專(zhuān)利名稱(chēng)：催產(chǎn)素興奮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非肽類(lèi)催產(chǎn)素促效劑和包含這類(lèi)化合物的藥物組合物。這種組合物對(duì)治療某些生理紊亂如勃起功能障礙有用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)生長(zhǎng)激素神經(jīng)生長(zhǎng)激素催產(chǎn)素(OT)和加壓素(VP)是由垂體后腺分泌的環(huán)狀九肽。催產(chǎn)素的結(jié)構(gòu)如下。
催產(chǎn)素-環(huán)1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2加壓素不同于催產(chǎn)素，在于加壓素3位的苯丙氨酸代替了異亮氨酸，8位的精氨酸代替了亮氨酸。這兩種激素都可以在體內(nèi)以較大的前體-后葉激素運(yùn)載蛋白合成，經(jīng)過(guò)翻譯后加工釋放為成熟肽。OT和VP通過(guò)七螺旋(heptahelical)受體家族起作用。
已鑒定OT的第一靶器官是子宮和乳腺，牽涉到分娩的發(fā)作和進(jìn)展，涉及到乳液分泌的調(diào)節(jié)。其他器官也表達(dá)OT受體，并且已知道，OT的生理作用范圍迄今尚未闡明。具體說(shuō)已提出OT在CNS中的作用涉及男性勃起反應(yīng)和女性性欲激發(fā)的調(diào)節(jié)。例如，當(dāng)i.c.v給予雄性大鼠OT時(shí)，OT有勃起活性。當(dāng)i.v.給予時(shí)也具有勃起活性，但需要的劑量要高兩個(gè)數(shù)量級(jí)，此與其作用的中樞模式相一致。
催產(chǎn)素促效劑和拮抗劑文獻(xiàn)中已報(bào)道了許多OT的肽類(lèi)似物。這些類(lèi)似物包括促效劑和和拮抗劑。例如，使用OT和其促效劑，可加速分娩和增加子宮肌內(nèi)伸縮力，以控制產(chǎn)后出血，目前，已注冊(cè)一種拮抗劑，atosiban，治療早產(chǎn)。然而，這些化合物性質(zhì)為肽，意味著它們口服后不可能被生物利用或有效進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。為了得到可口服的藥物并研究OT的中樞作用，人們的注意力已越來(lái)越多地轉(zhuǎn)移到非肽化合物。結(jié)果，許多出版物描述了初期開(kāi)發(fā)中的非肽OT拮抗劑。然而，迄今還沒(méi)有關(guān)于非肽OT促效劑的報(bào)道。這并非出乎意料，因?yàn)橐话阏J(rèn)為找到受體拮抗劑比促效劑更容易。
因此，仍需要非肽OT受體促效劑。這類(lèi)化合物應(yīng)優(yōu)選針對(duì)OT受體而非VP受體。希望它們對(duì)男性和女性性功能障礙尤其是男性勃起功能障礙，促進(jìn)分娩，控制產(chǎn)后出血，增加乳液分泌以及其他癥狀具有治療作用。
發(fā)明概述本文描述一系列有效和特異性O(shè)T受體促效劑。本發(fā)明第一方面，包括通式1的新穎化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
G1是是通式2，3，4，5，6或7中的基團(tuán)。

A1是CH2，CH(OH)，NH，N-烷基；O或S；A2是CH2，CH(OH)，C(＝O)或NH；A3是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-或-CH＝N-；A4和A5各自是CH或N；A6是CH2，NH，N-烷基或O；A7和A11是C或N；A8和A9是CH，N，NH，N(CH2)dR7或S；A10是-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7或S；A12和A13是N或C，A14，A15和A16是NH，N-CH3，S，N或CH，條件是A8，A9和A10中不超過(guò)一個(gè)是NH，N-(CH2)d-R7或S；A7和A11不同時(shí)是N；如果A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N-(CH2)d-R7或S，A7或A11都不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH和A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N-(CH2)d-R7或S或A7和A11中一個(gè)是N；A14，A15和A16中不超過(guò)一個(gè)是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時(shí)是N；如果A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S或A12和A13中一個(gè)是N。
X1是O或NH。
R1，R2和R3各自是H，烷基，O-烷基，F(xiàn)，Cl或Br。
R4是H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，或是-(CH2)e-R8。
R5和R6各自獨(dú)立地是烷基，Ar或-(CH2)f-Ar，其中，Ar是任選取代的苯基或噻吩基。
R7和R8各自獨(dú)立地是H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，F(xiàn)，OH，O-烷基，S-烷基，O-?；琋H2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-?；?，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN或CF3。
a是1或2，b是1，2或3，c是1或2，d是1，2或3；e是1，2或3和f是1，2或3。
本發(fā)明第二方面，內(nèi)容是包含這些新穎化合物的藥物組合物，這種藥物組合物對(duì)治療男性勃起功能障礙有用。第三方面，本發(fā)明包括這類(lèi)組合物在治療中的應(yīng)用和采用該組合物的治療方法。
發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明包括通式1的新穎氨基甲酸芐基酯或脲。
通式1中，取代基R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)和鹵素，氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。優(yōu)選，R1，R2和R3中至少一個(gè)是H和至少一個(gè)不是H。更優(yōu)選，R1，R2和R3中一個(gè)是烷基或鹵素，且其余的是H。最優(yōu)選，R1是甲基或Cl和R2R3都是H。
連接基團(tuán)X1選自氧(O)和未取代的氮(NH)。優(yōu)選，X1是NH。
整數(shù)a可以是1或2，整數(shù)b可是1，2或3。優(yōu)選，a是1和b是2，使得該環(huán)是哌嗪。
取代基R4選自H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基， 唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基，基團(tuán)-(CO)-O-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，基團(tuán)-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，其中g(shù)和h獨(dú)立地是1或2，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8，其中i和j獨(dú)立地是1或2， 和R8選自H，F(xiàn)，CF3，烷基，O-烷基，S-烷基，O-?；u烷基，氨基如NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基和4-嗎啉基，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基。對(duì)R4和R8中的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基合適的任選取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，OH，O-烷基，羥烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，二唑基，噻二唑基，CN和NO2。苯基，吡啶基，噻吩基呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基或異噻唑基可以有多達(dá)三個(gè)這樣的取代基，這些取代基可以相同或不同?；鶊F(tuán)G1是二取代的氮，使C(＝O)-G1鍵是酰氨鍵。G1選自 {通式！)，通式2的無(wú)環(huán)基團(tuán)，通式3，4和5的稠合二環(huán)，和通式6和7的稠合三環(huán)， 通式2中，R5和R6獨(dú)立地選自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar，其中f是1，2或3，Ar選自噻吩基和任選取代的苯基。對(duì)苯基合適的取代基是烷基，OH，烷氧基，鹵素，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。此苯基可以被多達(dá)3個(gè)這類(lèi)取代基取代，這些取代基可以相同或不同。
通式3中，A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S。A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH，c是1或2，優(yōu)選2。優(yōu)選當(dāng)A2是NH時(shí)，則A1是CH2。還優(yōu)選A2是C(＝O)時(shí)，則A1是NH或N-烷基。
通式3，6和7中，A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A4和A5各自選自CH和N。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，A3是S，A4和A5都是CH，以形成噻吩環(huán)。另一優(yōu)選實(shí)施方案，A3是-CH＝CH-，A4和A5都是CH，以形成苯環(huán)。另一優(yōu)選實(shí)施方案中，A3是-CH＝N-，A4和A5都是CH，以形成吡啶環(huán)。另一較好實(shí)施方案中，A3是-CH＝CH-，A4是CH，A5是N，也形成吡啶環(huán)。
通式4和6中，A6選自CH2，NH，N-烷基和O，A7和A11選自C和N，A8和A9選自CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，其中d是1，2或3；R7選自H，F(xiàn)，CF3，烷基，OH，O-烷基，S-烷基，O-?；?，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-?；珻O2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任選取代的苯基。對(duì)R7中苯基合適的取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，O-烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和NO2。苯基可以有多達(dá)3個(gè)這樣的取代基，這些取代基可以相同或不同。
由A7，A8，A9，A10和A11構(gòu)成的環(huán)是芳環(huán)，因此這些基團(tuán)必須滿(mǎn)足一些要求。當(dāng)A10是-CH＝CH-時(shí)，該環(huán)是一個(gè)六元環(huán)。這樣，它僅包含-C(R)＝和-N＝型的原子。故A7和A11必須都是C，而A8和A9必須是CH或N。我們發(fā)現(xiàn)，只有在A8是N和A9是CH時(shí)獲得合適的活性。當(dāng)A10不是-CH＝CH-時(shí)，則該環(huán)是一個(gè)五元環(huán)。這一情況下，該環(huán)中只有一個(gè)原子必須是S或三角(trigonal)氮。本文中，“三角氮”是共價(jià)連接于三個(gè)不同原子的氮原子。這些原子中的兩個(gè)原子緊鄰該五元環(huán)中的氮原子。第三個(gè)是氫，碳或連接于該五元環(huán)的其它原子。因此，當(dāng)A10不是-CH＝CH-時(shí)，則A7，A8，A9，A10和A11中一個(gè)(并且僅一個(gè))必須是S或三角氮。因此，按照下面的限定選擇A7，A8，A9，A10和A11。
1)如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N-(CH2)d-R7或S，或A7和A11中一個(gè)是N。
2)A8，A9和A10中不超過(guò)一個(gè)可以是NH，N-(CH2)d-R7或S。
3)A7和A11不同時(shí)是N。
4)如果A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N(CH2)dR7或S，A7或A11都不是N。
在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，A6是NH。另一個(gè)較佳實(shí)施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7。一更佳實(shí)施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7，A9是N和A10是CH。通式5和7中，A12和A13選自N和C，A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH。而且，這些原子構(gòu)成一個(gè)五元芳環(huán)，并且，必須有一個(gè)原子并且是只有一個(gè)原子是S或三角氮。因此，按照下面的限定選擇A12，A13，A14，A15和A16。
1)A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一個(gè)是N。
2)A14，A15和A16中不超過(guò)一個(gè)是NH，N-CH3或S。
3)A12和A13不同時(shí)是N。
4)如果A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指低級(jí)烷基，即1-6個(gè)碳原子的飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)烷基?！巴榛钡睦影ǖ幌抻贑1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，異丙基，環(huán)丙基，C4-正-丁基，伯-丁基，異丁基，叔-丁基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基，甲基環(huán)丙基，C5-正-戊基，新戊基，環(huán)丙基乙基，二甲基環(huán)丙基，和C6-正-己基，環(huán)己基，二環(huán)[3.1.0]己基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”指低級(jí)烯基，即2-6個(gè)碳原子的單不飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)烯基?！跋┗钡睦影ǖ幌抻贑2-乙烯基，C3-烯丙基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，C4-丁-3-烯基，丁-2-烯基，甲基烯丙基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指低級(jí)炔基，即包括碳-碳三鍵的2-6個(gè)碳原子的不飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)炔基?！叭不崩影ǖ幌抻贑2-乙炔基，C3-丙炔基，1-丙炔基。
術(shù)語(yǔ)“羥烷基”指上面定義的烷基，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基(OH)取代。一般，羥烷基內(nèi)任一碳原子上連接不超過(guò)一個(gè)羥基。羥烷基的例子包括但不限于羥甲基(HOCH2)，1-羥乙基(CH3CH(OH))，2-羥乙基(HOCH2CH2)，1，2-二羥基乙基(HOCH2CH(OH))4-羥基-2-戊基(CH3CH(OH)CH2CH(CH3))，和4-羥基環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“酰基”指R-C(＝O)基團(tuán)，其中，R是H，多達(dá)7個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基部分或吡啶基或噻吩基。酰基的例子包括但不限于甲?；?，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基和煙?；?br> 本發(fā)明的化合物一般包含一個(gè)堿性氮原子，因此能與質(zhì)子酸如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，富馬酸，甲磺酸等形成加成鹽(additionsalts)。本發(fā)明化合物還可以包含一個(gè)酸性基團(tuán)，如在R7或R8上的羧酸基團(tuán)。這些化合物可以?xún)?nèi)鹽(兩性離子)或鹽如鈉，鉀，鎂，鈣或四-烷基銨鹽形式存在。這樣的鹽是藥學(xué)上可接受的，它們也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以有一個(gè)或多個(gè)極射赤面中心(stereogenic centre)(“不對(duì)稱(chēng)碳原子”)，因此可能顯示光學(xué)異構(gòu)性。本發(fā)明的范圍包括通式1化合物的所有的差向異構(gòu)體，對(duì)映體和非對(duì)映體，包括單一的異構(gòu)體，混合物和外消旋體。
本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施例是結(jié)合了上述兩個(gè)或多個(gè)優(yōu)選特征的那些化合物。其中一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例是通式8的脲。
通式8中，R1A是甲基或Cl。G1，R4，a和b定義如前面所述。
優(yōu)選是通式9的脲。
通式9中，R1A，R4和G1定義如前面所述。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是通式10的化合物，該化合物對(duì)應(yīng)于通式1的化合物，其中的G1是通式6的基團(tuán)，其中A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N(CH2)dR7和A9是N。
通式10中，R1，R2，R3，R4，R7，A3，X1，a，b和d按照前面定義。最優(yōu)選的實(shí)施例是通式11的化合物。
通式11中，R1A，R4，R7，A3和d按照前面定義。
本發(fā)明的各優(yōu)選化合物包括5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，和5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜。
本發(fā)明化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)操作制備。一般，可以認(rèn)為通式1化合物是由下面三個(gè)組分組成·對(duì)應(yīng)于G1的組分C1·對(duì)應(yīng)于取代的苯甲酰基單元的組分C2·對(duì)應(yīng)于飽和雜環(huán)的組分C3 制備對(duì)應(yīng)于這些組分的中間體，然后裝配得到最終產(chǎn)物。這三種組分是(i)C1，仲胺 G1-H(ii)C2，取代的苯甲酸 (iii)C3，單取代的飽和雜環(huán) 將會(huì)明白，取代的苯甲酸作為C2具有兩個(gè)官能團(tuán)，其一在最終化合物的組裝期間需要臨時(shí)保護(hù)。官能團(tuán)保護(hù)的原理是本領(lǐng)域已知的，在例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中都有描述。羧酸基團(tuán)一般作為酯受到保護(hù)，如甲基，芐基或叔-丁酯。苯甲酸的伯胺(當(dāng)X1＝NH時(shí))通常作為氨基甲酸酯衍生物被保護(hù)，如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸芐酯(CBZ或簡(jiǎn)化為Z衍生物)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc衍生物)。當(dāng)X1＝O時(shí)，產(chǎn)生的醇官能一般作為酯如乙酸酯，或醚如甲氧基甲基，四氫吡喃基或三烷基甲硅烷基醚受到保護(hù)。其它官能團(tuán)可能要求保護(hù)。例如，基團(tuán)G1可包含一個(gè)或多個(gè)需要保護(hù)的伯氨基或仲氨基。在下面合成方法的概述中，假設(shè)需要時(shí)采用這樣的保護(hù)。
(i)制備C1的仲胺相應(yīng)于HNR5R5的無(wú)環(huán)仲胺是眾所周知的。許多已是商品。其中一些不能按照發(fā)表的方法或這些方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)來(lái)制備。下面列出一些特別有用的方法。
a)烷基化 (該方法僅應(yīng)用于可避免進(jìn)一步烷基化的情況。)b)還原性胺化 (其中，RaCHRb對(duì)應(yīng)于R6)c)酰胺還原 其中，RaCH2對(duì)應(yīng)于R6)起始酰胺本身可采用已知的方法制備。
對(duì)應(yīng)于C1的仲胺，其中G11是通式3-7的基團(tuán)一般不能購(gòu)得?？砂凑瞻l(fā)表的方法或通過(guò)這類(lèi)方法的明顯改進(jìn)來(lái)制備。特別有用的方法在下列文獻(xiàn)中描述Aranapakam et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico et al.，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico et al.，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirriet al.，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald et al.，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder et al.，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois et al.，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro et al.，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright et al.，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto et al.，Tet.Lett.24，1983，4711；和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)出版物編號(hào)WO99/06403。
(ii)制備C2的取代的苯甲酸相應(yīng)于C2的取代的苯甲酸一般還不是商品，但可以采用公布的方法或?qū)@些方法明顯改動(dòng)來(lái)制備。主要問(wèn)題是精心安排4-位的CH2X1H官能團(tuán)，下面列出一些有用的轉(zhuǎn)化。
a)溴化/取代 b)Sandmeyer反應(yīng)/還原 (iii)制備C3的雜環(huán)衍生物對(duì)應(yīng)于C3的一些雜環(huán)，特別是N-芳基哌嗪，已商品化。其它雜環(huán)可按照文獻(xiàn)中所述方法制備。有用的轉(zhuǎn)化包括如下a)烷基化或還原性烷基化
(其中PG是保護(hù)基，RACH2是R4)b)酰基化/還原 c)還原 對(duì)這三種組分，如果需要可適當(dāng)保護(hù)，進(jìn)行中，組裝最終化合物需要在C1和C2之間，C2和C3之間形成兩個(gè)鍵連接?？梢匀我豁樞蜻M(jìn)行這些鍵形成步驟。因此，提出下面的順序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)形成C1-C2鍵連接C1和C2之間的鍵是簡(jiǎn)單的酰胺鍵。由羧酸和仲胺產(chǎn)生此鍵連接的化學(xué)方法是有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其是肽合成領(lǐng)域熟知的。羧酸可轉(zhuǎn)化為活性更高的物質(zhì)如酰基氯(使用例如酰氯或亞硫酰氯)或混合酸酐(使用氯甲酸異丁酯)。然后，在堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，將該活性物質(zhì)加入溶于合適溶劑，一般是質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的仲胺中，反應(yīng)在-20℃和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。根據(jù)兩種組分的活性選擇溫度和進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間。
或者，將羧酸和仲胺在上述的合適溶劑中混合，任選在堿存在下，并加入縮合劑。合適的縮合劑包括碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDC，水溶性碳化二亞胺的WSCD)，含磷試劑如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷翁(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷翁(PyBOP)和六氟磷酸溴代三吡咯烷并磷翁(PyBroP)，和脲如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HBTU)。
(ii)形成C2-C3連接鍵C2和C3間連接鍵是氨基甲酸酯(當(dāng)X1＝O時(shí))或脲(當(dāng)X1＝NH時(shí))。形成此鍵的第一步，一般是使雜環(huán)衍生物與碳酰氯或碳酰氯等價(jià)物如氯甲酸三氯甲酯，碳酸二(三氯甲酯)或羰基二咪唑(羰基二咪唑)反應(yīng)。通常還使用質(zhì)子惰性溶劑和叔胺堿。該步驟形成的中間體一般不分離。加入醇(X1＝O)或胺(X1＝NH)，使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，直接形成氨基甲酸酯或脲?；蛘撸?dāng)X1＝NH時(shí)，活性中間體可通過(guò)在合成第二部分中加入C2與碳酰氯等價(jià)物以及胺反應(yīng)而形成。
本發(fā)明化合物對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物治療有用。使用時(shí)，一般以合適的方式配制。因此，本發(fā)明第二方面是包含上述化合物作為活性組分的藥物制劑。本發(fā)明第三方面是第一方面的化合物在制備這種組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的組合物可以以本領(lǐng)域已知的任何方式存在。例如，此制劑可以是片劑，膠囊，粉劑，栓劑，霜?jiǎng)?，溶液或懸浮液，或更?fù)雜的形式如粘合patcH。此制劑一般包含一種或多種賦形劑，如稀釋劑，增量劑，粘合劑，分散劑，溶劑，防腐劑，調(diào)味劑等。此制劑以片劑或膠囊形式存在時(shí)賦形劑可任選包括一種或多種控制活性物質(zhì)釋放的試劑，如在低pH時(shí)不溶但在中性或高pH時(shí)溶解的聚合物包衣層。這樣的包衣層(稱(chēng)作“腸包衣”)能防止該活性制劑在胃中釋放，但允許其在腸道中釋放。此制劑還可以包含一種或多種其它藥學(xué)上可接受的活性物質(zhì)。較好的，此制劑不包含這類(lèi)其它活性物質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明包括這種組合物的應(yīng)用，以及本發(fā)明化合物在人類(lèi)和動(dòng)物治療中的應(yīng)用，和涉及這些組合物和化合物應(yīng)用的治療方法。本發(fā)明化合物是強(qiáng)力和選擇性催產(chǎn)素促效劑，因此這種組合物可用于治療病理生理學(xué)上與催產(chǎn)素類(lèi)活性不足有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括但不限于功能紊亂如男性勃起功能障礙，射精紊亂和女性性功能障礙，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨質(zhì)疏松，良性前列腺肥大，產(chǎn)后出血和抑郁癥。此組合物還可用于誘導(dǎo)分娩或胎盤(pán)送出，以降低動(dòng)脈血壓，降低對(duì)應(yīng)激的過(guò)度反應(yīng)，提高感受傷害域值。
在一較好實(shí)施方案中，此組合物用于治療男性或女性性功能紊亂，更好的用于勃起功能障礙。
本發(fā)明組合物用作治療藥劑時(shí)，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的合適途徑服用。例如，通過(guò)口服，含服，舌下，直腸，陰道，鼻腔，肺或經(jīng)皮途徑?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)注射給藥，包括靜脈，皮下和肌肉注射。由主治醫(yī)師考慮所有相應(yīng)因素來(lái)決定給藥量。一般，一個(gè)劑量包含0.1mg-1000mg，較好為1mg-250mg的活性化合物。該劑量可一次給予或重復(fù)給藥。重復(fù)給藥時(shí)，可以定時(shí)給藥，每天一次、兩次或三次，或按需要，根據(jù)待治疾病服藥。
對(duì)于長(zhǎng)期治療，重復(fù)劑量的另一種方式是服用補(bǔ)充劑量。對(duì)這種服用方法，此活性劑一般加入可生物降解的聚合物基質(zhì)中，如乳酸和羥乙酸共聚物中，以s.c.或i.m.給予此制劑，在聚合物降解時(shí)形成沉積物，從中釋放出活性劑。
前面的內(nèi)容在下面實(shí)施例中進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的用途，不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例使用以下縮寫(xiě)B(tài)u 丁基-烷基殘基，還指n(正常的，即未分支的)，i(異)和t(叔)DIEA N，N-二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基EtOAc乙酸乙酯HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高壓液相層析h小時(shí)Me 甲基MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振-除非特別指出，NMR譜記錄在CDCl3中OVA 鳥(niǎo)氨酸管催產(chǎn)素同類(lèi)物(ornithine vasotocin analogue)pet.醚 沸點(diǎn)在60-80℃的石油醚Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基THF 四氫呋喃WSCD水溶性碳二亞胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽實(shí)施例1-9描述中間體的合成。本發(fā)明化合物在實(shí)施例10至134中描述。
實(shí)施例11-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 1A5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將芐基肼二鹽酸鹽(4.29g，22mmol)加入到(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2eq)的乙醇(40ml)溶液中，混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液60％pet.醚/40％乙酸乙酯)，得到淡黃色固體，鑒定為5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g，88％)。
1B1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，將氫化鈉(60％油中分散液，520mg，13mmol)分批加入到5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(2.2g，9mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中。加熱該混合物至室溫并攪拌2小時(shí)，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，產(chǎn)生深紫色懸浮液，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M KHSO4以猝滅反應(yīng)，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液75％pet.醚/25％乙酸乙酯)，產(chǎn)生1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，76％)。
MS[M+H]+366.81C5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，6.8mmol)溶解在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)中，在10％Pd/C催化劑上加氫70分鐘。混合物通過(guò)Celite過(guò)濾劑過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
MS[M+H]+337.21D1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮將5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(1.75g，5.2mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸，得到脫白色固體，該固體通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液35％pet.醚/65％乙酸乙酯)，得到白色固體，鑒定為1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜-4(5H)-酮(780mg，52％)。
MS[M+H]+291.11E1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜于0℃，10分鐘內(nèi)將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的無(wú)水THF(15ml)懸浮液中。所得懸浮液回流加熱18小時(shí)，使之冷卻至室溫。再加入一部分LiAlH4(90mg，2.5mmol)，混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻混合物至0℃，10分鐘內(nèi)滴加35％氨水溶液(1ml)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的懸浮液通過(guò)Celite濾器過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(450mg，60％)。
MS[M+H]+276.9實(shí)施例21-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜 2A1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，將氫化鈉(60％油中分散液，600mg，15mmol)分批加入到5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g，10mmol)的無(wú)水THF(15ml)懸浮液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)，產(chǎn)生的深紅色懸浮液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M KHSO4猝滅該反應(yīng)，真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，該溶液用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液30％pet.醚/70％乙酸乙酯)，得到1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，67％)。
MS[M+H]+292.02B2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯將1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，6.7mmol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd/C催化劑上加氫3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)Celite濾器過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
2C1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮將2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，5.75mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸。殘留物通過(guò)乙醇重結(jié)晶，然后硅膠柱層析(洗脫液95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)純化，得到白色固體，鑒定為1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg，45％)。
2D1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜于0℃，10分鐘內(nèi)將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的無(wú)水THF(30ml)懸浮液中。產(chǎn)生的懸浮液回流加熱18小時(shí)。反應(yīng)冷卻至0℃，10分鐘內(nèi)滴加35％氨溶液(1ml)，然后混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的懸浮液通過(guò)Celite濾器過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(410mg，78％)。
MS[M+H]+202.1.
實(shí)施例34-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯 3A3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯將亞硫酰氯(11ml，150mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯(25ml)懸浮液中，混合物回流加熱2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸三次，然后溶解于無(wú)水THF(40ml)中，并冷卻至0℃。加入叔丁醇鋰(2.4g，30mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?天。加入水(5ml)，真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮，得到淡黃色膠體，鑒定為3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，79％)。
3B4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯將N-溴代琥珀酰亞胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中，混合物回流加熱for 18小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液95％pet.醚/5％乙酸乙酯)，得到白色固體，鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，78％)。
3C4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯乙醇(100ml)用氨飽和，然后加入4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，18.7mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用二乙醚粉化，得到白色固體，鑒定為4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(4.1g，91％)。
實(shí)施例44-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 4A.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯在3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)?；旌衔锘亓骷訜?8小時(shí)，然后使之冷卻至室溫，真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液pet.醚→5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到一油，鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.96g，84％)。
4B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸在氨的乙醇的飽和溶液(170ml)中加入實(shí)施例4A的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化，過(guò)濾得到產(chǎn)生的白色結(jié)晶，并用二乙醚洗滌。在該固體的水溶液(100ml)加入二碳酸二-叔丁酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)水溶液(100ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空濃縮。用檸檬酸酸化含水殘余物，并用氯仿/2-丙醇萃取。有機(jī)層用水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。
實(shí)施例54-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)按照實(shí)施例4B方法反應(yīng)，得到黃色固體，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。
實(shí)施例64-氰基-3-甲基苯甲酸 在氮?dú)庀拢?78℃，在4-溴-2-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基鋰(4.48ml，11.2mmol)溶液?；旌衔镉?78℃攪拌1小時(shí)，然后倒入在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)上。混合物加熱至室溫。加入水(200ml)，該混合物用二乙醚萃取(3次)。水層加入濃鹽酸酸化，并用氯仿萃取(3次)。合并的氯仿萃取液用水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。
實(shí)施例74-氰基-2-甲基苯甲酸 使4-溴-3-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng)。產(chǎn)物用己烷粉化，得到黃色固體，鑒定為4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。
實(shí)施例84-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 8A.2-氟-4-甲基苯甲酸使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng)，得到白色固體，鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。
8B.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亞硫酰氯(65ml，89.11mmol)。混合物回流加熱2.5小時(shí)，冷卻并真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇(50ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到棕褐色固體，鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，77％)。
8C.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯使2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)按照實(shí)施例4A方法反應(yīng)。產(chǎn)物硅膠柱層析純化(洗脫液20％乙酸乙酯/80％pet.醚)，得到一油，鑒定為4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，80％)。
8D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸使4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)按照實(shí)施例4B的方法反應(yīng)。產(chǎn)物在二噁烷/pet.醚中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。
實(shí)施例94-氰基-3，5-二甲基苯甲酸 9A.4-溴-2，6-二甲基芐腈將4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)吸收在水(25ml)中，加入濃鹽酸(8.0ml)。超聲處理混合物形成細(xì)的懸浮液，然后冷卻至0℃。滴加亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)水溶液(5ml)，保持反應(yīng)溫度在0-5℃?；旌衔镉?-5℃攪拌30分鐘，然后加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和。于70℃，將產(chǎn)生的溶液分批加入到氰化銅(2.42g，27.0mmol)和氰化鉀(3.65g，56.1mmol)的水(25ml)溶液中?；旌衔?0℃攪拌30分鐘，使其冷卻，然后用甲苯萃取(2次)。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到橙色固體，鑒定為4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.2g，68％)。
9B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸使4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.20g，15.2mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng)，得到棕褐色固體，鑒定為4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。
實(shí)施例104-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽 10A4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)喠蝓Ｂ?5ml，68.55mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.43g，8.90mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與二氯甲烷共沸，然后溶于二氯甲烷20ml中。將產(chǎn)生的溶液緩慢加入到攪拌的5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.36g，8.90mmol)和三乙胺(3.70ml，26.54mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中?；旌衔锸覝?cái)嚢?4小時(shí)，用1MKHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液25％EtOAc/pet.醚)，得到棕色固體，鑒定為4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，71％)。
10B4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，將氯化鈷(II)六水合物(2.84g，11.94mmol)加入到4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，5.70mmol)的甲醇(70ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氫化鈉(2.22g，58.68mmol)，混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和氯化銨，攪拌混合物30分鐘，然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后用氯仿萃取。萃取物用鹽水洗滌，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.12g，65％)。
10C4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?，1’-羰基二咪唑(234mg，1.45mmol)加入到4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(400mg，1.33mmol)和DIEA(0.3ml，1.72mmol)的DMF(20ml)溶液中，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(281mg，1.50mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物吸收在氯仿中，該溶液1M KHSO4和鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液75％EtOAc/pet.醚)，得到白色固體，鑒定為4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，86％)。
10D4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽將4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，1.15mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙腈/水中，并凍干，得到白色固體，鑒定為4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽(393mg，76％)。
1H NMRd6-DMSOδ1.60-1.74(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.17(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.96-3.10(4H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.50-3.64(4H，m)，4.16(2H，s)，6.26(1H，br s)，6.85-7.10(4H，m)，7.24(1H，br s)，9.28(1H，br s)ppm.
MS[M+H]+＝413.2實(shí)施例115-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 11A5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將亞硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)中。將產(chǎn)生的溶液加入到攪拌的1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮。殘留物分配在氯仿和0.3M KHSO4之間。水相用氯仿/2-丙醇(80∶20)萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/氯仿)，得到淡黃色固體，鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(2.4g，87％)。
11B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b]-[1，5]苯并二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(1.59g，6.7mmol)加入到冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(1.15g，3.35mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氫化鈉(1.27g，33.5mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用1M KHSO4猝滅，并真空濃縮。含水殘余物用1M KHSO4(40ml)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)Celite濾器過(guò)濾。濾液用二乙醚(2×50ml)洗滌，然后用2M NaOH堿化，并用氯仿萃取。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(745mg，64％)。
11C5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(150mg，0.43mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(10ml)溶液中。攪拌該溶液30分鐘，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.49mmol)，繼續(xù)攪拌72小時(shí)。混合物真空濃縮，殘留物吸收在氯仿中。該溶液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液100％EtOAc，然后10％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(160mg，66％)。
11D1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽將5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(160mg，0.29mmol)的4N HCl/二噁烷(15ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘，然后真空濃縮。殘留物與二乙醚共沸，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(130mg，90％)。
11E5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入環(huán)丙烷酸酐(cyclopropanecarboxaldehyde)(14mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，真空干燥并濃縮。通過(guò)殘留并硅膠柱層析純化(洗脫液10％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(35mg，35％)。
1H NMRd4-MeOHδ0.14(2H，q，J＝4.7Hz)，0.51-0.59(2H，m)，0.82-0.95(1H，m)，2.15(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.7Hz)，2.52(4H，t，J＝4.9Hz)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.80(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(2H，s)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.61-6.74(2H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.19-7.24(2H，m)ppm。
MS[M+H]+＝514.3實(shí)施例125-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯甲醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，制得的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，真空干燥并濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(37mg，34％)。
1H NMRδ2.10(3H，s)，2.36-2.48(4H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22-4.28(2H，m)，4.61-4.68(1H，m)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，s，)6.62-6.74(2H，m)，6.82-6.96(3H，m)，6.98-7.11(2H，m)，7.19-7.34(5H，m)ppm.
MS[M+H]+＝550.2實(shí)施例135-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 13A3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯于0℃，將叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.00g，22.00mmol)加入到m-甲酚(2.00g，18.00mmol)和三乙胺(4ml，28.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液10％ EtOAc/pet.醚)，得到無(wú)色油，鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，88％)。
13B3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物將N-溴代琥珀酰亞胺(2.90g，16.20mmol)和AIBN(266mg，1.62mmol)加入到攪拌的3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，16.20mmol)的四氯化碳(120ml)溶液中，混合物回流加熱24小時(shí)，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液環(huán)己烷)，得到無(wú)色油，鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.45g，50％)。
13C4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃，將氫化鈉(406mg，60％油中分散液，10.15mmol)分批加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的DMF(50ml)溶液中?；旌衔锛訜嶂潦覝?小時(shí)，然后滴加3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.44g，8.10mmol)的DMF(10ml)溶液，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入水，攪拌混合物30分鐘，然后倒入EtOAc中。有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液40％EtOAc/pet.醚)，得到淡棕色油，鑒定為4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，84％)。
13D1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.94g，6.60mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化，得到白色固體，鑒定為1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(1.10g，63％)。
13E5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(15mg，0.09mmol)加入到攪拌的5-(4-(氨基甲基)-3-甲基-苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml 0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí)，加入1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(27mg，0.10mmol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，殘留物吸收在EtOAc中。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并-[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(45mg，90％)。
1H NMRδ2.15(3H，s)，2.41(4H，t，J＝4.7Hz)，3.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.46(2H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.62-6.79(5H，m)，6.99(2H，s)，7.03-7.27(6H，m)ppm.
MS[M+H]+＝566.1實(shí)施例145-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜
14A4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將3-(溴甲基苯甲酸)甲酯(1.23g，5.37mmol)加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)和三乙胺(1.50ml，10.74mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。該溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc)，得到白色固體，鑒定為4-(3-(甲基oxy羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，86％)。
14B4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氫氧化鋰一水合物(339mg，9.27mmol)加入到4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，4.63mmol)的THF(10ml)和水(2ml)溶液中。該溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后用0.3M KHSO4酸化至pH為5，相繼用氯仿和二氯甲烷萃取。合并的萃取液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，74％)。
14C4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氯甲酸異丁酯(0.47ml，3.64mmol)緩慢加入到冰冷卻的4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.31mmol)和N-甲基嗎啉(0.80ml，7.28mmol)的THF(15ml)溶液中。該溶液于0℃攪拌45分鐘然后過(guò)濾。將濾液加入到冰冷卻的硼氫化鈉(313mg，8.27mmol)水溶液(10ml)中。加熱攪拌的混合物至室溫2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物被吸收在EtOAc中，該溶液用水和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc)，得到白色固體，鑒定為4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，23％)。
14D1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.75mmol)的4N HCl/二烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?5分鐘，然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，得到白色固體，鑒定為1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(158mg，75％)。
14E5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí)，加入1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(31mg，0.11mmol)和DIEA(54μl，0.30mmol)的DMF(2ml)溶液中，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物被吸收在氯仿中，該溶液用鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(27mg，50％)。
1H NMRδ2.00(3H，s)，2.32-2.36(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，3.46(2H，s)，3.63(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10-4.20(1H，m)，4.66(2H，s)，5.28-5.29(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.3Hz)，6.50-7.30(15H，m)ppm.
MS[M+H]+＝580.3實(shí)施例151-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-吡啶酸酐(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥并空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液10％-30％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(33mg，30％)。
1H NMRδ2.13(3H，s)，2.34-2.49(4H，m)，3.29-3.47(4H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.8Hz)，4.25-4.27(2H，d，J＝4.7Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63-6.71(2H，m)，6.84(2H，s)，6.92(1H，s)，7.00-7.12(2H，m)，7.25(5H，s)，8.53(2H，d，J＝5.9Hz)ppm。
MS[M+H]+＝551.1實(shí)施例165-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.19mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液中。室溫?cái)嚢璐巳芤?小時(shí)，加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，繼續(xù)攪拌72小時(shí)。該溶液真空濃縮，殘留物分配在氯仿和鹽水之間。分離有機(jī)層并真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(22mg，48％)。
1H NMRδ2.09(3H，s)，2.42-2.59(6H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.33-3.62(6H，m)，3.67(3H，s)，3.93-3.98(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，5.00-5.03(1H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.64-7.25(9H，m)ppm.
MS[M+H]+＝504.2實(shí)施例171-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入3-(甲硫基)丙醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(41mg，38％)。
1H NMRδ1.63-1.80(3H，m)，2.04-2.12(4H，m)，2.33-2.42(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.71(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.4Hz)，4.12-4.30(2H，m)，4.57-4.70(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.44(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.92-7.08(2H，m)，7.14-7.27(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝548.0實(shí)施例185-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽 18A芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯將氯甲酸芐酯(3.40ml，24.00mmol)緩慢加入到攪拌的冰冷卻的1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.60g，20.00mmol)和DIEA(7.0ml，40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液6％甲醇/氯仿)，得到無(wú)色膠體，鑒定為芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，91％)。
18B芐基4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸酯將四溴化碳(7.23g，21.80mmol)加入到攪拌的芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。攪拌該溶液5分鐘，加入三苯基磷(5.95g，22.70mmol)，混合物加熱至室溫并攪拌3小時(shí)。加入硅膠，真空除去溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液50％EtOAc/pet.醚)得到無(wú)色膠體，鑒定為芐基4-(2-bromo乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3.45g，58％)。
18C芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯將4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.45g，10.55mmol)加入到冰冷卻的乙醇氨飽和溶液(60ml)?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化。產(chǎn)生的固體懸浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml，16.00mmol)中。冷卻該懸浮液至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(2.40g，11.00mmol)?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物吸收在EtOAc中。溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液3％甲醇/氯仿)，獲得黃色膠體，鑒定為芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，68％)。
18D2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯使氫通過(guò)脫氣的芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小時(shí)，此溶液含10％鈀碳(500mg)。通過(guò)Celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮，得到黃色膠體，鑒定為2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，97％).
18E5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí)，加入2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。混合物真空濃縮，殘留物被EtOAc吸收。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(44mg，81％)。
18F5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽將5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(42mg，0.07mmol)的4NHCl/二噁烷(5ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘，然后真空濃縮。殘留物溶解于乙腈/水，并凍干，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基-苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽(37mg，92％)。
1H NMRδ2.17(3H，s)，3.30-3.35(4H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.00(3H，s)，4.04(1H，s)，4.26(2H，s)，4.83-4.89(2H，m)，5.88(1H，d，J＝15Hz)，6.83-6.84(2H，m)，6.92-7.13(4H，m)，7.15-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝503.5實(shí)施例191-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 將1，1’-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(75mg，0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí)，加入1-甲基高哌嗪(27mg，0.24mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)的DMF(1ml)溶液，繼續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，殘留物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液30/2/1-1/1/1氯仿/甲醇/濃氨)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基perhydro-1，4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(38mg，36％)。
1H NMRδ1.80-1.99(2H，m)，2.10(3H，s)，2.35(3H，s)，2.51-2.69(4H，m)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.68(2H，m)，3.63(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23(2H，t，J＝4.2Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.76-6.88(2H，m)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝488.2
實(shí)施例205-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜 20A5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將亞硫酰氯(0.6ml，9.00mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(322mg，2.00mmol)的甲苯(10ml)懸浮液中。混合物回流加熱2小時(shí)，使之冷卻并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后被二氯甲烷(5ml)吸收。將該溶液緩慢加入到攪拌中的1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(400mg，2.00mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中?；旌衔锸覝?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/氯仿)，得到橙色固體，鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(500mg，73％)。
20B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(690mg，2.90mmol)加入到冰冷卻的攪拌的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(500mg，1.45mmol)的甲醇(15ml)溶液中。分批加入硼氫化鈉(570mg，15.00mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1M KHSO4，真空除去甲醇，含水殘余物通過(guò)Celite過(guò)濾。濾液用二乙醚洗滌，用2M氫氧化鈉堿化至pH12，并用氯仿萃取。氯仿萃取液用鹽水洗滌，真空濃縮，得到淡橙色固體，鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(400mg，79％)。
20C5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí)，加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)和DIEA(18μl，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物被氯仿吸收，溶液用鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到淡黃色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(29mg，58％)。
1H NMRδ2.42(3H，br s)，2.44-2.60(7H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，4.26(2H，br s)，4.88(1H，br s)，5.80-5.95(1H，m)，6.60(1H，br s)，6.80-7.30(6H，m)，8.00(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝505.2
實(shí)施例21-134采用類(lèi)似的方法制備下列化合物實(shí)施例21-30
實(shí)施例31-46
實(shí)施例47-117





實(shí)施例118-120
實(shí)施例121-128
實(shí)施例1294-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯 4-(4-羧基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1g，3.3mmol)的濃硫酸/水(1∶1，30ml)懸浮液回流加熱5小時(shí)。該溶液冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋?zhuān)⒂寐确螺腿?3×20ml)。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3萃取(2×20ml)。合并的水性萃取液用1M KHSO4酸化，用氯仿萃取(3×20ml)。合并這些氯仿萃取液并用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為4-(4-carboxy-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因。(225mg，23％)。
4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，將氯甲酸異丁酯(250μl，2mmol)加入到4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(470mg，1.48mmol)和N-甲基嗎啉(230μl，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，攪拌混合物1小時(shí)。于0℃，將產(chǎn)生的懸浮液過(guò)濾，濾液加入硼氫化鈉(131mg，3.45mmol)水溶液(15ml)。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)，然后加入飽和NH4Cl(5ml)，真空除去THF。剩余溶液用水稀釋?zhuān)寐确螺腿?3×20ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(330mg，74％)。
4-(4-(1=咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因在氮氛中，將1，1’-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)加入到4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液中，該溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液97％氯仿/3％甲醇)，得到無(wú)色膠體，鑒定為4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，45％)。
4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯將4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.0eq)，1-環(huán)丙基甲基-哌嗪(1.0eq)和DIEA(1.05eg)的混合物回流加熱48小時(shí)。混合物真空濃縮并通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液甲醇/氯仿)。
MS[M+H]+＝468
實(shí)施例131-132 實(shí)施例133和134采用類(lèi)似的方法制備實(shí)施例133 MS[M+H]+＝622
實(shí)施例134 MS[M+H]+＝586.2實(shí)施例135體外試驗(yàn)測(cè)試化合物，以確定其模擬OT刺激完整細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)果的能力。此試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在30μM或更低濃度導(dǎo)致明顯的細(xì)胞激活。優(yōu)選的化合物在300nM或更低濃度就能導(dǎo)致明顯的細(xì)胞激活，并能誘導(dǎo)與OT相同的最大效應(yīng)。優(yōu)選化合物在加壓素活性的試驗(yàn)中活性明顯較低或完全無(wú)活性。
實(shí)施例136體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)試了代表性化合物在大鼠子宮收縮模型中的活性，該模型是OT激動(dòng)的識(shí)別試驗(yàn)。在劑量低于50mg/kg時(shí)這些化合物增強(qiáng)了子宮收縮的強(qiáng)度和頻率。選擇的化合物經(jīng)i.c.v.或i.v.給予雄性大鼠，并測(cè)定勃起反應(yīng)。
實(shí)施例137口服片劑從下列組分制備含100mg實(shí)施例11化合物作為活性制劑的片劑實(shí)施例11化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g
羧甲基纖維素鈣13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總量 500.0g將上述材料混合然后壓片，得到2000片，每片重250mg，含有100mg實(shí)施例11化合物。
上述內(nèi)容證明本發(fā)明化合物可作為催產(chǎn)素受體的促效劑，因此，這些化合物可用作治療性功能紊亂，包括男性勃起功能障礙、射精障礙和女性性功能障礙，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨質(zhì)疏松，良性前列腺肥大，產(chǎn)后出血和抑郁癥的藥物。這些化合物還可用于誘導(dǎo)分娩或胎盤(pán)排出，降低動(dòng)脈血壓，降低對(duì)應(yīng)激的過(guò)度反應(yīng)，提高感受傷害域值。
本發(fā)明范圍在以下權(quán)利要求書(shū)中進(jìn)一步明確。
權(quán)利要求
1.一類(lèi)通式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 一類(lèi)其中G1選自 通式2表示的基團(tuán)，通式3表示的基團(tuán)，通式4表示的基團(tuán)，通式5表示的基團(tuán)，通式6表示的基團(tuán)和通式7表示的基團(tuán)； A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A4和A5各自選自CH和N；A6選自CH2，NH，N-烷基和O；A7和A11選自C和N；A8和A9選自CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A12和A13選自N和C；A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH；X1選自O(shè)和NH；R1，R2和R3各自選自H，烷基，O-烷基，F(xiàn)，Cl和Br；R4選自H，烷基，烯基，炔基，任選取代的苯基，任選取代的噻吩基，任選取代的呋喃基，任選取代的吡啶基，-(CO)-O-(CH2)eR8，-(CH2)eR8，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8和 R5和R6獨(dú)立地選自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar；R7選自H，烷基，任選取代的苯基，F(xiàn)，OH，O-烷基，O-?；?，S-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-?；琋(烷基)-?；?，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN，CF3，任選取代的吡啶基，任選取代的噻吩基和任選取代的呋喃基；R8選自H，烷基，烯基，炔基，酰基，任選取代的苯基，任選取代的吡啶基，任選取代的噻吩基，任選取代的呋喃基，任選取代的pyrollyl，任選取代的吡唑基，任選取代的咪唑基，任選取代的唑基，任選取代的異唑基，任選取代的噻唑基，任選取代的異噻唑基，F(xiàn)，OH，羥烷基，O-烷基，O-?；?，S-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，NH-?；琋(烷基)-?；琋3，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；Ar選自任選取代的噻吩基和任選取代的苯基；a是1或2；b是1，2或3；c是1或2；d是1，2或3；e是1，2，3或4；f是1，2或3；g，H，i和j各自獨(dú)立地是1或2；條件是A8，A9和A10中不超過(guò)一個(gè)是NH，N(CH2)dR7或S；A7和A11不同時(shí)是N；如果A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N(CH2)dR7或S，則A7或A11不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH，A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個(gè)是NH，N(CH2)dR7或S或A7和A11中一個(gè)是N；A14，A15和A16中不超過(guò)一個(gè)是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時(shí)是N；如果A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一個(gè)是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一個(gè)是N。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1，R2和R3中至少一個(gè)是H，至少一個(gè)不是H。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1，R2和R3中一個(gè)選自烷基，F(xiàn)，Cl和Br，其余是H。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1選自甲基和Cl，和R2和R3是H。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，X1是NH。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，a是1和b是2。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于G1是通式3表示的基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于c是2。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A1是CH2和A2是NH。
10.如權(quán)利要求7或8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于A1是NH或N-烷基和A2是C(＝O)。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
12.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
13.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
14.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
15.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式6或7表示的基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
20.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式4或6表示的基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A6是NH。
22.如權(quán)利要求20或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A8是NH或N-(CH2)d-R7。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，A9是N和A10是CH。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH。
25.如權(quán)利要求1或24所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1和b是2。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式6表示的基團(tuán)，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8N-(CH2)d-R7和A9是N。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1，b是2，G1是通式6表示的基團(tuán)，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N-(CH2)d-R7和A9是N。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜。
29.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽的至少一種光學(xué)異構(gòu)體。
30.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或異構(gòu)體作為活性組分。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為口服片劑或膠囊。
32.如權(quán)利要求30或31所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物用于治療男性勃起功能障礙。
33.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、鹽或異構(gòu)體的應(yīng)用，用作制備藥物組合物中的組分。
34.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物用于治療男性勃起功能障礙。
35.一種治療男性或女性性功能紊亂的方法，其特征在于，該方法包括給需要治療的人服用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、鹽或異構(gòu)體。
全文摘要
提供新穎的通式1表示的化合物，其中，G
文檔編號(hào)A61K31/551GK1543467SQ02816006
公開(kāi)日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2002年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月16日
發(fā)明者P·J·胡德森, G·R·W·皮特, D·P·洛克, A·R·巴特, C·M·S·海尼, M·B·羅, P J 胡德森, S 海尼, W 皮特, 巴特, 洛克, 羅 申請(qǐng)人:凡林有限公司