?？鼓憠A能副作用的高發(fā)生率(40至80％)常導(dǎo)致減少劑量或中斷治療。
對單獨對映體的藥理學(xué)研究提出R-對映體是有效的對映體。Noronha-Blob等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))得出的結(jié)論是，外消旋奧昔布寧的膽堿能拮抗作用(在體外由它對M1、M2和M3受體亞型的親和力，而在體內(nèi)由其各種生理反應(yīng)來測定)可以主要地歸結(jié)于(R)-對映體的活性。他們發(fā)現(xiàn)，對所有的生理反應(yīng)外消旋奧昔布寧和其對映體的強度排列順序是相似的，即(R)-奧昔布寧強于或等于外消旋奧昔布寧，而比(S)-奧昔布寧要強的多，(S)-奧昔布寧比(R)-奧昔布寧要弱1至2個數(shù)量級。本發(fā)明概述出乎意料地發(fā)現(xiàn)，實質(zhì)上光學(xué)純的奧昔布寧(S)-對映體和其去乙基代謝物的(S)-對映體對治療尿失禁提供優(yōu)良的治療作用。
光學(xué)純的(S)-奧昔布寧(S-OXY)和(S)-去乙基奧昔布寧(S-DEO)提供這種治療，并且大大地減低了那些與使用外消旋奧昔布寧有關(guān)的、并主要由抗膽堿能活性所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括，但不局限于，口腔干燥、瞳孔放大、困倦、惡心、便秘、心悸和心動過速。給藥(S)-奧昔布寧或S-DEO使外消旋奧昔布寧的心血管副作用減輕，例如心動過速和心悸，是特別具有治療價值的。
這些組合物和方法的活性化合物是奧昔布寧和去乙基奧昔布寧的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋奧昔布寧的制備在英國專利說明書940,540中已經(jīng)敘述。在化學(xué)上，活性化合物為(1)α-環(huán)己基-α-羥基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，也稱為苯基環(huán)己基甘醇酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中稱為奧昔布寧的S-對映體，和(2)α-環(huán)己基-α-羥基苯乙酸4-(乙氨基)-2-丁炔基酯，在下文中稱為去乙基奧昔布寧的S-對映體。由USAN委員會對外消旋奧昔布寧鹽酸鹽定的同屬名為氯化奧昔布寧，它以商品名Ditropan出售。
奧昔布寧具有S絕對立體化學(xué)的異構(gòu)體(登記號119618-22-3)為右旋光性的，如式Ⅰ所示
去乙基奧昔布寧的S對映體如式Ⅱ所示
已有人描述過(S)-奧昔布寧的合成(Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988))，但現(xiàn)在(S)-奧昔布寧并無商品供應(yīng)。所有報道的臨床結(jié)果都是由外消旋混合物得到的，雖然單獨的對映體在豚鼠和大鼠的藥理學(xué)已被敘述過(見Kachur等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247,867-872(1988)和Noronha-Blob等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.256,562-567(1991))。我們已在PCT申請WO96/23492中描述了(S)-去乙基奧昔布寧的合成及藥理學(xué)。
本發(fā)明涉及的一個方面是治療尿失禁并避免伴隨的不良反應(yīng)的方法，其包括對需要這種治療的人給以治療有效劑量的實質(zhì)上不含相應(yīng)R-對映體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥用可接受的鹽。
本發(fā)明涉及的另一方面為包括實質(zhì)上不含相應(yīng)R立體異構(gòu)體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥用可接受的鹽和藥用可接受的載體的藥物組合物。在此所用的術(shù)語“實質(zhì)上不含其R-對映體”和“實質(zhì)上不含相應(yīng)的R-對映體”意指組合物中含至少90重量％的(S)-奧昔布寧或(S)-去乙基奧昔布寧和10重量％或更低的(R)-奧昔布寧或(R)-去乙基奧昔布寧。在一個更優(yōu)選的實施例中，此組合物含有至少99重量％的S-對映體和1重量％或更少的R對映體。
此實質(zhì)上光學(xué)純的(S)-奧昔布寧或(S)-去乙基奧昔布寧可以經(jīng)非胃腸道、直腸、膀胱內(nèi)、透皮、口服或氣霧給藥?？诜屯钙そo藥是優(yōu)選的，給藥速率為每天約0.1mg至約1g。
本發(fā)明涉及的再一方面是片劑、彈性軟明膠膠囊劑或透皮給藥裝置形式的藥物單劑量劑型，該藥物劑型包括治療有效量的實質(zhì)上不含相應(yīng)R立體異構(gòu)體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥用可接受的鹽和藥用可接受的載體。片劑和彈性軟明膠膠囊劑可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來制備，而各單劑量中(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥用可接受的鹽的量優(yōu)選為約0.1mg-500mg，更優(yōu)選為約25mg-250mg，最優(yōu)選為約100mg-200mg。在透皮給藥裝置中加入滲透促進劑，可以提高透皮給藥。
本發(fā)明的詳細說明奧昔布寧和DEO的S對映體可由中間體苯乙醇酸拆分、然后酯化得到。OXY酯化反應(yīng)可按Kachur等人所描述的方法進行(op.cit.)，或是用PCT申請WO96/23492中描述的改進方法。替代的方法是，OXY和DEO的S-對映體可由外消旋的奧昔布寧或DEO用通常的方法拆分，例如與手性酸形成非對映體鹽經(jīng)分步結(jié)晶得到。其他為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)拆分方法包括，但不局限于，簡單結(jié)晶法和在手性基質(zhì)上色層分析法也可以使用。
其中使用的外消旋、雙標(biāo)度的以及標(biāo)度的或?qū)τ丑w純化合物的圖形表示系取自Maehr.J.Chem.Ed.62,114-120(1985)。實體的或虛線的楔形(如式Ⅰ所示)用于標(biāo)注手性元素的絕對構(gòu)型，楔形外形和虛線標(biāo)注對映體純的中間體化合物的絕對構(gòu)型。
(S)-奧昔布寧或S-DEO在預(yù)防或治療所要處治的急性或慢性疾病時需要的劑量大小將隨所要治療病癥的嚴重性和性質(zhì)及給藥途徑而變化。劑量或者給藥頻率也將隨個體病人的年齡、體重和反應(yīng)而變化。-般來說，(S)-奧昔布寧或S-DEO對此中所描述的病癥每日總劑量范圍為約0.1mg-約1g，優(yōu)選為約0.4mg-約600mg，更優(yōu)選為約100mg-約1g，甚至更優(yōu)選為約240mg-約750mg，而最優(yōu)選為約300-600mg，可以單次劑量或分次劑量，優(yōu)選的為分次劑量。在處理病人時，治療應(yīng)該從較低的劑量開始，可能是約80mg，然后依病人的總體反應(yīng)增加至約600mg/天。
對于年齡超過65歲和那些腎和肝功能有損傷的病人，更進-步推薦在起始時接受低的劑量，并在個體反應(yīng)和血液濃度的基礎(chǔ)上做逐漸的調(diào)整。對某些病例，如那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，可能需要超出此范圍的劑量。更且，需要指出的是，臨床醫(yī)生或治療醫(yī)生結(jié)合個體病人的反應(yīng)將會知道何時中斷、調(diào)整或終結(jié)治療?！爸委熡行┝俊焙汀白銐蛑委熌蚴Ы蛔阋砸鸩涣挤磻?yīng)的劑量”的詞句是包含在上述的劑量和給藥頻率范圍之中的。
可以用任何適宜的給藥途徑以提供病人有效劑量的(S)-奧昔布寧或S-DEO。例如，可使用口服、直腸、非胃腸道(皮下、肌內(nèi)、靜脈)、透皮、氣霧和類似的形式給藥。而且，可以直接經(jīng)尿道向膀胱內(nèi)給藥，如Massad等人對外消旋奧昔布寧所描述的那樣[J.Urol.148,595-597(1992)]。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、透皮給藥系統(tǒng)等。
本發(fā)明的藥物組合物包括(S)-奧昔布寧和S-DEO作為有效的成分，或是其藥物可接受的鹽，也可包含藥物可接受的載體和任選的其它治療成分。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”或“其藥物可接受的鹽”是指由藥物學(xué)上可接受的無毒性酸制備的鹽。適宜與本發(fā)明化合物加成的藥物可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。鹽酸是特別有用的，并且事實上，下面所敘述的研究中使用的是鹽酸鹽。
本發(fā)明的組合物包括混懸劑、溶液劑、酏劑、或固體劑型。載體如淀粉、糖、和微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等，適用于口服固體制劑的情況(例如粉末、膠囊，和片劑)，同時口服固體制劑比口服液體制劑更優(yōu)選。片劑和膠囊由于它們?nèi)菀捉o藥，代表一種更有利的口服單劑量劑型，在這種情況下要用固體藥用載體。如果需要，片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的水溶液或非水溶液法包衣。
在優(yōu)選實施方案中，可使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(見Ebert,Pharm.Tech.,1(5):44-50(1977))將本發(fā)明藥物組合物成型為彈性軟明膠膠囊單劑量劑型。彈性軟明膠膠囊具有軟的、小球狀的明膠殼，該殼的厚度比硬明膠膠囊的厚一些，其中，添加甘油、山梨醇或類似的多元醇可使明膠塑化。膠囊殼的硬度根據(jù)明膠的類型以及增塑劑和水的用量而變化。軟明膠殼可包括防腐劑如羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯以及山梨酸，以防止霉菌的生長。活性成分可溶解或懸浮在液態(tài)載體中，如植物油或礦物油，二元醇如聚乙二醇和丙二醇，甘油三酯，表面活性劑如多乙氧基醚，或者以上物質(zhì)的組合。在本發(fā)明之彈性軟明膠膠囊單劑量藥物劑型中，(S)-奧昔布寧或S-去乙基奧昔布寧的量優(yōu)選為約0.1mg-約500mg，更優(yōu)選為約25mg-約250mg，而最優(yōu)選為約100mg-200mg。
除上述常規(guī)劑型外，本發(fā)明化合物還可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它控釋方法和給藥裝置給藥。
適用于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可為單粒的單劑量形式如膠囊劑、扁囊劑、片劑，每粒中都含有預(yù)先測定量的有效成分，如粉末或顆粒，或者其中活性成分溶解或懸浮在液態(tài)載體中的彈性軟明膠膠囊劑，或者在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液，或水包油的乳劑或油包水的液體乳劑。這些組合物可以用任何的藥學(xué)方法制備，但所有的方法都包括把活性成分與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體締合的步驟。一般情況下，此組合物是如下制備的把活性成分與液狀載體或細微分散的固體載體或兩者均有均勻地和緊密地混合，然后，如果需要，把產(chǎn)物做成需要的形狀，正如已知的外消旋混合物那樣。
OXY和DEO兩者的S對映體驚人的實用性是由下列的研究確立的。
奧昔布寧對映體(R)-和(S)-奧昔布寧與人M1、M2、M3和M4毒蕈堿受體亞型的結(jié)合蛋白源實驗是在由桿狀病毒感染的SF9細胞以表達人重組M1、M2、M3和M4毒蕈堿亞型而制備的膜上進行的。結(jié)合分析表1
溫育后，分析物在真空下經(jīng)GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman)快速過濾，并以冰冷的緩沖液用Brandel細胞收集器洗滌。結(jié)合的放射活性用液體閃爍計數(shù)器(LS6000,Beckman)以液體閃爍雞尾酒(Formula99,Dupont NEN)測定。實驗方案化合物對每種受體以10種濃度作雙份測定來得到競爭曲線。每一次實驗中，研究的受體參比化合物也同時用8種濃度雙份測定以得到競爭曲線來證實此實驗。分析和結(jié)果的表達每種受體的特異性放射配體的結(jié)合是以總結(jié)合與在有過量未標(biāo)記的配體存在下測定的非特異性結(jié)合的差值來確定。以非線性回歸分析得到的競爭曲線來測出IC50值(抑制特異性結(jié)合50％時所需要的濃度)。這些參數(shù)為用SigmaplotTM軟件做曲線擬合得到的。R-和S-OXY的IC50見表2。
表2R-奧昔布寧和S-奧昔布寧對人毒蕈堿受體亞型M1-M4的結(jié)合
這些結(jié)果表明S-OXY比R-OXY對毒蕈堿受體亞型的親和力要弱。(R)-和(S)-奧昔布寧對鈣通道的結(jié)合結(jié)合分析結(jié)合分析用下列方法進行表3
驗條件為表4
在溫育后，分析物在真空下經(jīng)GF/B或GF/C玻璃纖維過濾器(Whatman)快速過濾，并用Brandel細胞收集器以冰冷的緩沖液洗滌。結(jié)合的放射活性用液體閃爍計數(shù)器(LS6000,Beckman)以液體閃爍雞尾酒(Formula 989,Dupont NEN)測定。實驗方案化合物在10-5M濃度對每種受體測定兩次。每次實驗，參比化合物對研究的受體也同時用8種濃度測定兩份以得到競爭曲線來證實此實驗。分析和結(jié)果的表達每種受體的特異性放射配體的結(jié)合是以總結(jié)合與在有過量未標(biāo)記的配體存在下測定的非特異性結(jié)合的差值來確定。表5中給出的為特異性結(jié)合抑制百分數(shù)的平均值。IC50值(抑制特異性結(jié)合50％所需的濃度)系由它們的競爭曲線的非線性回歸分析測出的。這些參數(shù)為用SigmaplotTM軟件作曲線擬合得到的。
表5R-奧昔布寧與S-奧昔布寧對鈣通道的結(jié)合[地爾硫卓和維拉帕米對鈣通道受體的結(jié)合抑制(以％表示)]<
>這些結(jié)果表明S-OXY對鈣進入的阻滯活性與R-OXY相似。
去乙基奧昔布寧對映體外消旋奧昔布寧的主要代謝物為RS-去乙基奧昔布寧(DEO)。DEO的R和S對映體在我們的研究之前未曾被敘述過，而且R-和S-DEO單獨對映體的解痙和鈣進入阻滯活性也是未知的。我們合成了這些對映體，并以受體結(jié)合模型和膀胱功能研究了這些對映體的抗毒蕈堿的、解痙的和鈣進入阻滯效用。我們發(fā)現(xiàn)每種對映體的代謝物均保留了它們的“母體”奧昔布寧對映體的有關(guān)藥理情況。毒蕈堿受體亞型結(jié)合由每種化合物(R-、S-和RS-DEO)三種濃度誘導(dǎo)的特異性放射性配體的抑制百分數(shù)為用克隆的人毒蕈堿受體亞型(M1-M4)以如上所述的奧昔布寧對映體描述的方法來測定的。下列的表(表6和表7)給出對每種亞型的抑制百分數(shù)。而且，測定的人受體亞型M1和M2的IC50值在表6中給出。
表6
表7
<p>這些結(jié)果表明S-DEO對毒蕈堿受體亞型的親和力弱于R-或消旋的DEO。鈣通道結(jié)合由各種化合物(R-、S-和RS-DEO)誘導(dǎo)的特異性放射配體結(jié)合的抑制百分數(shù)為用L-型鈣通道的地爾硫卓和維拉帕米部位測定的。結(jié)果示于表8。
表8
這些結(jié)果表明S-DEO具有的鈣進入阻滯活性與R-和外銷旋DEO的相似?？苟巨A/解痙活性的功能特性研究R-、S-和RS-奧昔布寧(OXY)和R-、S-與RS-DEO的體外對膀胱功能模型的作用。如下所述，分離出的豚鼠膀胱平滑肌的膀胱條被安置在一個組織浴中，并用毒蕈堿樣激動劑氯化氨甲酰膽堿或是增加內(nèi)部鉀的濃度使其收縮。
膀胱條。實驗是使用類似于Kachur等人(1988)以及Noronha Blob和Kachur(1991)所敘述的方法進行的。組織條(約10mm長、1.5mm寬)從雄性體重400-600g的Hartley豚鼠(Elm Hill繁殖實驗室，Chelmsford,MA)體內(nèi)分離出。組織懸浮于具有下列組成并通氧的緩沖液中mM:NaCl,133；KCl,4.7；CaCl2,2.5；MgSO4,0.6；NaH2PO4,1.3；NaHCO3,16.3；和葡萄糖，7.7。它們維持在37.5℃。收縮用等容換能器(FT-10型)和墨水多種描記器(7型)(Astro-Med,Inc.Grass Instrument Div.,West Warwick,RI)記錄。所有組織每次的靜止張力均維持在0.5g。
在每次實驗中從一個膀胱分離出多至7條，懸浮在各自的組織室中，并在進行實驗前于浴溶液中平衡一小時。
氯化氫甲酰膽堿誘導(dǎo)的收縮。一系列的實驗集中在奧昔布寧的抗膽堿作用上。在這些實驗中，為了評價每個組織的可行性并做為參比的結(jié)構(gòu)，每個組織條對暴露于組織介質(zhì)中的最初應(yīng)答均被記錄，該組織介質(zhì)中的NaCl用KCl代替，制成137.7mM KCl濃度的介質(zhì)。然后接著放回到標(biāo)準(zhǔn)的介質(zhì)中，然后暴露于漸進增加濃度的氯化氨甲酰膽堿的介質(zhì)中，每次只暴露于一個濃度中，直至記錄到峰值應(yīng)答。然后把一條不做處理和/或一條暴露于17mM乙醇中做為對照組織，其余的肌條每次暴露在一種濃度的拮抗劑中一小時。當(dāng)被測物質(zhì)的溶解度不佳，貯備液需用乙醇配制時，則使用乙醇的對照，組織浴試驗的結(jié)果17mM乙醇是有效的濃度。最后，第二次記錄對增加濃度的氯化氨甲酰膽堿隨后暴露在137.7mM KCl的應(yīng)答。
鉀誘導(dǎo)的收縮。第二系列實驗集中于被試物質(zhì)的解痙作用。記錄在介質(zhì)中順序增加鉀濃度的收縮應(yīng)答。
數(shù)據(jù)分析。測定拮抗劑是否能降低激動劑的峰值應(yīng)答，每一個肌條在第二次測定中峰張力的擴展是用第一次濃度-效應(yīng)測定中峰張力擴展的百分數(shù)來表示的。然后，對每種拮抗劑得到的數(shù)據(jù)都用單向變動分析(ANOVA)法分析處理-相關(guān)差。因為每一個膀胱條僅研究一種濃度的拮抗劑，Arunlakshana和Schild(1959)方法以改進的形式用于估算pA2和Schild回歸斜率。首先由第二套濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)估算每一條膀胱肌激動劑產(chǎn)生半數(shù)最大應(yīng)答的濃度(EC50)。EC50是由藥物濃度的對數(shù)與包含半數(shù)最大應(yīng)答水平的應(yīng)答，線性擬合的線性回歸得到的。對每一條藥物處理的肌條要計算“濃度比值”(CR)，其算法為處理過的組織的EC50除以未處理過組織的EC50。對每次實驗，其中兩條或更多的肌條暴露在同種藥物但不同的濃度中，這個比值減1的對數(shù)，[也就是Log(CR-1)]與拮抗劑的濃度對數(shù)做圖，此拮抗劑是肌條曾暴露其中產(chǎn)生“Schild點”的。Log(CR-1)與拮抗劑濃度對數(shù)之回歸分析來估算pA2和回歸線的斜率。最后，實驗按藥物分組并計算pA2和斜率的平均值±S.E.。用標(biāo)準(zhǔn)方法由其S.E.估算斜率的95％置信限(CL)。對于那種只有一條肌條暴露在給定的藥物中的實驗，則以(拮抗劑的濃度)/CR-1)計算pKD，同時KD的負對數(shù)與pA2值聯(lián)合產(chǎn)生pA2值的擴展組。
外消旋奧昔布寧和DEO及它們各自的對映體對氯化氨甲酰膽堿誘導(dǎo)的收縮的效用總結(jié)于下列的表9中。給出的值為Schild分析的總結(jié)，它給出pA2值[平均值±SE]和斜率[平均值±SE]
表9
這些結(jié)果表明S-OXY和S-DEO兩者均為比R-和外消旋OXY和R-與外消旋DEO弱的膀胱毒蕈堿受體拮抗劑。
外消旋奧昔布寧和其對映體對鉀誘導(dǎo)的收縮效用總結(jié)于下列表10中(給出的數(shù)值為暴露在化合物中60min后由137.7mMK+誘導(dǎo)的收縮大小除以暴露在藥物中以前誘導(dǎo)的收縮大小)表10
*與未處理的組織相應(yīng)值差異顯著(P＜0.01)
這些結(jié)果表明奧昔布寧和它的對映體與去乙基奧昔布寧和它的對映體為等強度的膀胱平滑肌解痙劑。
已知膀胱的排空是由膽堿能機制所調(diào)控的，而在患有尿失禁病人中所見的膀胱不穩(wěn)定性與非膽堿能收縮有關(guān)。Andersson等人[Neurourol.Urodyn.5,579-586(1986)]在動物中表明，抗阿托品迫肌對鈣拮抗劑是高度敏感的。
上述(R)-和(S)-奧昔布寧與鈣拮抗劑地爾硫卓和維拉帕米受體部位的受體結(jié)合親和力研究可以得出結(jié)論，即(S)-奧昔布寧和(S)-去乙基奧昔布寧具有對不隨意排尿的治療作用，同時(不像R-異構(gòu)體和外消旋體)對正常排泄機制的作用很小。當(dāng)與相應(yīng)的R-異構(gòu)體和外消旋體比較時，S-OXY和S-DEO兩者也具有顯著低的抗膽堿能副作用。避免由外消旋奧昔布寧抗膽堿能作用產(chǎn)生的心血管副作用是特別注目的。我們的結(jié)論是，S-奧昔布寧和S-去乙基奧昔布寧對治療人尿失禁是有效的藥物，比外消旋體或純R-對映體的副作用大大降低。
實施例實施例1口服配方膠囊劑成分 膠囊中的量(mg)A B CS-DEO50100200乳糖 230 280330玉米淀粉656565硬脂酸鎂5 5 5壓縮重量350 450600將S-DEO、乳糖和玉米淀粉混合至均勻，然后在所得粉末中添加硬脂酸鎂，過篩，接著使用常規(guī)機器填入合適尺寸的兩個硬明膠膠囊中。改變填充重量以及必要時改變膠囊尺寸，由此可制備其它劑量。
因為本發(fā)明化合物的至少一種晶形是針狀的，所以在使用干粉末技術(shù)時有必要研磨或粒化活性成分，以提供自由流動的粉末用于成片或包膠。
實施例2口服配方片劑成分 每片中的量(mg)ABCS-OXY 50 100 200乳糖205 245 245玉米淀粉30 50 50水(每千片)*300ml500ml500ml玉米淀粉60 100 100硬脂酸鎂555壓縮重量350 500 600*在制造過程中水蒸發(fā)。
將S-OXY與乳糖混合至形成均勻混合物。少量的玉米淀粉與水混合，以形成玉米淀粉糊。將該淀粉糊與上述均勻混合物一起混合，直至形成均勻的濕物質(zhì)。在所得的濕物質(zhì)中加入剩余的玉米淀粉，并混合至得到均勻的顆粒。由合適的研磨機器中通過，然后使用1/4英寸不銹鋼篩網(wǎng)將顆粒過篩。在合適的干燥爐中干燥經(jīng)研磨的顆粒，直至達到所希望的含水量。在合適的研磨機器中研磨經(jīng)干燥的顆粒，混入硬脂酸鎂，然后將所得混合物壓制成所希望形狀、厚度、硬度和崩解度的片劑。其他強度的片劑可由改變活性成分與賦形劑的比例或片劑的最后重量而制備。
權(quán)利要求
1.一種治療尿失禁并避免伴隨產(chǎn)生的不良作用的方法，其包括對需要這種治療的哺乳動物給藥每日約100mg-約1g以下化合物實質(zhì)上不含其R對映體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽的給藥量為每日約240mg-約750mg/天。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽的給藥量為每日約300mg-約600mg/天。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽是以非腸道、透皮、直腸、口服或吸入給藥。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽是以透皮或口服給藥。
6.一種片劑或彈性軟明膠膠囊劑的藥物單劑量劑型，其包含藥物可接受的載體以及0.1-500mg的以下化合物實質(zhì)上不含其R對映體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物單劑量劑型，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽的量為約25mg-250mg。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物單劑量劑型，其中，(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽的量為約100mg-200mg。
9.一種透皮給藥裝置形式的藥物劑量劑型，其包含藥物可接受的載體以及0.1-500mg的以下化合物實質(zhì)上不含其R對映體的(S)-奧昔布寧、(S)-去乙基奧昔布寧或它們的藥物可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物劑量劑型，其中，所述的藥物可接受載體包括滲透促進劑。
全文摘要
揭示一種治療尿失禁并避免伴隨外消旋奧昔布寧產(chǎn)生的不良反應(yīng)的方法。此方法包括給予100mg－1000mg/天之實質(zhì)上不含有相應(yīng)的R對映體的(S)－奧昔布寧、(S)－去乙基奧昔布寧或它們的藥物學(xué)可接受的鹽。也揭示了片劑、彈性軟明膠膠囊和透皮裝置形式的藥物組合物,該組合物包括可接受的載體以及最多至500mg的(S)－奧昔布寧或(S)－去乙基奧昔布寧。
文檔編號A61K31/215GK1223575SQ9719581
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月27日
發(fā)明者岡納·阿伯格, 約翰·R·麥卡洛 申請人:塞普拉科公司