專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品藥物制劑的應用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acctyl-D-glucosaminc)作為一個化學試劑，在市場上已公開出售。國際上最大的試劑公司-Sigma公司用化學合成法將氨基葡萄糖乙?；@得該產(chǎn)品，其公知的用途一直是作為一種生物化學分析試劑使用。
國外關于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠試驗，發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟膏glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Carcelon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制劑RHINAAXIA試用于臨床，對186名過敏性鼻炎患者進行治療，取得較好的療效。
生物化學的研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作為一個化合物，它能夠在人體內(nèi)正常存在。由于在正常人體內(nèi)含量極微，對其代謝未進行較深入的研究，生物化學的研究也從未涉及到該物質對人體生理功能的影響。近年來，日本科學家在研究人體科學過程中逐漸認識到透明質酸在人體中的作用，透明質酸是一種粘彈性的物質，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質酸與水形成粘稠凝膠，有潤滑和保護細胞的作用。而有些細菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質酸酶，能使透明質酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說透明質酸是保護機體健康的重要物質，而作為合成透明質酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同樣重要的意義。
人們在進行“生物波”理論的研究時，建立了細菌波動生長模型，經(jīng)過研究認識到這種波動有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制，主要是通過某些化學物質采完成的。這些具有調(diào)節(jié)作用的化學物質可促進生物波動，把病態(tài)的有序性慢波轉變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波，有人把這種物質稱為促波因子。將其分離提取出來并進行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對細胞的潤滑和保護作用有關，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協(xié)助完成，當體內(nèi)這種促波因子缺乏時則會導致異常狀況。
目前，國內(nèi)外的皮膚衛(wèi)生用品大多以抗菌藥物為主配制而成，這對于病原明確，致病菌單一的皮膚患者確實有較好的效果，但此類衛(wèi)生用品由于忽略了皮膚微生態(tài)平衡的問題，在殺死病原菌的同時，也大量殺滅了皮膚表面正常的菌群，破壞了皮膚局部的微生態(tài)平衡，普通的抗蘚藥物對皮膚有刺激性，能引起疼痛，糜爛型腳蘚尤甚。目前市售的除臭藥水多采用中藥和福爾馬林，后者對組織亦有損傷，污染也較重。
本發(fā)明的目的在于開辟N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，將其用于制備皮膚衛(wèi)生用品的藥物制劑中，以克服現(xiàn)有的常規(guī)藥品用于治療皮膚病癥而存在的不足。
本發(fā)明的上述目的是這樣實現(xiàn)的即采用結構式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜劑、膏劑等制劑形式，作為皮膚衛(wèi)生用品應用，其中，結構式(I)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式；C8H15NO6，結構表示如下
活性物質的用量為整個制劑量的0.01-0.1％。
本發(fā)明給出式(I)化合物的藥用用途是因為在研究中發(fā)現(xiàn)皮膚蘚菌的生長往往伴隨有粘液臭桿菌，由于這種桿菌生長時使局部生態(tài)環(huán)境趨于潮濕，而利于蘚菌生長繁殖，既而損傷局部皮膚，表現(xiàn)滲出、糜爛。經(jīng)式(I)化合物局部涂擦可對抗粘液臭桿菌在皮膚上的定植，使蘚菌失去生長的生態(tài)條件，同時N-乙酰-D-氨基葡萄糖還能促進表皮細胞的再分布，加速組織修復。
一.式(I)化合物的促波試驗1.實驗材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實驗材料菌種奇異變形桿菌(應符合如下生化反應特征動力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2～7.4)。
1.3.實驗方法在LB平板中心點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時，開始出現(xiàn)不斷向外擴展間隔3小時的同心環(huán)，以此作為對照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結果不但形成每隔3小時出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對照相比，可見在每條環(huán)上有許多細小的波動也表現(xiàn)出來。
2.實驗結果及評價本實驗采用生物波動模型，用以研究式(1)化合物的促波作用，結果可見式(I)化合物不僅可以使細菌細胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動表現(xiàn)出更加微細的波動方式，表明式(I)化合物對生物波動是有促進作用的，這種促波可能表現(xiàn)為皮膚細胞的修復和再分配作用。
二.式(I)化合物的毒理試驗包括1.急性毒性試驗包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗；2.Ames試驗；3.小鼠骨髓細胞微核試驗；4.鼠精子畸性試驗；
5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗；8.傳統(tǒng)致畸試驗。
試驗結論表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到lg/kg，經(jīng)四周試驗觀察，未出現(xiàn)中毒反應；在生殖試驗中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(1)化合物對小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質。
三.多糖調(diào)控因子抗細菌定植作用的試驗1.抗綠濃桿菌皮膚定植試驗2.抑菌試驗通過以上兩個試驗的結果表明，式(I)化合物基本無殺菌抑菌作用，它是通過抗定植的作用使得綠膿桿菌不能定植生長，從而達到抗感染的目的。
四.臨床試驗1.選擇腳臭、腳癬患者200例，其中腳臭患者50例，腳癬(干性)患者50例，腳癬(濕性)患者50例，腳臭及腳癬混合患者50例，分別用棉拭子，擦患者腳局部皮膚以采集標本，通過真菌培養(yǎng)出和普通細菌培養(yǎng)分析，幾乎所有腳臭患者(49)例的標本中均能培養(yǎng)出一種能分泌大量粘液的細菌——粘桿菌，并且其分泌的粘液具有揮發(fā)性的臭味，濕性腳癬組患者中有一半多(27例)能培養(yǎng)出該種細菌，而干性腳癬組患者則較少培養(yǎng)出該種粘桿菌(4例)。
2.促波氨基糖水溶液臨床試驗選擇上述四組腳病患者各50人，每天用促波氨基糖水溶液擦涂患腳。連續(xù)5天，每天取標本進行真菌及細菌定性定量分析。結果見下表(以治療前的分析結果作為對照)
式(I)化合物水溶液除臭效果極佳，擦涂后1天，所有患者腳部臭味均消失，但對真菌的抑制效果欠佳。
本發(fā)明開辟了M-乙酰-D-氨基葡萄糖全新的藥物用途，其本身為無色無味無刺激的物質，不但有獨特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點。
式(1)化合物可通過外擦惠部方式給藥，一日兩次。七天為一個療程。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學上適宜制劑形式的外用藥物組合物。例如，賦形劑通常包括溶劑、潤膚劑、聚合物、營養(yǎng)劑、表面活性劑等；其中溶可用無菌水、蓖麻油、白油、甘油、乙醇、三乙醇胺、二甲亞砜等；潤膚劑可用白油、甘油、凡士林、十八烷醇、單硬脂酸山梨、乳酸十六醇脂、羊毛脂、膽固醇、硬脂酸等，其使用量占整個制劑的90-99％。
本發(fā)明開辟了N-乙酰-D-氨基葡萄糖，不同于其已知的應用的新的壓藥用途，擴大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應用范圍，提高了其開發(fā)價值，以其為活性物質用于制備各種制劑形式的外用擦劑作為皮膚衛(wèi)生用品，具有配制方法簡單，無任何毒副作用的優(yōu)點。且由于其本身為無色無味無刺激的物質，不但有獨特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點。
權利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備皮膚衛(wèi)生用品制劑的應用，其特征在于采用結構式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜劑、膏劑等形式的制劑，其中，結構式(I)的化學名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結構表示如下
活性物質的用量為整個制劑量的0.01-0.1％。
全文摘要
本發(fā)明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫(yī)藥上的新的用途。即以其為活性成分，采用結構式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，按常規(guī)工藝制備成外用水劑、乳劑、霜劑、膏劑等制劑形式，作為皮膚衛(wèi)生用品應用，具有療效顯著，配制簡單，無刺激性，無任何副作用的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/70GK1156028SQ96117868
公開日1997年8月6日 申請日期1996年12月27日 優(yōu)先權日1996年12月27日
發(fā)明者徐啟旺 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學