專(zhuān)利名稱(chēng)：新的蒽環(huán)型藥類(lèi)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的新的蒽環(huán)型藥衍生物、其藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽、以及它們的制備方法。
式中，R1和R2分別表示氫或一起表示碳原子數(shù)為1-10的直鏈或支鏈的亞烷基，Y表示
其中，R3表示氫原子、1-10個(gè)碳原子的烷基或1-10個(gè)碳原子的烷氧基羰基，R4和R5分別表示氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，n表示0或1-10的一個(gè)整數(shù)，m表示1-5的一個(gè)整數(shù)。
蒽環(huán)型藥系抗生素以往知道的有，由放線菌的培養(yǎng)液得到的柔紅霉素(見(jiàn)US3，997，662)和阿霉素(見(jiàn)US3590028)，這些化合物具有廣譜抗癌作用，在臨床上廣泛地用作治療惡性腫瘤的化療藥劑。它們的結(jié)構(gòu)式(A)如下
式中R是氫原子或羥基。
此外，在日本專(zhuān)利特開(kāi)昭62-145，097中報(bào)導(dǎo)了2′-氟取代的蒽環(huán)型藥系衍生物(B)
式中R表示氫原子或羥基。
另外，作為上述結(jié)構(gòu)式(B)化合物的可溶于水的衍生物，在日本專(zhuān)利特開(kāi)昭63-141992中報(bào)導(dǎo)了下列結(jié)構(gòu)式(C)的化合物
式中，R是-(CH2)mH(m是0或1-6的整數(shù))或是-(CH2)nCOOH(n為0或1-10的整數(shù))。
但是，柔紅霉素、阿霉素等以往的蒽環(huán)型藥類(lèi)具有人們所不希望的付作用，因而其使用受到限制。其付作用之一是對(duì)于心臟的付作用，這一付作用大大地限制了給藥量和給藥次數(shù)，從而降低了對(duì)惡性腫瘤的化學(xué)療法的有效性。
另外，結(jié)構(gòu)式(B)、(C)的蒽環(huán)型藥類(lèi)還有一個(gè)缺點(diǎn)是對(duì)水的溶解度低。
溶解度的問(wèn)題也成為治療癌癥的障礙。
本發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行了集中的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了出人意料的事實(shí)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或其鹽具有良好的抗癌效果和低毒性并且對(duì)于水具有高的溶解度，從而完成了本發(fā)明。
式中，R1和R2分別表示氫或一起表示碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的亞烷基基團(tuán)，Y表示
其中R3表示氫原子、1-10個(gè)碳原子的烷基或1-10個(gè)碳原子的烷氧基羰基，R4和R5分別表示氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，n表示0或1-10的整數(shù)，m表示1-5的整數(shù)。
本發(fā)明的目的是，提供由上述結(jié)構(gòu)式(1)表示的新的蒽環(huán)型藥衍生物、其藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽、以及這些化合物的制備方法。
本發(fā)明中所謂藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽，指的是與氫鹵酸、磷酸、硝酸、硫酸、含氮酸等普通無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽以及與苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸等有機(jī)酸的酸加成鹽。
與上文中所述的衍生物相比，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的本發(fā)明的目的化合物具有低毒性和顯著的抗癌效果。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物是通過(guò)使下述結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物與下述結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)而制成
式中，R1和R2如前面所述，X是溴、氯或碘原子。
式中，Y如前所述，A是氫或堿金屬。
或者，制備3′，4′-位置的羥基被保護(hù)的化合物之后，如果必要，除去氨基保護(hù)基(R3)和3′，4′-位置的羥基保護(hù)基，制成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，必要時(shí)使其轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽。
通常，采用除去保護(hù)基的步驟可以容易地制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的鹽。
本發(fā)明的制備方法的反應(yīng)式表示如下
式中，R1、R2、Y和A如前面所述。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物及其酸加成鹽可以通過(guò)在通常的溶劑中反應(yīng)而得到，所述溶劑例如是水、醇類(lèi)如乙醇、腈類(lèi)如乙腈、酮類(lèi)如丙酮、甲基乙基酮等、芳香族胺類(lèi)如吡啶、吡咯烷、吡咯啉等、芳烴類(lèi)如苯、甲苯等、醚類(lèi)如二噁烷、四氫呋喃、鹵代烴類(lèi)如氯仿、二氯甲烷等、酰胺類(lèi)如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等、以及它們的混合溶劑。
本發(fā)明可以在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至48小時(shí)。
制備本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，也可以用通常的保護(hù)方法保護(hù)不參與反應(yīng)的羥基，然后進(jìn)行反應(yīng)，再除去保護(hù)基?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹膩喭榛鶊F(tuán)作為保護(hù)基。
作為本發(fā)明的起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，可以由日本專(zhuān)利特開(kāi)昭62-145097的說(shuō)明書(shū)中所述的化合物制備。
按本發(fā)明的方法得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物具有羥基保護(hù)基的場(chǎng)合，需要進(jìn)行該保護(hù)基的脫保護(hù)。這樣的羥基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)是由酸而產(chǎn)生的分解反應(yīng)，可以使用甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸等，此外，氨基保護(hù)基也可以容易地被除去。
用于脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑采用水和乙醇，或者采用非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二噁烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷等與水或乙醇的混合溶劑。反應(yīng)在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行。為使上述反應(yīng)所得到的化合物的氨基成為藥學(xué)上可以允許的鹽，反應(yīng)溶劑可采用乙醇、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、氯仿等一般有機(jī)溶劑。
下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例17-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮-14-0-叔丁氧基羰基(Boc)甘氨酸酯的制備將14-溴-7-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)柔紅霉素酮(180mg)溶解于丙酮(26ml)和水(7ml)的混合液中，然后加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸鈉(1.5g)，在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓蒸餾掉丙酮后，用氯仿萃取殘余物，用水和飽和食鹽水洗滌，然后減壓干燥。
用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1的混合溶劑)提純殘留物、得到121mg(59%)紅色固體狀標(biāo)題化合物熔點(diǎn)142-143.5℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)13.7，13.1(OH×2)5.53(d.d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.6Hz3JH-1′，F(xiàn)＝14Hz)，4.01(s，3H，OCH3)，1.55(S，3H，CH3)，1.32(s，3H，CH3)1.30(d，3H，CH3，
=6.4HZ)1.44(S，9H，叔丁基)。
實(shí)施例27-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-甘氨酸酯及其鹽酸化物的制備將實(shí)施例1中得到的化合物(100mg)溶解于80%乙酸水溶液(10ml)中，在80℃下攪拌3小時(shí)。
減壓蒸餾溶劑后，用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿∶甲醇＝5∶1)提純殘留物，得到7-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮-14-0-甘氨酸酯，然后將該化合物少量溶解于二氯甲烷，接著一點(diǎn)一點(diǎn)地滴加飽和鹽酸乙醚溶液，生成的固體經(jīng)離心分離后再用乙醚洗滌該紅色固體，然后離心分離、干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸化物(48mg，56%)。
熔點(diǎn)179-185℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)14.0，13.2(s，各自1H，OH×2)，8.3(br.s3H，-NH3Cl)，7.9(m，2H，芳環(huán)質(zhì)子)，7.6(m，1H，芳環(huán)質(zhì)子)，4.0(m，5H，OCH3，CO-CH2-N)，1.2(d，3H，CH3，
＝6.4HZ)。
實(shí)施例37-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮-0-甘氨酸鹽酸化物的制備在室溫下將實(shí)施例1中得到的化合物(120mg)溶解于1.5ml氯仿中，然后加15ml甲醇。向該溶液中加入12ml飽和鹽酸乙醚溶液，攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后將反應(yīng)溶液濃縮，向所得殘留物中加入乙醚，過(guò)濾出所生成的固體并使其干燥，得到目的化合物(84mg，80%)。
實(shí)施例47-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)-阿霉素酮14-0-〔N-(叔丁氧基羰基(Boc)〕-β-丙氨酸酯的制備以實(shí)施例(1)中使用的化合物(200mg)和N-(丁氧基羰基)-β-丙氨酸鈉(634mg)作為起始物質(zhì)，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(1)相同的操作、得到紅色固體狀目的化合物(144mg，62%)。硅膠柱色譜法的展開(kāi)溶液使用苯∶丙酮＝4∶1的混合溶劑。
熔點(diǎn)138-140.5℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)13.8，13.2，(2s，2H，OH×2)，5.5(d，d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.6Hz，JH-1′，F(xiàn)＝13.8Hz)，4.1(S，3H，OCH3)，1.5，1.4(S，各自3H，CH3×2)，1.3(d，3H，CH3，
=6.4Hz)，1.4(S，9H，叔丁基)。
實(shí)施例57-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-β-丙氨酸酯鹽酸化物的制備實(shí)施例(4)中得到的化合物(140mg)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(3)相同的操作、得到紅色固體化合物(92mg，76%)。
熔點(diǎn)195-200℃
NMR(DMSO-d6，ppm，特征峰值)14.0，13.2(S，各自1H，OH×2)7.9(m，5H，-NH3Cl，2H(芳環(huán)質(zhì)子))7.6(m，1H，1H(芳環(huán)質(zhì)子))3.9(S，3H，OCH3)，1，1(d，3H，CH3，
=6.5Hz)。
實(shí)施例67-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)-阿霉素酮14-0-〔6-丁氧基羰基(Boc)氨基)己酸酯〕的制備以實(shí)施例(1)中使用的化合物(200mg)和N-6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸鈉(900mg)作為起始物質(zhì)，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(1)相同的操作得到紅色固體狀目的化合物(158mg，64%)。硅膠柱色譜法的展開(kāi)溶劑采用苯∶丙酮＝4∶1的混合溶劑。
熔點(diǎn)130-132℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)13.8，13.2(S，各自1H，OH×2)，5.5(d.d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.5Hz，JH-1′，F(xiàn)＝13.8Hz)，4.0(S，3H，OCH3)，1.5(S，9H，叔丁基)，1.6，1.5(S，各自3H，CH3×2)，1.3(d，3H，CH3，
=6.4Hz)。
實(shí)施例77-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-(6-氨基己酸酯)鹽酸化物的制備實(shí)施例6中得到的化合物(150mg)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例3相同的操作得到紅色固體狀化合物(95mg、72%)。
熔點(diǎn)188-192℃NMR(DMSO-d6，ppm，特征峰值)14.0，，13.2(S，各自1H，OH×2)，7.8(m，3H，芳環(huán)和氨基)，7.6(m，3H，芳環(huán)和氨基)，3.9(S，3H，OCH3)，1.3(S，6H，-CH2-CH2-CH2-)，1.2(d，3H，CH3，
=6.4Hz)。
實(shí)施例87-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-〔N-(叔丁氧基羰基(Boc)-L-丙氨酸酯鹽酸化物的制備以實(shí)施例(1)中使用的化合物(200mg)和N-(叔丁氧基羰基(Boc))-L-丙氨酸鈉(650mg)作為起始物質(zhì)，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(1)相同的操作，得到紅色固體狀目的化合物(137mg，59%)。
熔點(diǎn)148.5-151.0℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)
13.8，13.2，(S，各自1H，OH×2)5.5(d.d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.6Hz，JH-1′，F(xiàn)＝13.8Hz)4.1(S，3H，OCH3)，1.5，1.4(S，各自3H，CH3×2)，1.3(d，3H，CH3，
)，1.5(d，3H，CH3，
)，1.4(S，9H，叔丁基)。
實(shí)施例97-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-L-丙氨酸酯的制備實(shí)施例8中得到的化合物(130mg)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例3相同的操作得到紅色固體化合物(90mg，80%)。
熔點(diǎn)177-184℃NMR(DMSO-d6，ppm，特征峰值)14.0，13.2(S，各自1H，OH×2)，8.5(br，S，3H，-NH3Cl)，7.9(m，2H，芳環(huán))7.6(m，1H，芳環(huán))，3.9(S，3H，OCH3)，1.5(d，3H，CH3，
)，1.3(d，3H，CH3，
)。
實(shí)施例107-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)-阿霉素酮14-0-〔N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸酯〕的制備以實(shí)施例1中用的化合物(200mg)和N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸鈉(700mg)為起始物質(zhì)，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(1)相同的操作，得到紅色固體狀目的化合物(145mg，60%)。硅膠柱色譜法的展開(kāi)溶劑采用苯∶丙酮＝4∶1的混合溶劑。
熔點(diǎn)137-139℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)13.9，13.2(S，各自1H，OH×2)，5.5(d.d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.5Hz，JH-1′，F(xiàn)＝13.8Hz)，4.0(S，3H，OCH3)，1.4(S，9H，叔丁基)，1.3(d，3H，CH3，
)，1.0(d.d，6H，-CH(CH3)2)。
實(shí)施例117-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-L-纈氨酸酯鹽酸化物的制備實(shí)施例10中得到的化合物(140mg)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例3相同的操作得到紅色固體化合物(90mg，74%)。
熔點(diǎn)164-168℃
NMR(DMSO-d6，ppm，特征峰值)14.0，13.2(S，各自1H，OH×2)，8.4(br.S.，3H，NH3Cl)，7.9(m，2H，芳環(huán))7.6(m，1H，芳環(huán))，4.0(S，3H，OCH3)，1.2(d，3H，CH3，
)，1.0(d.d，6H，-CH-(CH3)2)。
實(shí)施例127-0-(2，6-二脫氧-2-氟-3，4-0-異亞丙基-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-〔N-(叔丁氧基羰基(Boc)-L-脯氨酸酯〕的制備以實(shí)施例1中用的化合物(200mg)和N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸鈉(900mg)為起始物質(zhì)，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例(1)相同的操作，得到紅色固體狀目的化合物(150mg，62%)。硅膠柱色譜法的展開(kāi)溶劑采用苯∶丙酮＝4∶1的混合溶劑。
熔點(diǎn)145.5-148.5℃NMR(CDCl3，ppm，特征峰值)13.8，13.2(S，各自1H，OH×2)，5.5(d.d，1H，H-1′，JH-1′，H-2′＝5.5Hz，JH-1′，F(xiàn)＝13.8Hz)，4.0(S，3H，OCH3)，1.4(S，9H，叔丁基)。
實(shí)施例137-0-(2，6-二脫氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基)阿霉素酮14-0-L-脯氨酸鹽酸化物的制備實(shí)施例12中得到的化合物(140mg)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例3相同的操作得到紅色固體化合物(94mg，77%)。
熔點(diǎn)180-185℃NMR(DMSO-d6，ppm，特征峰值)14.0，13.1(S，各自1H，OH×2)，10.2，9.1(br.s.，各自1H，-NH2Cl)7.9(m，2H，芳環(huán))，7.6(m，1H，芳環(huán))，3.9(S，3H，OCH3)，1.2(d，3H，CH3，
=6.3Hz)。
〔試驗(yàn)1〕對(duì)小鼠L-1210白血病施用本發(fā)明的化合物，檢驗(yàn)其抗癌效果。
對(duì)健康的雌性CDF1小鼠，腹腔內(nèi)注射1×105個(gè)L-1210白血病細(xì)胞。接種癌細(xì)胞，過(guò)1天后，在第1、5和9天分三次腹腔內(nèi)注射多種用量的藥物。使用阿霉素鹽酸化物作為對(duì)照藥物。所有試驗(yàn)藥物和阿霉素鹽酸化物都溶解于通過(guò)了0.22μm濾紙的經(jīng)過(guò)滅菌的蒸餾水中使用。
對(duì)用于對(duì)照的動(dòng)物，腹腔內(nèi)注射的不是藥物而是經(jīng)過(guò)滅菌的生理鹽水。觀察各動(dòng)物的存活天數(shù)直至60天，存活60天以上的動(dòng)物其存活時(shí)間視為60天。用對(duì)照組動(dòng)物的平均存活時(shí)間去除各用藥量的動(dòng)物的平均存活時(shí)間、再乘以100，所得結(jié)果以T/C(%)(延命率)表示并列于表1中。
若T/C增加，則意味著抗癌效果增加。本發(fā)明的化合物的毒性低于用作對(duì)照藥物的阿霉素鹽酸化物，例如，就阿霉素鹽酸化物而言，與8mg/kg用藥量的組相比，16mg/kg用藥量的組因毒性死亡而引起T/C(%)減低，而本發(fā)明的化合物則未顯現(xiàn)出這樣的毒性。由表1的結(jié)果可以看出，與用作對(duì)照藥物的阿霉素鹽酸化物相比，本發(fā)明的大部分化合物顯示出極好的抗腫瘤活性。特別是實(shí)施例3的化合物，以32mg/kg、16mg/kg、8mg/kg的用藥量，所有接種了癌細(xì)胞的癌都完全治愈了。
〈表1〉化合物 劑量(mg/kg) T/C(%)阿霉素鹽酸化物 16.000 1098.000 3034.000 4692.000 2421.000 2420.500 2180.250 1700.125 141實(shí)施例3 32.000 72716.000 7278.000 7274.000 279
2.000 2551.000 2300.500 3280.250 2380.125 186實(shí)施例5 32.000 54216.000 6368.000 5004.000 3332.000 3611.000 2480.500 1890.250 1620.125 140實(shí)施例7 32.000 66316.000 4418.000 3674.000 3482.000 3291.000 2420.500 1680.250 1220.125 111
實(shí)施例9 32.000 72716.000 6608.000 4884.000 4682.000 3561.000 2870.500 2440.250 1900.125 171實(shí)施例11 32.000 25216.000 7278.000 5864.000 5592.000 4921.000 2980.500 2260.250 1680.125 150實(shí)施例13 32.000 52516.000 6358.000 4274.000 2832.000 3671.000 313
0.500 2130.250 1590.125 140生理鹽水 - 100〔試驗(yàn)2〕將發(fā)表于Cancer Research Vol.47，pp.936-942，F(xiàn)ebruary，1987的論文中的Tetrazolium based colorimetric assay(又名MTT assay)方法做少許修改，用以進(jìn)行本發(fā)明化合物對(duì)L-1210小鼠白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)。將1×105個(gè)處在指數(shù)期內(nèi)的小鼠白血病細(xì)胞接種到小井微量滴定板(well microtiter plate)上。該細(xì)胞培養(yǎng)所使用的培養(yǎng)基是添加了10%熱活化的牛胎兒血清(Fetal Bovine Serum)和2mM L-谷酰胺、芐星青霉素鈉鹽(100單位/毫升)、鏈霉素硫酸鹽(1mg/ml)的RPHI 1640培養(yǎng)基。按各小井(well)中最終濃度為1ng/ml至300ng/ml，將試驗(yàn)藥物和作為對(duì)照藥物的阿霉素鹽酸化物添加到培養(yǎng)液中。
在對(duì)照小井(well)中添加的不是藥物而是培養(yǎng)基。將經(jīng)過(guò)藥物處理的細(xì)胞在10%二氧化碳分壓及37℃的條件下培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)后，將50μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液(2mg/ml磷酸緩沖生理鹽水)分別添加到小井中，反應(yīng)4小時(shí)。MTT被存活的細(xì)胞的線粒體的琥珀酸脫氫酶還原成為MTT甲
(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3，5-二苯基-甲
)。
反應(yīng)4小時(shí)后，小心地除去200μl上清液、添加200μl的二甲亞砜(DMSO)，混合、溶解MTT甲
。以540nm測(cè)定各小井的吸光度。通過(guò)扣除未裝入細(xì)胞的空白小井(Blank well)的吸光度對(duì)上述吸光度加以修正。
吸光度與存活的細(xì)胞數(shù)成正比。與未經(jīng)藥物處理的對(duì)照物相比使吸光度減少50%的濃度定為IC50，求得IC50并列于表2中。由表2可以看出，除實(shí)施例7的化合物外，本發(fā)明的所有化合物對(duì)于L-1210小鼠白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒性均比阿霉素鹽酸化物強(qiáng)。
〈表2〉化合物 IC50(ng/ml)阿霉素鹽酸化物 37.3實(shí)施例3 13.4實(shí)施例5 10.1實(shí)施例7 74.5實(shí)施例9 14.3實(shí)施例11 15.5實(shí)施例13 16.權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽
式中，R1和R2分別表示氫或一起表示1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基基團(tuán)，Y表示
其中，R3表示氫原子、1-10個(gè)碳原子的烷基或1-10個(gè)碳原子的烷氧基羰基，R4和R5分別表示氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，n表示0或1-10的一個(gè)整數(shù)，m代表1-5的一個(gè)整數(shù)。
2.制備下述結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可以允許的酸加成鹽的方法，
式中，R1、R2、Y如前所述，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物與下述結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中，R1和R2如前所述，X是溴、氯或碘原子，式中，Y如前所述，A是氫或堿金屬。
全文摘要
本發(fā)明提出結(jié)構(gòu)式(I)所示新的蒽環(huán)類(lèi)衍生物及其藥用酸加成鹽以及其制備方法，式(I)中R
文檔編號(hào)A61K31/70GK1052865SQ9010951
公開(kāi)日1991年7月10日 申請(qǐng)日期1990年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1989年10月25日
發(fā)明者玉光大, 樸正培, 金文成 申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社, 微生物化學(xué)研究會(huì)