專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢菌素衍生物的制作方法
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及由下列通式代表的新型頭孢烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過(guò)一環(huán)上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團(tuán)； X為鹵素；Y為氫或鹵素； A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R1為氫或羧基保護(hù)基團(tuán)。這些衍生物為革蘭氏陽(yáng)性抗菌劑，特別用于由對(duì)2,6-二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(以下也稱(chēng)為MRSA或?qū)?,6-二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色葡萄球菌)所引起的疾病的治療。
2．現(xiàn)有技術(shù)的說(shuō)明文獻(xiàn)中公開(kāi)了大量的具有各種C-3和C-7取代基的頭孢烯衍生物。
有關(guān)本發(fā)明的C-7取代基，美國(guó)專(zhuān)利3,345,366公開(kāi)了下列類(lèi)型的頭孢烯衍生物
其中R1為氫或氯、R2為羥基或氨基，Z為氧或硫，A為乙酰氧基或N-吡啶鎓，M為氫、藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性陽(yáng)離子或者當(dāng)A為N-吡啶鎓時(shí)為一陰離子電荷。該方法也在Antimicrob.Ag.Chemother.Meeting,1968，第109-114頁(yè)(Hobby,G.L)和JP50083383中論述過(guò)。
EP638,574A1公開(kāi)了下列通式的頭孢烯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其C6和C7的差向異構(gòu)體
其中X=不存在、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NH-；Y=-CH、N-；Z=-H、鹵素、-OH、C1-C5O-烷基、-OCH2CONH2、-OCONH2、-OSO2NH2、-OCH2CN、-NH2或者其本身或者被C1-C6烷基取代、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、
C1-C4直鏈酸的酰胺、苯及甲苯生物的酰胺、-NO2、-NO、-CHO、-CH2OH、-COOH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-S-烷基(其中所述烷基為C1-C3)、-CF3；R=-H、-OH、其烷基可能含有鹵素的C1-C5-O-烷基、或?yàn)橛坞x的或與堿金屬或堿土金屬成鹽的酸性官能團(tuán)、堿性官能團(tuán)如-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH-CH3、-OCH2(o,m,p)-吡啶基、-OCH2CN、-OCH2CONH2、-OCH2SO2NH；n=0-4A=-S-、-O、-CH2-、-SO-、-SO2-；R1=頭孢菌素的特征結(jié)構(gòu)基團(tuán)，如-Cl、-H、-OCH3、-CH2OCH2NH2、-CH2OCH3、-CH3、-CH=CH-CH3、-CF3、-CO2R2、-SO2R(其中R2為烷基或芳基)、
本發(fā)明化合物中所用的C-3取代基在頭孢烯領(lǐng)域中是熟知的，但以前未見(jiàn)與本發(fā)明中的C-7取代基相結(jié)合。申請(qǐng)者已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物中所提供的C-3和C-7取代基的結(jié)合為商業(yè)上可行的抗-MRSA的頭孢烯產(chǎn)品出乎意料地給出了其所需的理想的溶解性、活性及毒性公布型。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一系列新的具有下列通式的頭孢烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過(guò)一環(huán)上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團(tuán)；X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R1為氫或羧基保護(hù)基團(tuán)。
式Ⅰ化合物是可用于治療人或其它動(dòng)物由各種革蘭氏陽(yáng)性菌、特別是對(duì)2,6-二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色萄萄球菌所引起的感染的抗菌劑。
本發(fā)明還包括制備式Ⅰ化合物以及含有所述化合物結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物的方法。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供以上通式Ⅰ的新型頭孢烯衍生物，其為可用于治療人或其它動(dòng)物感染疾病的抗菌劑。這些化合物對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性微生物如肺炎葡萄球菌(S.pneumoniae)、化膿性葡萄球菌(S.pyogenes)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、糞腸球菌(E.faecalis)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)顯示出很好的抗菌活性，特別可用于抗對(duì)2,6-二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色葡萄球菌的菌株。
式Ⅰ化合物的特征在于，在頭孢烯環(huán)的3-位上有一以下類(lèi)型的任選取代的吡啶鎓硫代甲基基團(tuán)
以及下列類(lèi)型的7-取代基
其中X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CO3H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)(優(yōu)選1或2)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑； L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、由一或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代
、鹵素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基所取代的四唑基或N=CR7(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃或噻吩環(huán))的取代基所取代的C2-C6烷基、苯基或者由1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、鹵素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由C1-C6烷基所取代的四唑基或N=CR7(其中R7定義同上)的取代基所取代的苯基；而R1為氫或羧基保護(hù)基。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為鹵素；Y為投或鹵素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、由一或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、鹵素、SO3H、PO3H2、四唑基、
或
(其中R7為由-CO2HA或者-SO3H基團(tuán)任選取代的呋喃基或噻吩基)的取代基所取代的C1-C6烷基、苯基或者由1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、SO3H、PO3H2、四唑基、
或鹵素的取代基所取代的苯基；而R1為氫或羧基保護(hù)基。
在上述式Ⅰ和式ⅠA化合物中特別優(yōu)選的下式基團(tuán)
包括
特別優(yōu)選的下式基團(tuán)
包括
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括以下
其中R1為氫或羧基保護(hù)基
1-[3-[N-(N-甲基)嗎啉代)]-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[N-吡咯烷基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[甲基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-[[(1S)-(羧基-1-乙基(氨基)羰基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲硫基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[氨基羰基甲基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲硫基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[3-羥基-4-羧基苯基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[5-(磺酰呋喃-2-基)-甲基亞氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧乙-1-基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-羧基苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲基磺酰基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(羧甲基磺?；?苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(((羧甲基)氨基)羰基)乙酰氨基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羧甲基)氨基)羰基)乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
1-[3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-3-基)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(5-羧基-2-噻吩)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[氨基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羧甲基)氨基)羰基)乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[N-(N-甲基)嗎啉代]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-(((羰甲基)氨基)羰基乙烯基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽
2,6-二甲基-1-[1,2-二甲基-1H-咪唑-3-基)丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(N-羧甲氨基磺酰基)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽或者
1-[2-羥乙基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(5-羧基-2-呋喃)苯硫基]乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽；或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
詳細(xì)說(shuō)明式Ⅰ及式ⅠA化合物的取代基定義(a)“鹵素”包括氯、溴、氟和碘，優(yōu)選氯和溴，最優(yōu)選氯。(b)脂族的“烷基”可以是含有特定數(shù)目碳原子的直或支鏈。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的無(wú)毒酸加成鹽，例如，與如鹽酸、磷酸、硫酸、馬來(lái)酸、乙酸、枸櫞酸、琥珀酸、苯甲酸、富馬酸、扁桃酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、三氟乙酸、氫碘酸、氫溴酸等成的鹽。本發(fā)明的一些化合物具有酸性氫，因此可以常用的方法與堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽，如銨鹽、堿金屬鹽(特別是鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(特別是鈣和鎂鹽)以及那些與適當(dāng)有機(jī)堿如低級(jí)烷基胺(甲胺、乙胺、環(huán)己胺等)或與取代的低級(jí)烷基胺(如羥基取代的烷基胺如二乙醇胺、三乙醇胺或三-(羥甲基)氨基甲烷)，或者與如哌啶或嗎啉等堿而形成的鹽也包括在術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”之中。
本發(fā)明酸加成鹽形成的化合物可寫(xiě)作為
其中XΘ代表酸性陰離子，而R1為氫或羧基保護(hù)基。可選擇相反的陰離子X(jué)Θ以為治療給藥提供藥學(xué)上可接受的鹽。
羧基保護(hù)基R1是指包括易于除去的酯基，該酯基在用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)步驟中一般用于保護(hù)羧基，并且可通過(guò)不導(dǎo)致該分子其余部分任何明顯破壞的方法來(lái)除去，如通過(guò)化學(xué)或酶水解，在溫和條件下與化學(xué)還原劑處理、紫外燈照射或催化氫化的方法。這些保護(hù)基的實(shí)例包括二苯甲基、對(duì)硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、三氯乙基、甲硅烷基如三甲硅烷基、苯甲酰甲基、乙酰甲基、鄰硝基芐基、4-吡啶基甲基和C1-C6烷基如甲基、乙基或叔丁基。那些在生理?xiàng)l件下水解的基團(tuán)如新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氫化茚基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧基乙基和甲氧基甲基也包括在這些保護(hù)基之中。本發(fā)明帶有這些生理上可水解的羧基保護(hù)基的化合物在此也被稱(chēng)為“前體藥物”。其中R1是一生理上可除去的保護(hù)基的本發(fā)明化合物可直接用作抗菌劑。其中R1保護(hù)基為生理上不可除去的化合物是有用的中間體，其可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的常用脫保護(hù)方法很容易轉(zhuǎn)變成生物活性性形式。
其中一羥苯取代基在生理?xiàng)l件下與一可水解的基團(tuán)酯化的本發(fā)明的化合物也包括在此所用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”的范圍之內(nèi)。可應(yīng)用這些羥基保護(hù)基例如增強(qiáng)頭孢烯衍生物的溶解性。這種類(lèi)型的適當(dāng)?shù)孽ァ扒绑w藥物”的實(shí)例是那些其中一或多個(gè)羥基取代基轉(zhuǎn)化成硫酸酯(-OSO3H)或磷酸酯(-OPO3H2)基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)常用的方法來(lái)制備。通過(guò)下列反應(yīng)方案概括適當(dāng)?shù)姆椒?
為詳細(xì)說(shuō)明以上方法，首先要制備Ⅵ型的中間體，例如，通過(guò)以下說(shuō)明類(lèi)似的方法
然后將酸性中間體Ⅵ與一具有3-取代基離去基團(tuán)的適當(dāng)?shù)念^孢烯中間體偶聯(lián)。例如，該離去基團(tuán)可以是乙酰氧基或鹵素。在本反應(yīng)方案說(shuō)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該頭孢烯是3-氯甲基頭孢烯Ⅴ，但其它適當(dāng)?shù)脑?-位上具有相當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)的頭孢烯中間體也可應(yīng)用。頭孢烯中間體Ⅴ可通過(guò)頭孢菌素工藝中熟知的一般?；椒ㄓ芒龌蚱浠钚匝苌秕；蒒-?；虚g體Ⅳ。除使用游離的芳基硫代乙酸如與適當(dāng)?shù)目s合劑如二環(huán)己基碳二亞胺以外，還可使用?；瘎龅牡葍r(jià)酰化衍生物，如酸酐、混酐、活化酯、或酰鹵。頭孢烯中間體優(yōu)選具有由可易除去的常用羥基保護(hù)基保護(hù)的羧基。這些保護(hù)基以上討論過(guò)，包括芐基、4-硝基芐基、1,1-二甲基乙基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、烯丙基等等。其它的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基實(shí)例在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，Theodora W.Greene(JohnWiley&Sens,1991)，第5章中說(shuō)明。在一個(gè)實(shí)施方案中，可將中間體Ⅴ在二環(huán)己基碳二亞胺存在下，而且在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中用酸Ⅵ酰化。該反應(yīng)溫度一般在-20℃至50℃之間。反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去不溶物，濃縮濾液，將殘留物用相對(duì)非極性溶劑如乙醚或乙酸乙酯處理，而生成所要求的產(chǎn)物的沉淀。另外，可將酸Ⅵ例如通過(guò)用亞硫酰氯在有或無(wú)一溶劑如二氯甲烷中處理，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，然后在堿如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下與頭孢烯胺Ⅴ偶合而生成中間體Ⅳ。頭孢烯Ⅳ一般在水溶液處理后，再蒸除揮發(fā)性溶劑，然后用相對(duì)非極性溶劑如乙醚或乙酸乙酯研磨該化合物而分離出。該中間體可作為X=氯化物的衍生物用于下一步反應(yīng)中，或可在一溶劑如丙酮中用適當(dāng)?shù)慕饘冫u化物處理，而轉(zhuǎn)化成X=溴化物或X=碘化物的衍生物。
為制備季銨化的頭孢烯Ⅰ，將中間體Ⅳ在酸性條件下脫保護(hù)，然后將得到的中間體Ⅳ’與一硫代吡啶酮衍生物Ⅲ反應(yīng)。例如，當(dāng)R為二苯甲基或4-甲氧基芐基時(shí)，將Ⅳ用純?nèi)宜崽幚砘蛟谝欢栊匀軇┤缍燃淄橹刑幚矶@得頭孢烯酸Ⅳ’。也可用一試劑如苯甲醚來(lái)清除被釋放的酯保護(hù)基。反應(yīng)溫度一般為室溫或低于室溫。該脫保護(hù)也可通過(guò)在一溶劑如甲醇中用其它質(zhì)子酸如鹽酸處理來(lái)進(jìn)行。終產(chǎn)物一般通過(guò)沉淀或重結(jié)晶來(lái)分離。Ⅳ’與硫代吡啶酮衍生物Ⅲ在一溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、甲醇、或其它適當(dāng)溶劑中在-20℃至100℃之間反應(yīng)，生成靶產(chǎn)物季銨化頭孢素Ⅰ。終產(chǎn)物按以上說(shuō)明的方法分離。硫代吡啶酮Ⅲ一般根據(jù)T.Takahashi等，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.209751和I.E.Elkholy等，J.Heterocyclic Chem.Vol.11,p.487(1974)中說(shuō)明的類(lèi)似方法來(lái)制備。該方法需要4-硫代吡喃酮(歐洲專(zhuān)利No.209751)與適當(dāng)?shù)牟吩谝蝗軇┤缂状蓟蛞掖妓芤褐性?℃至78℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。該伯胺在所述分子中存在游離酸基團(tuán)的實(shí)施方案中可以是兩性離子的形式。在這些情況下，加入堿如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或吡啶在現(xiàn)場(chǎng)形成游離胺。該產(chǎn)物可通過(guò)蒸除揮發(fā)性溶劑，然后用一溶劑如乙醚或乙酸乙酯研磨，作為其鈉鹽而分離出。另外，可將反應(yīng)混合物酸化，再用有機(jī)溶劑提取，以得到作為游離羧酸的產(chǎn)物。如果該羧化物基團(tuán)被保護(hù)為酯，則所述胺可以是游離的或作為酸式鹽存在。在后一種情況中，加入堿如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或吡啶，而在現(xiàn)場(chǎng)形成游離胺。產(chǎn)物一般通過(guò)沉淀或通過(guò)反相柱層析、再除去揮發(fā)性溶劑而分離。
其它代表性的中間體Ⅵ基團(tuán)可按以下制備原材料部分的說(shuō)明來(lái)制備。
要清楚在以上反應(yīng)中使用的取代基可含有某些可能導(dǎo)致不合需要的副反應(yīng)的反應(yīng)-敏感性官能團(tuán)如氨基或羧化物基團(tuán)，在這種情況下，這些基團(tuán)可用本領(lǐng)域那些技術(shù)熟練人員所熟知的常用保護(hù)基來(lái)保護(hù)。例如，式Ⅲ的硫代吡啶酮中間體可具有被保護(hù)為叔丁氧基氨基甲酸酯的氨基官能團(tuán)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基及其除去方法如在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，Theodora W.Greene(JohnWiley&Sons,1991)中說(shuō)明。這些“被保護(hù)”的中間體及終產(chǎn)物也包括在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
所要求的終產(chǎn)物可或者以?xún)尚噪x子或者通過(guò)在該兩性離子中加入適當(dāng)酸如HCl、HI或甲磺酸而形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式來(lái)得到?？蓪⑵渲蠷1為氫或帶負(fù)電荷的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上或接受的鹽通過(guò)常用的方法轉(zhuǎn)化成其中R1是生理上能水解的酯基的對(duì)應(yīng)的化合物。
要知道式Ⅰ范圍內(nèi)的某些產(chǎn)物可能具有能導(dǎo)致形成光學(xué)異構(gòu)體C-3取代基團(tuán)。本發(fā)明包括所有的這些光學(xué)異構(gòu)體以及其差向異構(gòu)體混合物、即R-或S-外消旋體形式。
其中R1為氫、帶負(fù)電荷或生理上能水解的羧基保護(hù)基的新型的通式Ⅰ(包括ⅠA化合物)的頭孢菌素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物對(duì)很多革蘭化陽(yáng)性有很強(qiáng)抗菌活性。雖可用其如作為促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的飼料添加劑、食物防腐劑、工業(yè)上應(yīng)用的殺菌劑，例如在水基涂料中以及在造紙廠的白水中抑制有害菌的生長(zhǎng)，以及作為消毒劑消滅或抑制醫(yī)療及牙科設(shè)備中有害菌的生長(zhǎng)，但它們尤其可用于治療人或其它動(dòng)物的對(duì)這些新衍生物敏感的革蘭氏陽(yáng)性菌所引起的感染性疾病。由于它們有抗MRSA生物體極好的活性，所以特別用其來(lái)治療由這些細(xì)菌所引起的感染。
本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物可單獨(dú)或制成藥用組合物來(lái)使用，所述藥用化合物除活性頭孢烯成分外，還包括在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。該類(lèi)化合物可通過(guò)多種途徑給藥，如口服、局部或非腸道(靜脈或肌內(nèi)注射)給藥。藥用組合物可以是固體形式如膠裹、片劑、粉末等，或者是液體形式如溶液、混懸液或乳液。用于優(yōu)選給藥途徑注射的組合物可被制成安瓿中或多劑量容器中的單位劑量形式，而且可以含有添加劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑及分散劑。所述組合物可以是現(xiàn)成使用的形式，或粉末形式以供在給藥時(shí)與適當(dāng)?shù)娜苊饺鐭o(wú)菌水配制而成。
給藥的劑量在很大的程度上依據(jù)所用的特定化合物、制成的特定組合物、給藥途徑、宿主的性質(zhì)及狀況以及所治療的特定位置及生物體而定。特別優(yōu)選的劑量及使用途徑的選擇留給醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)判斷。但一般地，對(duì)哺乳動(dòng)物宿主來(lái)講，將該類(lèi)化合物以胃腸外或口服給藥，劑量為每天約50mg至20g之間。給藥一般分劑量進(jìn)行，如一日三至四次，與頭孢菌素如頭孢氨噻肟的給藥類(lèi)似。
體外活性下面實(shí)施方案1-22中制備的化合物在溶于水及用營(yíng)養(yǎng)肉湯稀釋后的樣本通過(guò)試管稀釋測(cè)定，得到如下對(duì)所指出的微生物的最小抑制濃度(MIC)值。按照由國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)所推薦肉湯稀釋測(cè)定來(lái)測(cè)定MIC。除鏈球菌屬用Todd Hewitt肉湯試驗(yàn)外，都使用Mueller-Hinton培養(yǎng)基試驗(yàn)。最后的細(xì)菌接種物含有大約為5×105cfu/ml，將培養(yǎng)皿在周?chē)諝庵?鏈球菌屬在5％CO2中)35℃下培養(yǎng)18小時(shí)。MIC定義為防止可見(jiàn)生長(zhǎng)的最低藥物濃度。
微生物 MIC值ug/ml金黃色葡萄球菌2,6-二甲氧苯青霉素抗性A27223 ≤8肺炎萄萄球菌A9585 ≤2化膿性葡萄球菌A9604≤2糞腸球菌A20688 ≤8金黃色葡萄球菌A9537，青霉素酶陰性 ≤1金黃色葡萄球菌A15090，青霉素酶陽(yáng)性 ≤1表皮葡萄球菌A24548 ≤1表皮葡萄球菌A25783,2,6-二甲氧苯青霉素抗性 ≤2溶血葡萄球菌A21638 ≤8體內(nèi)活性也測(cè)定了以下實(shí)施方案1-22中所制備的化合物肌內(nèi)注射給試驗(yàn)性感染上代表性的MRSA菌株A27223的小鼠后的體內(nèi)治療效力。
抗菌劑對(duì)小鼠金黃色葡萄球菌全身感染的效力的測(cè)定生物體將試驗(yàn)生物體，即用在小鼠上產(chǎn)生全身感染的MRS菌株A27223培養(yǎng)在兩個(gè)大的腦心浸液瓊脂平皿上。在每個(gè)培養(yǎng)皿上涂上0.5ml冷凍的儲(chǔ)用培養(yǎng)物。然后將培養(yǎng)皿在30℃下培養(yǎng)18小時(shí)。次日用20ml腦心浸液肉湯沖洗每個(gè)培養(yǎng)皿，然后合并在一起。用顯微鏡直接數(shù)出1∶1000培養(yǎng)皿洗滌液的稀釋液中微生物的數(shù)目。得到直接數(shù)目后，計(jì)算出每毫升生物體數(shù)目。通過(guò)在4％的豬粘蛋白中稀釋?zhuān)瑢?shù)目調(diào)節(jié)到所要求的接種量。所要求的攻擊量(給小鼠的生物體數(shù)量)是每只小鼠2.4×108cfu/0.5ml的MRSA菌株A27223。用0.5ml的攻擊量腹膜內(nèi)感染給小鼠。用10只未經(jīng)感染處理的小鼠作為對(duì)照。
鼠使用的小鼠為成年ICR鼠。小鼠平均體重為20-26g。
藥物制備及處理除另有說(shuō)明，化合物進(jìn)行4個(gè)劑量水平(25、6.25、1.56和0.39mg/ml)試驗(yàn)而且用5％的cremophor制備。用萬(wàn)古霉素作對(duì)照化合物，劑量為6.25、1.56、0.39和0.098mg/kg。它用0.1M磷酸緩沖液來(lái)制備。每個(gè)劑量水平用5只受感染的小鼠，將它們用0.2ml待測(cè)的化合物治療，優(yōu)選通過(guò)肌內(nèi)注射。治療從感染后15分鐘和2小時(shí)時(shí)開(kāi)始。
試驗(yàn)期間PD50(保護(hù)50％的小鼠不死所給的藥物劑量)試驗(yàn)進(jìn)行5天。在此期間，每天檢查小鼠的死亡率，記錄死之?dāng)?shù)。用每個(gè)劑量下的累積死亡率來(lái)計(jì)算每個(gè)化合物的PD50值。5天結(jié)束時(shí)吸入CO2處死存活的小鼠。
計(jì)算用Spearman-Karber方法用計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行PD50的實(shí)際計(jì)算。
結(jié)果用PD50值所表示的體內(nèi)效力范圍為0.8-22.0mg/kg(對(duì)某些化合物，要進(jìn)行一個(gè)以上的試驗(yàn)；所表示的范圍是多個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)的至少一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果)。
說(shuō)明性實(shí)施例以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但并不作為其限定。實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)是本領(lǐng)域技術(shù)熟練技術(shù)人員所熟知的常用縮寫(xiě)。所用的某些縮寫(xiě)如下所示
h =小時(shí)mol=摩爾mmol =毫摩爾g =克THF=四氫呋喃L =升ml =毫升Et2O =乙醚EtOAc =乙酸乙酯BOC=丁氧羰基DCC=二環(huán)己基碳二亞胺DPM=二苯甲基Ph3P =三苯膦t-Bu =叔丁基EtOH =乙醇Bu3N =三丁胺MeOH =甲醇DMF=二甲基甲酰胺DABCO =1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷T(mén)FA=三氟乙酸DMS=二甲硫m-CPBA =間氯過(guò)苯甲酸TFAA =三氟乙酸酐TEA=三乙胺在以下實(shí)施例中，所有給出的溫度為攝氏度。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)光譜使用Bruker AM-300或Varian Gemini300光譜儀測(cè)定。除另有說(shuō)明，所有光譜均在CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或D2O中測(cè)定?；瘜W(xué)位移用相對(duì)于四甲硅烷(TMS)或參比溶劑峰的δ單位記錄，質(zhì)子間偶合常數(shù)用赫茲(Hz)記錄。裂解方式按如下表示s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；dd，兩個(gè)雙重峰；dt，兩個(gè)三重峰；appd，表觀雙重峰，等等。質(zhì)譜利用直接化學(xué)離子化(DCI，異丁烯)、快速原子轟擊(FAB)、或電子離子噴霧(ESI)在Kratos MS-50或Finnegan4500儀器上記錄。
分析型薄層層析(TLC)在預(yù)涂制的硅膠板(60F-254)上進(jìn)行，用UV燈、碘蒸氣、和/或通過(guò)與甲醇磷鉬酸加熱著色來(lái)顯色。柱層析，也稱(chēng)快速層析，是使用細(xì)碎的硅膠在略高于大氣壓的壓力下用所指明的溶劑在玻璃柱中進(jìn)行。反相分析型薄層層析是在預(yù)涂制的反相板上進(jìn)行，用UV燈或碘蒸氣顯色。反相柱層析是使用Baker十八烷基(C18)、40mm玻璃柱中進(jìn)行的。
原材料的制備方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
A．酸2的合成將酸1(2.00g,0.006mol)溶解于50ml EtOH中，加入PtO2(1.00g,0.004mol)。將混合液在20psi壓力下氫化18小時(shí)。1H-NMR分析表明反應(yīng)只進(jìn)行了30％的轉(zhuǎn)化。再加入PtO2(0.400g,0.002mol)，繼續(xù)在20psi壓力下氫化6小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)僅完成50％。過(guò)濾固體，將濾液用新制PtO2(1.00g,0.004mol)處理，再在20psi壓力下氫化20小時(shí)。反應(yīng)還表明有一些起始的烯烴。此時(shí)過(guò)濾混合液，濃縮濾液。將殘留物經(jīng)硅膠層析，用CH2Cl2作為洗脫劑，再用甲醇/CH2Cl2(達(dá)到15％甲醇)作梯度洗脫。得到酸2(0.750g,0.002mol；33％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CKCl3):δ7.40(s,1H,ArH),7.30(s,1H,aRH),3.72(s,2H,SCH2),2.96(t,2H,J=8Hz,ArCH2),2.54(t,2H,J=8Hz,CH2CO2R),1.43(s,9H,C(CH3)3)。B．酸4的合成將二酯3(7.00g,0.019mol)混溶于40ml CH2Cl2中。加入苯甲醚(1ml)，再加入15ml三氟乙酸。將混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑濃縮到約15ml，加入過(guò)量乙醚而沉淀出白色固體。收集固體，用乙醚洗滌，真空干燥得酸4(4.85g,0.015mol；79％收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(s,1H,ArH),7.71(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.43(s,1H,ArH),6.69(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2),4.19(s,2H,SCH2),3.66(s,3H,OCH3)。C．羥基琥珀酰亞胺酯5的合成將酸4(8.75g,0.027mol)在氮?dú)庀禄烊苡?5ml THF中。加入二環(huán)己基碳二亞胺(1M CH2Cl2液，28.7ml,0.029mol)，再加入N-羥基琥珀酰亞胺(3.14g,0.027mol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合液用約30ml丙酮稀釋?zhuān)^(guò)濾除去二環(huán)己基脲，再濃縮至約25ml。濾除生成的固體，將濾液蒸發(fā)至干。得到粗品5，為白色固體(12.3g)，其具有足夠純度可直接用于隨后的反應(yīng)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H,ArH),8.01(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.50(s,1H,ArH),7.17(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2),4.23(s,2H,SCH2),3.68(s,3H,OCH3),2.84(m,4H,CH2CH2)。D．酰胺6的合成將氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽(5.19g,0.031mol)在氮?dú)庀禄烊苡?0ml干燥的DMF中。加入N-甲基嗎啉(3.90ml,0.036mol)，然后將混合液冷卻至0℃。加入粗品羥基琥珀酰亞胺酯5(12.3g)，再將混合液在0℃下攪拌10分鐘。除去冷卻浴，再將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，濃縮混合液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，置于分液漏斗中。將該溶液用0.4NHCl水溶液、0.1N NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到清凈的酰胺6，為淡黃色固體(10.4g,0.024mol；從酸4起89％的收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(t,1H,J=8Hz,NH),7.81(s,1H,ArH),7.59(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.47(s,1H,ArH),6.80(d,1H,J=16Hz,C=CHCONH),4.20(s,2H,SCH2),3.85(d,2H,J=8Hz,NCH2CO2),3.67(s,3H,OCH3),1.41(s,9H,C(CH3)3)。E．2,4,5-三氯苯甲醛8的合成將酯7(1.03g,3.35mmol)溶于200ml CH2Cl2和100ml甲醇中。將混合液冷卻至-78℃，向溶液中通入臭氧直至溶液變藍(lán)。用氧氣清洗混合液，然后加入1.3ml二甲硫。讓混合液溫至室溫，蒸除溶劑。將粗殘留物在乙醚和水之間分配。將乙醚層用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。濃縮乙醚層，再經(jīng)硅膠層析，用25％CH2Cl2/己烷作洗脫劑，得到8(0.55g,2.63mmol；79％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H,CHO),7.89(s,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH)。F．2,4,5-三氯苯甲酸9的合成將2,4,5-三氯苯甲醛(0.275g,1.31mmol)溶于8ml丙酮中。加入稍過(guò)量的瓊斯試劑，將混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入甲醇(約6ml)，5分鐘后將混合液在二氯甲烷和水之間分配。將水相用氯仿提取(2X)，再將合并的有機(jī)提取液用水、鹽水沖洗。干燥(MgSO4)有機(jī)相，濃縮得到純品2,4,5-三氯苯甲酸9(0.285g,1.26mmol；96％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH)。G．2,4,5-三氯苯甲酸叔丁酯10的合成將置于帕樂(lè)氫化瓶中的酸9(2.93g,13.0mmol)(通氮?dú)庀?溶于55ml二噁烷中。將該瓶冷卻至-78℃，小心加入5m濃硫酸，再加入約50ml液體異丁烯(冷卻至-78℃)。將瓶密封，在帕樂(lè)搖動(dòng)器上攪動(dòng)過(guò)夜(約19.5小時(shí))。將密封的瓶通氣，再將溶液緩緩加入裝有半飽和NaHCO3水溶液和乙醚的分液漏斗中。水層用乙醚提取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)硅膠層析，用己烷，再用25％CH2Cl2/己烷洗脫，得到酯10，為淺黃色油狀物(2.56g,9.10mmol；70％收率)，冰箱中放置過(guò)夜后固化成米色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(s,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),1.58(s,9H,C(CH3)3)。H．二酯11的合成使用下列合成二酯3說(shuō)明的方法，將酯10(2.5g,11.3mmol)轉(zhuǎn)化成二酯11(3.20g,9.12mmol；81％收率)。經(jīng)硅膠層析以80％二氯甲烷/己烷洗脫得二酯11，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),3.75(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.58(s,9H,C(CH3)3)。I．酸12的合成將二酯11(1.60g,4.56mmol)溶于5ml二氯甲烷中。加入三氟乙酸(2ml)，將混合液在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得12(1.24g,4.20mmol；92％收率)，為一純度足以直接用于下步反應(yīng)的棕褐色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.87(s,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),4.23(s,2H,SCH2),3.68(s,3H,OCH3)。J．酰胺13的合成將酸12(1.24g,4.20mmol)溶于14ml干燥THF中。加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.866g,4.20mmol)，再加入氨基乙酸叔丁酯(0.550g,4.20mmol)，將混合液在室溫下攪拌2小時(shí)。向燒瓶中加入乙醚，過(guò)濾除去固體。蒸發(fā)濾液得1.96g粗品。用80％CH2Cl2/己烷經(jīng)硅膠層析，再用20％乙酸乙酯/己烷再次層析得酰胺13(0.844g,207mmol；49％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),4.12(d,2H,J=6Hz,NCH2CO2),3.77(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.48(s,9H,C(CH3)3)。K．酯15的合成將2,4,5-三氯苯硫酚(35.0g,0.166mol)溶解于500ml二氯甲烷中，冷卻至0℃。加入三乙胺(22.0g,0.217mol)，再加入溴乙酸叔丁酯(35.1g,0.180mol)的100ml二氯甲烷溶液(用5分鐘)。0℃下攪拌20分鐘后，移去冰浴，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合液置于分液漏斗中，用水(2X)、10％H3PO4水溶液，最后用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得白色固體，用己烷洗滌。得足夠純度用以隨后反應(yīng)的酯15(51g,0.156mmol；94％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),3.66(s,2H,SCH2),1.43(s,9H,C(CH3)3)。L．亞砜16的合成將酯15(50.0g,0.153mol)溶于500ml氯仿中，冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)將間氯過(guò)苯甲酸(50-60％，購(gòu)自Aldrich,48.0g,0.140-0.168mol)分小部分加入。移去冰浴，繼續(xù)在室溫下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾除去固體，濾液用NaHO3的稀水溶液、5％Na2CO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液，最后用鹽水來(lái)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)相，蒸發(fā)。將粗品在硅膠上層析二次，先用二氯甲烷再用3％/甲醇/二氯甲烷洗脫得亞砜16(35.0g,0.102mol；67％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),4.05(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),3.70(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),1.43(s,9H,C(CH3)3)。M．二酯17的合成使用以下合成二酯3說(shuō)明的方法，將亞砜16(35.0g,105mmol)轉(zhuǎn)化成二酯17(32.5g,78.7mmol；75％收率)。經(jīng)用二氯甲烷再用3％甲醇/二氯甲烷在硅膠上層析后，分離到該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),3.92(d,1H,J=14Hz,CH2S(O)),3.77(s,3H,OCH3),3.71(s,2H,SCH2),3.57(d,1H,J=14Hz,CH2S(O))。N．二酯20的合成將二酯17(28.0g,67.8mmol)溶解于500ml丙酮中。加入碘化鈉(48.7g,325mmol)，再用5分鐘加入三氟乙酸酐(40.0g,191mmol)。室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸除溶劑。加入二氯甲烷，蒸發(fā)兩次。將殘留物溶于二氯甲烷中，用NaHSO3水溶液(3X)、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用二氯甲烷經(jīng)硅膠層析殘留物得二酯20(23.5g,59.2mmol；87％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),3.74(s,3H,OCH3),3.66(s,2H,SCH2),3.60(s,2H,SCH2)。O．砜18的合成將酯15(7.00g,21.4mmol)溶于40ml氯仿中，再用間氯過(guò)苯甲酸(約60％，購(gòu)自Aldrich,12.0g，約42mmol)處理。室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾除去固體，將濾液用NaHSO3稀水溶液、5％NaHCO3水溶液、最后用鹽水來(lái)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)蒸發(fā)。將殘留物先用二氯甲烷再用3％甲醇二氯甲烷在硅膠上層析得砜18(7.00g,19.5mmol；93％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),4.32(s,2H,SCH2),1.33(s,9H,C(CH3)3)。P．二酯19的合成使用以下合成二酯3說(shuō)明的方法，將砜18(7.20g,20.0mmol)轉(zhuǎn)化成二酯19(8.05g,18.8mmol；94％收率)。先用二氯甲烷再用30％甲醇/二氯甲烷在硅膠上層析分離得該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),4.28(s,2H,SO2CH2),3.78(s,3H,OCH3),3.77(s,2H,SCH2)。Q．磺酰胺22的合成將氨基乙酸叔丁酯(2.62g,20.0mmol)和三乙胺(2.50g,25.0mmol)在氮?dú)庀氯芙庥?0ml氯仿中。用冰浴冷卻溶液，用5分鐘加入溶于30ml氯仿中的2,4,5-三氯苯磺酰氯(5.60g,20.0mmol)。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液用10％H3PO4水溶液、水、最后用鹽水來(lái)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得純凈磺酰胺22(7.00g,18.8mmol；94％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MH,CDCl3):δ8.10(s,1H,ArH),7.63(s,1H,ArH),3.72(s,2H,NCH2CO2),1.33(s,9H,C(CH3)3)。R．二酯23的合成用以上說(shuō)明的方法，將磺酰胺22(3.70g,10.0mmol)轉(zhuǎn)化成二酯23(2.37g,7.40mmol；74％收率)。先用二氯甲烷再用5％甲醇/二氯乙烷在硅膠上層析分離出該化合物，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),5.65(t,1H,J=5Hz,NH),3.85(s,3H,OCH3),3.78(s,2H,SCH2),3.71(d,2H,J=5Hz,NCH2CO2),1.34(s,9H,C(CH3)3)。S．2,5-二氯-4-碘苯酚24的合成將2,5-二氯苯酚(20.4g,0.125mol)置于裝有大的蛋形攪拌棒的1L圓底燒瓶中，用307ml CH2Cl2溶解?？焖贁嚢柘?，加入碘(46.6g,0.183mol)，再加入硫酸銀(42.3g,0.136mol)。將該紅紫色溶液攪拌1天，其時(shí)取一份進(jìn)行NMR分析，表明反應(yīng)完成。
將反應(yīng)液用CH2Cl2(約200)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)多孔布氏漏斗過(guò)濾除去銀鹽。將該鹽再用CH2Cl2(約100)洗滌。將有機(jī)濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，先用硫代硫酸鈉溶液(40g溶于約200ml水中；它除去過(guò)量的I2)，再用水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、蒸發(fā)得24(34.59g,0.108mol；86％收率)，為淺粉紅色/黃色固體。該物質(zhì)純度足夠繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),5.62(br,1H,OH)。T．硫代氨基甲酸酯26的合成將碘代苯酚(34.5g,0.108mol)置于裝有隔片(septa)、N2入口和攪拌棒的500ml圓底燒瓶中。然后將該苯酚溶解于130ml DMF中。加入DABCO(24.2g,0.216mol)，再加入二甲基硫代氨基甲酰氯(21.6g,0.175mol)。將混合液在室溫下攪拌約1小時(shí)，然后用EtOAc(約400ml)稀釋?zhuān)谷胙b有約300ml冰水的分液漏斗中。分離各相，將水相用約200ml EtOAc提取兩次。將合并的有機(jī)提取液用水(約100ml)洗二次，再用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得25，為深色油狀物。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2，再干燥(MgSO4)。蒸發(fā)后得黃色固體(約35g)。該化合物純度足夠用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),3.46(s,3H,CH3),3.37(s,3H,CH3)。U．26的合成將以上制得的粗品(約35g)在N2、220℃下均勻加熱2小時(shí)。冷卻后，將該物質(zhì)溶于CH2Cl2中，再通過(guò)一硅膠管塞過(guò)濾。將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)得30.2g褐色固體。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠(分部)層析，用1∶1由CH2Cl2/己烷(將極少量物質(zhì)溶于CH2Cl2中用于上柱)開(kāi)始、再用約70％CH2Cl2/己烷進(jìn)行梯度洗脫。得化合物26，為黃色結(jié)晶固體(130g,36.0mmol；從2,5-二氯苯酚起33％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),3.10(brs,3H,CH3),3.00(brs,3H,CH3)。V．2,5-二氯-4-碘代苯硫酚27的合成將氨基甲酸酯26(9.80g,0.026mol)溶于40ml EtOH中，用30ml 3NKOH水溶液處理。在攪拌下，將混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。冷卻溶液，然后用3N HCl酸化至pH約為3。將混合液用CH2Cl2(三次)提取，將合并的有機(jī)相用水、鹽水沖洗。將提取液干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。將粗品用1∶1 CH2Cl2/己烷在硅膠上層析。得到硫酚27(6.43g,0.021mol；81％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H,ArH),7.56(s,1H,ArH)。W．酯28的合成將硫酚27(6.43g,0.021mol)溶解于50ml CH2Cl2中，加入三乙胺(2.52g,0.025mol)。然后用5分鐘加入溴乙酸甲酯(3.82g,0.025mol)。將所得混合液在室溫下攪拌1.5小時(shí)，此時(shí)1H-NMR分析表明反應(yīng)已完成。將混合液用CH2Cl2(約200ml)稀釋?zhuān)盟?N HCl、水，最后用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。將粗品用70％CH2Cl2/己烷在硅膠上層析。得到酯28，為白色國(guó)體(7.20g,0.019mol；90％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH),3.75(s,3H,OCH3),3.68(s,2H,SCH2)。X．錫烷29的合成將二(三丁基錫)(29.5g,50.9mmol)在氮?dú)庀氯苡?0ml干燥THF中。將溶液冷卻至-20℃，用20分鐘滴加丁基鋰(1.6M己烷液，31.2mL，49.9mmol)，保持浴溫在-20℃。再將溶液冷卻至-50℃，然后加入溴化亞銅(Ⅰ)二甲硫配合物(5.10g,24.8mmol)。將混合液在-40℃下攪拌15分鐘，然后冷卻至-78℃。加入溶于15ml THF中的5-溴糠酸叔丁基酯(4.10g,16.6mmol)，將混合液在-78℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合液倒入1L乙醚和約300ml半飽和的氯化銨水溶液中。攪拌5分鐘后，將乙醚層傾入另一約300ml的半飽和氯化銨水溶液中。5分鐘后將兩相混合液分離，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。先用己烷，再用25％二氯甲烷/己烷在硅膠上層析得到錫烷29(5.05g,11.1mmol；67％收率)，為澄清油狀物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.04(d,1H,J=4Hz,HetArH),6.56(d,1H,J=4Hz,HetArH),1.59-1.47(m,3H,SnBu3),1.37-1.24(m,9H,SnBu3),1.13-1.05(m,6H,SnBu3),0.89(t,9H,J=6Hz,SnBu3)。Y．二酯30的合成將錫烷29(1.50g,3.28mmol)溶解于8ml干燥THF中。加入芳基碘28(0.928g,2.46mmol)，再加入二(三苯膦)-氯化鈀(Ⅱ)(0.160g,0.228mmol)。將溶液加熱回流6小時(shí)。將混合液用約15ml THF稀釋?zhuān)尤?ml KF濃水溶液，再將混合液攪拌20分鐘。加入乙醚，然后將混合液過(guò)濾除去不溶的固體錫。將兩相濾液分離，水層用乙醚提取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。蒸發(fā)過(guò)程中開(kāi)始形成結(jié)晶，當(dāng)只剩約5ml液體時(shí)，傾出。將固體用己烷沖洗，然后泵吸干燥。得到二酯30(0.793g,1.91mmol；78％收率)，為白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(brs,1H,ArH),7.40(brs,1H,ArH),7.19(d,1H,J=2Hz,HetArH),7.13(d,1H,J=2Hz,HetArH),3.75(s,3H,OCH3),3.71(s,2H,SCH2),1.60(s,9H,C(CH3)3)。Z．錫烷31的合成使用以上方法，將5-溴-2-硫代苯甲酸叔丁酯(4.52g,17.2mmol)轉(zhuǎn)化成錫烷31(4.33g,9.16mmol；53％收率)。用25％二氯甲烷/己烷在硅膠上層析后分離出該化合物，為淺黃色油狀物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H,J=3Hz,HetArH),7.12(d,1H,J=3Hz,HetArH),1.58(m,15H,SnBu3),0.92(t,9H,J=6Hz,SnBu3),0.85-0.80(m,3H,SnBu3)。AA．二酯32的合成使用以上合成二酯30所述的方法，將錫烷31(1.70g,3.60mmol)和芳基碘28(1.03g,2.73mmol)轉(zhuǎn)化成二酯32(0.920g,2.13mmol；78％收率)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,1H,J=3Hz,HetArH),7.55(s,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.27(d,1H,J=3Hz,HetArH),3.78(s,3H,OCH3),3.73(s,2H,SCH2),1.58(s,9H,C(CH3)3)。實(shí)施例11-[2-羥基-3-氨基-丙-1-基]-4-[[(6R)-反-2-羧基-8-氧代-7-[(2,5-二氯-4-(2-羧基乙烯基)苯硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-3-基]5-硫雜-1-甲硫基]吡啶鎓內(nèi)鹽方案1
A．烯烴7的合成將2,4,5-三氯碘苯(25g,81.3mmol)溶解于80ml DMF中。加入丙烯酸叔丁酯(48ml,328mmol)、三丁胺(58ml,243mmol)、三苯膦(4.08g,15.5mmol)和乙酸鈀(3.23g,14.4mmol)，將混合液加熱至80℃3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc提取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。將深紅褐色油狀物在用真空抽濾的多孔布氏漏斗中經(jīng)硅膠層析，先用30％CH2Cl2/己烷再用50％CH2Cl2/己烷作洗脫劑。得丙烯酸酯7(18.7g,60.8mmol；75％收率)，為紫紅色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.67(s,1H,ArH),7.51(s,1H,ArH),6.34(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),1.51(s,9H,C(CH3)3)B．二酯3的合成將丙烯酸酯7(21.23g,69mmol)溶于131ml DMF中。加入巰基乙酸甲酯的鈉鹽(17.7g，粗品見(jiàn)下面注釋)，將混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合液在EtOAc和水之間分配。水相用EtOAc提取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。在多孔布代漏斗中(真空過(guò)濾)進(jìn)行硅膠層析，用50％CH2Cl2/己烷再用90％CH2Cl2/己烷作洗脫劑得二酯3(19.6g,52.0mmol；75％收率)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.60(s,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),6.35(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),3.77(s,3H,OCH3),3.72(s,2H,SCH2),1.51(s,9H,C(CH3)3)。注釋巰基乙酸甲酯的鈉鹽最好在用前新鮮制出。將大約30ml的巰基乙酸甲酯溶于約250ml THF中。用移液管慢慢分次加入1當(dāng)量的5NNaOH，將混合液攪拌5分鐘。真空除去溶劑(包括水)，將粘稠固體用乙醚(約200ml)再用干燥THF(2×200ml)共蒸發(fā)。將該固體在高真空下抽氣干燥數(shù)小時(shí)，直至燒瓶不再由于蒸發(fā)而變冷。得到可自由流動(dòng)的白色固體。一般使用過(guò)量的該試劑(1.5-2當(dāng)量)。C．酸1的合成將二酯3(4.40g,0.012mol)溶解于30ml THF中。向該溶液中加入13ml 1N NaOH，將混合液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。此時(shí)取一份進(jìn)行的1H-NMR分析表明反應(yīng)已完成。真空除去THF，將濃縮液用水稀釋?zhuān)儆肊tOAc進(jìn)取。然后用1N HCL將水層酸化至pH4，再用CH2Cl2提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、再蒸發(fā)。得酸1為棕褐色固體(3.80g,0.011mol；92％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.56(s,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),6.29(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),3.72(s,2H,SCH2),1.51(s,9H,C(CH3)3)。D．頭孢烯Ⅳ”的合成將頭孢烯胺Ⅴ’(15.04g,0.035mmol)在氮?dú)庀禄烊苡?5ml THF中。加入DCC的二氯甲烷溶液(1M,36.2ml,0.036mmol)，將混合液攪拌5分鐘。加入酸1(13.15g,0.035mmol)，將混合液攪拌1.5小時(shí)。加入乙醚(約30ml)，濾除固體(大部分為DCU)。將紅色濾液蒸發(fā)至約25-30ml，加入乙醚和戊烷以沉淀出頭孢烯產(chǎn)物。收集固體頭孢烯，和用乙醚洗滌，真空干燥得二酯Ⅳ”(14.2g,0.019mmol；54％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.45-7.20(m,12H,ArH),6.98(s,1H,Ph2CH),6.35(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2t-Bu),5.82(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),4.97(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.37(m,2H,CH2Cl)3.76(t,1H,J=16Hz,ArSCH2),3.55(d,1H,J=16Hz,ArSCH2),3.40(d,1H,J=16Hz,RSCH2R),1.54(s,9H,C(CH3)3)。E．二酸Ⅳ”的合成將二酯Ⅳ”(0.760g,1.00mmol)溶于4ml CH2Cl2和0.8ml苯甲醚中。加入三氟乙酸(2ml)，將混合液攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用CH2Cl2/乙醚研磨。收集固體，用EtOAc洗滌，然后真空干燥。得到二酸Ⅳ”(0.420g,0.780mmol；78％收率)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO):δ9.30(d,1H,J=8Hz,RC(O)NH),8.07(s,1H,ArH),7.72(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.54(s,1H,ArH),6.68(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.71(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),5.13(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.55(m,2H,CH2Cl),3.97(m,2H,ArSCH2),3.70(d,1H,J=16Hz,RSCH2R),3.53(d,1H,J=16Hz,RSCH2R)。F．頭孢烯ⅠA’的合成將二酸Ⅳ”(0.780g,1.45mmol)溶解于3ml甲醇和8ml CH2Cl2中。加入硫代吡啶酮Ⅲ’(0.395g,1.45mmol)，將該混合液室溫下攪拌4小時(shí)。然后燒瓶置于4℃冰箱中過(guò)夜。濃縮溶劑，用乙醚沉淀產(chǎn)物。過(guò)濾固體，再混溶于EtOAc中，攪拌30分鐘。然后過(guò)濾產(chǎn)物，將固體真空干燥。得頭孢烯ⅠA’為棕褐色固體(0.690g,0.850mmol；59％收率的兩個(gè)非對(duì)映體的混合物)。1H-NMR(300MHz,DMSO，部分)δ9.31(d,1H,J=8Hz,RC(O)NH),8.67(d,2H,J=7Hz,SpyrH),7.98(d,2H,J=7Hz,SpyrH),8.07(s,1H,ArH),7.72(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.54(s,1H,ArH),6.69(D,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.70(dd,1H,J=5.8Hz,R1R2CHNR3),5.14(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.59-4.45(m,2H,CH2Spyr),4.40-4.32(m,2H,pyrCH2R),4.05-3.95(m,2H,ArCH2S),1.38(s,9H,C(CH3)3)。G．頭孢烯ⅠA”的合成將頭孢烯ⅠA’(0.605g,0.747mmol)混溶于3ml CH2Cl2中，加入1ml三氟乙酸。將該溶液攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于CH2Cl2中，用乙醚沉淀。收集固體，將其混溶于EtoAc中，攪拌30分鐘。收集固體，真空干燥(P2O5)。得頭孢烯ⅠA”(0.410g,0.609mmol；82％收率)。1H-NMR(300MHz,DMSO，部分)δ9.40-9.35(m,1H,RC(O)NH),8.77-8.72(m,2H,SpyrH),8.23-8.18(m,2H,SpyrH),8.12(s,1H,ArH),7.77(d,1H,J=16Hz,ArCH=C),7.62(s,1H,ArH),6.75(d,1H,J=16Hz,C=CHCO2H),5.68-5.61(m,1H,R1R2CHNR3),5.11(d,1H,J=5Hz,CH(NR)(SR)),4.07-3.97(m,2H,ArSCH2)。
按通用方法，使用適當(dāng)?shù)囊陨纤龅脑牧?，制備下列其它的化合?br> 權(quán)利要求
1．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中Q是一通過(guò)一環(huán)上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團(tuán)；X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；而R1為氫或羧基保護(hù)基團(tuán)。
2．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CH2H、PO3H、SO3H或四唑；L’為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基，由一或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、鹵素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的四唑基或N=CR7(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃或噻吩環(huán))的取代基所取代的C2-C6烷基、苯基或者由1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、鹵素、SO3H、PO3H2、咪唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的咪唑基、四唑基、由1-2個(gè)C1-C6烷基取代的四唑基或N=CR7(其中R7定義同上)的取代基所取代的苯基;R1為氫或羧基保護(hù)基。
3．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中X為鹵素；Y為氫或鹵素；A為CO2H、PO3H2、SO3H或四唑；L1為呋喃基、噻吩基、C2-C10烷基、或由一或多個(gè)獨(dú)立選自乙烯基、S、SO、SO2、SO2NH、
或
所間斷的C2-C10烷基；n為0或1；R3和R4各自獨(dú)立選自氫或C1-C6烷基；R2為氫、NH2、吡咯烷基、C1-C6烷基、由一或兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、CO2H、嗎啉基、由一個(gè)C1-C6烷基季銨化的嗎啉基、氧代、鹵素、SO3H、PO3H2、四唑基、
或
(其中R7為由-CO2H或者-SO3H任選取代的呋喃基或噻吩基)的取代基所取代的C1-C6烷基、苯基或者由1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、NR5R6(其中R5和R6定義同上)、CO2H、SO3H、PO3H2、四唑基、
或鹵素的取代基所取代的苯基；R1為氫或羧基保護(hù)基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中是
5．權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中
是
6．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物
其中
和Q按如下定義
或
而R1為氫或羧基保護(hù)基。
7．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
8．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
9．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
10．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
11．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
12．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前體藥物。
13．藥用組合物，其包括有效抗菌量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
14．治療細(xì)菌感染的方法，其包括給予患有這種感染的宿主有效抗菌量的權(quán)利要求1的化合物。
15．治療由對(duì)二甲氧苯青霉素有抗性的金黃色葡萄球菌的菌株所引起的細(xì)菌感染的方法，其包括給予患有這種感染的宿主有效抗菌量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(Ⅰ)代表的頭孢烯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前體藥物，其中Q是一通過(guò)一環(huán)上碳原子與硫原子相連的任選取代的吡啶鎓基團(tuán)；X為鹵素；Y為氫或鹵素；L
文檔編號(hào)A61P31/04GK1238775SQ97199930
公開(kāi)日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月27日
發(fā)明者D·M·斯普林格, B·Y·魯, S·V·德安德雷, T·W·胡戴馬, O·K·基姆 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司