專利名稱：(－)－1－(3,4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其組合物和作為多巴胺再攝取 ...的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽，含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物，和治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法，包括給患者施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
2.發(fā)明背景多巴胺是一種單胺神經(jīng)遞質(zhì)，其在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能和感覺(jué)、緣和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)內(nèi)的信息整合中起決定性作用。多巴胺神經(jīng)傳遞終止的主要機(jī)制是通過(guò)Na+/Cl--依賴性質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白再攝取釋放的多巴胺(Hoffman等人，1998，F(xiàn)ront.Neuroendocrinol.19(3)187-231)。根據(jù)周圍的離子條件，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可起向內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)(即“再攝取”)和向外多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)(即“釋放”)的介質(zhì)的作用。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能的重要性在于其通過(guò)再攝取終止多巴胺在突觸中的作用來(lái)調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22)。
注意力缺陷障礙(attention deficit disorder)是一種學(xué)習(xí)障礙，其涉及伴有或不伴有活動(dòng)過(guò)強(qiáng)(hyperactivity)的發(fā)育性不適當(dāng)?shù)牟蛔⒁狻Ｗ⒁饬θ毕菡系K的主要征狀是患者不注意和沖動(dòng)。不適當(dāng)?shù)牟蛔⒁庖鸹顒?dòng)比率增加或不愿意參與或響應(yīng)?；加凶⒁饬θ毕菡系K的患者表現(xiàn)出一致的模式不注意和/或活動(dòng)過(guò)強(qiáng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都大于在相當(dāng)發(fā)育水平的個(gè)體中所通常觀察到的那些(參見(jiàn)例如Glatt等人的U.S.專利6,121,261)。
帕金森病患者表現(xiàn)出肢體、頭和頜的顫抖性運(yùn)動(dòng)。帕金森病與運(yùn)動(dòng)徐緩、僵硬和摔跤(falling)有關(guān)(Stacy等人，1996，Am.Fam.Phys.531281-1287)。在帕金森病患者中觀察到的運(yùn)動(dòng)障礙是由于多巴胺神經(jīng)元變性、神經(jīng)末梢損失和多巴胺不足引起的。據(jù)假定，多巴胺神經(jīng)元變性是由于細(xì)胞因子水平增高導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡引起的(Nagatsu等人，2000，J.Neural Transm.Suppl.60277-290)。據(jù)表明多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常與帕金森病有關(guān)(Hitri等人，1994，Clin.Neuropharmacol.171-22)。帕金森病的癥狀可通過(guò)模擬多巴胺作用的化合物例如培高利特或抑制多巴胺代謝的化合物(例如卡比多巴)或多巴胺前體(例如L-DOPA±卡比多巴)來(lái)減輕。
食欲抑制是減小食欲，降低食欲，或者對(duì)于過(guò)度食物消耗，改善食欲。這種抑制降低了對(duì)食物的需求和渴望。食欲抑制使得可按照需要降低體重或控制體重。食欲抑制可通過(guò)對(duì)已知在食物消化中起作用的一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)給藥來(lái)調(diào)控食物攝取。參見(jiàn)例如Sullivan等人，“Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs，”FederationProceedings，Volume 44，No.1，Part 1，p.139-144(1985)?？刂剖秤种频姆椒òㄕ{(diào)節(jié)血清素水平、生熱和抑制脂肪生成(參見(jiàn)例如Braswell等人的U.S.專利5,911,992)。
抑郁癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一，其在總?cè)丝谥械陌l(fā)病率超過(guò)10％。抑郁癥的特征是感到強(qiáng)烈悲傷、絕望、智力遲鈍(mental slowing)、注意力下降、悲觀苦惱、焦慮和自我貶低(Harrison’s Principles ofInternal Medicine 2490-2497(Fauci等人eds.，14thed.1998))。抑郁癥可具有身體表現(xiàn)，包括失眠癥、睡眠過(guò)度、厭食癥、體重下降、過(guò)食、精力下降、性欲減退和正常24小時(shí)節(jié)奏活動(dòng)、體溫和endosine功能失調(diào)。實(shí)際上，多達(dá)10％-15％的抑郁癥個(gè)體表現(xiàn)出自殺行為。R.J.Baldessarini，Drugs and the Treatment of PsychiatricDisordersDepression and Mania，in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics 431(9thed.1996)?？旄腥狈κ且钟舭Y的一個(gè)主要(核心)癥狀。據(jù)表明多巴胺途徑與快樂(lè)尋找行為有關(guān)，并且已有人提出增加多巴胺突觸濃度的策略來(lái)進(jìn)行抗抑郁治療(參見(jiàn)例如D’Aquila等人，2000，Eur.J.Pharmacol.405365-373)。
肥胖通常是指由于過(guò)多脂肪而導(dǎo)致的體重增加病癥。治療肥胖的藥物可分為三類(1)降低食物攝取的藥物，例如干擾單胺受體如去甲腎上腺素能受體、血清素受體、多巴胺受體和組胺受體的藥物；(2)提高代謝的藥物；和(3)通過(guò)抑制胰腺脂肪酶來(lái)增加生熱或減少脂肪吸收的藥物(Bray，2000，Nutrition 16953-960和Leonhardt等人，1999，Eur.J.Nutr.381-13)。
許多藥物可引起身體和/或心理成癮。最眾所周知的藥物包括鴉片類藥物，例如海洛因、鴉片和嗎啡；擬交感神經(jīng)藥物，包括可卡因和苯丙胺；鎮(zhèn)靜催眠藥物，包括酒精、苯并二氮雜革類藥物和巴比妥類藥物；和其作用類似于阿片樣物質(zhì)和擬交感神經(jīng)藥物的尼古丁。藥物成癮的特征是渴望或強(qiáng)迫服用藥物和不能限制其攝取量。此外，藥物依賴性與藥物耐受、反復(fù)給藥后藥物作用喪失以及脫癮、當(dāng)不能攝取藥物時(shí)出現(xiàn)身體和行為癥狀有關(guān)。如果反復(fù)使用藥物導(dǎo)致對(duì)每一劑量的反應(yīng)增強(qiáng)，則會(huì)發(fā)生增敏。耐藥、增敏和脫癮是證明連續(xù)使用藥物導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變的現(xiàn)象。這種變化刺激成癮的個(gè)體繼續(xù)攝取藥物，而無(wú)視嚴(yán)重的社會(huì)、法律、身體和/或職業(yè)后果(參見(jiàn)例如Rise等人的U.S.專利6,109,269)。在美國(guó)，可卡因成癮仍是主要的健康問(wèn)題之一。很多實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究已表明可卡因阻斷了從多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從突觸裂口攝取多巴胺(Kreek，1996，J.Addict.Dis.1573-96)。然而，例如，可卡因?qū)τ谝种漆尫诺亩喟桶吩贁z取的影響卻不能完全解釋成癮行為的發(fā)展和保持?？煽ㄒ?qū)Χ喟桶丰尫藕歪尫诺亩喟桶吩贁z取的功能性拮抗、抑制作用的共存可能是引起多巴胺傳遞波動(dòng)的原因(Kiyatkin，1994，Int.J.Neurosci.7875-101)。
已用一些藥物活性劑來(lái)治療成癮。Mayer等人的U.S.專利5,556,838公開(kāi)了聯(lián)合施用無(wú)毒NMDA阻斷劑和成癮物質(zhì)來(lái)防止發(fā)展成耐藥性或脫癮癥狀。Rose等人的U.S.專利5,574,052公開(kāi)了聯(lián)合施用成癮藥物與拮抗劑來(lái)部分阻斷該成癮物質(zhì)的藥理作用。Mendelson等人的U.S.專利5,075,341公開(kāi)了使用混合阿片激動(dòng)劑/拮抗劑來(lái)治療可卡因和阿片樣物質(zhì)成癮。Downs的U.S.專利5,232,934公開(kāi)了施用3-苯氧基吡啶來(lái)治療成癮。Imperato等人的U.S.專利5,039,680和5,198,459公開(kāi)了使用血清素拮抗劑來(lái)治療化學(xué)藥品成癮。Nestler等人的U.S.專利5,556,837公開(kāi)了輸注BDNF或NT-4生長(zhǎng)因子來(lái)抑制或逆轉(zhuǎn)與成癮個(gè)體行為改變有關(guān)的神經(jīng)學(xué)上的自適應(yīng)改變。Sagan的U.S.專利5,762,925公開(kāi)了將包封的腎上腺髓細(xì)胞植入到患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)來(lái)抑制阿片樣物質(zhì)不耐性的發(fā)展。安非他酮具有多巴胺再攝取抑制性質(zhì)，并可用于治療尼古丁成癮。
據(jù)表明，多巴胺能報(bào)酬路徑(dopaminergic reward pathways)與由成癮行為導(dǎo)致的病癥有關(guān)。多巴胺D2受體基因變型與酒精中毒、肥胖、病理性嗜賭、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(attention deficithyperactivity disorder)、圖雷特綜合征(Tourette syndrome)、可卡因依賴、尼古丁依賴、多物質(zhì)濫用和其它藥物依賴有關(guān)(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43和Blum等人，1995，Pharmacogenetics5121-141)。因?yàn)橐呀?jīng)在具有多巴胺D2受體副A1等位基因的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了多巴胺功能的下降，所以有人提出多巴胺D2受體基因可能是增強(qiáng)或報(bào)酬基因(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43)。此外，幾種研究表明，多巴胺D2受體基因多形體的結(jié)合與沖動(dòng)-成癮-強(qiáng)迫性行為，即“報(bào)酬不足綜合征(reward deficiency syndrome)”有關(guān)(Blum等人的綜述，1995，Pharmacogenetics 5121-141).。
Epstein等人的美國(guó)專利4,435,419公開(kāi)了用作抗抑郁劑的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
Beer等人的美國(guó)專利6,204,284公開(kāi)了用于預(yù)防或緩減由于對(duì)藥物成癮而導(dǎo)致的脫癮綜合征和用于治療化學(xué)藥品依賴性的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
給患者施用外消旋體，即任何藥物的(+)-與(-)-對(duì)映體的50∶50混合物例如(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，可能是不利的。首先，外消旋混合物的藥理活性可能低于其一種對(duì)映體，使得外消旋藥物本身就無(wú)效。其次，外消旋混合物對(duì)患者的毒性可能大于其一種對(duì)映體，這樣施用外消旋混合物可能會(huì)給患者帶來(lái)不利的副作用。
因此，本領(lǐng)域很明顯需要對(duì)映體，對(duì)映體優(yōu)選基本上不含有相應(yīng)的相反對(duì)映體，其將克服一個(gè)或兩個(gè)上述缺點(diǎn)。
在本申請(qǐng)第2部分中引用的任何參考文獻(xiàn)不解釋為承認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
3.發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。
本發(fā)明還提供了包含有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明組合物還可以包含可藥用載體。這些組合物可用于治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥或成癮病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
優(yōu)選地，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體，特別是當(dāng)用于本發(fā)明方法或組合物時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來(lái)治療或預(yù)防可通過(guò)選擇性抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。依據(jù)該優(yōu)選實(shí)施方案的應(yīng)用，令人驚奇且有利地不阻斷去甲腎上腺素或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)，特別是去甲腎上腺素或血清素再攝取。已出乎意料發(fā)現(xiàn)，使用基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來(lái)治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥避免了與去甲腎上腺素或血清素再攝取抑制劑有關(guān)的副作用例如心血管影響、睡眠干擾、高血壓或性功能障礙。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了獲得基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第一級(jí)份；和(b)讓第一級(jí)份流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了獲得基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第一級(jí)份；(b)將第一級(jí)份濃縮以提供殘余物；和(c)讓有機(jī)洗脫劑與殘余物的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份。
通過(guò)參考詳細(xì)描述和實(shí)施例可更充分地理解本發(fā)明，這些詳細(xì)描述和實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案。
4.發(fā)明詳述4.1.定義術(shù)語(yǔ)“基本上不含其相應(yīng)的(+)-對(duì)映體”是指含有不超過(guò)約5％w/w相應(yīng)的(+)-對(duì)映體，優(yōu)選不超過(guò)約2％w/w相應(yīng)的(+)-對(duì)映體，更優(yōu)選不超過(guò)約1％w/w相應(yīng)的(+)-對(duì)映體。
當(dāng)與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽結(jié)合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“相應(yīng)的(+)-對(duì)映體”是指“(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷”或其可藥用鹽。
“患者”是指動(dòng)物，包括但不限于動(dòng)物例如牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，更優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。
本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是由酸與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的堿性氮基團(tuán)形成的鹽。優(yōu)選的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
4.2(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，優(yōu)選基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可通過(guò)手性色譜法例如高效液相色譜法(“HPLC”)，使用合適的柱，優(yōu)選手性柱由(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷獲得。(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可用在Epstein等人的U.S.專利4435419中公開(kāi)的方法獲得。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷是通過(guò)讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相而獲得的。多糖優(yōu)選為淀粉或淀粉衍生物。有利起見(jiàn)，手性固定相在手性HPLC柱內(nèi)，例如由Daicel制造，并由Chiral Technologies，Inc.，Exton，Pennsylvania市售的CHIRALPAK AD柱，優(yōu)選1cm×25cm CHIRALPAK AD HPLC柱。優(yōu)選的洗脫劑是用可與其混溶的極性有機(jī)溶劑調(diào)節(jié)極性的烴類溶劑。優(yōu)選地，有機(jī)洗脫劑含有約95％-99.5％(體積/體積)的非極性烴類溶劑和約5％-0.5％(體積/體積)的極性有機(jī)溶劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烴類溶劑是己烷，可與其混溶的極性有機(jī)溶劑是異丙基胺。
讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相提供了含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第一級(jí)份(即一個(gè)或多個(gè)級(jí)份)。可讓第一級(jí)份直接流過(guò)手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份(即一個(gè)或多個(gè)級(jí)份)。或者，可將第一級(jí)份濃縮以提供殘余物，可將殘余物用有機(jī)洗脫劑稀釋，并且可讓所得溶液流過(guò)手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份。對(duì)于任一方法，可將第二級(jí)份濃縮，優(yōu)選真空濃縮，以獲得固體形式的基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
4.3(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的治療應(yīng)用依據(jù)本發(fā)明，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽對(duì)患者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人給藥，以治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指改善可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥或至少一種可察覺(jué)到的癥狀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指改善至少一個(gè)未必可由患者察覺(jué)到的可測(cè)定的身體參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指抑制可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的進(jìn)展，這種抑制是在身體上的抑制，例如將可察覺(jué)到的癥狀恢復(fù)正常，在生理上的抑制，例如將身體參數(shù)恢復(fù)正常，或者既在身體上又在生理上抑制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指延遲可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的發(fā)作。
在一些實(shí)施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽對(duì)患者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人給藥，以作為避免患上可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的預(yù)防措施。本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指降低患上可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的危險(xiǎn)性，或者在治愈或恢復(fù)至正常狀態(tài)后降低該病癥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽作為預(yù)防措施對(duì)患者給藥。依據(jù)該實(shí)施方案，患者可能對(duì)可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥有遺傳素因，例如具有腦中生化失衡的家族史，或者對(duì)可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥有非遺傳素因。因此，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的一個(gè)表現(xiàn)并預(yù)防另一個(gè)表現(xiàn)。
4.3.1使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷減輕的病癥(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療內(nèi)源性可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。這樣的病癥包括但不限于注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥和成癮病癥。
可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥不限于本文中描述的具體病癥，因?yàn)閺脑l(fā)性病癥可表現(xiàn)出很多類型的病癥。例如，如Blum的U.S.專利6132724所公開(kāi)的那樣，注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥自身可變現(xiàn)為下列形式酒精濫用、藥物濫用、強(qiáng)迫觀念與行為、學(xué)習(xí)障礙、閱讀障礙、嗜賭、躁狂癥狀、恐怖癥、恐慌發(fā)作、對(duì)抗性挑釁行為、行為障礙、學(xué)校中的學(xué)習(xí)問(wèn)題、吸煙、異常性行為、精神分裂行為、軀體化、抑郁癥、睡眠障礙、泛性焦慮癥、口吃和抽搐病癥。本文中描述的與可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥有關(guān)的這些行為和其它行為作為本發(fā)明所述病癥的一部分包括在內(nèi)。另外，本文所用有關(guān)很多具體病癥的臨床術(shù)語(yǔ)可參見(jiàn)Quick Reference to theDiagnostic Criteria From DSM-IV(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版)，The American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.，1994，第358頁(yè)。其定義可參見(jiàn)該參考文獻(xiàn)的具體病癥如下所述。
注意力缺陷障礙包括但不限于注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要活動(dòng)過(guò)強(qiáng)-沖動(dòng)型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，組合型；非另行說(shuō)明的(NOS)注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙；行為障礙；對(duì)抗性挑釁行為障礙(oppositional defiantdisorder)；和非另行說(shuō)明的(NOS)破壞性行為障礙。
抑郁癥包括但不限于復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁癥；心境惡劣病癥；非另行說(shuō)明的(NOS)抑郁癥；和單次發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥。
帕金森病包括但不限于精神安定藥引起的帕金森綜合征。
成癮病癥包括但不限于飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、與酒精有關(guān)的病癥、與尼古丁有關(guān)的病癥、與苯丙胺有關(guān)的病癥、與大麻有關(guān)的病癥、與可卡因有關(guān)的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關(guān)的病癥、與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的病癥，所有這些病癥可如下所述進(jìn)一步細(xì)分。
飲食障礙包括但不限于神經(jīng)性食欲過(guò)盛，非瀉型；神經(jīng)性食欲過(guò)盛，瀉型；和非另行說(shuō)明的(NOS)飲食障礙。
沖動(dòng)控制障礙包括但不限于間歇性暴發(fā)性障礙、偷盜狂、放火狂、病理性嗜賭、拔毛發(fā)狂和非另行說(shuō)明的(NOS)沖動(dòng)控制障礙。
與酒精有關(guān)的病癥包括但不限于伴有妄想的酒精引起的精神障礙；酒精濫用；酒精中毒；酒精脫癮；酒精中毒譫妄；酒精脫癮譫妄；酒精引起的持續(xù)癡呆；酒精引起的持續(xù)健忘癥；酒精依賴；具有幻覺(jué)的酒精引起的精神障礙；酒精引起的情緒障礙；酒精引起的焦慮癥；酒精引起的性功能障礙；酒精引起的睡眠障礙；非另行說(shuō)明的(NOS)與酒精有關(guān)的病癥；酒精中毒；和酒精脫癮。
與尼古丁有關(guān)的病癥包括但不限于尼古丁依賴、尼古丁脫癮和非另行說(shuō)明的(NOS)與尼古丁有關(guān)的病癥。
苯丙胺有關(guān)的疾病包括但不限于苯丙胺依賴、苯丙胺濫用、苯丙胺中毒、苯丙胺脫癮、苯丙胺中毒譫妄、伴有妄想的苯丙胺引起的精神障礙、具有幻覺(jué)的苯丙胺引起的精神障礙、苯丙胺引起的情緒障礙、苯丙胺引起的焦慮障礙、苯丙胺引起的性功能障礙、苯丙胺引起的睡眠障礙、非另行說(shuō)明的(NOS)與苯丙胺有關(guān)的病癥、苯丙胺中毒和苯丙胺脫癮。
與大麻有關(guān)的病癥包括但不限于大麻依賴；大麻濫用；大麻中毒；大麻中毒譫妄；伴有妄想的大麻引起的精神障礙；具有幻覺(jué)的大麻引起的精神障礙；大麻誘導(dǎo)的焦慮癥；非另行說(shuō)明的(NOS)與大麻有關(guān)的病癥和大麻中毒。
與可卡因有關(guān)的病癥包括但不限于可卡因依賴、可卡因?yàn)E用、可卡因中毒、可卡因脫癮、可卡因中毒譫妄、伴有妄想的可卡因引起的精神障礙、具有幻覺(jué)的可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的情緒障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙、非另行說(shuō)明的(NOS)與可卡因有關(guān)的病癥、可卡因中毒和可卡因脫癮。
致幻劑使用病癥包括但不限于致幻劑依賴、致幻劑濫用、致幻劑中毒、致幻劑脫癮、致幻劑中毒譫妄、伴有妄想的致幻劑引起的精神障礙、具有幻覺(jué)的致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的情緒障礙、致幻劑引起的焦慮癥、致幻劑引起的性功能障礙、致幻劑引起的睡眠障礙、非另行說(shuō)明的(NOS)與致幻劑有關(guān)的病癥、致幻劑中毒和致幻劑持續(xù)知覺(jué)障礙(幻覺(jué)重現(xiàn))。
與吸入劑有關(guān)的病癥包括但不限于吸入劑依賴；吸入劑濫用；吸入劑中毒；吸入劑中毒譫妄；伴有妄想的吸入劑引起的精神障礙；具有幻覺(jué)的吸入劑引起的精神障礙；吸入劑引起的焦慮癥；非另行說(shuō)明的(NOS)與吸入劑有關(guān)的病癥；和吸入劑中毒。
與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的病癥包括但不限于阿片樣物質(zhì)依賴、阿片樣物質(zhì)濫用、阿片樣物質(zhì)中毒、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、伴有妄想的阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、具有幻覺(jué)的阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的焦慮癥、非另行說(shuō)明的(NOS)與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的病癥、阿片樣物質(zhì)中毒和阿片樣物質(zhì)中毒。
抽搐病癥包括但不限于圖雷特精神障礙(Tourette’s disorder)、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽搐病癥、短時(shí)抽搐性障礙、非另行說(shuō)明的(NOS)抽搐病癥、口吃、孤獨(dú)癥和軀體癥狀化障礙。
4.4.治療/預(yù)防性給藥和本發(fā)明組合物由于其活性，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可有利地用于獸醫(yī)療和人醫(yī)療。如上所述，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥。
當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽優(yōu)選作為可任選包含可藥用載體的組合物的組分來(lái)給藥。包含有效量(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的本發(fā)明組合物優(yōu)選口服給藥。本發(fā)明組合物還可以通過(guò)任何其他適宜的途徑給藥，例如通過(guò)輸注或快速濃注給藥，通過(guò)經(jīng)由上皮或粘膜皮膚襯層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收來(lái)給藥，并且可以與另一生物活性劑一起給藥。給藥可以全身給藥或局部給藥。各種給藥系統(tǒng)是已知的，例如包囊在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中，并且可用于施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽。
給藥方法包括但不限于皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、硬膜外給藥、口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、透皮給藥、直腸給藥、吸入給藥或局部給藥，特別是對(duì)耳朵、鼻、眼睛或皮膚給藥。給藥方式由醫(yī)師決定。在大多數(shù)情況下，給藥將使得(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽釋放到血流內(nèi)。
在具體實(shí)施方案中，可能希望將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽局部給藥。這可通過(guò)例如但不限于下列途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)在手術(shù)期間局部輸注，局部涂敷，例如在手術(shù)后與傷口敷料聯(lián)合局部施用，通過(guò)注射給藥，通過(guò)導(dǎo)管給藥，通過(guò)栓劑給藥，或通過(guò)植入物給藥，所述植入物是多孔、非多孔或明膠材料，包括膜例如唾腺(sialastic)膜或纖維。
在一些實(shí)施方案中，可能希望通過(guò)任意合適的途徑，包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外注射將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)心室內(nèi)導(dǎo)管，例如連接在貯藥庫(kù)如Ommaya貯藥庫(kù)上的心室內(nèi)導(dǎo)管來(lái)幫助心室內(nèi)注射。
還可以采用經(jīng)肺給藥，例如通過(guò)使用吸入器或噴霧器來(lái)經(jīng)肺給藥，例如用霧化劑配制，或者通過(guò)在碳氟化合物或合成肺表面活性劑中灌注來(lái)給藥。在一些實(shí)施方案中，可用傳統(tǒng)的粘合劑和載體例如甘油三酯將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽配制成栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽在囊中，特別是脂質(zhì)體中給藥(參見(jiàn)Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等人，Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出處同上，pp.317-327；參見(jiàn)出處同上的一般性描述)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽在控釋系統(tǒng)中給藥(參見(jiàn)例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))?？墒褂迷贚anger，1990，Science 2491527-1533中描述的其它控釋系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵(參見(jiàn)Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery 88507 Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合材料(參見(jiàn)MedicalApplications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRCPres.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；還參見(jiàn)Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71105)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將控釋系統(tǒng)放置在(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的靶目標(biāo)鄰近處，例如脊柱或腦鄰近處，這樣僅需要全身劑量的一部分。
本發(fā)明組合物可任選包含適當(dāng)量的可藥用載體，以提供適于對(duì)患者給藥的形式。
在具體的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“可藥用”是指得到聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)或者列在美國(guó)藥典或其它公認(rèn)藥典中而用于動(dòng)物，哺乳動(dòng)物，和更特別是人。術(shù)語(yǔ)“載體”是指與本發(fā)明化合物一起給藥的稀釋劑、輔料、賦形劑或載體。這樣的藥物載體可以是液體例如水和油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、尿素等。此外，還可以使用輔料、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，可藥用載體優(yōu)選是無(wú)菌的。當(dāng)本發(fā)明化合物是靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水是優(yōu)選載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液體載體，特別是用作注射液的載體。合適的藥物載體還包括賦形劑例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、干燥的脫脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明組合物還可以含有少量潤(rùn)濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。
本發(fā)明組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、小丸劑、膠囊、含有液體的膠囊、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液的形式，或任何其它適于使用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用載體是膠囊(參見(jiàn)例如U.S.專利5,698,155)。合適的藥物載體的其它實(shí)例描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Alfonso R.Gennaro ed.，Mack Publishing Co.Easton，PA，19th ed.，1995，pp.1447-1676中，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)常規(guī)操作將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽配制成適于對(duì)人口服給藥的藥物組合物?？诜o藥用組合物可呈例如片劑、錠劑、水或油懸浮液、粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜o藥的組合物還可以含有一種或多種物質(zhì)，例如甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精；矯味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供可藥用的適口制劑。此外，當(dāng)呈片劑或丸劑形式時(shí)，可將組合物包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并由此提供長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用。環(huán)繞著滲透活性驅(qū)動(dòng)化合物的選擇性可滲透膜也適于口服施用組合物。在這些以后的平臺(tái)中，驅(qū)動(dòng)化合物將流體從環(huán)繞膠囊的環(huán)境中吸取出來(lái)，其中驅(qū)動(dòng)化合物膨脹以經(jīng)由孔隙替換活性劑或活性劑組合物。這些釋放平臺(tái)可提供基本上零級(jí)的釋放特性，這與即釋制劑的峰狀釋放特性相反。還可以使用時(shí)間延遲材料例如甘油一硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯?？诜M合物可包括標(biāo)準(zhǔn)載體例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。這樣的載體優(yōu)選是藥物級(jí)的。靜脈內(nèi)給藥組合物一般包含無(wú)菌等滲含水緩沖劑。在需要時(shí)，組合物還可以包含增溶劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可配制(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來(lái)靜脈內(nèi)給藥。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可任選包含局麻劑例如利多卡因來(lái)減輕在注射位點(diǎn)的疼痛。組分一般是單獨(dú)或者在單位劑型中混合在一起來(lái)提供，例如作為凍干粉或不含水的濃縮物在標(biāo)明活性組分的量的密封容器例如安瓿或小袋中。當(dāng)(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽是通過(guò)輸注給藥時(shí)，其可以用含有無(wú)菌藥用級(jí)水或鹽水的輸注瓶配藥。當(dāng)(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽是通過(guò)注射給藥時(shí)，可提供安瓿的注射用水或鹽水，這樣可在給藥之前將組分混合。
有效治療本文所述特定病癥的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的量將取決于疾病或狀況的性質(zhì)，并且可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。此外，可任選采用體外或體內(nèi)測(cè)定來(lái)幫助確定最佳劑量范圍。欲采用的精確劑量還取決于給藥途徑以及疾病和病癥的嚴(yán)重程度，并且應(yīng)當(dāng)依據(jù)醫(yī)師的判斷和每名患者的情況來(lái)確定。然而，對(duì)于口服給藥，合適的劑量一般為約0.001毫克-約200毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天。在本發(fā)明具體的實(shí)施方案中，口服劑量是約0.01毫克-約100毫克/千克體重/天，更優(yōu)選約0.1毫克-約75毫克/千克體重/天，更優(yōu)選約0.5毫克-約50毫克/千克體重/天，還更優(yōu)選約1毫克-約30毫克/千克體重/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑量是約1毫克-約3毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑量是約0.1毫克-約2毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天，每天給藥1-2次。本文所述的劑量是指總給藥量，也就是說(shuō)，如果施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽，優(yōu)選的劑量相當(dāng)于總給藥量。口服組合物優(yōu)選含有約10％-約95％重量的活性組分。
對(duì)于靜脈內(nèi)(i.v.)給藥，合適的劑量是約0.01毫克-約100毫克/千克體重/天，約0.1毫克-約35毫克/千克體重/天，和約1毫克-約10毫克/千克體重/天。對(duì)于鼻內(nèi)給藥，合適的劑量通常為約0.01pg/kg體重/天-約1mg/kg體重/天。栓劑一般含有約0.01毫克-約50毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天，并包含約0.5％-約10％重量的活性組分。
對(duì)于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、硬膜外、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮給藥或吸入給藥，推薦劑量為約0.001毫克-約200毫克/千克體重/天。對(duì)于局部給藥，合適的劑量為約0.001毫克-約1毫克，這取決于給藥面積。有效劑量可從得自體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線推導(dǎo)出來(lái)。這樣的動(dòng)物模型和系統(tǒng)是本領(lǐng)域眾所周知的。
本發(fā)明還提供了包含一個(gè)或多個(gè)容器的藥物包裝或藥盒，所述容器包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽?？扇芜x給這樣的容器提供由管理藥物或生物制品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)，這樣的說(shuō)明書(shū)反映了管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥物用于對(duì)人給藥的生產(chǎn)、使用和銷售。在一些實(shí)施方案中，藥盒包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥盒包含治療劑和(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
在用于人之前，優(yōu)選在體外或體內(nèi)測(cè)定(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽的所需治療或預(yù)防活性。例如可使用體外測(cè)定來(lái)確定施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、其可藥用鹽和/或另一種治療劑是否是優(yōu)選的?？墒褂脛?dòng)物模型系統(tǒng)來(lái)證實(shí)安全性和效力。
其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在本發(fā)明范圍內(nèi)。
4.5.聯(lián)合治療在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽可以與至少一種其它治療劑用于聯(lián)合治療。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與另外的治療劑可以以疊加的方式或更優(yōu)選以協(xié)同方式起作用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與另外的治療劑并行給藥，另外的治療劑可以與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在相同或不同組合物中。另外的治療劑可用于治療和/或預(yù)防(如本文所定義的)由可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥導(dǎo)致的繼發(fā)性疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在施用另外的治療劑之前或之后給藥。因?yàn)榭捎?-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽治療的很多病癥是慢性的，所以在一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合治療涉及交替施用包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物和包含另外的治療劑的組合物。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、其可藥用鹽或另外的治療劑的給藥持續(xù)時(shí)間可以是例如一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月、一年或更長(zhǎng)時(shí)間例如患者終生。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與可能產(chǎn)生不利副作用，包括但不限于毒性的另外的治療劑并行給藥時(shí)，有利起見(jiàn)，可將另外的治療劑以低于引起不利副作用的閾的劑量給藥。
另外的治療劑可以是抗注意力缺陷障礙劑。有用的抗注意力缺陷障礙劑包括但不限于哌甲酯；右苯丙胺；三環(huán)類抗抑郁劑例如丙咪嗪、地昔帕明和去甲替林；和精神振奮藥例如匹莫林和地阿諾。
另外的治療劑可以是抗成癮病癥劑。有用的抗成癮病癥劑包括但不限于三環(huán)類抗抑郁劑；MAO抑制劑；谷氨酸拮抗劑例如鹽酸氯胺酮、右美沙芬、酒石酸右啡烷和地佐環(huán)平(MK801)；降解酶例如麻醉劑和天冬氨酸拮抗劑；GABA激動(dòng)劑例如巴氯芬和氫溴酸蠅蕈醇；再攝取阻斷劑；降解酶阻斷劑；谷氨酸激動(dòng)劑，例如D-環(huán)絲氨酸、羧基苯基甘氨酸、L谷氨酸和順式-哌啶-2，3-二羧酸；天冬氨酸激動(dòng)劑；GABA拮抗劑例如gabazine(SR-95531)、saclofen、比枯枯靈堿、印防己毒素和鹽酸(+)阿撲嗎啡；和多巴胺拮抗劑例如鹽酸螺哌隆、氟哌啶醇和(-)舒必利。
另外的治療劑可以是抗酒精劑。有用的抗酒精劑包括但不限于雙硫侖和納曲酮。
另外的治療劑可以是抗尼古丁劑。有用的抗尼古丁劑包括但不限于可樂(lè)定。
另外的治療劑可以是抗阿片樣物質(zhì)劑。有用的抗阿片樣物質(zhì)劑包括但不限于美沙酮、可樂(lè)定、洛非西定、鹽酸左醋美沙朵、納曲酮和丁丙諾啡。
另外的治療劑可以是抗可卡因劑。有用的抗可卡因劑包括但不限于地昔帕明、金剛烷胺、氟西汀和丁丙諾啡。
另外的治療劑可以是食欲抑制劑。有用的食欲抑制劑包括但不限于芬氟拉明、苯丙醇胺和馬吲哚。
另外的治療劑可以是抗麥角酸二乙基酰胺(“抗-LSD”)劑。有用的抗-LSD劑包括但不限于地西泮。
另外的治療劑可以是抗苯環(huán)利定(“抗-PCP”)劑。有用的抗-PCP劑包括但不限于氟哌啶醇。
另外的治療劑可以是抗帕金森病劑。有用的抗帕金森病劑包括但不限于多巴胺前體例如左旋多巴、L-苯丙氨酸和L-酪氨酸；神經(jīng)保護(hù)劑；多巴胺激動(dòng)劑；多巴胺再攝取抑制劑；抗膽堿能劑例如金剛烷胺和美金剛；和1，3，5-三取代的金剛烷例如1-氨基-3，5-二甲基-金剛烷(Sherm等人的U.S.專利4,122,193)。
另外的治療劑可以是抗抑郁劑。有用的抗抑郁劑包括但不限于阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、setraline、文拉法辛、安非他酮、奈法唑酮、曲唑酮、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來(lái)吉蘭。
另外的治療劑可以是抗焦慮劑。有用的抗焦慮劑包括但不限于苯并二氮雜革類抗焦慮劑，例如阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、clorazepate、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；非苯并二氮雜革類抗焦慮劑，例如丁螺環(huán)酮；和安定藥物例如巴比妥類藥物。
另外的治療劑可以是抗精神病藥物。有用的抗精神病藥物包括但不限于吩噻嗪類藥物，例如氯丙嗪、苯磺酸美索噠嗪、硫利達(dá)嗪、馬來(lái)酸醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪；噻噸類藥物例如氯普噻噸和替沃噻噸；和其它雜環(huán)化合物例如氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、馬茚酮、匹莫齊特和利培酮。優(yōu)選的抗精神病藥物包括鹽酸氯丙嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸替沃噻噸和鹽酸馬茚酮。
另外的治療劑可以是抗肥胖藥物。有用的抗肥胖藥物包括但不限于β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選β-3受體激動(dòng)劑，例如但不限于芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；安非他酮；氟西??；芬特明；苯丙胺；去氧麻黃堿；右苯丙胺；芐非他明；苯甲曲嗪；安非拉酮；馬吲哚；苯丙醇胺；去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑，例如西布曲明；和胰腺脂肪酶抑制劑例如奧利司他。
5.實(shí)施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽向279mg(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(使用Epstein等人，J.Med.Chem.，24481-490(1981)中描述的方法獲得的)中加入7mL 9∶1己烷∶異丙醇，然后加入8滴二乙胺。向所得混合物中滴加異丙醇直至獲得溶液。使用氦氣流將該溶液濃縮至體積為6mL，將6份(每份1mL)該濃縮物施以高效液相色譜法，該色譜法使用裝配有1cm×25cm Daicel CHIRALPAK AD柱(ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pennsylvania)的HPLC裝置。在室溫用含有0.05％二乙胺的95∶5(v/v)己烷異丙醇溶液作為流動(dòng)相以6mL/分鐘的流速進(jìn)行洗脫。收集在約26.08至34分鐘洗脫下來(lái)的級(jí)份，濃縮，獲得了第一殘余物，將其溶解在最少必需量的乙酸乙酯中。使用氮?dú)饬?，將該乙酸乙酯溶液蒸發(fā)，獲得了第二殘余物，將其溶解在1mL乙醚中。向該乙醚溶液中加入1mL用氯化氫氣體飽和的乙醚。形成了沉淀，將其過(guò)濾，用2mL乙醚洗滌，干燥，獲得了33mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽，其具有88％的對(duì)映體過(guò)量。使用上述色譜條件再次純化該產(chǎn)物。如上所述，將在約28至約34分鐘洗脫下來(lái)的級(jí)份濃縮，酸化，干燥，獲得了16.0mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽在甲醇中，2mg/mL濃度下的旋光度[a]25D＝-56°；99.1％對(duì)映體過(guò)量。
6.實(shí)施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽在多巴胺、去甲腎上腺素和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定中的活性比較使用標(biāo)準(zhǔn)多巴胺結(jié)合測(cè)定比較(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的多巴胺、去甲腎上腺素和血清素?cái)z取抑制活性。
6.1.材料和方法6.1.1.多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測(cè)定多巴胺攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定是依據(jù)Madras等人，1989，Mol.Pharmacol.36(4)518-524和Javitch等人，1984，Mol.Pharmacol.26(1)35-44中描述的方法進(jìn)行的。受體源是豚鼠紋狀體膜；放射配體是[3H]WIN 35，428(DuPont-NEN，Boston，Massachusetts)(60-87Ci/mmol)，其中配體終濃度為2.0nM；非特異性決定物是1μM1-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[3-苯基丙基]哌嗪二鹽酸鹽(“GBR 12909”)，這是一種高親合力多巴胺攝取抑制劑；參照化合物也是GBR12909。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據(jù)上述實(shí)施例5的方法獲得的。反應(yīng)是在含有120mM NaCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃-4℃進(jìn)行2小時(shí)。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃纖維濾器上來(lái)終止反應(yīng)。確定捕集到濾器中的放射性，并與對(duì)照值比較以確定測(cè)試化合物與多巴胺攝取位點(diǎn)的相互作用。數(shù)據(jù)列在下表1中。
6.1.3.去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測(cè)定去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定是依據(jù)Raisman等人，1982，Eur.Jrnl.Pharmacol.78345-351和Langer等人，1981，Eur.Jrnl.Pharmacol.72423中描述的方法進(jìn)行的。受體源是大鼠前腦膜；放射配體是[3H]尼索西汀(60-85Ci/mmol)，其中配體終濃度為1.0nM；非特異性決定物是1μM地昔帕明(“DMI”)，這是一種高親合力去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑；參照化合物是地昔帕明(“DMI”)、丙咪嗪、阿米替林或尼索西汀。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據(jù)上述實(shí)施例5的方法獲得的。反應(yīng)是在含有300mMNaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃4℃進(jìn)行4小時(shí)。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃纖維濾器上來(lái)終止反應(yīng)。確定捕集到濾器中的放射性，并與對(duì)照值比較以確定測(cè)試化合物與去甲腎上腺素?cái)z取位點(diǎn)的相互作用。數(shù)據(jù)列在下表2中。
6.1.3.血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測(cè)定血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定是依據(jù)D’Amato等人，1987，Jrnl.Pharmacol.&Exp.Ther.242364-371和Brown等人，1986，Eur.Jrnl.Pharmacol.123161-165中描述的方法進(jìn)行的。受體源是人血小板膜；放射配體是[3H]西酞普蘭(70-87Ci/mmol)，其中配體終濃度為0.7nM；非特異性決定物是1μM氯丙咪嗪，這是一種高親合力血清素?cái)z取抑制劑；參照化合物是丙咪嗪。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據(jù)上述實(shí)施例5的方法獲得的。反應(yīng)是在含有120mM NaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于25℃進(jìn)行1小時(shí)。通過(guò)快速真空過(guò)濾到玻璃纖維濾器上來(lái)終止反應(yīng)。確定捕集到濾器中的放射性，并與對(duì)照值比較以確定測(cè)試化合物與血清素?cái)z取位點(diǎn)的相互作用。數(shù)據(jù)列在下表3中。
6.2.結(jié)果表1多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 2.61×10-7(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.54×10-7GBR 12909 1.16×10-8表2去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.42×10-7鹽酸地昔帕明(“DMI”) 1.13×10-9N/A＝?jīng)]有可測(cè)定的親合力表3血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.87×10-7鹽酸丙咪嗪 2.64×10-8N/A＝?jīng)]有可測(cè)定的親合力表1中的數(shù)據(jù)表明，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽對(duì)于多巴胺攝取位點(diǎn)都有親合力。相反，表2和3中的數(shù)據(jù)表明，(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽對(duì)于去甲腎上腺素和血清素?cái)z取位點(diǎn)都有親合力，而(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽對(duì)于去甲腎上腺素和血清素?cái)z取位點(diǎn)都沒(méi)有可測(cè)定的親合力。雖然(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽對(duì)多巴胺攝取位點(diǎn)的結(jié)合親合力高于(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽，但是使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽來(lái)抑制多巴胺攝取可以比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽更有利，因?yàn)槠鋵?duì)于抑制多巴胺攝取有特異性。換句話說(shuō)，使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽可防止與抑制去甲腎上腺素?cái)z取和血清素?cái)z取有關(guān)的不利副作用例如高血壓和性功能障礙。
據(jù)表明，成功地抑制多巴胺再攝取與治療注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥和成癮病癥有關(guān)(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22；Noble，1994，Alcohol Supp。235-43；和Blum等人，1995，Pharmacogenetics 5121-141)。因?yàn)槠鋵?duì)于抑制多巴胺攝取的特異性，所以在治療或預(yù)防患者中可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥方面，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽或其可藥用鹽更有利。
本發(fā)明的范圍不限于實(shí)施例中公開(kāi)的具體實(shí)施方案，這些實(shí)施方案旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明的幾個(gè)方面，并且功能等同的任何實(shí)施方案都在本發(fā)明范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文顯示和描述的那些以外，本發(fā)明的各種變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并且在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
引用的多個(gè)參考文獻(xiàn)都全文引入本文以供參考。
權(quán)利要求
1.各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的(-)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽，它含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
3.權(quán)利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽，它含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
4.包含有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物還包含另外的治療劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗注意力缺陷障礙劑。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗成癮病癥劑。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗酒精劑。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗尼古丁劑。
11.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗阿片樣物質(zhì)劑。
12.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗可卡因劑。
13.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是食欲抑制劑。
14.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗-LSD劑。
15.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗-PCP劑。
16.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗帕金森病劑。
17.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗抑郁劑。
18.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗焦慮劑。
19.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗精神病劑。
20.權(quán)利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗肥胖藥物。
21.治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求2 1的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
24.治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法，其中所述病癥選自注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病和抽搐病癥，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
25.治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法，其中所述病癥是成癮病癥，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述注意力缺陷障礙選自注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要活動(dòng)過(guò)強(qiáng)-沖動(dòng)型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，組合型；行為障礙；和對(duì)抗性挑釁行為障礙。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述抑郁癥選自復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁癥；心境惡劣病癥；和單次發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所述帕金森病是精神安定藥引起帕金森綜合征。
29.權(quán)利要求24的方法，其中所述抽搐病癥選自圖雷特精神障礙、慢性運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)聲抽搐障礙、短時(shí)抽搐性障礙、口吃、孤獨(dú)癥和軀體癥狀化障礙。
30.權(quán)利要求25的方法，其中所述成癮病癥選自飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、與酒精有關(guān)的病癥、與尼古丁有關(guān)的病癥、與苯丙胺有關(guān)的病癥、與大麻有關(guān)的病癥、與可卡因有關(guān)的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關(guān)的病癥以及與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的病癥。
31.治療或預(yù)防注意力缺陷障礙的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所述注意力缺陷障礙選自注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，主要活動(dòng)過(guò)強(qiáng)-沖動(dòng)型；注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙，組合型；行為障礙；和對(duì)抗性挑釁行為障礙。
35.治療或預(yù)防抑郁癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述抑郁癥選自復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁癥；心境惡劣障礙；和單次發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥。
39.治療或預(yù)防肥胖的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
42.治療或預(yù)防帕金森病的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
45.治療或預(yù)防成癮病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
48.權(quán)利要求45的方法，其中所述成癮病癥選自飲食障礙、沖動(dòng)控制障礙、與酒精有關(guān)的病癥、與尼古丁有關(guān)的病癥、與苯丙胺有關(guān)的病癥、與大麻有關(guān)的病癥、與可卡因有關(guān)的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關(guān)的病癥以及與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的病癥。
49.治療或預(yù)防抽搐病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預(yù)防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約2％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過(guò)約1％w/w的相應(yīng)(+)-對(duì)映體。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述抽搐病癥選自圖雷特精神障礙、慢性運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)聲抽搐障礙、短時(shí)抽搐性障礙、口吃、孤獨(dú)癥和軀體癥狀化病癥。
53.獲得權(quán)利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第一級(jí)份；和(b)讓第一級(jí)份流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述方法還包括步驟(c)將第二級(jí)份濃縮。
55.獲得權(quán)利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機(jī)洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第一級(jí)份；(b)將第一級(jí)份濃縮以提供殘余物；和(c)讓有機(jī)洗脫劑與殘余物的溶液流過(guò)手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(yīng)(+)-對(duì)映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的第二級(jí)份。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述方法還包括步驟(d)將第二級(jí)份濃縮。
全文摘要
本發(fā)明涉及(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽，含有(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物，和治療或預(yù)防可通過(guò)抑制多巴胺再攝取來(lái)減輕的病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病癥是注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥或成癮病癥。(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽優(yōu)選基本上不含其相應(yīng)的(+)－對(duì)映體。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1575170SQ02821199
公開(kāi)日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2002年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者A·S·利帕, J·W·埃普斯坦 申請(qǐng)人:多夫藥品公司