專利名稱：氮雜雙環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)新穎的氮雜雙環(huán)化合物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地，本發(fā)明有關(guān)具有抗菌活性的新穎的3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物和其藥物上可接受的鹽，其制備方法，含有它們的藥物組合物，及其作為藥劑和在治療人或動物傳染病方面的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供新穎的3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物和其藥物上可接受的鹽，它具有很高的抗多種病原微生物的活性，并用作抗菌劑。
本發(fā)明的另一目的是提供制備新穎的3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供含有所說的3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物和其藥物上可接受的鹽作為活性成份的藥物組合物。
本發(fā)明的還一目的是提供所說的3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物和其藥物上可接受的鹽作為藥劑和在治療人或動物由病原性微生物引起的傳染病方面的用途。
3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸目標(biāo)化合物是新穎的，并可由如下通式表示;
其中R1為羧基或被保護的羧基，R2為1-羥乙基，R3為甲基，R4為任意取代的吡啶基(低級)烷基，任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基，任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，任意取代的吡唑-1-基乙基，任意取代的三唑基(低級)烷基，任意取代的嘧啶基(低級)烷基，任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或任意取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，而R5為氫或亞氨基保護基，和其藥物上可接受的鹽。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)的合適的藥物上可接受的鹽為常規(guī)的無毒鹽，并可包括與堿的鹽如無機堿鹽，例如，堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽，等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽，等)，銨鹽，有機堿鹽，如，有機胺鹽(如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等);與酸的鹽如無機酸加成鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，氟磺酸鹽，磷酸鹽等)，有機酸加成鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸的鹽(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，等);分子間或分子內(nèi)季鹽;等等。
所說的分子間季鹽可以在例如R4中的吡啶基，2-氧代哌嗪-1-基，二氫嘧啶基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基，或咪唑基的叔氮原子與低級烷基(如甲基等)，氨甲酰(低級)烷基(如氨甲酰甲基，等)，N，N-二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基(如二甲基氨甲酰甲基，等)，N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基[如N-(2-羥乙基)氨甲酰甲基，等]，氨基(低級)烷基(如3-氨基丙基，等)或被保護的氨基(低級)烷基[如3-(烯丙氧羰基氨基)丙基，等]，之間形成，這類合適的分子間季鹽可包括3-(低級)烷基-1-(或2-或5-)咪唑鎓(或三氟甲磺酸鹽)，3-氨甲酰(低級)烷基-1-(或2-或5-)咪唑鎓(或三氟甲磺酸鹽)，3-氨基(或被保護的氨基)(低級)烷基-1-咪唑鎓鹵化物，1-(低級)烷基吡啶鎓鹵化物，1-氨甲酰(低級)烷基吡啶鎓鹵化物，1-[N，N-二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基]吡啶鎓鹵化物，1-[N-｛羥基(低級)烷基｝氨甲酰(低級)烷基]吡啶鎓鹵化物，N，N-二(低級)烷基-2-氧代-1-哌嗪鎓鹵化物，2-(低級)烷基-1-(或4-或5-)吡唑鎓鹵化物，4-(低級)烷基-1-(或5-)[1，2，4-三唑鎓]鹵化物，2-(或3-)(低級)烷基-1-(1，2，3-三唑鎓]鹵化物，5-(低級)烷基-2，3-二氫咪唑并[1，2-b]-1-吡唑鎓鹵化物，等等，或當(dāng)R4為，例如，1-吡啶鎓(低級)烷基時，可以形成的這類合適的分子間季鹽可包括1-吡啶鎓(低級)烷基鹵化物(或三氟甲磺酸鹽)，等。
在目標(biāo)化合物(Ⅰ)和后面提到的中間化合物中，應(yīng)該理解有一個或多個立體異構(gòu)對，如由不對稱碳原子產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽可通過下面反應(yīng)式說明的方法制備。
方法1;
方法3;
方法4;
方法5;
方法6;
方法7;
其中R1，R2，R3，R4和R5分別如前定義，Ra1為被保護的羧基，Ra4為任意取代的吡啶基(低級)鏈烯基，任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)鏈烯基，任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)鏈烯基，任意取代的咪唑-5-基(低級)鏈烯基，任意取代的咪唑-2-基(低級)鏈烯基，任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)鏈烯基，任意取代的吡唑-1-基乙烯基，任意取代的三唑基(低級)鏈烯基，任意取代的嘧啶基(低級)鏈烯基，任意取代的二氫嘧啶基(低級)鏈烯基，或任意取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙烯基，Rb4為吡啶-2-(或3-或4-)基(低級)烷基，N-(低級)烷基-2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，咪唑-1-基(C2-C3)烷基，咪唑-2-(或5-)基(低級)烷基，吡唑-1-基乙基，吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，嘧啶基(低級)烷基，1，2，4-三唑-1-(或5-)基(低級)烷基，1，2，3-三唑-1-基(低級)烷基，或2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，它們各自任意地被適當(dāng)?shù)娜〈〈?
b4為2-(或3-或4-)吡啶鎓(低級)烷基，N-(低級)烷基-2-氧代-1-哌嗪鎓(低級)烷基，1-咪唑鎓(C2-C3)烷基，2-(或5-)咪唑鎓(低級)烷基，(1-吡唑鎓)乙基，4-(或5-)吡唑鎓(低級)烷基，嘧啶鎓(低級)烷基，1-(或5-)(1，2，4-三唑鎓)(低級)烷基，1-(1，2，3-三唑鎓)(低級)烷基，或2，3-二氫-1-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓乙基，它們各自被適當(dāng)取代基任意取代，Rc4為被保護的氨基(低級)烷基取代的吡啶基(低級)烷基，N-[保護的氨基(低級)烷基]-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的咪唑-5-基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基取代的咪唑-2-基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的吡唑-1-基乙基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的三唑基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的嘧啶基(低級)烷基，被保護的氨基(低級)烷基-取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或被保護的氨基(低級)烷基-取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，它們各自進一步任意地被適當(dāng)取代基取代，Rd4為氨基(低級)烷基-取代的吡啶基(低級)烷基，N-[氨基(低級)烷基]-取代的-2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-5-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-2-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的吡唑-1-基乙基，氨基(低級)烷基-取代的三唑基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的嘧啶基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或氨基(低級)烷基-取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，它們各自進一步被適當(dāng)取代基任意取代，Ra5為亞氨基保護基，R6為低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，N，N-二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基，N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基或被保護的氨基(低級)烷基，A為低級亞烷基，X為酸殘基。
在方法1中所用的化合物(Ⅲ)是新的，并可例如通過下述方法或常規(guī)方法制備。
方法A;
方法B;
其中R4，R5和A分別如前定義，而R7為巰基保護基。
在本說明書前面和后面的敘述中，本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的各種定義的適當(dāng)例子或例證詳細解釋如下。
除非另有說明，術(shù)語“低級”意指1至6，優(yōu)選1至4個碳原子。
適當(dāng)?shù)摹傲u基(低級)烷基”和在術(shù)語“N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基”中的羥基(低級)烷基部分可包括具有羥基的直鏈或支鏈低級烷基，如羥甲基，羥乙基，羥丙基，1-(羥甲基)乙基，1-羥基-1-甲基乙基，羥基丁基，羥基戊基，羥己基，等，其中更優(yōu)選的例子為羥基(C1-C4)烷基，而最優(yōu)選的是2-羥乙基和羥甲基。
合適的“低級烷基”和“低級烷基”部分可以包括直鏈或支鏈，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。其中較優(yōu)選的例子可以是C1-C4烷基，最優(yōu)選的可以是甲基，乙基和丙基。
氨甲酰(低級)烷基優(yōu)選的例子有氨甲酰(C1-C4)烷基，而最優(yōu)選的是氨甲酰甲基。
一或二(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基優(yōu)選的例子為N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰(C1-C4)烷基，而最優(yōu)選的例子為N，N-二甲基氨基甲酰甲基。
N-[羥基(低級)烷基]氨基甲?；?低級)烷基優(yōu)選的例子為N-[羥基(C1-C4)烷基]氨基甲酰(C1-C4)烷基、而最優(yōu)選的是N-(2-羥乙基)氨基甲酰甲基。
合適的“巰基保護基”包括從羧酸，碳酸，磺酸和氨基甲酸衍生的酰基，如脂肪?；减；?，雜環(huán)?；陀煞蓟螂s環(huán)基取代的脂肪酰基。
脂肪酰基包括飽和的或不飽和的，非環(huán)狀或環(huán)狀的，例如，烷?；绲图壨轷；?如甲?；?，乙?；；?，丁?；惗□；祯；?，異戊酰基，新戊酰基，己酰基，等)，烷基磺?；绲图壨榛酋；?如甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺酰基，異丙磺酰基，丁磺酰基，異丁磺?；?，戊磺?；夯酋；?，等)，氨基甲?；琋-烷基氨基甲?；?如，甲基氨甲?；?，乙基氨甲酰基等)，烷氧羰基如低級烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，等)，鏈烯氧羰基如低級鏈烯氧羰基(如乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，等)，烯?；绲图壪；?如丙烯?；?，異丁烯?；?，巴豆?；?，環(huán)烷羰基如環(huán)低級烷羰基(如環(huán)丙羰基，環(huán)戊羰基，環(huán)己羰基，等)，等等。
芳?；–6-C10芳酰基(如苯甲?；?，對甲苯甲?；妆郊柞；?，等)，N-(C6-C10)芳基氨甲?；?如N-苯基氨甲?；?，N-對甲苯氨甲酰基，N-萘基氨甲?；?，C6-C10芳磺?；?如苯磺?；?，對甲苯磺酰基，等)，等等。
由芳基取代的脂肪酰基包括芳烷氧羰基如苯基(低級)烷氧羰基(如芐氧羰基，苯乙氧羰基，等)，等等。
這些?；蛇M一步由一個或多個如硝基等的適當(dāng)取代基取代，優(yōu)選的具有這類取代基的?；鶠橄趸纪檠豸驶?如硝基芐氧羰基、等)，等等。
這樣定義的“巰基保護基”更優(yōu)選的例子為C1-C4烷酰基和C6-C10芳?；顑?yōu)選的是乙?；捅郊柞；?。
適當(dāng)?shù)摹八釟埢卑o機酸殘基如疊氮基，鹵素(如氯，溴，氟或碘)，等等，有機酸殘基如酰氧基(如苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，等)，等等，其中更優(yōu)選的例子為鹵素而最優(yōu)選的是碘。
適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo的羧基”包括酯化的羧基其中“酯化的羧基”可參考下面所述。
酯化的羧基的酯部分的適當(dāng)?shù)睦佑械图壨榛?如甲基酯，乙基酯，丙基酯，異丙基酯，丁基酯，異丁基酯，叔丁基酯，戊基酯，己基酯，等)之類，并且有至少一個適當(dāng)取代基，例如，低級烷酰氧(低級)烷基酯[如乙酰氧甲基酯，丙酰氧甲基酯，丁酰氧甲基酯，戊酰氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，己酰氧甲基酯，1-(或2-)乙酰氧乙基酯，1-(或2-或3-)乙酰氧丙基酯，1-(或2-或3-或4-)乙酰氧丁基酯，1-(或2-)丙酰氧乙基酯，1-(或2-或3-)丙酰氧丙基酯，1-(或2-)丁酰氧乙基酯，1-(或2-)異丁酰氧乙基酯，1-(或2-)新戊酰氧乙基酯，1-(或2-)己酰氧乙基酯，異丁酰氧甲基酯，2-乙基丁酰氧甲基酯，3，3-二甲基丁酰氧甲基酯，1-(或2-)戊酰氧乙基酯，等)，低級烷磺酰(低級)烷基酯(如2-甲磺酰乙基酯，等)，一(或二或三)鹵代(低級)烷基酯(如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等);低級烷氧羰氧基(低級)烷基酯[如甲氧羰氧基甲基酯，乙氧羰氧基甲基酯，丙氧羰氧基甲基酯，叔丁氧羰氧基甲基酯，1-(或2-)甲氧羰氧基乙基酯，1-(或2-)乙氧羰氧基乙基酯，1-(或2-)異丙氧羰氧基乙基酯，等]，苯并[C]呋喃酮亞基(低級)烷基酯，或(5-低級烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基酯，等];低級鏈烯基酯(如乙烯基酯，烯丙基酯，等];低級炔基酯(如乙炔基酯，丙炔基酯，等];具有至少一個適當(dāng)取代基的芳(低級)烷基酯(如芐基酯，4-甲氧芐基酯，4-硝基芐基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，二(甲氧苯基)甲基酯，3，4-二甲氧芐基酯，4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯，等);至少具有一個合適取代基的芳基酯(如苯基酯，4-氯苯基酯，對甲苯基酯，叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，
基酯，異丙苯基酯，等);2-苯并[C]呋喃酮基酯;等等。
這樣定義的被保護的羧基的更優(yōu)選的例子為C2-C4鏈烯氧羰基和苯基(或硝基苯基)(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的為烯丙氧羰基。
合適的“亞氨基保護基”包括如在解釋巰基保護基時提到的酰基，其中更優(yōu)選的例子為C2-C4鏈烯氧羰基，而最優(yōu)選的為烯丙氧羰基。
合適的“低級鏈烯氧羰基”可與在“被保護的羧基”中解釋的相同，而優(yōu)選的例子為C2-C6鏈烯氧羰基，最優(yōu)選的為烯丙氧羰基。
合適的“低級烷氧基(低級)烷基”為前面提到的羥基(C1-C4)烷基，其中羥基被前面提到的C1-C4烷基取代，最優(yōu)選的例子為甲氧甲基。
氨基(低級)烷基優(yōu)選的例子為氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的例子為3-氨基丙基。
合適的“保護的氨基(低級)烷基”為前面提到氨基(低級)烷基，其中氨基被適當(dāng)?shù)陌被Ｗo基如在解釋巰基保護基時的?；Ｗo，其中更優(yōu)選的例子為低級鏈烯氧羰基氨基(低級)烷基，最優(yōu)選的為3-(烯丙氧羰基氨基)丙基。
適當(dāng)?shù)摹鞍奔柞?低級)鏈烯基”的低級鏈烯基部分可為直鏈或支鏈的，如乙烯，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，等等。
“氨甲酰(低級)鏈烯基”優(yōu)選的例子為氨甲酰(C2-C4)鏈烯基，最優(yōu)選為2-氨甲?；蚁┗?。
任意取代的吡啶基(低級)烷基，任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基，任意取代的吡唑-4(或5)-基(低級)烷基，任意取代的吡唑-1-基乙基，任意取代的三唑基(低級)烷基，任意取代的嘧啶基(低級)烷基，任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或任意取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基等的優(yōu)選取代基可為前面提到過的如下基團;低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，一或二(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基，N-[羥基(低級)烷基]氨基甲酰(低級)烷基，低級鏈烯氧羰基，氨甲?；?，羥基(低級)烷基，低級烷氧基(低級)烷基，氰基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基，和氨甲酰(低級)鏈烯基。
任意取代的吡啶基(低級)烷基的合適例子有被如下基團任意取代的吡啶基(低級)烷基;低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，一或二(低級)烷基氨基甲酰(低級)烷基和N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基，更優(yōu)選的為被甲基，氨基甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基和N-(2-羥乙基)氨甲酰甲基任意取代的吡啶基(C1-C2)烷基。
任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基的適當(dāng)?shù)睦佑腥我獗坏图夋溝┭豸驶偷图壨榛鵑-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，更優(yōu)選的為任意地被甲基和烯丙氧羰基N-取代的2-氧代哌嗪-1-基甲基。
任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基適當(dāng)?shù)睦佑斜坏图壨榛奔柞；奔柞?低級)烷基，羥基(低級)烷基，低級烷氧基(低級)烷基，氰基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基和氨甲酰(低級)鏈烯基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，更優(yōu)選的例子有被甲基，氨甲?；?，氨甲酰甲基和羥甲基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基。
任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦佑斜坏图壨榛我馊〈倪溥?5-基(低級)烷基，更優(yōu)選的例子為被低級烷基任意取代的咪唑-5-基甲基。
任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛桶奔柞?低級)烷基任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基，更優(yōu)選的例子為任意地被甲基和氨甲酰甲基取代的咪唑-2-基(C1-C3)烷基。
任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦佑斜坏图壨榛我馊〈倪吝?4-(或5-)基(低級)烷基，更優(yōu)選的例子為被甲基任意取代的吡唑-4-(或5-)基甲基。
任意取代的吡唑-1-基乙基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛我馊〈倪吝?1-基乙基，更優(yōu)選的例子為被甲基任意取代的2-(吡唑-1-基)乙基。
任意取代的三唑基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛我馊〈?，2，4-(或1，2，3-)三唑基(低級)烷基，更優(yōu)選的例子為分別被甲基任意取代的1，2，4-三唑-1-(或5-)基(C1-C2)烷基或1，2，3-三唑-1-基甲基。
任意取代的嘧啶基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛我馊〈泥奏?低級)烷基，更優(yōu)選的例子為被甲基任意取代的嘧啶-2-(或5-)基甲基。
任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛我馊〈亩溧奏せ?低級)烷基，更優(yōu)選的例子為被甲基任意取代的1，6-(二氫嘧啶-5-基)甲基。
任意取代的(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基適當(dāng)?shù)睦訛楸坏图壨榛我馊〈?2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基，更優(yōu)選的例子為被甲基任意取代的2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基。
適當(dāng)?shù)摹暗图墎喭榛币庵钢辨溁蛑ф湹娜鐏喖谆?，亞乙基，三亞甲基，甲基亞乙基，等等，其中更?yōu)選的例子為C1-C4亞烷基，最優(yōu)選的為亞甲基。
R1，R2，R3，R4和R5優(yōu)選的例子如下。
R1為羧基或酯化的羧基，R2為1-羥乙基，R3為甲基，R4為被低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，一或二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基和N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基之類任意取代的吡啶基(低級)烷基;被低級鏈烯氧羰基和低級烷基任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基;任意被低級烷基，氨甲酰基，氨甲酰(低級)烷基和羥基(低級)烷基取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基;任意被低級烷基和氨甲酰(低級)烷基取代的咪唑-2-基(低級)烷基;或被低級烷基任意取代的吡唑-4-基(低級)烷基;而R5為氫或酯化羧基，或R1為羧基或酯化的羧基，R2為羥基(低級)烷基，R3為低級烷基，R4為被低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，一或二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基和N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基任意取代的吡啶基(低級)烷基;被低級鏈烯氧羰基和低級烷基任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基;被低級烷基，氨甲?；?，氨甲酰(低級)烷基，羥基(低級)烷基，低級烷氧基(低級)烷基，氰基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基和氨甲酰(低級)鏈烯基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基;被低級烷基任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基;被低級烷基和氨甲酰(低級)烷基任意取代咪唑-2-基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的吡唑-4-基(或5-)基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的吡唑-1-基乙基;被低級烷基任意取代的1，2，4-(或1，2，3-)三唑基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的嘧啶基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基;或被低級烷基任意取代的(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基;而R5為氫或酯化的羧基。
R1，R2，R3，R4和R5更優(yōu)選的例子如下。
R1為羧基，R2為2-羥乙基，R3為甲基，R4為被甲基，氨甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基和N-(2-羥乙基)氨甲酰甲基任意取代的吡啶基(C1-C2)烷基;被烯丙氧羰基和甲基任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基甲基;被甲基，氨甲酰基，氨甲酰甲基，羥甲基，甲氧甲基，氰基，氨基丙基，(烯丙氧羰基氨基)丙基和氨甲酰乙烯基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基;被甲基任意取代的咪唑-5-基甲基;被甲基和氨甲酰甲基任意取代的咪唑-2-(C2-C3)烷基;被甲基任意取代的吡唑-4-(或5-)基甲基;被甲基任意取代的2-(吡唑-1-基)乙基;被甲基任意取代的1，2，4-三唑基(C1-C2)烷基;被甲基任意取代的1，2，3-三唑-1-基乙基;被甲基任意取代的嘧啶-2-(或5-)基甲基;被甲基任意取代的(1，6-二氫嘧啶基)(低級)烷基;或被甲基任意取代的2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基;而R5為氫。
制備本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的方法詳細說明如下。
(1)方法1;
化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)或其在氧代基上的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅱ)的適當(dāng)鹽為與那些對化合物(Ⅰ)給出的堿的鹽。
化合物(Ⅱ)在氧代基上的反應(yīng)活性衍生物可由下式(Ⅱ′)表示，它優(yōu)選地用于此反應(yīng)中并可通過化合物(Ⅱ)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)而制備。
其中R1，R2和R3各自如前定義，而R8為對亞氨基保護基舉例的酰基，還有例如從后面提到的有機磷酸衍生的O，O-取代的磷酰基。
合適的酰化劑包括可將前述?；牖衔?Ⅱ)的常規(guī)試劑，優(yōu)選的?；瘎橛袡C磺酸或磷酸或其反應(yīng)活性衍生物如酰鹵，酸酐，等等，例如，芳磺酰鹵(如苯磺酰氯，對甲苯磺酰氯，對硝基苯磺酰氯，對溴苯磺酰氯，等)，芳磺酸酐(如苯磺酸酐，對甲苯磺酸酐，對硝基苯磺酸酐，等)，具有額外鹵素的低級烷磺酰鹵(如甲磺酰氯，乙磺酰氯，三氟甲磺酰氯，等)，具有鹵素的低級烷磺酸酐(如甲磺酸酐，乙磺酸酐，三氟甲磺酸酐，等)，二(低級)烷基磷酰鹵(如二乙基磷酰氯，等)，二芳基磷酰鹵(如二苯基磷酰氯，等)，等等。
此?；磻?yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進行，溶劑如丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，等，或其混合物。
當(dāng)酰化劑以游離酸形式或其鹽形式用于此反應(yīng)時，反應(yīng)優(yōu)選地在常規(guī)縮合劑存在下進行縮合劑如碳二亞胺化合物如[N，N′-二乙基碳二亞胺，N，N′-二異丙基碳二亞胺，N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺，N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，等];N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基二(2-甲基咪唑);烯酮亞胺化合物(如五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺，二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺，等);乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯代乙烯;多聚磷酸乙酯;多聚磷酸異丙酯;氯化氧磷;三氯化磷;氯化亞砜;草酰氯;三苯磷與四氯化碳或偶氮二羧酸鹽的復(fù)合物;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;通過N，N-二甲基甲酰胺與氯化亞砜，光氣，氯化氧磷，等反應(yīng)而制備的所謂Vilsmeier試劑;等等。
此?；磻?yīng)可在無機或有機堿存在下進行，堿如堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀，等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣，等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺，N，N-二異丙基-N-乙基胺，等)，吡啶化合物[如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二(低級)烷基氨基吡啶如N，N-二甲基氨基吡啶，等]，喹啉，N-低級烷基嗎啉(如N-甲基嗎啉，等)，N，N-二(低級)烷基芐胺，如N，N-二甲基芐胺，等)，堿金屬醇鹽(如甲醇鈉，乙醇鈉，丁醇鉀，等)，等等。
此?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，而反應(yīng)通常在從冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
關(guān)于化合物(Ⅱ)，應(yīng)注意下面式(ⅡA)的3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷環(huán)系已知與下式(ⅡB)的3-羥基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯環(huán)系存在互變異構(gòu)關(guān)系，因而應(yīng)理解這兩個環(huán)系實質(zhì)上是相同的。
化合物(Ⅱ′)或其鹽可經(jīng)分離或不經(jīng)分離用于隨后與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)中。
化合物(Ⅲ)的適當(dāng)鹽為那些與化合物(Ⅰ)相同的鹽和銀鹽。
化合物(Ⅱ)或其反應(yīng)活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)可在如說明上述?；磻?yīng)時給出的那些有機或無機堿存在下進行。
此反應(yīng)可在對反應(yīng)無不利影響，如在說明酰化反應(yīng)時給出的那些常規(guī)溶劑存在下進行。
反應(yīng)溫度并不重要，而反應(yīng)一般在從冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
(2)方法2;
化合物(Ⅰ-b)或其鹽可通過將化合物(Ⅰ-a)或其鹽進行Ra1上的羧基保護基的脫去反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)的適當(dāng)鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
這一反應(yīng)一般通過常規(guī)方法如水解，還原等進行。
(ⅰ)水解;
水解優(yōu)選地在堿或酸存在下進行。合適的堿包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣，等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀，等)，堿土金屬氫化物(如氫化鈣，等)，堿金屬醇鹽(如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀，等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣，等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，等)，等等。
合適的酸包括有機酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，等)和無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等)。用三氟乙酸的酸性水解通常通過加入陽離子捕集劑(如苯酚，茴香醚，等)加速。
在羥基保護基為三(低級)烷基甲硅烷基的情況下，水解可在鹵化三(低級)烷基銨(如氟化三丁基銨，等)存在下進行。
該反應(yīng)一般在一對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑如水，二氯甲烷，醇(如甲醇，乙醇，等)，四氫呋喃，二噁烷，丙酮等，或它們的混合物中進行。液體堿或酸也可用作溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，而反應(yīng)通常在從冷卻至加熱下進行。
(ⅱ)還原;
可用于此脫去反應(yīng)的還原方法包括，例如，用金屬(如鋅，鋅汞齊，等)或鉻鹽化合物(如氯化亞鉻，乙酸亞鉻，等)和有機或無機酸(如乙酸，丙酸，鹽酸，硫酸，等)的復(fù)合物還原;在常規(guī)金屬催化劑的存在下常規(guī)催化還原，催化劑如鈀催化劑(如海綿狀鈀，鈀黑，氧化鈀，Pd/C，膠態(tài)鈀，Pd/BaSO4，Pd/BaCO3，Pd(OH)2/C，等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，Raney鎳，等)，鉑催化劑(如鉑板，海錦狀鉑，鉑黑，膠態(tài)鉑，氧化鉑，鉑絲，等)，等等。
在使用催化還原的情況下，反應(yīng)優(yōu)選地在中性條件下進行。
該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不良影響的常規(guī)溶劑中進行，溶劑如水，醇(如甲醇，乙醇，丙醇，等)，二噁烷，四氫呋喃，乙酸，緩沖溶液(如磷酸緩沖液，乙酸緩沖液，等)，等等，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不重要，而反應(yīng)通常在從冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
在羧基保護基為烯丙基的情況下，可用鈀化合物氫解去保護。
用于此反應(yīng)的合適鈀化合物有Pd/C，Pd(OH)2/C，氯化鈀，鈀-配位體配合物如四(三苯膦)鈀(O)，二(二亞芐基丙酮)鈀(O)，二[1，2-二(二苯膦基)乙烷]鈀(O)，四(亞磷酸三苯基酯)鈀(O)，四(亞磷酸三乙酯)鈀(O)等等。
反應(yīng)可優(yōu)選地在就地產(chǎn)生的烯丙基清除劑存在下進行，清除劑如胺(如嗎啉，N-甲基苯胺，等)，活化的亞甲基化合物(如雙甲酮，苯甲酰乙酸酯，2-甲基-3-氧代戊酸，等)，氰醇化合物(如α-四氫吡喃氧基芐基氰，等)，低級烷酸或其鹽(如甲酸，乙酸，甲酸銨，乙酸鈉，等)，N-羥基丁二酰亞胺，等等。
此反應(yīng)可在堿如(低級)烷基胺(如丁胺，三乙胺，等)，吡啶，等中進行。
此反應(yīng)也可在常規(guī)還原劑如硼氫化鈉，氫化三丁基錫，等存在下進行。
當(dāng)鈀-配位體配合物被用于此反應(yīng)時，反應(yīng)可優(yōu)選地在相應(yīng)配位體(如三苯膦，亞磷酸三苯基酯，亞磷酸三乙基酯，等)存在下進行。
此反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑如水，甲醇，乙醇，丙醇，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸，等，或它們的混合物，存在下進行。
脫去反應(yīng)可根據(jù)所要脫去羧基保護基的種類而選定。
本方法包括在這樣的范圍內(nèi)，反應(yīng)中R5的亞氨基保護基同時被脫去。
(3)方法3;
化合物(Ⅰ-d)或其鹽可通過使化合物(Ⅰ-c)或其鹽進行Ra5上亞氨基保護基的脫去反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅰ-c)和(Ⅰ-d)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
此反應(yīng)一般通過常規(guī)方法如水解，還原等進行。
水解和還原的方法，及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑等)與方法2中化合物(Ⅰ-a)的羧基保護基的脫去反應(yīng)舉例說明的基本相同，因而可參考所說的說明。
本方法包括在這樣的范圍內(nèi)，反應(yīng)中R1上的羧基保護基同時被脫去。
(4)方法4;
化合物(Ⅰ)或其鹽可通過還原化合物(Ⅰ-e)或其鹽而制備。
化合物(Ⅰ-e)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
還原的方法，及還原條件(如反應(yīng)溫度，溶劑，等)與方法2中化合物(Ⅰ-a)的羧基保護基脫去反應(yīng)舉例說明的那些基本相同，因而可參考所說的說明。
在起始化合物(Ⅰ-e)構(gòu)成分子間季鹽的情況下，抗衡陰離子在產(chǎn)生的化合物(Ⅰ-f)中將會改變。
(5)方法5;
化合物(Ⅰ-g)或其鹽可通過化合物(Ⅰ-f)或其鹽與化合物(Ⅳ)反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅰ-f)和(Ⅰ-g)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
此反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑如水，二噁烷，四氫呋喃，丙酮，乙腈，等，或其混合物中進行。
反應(yīng)溫度并不重要，而反應(yīng)一般在冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
(6)方法6;
化合物(Ⅰ-i)或其鹽可通過使化合物(Ⅰ-h)或其鹽進行Rc4上的氨基保護基的脫去反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅰ-h)和(Ⅰ-i)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的相同。
此反應(yīng)一般通過水解，還原等常規(guī)方法進行。
水解和還原的方法，及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑，等)與方法2中對化合物(Ⅰ-a)的羧基保護基脫去反應(yīng)所舉例的那些基本相同，因而可參考所說的說明。
本方法包括在這樣的范圍內(nèi)，反應(yīng)時，R1上的羧基保護基和/或R5的亞氨基保護基同時脫去。
(7)方法7;
化合物(Ⅰ-k)或其鹽可通過還原化合物(Ⅰ-j)或其鹽而制備。
化合物(Ⅰ-j)和(Ⅰ-k)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
還原的方法，及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑，等)與方法2中對化合物(Ⅰ-a)的羧基保護基的脫去反應(yīng)舉例的那些基本相同，因而可參考所說的說明。
在起始化合物(Ⅰ-e)構(gòu)成分子間季鹽的情況下，抗衡陰離子可在產(chǎn)生的化合物(Ⅰ-f)中改變。
制備新起始化合物(Ⅲ)或其鹽的方法A和B詳細說明如下。
方法A化合物(Ⅲ-a)或其鹽可通過化合物(Ⅳ)或其羥基上的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其鹽反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅲ-a)和(Ⅳ)的合適鹽與化合物(Ⅰ)的那些相同。
化合物(Ⅴ)的合適鹽為那些如對化合物(Ⅰ)給出的與堿的鹽。
在化合物(Ⅳ)的羥基上的合適的反應(yīng)活性衍生物包括那些常規(guī)的如鹵化物(如氯化物，溴化物，碘化物，等)，磺酸鹽(如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，等)，等等，其中更優(yōu)選的例子為磺酸鹽。
此方法的起始化合物(Ⅳ)是新的，并可通過后面所提到的制備例中所述的方法制備。
化合物(Ⅴ)的優(yōu)選例子有芳(低級)烷硫醇如一或二或三苯基(低級)烷硫醇(如苯甲硫醇，二苯甲硫醇，三苯甲硫醇，等)，硫代(低級)烷S-酸(如硫代乙S-酸，等)或其鹽，硫代芳S-酸或其鹽(如硫代苯甲S-酸，等)，等等，其中更優(yōu)選的例子有三苯基(C1-C4)烷硫醇，硫代(C1-C4)烷S-酸或其堿金屬鹽，及硫代(C6-C10)芳S-酸或其堿金屬鹽，而最優(yōu)選的例子為三苯甲硫醇，硫代乙S-酸和硫代乙酸鉀。
在化合物(Ⅴ)為芳(低級)烷硫醇的情況下，本反應(yīng)的起始化合物(Ⅳ)優(yōu)選地以其羥基上的反應(yīng)活性衍生物的形式使用，在這種情況下，此反應(yīng)一般在如說明方法2時舉例的那些有機或無機堿存在下進行。
在化合物(Ⅴ)的適當(dāng)例子為硫代(低級)烷S-酸或硫代芳S-酸的情況下，此反應(yīng)優(yōu)選地在常規(guī)縮合劑如三芳基膦(如三苯膦，等)和偶氮二羧酸二(低級)烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯)的復(fù)合物存在下進行。
此反應(yīng)一般在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑如二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，4-甲基-2-戊酮，四氫呋喃，等，或其混合物中進行。
反應(yīng)溫度并不重要，而反應(yīng)一般在冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
在此方法中，化合物(Ⅳ)有羥基取代的碳原子的構(gòu)型在化合物(Ⅲ-a)中發(fā)生翻轉(zhuǎn)。
(B)方法B化合物(Ⅲ)或其鹽可通過使化合物(Ⅲ-a)或其鹽進行巰基保護基的消去反應(yīng)而制備。
這一消除反應(yīng)可用如后所述的常規(guī)方法進行，它可根據(jù)所需消去巰基保護基的種類而選定。
在保護基為芳(低級)烷基的情況下，它通?？赏ㄟ^用，如銀化合物(如硝酸銀，碳酸銀，等)處理而消除。
上述與銀化合物的反應(yīng)優(yōu)選地在有機堿(如吡啶，等)存在下進行。
產(chǎn)生的化合物(Ⅲ)的銀鹽，如果需要，可通過與堿金屬鹵化物(如碘化鈉，碘化鉀，等)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其堿金屬鹽。
另外，在保護基為酰基的情況下，它一般可通過溶劑解例如用酸或堿水解，用堿醇解等消除。
用于這些反應(yīng)的合適酸或堿與方法2中說明水解給出的那些相同。
水解通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑如水，醇(如甲醇，乙醇，等)，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，等，或其混合物中進行，另外在所用堿或酸為液態(tài)時，也可將其用作溶劑。
醇解一般在常規(guī)醇如甲醇，乙醇，等中進行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，而反應(yīng)通常在從冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
根據(jù)上面方法得到的目標(biāo)化合物可以常規(guī)手段，例如，萃取，沉淀，分級結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜，等分離和純化。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)和其藥物上可接受的鹽是新穎的，并顯示出高的抗菌活性，抑制廣泛的病原微生物包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物的生長，并可用作抗菌劑。
在本發(fā)明中，具有更強抗菌活性的目標(biāo)化合物(Ⅰ)可用下式表示;
其中R2，R3，R4和A各自如前定義，和其藥物上可接受的鹽。
特別是，具有最強抗菌活性的化合物(Ⅰ)可用下式表示;
其中R3，R4和A各自如前定義，和其藥物上可接受的鹽。
現(xiàn)在為了顯示目標(biāo)化合物(Ⅰ)的效用，本發(fā)明化合物(Ⅰ)的代表性化合物的抗菌活性試驗數(shù)據(jù)在下面給出。
體外抗菌活性試驗方法;
體外抗菌活性通過下述的二倍瓊脂板稀釋法測定。
將一鉑環(huán)量培養(yǎng)過夜的在Trypticase-soy培養(yǎng)基中的試驗菌株(每ml 106個存活細胞)在含有分級濃度試驗化合物的心臟灌輸瓊脂上劃線，在37℃培養(yǎng)20小時后，最小抑制濃度(MIC)以μg/ml表示。
試驗化合物;
實施例4-4)的化合物。
試驗結(jié)果;
用于治療給藥時，本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)和其藥物上可接受的鹽以常規(guī)藥物制劑形式應(yīng)用，制劑含有所說化合物作活性成份，與適于口服，非腸胃和外部給藥的藥物上可接受的載體如有機或無機固體或液體賦形劑混合。藥物制劑可以是固體形式如片劑，粒劑，粉劑，膠囊劑，或液體形式如溶液，懸浮劑，糖漿，乳液，檸檬水，等。
如果需要，上述制劑中可包括輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑，濕潤劑和其它常用添加劑如乳糖，硬脂酸，硬脂酸鎂，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可脂，乙二醇，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，等。
同時，化合物(Ⅰ)的劑量也將隨病人的年齡，病情，疾病種類，所用化合物(Ⅰ)的種類，等變化。一般地，每天對病人給藥1mg至約4000mg或更多的量。約1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，2000mg的本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的平均單劑量被用于治療由病原性微生物感染的疾病。
下面的制備例和實施例用于更詳細地舉例說明本發(fā)明。
制備例1-1)在-40℃～-50℃，攪拌下，向草酰氯(2.53ml)和二氯甲烷(90ml)的溶液中滴加二甲亞砜(4.31ml)，混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘。在-40℃～-50℃下往此溶液中滴加(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羥甲基)吡咯烷(8.70g)的二氯甲烷(45ml)溶液。攪拌10分鐘后，往溶液中滴加三乙胺(19.2ml)，混合物在0～10℃攪拌30分鐘。濾除不溶物，濾液依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲?；量┩闅堄辔?。
另一方面，在0～5℃，攪拌下，往3-吡啶甲基三苯基鏻氯化物(11.8g)在四氫呋喃(60ml)和二甲亞砜(60ml)混合物中的溶液中分批加入叔丁醇鉀(3.40g)，然后在同樣溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在0℃被滴加到上面得到的殘余物的四氫呋喃(100ml)溶液中，混合物在相同溫度攪拌2小時。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，混合物依次用1N鹽酸，飽和碳酸氫化鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。所得的剩余物進行硅膠(250g)色譜以正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)混合物洗脫。收集第一段組份并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(4.60g)。
NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.80(9H，s)，1.65-1.90(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，3.34-3.56(2H，m)，4.30-4.39(1H，m)，4.40-4.56(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，4.95-5.55(2H，m)，5.64(1H，dd，J＝9.4Hz，J＝11.6Hz)，5.70-6.00(1H，m)，6.25-6.43(1H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.40-7.80(1H，m)，8.40-8.50(2H，m)收集第二段組份并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(3.73g)。
NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.82(9H，s)，1.76-1.90(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.25-4.60(4H，m)，4.90-5.25(2H，m)，5.60-5.92(1H，m)，6.08(1H，寬 d)，6.25-6.50(1H，m)，7.08-7.20(1H，m)，7.79(1H，寬 d，J＝7.9Hz)，8.36(1H，寬 d，J＝3.97Hz)，8.49(1H，寬 s)制備例1-2)以與制備例2-2)基本相同的方法得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.90-2.05(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，3.58-3.80(2H，m)，4.45-4.80(4H，m)，5.05-5.40(2H，m)，5.75-6.05(1H，m)，6.10-6.30(1H，broad dd)，6.35-6.60(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.87Hz)，8.43(1H，d，J＝3.99Hz)，8.56(1H，d，J＝1.84Hz)制備例1-3)以與制備例2-3)基本相同的方法得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)2.00-2.21(1H，m)，2.52-2.68(1H，m)，3.07(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝4.18Hz，J＝12.9Hz)，3.90-4.10(1H，m)，4.50-4.80(3H，m)，5.10-5.35(3H，m)，5.75-6.00(1H，m)，6.19(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝17.1Hz)，6.50(1H，broadd，J＝17.1Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.90Hz)，8.49(1H，d)，8.59(1H，s)制備例1-4)以與制備例2-5)基本相同的方法得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.80-1.95(1H，m)，2.34(3H，s)，2.60-2.81(1H，m)，3.34-3.43(1H，m)，3.94-4.17(2H，m)，4.50-4.70(3H，m)，5.10-5.38(2H，m)，5.75-6.05(1H，m)，6.24(1H，dd，J＝6.76Hz，J＝15.9Hz)，6.47(1H，broad d，J＝15.9Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.60-7.71(1H，m)，8.40-8.60(2H，m)制備例1-5)以與實施例2-1)基本相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純的);1760，1690，1625，1540，1400，1330cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(3H，d，J＝7.23Hz)，1.36(3H，d，J＝6.25Hz)，1.82-1.97(1H，m)，2.50-2.80(1H，m)，3.20-3.80(4H，m)，3.90-6.10(14H，m)，6.27(1H，dd，J＝7.17Hz，J＝15.8Hz)，6.52(1H，broadd，J＝15.8Hz)，7.20-7.40(1H，m)，7.65-7.78(1H，m)，8.47(1H，d，J＝3.48Hz)，8.57(1H，s)制備例1-6)以與實施例3-2)基本相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛(E)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓)乙烯基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
此產(chǎn)物直接用作下步的起始化合物。
制備例1-7)以與實施例4-2)基本相同的方法得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-｛(E)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓)乙烯基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)1740-1720，1570-1530，1130cm-1NMR(D2O，δ)1.24(3H，d，J＝7.16)，1.30(3H，d，J＝6.34Hz)，1.90-2.15(1H，m)，2.80-3.05(1H，m)，3.35-3.55(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.00Hz，J＝12.4Hz)，4.00-4.30(3H，m)，4.41(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝7.83Hz，J＝16.0Hz)，6.98(1H，d，J＝16.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝8.1Hz)，8.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.71(1H，d，J＝6.1Hz)，8.93(1H，s)FAB 質(zhì)譜430.2(M+)制備例2-1)在-40～-50℃，攪拌下，往草酰氯(2.51ml)和二氯甲烷(100ml)的溶液中滴加二甲亞砜(4.27ml)，混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。在-40～-50℃往此溶液中滴加(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷(10g)的二氯甲烷(50ml)溶液。攪拌10分鐘后，往溶液中滴加三乙胺(19.0ml)，混合物在0～10℃攪拌30分鐘。濾除不溶物，濾液依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)給出剩余物。
另一方面，在0～5℃，攪拌下，往3-吡啶甲基三苯基鏻氯化物(11.7g)在四氫呋喃(50ml)和二甲亞砜(50ml)的混合物中的溶液中分批加入叔丁醇鉀(3.38g)，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。在0℃，此反應(yīng)混合物被滴加到上面得到的剩余物的四氫呋喃(100ml)溶液中，混合物在同樣溫度攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，混合物依次用水(100ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。產(chǎn)生的剩余物進行硅膠(300g)色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)混合物洗脫。收集前面的組份并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(4.71g)。
NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.84(9H，s)，1.75-2.00(1H，m)，2.11-2.35(2H，m)，3.40-3.65(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.70-5.20(3H，m)，5.71(1H，dd)，6.40(1H，dd)，7.00-7.40(5H，m)，7.89(1H，broad s)，8.30-8.60(3H，m).
收集后面的組份并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(3.85g)。
NMR(CDCl3，δ)0.67(6H，s)，0.88(9H，s)，1.85-1.96(1H，m)，2.08-2.30(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，4.38-4.43(1H，m)，4.51-4.75(1H，m)，4.95-5.30(2H，m)，6.00-6.60(2H，m)，7.10-7.45(6H，m)，7.50-7.80(1H，m)，8.40-8.60(2H，m)制備例2-2)在室溫攪拌下，往(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(4.70g)的甲醇(50ml)溶液中加入濃鹽酸(2.68ml)，混合物在同樣溫度下放置3小時。在冰冷卻及攪拌下往反應(yīng)混合物中加入28%甲醇鈉-甲醇溶液(6.20ml)，濾除產(chǎn)生的不溶物。真空蒸發(fā)濾液給出剩余物。剩余物進行硅膠(150g)色譜分離，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)混合物洗脫。收集含所需化合物的部分并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(5.20g)。
制備例2-3)在冰冷卻攪拌下，往(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(5.2g)在乙酸乙酯(50ml)和三乙胺(2.90ml)混合物的溶液中滴加甲磺酰氯(1.24ml)，混合物在同樣溫度攪拌1小時。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。所得剩余物進行硅膠(150g)色譜分離，用正己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)混合物洗脫。收集含所需化合物的部分并真空蒸發(fā)給出(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(4.14g)。
NMR(CDCl3，δ)2.00-2.10(1H，m)，2.40-2.70(1H，m)，3.01(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝3.82Hz，J＝13.2Hz)，3.90-4.10(1H，m)，4.80-5.30(4H，m)，5.67(1H，t，J＝11.3Hz)，6.35-6.70(1H，m)，7.10-7.45(6H，m)，8.30-8.70(2H，m)制備例2-4)在室溫，大氣壓的氫氣中，(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]吡咯烷(4.13g)，濃鹽酸(1.71ml)，10%Pd/C(50%濕度)(2.0g)的甲醇(80ml)溶液攪拌4小時。濾除催化劑后，真空蒸發(fā)濾液。所得剩余物溶于四氫呋喃(40ml)和水(40ml)的混合物中。冰冷卻下，攪拌，往溶液中滴加氯甲酸烯丙酯(1.52ml)的四氫呋喃(5ml)溶液，同時用4N氫氧化鈉水溶液保持PH8～10。混合物在同樣條件下攪拌1小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。產(chǎn)生的剩余物溶于乙酸乙酯(200ml)。有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。所得殘余物進行硅膠(150g)色譜分離，以氯仿和甲醇(19∶1，V/V)混合物洗脫。收集含所需化合物的部分并真空蒸發(fā)給出(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡咯烷(3.40g)。
NMR(CDCl3，δ)1.65-1.80(1H，m)，1.90-2.15(1H，m)，2.20-2.70(4H，m)，3.04(3H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.59(2H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.83-6.04(1H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.40-7.60(1H，m)，8.44-8.50(2H，m)制備例2-5)在-10～-5℃，攪拌下，往叔丁醇鉀(1.50g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中滴加硫代乙酸(0.96ml)?；旌衔镌谕瑯訙囟认聰嚢?0分鐘。在相同溫度攪拌下，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡咯烷(3.39g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加到上面得到的混合物中?；旌衔镌?0-90℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(120ml)中并用乙酸乙酯(80ml)萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。產(chǎn)生的殘余物進行硅膠(150g)色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)混合物洗脫。收集含所需化合物的部分并真空蒸發(fā)給出(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡咯烷(3.12g)。
NMR(CDCl3，δ)1.60-1.90(2H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，3.18(1H，dd，J＝11.28Hz，J＝7.67Hz)，3.80-4.15(3H，m)，4.57(2H，寬 d，J＝5.57Hz)，5.18-5.34(2H，m)，5.75-6.05(1H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.54(1H，寬 s)，8.47(2H，寬 s)制備例3-1)將(三苯基亞磷基)乙酸甲酯(35.2g)加到(2S，4R)-1-烯丙基氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酰基吡咯烷(30.0g)的四氫呋喃(300ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在300g硅膠上進行色譜分離，得到無色油狀的(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)吡咯烷(29.8g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.74-1.95(1H，m)，2.01-2.22(1H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.73(3H，s)，4.30-4.43(1H，m)，4.49-4.68(3H，m)，5.10-5.39(2H，m)，5.75-6.00(2H，m)，6.79-6.90(1H，m)制備例3-2)將硼氫化鈉(3.83g)和碘化鋰(13.5g)在室溫連續(xù)加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)吡咯烷(18.7g)的四氫呋喃(190ml)溶液中，并將混合物回流4小時。冷卻至室溫后，將混合物用水(200ml)稀釋并用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。將合并的萃取液用鹽水(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到淡黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羥基-丙基)吡咯烷(17.2g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.2-1.3(6H，m)，3.36-3.37(2H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.95-4.11(1H，m)，4.52-4.54(2H，m)，5.10-5.29(2H，m)，5.79-5.98(1H，m)制備例3-3)將三乙胺(10.4ml)和甲磺酰氯(4.63ml)在冰浴下連續(xù)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-羥基丙基)吡咯烷(17.1g)的二氯甲烷(170ml)溶液中。將混合物在0℃攪拌1.5小時并通過加入水(85ml)淬滅。分離水相并用二氯甲烷(5.0ml×2)萃取。合并有機相并用1N鹽酸(85ml)，鹽水(85ml)洗滌然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到淡黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲磺酰氧丙基)吡咯烷(21.2g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.43-2.04(6H，m)，3.01(3H，s)，3.35-3.67(2H，m)，3.91-4.11(1H，m)，4.21-4.27(2H，m)，4.33-4.38(1H，m)，4.49-4.69(2H，m)，5.17-5.35(2H，m)，5.84-6.03(1H，m)
制備例3-4)將叔-丁醇鉀(5.89g)在室溫分批加到咪唑(3.57g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度攪拌10分鐘。然后加入(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-甲磺酰氧丙基)吡咯烷(20.1g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，并將上述混合物在60℃加熱。攪拌1小時后，加入水(200ml)并將混合物用己烷-乙酸乙酯(2∶1)(200ml×5)萃取。將合并的萃取液用水(1L)，鹽水(1L)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(18.1g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.17-2.05(6H，m)，3.32-3.67(2H，m)，3.82-4.09(3H，m)，4.29-4.33(1H，m)，4.58-4.61(2H，m)，5.17-5.33(2H，m)，5.80-6.06(1H，m)，6.91(1H，s)，7.05(1H，s)，7.46(1H，s)制備例3-5)將濃鹽酸(9.4ml)在0℃滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(19.0g)的乙腈(94ml)溶液中。將該溶液在相同溫度攪拌30分鐘并通過加入三乙胺(16.7ml)淬滅。將乙酸乙酯(200ml)加到上述混合物中并過濾除去不溶固體。濃縮濾液并將殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中。濾除不溶固體并濃縮濾液得到一種淡棕色糊狀物。將該糊狀物在90g硅膠上進行色譜分離得到淡黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(12.5g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.3-3.0(7H，m)，3.27-3.74(2H，m)，3.85-4.12(3H，m)，4.33-4.46(1H，m)，4.53-4.66(2H，m)，5.18-5.33(2H，m)，5.78-6.06(1H，m)，6.90(1H，s)，7.04(1H，s)，7.46(1H，s)制備例3-6)將三苯基膦(17.6g)和偶氮二羧酸二乙酯(10.6ml)在-10℃連續(xù)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(12.5g)的四氫呋喃(125ml)溶液中，并將該溶液在相同溫度攪拌30分鐘。然后在相同溫度下加入硫代苯甲酸(9.5ml)并將溶液攪拌3小時。將乙酸乙酯(125ml)加到上述溶液中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(125ml×2)和鹽水(250ml)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液并蒸發(fā)溶劑得到一種黃色油。將該油在500g硅膠上進行色譜分離得到黃色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(15.3g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.4-2.8(6H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.95-4.25(5H，m)，4.57-4.61(2H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.84-6.03(1H，m)，6.93-8.10(8H，m)制備例4-1)在10-25℃及攪拌下，將乙酰氯(380ml)滴加到甲醇(3.51)中，接著加入(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸(500g)。將上述混合物回流3小時。將混合物冷卻至室溫并倒入乙醚中得到沉淀。過濾收集沉淀并真空干燥得到(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸化物(676g)。
NMR(DMSO，δ)2.01-2.26(2H，m)，3.07(1H，d，J＝12.1Hz)，3.37(1H，dd，J＝12.1Hz，4.4Hz)，3.76(3H，s)，4.12-4.51(2H，m)，5.64(1H，br)，9.92(2H，br)制備例4-2)在10-20℃及攪拌下，將三乙胺(1.191)和芐基氯(552ml)滴加到(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯鹽酸化物(674g)的二氯甲烷(3.51)溶液中并將混合物回流6小時。將混合物冷卻至室溫，并過濾除去沉淀。將濾液倒入1N氫氧化鈉中并用二氯甲烷萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐基-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯(663g)。
NMR(CDCl3，δ)2.01-2.31(2H，m)，2.42-2.49(2H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.53-3.75(4H，m)，3.89(1H，d，J＝12.8Hz)，4.44(1H，br)，7.21-7.40(5H，m)制備例4-3在10～20℃及攪拌下，將咪唑(383g)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(508g)連續(xù)加到(2S，4R)-1-芐基-2-甲氧羰基-4-羥基吡咯烷(661g)的N，N-二甲基甲酰胺(3.3L)溶液中，并將上述溶液在室溫攪拌3小時。將混合物倒入0.1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。用5%碳酸氫鈉水溶液，水和10%氯化鈉洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐基-2-甲氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(964g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(3H，s)，0.01(3H，s)，0.87(9H，s)，1.93-2.23(2H，m)，2.34(1H，dd，J＝5.2Hz，9.7Hz)，3.23(1H，dd，J＝5.8Hz，9.7Hz)，3.46-3.59(2H，m)，3.61(3H，s)，3.87(1H，d，J＝12.8Hz)，4.33-4.44(1H，m)，7.19-7.36(5H，m)制備例4-4)在冰冷卻下，將(2S，4R)-1-芐基-2-甲氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(74.8g)的四氫呋喃(190ml)，和乙醇(750ml)溶液滴加到硼氫化鈉(16.2g)和氯化鋰(18.1g)的四氫呋喃(190ml)懸浮液中。將上述混合物在室溫攪拌2小時。用干冰-丙酮浴冷卻反應(yīng)混合物并倒入冰-水中。用1N鹽酸將混合物調(diào)至PH為6并攪拌10分鐘。用1N氫氧化鈉，將混合物調(diào)至PH為9～10，并用氯化鈉飽和。用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)萃取三次后，用無水硫酸鎂干燥有機相并真空蒸發(fā)。向殘余物中加入氯仿。再用無水硫酸鎂干燥氯仿相，并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐基-2-羥基甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(70.10g)。
制備例4-5)在-40℃～-50℃及攪拌下，將二甲亞砜(34.0ml)滴加到草酰氯(20.0ml)的二氯甲烷(700ml)溶液中并將上述混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。在-40℃～-50℃下，向上述溶液中滴加(2S，4R)-1-芐基-2-羥基甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(70.10g)的二氯甲烷(300ml)溶液。攪拌10分鐘后，將三乙胺(151.9ml)滴加到溶液中并將該混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌有機相。用無水硫酸鎂干燥該有機相并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。
另一方面，在0～5℃及攪拌下，將叔-丁醇鉀(24.20g)分批加到甲基三苯基氯化鏻(62.67g)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中，然后在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物在0～5℃滴加到上面得到的殘余物的四氫呋喃(200ml)溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌1小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用正-己烷和乙酸乙酯(15∶1，V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐基-2-乙烯基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(35.10g)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(3H，s)，0.03(3H，s)，0.86(9H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.09-2.16(1H，dd，J＝9.7Hz，5.5Hz)，3.11-3.24(3H，m)，4.01(1H，d，J＝13.0Hz)，4.26-4.37(1H，m)，5.16(1H，dd，J＝15.7Hz，1.9Hz)，5.23(1H，dd，J＝22.8Hz，1.9Hz)，5.64-5.82(1H，m)，7.18-7.32(5H，m)
制備例4-6)在0～5℃及攪拌下，將0.5M9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的四氫呋喃(318ml)溶液加到(2S，4R)-1-芐基-2-乙烯基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(24.03g)的四氫呋喃(120ml)溶液中，然后在室溫攪拌4小時。在室溫及劇烈攪拌下向溶液中加入水(200ml)和過硼酸鈉四水合物(87g)，然后將該混合物在相同溫度攪拌12小時。濾除不溶物質(zhì)，并分離濾液。用無水硫酸鎂干燥有機相并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用正-己烷和乙酸乙酯(1∶1，V/V)的混合物洗脫得到(2R，4R)-1-芐基-2-(2-羥基乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(20.89g)。
NMR(CDCl3，δ)0.01(3H，s)，0.03(3H，s)，0.89(9H，s)，1.45-1.57(1H，m)，1.78-1.91(1H，m)，1.98-2.27(3H，m)，3.03(1H，dd，J＝10.3Hz，5.4Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.30(1H，d，J＝12.6Hz)，3.68-3.78(1H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.94-4.06(1H，m)，4.20(1H，d，J＝12.5Hz)，4.27-4.38(1H，m)，7.22-7.36(5H，m)制備例4-7)在常壓氫氣中和室溫下，將(2R，4R)-1-芐基-2-(2-羥基乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(20.89g)和10%鈀-碳(50%濕度，8.0g)于甲醇(200ml)中的混合物攪拌3小時。濾除催化劑后，真空蒸發(fā)濾液。將所得殘余物溶解在四氫呋喃(80ml)和水(80ml)的混合物中。在攪拌下向溶液中滴加氯甲酸烯丙酯(7.27ml)的四氫呋喃(20ml)溶液，同時在冰冷卻下用6N氫氧化鈉保持PH為8-10。將該反應(yīng)混合物在相同條件下攪拌半小時。向所得混合物中加入乙酸乙酯并分離溶液。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)的混合物洗脫，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(18.52g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.81(9H，s)，1.49(1H，br)，1.66-1.77(2H，m)，1.95-2.08(1H，m)，3.18(1H，br)，3.33-3.39(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，4.12(1H，br)，4.29-4.40(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.5Hz)，5.13-5.30(2H，m)，5.79-5.98(1H，m)制備例4-8)在冰冷卻及攪拌下，將甲磺酰氯(4.79ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2羥乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(18.52g)的乙酸乙酯(180ml)和三乙胺(8.62ml)的混合物的溶液中并將該混合物在相同溫度攪拌1小時。將上述反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1，V/V)的混合物洗脫，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-甲磺酰氧基)乙基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(17.31g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.80(9H，s)，1.66-1.88(2H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.96(3H，s)，3.29-3.46(2H，m)，4.00-4.11(1H，m)，4.21-4.34(3H，m)，4.53(2H，br)，5.12-5.28(2H，m)，5.78-5.94(1H，m)制備例4-9)在室溫及攪拌下，將叔-丁醇鉀(2.51g)和(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(8.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液加入咪唑(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中，并將該混合物在約60℃攪拌1小時。用冰冷卻反應(yīng)混合物，并將其中加入水和乙酸乙酯。分離之后，用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得混合物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(10∶0.3，V/V)的混合物洗脫，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(11.11g)。
NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.62(1H，br)，1.82-1.97(2H，m)，2.32(1H，br)，3.34-3.47(2H，m)，4.02(3H，br)，4.31-4.35(1H，m)，4.59-4.62(2H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.84-6.04(1H，m)，6.97(1H，br)，7.06(1H，s)，7.52(1H，br)制備例4-10)在室溫及攪拌下，將濃鹽酸(7.32ml)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(11.11g)的甲醇(110ml)并在相同溫度下將該溶液攪拌2小時。在冰冷卻及攪拌下，向反應(yīng)溶液中加入28%甲醇鈉-甲醇溶液(16.89ml)并濾除產(chǎn)生的不溶物質(zhì)。真空蒸發(fā)濾液得到一種殘余物。向殘余物加入氯仿。用無水硫酸鎂干燥有機相并真空蒸發(fā)得到粗的(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-羥基吡咯烷(9.19g)。
NMR(CDCl3，δ)1.74-1.95(2H，m)，2.22(1H，br)，2.48(1H，br)，3.43(1H，dd，J＝4.0Hz，11.8Hz)，3.70-3.74(1H，m)，3.96-4.18(3H，m)，4.43(1H，br)，4.57(2H，d，J＝5.4Hz)，4.79(2H，br)，5.19-5.34(2H，m)，5.83-6.02(1H，m)，7.17(2H，br)，8.01(1H，s)制備例4-11)在冰冷卻及攪拌下，將三乙胺(5.79ml)和甲磺酰氯(3.22ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-羥基吡咯烷(9.19g)的二氯甲烷(92ml)溶液中，并將該溶液在相同溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)混合物洗脫，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(4.24g)。
NMR(CDCl3，δ)1.82-2.00(2H，m);2.43(2H，br)，3.05(3H，s)，3.51-3.57(1H，m)，4.03(4H，br)，4.62(2H，d，J＝4.4Hz)，5.18-5.37(3H，m)，5.85-6.04(1H，m)，6.97(1H，br)，7.06(1H，s)，7.51(1H，s)制備例4-12)在冰冷卻下及攪拌下，將硫代乙酸(1.24ml)滴加到叔-丁醇鉀(1.80g)的N，N-二甲基甲酰胺(21ml)溶液中。將該溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。在攪拌及室溫下，將上述所得混合物加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(4.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(21ml)溶液中。將該混合物在80-90℃攪拌1.5小時。
用冰-水冷卻該混合物，并向其中加入水和乙酸乙酯。分離之后，用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(10∶0.3，V/V)的混合物洗脫得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(4.54g)。
NMR(CDCl3，δ)1.58(1H，br)，1.85-2.03(1H，m)，2.26-2.62(5H，m)，3.22(1H，dd，J＝4.3Hz，8.0Hz)，3.80-4.14(5H，m)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21-5.36(2H，m)，5.84-6.03(1H，m)，6.96(1H，s)，7.06(1H，s)，7.50(1H，s)
制備例5-1)以基本上如制備例2-1)相同的方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷(20g)與二甲亞砜(8.88ml)，草酰氯(5.21ml)和三乙胺(39.7ml)于二氯甲烷(300ml)中反應(yīng)，然后與(吡啶-4-基)甲基三苯基氯化鏻鹽酸化物(26.7g)和叔-丁醇鉀(14.0g)于四氫呋喃(300ml)和二甲亞砜(100ml)的混合物中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(Z)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(2.41g)和(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(9.54g)。
(E)-型;NMR(CDCl3，δ)0.11(6H，s)，0.89(9H，s)，1.83-1.95(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，3.45-3.70(2H，m)，4.36-4.62(2H，m)，5.01-5.26(2H，m)，6.30-6.43(1H，m)，7.09-7.36(8H，m)，8.44-8.55(2H，m)(Z)-型;NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.86(1H，br)，2.40(1H，br)，3.54-3.56(2H，m)，4.38-4.41(1H，m)，4.93-5.11(3H，m)，6.27-6.41(1H，m)，6.95-7.33(8H，m)，8.46-8.55(2H，m)制備例5-2)以基本上如制備例2-2)相同的方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(9.54g)與濃鹽酸(5.44ml)于甲醇(95ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(7.05g)。
將該化合物立即用作下步的起始化合物。
制備例5-3)以基本上如制備例2-3)的相同方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(7.05g)與三乙胺(3.64ml)和甲磺酰氯(2.02ml)在乙酸乙酯(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(6.35g)。
NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.92(9H，s)，2.04-2.19(1H，m)，2.38(1H，br)，3.04(3H，s)，3.68-3.76(1H，m)，4.00(1H，br)，4.70(1H，br)，5.18-5.27(3H，m)，6.32(1H，br)，7.15-7.37(8H，m)，8.51-8.55(2H，m)制備例5-4)以基本上如制備例2-4)的相同方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷(6.35g)與10%鈀-碳(50%濕的)(2.5g)和濃鹽酸(2.63ml)在四氫呋喃(60ml)和甲醇(120ml)的混合物中在氫氣下反應(yīng)，然后與氯甲酸烯丙酯(1.86ml)在四氫呋喃(30ml)和水(15ml)的混合物中反應(yīng)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡咯烷-4-基)乙基]吡咯烷(5.35g)。
NMR(CDCl3，δ)1.75-2.69(6H，m)，3.05(3H，s)，3.53-3.59(1H，m)，3.94-4.06(2H，m)，4.59-4.62(2H，m)，5.21-5.36(3H，m)，5.84-6.03(1H，m)，7.14(2H，br)，8.50(2H，d，J＝5.9Hz)制備例5-5)以基本上如制備例2-5)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡咯烷(5.27g)與硫代乙酸(1.49ml)和叔-丁醇鉀(2.17g)于N，N-二甲基甲酰胺(52ml)中反應(yīng)得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡咯烷(4.35g)。
NMR(CDCl3，δ)1.62-1.76(2H，m)，2.35(3H，s)，2.45-2.63(4H，m)，3.19(1H，dd，J＝7.7Hz，11.3Hz)，3.80-4.03(3H，m)，4.58(2H，d，J＝5.5Hz)，5.20-5.34(2H，m)，5.83-6.02(1H，m)，7.15(2H，br)，8.50(2H，d，J＝5.8Hz)制備例6-1)以基本上如實施例3-1)的相同方法，通過(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛(Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.80g)與N，N-二甲基碘代乙酰胺(2.13g)反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[(Z)-2-｛1-(N，N-二甲基氨甲?；谆?-3-吡啶鎓｝乙烯基]-吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.51g)。
該化合物立即被用作下步起始化合物。
制備例6-2)以基本上如實施例4-1)相同的方法，通過(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[(Z)-2-｛1-(N，N-二甲基氨甲?；谆?-3-吡啶鎓｝乙烯基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.51g)與三苯基膦(87mg)，乙酸(0.76ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(116mg)和三-正-丁基氫化錫(3.59ml)在四氫呋喃(25ml)和乙醇(25ml)混合物中反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[(Z)-2-｛1-(N，N-二甲基氨甲?；谆?-3-吡啶鎓｝乙烯]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(575mg)。
IR(液體石蠟)1730，1650-1630，1570cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.31Hz)，1.29(3H，d，J＝6.34Hz)，1.89-2.05(1H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.03(3H，s)，3.17(3H，s)，3.28-3.55(3H，m)，3.71(1H，dd，J＝6.76Hz，J＝12.3Hz)，4.00-4.35(3H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.77(2H，s)，6.33(1H，t，J＝10.8Hz)，6.99(1H，d，J＝11.5Hz)，8.05-8.20(1H，m)，8.54(1H，d，J＝8.07Hz)，8.60-8.85(2H，m)FAB 質(zhì)譜501.1(M+)制備例7-1)以基本上如制備例2-1)的相同方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷(6.47g)與草酰氯(1.62ml)，二甲亞砜(2.76ml)，三乙胺(12.3ml)反應(yīng)，然后接著與2-吡啶甲基三苯基氯化鏻(8.30g)進行反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(8.02g)。
NMR(CDCl3，δ)0.64(6H，s)，0.87(9H，s)，1.91-2.15(2H，m)，3.35-3.65(2H，m)，4.35-5.25(4H，m)，6.35-6.80(2H，m)，7.05-7.35(7H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.79Hz，J＝7.68Hz)，8.55(1H，寬 d，J＝4.00Hz)制備例7-2以基本上如制備例2-2)的相同方法，通過(2S，4R)--1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(8.01g)與濃鹽酸(4.56ml)在甲醇(80ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(7.36g)。
NMR(CDCl3，δ)1.90-2.35(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.40-5.25(4H，m)，6.35-6.75(2H，m)，7.00-7.45(7H，m)，7.61(1H，dt，J＝1.82Hz，J＝7.69Hz)，8.52(1H，寬 d，J＝3.72Hz)制備例7-3)以基本上如制備例2-3)的相同方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(7.36g)與三乙胺(4.11ml)和甲磺酰氯(1.93ml)在乙酸乙酯(70ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(6.32g)。
NMR(CDCl3，δ)2.10-2.26(1H，m)，2.45-2.70(1H，m)，3.02(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝4.32Hz，J＝12.9Hz)，3.90-4.15(1H，m)，4.65-5.35(4H，m)，6.40-6.75(2H，m)，7.00-7.45(7H，m)，7.62(1H，dt，J＝1.81Hz，J＝7.68Hz)，8.55(1H，d，J＝4.09Hz)制備例7-4)以基本上如制備例2-4)的相同方法，通過(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷(6.31g)與10%鈀-碳(50%濕的)(3.0g)在甲醇(120ml)中反應(yīng)，然后與烯丙氧羰基氯(2.61ml)在四氫呋喃(60ml)和水(60ml)的混合物中反應(yīng)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡咯烷(5.43g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.15(2H，m)，2.20-2.90(4H，m)，3.03(3H，s)，3.45-4.20(3H，m)，4.59(2H，寬 d，J＝5.43Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.80-6.05(1H，m)，7.05-7.27(2H，m)，7.60(1H，dt，J＝1.83Hz，J＝7.65Hz)，8.50(1H，寬 d，J＝4.20Hz)制備例7-5)以基本上如制備例2-5)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡咯烷(5.42g)與叔-丁醇鉀(2.23g)和硫代乙酸(1.42ml)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中反應(yīng)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡咯烷(4.41g)。
NMR(CDCl3，δ)1.60-2.05(2H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.90(4H，m)，3.16(1H，dd，J＝8.18Hz，J＝11.3Hz)，3.70-4.20(3H，m)，4.50-4.60(2H，m)，5.10-5.35(2H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.00-7.25(2H，m)，7.60(1H，dt，J＝1.82Hz，J＝7.66Hz)，8.51(1H，d，J＝4.13Hz)制備例8-1在-40～-50℃及攪拌下，將二甲亞砜(2.99ml)滴加到草酰氯(1.75ml)的二氯甲烷(70ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度攪拌5分鐘。在-40～-50℃下，向上述溶液中滴加(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷(7g)的二氯甲烷(35ml)溶液。攪拌10分鐘后，將三乙胺(13.3ml)滴加到上述溶液中，然后將混合物在室溫攪拌30分鐘。濾除不溶物質(zhì)并用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液依次洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。
另一方面，在0-5℃及攪拌下，將叔-丁醇鉀(4.30g)分批加到(1-甲基咪唑-2-基)甲基三苯基氯化鏻鹽酸化物(8.28g)于四氫呋喃(40ml)和二甲亞砜(40ml)的混合物的溶液中，然后將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在0℃滴加到上面得到的殘余物的四氫呋喃(70ml)溶液中，并且將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。分離有機相然后依次用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物在硅膠(250g)上進行色譜分離，用正-己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(11.98g)。
NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.88-2.04(1H，m)，2.45-2.65(1H，m)，3.25-3.70(4H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.55-4.73(1H，m)，5.0-5.20(2H，m)，6.40-6.65(2H，m)，6.79(1H，s)，7.00(1H，s)，7.10-7.35(5H，m)
制備例8-2)在室溫及攪拌下，將濃鹽酸(4.79ml)加到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(11.97g)的甲醇(80ml)溶液中，并且該混合物在相同溫度下放置過夜。在冰冷卻及攪拌下，向反應(yīng)混合物中加入28%甲醇鈉甲醇溶液(11.4ml)并濾除所得不溶物質(zhì)。真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(5.47g)。
NMR(CDCl3，δ)1.93-2.05(1H，m)，2.06-2.30(1H，m)，3.25(1H，s)，3.59(3H，m)，4.46(1H，寬 s)，4.50-4.70(1H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.95-6.55(2H，m)，6.77(1H，s)，6.95(1H，s)，7.10-7.35(5H，m)制備例8-3)在冰冷卻及攪拌下，將甲磺酰氯(1.42ml)滴加到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-羥基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(5.45g)于乙酸乙酯(60ml)和三甲胺(3.01ml)的混合物的溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用硅膠(150g)色譜法分離，用二氯甲烷和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基]乙烯基]吡咯烷(5.70g)。
NMR(CDCl3，δ)2.09-2.23(1H，m)，2.45-2.70(1H，m)，3.02(3H，s)，3.31-3.65(3H，m)，3.65-4.15(2H，m)，4.60-4.80(1H，m)，4.95-5.30(3H，m)，6.10-6.60(2H，m)，6.81(1H，s)，7.00(1H，s)，7.10-7.40(5H，m)制備例8-4)將(2S，4R)-1-芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(5.70g)，濃鹽酸(2.34ml)和10%鈀-碳(50%濕的)(3.0g)的甲醇(120ml)溶液在常壓氫氣中及室溫下攪拌4小時。濾除催化劑并真空濃縮濾液。將所得殘余物溶解在四氫呋喃(60ml)和水(60ml)的混合物中。在冰冷卻下，向溶液中滴加烯丙氧羰基氯(1.94ml)的四氫呋喃(5ml)溶液，并用4N氫氧化鈉保持PH為8-10，然后將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物得到一種殘余物。將殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌溶液2次，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物在硅膠(150g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-4-甲磺酰氧基-吡咯烷(5.69g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.10(2H，m)，2.20-2.75(4H，m)，3.03(3H，s)，3.48(4H，寬 s)，3.85-4.20(2H，m)，4.55-4.65(2H，m)，5.17-5.35(3H，m)，5.82-6.89(1H，m)，6.79(1H，s)，6.89(1H，s)制備例8-5)在攪拌及-10～-5℃下，將硫代乙酸(1.48ml)滴加到叔-丁醇鉀(2.32g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并將該混合物在-5℃～0℃攪拌10分鐘。在攪拌及室溫下，將上述所得混合物加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(5.96g)的N，N-二甲基甲酰胺(55ml)溶液中。將上述混合物在80-90℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，將所得殘余物在硅膠(150g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]吡咯烷(3.20g)。
NMR(CDCl3，δ)1.64-1.80(1H，m)，1.86-2.05(1H，m)，2.33(3H，s)，2.45-2.80(4H，m)，3.70(3H，s)，3.80-4.20(3H，m)，4.56(2H，d，J＝5.51Hz)，5.15-5.33(2H，m)，5.80-6.01(1H，m)，6.79(1H，d，J＝1.23Hz)，6.90(1H，d，J＝1.23Hz)
制備例9-1)在攪拌及保持溫度在-60℃以下，將二異丁基氫化鋁(1.02M的甲苯溶液)(112ml)滴加到(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲氧羰基吡咯烷(20g)的甲苯(100ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。在攪拌及保持溫度在-60℃以下，向反應(yīng)混合物中滴加乙醇(20.1ml)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，小心加入5N氫氧化鈉水溶液。將該液在沒有進一步冷卻下攪拌至溫度達到20℃(大約1.5小時)。將反應(yīng)混合物放置10分鐘。分離有機相，用水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2R，4S)-1-芐基-2-甲?；?4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷的甲苯溶液(大約40ml)。
該化合物立即被用作下步的起始化合物。
制備例9-2)在攪拌及冰冷卻下，將叔-丁醇鉀(33.7mg)分批加到甲基三苯基溴化鏻(1.07g)的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌2小時。向在冰浴上冷卻的上述溶液中滴加含(2S，4R)-1-芐基-2-甲酰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(0.92g)的甲苯(2ml)，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中。分離有機相，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。向殘余物中加入正己烷(30ml)。濾除所得沉淀并真空蒸發(fā)濾液。將所得殘余物在硅膠(1g)上進行色譜分離，用正-己烷和乙酸乙酯(5∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐基-2-乙烯基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(765mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(3H，s)，0.03(3H，s)，0.86(9H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.09-2.16(1H，dd，J＝9.7Hz，5.5Hz)，3.11-3.24(3H，m)，4.01(1H，d，J＝13.0Hz)，4.26-4.37(1H，m)，5.16(1H，dd，J＝15.7Hz，1.9Hz)，5.23(1H，m)，5.64-5.82(1H，m)，7.18-7.32(5H，m)制備例10-1)將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.0g)和濃鹽酸(2.53ml)的甲醇(25ml)溶液在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌1小時。向冷卻至0℃的反應(yīng)混合物中加入28%甲醇鈉甲醇溶液(5.84ml)。濾除所得沉淀并真空蒸發(fā)濾液得到一種殘余物。將該殘余物溶解在二氯甲烷(15ml)中并用無水硫酸鎂干燥溶液然后真空蒸發(fā)得到一種殘余物。用正-己烷洗滌該殘余物并真空干燥得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-羥乙基)吡咯烷(3.10g)。
NMR(CDCl3，δ)1.60-1.75(2H，m)，1.77-1.95(1H，m)，2.05-2.30(1H，m)，2.65-2.95(1H，m)，3.35-3.75(4H，m)，3.85-4.10(1H，m)，4.15-4.50(2H，m)，4.60(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)，5.84-6.04(1H，m)
制備例10-2)在攪拌及冰冷卻下，將甲磺酰氯(6.26ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-羥乙基)吡咯烷(8.28g)和三乙胺(11.3ml)的二氯甲烷(46ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水(40ml)。分離有機相，依次用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和10%氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.32g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.70(4H，m)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.45-3.70(1H，m)，3.90-4.45(4H，m)，4.55-4.70(2H，m)，5.15-5.40(3H，m)，5.80-6.05(1H，m)制備例10-3)在攪拌及冰冷卻下，將咪唑(1.18g)和叔-丁醇鉀(1.78g)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(5.35g)的N，N-二甲基甲酰胺(54ml)溶液中。將該混合物在40-45℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(80ml)萃取。依次用水(50ml)和10%氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2[2-(咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷。
該化合物立即被用作下步的起始化合物。
制備例11-1)在冰冷卻及攪拌下，將4-甲酰基哌嗪-2-酮(3.56g)加到氫化鈉(油中60%，1.11g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中，并將該混合物在室溫攪拌1小時。在冰冷卻及攪拌下向混合物中加入含(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-甲磺酰氧基甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(9.94g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并將該混合物在60℃攪拌2小時。
用冰冷卻反應(yīng)混合物，并向其中加入水和乙酸乙酯。分離有機相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(30∶1，V/V)的混合物洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-甲?；?2-氧哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(11.74g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.80(9H，s)，1.82-1.91(2H，m)，3.37-3.74(8H，m)，3.98-4.38(4H，m)，4.50-4.52(2H，m)，5.12-5.28(2H，m)，5.77-5.93(1H，m)，8.03(1H，s)制備例11-2)在冰冷卻及攪拌下，將正-四丁基氟化銨加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-甲?；?2-氧哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(11.74g)的四氫呋喃(100ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。將水加到混合物中，并將混合物真空蒸發(fā)。將乙醇加到殘余物中，并將混合物在60℃攪拌20分鐘。過濾混合物，并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-甲酰基-2-氧-哌嗪-1-基)甲基-4-羥基吡咯烷(11.38g)。
NMR(CDCl3，δ)1.99-2.04(2H，m)，3.32-3.77(7H，m)，4.03-4.28(3H，m)，4.56(4H，m)，5.19-5.34(3H，m)，5.86-6.00(1H，m)，8.09(1H，s)制備例11-3)在冰冷卻及攪拌下，將三乙胺(5.6ml)和甲磺酰氯(3.11ml)加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-甲?；?2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-羥基吡咯烷(11.38g)的乙酸乙酯(110ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向混合物中加入水并真空蒸發(fā)。向殘余物中加入四氫呋喃，并將混合物在50℃攪拌20分鐘。過濾混合物并用無水硫酸鎂干燥濾液，真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-甲?；?2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(14.2g)。
NMR(CDCl3，δ)1.58-1.66(2H，m)，2.19(1H，m)，2.40(1H，m)，3.07(3H，s)，3.09-3.97(7H，m)，4.05-4.49(2H，m)，4.90-4.95(2H，m)，5.22-5.83(3H，m)，5.83-5.94(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)制備例11-4)在冰冷卻及攪拌下，將濃鹽酸(12.2ml)加到(2S，4R)1-烯丙氧羰基-2-(4-甲酰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(14.2g)的甲醇(60ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌10小時。將混合物冷卻至5℃并向其中加入28%甲醇鈉甲醇溶液(28.2ml)。過濾混合物，并真空蒸發(fā)濾液。向殘余物中加入氯仿。用無水硫酸鎂干燥混合物并真空蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧哌嗪-1-基)甲基-4(甲磺酰氧基)吡咯烷(6.54g)。
NMR(CDCl3，δ)1.61-1.69(2H，m)，2.30-2.32(2H，m)，3.04(3H，s)，3.08-3.69(7H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.59-4.61(2H，m)，5.22-5.35(3H，m)，5.89-5.95(1H，m)制備例11-5)在冰冷卻及攪拌下，將N，N-二異丙基-N-乙胺(3.38ml)和甲基碘(1.64ml)加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(6.37g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，將混合物放在冰箱中12小時。真空蒸發(fā)混合物。將殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯，甲醇和異丙胺(10∶1∶0.3，V/V/V)的混合物洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧-4-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(3.19g)。
NMR(CDCl3，δ)2.19-2.34(5H，m)，2.66(2H，m)，3.03(3H，s)，3.12(2H，s)，3.37-3.95(6H，m)，4.24(1H，m)，4.59-4.62(2H，m)，5.21-5.35(3H，m)，5.87-6.00(1H，m)
制備例11-6)在冰冷卻及攪拌下，將硫代乙酸(0.85ml)滴加到叔-丁醇鉀(1.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。將上述混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。在室溫及攪拌下，將上述所得混合物加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧-4-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(3.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。將該混合物在80-90℃攪拌1.5小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(20∶1V/V)的混合物洗脫得到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧-4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(3.24g)。
NMR(CDCl3，δ)1.85-2.01(1H，m)，2.33(3H，s)，2.43(3H，s)，2.43-2.54(1H，m)，2.65(2H，m)，3.13-3.48(6H，m)，3.84(2H，m)，4.12(2H，m)，4.60(2H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.84-6.00(1H，m)制備例12-1)以基本上如制備例11-1)的相同方法，通過(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(甲磺酰氧基)甲基吡咯烷(1.0g)與4-烯丙氧羰基-2-氧-哌嗪(515mg)和氫化鈉(油中60%，112mg)在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(0.77g)。
NMR(CDCl3，δ)0.01(6H，s)，0.80(9H，s)，1.88(2H，t，J＝5.6Hz)，3.36-3.40(4H，m)，3.54-3.67(4H，m)，4.04-4.16(3H，m)，4.34-4.37(1H，m)，4.51-4.58(4H，m)，5.13-5.31(4H，m)，5.78-5.95(2H，m)制備例12-2)以基本上如制備例11-2)的相同方法，通過(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(3.95g)和濃鹽酸(0.82ml)在甲醇(40ml)中進行反應(yīng)得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-羥基吡咯烷(3.01g)。
該化合物立即被用作下步起始化合物。
制備例12-3)以基本上如制備例11-3)的相同方法，通過(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧-哌嗪-1-基)甲基-4-羥基吡咯烷(3.01g)與甲磺酰氯(0.76ml)和三乙胺(1.49ml)在乙酸乙酯(40ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(3.63g)。
該化合物立即被用作下步起始原料。
制備例12-4)以基本上如制備例11-6)的相同方法，通過(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基-4-(甲磺酰氧基)吡咯烷(3.63g)與硫代乙酸(0.82ml)和氫化鈉(油中60%，0.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(36ml)中反應(yīng)得到(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(2.41g)。
NMR(CDCl3，δ)1.84-1.95(1H，m)，2.34(3H，s)，2.47-2.54(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.9Hz，11.4Hz)，3.47-4.17(11H，m)，4.56-4.64(4H，m)，5.21-5.37(4H，m)，5.86-6.01(4H，m)制備例13-1)在-60℃將含正-丁基鋰(1.65N)的己烷(78ml)滴加到2-溴吡啶(21.9g)的四氫呋喃(310ml)溶液中。攪拌15分鐘后，在-60℃滴加(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲酰基吡咯烷(31g)。攪拌30分鐘后，用水使反應(yīng)混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法分離得到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(吡啶-2-基)甲醇(13.3g)。
IR(凈)3400，1690，1590，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.50-2.20(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，4.32-4.45(1H，m)，4.50-4.70(3H，m)，5.20-5.45(3H，m)，5.86-6.03(1H，m)，7.18-7.42(2H，m)，7.66-7.74(1H，m)，8.50-8.60(1H，m)制備例13-2)在室溫將四溴甲烷(25.1g)分批加到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(吡啶-2-基)甲醇(19.82g)和三苯基膦(21.2g)的四氫呋喃(400ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時并放置過夜。過濾后，將濾液在減壓下蒸發(fā)。30℃下向殘余物的二甲基甲酰胺(200ml)和乙酸(60ml)溶液中分批加入鋅粉(16.5g)。加完之后，將該混合物在室溫下攪拌1小時，用碳酸氫鈉(84g)中和并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-1-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(17.7g)。
IR(凈)1745，1680，1580，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，1.60-2.20(3H，m)，2.83-3.10(1H，m)，3.10-3.60(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.10-4.48(1H，m)，4.48-4.78(2H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.80-6.08(1H，m)，7.00-7.40(2H，m)，7.50-7.90(1H，m)，8.48-8.72(1H，m)
制備例13-3)在室溫將濃鹽酸(3.3ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(4.88g)的乙腈(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5小時，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(2.46g)。另一方面，用氯仿萃取水相5次。用鹽水洗滌合并的氯仿相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(0.23g)。
IR(凈)3350，1670，1590，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.20(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝8.7和12.9Hz)，3.35(1H，dd，J＝4.6和11.7Hz)，3.20-3.70(2H，m)，4.20-4.53(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.00-7.33(2H，m)，7.50-7.80(1H，m)，8.40-8.60(1H，m)制備例13-4)在0℃將偶氮二羧酸二乙酯(1.2ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(1.0g)，硫代苯甲酸(973μl)和三苯基膦(1.30g)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用水和乙酸乙酯稀釋。分離水相并用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機相用水(兩次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法分離得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(1.34g)。
IR(凈)1680，1660，1580，1400cm-1制備例14-1)以基本上如制備例13-1)的相同方法得到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(吡啶-3-基)甲醇。
NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.83(9H，s)，1.5-2.1(3H，m)，3.3-3.7(2H，m)，4.0-4.5(2H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.2(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.9(1H，m)，8.5-8.7(2H，m)制備例14-2)基本上如制備例13-2)的相同方法得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(3-吡啶基甲基)吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.84(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.7-3.6(4H，m)，4.0-4.4(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.9-6.1(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，8.4-8.7(2H，m)制備例14-3)基本上如制備例13-3)的相同方法得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(3-吡啶基甲基)吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.7-2.1(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.1-3.4(3H，m)，4.2-4.3(2H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，8.3-8.6(2H，m)制備例14-4)基本上如制備例13-4)的相同方法得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(3-吡啶基甲基)吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.7.1.9(2H，m)，2.2-3.0(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.9-6.1(1H，m)，7.2-7.8(6H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.4-8.5(2H，m)制備例15-1)將4-溴吡啶鹽酸化物(18.57g)的乙醚(50ml)和水(50ml)溶液用碳酸氫鈉的水(50ml)溶液中和。攪拌10分鐘后，將混合物用乙醚萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到一種殘余物。在-60℃，向殘余物的乙醚(300ml)溶液中加入正-丁基鋰(1.68N的正-己烷溶液)(63ml)。加完后，將混合物在-78℃攪拌30分鐘。然后在-60℃將(2S，4R)-1-芐基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲?；量┩?30.52g)滴加到混合物中。加完后，將混合物在-70℃攪拌30分鐘然后升溫至室溫。用水使反應(yīng)混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行柱色譜法分離，用乙酸乙酯∶正-己烷＝3∶7-1∶1洗脫得到1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(4-吡啶基)甲醇(14.68g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00-0.07(6H，m)，0.85(4.5H，s)，0.91(4.5H，s)，1.2-1.9(1H，m)，2.0-2.1(1H，m)，2.4-2.6(1H，m)，3.0-4.8(6H，m)，7.1-7.4(7H，m)，8.5-8.6(2H，m)制備例15-2)將乙酸(9.4ml)和氫氧化鈀-碳(10g)加到1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(4-吡啶基)甲醇(32.73g)的乙醇(300ml)溶液中。混合物在室溫于氫氣氛中劇烈攪拌6小時。濾除鈀催化劑并用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)合并的有機層得一殘余物。在0℃，pH9～10下，往殘余物在水(300ml)和四氫呋喃(THF)(300ml)的溶液中滴加氯代甲酸烯丙酯(9.6ml)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用食鹽水洗，硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。剩余物進行硅膠柱層析(用乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3洗脫)給出1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(4-吡啶基)甲醇(21.74g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，m)，0.82(9H，s)，1.4-2.0(3H，m)，3.0-3.7(2H，m)，4.0-4.4(2H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)
制備例15-3)以基本上與制備例13-2)相同的方法，得到產(chǎn)率89%的(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，1.6-2.0(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.5(3H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.2(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)制備例15-4)基本上如制備例13-3)的相同方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷，產(chǎn)率68%。
NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(2H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝12.7Hz，8.8Hz)，3.0-3.3(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝11.9Hz，4.3Hz)，3.4-3.7(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，8.48(2H，d，J＝6.0Hz)制備例15-5)基本上如制備例13-4)相同的方法，定量得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(1H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝13.0Hz，9.6Hz)，3.2-3.6(2H，m)，4.0-4.3(3H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.5-8.0(5H，m)，8.4-8.6(2H，m)制備例16-1)在保持溫度在-65℃以下，將含正-丁基鋰(1.56N，500ml和1.60N，120ml)的己烷滴加到N-甲基咪唑(84.0ml)的四氫呋喃(1.25L)溶液中。攪拌30分鐘后，在-65～-60℃向混合物中滴加(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲?；量┩?259g)的THF(1.25l)溶液，共30分鐘。將該混合物在-60～0℃攪拌1.5小時在0～5℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冷水(5L)和乙酸乙酯(5L)的混合物中。分離有機相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入乙酸乙酯(180ml)和正-己烷(620ml)。過濾收集沉淀得到1-｛(4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-[1-甲基咪唑-2-基]甲醇的異構(gòu)體A(480g)。真空蒸發(fā)濾液。將殘余物在硅膠(2.6Kg，洗脫劑AcoEt∶正-己烷＝3∶2-10∶0)上進行色譜分離，并蒸發(fā)洗脫液得到含有17%異構(gòu)體A的相同的異構(gòu)體B(147.4g)，固體。
異構(gòu)體B;
NMR(CDCl3，δ)0.01，0.02(全部 6H，每個 s)，0.86(9H，s)，1.84-2.04(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝3.3Hz，7.8Hz)，2.97(1H，dd，J＝4.7Hz，6.4Hz)，3.66(3H，s)，3.80和4.10(2H，ABq，J＝13.0Hz)，3.81-3.91(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.41(1H，d，J＝5.6Hz)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.20-7.30(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)402(MH+)異構(gòu)體ANMR(CDCl3，δ)0.02，0.03(6H，s)，0.85(9H，s)，2.17-2.31(1H，m)，1.89-2.03(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝6.3Hz，9.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝5.4Hz，9.6Hz)，3.44-3.51(2H，m)，3.57和3.88(2H，ABq，J＝13.1Hz)，3.67(3H，s)，4.22-4.34(1H，m)，4.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.96(1H，d，J＝1.2Hz)，7.22-7.37(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)402(MH+)制備例16-2)在-10～-7℃及攪拌下20分鐘內(nèi)，將亞硫酰氯(11.0ml)滴加到在制備例16-1)中得到的異構(gòu)體B(55.0g)的二氯甲烷(1.1L)溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌20分鐘及在-7～5℃攪拌1小時。在3～6℃向反應(yīng)混合物中滴加硫代苯酚(15.4ml)5分鐘，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在3～6℃向反應(yīng)混合物加入三乙胺(9.53ml×2)。攪拌30分鐘后，將水(500ml)加到反應(yīng)混合物中。用鹽水洗滌分離的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(2Kg，洗脫劑;CHCl3∶MeOH＝50∶1-30∶1)上進行色譜分離，并蒸發(fā)得到無定型固體，異構(gòu)體B(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛1-(1-甲基咪唑-2-基)-1-(苯硫基)甲基｝吡咯烷(48.6g)。
NMR(CDCl3，δ)0.02，0.05(，全部 6H，每個 s)，0.87(9H，s)，2.15-2.44(3H，m)，3.03(1H，dd，J＝4.8Hz，10.1Hz)，3.25(3H，s)，3.55和3.71(2H，ABq，J＝13.1Hz)，4.23(1H，d，J＝6.5Hz)，4.29-4.40(1H，m)，6.61(1H，d，J＝1.2Hz)，6.96(1H，J＝1.2Hz)，7.06-7.32(10H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)494(MH+)制備例16-3)在氮氣氛下，將含有在制備例16-2)中得到的異構(gòu)體B(47.8g)的丙酮(500ml)加到Raney鎳(NDT-90，710ml)和丙酮(300ml)懸浮液中。將該混合物攪拌并加熱回流1.5小時。冷卻后，過濾除去Raney鎳，并用丙酮(500ml×5)洗滌。將濾液和洗液合并并真空蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(1.2Kg，洗脫劑，CHCl3∶MeOH＝30∶1)上進行色譜分離，并真空蒸發(fā)得到油狀(2R，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷(23.8g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00，0.09(全部 9H，每個 s)，0.86(9H，s)，1.88-1.95(2H，m)，2.28(1H，dd，J＝5.7Hz，9.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝8.4Hz，14.6Hz)，2.94(1H，dd，J＝4.8Hz，14.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝5.7Hz，9.8Hz)，3.21-3.36(1H，m)，3.44和3.92(2H，ABq，J＝13.1Hz)，3.55(3H，s)，4.25-4.34(1H，m)，6.77(1H，d，J＝1.2Hz)，6.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.21-7.33(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例16-4)將甲酸銨(15.5g)和10%鈀-碳(Pd-C)(濕的，7.1g)加到(2R，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷(23.7g)的甲醇(240ml)溶液中。將該混合物回流1.5小時。冷卻后，過濾除去10%Pd-C。蒸發(fā)濾液。向殘余物中加入二氯甲烷(300ml)并濾除沉淀的過量的甲酸銨。真空蒸發(fā)濾液得到油狀(2R，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷甲酸鹽(20.1g)。
NMR(CDCl3，δ)0.01(6H，s)，0.81(9H，s)，1.96-2.03(2H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝8.0Hz，16.2Hz)，3.50-3.63(1H，m)，3.57(3H，s)，4.18-4.29(1H，m)，4.50-4.51(1H，m)，6.76(1H，d，J＝1.3Hz)，6.82(1H，d，J＝1.3Hz)，8.40(1H，s)，8.90(2H，br s)APCI-質(zhì)譜(m/z)296(MH+-HCOOH)制備例16-5)在-3～1℃及10分鐘內(nèi)，將氯甲酸烯丙酯(7.45ml)的THF(20ml)溶液滴加到(2R，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷甲酸鹽(20.0g)的四氫呋喃(300ml)和水(200ml)溶液中，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH為9.0～9.5。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌50分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(600ml)和冰水(400ml)。分離有機相并用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到油狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷(20.5g)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(6H，s)，0.83(9H，s)，1.84-1.97(1H，m)，2.18-2.30(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝8.8Hz，14.3Hz)，3.30-3.36(2H，m)，3.65(3H，s)，4.10-4.23(2H，m)，4.62(2H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.85-6.10(1H，m)，6.80(1H，s)，6.91(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)380(MH+)制備例16-6用如制備例13-3)的相似方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷(12.0g)，產(chǎn)率84.2%。
NMR(CDCl3，δ)2.00-2.06(1H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，3.15-3.58(3H，m)，3.68(3H，s)，4.18(1H，m)，4.43-4.48(1H，m)，4.60-4.63(2H，m)，5.20-5.36(2H，m)，5.86-6.05(1H，m)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.87(1H，d，J＝1.2Hz)APCI-質(zhì)譜(m/z)266(MH+)
制備例16-7)用如制備例13-4)的相似方法，得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-｛(1-甲基咪唑-2-基)甲基｝吡咯烷(2.0g)，產(chǎn)率68.8%。
NMR(CDCl3，δ)2.10-2.39(1H，m)，2.42-2.73(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝10.1Hz，15.6Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.3Hz，10.8Hz)，3.36-3.70(2H，m)，3.68(3H，s)，4.03-4.38(3H，m)，4.57-4.71(2H，m)，5.21-5.37(2H，m)，5.86-5.97(1H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.40-7.69(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例17-1)在0～5℃，將N-甲基吡唑(80g)的二氯甲烷(100ml)溶液加到攪拌著的溴(50.2ml)的二氯甲烷(1L)溶液和無水碳酸鈉(206.8g)混合物中。在相同溫度下攪拌1小時后，將該混合物在室溫進一步攪拌1小時，然后冰冷卻。向反應(yīng)混合物中加入水(1L)。分離二氯甲烷相并用二氯甲烷萃取水相兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。真空蒸餾所得殘余物得到4-溴-1-甲基吡唑(150.6g)。
bp;82℃(20mmHg)IR(凈)3100，2930cm-1NMR(CDCl3，δ)3.89(3H，s)，7.38(1H，s)，7.44(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)161，163(MH+)
制備例17-2)保持溫度在-60℃以下，將正-丁基鋰(1.6N)的己烷(713ml)溶液滴加到4-溴-1-甲基吡唑(170.7g)的乙醚(2L)溶液中。攪拌45分鐘后，滴加(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲?；量┩?260g)的乙醚(200ml)溶液。攪拌30分鐘后，混合物在2.5小時內(nèi)升溫至0～5℃并攪拌45分鐘。用冰水(1L)使反應(yīng)混合物淬滅并分離有機相。將水相用乙酸乙酯(×2)萃取，并用水和鹽水洗滌合并的有機相，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(3.5Kg，用正-己烷∶AcoEt＝3∶2-1∶1-0∶1洗脫)上進行柱色譜分離得到(2S，4R)-1-｛1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基-4-吡唑基)甲醇(211.2g)，1∶1的非對映體混合物。
IR(CHCl3)2400-3500(br)cm-1NMR(CDCl3，δ)0.01，0.02，0.04(全部 6H，每個s)，0.85，0.89(全部 9H，每個 s)，1.46-1.62，1.80-2.13(全部2H，m)，
7.23-7.40(全部6H，m)，7.41，7.45(全部1H，每個s)APCI-質(zhì)譜(m/z)402(MH+)制備例17-3)將甲酸銨(44g)和10%Pd-C(濕的，20g)加到(2S，4R)-1-｛1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基-4-吡唑基)甲醇(70g)的甲醇(700ml)溶液中。將上述混合物回流40分鐘，然后冷卻。濾除Pd-C后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入氯仿(500ml)并用硅藻土濾除過量的甲酸銨。減壓濃縮濾液。將殘余物溶解在四氫呋喃-水(1∶1，1L)中并向其中加入氯甲酸烯丙酯(22.3ml)的四氫呋喃(60ml)溶液，同時在0～5℃用4N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為8.5～10。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。分離有機相并用乙酸乙酯(×2)萃取水相。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(66.2g)。
IR(凈)3300，1670，1400，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.01，0.02(全部 6H，每個 s)，0.83-0.84(全部 9H，每個 s)，1.50-2.00(3H，m)，3.08-3.70(2H，m)，3.87，3.88(全部 3H，每個 s)，4.10-4.50(2H，m)，4.58-4.70(2H，m)，4.72-5.00(1H，m)，5.19-5.45(2H，m)，5.86-6.05(1H，m)，7.26，7.37，7.41(全部2H，每個s)APCI-質(zhì)譜(m/z)396(MH+)，378(MH+-H2O)制備例17-4)將吡啶(54ml)和氯硫代甲酸苯酯(34.3g)加到冰冷卻的1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(71.2g)的二氯甲烷(700ml)溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)二氯甲烷并將殘余物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(2Kg，用正-己烷∶乙酸乙酯(AcoEt)＝5∶3-5∶4洗脫)上進行柱色譜分離，得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛1-(1-甲基吡唑-4-基)-1-苯氧基硫代羰氧基)甲基｝吡咯烷(46.2g)。
IR(凈)1685，1400，1090cm-1NMR(CDCl3，δ)0.02，0.04(全部 6H，each s)，0.84(9H，s)，1.86-2.16(2H，m)，2.95-3.18 and 3.35-3.80(全部 2H，m)，3.80-3.92(3H，m)，3.92-4.10和4.32-4.42(全部 1H，m)，4.42-4.73(3H，m)，5.08-5.43(3H，m)，5.82-6.10(1H，m)，7.05-7.51(7H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)532(MH+)
制備例17-5)將三正丁基氫化錫(43.5ml)和AIBN(2.65g)加到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛1-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(苯氧基硫代羰氧基)甲基｝吡咯烷(42.9g)的甲苯(600ml)溶液中。在氮氣氛下，將上述混合物回流3.5小時然后冷卻。向混合物中加入三正丁基氫化錫(10.9ml)和2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)(1.33g)，然后再回流3.5小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物在硅膠(2.4Kg，用正-己烷∶AcoEt＝5∶4洗脫)上進行柱色譜分離得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基吡唑-4-基)甲基｝吡咯烷(22.3g)。
IR(凈)1680，1395，1090cm-1NMR(CDCl3，δ)0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，1.65-2.00(2H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.26(1H，dd，J＝11.2Hz，4.7Hz)，3.28-3.45(1H，m)，3.84(3H，s)，4.03-4.22(2H，m)，4.58-4.70(2H，m)，5.17-5.40(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，7.12(1H，s)，7.25(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)380(MH+)制備例17-6)將1N鹽酸(118ml)加到冰冷卻的(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-｛(1-甲基吡唑-4-基)甲基｝吡咯烷(22.3g)的甲醇(220ml)溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌1.5小時。用冰浴冷卻后，加入碳酸氫鈉(10.4g)，減壓蒸發(fā)甲醇。用氯仿(×3)萃取所得含水殘余物。用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(600g，用氯仿(CHCl3)∶甲醇(MeOH)＝10∶1洗脫)上進行柱色譜分離，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-｛(1-甲基吡唑-4-基)甲基｝吡咯烷(15.3g)。
IR(凈)3350，1670，1410cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75-2.10(3H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.20-3.38(1H，m)，3.45-3.70(1H，m)，3.85(3H，s)，4.10-4.33(2H，m)，4.55-4.75(2H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.87-6.08(1H，m)，7.13(1H，s)，7.27(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)266(MH+)制備例17-7)在-30℃，將偶氮二甲酸二乙酯(13.06g)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-｛(1-甲基吡唑-4-基)甲基｝吡咯烷(15.3g)和三苯基膦(19.67g)的四氫呋喃(180ml)溶液中。15分鐘后，向其中加入硫代苯甲酸(9.5ml)。在25分鐘內(nèi)使該混合物升溫至0～5℃并攪拌2小時。蒸發(fā)四氫呋喃后，將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(500ml)中。用飽和碳酸氫鈉溶液(×3)，水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在冰箱中貯存過夜后，出現(xiàn)沉淀。向沉淀中加入二異丙醚(IPE)-乙醚(1∶1，100ml)溶液并過濾除去固體。蒸發(fā)濾液并將殘余物在硅膠(1.1Kg，用AcoEt-IPE＝2∶3-1∶1洗脫)上進行柱色譜分離得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-｛(1-甲基吡唑-4-基)甲基｝吡咯烷(21.8g)。
IR(凈)1680，1655，1400，1195cm-1NMR(CDCl3，δ)1.81(1H，qn，J＝6.3Hz)，2.40-2.60(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝14.2Hz，8.9Hz)，2.90-3.15(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝10.8Hz，7.3Hz)，3.86(3H，s)，3.95-4.25(3H，m)，4.58-4.74(2H，m)，5.19-5.42(2H，m)，5.87-6.08(1H，m)，7.17(1H，s)，7.31(1H，s)，7.37-7.74(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例18-1)基本上如制備例10-3)的相同方法，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(28.8g)和2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑(18.1g)反應(yīng)得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(34.5g)。
NMR(CDCl3，200 MHz，δ)0.08(6H，s)，0.90(9H，s)，1.8-2.1(2H，m)，2.3-2.6(2H，m)，3.04(3H，s)，3.4-3.6(1H，m)，3.9-4.2(4H，m)，4.6-4.7(2H，m)，4.77(2H，s)，5.1-5.4(3H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.8-7.1(2H，m)制備例18-2)在冰浴冷卻下，將濃鹽酸(17ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(34.5g)的甲醇(170ml)溶液中。攪拌10分鐘后，使混合物升溫至室溫并再攪拌3小時。用加入甲醇鈉的甲醇溶液(28%W/W，39.4g)使混合物淬滅，然后加入乙酸乙酯(340ml)。濾除沉淀并濃縮濾液得到一種粗的油狀物。將該油在300g硅膠上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(100∶0-95∶5)的混合物洗脫得到淡棕色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.7g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.8-2.1(2H，m)，2.2-2.6(2H，m)，3.02(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，3.9-4.2(4H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.1-5.4(3H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.8-7.0(2H，m)制備例18-3)基本上如制備例4-12)的相同方法，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.7g)與硫代乙S-酸(6.30ml)反應(yīng)得到橙色糊狀(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.93g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.34(3H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.8-4.2(6H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.8-7.1(2H，m)制備例19-1)基本上如制備例10-3)的相同方法，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(21.5g)和2-氨基甲?；溥?7.07g)反應(yīng)得到黃色固體狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-氨基甲酰基咪唑-1-基)乙基｝-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.2g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.9-2.2(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，3.04(3H，s)，3.5-3.7(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.6(4H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.63(1H，br)，5.8-6.0(1H，m)，7.0-7.3(3H，m)制備例19-2)在-20℃及干冰-丙酮浴中，將硫代苯甲S-酸(9.27ml)滴加到叔-丁醇鉀(8.42g)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。加完后，使溶液升溫至室溫，然后攪拌75分鐘。向溶液中加入(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(2-氨基甲酰基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(14.5g)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液，并將該混合物加熱至85℃及攪拌2小時。冷卻至室溫后，通過加入水(280ml)使混合物淬滅并用乙酸乙酯(140ml×3)萃取。將合并的萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(140ml×2)，水(200ml×2)，及鹽水(200ml×2)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在150g硅膠上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(95∶5，V/V)的混合物洗脫得到黃色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(2-氨基甲酰基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(11.2g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.7-2.2(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.0-4.3(3H，m)，4.5-4.6(4H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.46(1H，br)，5.8-6.0(1H，m)，7.0-8.0(8H，m)制備例20-1)向1，2，4-三唑(100g)的甲醇(200ml)溶液中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(278.3ml)，接著加入碘甲烷(205.5g)并使溶液在18小時升溫至40℃。真空濃縮溶液以除去甲醇然后用苯(150ml)處理，升溫至70℃并傾析。用3×150ml氯仿重復(fù)上述步驟。將合并的有機相真空濃縮至大約100ml并過濾除去白色沉淀。蒸發(fā)濾液后，將所得紅色液體殘余物在常壓下蒸餾得到無色液體狀1-甲基-1，2，4-三唑(71.45g)，將其在冰箱中固化。
bp;175-180℃IR(凈)3100，2950cm-1NMR(CDCl3，δ)3.95(3H，s)，7.94(1H，s)，8.05(1H，s)EI-質(zhì)譜(m/z)83(M+)制備例20-2)在-70℃向1-甲基-1，2，4-三唑(3.12g)的四氫呋喃(47ml)溶液中滴加正-丁基鋰(1.6N)的己烷(25.5ml)溶液并保持溫度在-60℃以下。在-70℃15分鐘后，使混合物快速升溫至0℃，攪拌5分鐘后然后再冷卻至-70℃并攪拌30分鐘。向混合物中加入(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲?；量┩?10.0g)的四氫<claim>1、一種柔韌訓(xùn)練器械，其特征在于它有至少含有一件矩形框架的框架組，和至少一種下列的裝在框架上的訓(xùn)練部件，如胯部訓(xùn)練部件，它含有兩塊能沿裝在框架底上的兩根水平導(dǎo)引桿作相互分開或合攏的移動的踏板，架設(shè)在踏板下方的彈簧，在兩塊踏板的左、右外側(cè)，沿導(dǎo)引桿可作左右移動的可調(diào)限位件，和一對從框架頂上垂下的扶手帶；和/或支撐的腰部訓(xùn)練部件，它含有一個高度可調(diào)的水平地設(shè)置在框架立柱間并能繞其中心軸轉(zhuǎn)動的托腰輥，在托腰輥中心后側(cè)與其交錯地設(shè)置在框架頂和底之間的可調(diào)節(jié)長度的皮帶條，和一個裝在托腰輥中心正前的框架底上的能前后調(diào)節(jié)移動的壓腳板；和/或自重作用的腰部訓(xùn)練部件，它含有兩條以框架頂上垂下的高度可調(diào)的皮帶，和通過帶端的圓環(huán)，架設(shè)在兩條皮帶間的托腰板；和/或踝部訓(xùn)練部件，它含有一塊能繞樞軸垂直上、下回轉(zhuǎn)地裝在框架立柱上的“
”形踏板，和設(shè)置在踏板上離樞軸稍遠一端處的腳背綁帶，上述踏板是能沿立柱調(diào)節(jié)高度的；和/或角架加壓肩部訓(xùn)練部件，它含有高度可沿框架立柱調(diào)節(jié)地設(shè)置在框架一側(cè)立柱間的軸桿及兩端分別通過支撐件可繞軸桿轉(zhuǎn)動地連接在軸桿兩側(cè)端部上的扶手桿和壓肩桿，和調(diào)節(jié)扶手桿與壓肩桿間夾角的調(diào)整件；和/或踏板加壓肩部訓(xùn)練部件，它含有一個可折回地伸出在框架外的由左右兩條支撐板條構(gòu)成的基底，一塊通過柱套可沿框架立柱上下移動地裝在框架一側(cè)兩根立柱間的壓肩板，一塊上下相對兩側(cè)上分別裝著上支軸和下支軸的腳踏板、下支軸支撐在上述支撐板條上面的窩槽內(nèi)、上支軸通過連桿可轉(zhuǎn)動地連接到壓肩板兩側(cè)端，在上述柱套上有套裝在立柱外的彈簧，其保持壓肩板在原始位置上，以及上、下可調(diào)地架設(shè)在框架另一側(cè)立柱間的軸桿和通過支撐桿可繞軸桿擺動地設(shè)置的握桿；和/或<p>NMR(CDCl3，δ)-0.02-0.06(全部 6H，m)，0.84-0.89(9H，m)，1.60-2.00(2H，m)，3.25-3.70(2H，m)，3.98-4.05(全部 3H，m)，4.15-3.70和4.95-5.40(全部 7H，每個 m)，5.87-6.05(全部 2H，m)，7.79(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)397(MH+)制備例20-4)用制備例17-4)的相同方法，得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛1-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1-(苯氧基硫代羰氧基)甲基｝吡咯烷(7.40g)。
NMR(CDCl3，δ)0.03，0.05，0.06，0.064(全部 6H，每個 s)，0.85(9H，s)，1.90-2.20(1H，m)，2.60-3.03(1.5H，m)，3.30-3.70(1.5H，m)，3.91-4.36(全部 4H，m)，4.50-4.80(3H，m)，5.15-5.44(2H，m)，5.80-6.08(1H，m)，6.60-6.90(1H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.22-7.44(3H，m)，7.87和7.88(全部 1H，每個 s)APCI-質(zhì)譜(m/z)533(MH+)制備例20-5)用制備例17-5)相同的方法得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)吡咯烷(2.69g)。
NMR(CDCl3，δ)0.03(6H，s)，0.84(9H，s)，1.89-2.28(2H，m)，2.97-3.09(1H，m)，3.55-3.23(3H，m)，3.81-3.88(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.60-4.62(2H，m)，5.195-5.34(2H，m)，5.84-5.01(1H，m)，7.78(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)381(MH+)制備例20-6)用如制備例17-6相同的方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)吡咯烷(2.44g)。
NMR(CDCl3，δ)2.00-2.45(3H，m)，2.95-3.07(1H，m)，3.20-3.70(3H，m)，3.80-3.95(3H，m)，4.20-4.45(2H，m)，4.55-4.70(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)，5.85-6.02(1H，m)，7.78(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)267(MH+)制備例20-7)用如制備例17-7)和20-6)的相同方法，得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)吡咯烷(3.55g)。
NMR(CDCl3，δ)2.10-2.32(1H，m)，2.52-2.75(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝9.5Hz，14.5Hz)，3.25-3.60(2H，m)，3.90(3H，br s)，4.05-4.40(3H，m)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，5.22-5.36(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，7.80(1H，s)，7.40-8.30(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)387(MH+)
制備例21-1)將正-丁基鋰(1.6N)的己烷(250ml)溶液滴加到1-甲基吡唑(30.5g)的四氫呋喃(460ml)溶液中并保持溫度在-60℃以下。在30分鐘內(nèi)使混合物升溫至0-5℃，攪拌30分鐘，然后冷卻至-70～-60℃。向混合物中加入(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲酰基吡咯烷(91.4g)的四氫呋喃(90ml)溶液中并保持溫度在-60℃以下。在40分鐘內(nèi)，使反應(yīng)混合物升溫至0-5℃，并攪拌2小時。用冰水(300ml)使反應(yīng)混合物淬滅并分離有機相。用乙酸乙酯(×2)萃取水相，并用水和鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(3Kg，用乙酸乙酯-正-己烷(1∶1-5∶1)洗脫)上進行色譜法分離得到1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基吡唑-5-基)甲醇(101g)(2∶1的非對映體混合物)。
IR(凈)3200，1240cm-1NMR(CDCl3，δ)0.01，0.03，0.05(全部 6H，每個 s)，0.86，0.89(全部 9H，每個 s)，1.56-1.85(1H，m)，1.93-2.20(1H，m)，
APCI-質(zhì)譜(m/z)402(MH+)制備例21-2)用如制備例17-3)相同方法，得到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基吡唑-5-基)甲醇(103.6g)。
IR(凈)3200，1665，1395，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.01，0.02，0.03(全部 6H，每個 s)，0.84，0.85(全部 9H，每個 s)，1.42-2.08(全部 2H，m)，3.28-3.70(全部 2H，m)，3.85-4.00(全部 3H，m)，4.10-4.80和5.18-5.38(全部 7H，每個 m)，5.85-6.06(全部 1H，m)，6.12-6.18(全部 1H，m)，7.35-7.41(全部 1H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)396(MH+)制備例21-3)用如制備例17-4)的相同方法，得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛1-(1-甲基吡唑-5-基)-1-(苯氧基硫代羰氧基)甲基｝吡咯烷(109.7g)。
IR(凈)1685，1390，1095cm-1NMR(CDCl3，δ)0.03，0.06，0.07(全部 6H，每個s)，0.84，0.86(全部9H，每個s)，1.82-2.50(2H，m)，2.90-3.12和3.25-3.70(全部2H，每個m)，3.86，3.96，4.06(全部3H，每個s)，4.20-4.35和3.92-4.13(全部1H，每個m)，4.45-4.75(3H，m)，5.18-5.43(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，6.23-6.35(1H，m)，6.52-6.98(1H，m)，7.00-7.13(2H，m)，7.20-7.50(4H，m)APCI-MS(m/z)532(MH+)制備例21-4)用如制備例17-5)的相同方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(1-甲基吡唑-5-基甲基)吡咯烷(55.5g)。
IR(凈)1680，1395，1090cm-1NMR(CDCl3，δ)0.03(6H，s)，0.84(9H，s)，1.73-2.00(2H，m)，2.65-2.83(1H，m)，3.03-3.50(3H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.08-4.28(2H，m)，4.55-4.68(2H，m)，5.18-5.38(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，6.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-質(zhì)譜(m/z)380(MH+)制備例21-5)用如制備例17-6)的相同方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(1-甲基-吡唑-5-基甲基)吡咯烷(7.0g)。
IR(純的);3300，1665，1400cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.15(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝14.5Hz，9.1Hz)，3.10-3.70(3H，m)，3.70-3.92(3H，m)，4.10-4.40(2H，m)，4.52-4.70(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，6.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-質(zhì)譜(m/z)266(MH+)制備例21-6)用如制備例17-7)的相同方法，得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(1-甲基吡唑-5-基甲基)吡咯烷(10.0g)。
IR(凈)1680，1650，1390，1195cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.00(1H，m)，2.42-2.68(1H，m)，2.75-3.00(1H，m)，3.20-3.55(2H，m)，3.75-3.98(3H，br s)，4.00-4.30(3H，m)，4.52-4.70(2H，m)，5.18-5.40(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，6.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30-8.20(5H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例22-1)將二異丙基氨化鋰的四氫呋喃和正-己烷溶液(1.55mol/l)滴加到1-甲基-2-苯硫基咪唑(148g)的四氫呋喃(1500ml)和1，2-二甲氧基乙烷(750ml)溶液中，并保持溫度在-65℃以下。攪拌50分鐘后，在-65～-58℃，向混合物中滴加(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲?；量┩?272g)的四氫呋喃(500ml)和1，2-二甲氧基乙烷(250ml)溶液60分鐘。將該混合物在-65～-58℃攪拌30分鐘及在-60℃～-5℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水(4L)和乙酸乙酯(3L)的混合物中。用水和鹽水洗滌有機萃取液，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入二異丙醚(1.5L)。過濾收集沉淀并用二異丙醚和正-己烷洗滌，得到1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基-2-硫代苯基咪唑-5-基)甲醇(222.4g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.05-0.13(6H，m)，0.83和0.86(全部 9H，每個 s)，1.66-1.85(1H，m)，1.92-2.29(1H，m)，2.35-2.68(1H，m)，2.90-3.22(1H，m)，3.23-3.57(1H，m)，3.50-4.03(2H，m)，3.55(3H，s)，4.18-4.61(2H，m)，7.00-7.35(12H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)50(MH+)制備例22-2)在氮氣氛下，向Raney-鎳(NDT-90，1400ml)中加入1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基-2-硫代苯基咪唑-5-基)甲醇(222g)的乙醇(4.4L)溶液。將該混合物攪拌并加熱回流2.5小時。冷卻后，過濾除去Raney-鎳并用乙醇(1L×5)洗滌。合并濾液和洗液，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到無定型固體狀1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(1-甲基咪唑-5-基)甲醇(133.4g)。
NMR(CDCl3，δ)0.06-0.18(6H，m)，0.85和0.87(全部 9H，每個 s)，1.69-2.71(3H，m)，2.97-3.27(1H，m)，3.44-3.64(5H，m)，3.92和4.11(0.66H，ABq，J＝13Hz)，3.66和4.02(1.34H，ABq，J＝13Hz)，4.23-4.41(1H，m)，4.31和4.68(全部 1H，每個 d，J＝7.6Hz，2.2Hz)，6.90和6.94(全部 1H，每個 s)，7.19-7.42(6H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)402(MH+)制備例22-3)用如制備例16-2)的相似方法，得到(2S，4R)-1-芐基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛1-(1-甲基咪唑-5-基)-1-(苯硫基)甲基｝吡咯烷(123g)。
NMR(CDCl3，δ)0.03(3H，s)，0.23(3H，s)，0.88(9H，s)，2.18-2.34(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.40(1H，dd，J＝5.4Hz，9.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝5.0Hz，9.9Hz)，3.31(3H，s)，3.42-3.52(1H，m)，3.59和3.89(2H，ABq，J＝13.0Hz)，4.22(1H，d，J＝4.5Hz)，4.33-4.44(1H，m)，7.01(1H，s)，7.13-7.33(11H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)494(MH+)制備例22-4)用如制備例16-3)的相似方法，得到(2R，4R)-1-芐基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷(6.59g)。
NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.74-1.92(2H，m)，2.27(1H，dd，J＝5.70Hz，9.81Hz)，2.52(1H，dd，J＝8.95Hz，15.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝3.91Hz，15.2Hz)，2.99-3.20(2H，m)，3.44和4.01(2H，ABq，J＝13.0Hz)，3.51(3H，s)，4.03-4.35(1H，m)，6.83(1H，d，J＝0.8Hz)，7.21-7.42(6H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例22-5)用如制備例17-3)相似的方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷(6.40g)。
NMR(CDCl3，δ)0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.78-2.05(2H，m)，2.54-2.74(1H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.36-3.52(1H，m)，3.50-3.61(1H，m)，3.80(3H，s)，4.04-4.20(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.54-4.71(2H，m)，5.12-5.37(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，6.79(1H，s)，7.40(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)380(MH+)制備例22-6)用如制備例17-6)相似的方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷(2.43g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.15(2H，m)，2.28-2.73(1H，m)，2.98-3.70(4H，m)，3.64(3H，s)，4.00-4.24(1H，m)，4.31-4.45(1H，m)，4.52-4.70(2H，m)，5.16-5.22(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，6.73(1H，s)，7.37(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)266(MH+)制備例22-7)用如制備例17-7)的相似方法，得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷(3.53g)。
NMR(CDCl3，δ)1.82-2.02(1H，m)，2.41-2.72(1H，m)，2.70-2.98(1H，m)，3.20-3.74(5H，m)，3.92-4.30(3H，m)，4.49-4.73(2H，m)，5.15-5.42(2H，m)，5.82-6.16(1H，m)，6.82(1H，s)，7.30-7.70(4H，m)，7.80-8.22(2H，m)APCI-質(zhì)譜(m/z)386(MH+)制備例23-1)在氮氣氛下及-90℃--95℃;將1.56mol/l正-丁基鋰的己烷溶液(73.6ml)慢慢滴加到5-溴嘧啶(18.3g)的四氫呋喃(360ml)和乙醚(360ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后在-85℃以下，將(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲?；量┩?30.0g)的四氫呋喃(60ml)和乙醚(60ml)溶液滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在-50℃攪拌1小時，然后在-10℃以下向其中滴加水(150ml)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(500ml)和冰-水(300ml)中并用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH為7.0。過濾除去不溶物質(zhì)并用乙酸乙酯(200ml)洗滌。分離有機相，用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(360g)[溶劑;己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1-1∶3]上經(jīng)過柱色譜分離得到油狀1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(嘧啶-5-基)甲醇(25.1g)。
IR(凈)3350-3200，2920，1665，1555，1400，1240，1100，825，765cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.00-0.08(6H，m)，0.83(5.4H，s)，0.86(3.6H，s)，1.45-1.65(0.4H，m)，1.85-2.25(1.6H，m)，2.85-2.98(0.6H，m)，3.25-3.53(1.4H，m)，3.80-4.18(1H，m)，4.25-4.65(3H，m)，5.05-5.37(3H，m)，5.88-6.02(1H，m)，8.65(1.2H，s)，8.76(0.8H，s)，9.14(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝394制備例23-2)在5℃到10℃將2，6-二甲吡啶(6.53g)加到亞硫酰氯(6.05g)的二氯甲烷(70ml)溶液中。將該溶液在相同溫度下攪拌30分鐘后，在10℃以下向其中慢慢滴加1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(嘧啶-5-基)甲醇(20.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物在10℃以下攪拌1小時后，將其在室溫攪拌2小時，然后將亞硫酰氯(6.05g)和2，6-二甲吡啶(6.53g)加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時后，將亞硫酰氯(6.05g)和2，6-二甲吡啶(6.53g)加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后倒入冰-水(500ml)和二氯甲烷(400ml)中，并在15℃以下用飽和的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH為5.1。分離有機相并在PH為4.3用水(400ml)洗滌及用鹽水(350ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(200g)[溶劑;己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1-1∶1]上進行柱色譜分離，得到油狀1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(嘧啶-5-基)-1-氯甲烷(9.9g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.08-0.00(6H，m)，0.79(2.7H，s)，0.80(6.3H，s)，1.61-1.93(1H，m)，2.10-2.31(1H，m)，2.67-2.75(0.3H，m)，3.30-3.75(1.7H，m)，4.29-4.47(1.7H，m)，4.55-4.68(2.3H，m)，5.15-5.36(2H，m)，5.53-5.68(0.3H，m)，5.82-6.01(1.7H，m)，8.73(0.6H，s)，8.79(1.4H，s)，9.14(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝412制備例23-3)在氮氣氛下，首先將三丁基氫化錫(29.1g)加到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(嘧啶-5-基)-1-氯甲烷(37.4g)的甲苯(750ml)溶液中，然后在室溫加入偶氮異丁腈(0.45g)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時后，將其冷卻并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)過硅膠(400g)柱色譜分離[溶劑;己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1-1∶2]得到油狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(29.1g)。
IR(凈)2920，1680，1545，1395，1100，825，760cm-1NMR(CDCl3，δ)-0.06(6H，s)，0.82(9H，s)，1.62-1.78(1H，m)，1.80-1.98(1H，m)，2.75-3.60(4H，m)，4.09-4.28(2H，m)，4.60-4.64(2H，m)，5.20-5.36(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，8.55(2H，s)，9.10(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝378制備例23-4)在5-7℃將濃鹽酸(12.9ml)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(29.1g)的甲醇(146ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時后，在5℃-10℃向其中滴加28%甲醇鈉的甲醇(29.7ml)溶液，然后將該溶液在10℃攪拌30分鐘。過濾除去不溶物質(zhì)，然后濃縮濾液。將乙腈(120ml)加到殘余物中，并將混合物與硫酸鎂攪拌。過濾除去硫酸鎂并濃縮濾液直到體積為60ml。向其中加入庚烷(80ml)，并用庚烷(80ml)洗滌乙腈相4次。減壓蒸發(fā)乙腈相然后將殘余物與甲苯(20ml)一起蒸餾得到油狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(24.1g)。
IR(凈)3500-3200，1660，1555，1400，1320，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.65-1.82(1H，m)，1.93-2.15(1H，m)，2.80-3.75(4H，m)，4.22-4.35(2H，m)，4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，5.22-5.37(2H，m)，5.85-6.04(1H，m)，8.65(2H，s)，9.13(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝264制備例23-5)在氮氣氛下，首先將三乙胺(16.1g)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(21.0g)的二氯甲烷(105ml)溶液中。然后在5-10℃加入甲磺酰氯(13.7g)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時后，向其中加入二氯甲烷(50ml)和冰-水(150ml)，然后將該溶液劇烈攪拌20分鐘。分離有機相并用1N鹽酸(100ml)，1N氫氧化鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相并減壓蒸發(fā)得到油狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(25.2g)。
IR(凈)2930，1675，1550，1400，1330，1160，1110，950，890cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85-1.95(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.90-3.25(2H，m)，3.02(3H，s)，3.32-3.40(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.25-4.39(1H，m)，4.63-4.67(2H，m)，5.10(1H，s)，5.24-5.39(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，8.57(2H，s)，9.13(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝342制備例23-6)在氮氣氛下，在0-10℃，將硫代乙酸(12.1g)慢慢滴加到叔-丁醇鉀(17.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(77ml)溶液中，然后將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。在15-25℃及氮氣氛下，將上述溶液加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(25.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(154ml)溶液中，并將混合物在80-90℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，倒入冰-水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)中，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相PH為8.2。分離有機相并用含有10%氯化鈉的水(300ml)洗滌。合并上述組分及從水相再萃取的組分，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)得到一種油狀物。將該油溶解在甲苯(300ml)中并用水(150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(250g)[溶劑;己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶6]上經(jīng)過柱色譜分離得到油狀(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(17.7g)。
IR(凈)1670，1550，1400，1320，1190，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55-1.70(1H，m)，2.34(3H，s)，2.34-2.50(1H，m)，2.75-2.95(1H，m)，3.05-3.35(2H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.02-4.21(2H，m)，4.60-4.64(2H，m)，5.23-5.38(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，8.58(2H，s)，9.11(1H，s)LC-質(zhì)譜M++1＝322制備例24-1)在冰冷卻下，將濃鹽酸(2.38ml)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(4.65g)的甲醇(23.3ml)溶液中。在15-25℃攪拌1小時后，將溶液冷卻至5℃。將28%甲醇鈉的甲醇(5.52ml)溶液加到冷的溶液中并將混合物在0-10℃攪拌10分鐘。過濾除去不溶物質(zhì)后，減壓濃縮濾液。將乙腈(23.3ml)加到殘余物中并蒸發(fā)溶液。用正-己烷(20ml)洗滌殘余物5次并蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-羥基-吡咯烷(2.99g)。
IR(膜);3370，2250，1670，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70-2.40(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝2.8Hz，16.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.0Hz，16.8Hz)，3.50-3.80(2H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)質(zhì)譜211制備例24-2)在冰冷卻下，向(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-羥基吡咯烷(2.95g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(1.85g)和甲磺酰氯(1.76g)的二氯甲烷(2ml)溶液。在5-10℃攪拌1小時后，將溶液倒入冰水中。用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌分離的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(4.44g)。
IR(膜);2250，1690，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.64(1H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.06(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝5.8Hz，17.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝3.6Hz，13.0Hz)，3.90-4.40(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.80-6.05(1H，m)質(zhì)譜289
制備例24-3)在-10℃，將硫代乙酸(1.48g)加到叔-丁醇鉀(2.18g)和N，N-二甲基甲酰胺(43ml)的混合物中。在0-5℃攪拌30分鐘后，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(4.30g)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液加到冷的混合物中。在80℃攪拌3小時后，將混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(氰甲基)吡咯烷(4.04g)。
IR(膜);2250，1680，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55-1.70(1H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.36(3H，s)，2.60-3.10(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝8.2Hz，10.6Hz)，3.80-4.00(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.50-4.70(2H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)制備例24-4)在冰冷卻下，將28%甲醇鈉的甲醇溶液(6.03ml)加到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(氰甲基)吡咯烷(8.20g)的四氫呋喃(40ml)甲醇(40ml)溶液中。在冰冷卻攪拌30分鐘后，將氯代三苯基甲烷(8.31g)加到冷的溶液中。在相同溫度下攪拌2小時后，將該溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行柱色譜分離(洗脫劑;n-己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氰基甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(11.7g)。
IR(液體石蠟)2250，1680，1590，1390cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-1.80(1H，m)，1.90-2.20(1H，m)，2.60-3.20(5H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)，7.15-7.50(15H，m)制備例24-5)將碳酸鉀(50mg)和30%過氧化氫(313μl)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氰甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(1.17g)的二甲亞砜(3.75ml)溶液中。在60℃攪拌2小時后，將混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(洗脫劑;正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氨基甲酰基甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(0.93g)。
IR(液體石蠟)1650，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-1.90(1H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.27(1H，br s)，5.70-6.00(2H，m)，7.15-7.60(15H，m)FAB-質(zhì)譜M+＝487.2制備例24-6)將Lawesson′s試劑(106mg)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氨基甲?；谆?4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(255mg)的乙二醇二甲醚(5ml)溶液中。在50℃攪拌4小時后，將溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中，并用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH為7.0。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(洗脫劑;正-己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-硫代氨基甲?；谆?4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(130mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.70-2.00(1H，m)，2.20-2.45(1H，m)，2.60-3.10(4H，m)，3.20(1H，dd，J＝3.6Hz，13.8Hz)，3.75-4.00(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)，7.15-7.60(15H，m)制備例24-7)將碘甲烷(497mg)和碳酸鉀(61mg)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-硫代氨基甲酰基甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(110mg)的乙腈(4ml)溶液中。在室溫攪拌3小時后，將溶液倒入乙酸乙酯和水混合物中。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(洗脫劑;正-己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-亞氨基-2-甲硫基乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(72mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.80(2H，m)，2.00-2.40(1H，m)，2.26(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝7.8Hz，14.0Hz)，2.60-2.90(2H，m)，2.90-3.30(1H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.35-4.60(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.10-7.50(15H，m)質(zhì)譜517
制備例24-8)將氯化銨(222mg)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-亞氨基-2-甲硫基乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(1.95g)的甲醇(39ml)溶液中。在50℃攪拌2小時后，減壓蒸發(fā)溶液。將殘余物與二異丙醚研磨得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-脒基甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷鹽酸化物(1.36g)。
IR(液體石蠟)1670，1580，1410cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30-1.60(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.50-3.00(4H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.30-4.50(2H，m)，5.10-5.30(2H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.20-7.50(15H，m)，8.69(1H，br s)，8.99(1H，br s)質(zhì)譜486(M+1)-HCl制備例24-9)向28%甲醇鈉的甲醇溶液(104mg)的甲醇(10ml)溶液中加入(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-脒基甲基-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷鹽酸化物(1.0g)和3-二甲氨基丙烯醛(190mg)。在回流下攪拌8小時后，將溶液倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用氯化鈉水溶液洗滌分離的有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-2-基甲基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(75mg)。
IR(膜);1680，1550，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.20(2H，m)，2.60-3.00(3H，m)，2.98(1H，dd，J＝8.4Hz，14.0Hz)，3.40-3.70(1H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.05-5.30(2H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.12(1H，t，J＝5.0Hz)，7.10-7.50(15H，m)，8.64(2H，d，J＝5.0Hz)質(zhì)譜522制備例25-1)在室溫下，將疊氮化鈉(7.1g)分批加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(37.6g)和氯化銨(5.84g)的二甲基甲酰胺(185ml)溶液中。將混合物在70℃攪拌3小時，并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機相并用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合并的有機相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(29.7g)。
Rf;0.95(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)IR(凈)2080，1680，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(3H，s)，0.80(3H，s)，0.86(9H，s)，1.50-2.30(4H，m)，3.30-4.40(6H，m)，4.60(2H，m)，5.18-5.34(2H，m)，5.85-6.01(1H，m)制備例25-2)在室溫下，將12N鹽酸(15ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(29.7g)的四氫呋喃溶液中。攪拌6小時后，將混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機相并用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-羥基吡咯烷(20.0g)。
Rf;0.10(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)制備例25-3)在冰冷卻下，將甲磺酰氯(7.8ml)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-羥基吡咯烷(20.0g)和三乙胺(15.2ml)的二氯甲烷(300ml)溶液中。攪拌1小時后，將水倒入上述混合物中。分離有機相并用二氯甲烷萃取水相兩次。將合并的有機相用1N鹽酸和飽和的碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥減壓蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(疊氮乙基)-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.3g)。
Rf;0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)IR(凈)2080，1670，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.65(1H，m)，1.94-2.07(1H，m)，2.10-2.40(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，3.04(3H，s)，3.38(2H，t，J＝14Hz)，3.40-4.70(1H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.62(2H，d，J＝4.7Hz)，5.20-5.40(3H，m)，5.80-6.05(1H，m)
制備例25-4)在冰冷卻下，將硫代乙酸(4.45ml)加到叔丁醇鉀(6.99g)的二甲基甲酰胺(150ml)懸浮液中。攪拌15分鐘后，在冰冷卻下，將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.3g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液加到上述混合物中。使混合物升溫至80℃并攪拌4小時，然后冷卻至室溫并倒入水和乙酸乙酯中。分離有機相并用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合并的有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液，水(兩次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)吡咯烷(14.7g)。
Rf;0.77(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)IR(凈)2080，1660，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.60-1.90(2H，m)，2.10-2.40(1H，m)，2.34(3H，s)，2.46-2.70(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝7.4Hz，11.4Hz)，3.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80-4.20(3H，m)，4.59(2H，d，J＝4.9Hz)，5.20-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)制備例25-5)在冰冷卻下，將4.8N甲醇鈉的甲醇(11.3ml)溶液滴加到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)吡咯烷(14.7g)的甲醇(74ml)溶液中。在0℃攪拌1小時后，將三苯基甲基氯(14.4g)加到混合物中。在0℃攪拌5小時后，將混合物倒入乙酸乙酯和水中。分離有機相并用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(疊氮乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(16.5g)。
Rf;0.55(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)IR(凈)2080，1680，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30-1.80(2H，m)，1.90-2.25(2H，m)，2.60-3.00(3H，m)，3.10-3.40(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.10-5.30(2H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.20-7.50(15H，m)制備例25-6)在室溫將三苯基膦加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-疊氮乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(10.1g)的吡啶(30ml)溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后加入28%氨水。在室溫攪拌過夜后，減壓蒸發(fā)混合物，并與甲苯共蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(氯仿∶甲醇＝9∶1)得到(2R，4S)1-烯丙氧羰基-2-(2-氨基乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(9.0g)。
Rf;0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)IR(凈)1660，1400cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30-2.30(5H，m)，2.50-3.00(4H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)制備例25-7)將(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氨基乙基)-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷(5.78g)和1-(2，4-二硝基苯基)氯化吡啶鎓(4.19g)的正-丁醇(60ml)溶液在回流條件下攪拌4小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上經(jīng)過柱色譜分離(氯仿∶甲醇＝5∶1-4∶1)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷氯化物(5.88g)。
Rf;0.17(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3，δ)1.50-1.80(1H，m)，2.20-3.00(6H，m)，3.50-3.80(1H，m)，4.43(2H，d，J＝5.4Hz)，4.80-5.30(4H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.00-7.50(15H，m)，8.07(2H，t，J＝7.0Hz)，8.44(1H，t，J＝7.8Hz)，9.66(2H，d，J＝5.5Hz)制備例26-1)在攪拌及冰冷卻下，將硼氫化鈉(1.17g)分批加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(5-甲?；溥?1-基)乙基｝吡咯烷(12.65g)的四氫呋喃(60ml)和甲醇(60ml)混合物的溶液中。在相同溫度下將混合物攪拌1小時。在相同條件下用6N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的PH為8。濾除產(chǎn)生的沉淀并真空蒸發(fā)濾液得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(250g)上經(jīng)過色譜分離，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(10.23g)。
NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.55-2.45(4H，m)，3.25-3.60(2H，m)，3.90-4.10(3H，m)，4.30-4.45(1H，m)，4.50-4.60(4H，m)，5.10-5.35(2H，m)，5.80-6.05(1H，m)，6.87(1H，s)，7.45(1H，s)制備例26-2)在攪拌及冰冷卻下，將叔-丁醇鉀(3.54g)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(9.22g)的四氫呋喃(100ml)溶液中，然后在相同條件下滴加到碘甲烷(2.80ml)中。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。將乙酸乙酯(100ml)加到反應(yīng)混合物中。用水和飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌上述溶液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)將所得殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。在攪拌及室溫下，向殘余物(7.79g)的甲醇(100ml)溶液中加入濃鹽酸(4.60ml)。將混合物放置過夜。在攪拌及冰冷卻下，向該溶液中加入28%甲醇鈉-甲醇溶液(10.6ml)。濾除所得沉淀并真空蒸發(fā)濾液得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-｛2-(5-甲氧基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(3.63g)。
NMR(CDCl3，δ)1.50-2.50(4H，m)，3.29(3H，s)，3.35-4.40(8H，m)，4.45-4.65(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)，5.80-6.05(1H，m)，6.98(1H，s)，7.55(1H，寬 s)制備例26-3)在攪拌及冰冷卻下，將三乙胺(2.29ml)和甲磺酰氯(1.09ml)連續(xù)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-｛2-(5-甲氧基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(3.63g)的乙酸乙酯(40ml)溶液中。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)。分離有機相并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(150g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-｛2-(5-甲氧基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(3.85g)。
NMR(CDCl3，δ)1.70-2.10(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.03(3H，s)，3.30(3H，s)，3.50-3.70(1H，m)，3.90-4.20(4H，m)，4.40(2H，s)，4.62(2H，寬 d，J＝5.55Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.01(1H，s)，7.55(1H，寬 s)制備例26-4)基本上如制備例18-3)相同的方法得到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-甲氧基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(2.25g)。
m)，2.34(3H，s)，2.34-2.70(2H，m)，3.21(1H，dd，J＝7.11Hz，11.4Hz)，3.30(3H，s)，3.80-4.20(5H，m)，4.41(2H，s)，4.58(2H，d，J＝5.56Hz)，5.15-5.40(2H，m)，5.75-6.10(1H，m)，7.00(1H，s)，7.54(1H，寬s)制備例27-1)基本上如制備例10-3)相同的方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(13.2g)與4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑(8.30g)和叔丁醇鉀(4.39g)反應(yīng)得到棕色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23.7g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，1.7-2.5(4H，m)，3.04(3H，s)，3.4-3.6(1H，m)，3.8-4.2(4H，m)，4.5-4.6(2H，m)，4.64(2H，s)，5.1-5.3(3H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.85(1H，s)，7.50(1H，s)制備例27-2)在冰冷卻下，將濃鹽酸(12ml)滴加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23.7g)的乙腈(120ml)溶液中。在相同溫度下攪拌2小時，通過加入甲醇鈉的甲醇溶液(28%W/W，27.8g)使混合物淬滅，然后加入乙酸乙酯(240ml)。濾除沉淀并真空濃縮濾液。將殘余物溶解在乙腈(120ml)中并用硫酸鎂干燥。過濾溶液并用己烷(200ml×5)洗滌濾液然后真空濃縮。將殘留的黃色糊狀物在140g硅膠上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(100∶0-99∶1-95∶5)洗脫得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(6.02g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.8-2.6(5H，m)，3.03(3H，s)，3.5-3.7(1H，m)，3.9-4.2(4H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.2-5.4(3H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)制備例27-3)基本上如制備例4-12)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-羥基甲基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(6.02g)與硫代乙酸(2.42ml)和叔-丁醇鉀(3.61g)反應(yīng)得到橙色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.46g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.5-2.6(4H，m)，2.34(3H，s)，3.2-3.3(1H，m)，3.8-4.2(6H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)制備例28-1)基本上如制備例10-3)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(19.6g)與4-氨基甲?；谆溥?7.25g)和叔-丁醇鉀(6.52g)反應(yīng)得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲?；谆溥?1-基)乙基｝-4-甲磺酰氧基吡咯烷(2.75g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.04(3H，s)，3.51(2H，s)，3.5-3.6(1H，m)，3.9-4.1(4H，m)，4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，5.2-5.6(4H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.85(1H，br)，7.06(1H，br)，7.49(1H，br)制備例28-2)基本上如制備例19-2)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲?；谆溥?1-基)乙基｝-4-甲磺酰氧基吡咯烷(2.74g)與硫代苯甲酸(1.69ml)和叔-丁醇鉀(1.54g)反應(yīng)得到黃色固體(2R，4S)-1烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(4-氨基甲酰甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(2.30g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.7-2.2(2H，m)，2.4-2.7(2H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.51(2H，s)，3.9-4.3(5H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.2-5.4(3H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.9-8.1(8H，m)制備例29-1)將4-甲?；溥?13.0g)和叔-丁醇鉀(15.2g)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-｛2-(甲磺酰氧基)乙基｝吡咯烷(38.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(380ml)溶液中，并將混合物在50-60℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入水(600ml)中并用乙酸乙酯(400ml)萃取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將新的殘余物在硅膠(750g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脫，收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-｛2-(5-甲?；溥?1-基)乙基｝吡咯烷(14.2g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.60(4H，m)，3.05(3H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.90-4.50(4H，m)，4.55-4.70(2H，m)，5.20-5.40(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.82(2H，s)，9.87(1H，s)制備例29-2)基本上如制備例26-1)的相同方法，得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝-4-甲磺酰氧基吡咯烷(7.13g)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.10(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.03(3H，s)，3.45-3.65(1H，m)，3.90-4.15(4H，m)，4.50-4.65(4H，m)，5.10-5.40(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)，6.83(1H，s)，7.47(1H，寬 s)制備例29-3)基本上如制備例14-12)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(1.63g)與硫代乙酸(0.65ml)和叔-丁醇鉀(0.978g)反應(yīng)得到橙色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(884mg)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.6-2.1(2H，m)，2.34(3H，s)，2.4-2.6(3H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.8-4.2(5H，m)，4.58(2H，d，J＝5.5Hz)，4.62(2H，s)，5.1-5.3(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.94(1H，br)，7.51(1H，br)制備例30-1)基本上如制備例10-3)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(36.1g)與4-氰基咪唑(10.0g)和叔-丁醇鉀(12.0g)反應(yīng)得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2(4-氰基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(14.1g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.8-2.0(2H，m)，2.2-2.6(2H，m)，3.05(3H，s)，3.5-3.6(1H，m)，3.9-4.2(4H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.2-5.4(3H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.5-7.7(2H，m)制備例30-2)基本上如制備例4-12)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(13.4g)與硫代乙酸(5.46ml)和叔-丁醇鉀(8.17g)反應(yīng)，得到黃色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(12.5g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.5-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.35(3H，s)，3.2-3.3(1H，m)，3.8-4.3(5H，m)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.59(2H，br)制備例31-1)將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.0g)和1，2，4-三唑鈉鹽(2.45g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在60℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，通過加入水(100ml)使反應(yīng)混合物淬滅并用己烷和乙酸乙酯(2∶1，5ml×4)的混合物萃取。用水(400ml)，鹽水(100ml)洗滌合并的萃取液并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到淡棕色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(8.82g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)0.05(6H，s)，0.86(9H，s)，1.5-2.4(4H，m)，3.3-4.6(2H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.5-4.6(2H，m)，5.1-5.3(4H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.9-8.2(2H，m)制備例31-2)基本上如制備例4-10)的相同方法，通過將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔-丁基甲硅烷氧基)-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(8.74g)的脫甲硅烷基作用，得到黃色糊狀(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.89g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.6-1.8(1H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.74(1H，br)，3.3-3.8(2H，m)，4.0-4.5(4H，m)，4.58(2H，d，J＝5.5Hz)，5.2-5.3(2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.9-8.2(2H，m)制備例31-3)基本上如制備例3-6)的相同方法，通過(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.82g)與三苯基膦(8.62g)，偶氮二甲酸二乙酯(5.17ml)和硫代苯甲酸(4.64ml)的四氫呋喃(58ml)反應(yīng)，得到黃色糊狀(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(7.92g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.6-2.7(4H，m)，3.32(1H，dd，J＝6.8Hz，11.3Hz)，4.0-4.4(5H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.2-5.4(4H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.4-8.3(7H，m)制備例32-1)在室溫下，將碳酸鉀(1.86g)和30%過氧化氫水溶液(9.92ml)加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(24.8g)的二甲亞砜(100ml)溶液中，并將該混合物在60℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化鈉(400ml)水溶液中并用乙酸乙酯(100ml)和四氫呋喃(100ml)的混合物萃取4次。用無水硫酸鎂干燥萃取液并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(300g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(14∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-氨基甲?；溥?1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(11.54g)。
NMR(CDCl3，δ)1.75-2.05(2H，m)，2.25-2.55(2H，m)，3.04(3H，s)，3.45-3.65(1H，m)，3.90-4.20(4H，m)，4.61(2H，寬 d，J＝5.53Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.02(1H，寬 s)，7.35-7.55(1H，m)，7.64(1H，寬 s)APCI 質(zhì)譜387(M++1)制備例32-2)在-10℃將硫代乙酸(5.39ml)滴加到叔-丁醇鉀(5.14g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，并將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將上述所得溶液加到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-氨基甲?；溥?1-基)乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷(11.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(55ml)溶液中，并將該混合物在85-90℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(400ml)中，并用乙酸乙酯(200ml)萃取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將殘余物在硅膠(300g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(4-氨基甲?；溥?1-基)乙基]吡咯烷(6.38g)。
NMR(CDCl3，δ)1.65-1.90(1H，m)，1.90-2.20(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝6.23Hz，11.1Hz)，3.95-4.30(5H，m)，4.60(2H，d，J＝5.58Hz)，5.15-5.40(2H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.04(1H，寬 s)，7.40-7.65(5H，m)，7.85-7.95(2H，m)制備例33-1)在攪拌及冰冷卻下，將叔-丁醇鉀(3.23g)加到2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑(3.14g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。在攪拌及室溫將該溶液加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(甲磺酰氧基)乙基｝-4-三苯甲硫基吡咯烷(12.23g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并將該混合物在50-60℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取三次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將該殘余物在硅膠(400g)上進行色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組分并蒸發(fā)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基｝乙基-4-三苯甲硫基吡咯烷三氟乙酸鹽(11.21g)。
NMR(CDCl3，δ)1.30-1.70(2H，m)，2.10-2.40(2H，m)，3.45-3.90(3H，m)，4.00-4.15(2H，m)，4.35-4.70(2H，m)，5.10-5.40(3H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.00-7.55(17H，m)制備例33-2)在攪拌及冰冷卻下，將三氟乙酸(40ml)和三乙基甲硅烷(4.12ml)連續(xù)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基｝乙基-4-三苯甲硫基吡咯烷(11.2g)的二氯甲烷(40ml)溶液中。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到一種殘余物。用己烷(50ml)洗滌殘余物三次并真空濃縮。將所得殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)洗脫。收集含有所需化合物的組分并真空蒸發(fā)得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基｝乙基-4-巰基吡咯烷(4.82g)。
EI 質(zhì)譜322(M+)制備例34-1)用與制備例10-3)中基本上相同的方法得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.0g)。
NMR(CDCl3，δ)1.91(1H，br)，2.09-2.23(1H，m)，2.41-2.61(2H，m)，3.07(3H，s)，3.52-3.59(1H，m)，3.96-4.14(2H，m)，4.46-4.53(2H，m)，4.59-4.61(2H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.84-6.03(1H，m)，7.70(1H，s)，8.01(1H，s)制備例34-2)用與制備例4-12)中基本上相同的方法得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(3.39g)。
NMR(CDCl3，δ)1.63(1H，br)，2.04-2.22(1H，m)，2.34(3H，s)，2.51(2H，br)，3.15-3.25(1H，m)，3.80-3.97(2H，m)，4.06-4.15(1H，m)，4.44-4.51(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.83-6.00(1H，m)，7.70(1H，s)，7.73(1H，br)制備例35-1)用與制備例10-3)中基本上相同的方法得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-(2-(吡唑-1-基)乙基]吡咯烷(4.24g)。
NMR(CDCl3，δ)1.81(1H，br)，2.01-2.15(1H，br)，2.25-2.49(2H，br)，3.04(3H，s)，3.50-3.57(1H，br)，3.92-4.22(4H，m)，4.60(2H，d，J＝5.5Hz)，5.14-5.35(3H，m)，5.84-6.03(1H，m)，6.25(1H，t，J＝1.9Hz)，7.41-7.53(2H，m)制備例35-2)用與制備例14-2)中基本上相同的方法得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(吡唑-1-基)乙基]吡咯烷(8.45g)。
NMR(CDCl3，δ)1.51(1H，br)，1.98-2.19(1H，m)，2.32(3H，s)，2.47(3H，br)，3.07-3.22(1H，m)，3.77-3.99(2H，m)，4.04-4.24(3H，m)，4.56-4.60(2H，m)，5.18-5.34(2H，m)，5.83-6.02(1H，m)，6.24(1H，t，d＝2.0Hz)，7.48(2H，br)制備例36將叔丁醇鉀(20.8g)分次加入(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(63g)和4-甲?；溥?17.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中。然后，將該混合物在45℃攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將其溶解在乙酸乙酯(1.51)和水(200ml)的混合物中。將有機層分離，依次用1N鹽酸(100ml)和鹽水(300ml×3)洗滌，并通過硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其在硅膠(2l)上進行色譜分離，用己烷和乙酸乙酯混合物(1∶1至1∶2至0∶1)洗脫。收集前者的活性組份并真空濃縮得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(5-甲酰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(14.9g)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(6H，s)，0.80(9H，s)，1.70-2.30(4H，m)，3.30-3.60(2H，m)，3.95-4.10(1H，m)，4.20-4.40(3H，m)，4.50-4.55(2H，m)，5.10-5.30(2H，m)，5.78-6.27(1H，m)，7.61-7.78(2H，m)，9.68(1H，s)收集后者的活性組份并真空濃縮得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(22.4g)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(6H，s)，0.80(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.79-2.00(2H，m)，2.10-2.30(1H，m)，3.28-3.55(2H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.25-4.36(1H，m)，4.53-4.57(2H，m)，5.15-5.30(2H，m)，5.79-6.00(1H，m)，7.50-7.75(2H，m)，9.81(1H，m)制備例37-1)在45℃下將(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-｛2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷(24g)的四氫呋喃(50ml)溶液加到氨基甲?；谆姿岫阴?12.7g)和叔丁醇鉀(13.9g)的四氫呋喃(400ml)溶液中。攪拌1小時后，向反應(yīng)混合物中加入水(3ml)。蒸發(fā)溶劑得到殘余物，將其溶解在乙酸乙酯(500ml)和水(50ml)的混合物中。將有機層分離，依次用水(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其在硅膠(500ml上)進行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇混合物(10∶1)洗脫得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-｛4-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]吡咯烷(13.87g)。
NMR(CDCl3，δ)0.38(6H，s)，0.85(9H，s)，1.50-1.75(1H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.17-2.35(1H，m)，3.33-3.50(2H，m)，3.90-4.20(3H，m)，4.30-4.35(1H，m)，4.50-4.61(2H，m)，5.18-5.34(2H，m)，5.57(2H，brs)，5.83-6.02(1H，m)，6.61(1H，d，J＝15.2Hz)，7.11(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝15.0Hz)，7.51(1H，brs)制備例37-2)用與制備例2-2)中基本上相同的方法以96.0%的產(chǎn)率得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛4-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]-4-羥基吡咯烷。
NMR(CDCl3-MeOD，δ)1.60-2.50(4H，m)，3.35-3.70(2H，m)，3.90-4.20(3H，m)，4.37(1H，br s)，4.56-4.60(2H，m)，5.20-5.40(2H，m)，5.80-6.03(1H，m)，6.57(1H，d，J＝15.4Hz)，7.16(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝15.47Hz)，7.57(1H，br s)制備例37-3)用與制備例2-3)中基本上相同的方法以72.4%的產(chǎn)率得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-｛4-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.86-2.05(2H，m)，2.30-2.50(2H，m)，3.04(3H，s)，3.50-3.60(1H，m)，4.04(4H，m)，4.59-4.63(2H，m)，5.20-5.40(3H，m)，5.67(2H，br s)，5.80-6.04(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，7.13(1H，br s)，7.50(1H，d，J＝15.0Hz)，7.53(1H，br s)
制備例37-4)用與制備例19-2)中基本上相同的方法以88%的產(chǎn)率得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-｛4-(2-氨基甲酰基乙烯基)咪唑-1-基｝乙基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.70-2.70(4H，m)，3.29-3.38(1H，m)，4.00-4.26(5H，m)，4.58-4.62(2H，m)，5.22-5.37(2H，m)，5.64(2H，br s)，5.84-6.04(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，7.14(1H，br s)，7.40-7.94(7H，m)制備例38-1)用與制備例37-1)中基本上相同的方法以76.0%的產(chǎn)率得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-｛5-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)0.38(6H，s)，0.85(9H，s)，1.55-1.70(1H，m)，1.80-2.05(2H，m)，2.10-2.20(1H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.95-4.10(3H，m)，4.27-4.32(1H，m)，4.50-4.55(2H，m)，5.10-5.30(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)，6.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.31-7.54(3H，m)制備例38-2)用與制備例37-2)中基本上相同的方法以82%的產(chǎn)率得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛5-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]-4-羥基吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.60-2.40(4H，m)，3.05(1H，br s)，3.40-3.70(2H，m)，4.00-4.10(3H，m)，4.37(1H，br s)，4.55-4.60(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.80-6.02(1H，m)，6.22(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝15.35Hz)，7.15(1H，br s)，7.35(1H，s)，7.44(1H，d，J＝14.92Hz)，7.50-7.64(1H，m)制備例38-3)用與制備例37-3)中基本上相同的方法以27.5%的產(chǎn)率得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛5-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]-4-甲磺酰氧基吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.04(2H，m)，2.25-2.60(2H，m)，3.05(3H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.90-4.20(4H，m)，4.60-4.63(2H，m)，5.20-5.40(3H，m)，5.83-6.03(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.88Hz)，7.41(1H，s)，7.48(1H，d，J＝15.80Hz)，7.61(1H，s)制備例38-4)用于制備例37-4)中基本上相同的方法以90.9%的產(chǎn)率得到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-｛5-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基｝乙基]吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.67-1.80(1H，m)，1.99-2.18(1H，m)，2.35-2.80(2H，m)，3.25-3.40(1H，m)，4.00-4.30(5H，m)，4.58-4.62(2H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.83-6.03(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz)，7.30-8.00(8H，m)
制備例39在-60℃下將正丁基鋰(1.66N正己烷溶液)(1.56ml)加到1-乙氧羰基-1，4-二氫吡啶4-磷酰二乙酯(0.75g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。在-70℃攪拌1小時后，在-60℃向混合物中加(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(碘甲基)吡咯烷(1.0g)的四氫呋喃溶液。在0℃攪拌20分鐘后，在-70℃向混合物中加正丁基鋰(3.12ml)。再將混合物慢慢熱至0℃，用水(20ml)驟冷，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得殘余物在硅膠(70ml)上進行色譜分離，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷(270mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，1.6-2.0(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.5(3H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.2(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)制備例40在-50℃將正丁基鋰(1.66N正己烷溶液)(50ml)加到1-乙氧羰基-1，4-二氫吡啶-4-磷酸二乙酯(24g)的四氫呋喃(160ml)溶液中，在-70℃攪拌30分鐘后，在-50℃向混合物中加入(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲?；量┩?20g)的四氫呋喃(40ml)溶液。在-70℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物慢慢熱至室溫。在室溫攪拌8小時后，將混合物用水(200ml)驟冷，用乙酸乙酯(400ml，200ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得的殘余物在硅膠上(880ml)進行色譜分離，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脫得到(2R，4R)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷(25.44g)。
NMR(CDCl3，δ)0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，1.6-2.0(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.5(3H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.2(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)制備例41-1)用與制備例15-1)中基本上相同的方法以74%的產(chǎn)率得到1-｛(2S，4R)-1-芐基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(3-吡啶基)甲醇。
NMR(D2O，δ)-0.07-0(6H，m)，0.79(4.5H，s)，0.84(4.5H，s)，1.1-2.5(3H，m)，2.8-3.8(4H，m)，4.0-4.9(2H，m)，7.2-7.4(6H，m)，7.6-8.6(3H，m)制備例41-2)用與制備例15-2)中基本上相同的方法以53%的產(chǎn)率得到1-｛(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-(3-吡啶基)甲醇。
NMR(D2O，δ)-0.03-0.02(6H，m)，0.83(9H，s)，1.5-2.1(3H，m，2.5-3.1(1H，m)，3.3-3.7(2H，m)，4.0-4.5(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.5-8.7(2H，m)實施例1-1)將(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-｛(E)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓)乙烯基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸碘化物(1.11g)，20%氫氧化鈀-碳(0.9g)，0.1M磷酸緩沖液(PH＝6.5，50ml)和水(50ml)的溶液在氫氣壓下和室溫下攪拌4小時。濾出催化劑后，將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物在非離子吸收樹脂“DiaionHP-20”(40ml)上進行色譜分離，依次用水(120ml)和5%丙酮水溶液(240ml)洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其蒸發(fā)得到殘余物(30ml)。將殘余物通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(10ml)，用水(70ml)洗脫，將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-甲基-3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(492mg)。
IR(液體石蠟)1740-1735，1570-1550cm-1NMR(D2O，δ)1.24(3H，d，J＝7.19Hz)，1.31(3H，d，J＝6.35Hz)，1.70-1.85(1H，m)，2.15-2.36(2H，m)，2.76-3.06(3H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.67-3.89(2H，m)，3.99-4.09(1H，m)，4.22-4.29(2H，m)，4.39(3H，s)，8.00(1H，dd，J＝6.22Hz，J＝8.00Hz)，8.45(1H，d，J＝8.19Hz)，8.67(1H，d，J＝6.07Hz)，8.76(1H，s)FAB 質(zhì)譜432.2(M+)實施例1-2)在氫氣壓及室溫下，將(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[(Z)-2-｛1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?-3-吡啶鎓｝乙烯基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(490mg)和20%氫氧化鈀-碳(0.5g)的磷酸緩沖液(PH＝6.5)(30ml)攪拌4小時。濾出催化劑后，將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物在非離子吸收樹脂“Diaion HP-20”(40ml)上進行色譜分離，依次用水(120ml)和5%丙酮水溶液(240ml)洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(30ml)通過離子交換樹脂“Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)”，用水(150ml)洗脫，將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-2-[2-｛1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?-3-吡啶鎓｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(148mg)。
IR(液體石蠟)1730，1650-1630，1580-1540，1140cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.19Hz)，1.29(3H，d，J＝6.36Hz)，1.65-1.85(1H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.78-3.00(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.02(3H，s)，3.17(3H，s)，3.30-4.35(8H，m)，5.72(2H，s)，8.08(1H，dd，J＝6.12Hz，J＝8.06Hz)，8.51-8.75(3H，m)FAB 質(zhì)譜503.2(M+)實施例2-1)在氮氣流中在回流下將辛酸銠(Ⅱ)(52mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(1.96g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中。將混合物回流30分鐘并真空蒸發(fā)得到一殘余物。將殘余物溶解在乙腈(20ml)中并在氮氣氛下在0～5℃下冷卻。向該溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(1.45ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.27ml)并將混合物在相同的條件下攪拌3小時。
另一方面，在-20～-40℃下將28%甲醇鈉甲醇溶液(1.79ml)滴加到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]吡咯烷(3.11g)的乙腈(30ml)溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。在攪拌及冰冷卻下將反應(yīng)混合物加到上述溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌2小時。攪拌的同時向反應(yīng)混合物中加乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。分出有機層，將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得的殘余物在硅膠(150g)上進行色譜分離，用氯仿和丙酮(4∶1，V/V)混合物洗脫，收集含有所需化合物的組份并將其真空干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-3-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.84g)。
IR(純的);1760，1690，1405，1325，1215，1120cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.18Hz)，1.33(3H，d，J＝6.23Hz)，1.65-2.10(2H，m)，2.20-2.90(6H，m)，3.15-3.70(4H，m)，3.85-4.45(4H，m)，4.50-4.90(4H，m)，5.20-5.55(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.15-7.35(1H，m)，7.55(1H，寬 -s)，8.44(2H，寬 s)實施例2-2)將辛酸銠(Ⅱ)(123mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(9.35g)的乙酸乙酯(94ml)溶液中，并將溶液回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙腈(94ml)溶液中，并將溶液回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙腈(94ml)中。在冰浴冷卻下向該溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(7.23ml)，N，N-二異丙基-N-乙胺(6.35ml)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(39mg)，并將溶液攪拌4小時。
另一方面，在冰浴冷卻下將28%甲醇鈉甲醇溶液(7.92ml)滴加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[3-(咪唑-1-基)丙基]吡咯烷(15.2g)的甲醇溶液中，并將溶液在相同溫度下攪拌2小時。通過加入乙酸(2.18ml)使反應(yīng)混合物驟冷。然后加入N，N-二甲基乙酰胺(20ml)并將混合物真空濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌(50ml×2)，然后用硫酸鎂干燥。向溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺(20ml)并真空濃縮。將殘余物溶解在乙腈中(94ml)。在冰浴冷卻下向前面的溶液中連續(xù)地加入后面的溶液和二異丙基乙胺(6.62ml)并將溶液在冰箱中放置12小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后用水(200ml×2)和鹽水(200ml×2)洗滌。將水洗液用乙酸乙酯萃取(100ml×1)并將有機層用鹽水洗滌(100ml×1)。將有機層合并并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在290g硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷和丙酮(1∶1，V/V)混合物洗脫得到淺黃色固體狀(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(10.4g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.46-2.65(7H，m)，3.06-3.66(4H，m)，3.80-4.33(6H，m)，4.56-4.86(4H，m)，5.22-5.49(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.91(1H，s)，7.06(1H，s)，7.49(1H，s)
實施例2-3)在攪拌、室溫及氮氣流條件下將辛酸銠(Ⅱ)(50mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(3.76g)的乙酸乙酯(38ml)溶液中。將混合物回流30分鐘。將溶液冷至室溫并真空蒸發(fā)得到一殘余物，將殘余物溶解在乙腈(38ml)中。在0-5℃及攪拌下向溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(2.78ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(2.45ml)并將溶液在相同溫度下攪拌3小時。
另一方面，在冰浴冷卻及攪拌下將28%甲醇鈉甲醇溶液(2.97ml)滴加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(4.54g)的甲醇(45ml)和四氫呋喃(45ml)溶液中，并將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(0.80ml)并將溶液真空蒸發(fā)。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一殘余物。將殘余物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(38ml)中。在攪拌及冰冷卻下將該溶液和N，N-二異丙基-N-乙胺(2.67ml)連續(xù)地加到上述溶液中并將溶液在冰箱中放置12小時。將溶液倒入水中并用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1，V/V)混合物萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物用硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(20∶1，V/V)混合物洗脫得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.74g)。
NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59(1H，br)，1.96(1H，br)，2.48(3H，br)，3.21-3.30(3H，m)，3.54-3.61(1H，m)，4.04(4H，br)，4.21-4.28(2H，m)，4.58-4.88(4H，m)，5.23-5.49(4H，m)，5.84-6.04(2H，m)，6.98(1H，br)，7.07(1H，s)，7.52(1H，s)實施例2-4)用與實施例2-1)中基本上相同的方法通過(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(2.94g)與辛酸銠(Ⅱ)(39mg)進行反應(yīng)，然后連續(xù)地與二苯基磷酰氯(2.17ml)和(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(吡啶-4-基)乙基]吡咯烷(4.35g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-4-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.45g)。
NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.65-1.98(2H，m)，2.34-2.69(4H，m)，3.20-3.39(2H，m)，3.59-3.81(2H，m)，3.97-4.27(4H，m)，4.57-4.88(4H，m)，5.10-5.49(4H，m)，5.83-6.06(2H，m)，7.16(2H，br)8.48(2H，d，J＝5.8Hz)
實施例2-5)用與實施例2-1)基本上相同的方法通過(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(3.0g)與辛酸銠(Ⅱ)(79mg)進行反應(yīng)，然后連續(xù)地與二苯基磷酰氯(2.21ml)和(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡咯烷(4.41g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.53g)。
IR(純的);1760，1690，1595，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.18Hz)，1.36(3H，d，J＝6.26Hz)，1.60-2.90(10H，m)，3.10-4.40(8H，m)，4.56(2H，d，J＝5.51Hz)，4.60-4.90(2H，m)，5.10-5.55(4H，m)，5.80-6.05(2H，m)，7.05-7.30(2H，m)，7.61(1H，dt，J＝1.83Hz，J＝7.67Hz)，8.51(1H，d，J＝4.07Hz)實施例2-6)在氮氣流中在回流下將辛酸銠(Ⅱ)(57mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(2.15g)的乙酸乙酯(22ml)溶液中。將混合物回流30分鐘并真空蒸發(fā)得到一殘余物。將殘余物溶解在乙腈(22ml)中并在氮氣氛下在0～5℃冷卻。向溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(1.59ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.40ml)并將混合物在相同的條件下攪拌3小時。
另一方面，在-10°～0℃下將28%甲醇鈉甲醇溶液(1.82ml)滴加到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]吡咯烷(3.19g)的乙腈(32ml)溶液中并將混合物在相同的溫度下攪拌10分鐘。在攪拌及冰冷卻下將反應(yīng)混合物和N，N-二甲基乙酰胺(10ml)加到上述溶液中，將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。攪拌的同時向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。將有機層分離，用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)混合物洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.11g)。
IR(純的);1760，1700，1680，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.22Hz)，1.35(3H，d，J＝6.23Hz)，2.10-2.80(5H，m)，3.05-3.55(4H，m)，3.59(3H，s)，3.80-4.35(4H，m)，4.45-4.90(4H，m)，5.10-5.50(4H，m)，5.75-6.05(2H，m)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝1.2Hz)
實施例3-1)在攪拌的情況下將碘乙酰胺(1.87g)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-3-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.83g)的丙酮(10ml)溶液中，然后將混合物在室溫下放置2天。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并真空干燥1小時得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-氨基甲?；谆?3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(3.55g)。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-2)在室溫下將碘甲烷(4.57ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.00g)的丙酮(20ml)溶液中并將溶液放置過夜。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體狀(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(3-甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(5.01g)。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-3)用與實施例3-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.86g)與碘乙酰胺(3.30g)的丙酮(24ml)溶液反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(3-氨基甲酰基甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(8.16g)。
實施例3-4)在攪拌及室溫下將碘甲烷(8.14ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6.94g)的丙酮(35ml)溶液中，然后在相同溫度下放置過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(8.80g)。
該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-5)用與實施例3-1)基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.84g)與碘乙酰胺(0.88g)的丙酮(4ml)溶液進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.72g)。
實施例3-6)用與實施例3-1)基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-4-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.45g)與碘乙酰胺(1.49g)的丙酮(7.3ml)溶液進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-氨基甲?；谆?4-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.94g)。
實施例3-7)用與實施例3-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-3-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.35g)在丙酮(16ml)中進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-[1-｛N-(2-羥乙基)氨基甲?；谆?3-吡啶鎓]乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(4.77g)。
該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-8用于實施例3-2)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.54g)與碘甲烷(1.40ml)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.54g)。
IR(純的)，1760，1680，1630，1405cm-1該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-9)用與實施例3-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡啶-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.23g)與2-碘乙酰胺(1.26g)的丙酮(6ml)溶液進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-氨基甲酰基甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.65g)。
該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-10)在攪拌及室溫下將碘甲烷(2.05ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.58g)的丙酮(17ml)溶液中，然后放置過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并真空干燥1小時得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(3.68g)。
該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例3-11)在攪拌及室溫下將碘乙酰胺(1.06g)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基2-｛2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.04g)的丙酮(5ml)溶液中，然后將其放置過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并真空干燥1小時得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.39g)。
IR(純的);1750，1700(肩峰)，1680cm-1該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例4-1)在室溫并攪拌的情況下將三丁基氫化錫(3.63ml)滴加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-氨基甲酰基甲基-3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(3.55g)，三苯基膦(88mg)，乙酸(0.77ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(117mg)的四氫呋喃(25ml)和乙醇(25ml)混合溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將所得沉淀過濾收集，用四氫呋喃(50ml)洗滌，真空干燥并溶解在水(50ml)中。將溶液在非離子吸收樹脂“Diaion HP-20”(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(100ml)上進行色譜分離，依次用水(300ml)和5%丙酮水溶液(600ml)洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(50ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(10ml)，用水(150ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨基甲?；谆?3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(383mg)。
IR(液體石蠟)1740，1690，1580，1380cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.12Hz)，1.26(3H，d，J＝6.31Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.70-2.95(1H，m)，2.95-4.35(9H，m)，5.52(2H，s)，8.09(1H，t，J＝6.34Hz)，8.57(1H，d，J＝8.05)，8.71(1H，d，J＝6.01Hz)，8.78(1H，s)FAB 質(zhì)譜475.3(M+)實施例4-2)在室溫下將三丁基氫化錫(4.80ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(3-甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(5.10g)，三苯基膦(195mg)，乙酸(1.11ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(258mg)的四氫呋喃(51ml)和乙醇(51ml)混合溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。將沉淀過濾收集并用四氫呋喃很好地洗滌。將固體溶解在水(50ml)中并用乙酸乙酯洗滌(50ml×2)，將溶液濃縮至約20ml并在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(500ml)上進行色譜分離，依次用水和6%乙腈水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(30ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(25ml)，用水(75ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到一固體。將固體溶解在PH標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液(PH＝6.86，20ml)中。將溶液在反相硅膠chromatorex ODS(商標(biāo)，F(xiàn)uji-Davison Chemical Ltd.制造)(200ml)上進行色譜分離，用PH標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液(PH＝6.86)和乙腈(5∶1，V/V)混合物洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(20ml)在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(200ml)上進行色譜分離，依次用水和6%乙腈水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將殘余物(50ml)用1N鹽酸調(diào)至PH4.5并通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型)(25ml)，用水(75ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到白色固體狀(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛3-(3-甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(2.05g)。
IR(液體石蠟)1724，1570cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.59-2.08(5H，m)，2.67-2.87(1H，m)，3.35-3.48(3H，m)，3.59-3.77(2H，m)，3.89(3H，s)，3.94-4.10(1H，m)，4.19-4.30(4H，m)，7.45(1H，d，J＝1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，8.75(1H，s)實施例4-3)用與實施例4-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(3-氨基甲?；谆?1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(粗品8.16g)與三苯基膦(234mg)，乙酸(1.33ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(309mg)和三丁基氫化錫(5.76ml)的四氫呋喃(65ml)和乙醇(65ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛3-(3-氨基甲?；谆?1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(1.49g)。
IR(液體石蠟)1740，1680，1560cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60-2.10(5H，m)，2.71-2.87(1H，m)，3.31-3.50(3H，m)，3.61-3.78(2H，m)，3.94-4.12(1H，m)，4.20-4.37(4H，m)，5.13(2H，s)，7.53-7.55(1H，m)，7.59(1H，d，J＝1.7Hz)，8.92(1H，s)實施例4-4)在室溫及攪拌下將三丁基氫化錫(14.1ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(8.80g)，三苯基膦(0.69g)，乙酸(4.50ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.60g)的四氫呋喃(88ml)和乙醇(88ml)混合溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將所得的沉淀過濾收集，用四氫呋喃洗滌并真空干燥。將固體溶解在水(45ml)中。將溶液用1N鹽酸調(diào)至PH6并在非離子吸收樹脂DiaionHP-20(商標(biāo)，MitsubishiChemicalIndustries制造)(440ml)上進行色譜分離，依次用水和5%丙酮水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(44ml)，用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(3.49g)。
IR(液體石蠟)1744cm-1NMR(D2O，δ)1.23(1H，d，J＝7.2Hz)，1.30(1H，d，J＝6.4Hz)，1.65-1.79(1H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.72-2.79(1H，m)，3.34-3.50(3H，m)，3.57-3.74(2H，m)，3.91(3H，s)，4.02(1H，br)，4.21-4.40(4H，m)，7.49(1H，d，J＝1.7Hz)，7.56(1H，d，J＝1.7Hz)，8.81(1H，s)實施例4-5)用與實施例4-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.72g)與三苯基膦(83mg)，乙酸(0.54ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(73mg)和三丁基氫化錫(1.70ml)的四氫呋喃(11ml)和乙醇(11ml)混合物反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(0.23g)。
IR(液體石蠟)1865，1745cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.69-1.83(1H，m)，2.41-2.63(2H，m)，2.72-2.87(1H，m)，3.34-3.50(3H，m)，3.65-3.83(2H，m)，3.95-4.11(1H，m)，4.16-4.29(2H，m)，4.43(2H，t，J＝7.6Hz)，5.14(2H，s)，7.60(2H，d，J＝14.5Hz)，8.98(1H，s)FAB 質(zhì)譜464(M+)實施例4-6)用與實施例4-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.94g)與三苯基膦(140mg)，乙酸(0.92ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(124mg)和三丁基氫化錫(2.88ml)的四氫呋喃(15ml)和乙醇(15ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨基甲?；谆?4-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(309mg)。
IR(液體石蠟)1637，1685，1748cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.0Hz)，1.75-1.85(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.77-2.92(1H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.35-3.47(2H，m)，3.67-3.91(3H，m)，4.05-4.26(3H，m)，5.48(2H，s)，8.03(2H，d，J＝5.3Hz)，8.70(2H，d，J＝5.3Hz)FAB 質(zhì)譜475(M+)實施例4-7)用與實施例4-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-[1-｛N-(2-羥乙基)氨基甲?；谆?3-吡啶鎓]乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(4.77g)與三苯基膦(162mg)，乙酸(1.42ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(286mg)和三正丁基氫化錫(6.66ml)的四氫呋喃(50ml)和乙醇(50ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-[2-1-｛N-(2-羥乙基)氨基甲?；谆?3-吡啶鎓]乙基]吡咯烷-4-基]硫-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(1.38g)。
IR(液體石蠟)1750-1720，1670-1640cm-1NMR(D2O，δ)1.24(3H，d，J＝7.18Hz)，1.32(3H，d，J＝6.35Hz)，1.72-1.87(1H，m)，2.19-2.40(2H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.07(2H，t，J＝8.07Hz)，3.34-4.30(12H，m)，5.52(2H，s)，8.11(1H，d，J＝6.15Hz，J＝8.07Hz)，8.60(1H，d，J＝8.23Hz)，8.74(1H，d，J＝6.11Hz)，8.81(1H，s)FAB 質(zhì)譜519.2(M+)實施例4-8)用與實施例16-2)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.54g)與三苯基膦(59mg)，乙酸(0.52ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(78mg)和三正丁基氫化錫(2.42ml)的四氫呋喃(16ml)和乙醇(16ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(262mg)。
IR(液體石蠟)1740-1720，1630-1610，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.20Hz)，1.30(3H，d，J＝6.35Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.25-2.55(2H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.20-4.27(11H，m)，4.32(1H，s)，7.90(1H，t，J＝6.48Hz)，7.98(1H，d，J＝8.02Hz)，8.47(1H，t，J＝7.23Hz)，8.75(1H，d，J＝6.12Hz)FAB 質(zhì)譜432.1(M+)
實施例4-9)用與實施例4-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-1-氨基甲?；谆?2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.65g)與三苯基膦(60mg)，乙酸(0.52ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(79mg)和三正丁基氫化錫(2.44ml)的四氫呋喃(16ml)和乙醇(16ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨基甲酰基甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(181mg)。
IR(液體石蠟)1750-1730，1690，1630，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.09Hz)，1.29(3H，d，J＝6.32Hz)，1.60-1.90(1H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.65-4.30(11H，m)，5.20-5.70(3H，m)，7.95-8.15(2H，m)，8.34(1H，broad d，J＝8.05Hz)，8.50-8.95(2H，m)FAB 質(zhì)譜475.1(M+)實施例4-10)在室溫及攪拌下將三正丁基氫化錫(5.77ml)滴加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(3.68g)，三苯基膦(141mg)，乙酸(1.23ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(1.86mg)的四氫呋喃(40ml)和乙醇(40ml)混合溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。過濾收集所得的沉淀，將其用四氫呋喃(60ml)洗滌，真空干燥并溶解在水(50ml)中。將溶液在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(100ml)上進行色譜分離，依次用水(200ml)和5%丙酮水溶液(700ml)洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得的殘余物(50ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(20ml)，用水(150ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到一固體。將固體溶液在PH標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液(PH＝6.86，20ml)中。將溶液在反相硅膠chromatorex ODS(商標(biāo)，F(xiàn)uji-Davison Chemical Ltd.制造)(100ml)上進行色譜分離，用PH標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液(PH＝6.86)和乙腈(5∶1，V/V)混合物洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(40ml)在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(80ml)上進行色譜分離，依次用水(200ml)和5%丙酮水溶液(600ml)洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(50ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型)(20ml)，用水(100ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(904mg)。
IR(液體石蠟)1740，1580-1570，1130cm-1NMR(D2O，δ)1.24(3H，d，J＝7.17Hz)，1.30(3H，d，J＝6.31Hz)，1.70-1.88(1H，m)，2.10-2.40(2H，m)，2.79-3.55(6H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.75Hz，J＝12.4Hz)，3.85(6H，s)，3.86-4.35(4H，m)，7.36(2H，s)FAB 質(zhì)譜435.2(M+)實施例4-11)在室溫及攪拌下將三正丁基氫化錫(2.05ml)滴加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.39g)，三苯基膦(50mg)，乙酸(0.44ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(66mg)的四氫呋喃(14ml)和乙醇(14ml)混合溶液中，將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。過濾收集所得的沉淀，將其用四氫呋喃(30ml)洗滌，真空干燥并溶解在水(30ml)中。將溶液在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(50ml)上進行色譜分離，依次用水(100ml)和5%丙酮水溶液(500ml)洗脫。收集含所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)。將所得殘余物(50ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(10ml)，并用水(150ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-氨基甲?；谆?1-甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(131mg)。
IR(液體石蠟)1740，1685，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.21Hz)，1.29(3H，d，J＝6.35)，1.65-1.85(1H，m)，2.00-2.35(2H，m)，2.75-3.50(6H，m)，3.71(1H，dd，J＝6.58Hz，J＝12.5Hz)，3.91(3H，s)，4.00-4.35(3H，m)，5.12(2H，s)，7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.1Hz)FAB 質(zhì)譜478.1(M+)實施例5在室溫下將三丁基氫化錫(1.19ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.00g)，三苯基膦(48mg)，乙酸(0.274ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(64mg)的四氫呋喃(10ml)和乙醇(10ml)混合溶液中，并將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。加入50ml乙酸乙酯并過濾收集沉淀，將固體用乙酸乙酯很好地洗滌。將固體溶解在水(30ml)中并用乙酸乙酯(20ml×2)洗滌。將水溶液濃縮至約10ml并在非離子吸收樹脂DiaionHP-20(商標(biāo)，MitsubishiChemicalIndustries制造)(100ml)進行色譜分離，依次用水和10%乙腈水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并真空蒸發(fā)。將所得殘余物(20ml)通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(5ml)，并用水(15ml)洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到淺黃色固體狀(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(467mg)。
IR(液體石蠟)1740，1570cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.56-1.98(5H，m)，2.68-2.84(1H，m)，3.33-3.53(3H，m)，3.60-3.69(2H，m)，3.94-4.08(1H，m)，4.15-4.29(4H，m)，7.18(1H，s)，7.30(1H，s)，8.03(1H，s)實施例6-1)在攪拌及室溫下將辛酸銠(Ⅱ)(27mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(2.06g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中。將混合物回流30分鐘。將溶液冷至室溫并真空蒸發(fā)得到一殘余物。將殘余物溶解在乙腈(20ml)中。在0-5℃及攪拌下向該溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(1.53ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.34ml)并將混合物在相同溫度下攪拌3小時。另一方面，在冰浴及攪拌下將28%甲醇鈉-甲醇溶液(1.93ml)滴加到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧-4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(3.24g)的甲醇(32ml)和四氫呋喃(35ml)混合溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌20～30分鐘。在相同溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加乙酸(0.57ml)并將混合物真空蒸發(fā)。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一殘余物。將殘余物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中。在攪拌及冰冷卻下將該溶液和N，N-二異丙基-N-乙胺(20ml)連續(xù)地加到上述溶液中并將混合物在冰箱中放置12小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1V/V)混合物萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用氯仿和甲醇(15∶1，V/V)混合物洗脫得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧-4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.64g)。
NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.98(3H，br)，2.33(3H，s)，2.43-2.65(6H，m)，3.11(2H，s)，3.22-4.26(11H，m)，4.59-4.82(4H，m)，5.22-5.49(4H，m)，5.88-6.04(2H，m)實施例6-2)用與實施例6-1)中基本上相同的方法通過(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛[(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(1.28g)與辛酸銠(Ⅱ)(17mg)進行反應(yīng)，然后連續(xù)地與二苯基磷酰氯(0.95ml)和(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷(2.41g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.99g)。
NMR(CDCl3，δ)1.22-1.36(6H，m)，1.84-1.88(1H，m)，2.47-2.62(3H，m)，3.23-3.70(9H，m)，4.10-4.27(5H，m)，4.58-4.80(6H，m)，5.21-5.49(6H，m)，5.87-6.07(3H，m)實施例7-1)用與實施例7-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.80g)與三苯基膦(75mg)，乙酸(0.49ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(66mg)和三丁基氫化錫(1.53ml)的四氫呋喃(16ml)和乙醇(8ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-(4-甲基-2-氧代哌]嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(0.40g)。
NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.69-1.85(1H，m)，2.43(3H，s)，2.54-2.96(3H，m)，3.24-3.76(9H，m)，3.96-4.06(3H，m)，4.20-4.28(2H，m)實施例7-2)用與實施例7-1)中基本上相同的方法通過(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4-烯丙氧羰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.99g)與三苯基膦(247mg)，乙酸(1.62ml)，四(三苯基膦)鈀(O)(218mg)和三丁基氫化錫(5.08ml)的四氫呋喃(20ml)和乙醇(20ml)混合物進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2S，4S)-2-(2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.54g)。
IR(液體石蠟)1752cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.66-1.82(1H，m)，2.66-2.81(1H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.21-3.67(9H，m)，3.93-4.04(3H，m)，4.20-4.32(2H，m)，F(xiàn)AB 質(zhì)譜 425(M+)實施例8在攪拌及室溫下將碘甲烷(0.92ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氧代-4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.838g)的丙酮(4ml)溶液中，并將混合物在相同溫度下放置過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4，4-二甲基-2-氧代哌嗪鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.05g)。
該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例9在室溫及攪拌下將三丁基氫化錫(1.60ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4，4-二甲基-2-氧代哌嗪鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.05g)，三苯基膦(78mg)，乙酸(0.51ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(69mg)的四氫呋喃(10ml)和乙醇(10ml)混合溶液中并將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將所得沉淀過濾收集，用四氫呋喃洗滌并真空干燥。將固體溶解在水(5ml)中。將溶液用1N鹽酸調(diào)至PH6并在非離子吸收樹脂DiaionHP-20(商標(biāo)，MitsubishiChemicalIndustries制造)(50ml)上進行色譜分離，依次用水和5%丙酮水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空濃縮。將所得殘余物通過離子交換樹脂AmberIist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(2ml)，并用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(4，4-二甲基-2-氧-哌嗪鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(259mg)。
IR(液體石蠟)1655，1750cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.72-1.87(1H，m)，2.72-2.87(1H，m)，3.35-3.50(10H，m)，3.66-3.76(2H，m)，3.89-4.38(10H，m)FAB 質(zhì)譜 453(M+)實施例10用與實施例2中基本上相同的方法從(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷(5.3g)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.92g)。
IR(CHCl3)3300，1745，1680cm-1實施例11在室溫下將碘甲烷(1.09ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.92g)的丙酮(13.8ml)溶液中。將混合物攪拌5天，然后減壓蒸發(fā)得到含有(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛(1-甲基-2-吡啶鎓)甲基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物的殘余物。將殘余物用與實施例3-1)后面部分基本上相同的方法處理得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-2-吡啶鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(126mg)。
IR(液體石蠟)3600-3000，1725，1570，1445cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35-1.60(0.5H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.55-2.85(0.5H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.20-3.50(6H，m)，3.60-4.05(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.33(3H，s)，7.90(1H，dd，J＝5.9 and 7.9Hz)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)，8.47(1H，dd，J＝7.5 and 7.9Hz)，8.75(1H，d，J＝5.9Hz)FAB 質(zhì)譜418.2(M-Cl)+實施例12用與實施例10中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
IR(CHCl3，δ)3300，1750，1680(cm-1)NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.6(2H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.1-3.5(4H，m)，3.9-4.3(3H，m)，4.6-5.0(5H，m)，5.2-5.6(4H，m)，5.8-6.1(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)實施例13用與實施例11中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)1740cm-11H-NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.5-1.7(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.2-3.6(5H，m)，3.7-4.0(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.39(3H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.0 and 6.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.72(1H，d，J＝6.0Hz)，8.80(1H，s)實施例14-1)用與實施例10中基本上相同的方法以25%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
IR(CH2Cl2);3350，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，d，J＝7.4Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.6-3.0(2H，m)，3.1-3.5(4H，m)，3.8-4.3(4H，m)，4.5-4.9(4H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.8-6.1(2H，m)，7.0-7.3(2H，m)，8.4-8.5(2H，m)實施例14-2)用與實施例11中基本上相同的方法定量地得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-4-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物。
IR(CHCl3)3300，1740，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.1-3.8(6H，m)，3.9-4.4(4H，m)，4.58(3H，s)，4.5-4.9(4H，m)，5.2-5.6(4H，m)，5.8-6.1(2H，m)，7.93(2H，d，J＝6.5Hz)，9.11(2H，d，J＝5.9Hz)實施例14-3)用與實施例13中基本上相同的方法以21%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-4-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)1740cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.4-1.6(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.0-4.0(8H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.34(3H，s)，7.96(2H，d，J＝6.0Hz)，8.68(2H，d，J＝6.6Hz)質(zhì)譜(FAB+1)418(M+1-HCl)實施例15-1)用與實施例10相似的方法以58.4%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基咪唑-2-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.82-2.54(2H，m)，2.54-2.78(1H，m)，2.78-3.04(1H，m)，3.19-3.62(5H，m)，3.62(3H，s)，3.83-4.50(4H，m)，4.59-4.87(4H，m)，5.21-5.49(4H，m)，5.80-6.04(1H，m)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)FAB-質(zhì)譜(m/z)531.3(M+)實施例15-2)在室溫下將碘甲烷(1.47ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基咪唑-2-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.25g)的丙酮(12ml)溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌35小時。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到無定形固體狀(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.49g)。
NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，d，J＝7.4Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，1.97-2.13(1H，m)，2.15-2.57(1H，m)，2.81-3.50(1H，m)，3.22-3.53(2H，m)，3.62-3.81(2H，m)，3.82-4.09(2H，m)，3.97(6H，s)，4.10-4.28(2H，m)，4.28-4.60(4H，m)，4.60-4.87(2H，m)，5.20-5.50(4H，m)，5.71-6.06(2H，m)，7.37(2H，br s)FAB-質(zhì)譜545.3(MH+-MeI)實施例15-3)在室溫下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.44g)的四氫呋喃-乙醇(1∶2，27ml)溶液中先后加入三苯基膦(142mg)和嗎啉(522μl)及四(三苯基膦)鈀(O)(125mg)。將混合物攪拌50分鐘。向反應(yīng)混合物中加THF(27ml)，并過濾收集沉淀。將沉淀倒入乙酸乙酯(EtOAc)和水(H2O)的混合物中，并用1N鹽酸(HCl)調(diào)至PH6.2。將分離出的水溶液層用EtOAc洗滌，并將水溶液層中的有機溶劑真空蒸發(fā)除去。將所得溶液通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(8ml)，并用水洗脫。將洗脫液在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(240ml)上進行色譜分離，依次用水和2～5%乙腈水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空濃縮。然后冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(323mg)。
IR(液體石蠟)3600-3000，1720，1570，1440cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.30-1.54(1H，m)，2.49-2.70(1H，m)，2.94-3.12(1H，m)，3.12-3.60(6H，m)，3.70-3.94(1H，m)，3.86(6H，s)，4.12-4.37(2H，m)，7.37(2H，s)FAB-質(zhì)譜(m/z)421.3(M-Cl-)實施例16-1)用與實施例10相似的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基吡唑-4-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(12.8g)IR(CHCl3)3350，1750，1670，1395，1315cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.55-1.82(2H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.72-3.30(5H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.87(3H，s)，3.88-4.32(4H，m)，4.54-4.90(4H，m)，5.20-5.52(4H，m)，5.87-6.07(2H，m)，7.16(1H，s)，7.29(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)531(MH+)實施例16-2)在0℃將三氟甲磺酸甲酯(2.09ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基吡唑-4-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(8.9g)的二氯甲烷(180ml)溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，然后在室溫下繼續(xù)2.5小時。減壓蒸發(fā)二氯甲烷。將殘余物溶解在四氫呋喃-乙醇(1∶2，140ml)中。在室溫下向溶液中加入三苯基膦(1.76g)，嗎啉(3.67ml)及四(三苯基膦)鈀(O)(1.55g)。1小時后將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)混合物中。分出水溶液層并將其用二氯甲烷洗滌(×2)。將水溶液用1N鹽酸調(diào)至PH6并在非離子吸收樹脂“DiaionHP-20”(1l)上進行色譜分離，依次用水和5%丙酮水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空濃縮。將所得殘余物通過離子交換樹脂“AmberlistA-26”(100ml)，并用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，2-二甲基-4-吡唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(5.0g)。
NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.70-1.88(1H，m)，2.67-2.84(1H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.28-3.83(4H，m)，3.85-4.15(2H，m)，4.10(6H，s)，4.18-4.32(2H，m)，8.19(2H，s)APCI-質(zhì)譜 (m/z)421(M-Cl-)實施例17-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(4.96g)和(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.93g)進行反應(yīng)得到淺黃色固體狀(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(5.06g)。
IR(CHCl3)1766，1685cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.5-2.7(4H，m)，3.1-4.3(12H，m)，4.6-4.9(6H，m)，5.2-5.5(4H，m)，5.9-6.0(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)實施例17-2)在室溫下將碘甲烷(3.36ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.02g)的丙酮(15ml)溶液中并將溶液放置6小時。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體狀(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(3.75g)。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例17-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(91mg)。
IR(液體石蠟)1755，1585cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-4.5(10H，m)，3.92(3H，s)，4.94(2H，d，J＝13.3Hz)，7.5-7.6(2H，m)實施例18-1)在攪拌及室溫下在氮氣流中將辛酸銠(Ⅱ)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(7.44g)的乙酸乙酯(74ml)溶液中。將溶液回流30分鐘然后冷至室溫。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶解在乙腈(74ml)中。在0～5℃及攪拌下向溶液中連續(xù)地加入二苯基磷酰氯(5.75ml)，N，N-二異丙基-N-乙胺(5.04ml)和二甲基氨基吡啶(31mg)，并將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘(溶液A)。另一方面，在冰鹽浴及攪拌下將28%甲醇鈉甲醇溶液(4.86g)加到(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(2-氨基甲酰基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(10.8g)的乙腈(74ml)溶液中。攪拌1小時后，向溶液中加N，N-二甲基乙酰胺(37ml)，然后將溶液倒入上述溶液A中。將溶液在冰箱中放置12小時。將溶液用乙酸乙酯(150ml)稀釋并連續(xù)地用10%氯化鈉水溶液(80ml×1)，鹽水(80ml×9)，水(80ml×2)，鹽水(80ml×2)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在硅膠(210g)上進行色譜分離，用氯仿和甲醇(95∶5，V/V)混合物洗脫得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-氨基甲酰基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6.16g)的黃色固體。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.6-2.7(4H，m)，3.2-4.9(15H，m)，5.2-5.5(5H，m)，5.8-6.0(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)
實施例18-2)在室溫下將三氟甲磺酰甲酯(triflate)(3.14ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-氨基甲酰基甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(5.31g)的二氯甲烷(80ml)溶液中，并將溶液在相同溫度下攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-氨基甲?；?3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽(7.96g)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例18-3)用與實施例4-4)基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-氨基甲?；?3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(290mg)。
IR(液體石蠟)1750，1695cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-3.1(1H，m)，3.3-3.8(6H，m)，4.02(3H，s)，4.2-4.5(4H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)實施例19-1)用與實施例16-1)相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.77g)。
NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.25Hz)，1.36(3H，d，J＝6.25Hz)，1.80-2.20(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.5Hz，14.9Hz)，3.20-4.45(共 12H，混合 m)，4.55-4.90(4H，m)，5.17-5.50(4H，m)，5.80-6.06(2H，m)，7.80(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)532(MH+)實施例19-2)用與實施例16-2)相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛1，4-二甲基-5-(1，2，4-三唑鎓)甲基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(510.7mg)。
IR(液體石蠟)1725(broad)cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.58(1H，m)，2.64-2.79(1H，m)，3.18-4.00(共 8H，混合 m)，3.96(3H，s)，4.13(3H，s)，4.18-4.35(2H，m)，8.79(1H，s)FAB-質(zhì)譜(m/z)422.3(M+-Cl)實施例20-1)用與實施例16-1)相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基吡唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6.5g)。
IR(CHCl3)3350，1750，1680，1400，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.65-1.86(1H，m)，2.32-2.55(1H，m)，2.75-2.97(1H，m)，3.10-3.70(5H，m)，3.76-4.33(7H，m)，4.54-4.90(4H，m)，5.18-5.52(4H，m)，5.82-6.10(2H，m)，6.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-質(zhì)譜(m/z)531(MH+)實施例20-2)在室溫下將三氟甲磺酸甲酯(1.54ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基吡唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(6.0g)的二氯甲烷(120ml)溶液中。將混合物攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)二氯甲烷。將殘余物溶解在四氫呋喃-乙醇(1∶2，90ml)中。在室溫下先后向溶液中加三苯基膦(1.19g)，嗎啉(2.48ml)及四(三苯基膦)鈀(O)(660mg)。1小時后向反應(yīng)混合物中加四氫呋喃(100ml)，并過濾收集沉淀。將沉淀溶解在水(200ml)中并用二氯甲烷洗滌(×2)。將水溶液用1N鹽酸調(diào)至PH6并在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(600ml)上進行色譜分離，依次用水和5%丙酮水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空濃縮。將所得殘余物通過離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(60ml)，并用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，2-二甲基-5-吡唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(2.7g)IR(液體石蠟)3300，1760，1605cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.78-1.93(1H，m)，2.78-2.94(1H，m)，3.30-3.55(5H，m)，3.73(1H，dd，J＝12.5Hz，6.6Hz)，4.02(3H，s)，4.10(3H，s)，4.00-4.30(4H，m)，6.76(1H，d，J＝3.0Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)FAB-質(zhì)譜(m/z)421(M-Cl-)實施例21-1)用與實施例16-1)相似的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.20g)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.73-2.62(3H，m)，2.72-2.98(1H，m)，3.11-3.51(3H，m)，3.52-3.84(2H，m)，3.65(3H，s)，3.88-4.41(4H，m)，4.57-4.93(4H，m)，5.22-5.55(4H，m)，5.82-6.10(2H，m)，6.82(1H，s)，7.41(1H，s)APCI-質(zhì)譜(m/z)531(MH+)實施例21-2)在室溫下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(350mg)的四氫呋喃-乙醇(1∶1，5.2ml)溶液中先后加入三苯基膦(34.6mg)，嗎啉(127μl)及四(三苯基膦)鈀(O)(30.5mg)。將混合物攪拌60分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(10ml)，并過濾收集沉淀。將沉淀倒入乙酸乙酯(EtOAc)和水(H2O)的混合物中。用1N-HCl將PH調(diào)至6.0。將分出的水溶液層用EtOAc洗滌，并將水溶液層中殘留的有機溶劑真空蒸發(fā)除去。將所得的溶液在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(40ml)上進行色譜分離，依次用水和3-10%乙腈水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并真空濃縮。將所得的溶液用1N-HCl調(diào)至PH4.0并冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(61.1mg)。
NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.72-1.98(1H，m)，2.73-2.97(1H，m)，3.22-3.55(5H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.8Hz，12.5Hz)，3.86(3H，s)，3.96-4.35(4H，m)，7.44(1H，s)，8.70(1H，s)實施例21-3)用與實施例15-2)相似的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1，3-二甲基-5-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.10g)。
IR(液體石蠟)3500-3100，1740，1670，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.62-1.93(2H，m)，2.59-3.09(2H，m)，3.22-3.57(4H，m)，4.68-5.40(11H，m)，4.51-5.9(4H，m)，5.09-5.53(4H，m)，5.82-6.08(2H，m)，7.24(1H，s)，9.63(1H，br s)FAB-質(zhì)譜(m/z)545.4(M-I-)實施例21-4)用與實施例15-3)相似的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，3-二甲基-5-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(532mg)。
IR(液體石蠟)3400-3100，1750-1710，1580-1530cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.73-1.94(1H，m)，2.71-2.97(1H，m)，3.22-3.56(5H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.6Hz，12.4Hz)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，4.00-4.33(4H，m)，7.43(1H，s)，8.69(1H，s)FAB-質(zhì)譜(m/z)421.3(M-Cl-)實施例22-1)在氮氣氛下將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(4.59g)的乙酸乙酯(46ml)溶液回流并向其中一點一點地加入辛酸銠(Ⅱ)二聚物(61mg)。將反應(yīng)混合物回流30分鐘后，將其冷卻，蒸發(fā)，然后用乙腈(40ml)蒸餾。將殘余物溶解在乙腈(46ml)中。在氮氣氛下在0℃向其中先加入氯磷酸二苯酯(4.60g)，再加入N，N-二異丙基-N-乙胺(2.41g)，最后加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(190mg)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時[溶液(A)]。此外，在氮氣氛下在4-6℃將28%甲醇鈉甲醇溶液(3.59ml)慢慢地滴加到(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(6.0g)的乙腈(60ml)溶液中并將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后向其中加入乙酸(1.12g)，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(350ml)和水(300ml)中后，分出有機層，將其用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入N，N-二甲基乙酰胺(30ml)并將溶液在減壓下與乙腈(50ml)蒸餾。將溶液冷至10℃后，將其加入溶液(A)，然后向其中加入N，N-二異丙基-N-乙胺(2.80g)。將反應(yīng)混合物在7℃攪拌12小時后，將其倒入乙酸乙酯(600ml)中，然后將溶液倒入冰水(250ml)中。將有機層分出，用水(300ml)洗6次，用鹽水(300ml)洗2次，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠(85g)上進行柱色譜(溶劑;二氯甲烷∶丙酮＝8∶1至4∶1至1∶2)分離得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.3g)。
IR(液體石蠟)3500-3200，1750，1700，1680，1540，1400，1320，1190cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.80(1H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.22-3.35(4H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.90-4.31(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，5.23-5.49(4H，m)，5.88-6.07(2H，m)，8.60(2H，s)，9.12(1H，s)FAB-質(zhì)譜M+-1＝529.3實施例22-2)在室溫及氮氣氛下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(170mg)的乙醇(1.4ml)和四氫呋喃(0.7ml)溶液中先加入三苯基膦(27mg)，再加入嗎啉(55mg)，最后加入四(三苯基膦)鈀(24mg)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時后，加入四氫呋喃(3ml)，乙酸乙酯(10ml)和水(15ml)。將水溶液層分出并用乙酸乙酯(15ml)洗三次。減壓蒸發(fā)水溶液層以減少有機溶劑，用1N-鹽酸將其調(diào)至PH5.9后，將其在DiaionHP-20(14ml)上進行柱色譜分離。將柱子用水(80ml)洗滌，并將目的化合物用5%丙酮水溶液(70ml)洗脫。收集活性組份，將其減壓蒸發(fā)并冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(70mg)。
IR(液體石蠟)3350-3200，1730，1555cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.69-2.84(1H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.32-3.49(3H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.19-4.28(2H，m)，8.80(2H，s)，9.09(1H，s)FAB-Mass;M++1＝405.5實施例22-3)在室溫下將碘甲烷(17.3g)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.3g)的丙酮(43ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天后，在相同溫度下向其中加入碘甲烷(15.0g)。將反應(yīng)混合物再攪拌1天后，將其減壓蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-5-嘧啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(5.8g)的泡沫狀粉末。
IR(液體石蠟)3250，1740，1690，1670cm-1NMR(CDCl3+DMSO-d6，δ)1∶24(3H，d，J＝7.4Hz)，1.31(3H，d，J＝6.1Hz)，1.89-1.96(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.22-3.48(5H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.90-4.28(3H，m)，4.40-4.87(8H，m)，5.25-5.50(4H，m)，5.83-6.05(2H，m)，9.05(1H，s)，9.53(1H，s)，10.05(1H，s)FAB-質(zhì)譜M+-I-＝543.4實施例22-4)將(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-5-嘧啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.2g)溶解在二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)中，然后將溶液在Amberlist(10ml)(商標(biāo)，Rohm&amp;HaasCo.制造)上進行柱色譜分離。將柱子用二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)的混合溶劑洗滌，并將收集的組份減壓蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-5-嘧啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯氯化物(1.03g)的泡沫狀粉末。
IR(液體石蠟)3200，1740，1660cm-1NMR(CDCl3+DMSO-d6，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.90-2.02(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.21-3.72(6H，m)，3.85-4.35(3H，m)，4.40-4.92(8H，m)，5.24-5.53(4H，m)，5.81-6.10(2H，m)，9.00(1H，s)，9.66(1H，s)，10.46(1H，s)FAB-質(zhì)譜M+-Cl-＝543.4實施例22-5)在室溫下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-5-嘧啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯氯化物(510mg)的乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中先加三苯基膦(69.3mg)，再加入乙酸(0.20ml)，第三加入三丁基氫化錫(1.03g)，最后加入四(三苯基膦)鈀(40.7mg)的四氫呋喃(2ml)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時后，向其中加入四氫呋喃(10ml)并過濾收集所得沉淀，將其用四氫呋喃(20ml)洗滌。將沉淀溶解在PH6.5的水(30ml)中。將其用乙酸乙酯(40ml)洗滌2次，并將水溶液層減壓蒸發(fā)以減少有機溶劑。將水溶液層用1N鹽酸調(diào)至PH5.9然后在DiaionHP-20(商標(biāo)，MitsubishiKaseiCo.制造)(40ml)上將其進行柱色譜分離。將柱子用水(200ml)洗滌，并將目的化合物用3%丙酮水溶液(240ml)洗脫，將活性組份收集，濃縮至60ml并冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛(1，6-二氯-1-甲基嘧啶-5-基)甲基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(70mg)。
IR(液體石蠟)1740，1720，1660，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.65-1.81(1H，m)，2.45-2.62(2H，m)，2.65-2.87(1H，m)，3.16(3H，s)，3.23-3.50(3H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.18-4.29(4H，m)，6.25(1H，s)，7.89(1H，s)FAB-質(zhì)譜M+-HCl＝421.3實施例23-1)在氮氣氛下將辛酸銠(Ⅱ)二聚物(11mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(849mg)的乙酸乙酯(8.5ml)溶液中。回流下攪拌15分鐘后，將溶液蒸發(fā)并用乙腈蒸餾兩次。在0℃及氮氣氛下向殘余物的乙腈(5.9ml)溶液中加入氯磷酸二苯酯(812mg)，N，N-二異丙基-N-乙胺(390mg)和4-二甲氨基吡啶(3.5mg)。將溶液在0℃攪拌1小時[溶液Ⅰ]。此外，在0℃及氮氣氛下向(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-2-基甲基)-4-(三苯基甲基硫基)吡咯烷(1.5g)的二氯甲烷(5.25ml)溶液中加入三氟乙酸(5.25ml)和三乙基硅烷(502mg)，在室溫下攪拌45分鐘后，將溶液蒸發(fā)。將殘余物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將分出的有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并與乙腈蒸餾。將殘余物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中[溶液Ⅱ]。在0℃及氮氣氛下向溶液[溶液Ⅰ]中加入溶液[溶液Ⅱ]和N，N-二異丙基-N-乙胺(558mg)。在5℃攪拌過夜后，將混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將分出的有機層用水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行柱色譜分離(洗脫劑;乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至20∶1)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(640mg)。
IR(液體石蠟)3350，1740，1680，1620，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，1.80-2.10(1H，m)，2.40-2.70(1H，m)，3.05-3.45(4H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.40-4.90(5H，m)，5.10-5.55(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.16(1H，t，J＝5.0Hz)，8.66(2H，d，J＝5.0Hz)質(zhì)譜529實施例23-2)在30℃及氮氣氛下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.3g)的四氫呋喃(16.9ml)和乙醇(6.5ml)的溶液中加入三苯基膦(129mg)，乙酸(886mg)和四(三苯基膦)鈀(142mg)。在30℃攪拌5分鐘后，將溶液冷至室溫。向溶液中加入三丁基氫化錫(2.86g)。在室溫下攪拌30分鐘后，向混合物中加入乙酸乙酯(40ml)。將所得的沉淀過濾收集，溶解在乙酸乙酯和水的混合物中并用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至PH7.0。用乙酸乙酯洗滌后，將水層在“DiaionHP-20”上進行柱色譜分離[洗脫劑，4%丙酮水溶液]。將洗脫液減壓蒸發(fā)并冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(710mg)。
IR(液體石蠟)3350，1740，1700，1560cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.75-2.00(1H，m)，2.70-2.95(1H，m)，3.30-3.65(5H，m)，3.65-3.85(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，4.15-4.35(3H，m)，7.49(1H，t，J＝5.0Hz)，8.79(2H，d，J＝5.0Hz)FAB-質(zhì)譜M+＝405.3實施例24-1)在80℃及氮氣氛下將辛酸銠(17mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(1.55g)的乙酸乙酯(25ml)溶液中。攪拌1小時后，將混合物冷至室溫并減壓蒸發(fā)。在冰冷卻下向殘余物的乙腈(25ml)中先后滴加氯磷酸二苯酯(1.2ml)，二異丙基乙胺(1.4ml)和二甲氨基吡啶。在0℃攪拌2小時后，在相同溫度下向混合物中滴加(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝-4-巰基吡咯烷三氟乙酸鹽的二甲基乙酰胺和乙腈溶液(按下面所述方法制備)，然后滴加二異丙基乙胺(3.66ml)。攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上進行柱色譜分離(100ml硅膠，氯仿∶甲醇＝4∶1至1∶1)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟乙酸鹽。
巰基化合物的制備在冰冷卻下向(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝-4-(三苯基甲硫基)吡咯烷氯化物(2.5g)的二氯甲烷(8.8ml)溶液中滴加三乙基硅烷(840μl)和三氟甲磺酸(8.75ml)。在室溫下攪拌1小時后，將混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物用己烷洗滌，在加入二甲基乙酰胺和乙腈(10ml)后蒸發(fā)。溶在乙腈(10ml)中的殘余物是所需的巰基化合物溶液。
IR(CHCl3)3100-3600，1740，1640cm-1
實施例24-2)用與實施例4-4)中基本上相同的方法從(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)3300-3600，1720cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.50-3.00(3H，m)，3.30-3.55(3H，m)，3.60-3.95(3H，m)，3.95-4.15(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，8.13(2H，t，J＝7.3Hz)，8.61(1H，t，J＝7.8Hz)，8.93(2H，d，J＝5.5Hz)實施例25-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(709mg)與(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(849mg)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(802mg)的黃色固體。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，1.6-2.6(4H，m)，3.1-4.3(12H，m)，4.6-4.9(6H，m)，5.2-5.5(4H，m)，5.9-6.0(2H，m)，6.9-7.5(2H，m)實施例25-2)在室溫下將碘甲烷(0.88ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(790mg)的丙酮(4.0ml)溶液中并將溶液放置12小時。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(991mg)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例25-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(148mg)。
IR(液體石蠟)1753，1585cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.83(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.73(2H，s)，7.48(1H，s)，8.85(1H，s)實施例26-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(4.55g)與(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(5.46g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(5.83g)的黃色固體。
IR(CHCl3)1763，1685cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.5Hz)，1.6-2.6(4H，m)，3.1-4.3(12H，m)，4.4-4.9(6H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.8-6.0(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)
實施例26-2)在室溫下將碘甲烷(2.78ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.50g)的丙酮(12.5ml)溶液中并將溶液放置12小時。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.95g)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例26-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(255mg)。
IR(液體石蠟)1750，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.89(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(4H，m)，4.73(2H，d，J＝2.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，8.84(1H，s)實施例26-4)用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(1.08g)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.8(3H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.5(5H，m)，7.45(1H，s)，8.5-8.7(1H，m)實施例27-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(1.81g)與(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-[2-(5-甲氧甲基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(2.25g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-甲氧甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.81g)的黃色固體。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.5-2.7(4H，m)，3.2-4.3(11H，m)，3.30(3H，s)，4.42(2H，s)，4.6-4.9(6H，m)，5.2-5.5(4H，m)，5.9-6.1(1H，m)，7.00(1H，s)，7.56(1H，br)實施例27-2)在室溫下將碘甲烷(1.9ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-甲氧甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.79g)的丙酮(9.0ml)溶液中并將溶液放置3.5小時。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-甲氧甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.24g)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例27-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-甲氧甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(600mg)。
IR(液體石蠟)1753，1585cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.42(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，3.90(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(4H，m)，4.63(2H，s)，7.58(1H，s)，8.90(1H，s)實施例28-1)用與實施例18-1)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(1.51g)與(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(4-氨基甲?；谆溥?1-基)乙基]吡咯烷(2.27g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲?；谆溥?1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.11g)的黃色固體。
IR(CHCl3)1763，1682cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.6-2.6(4H，m)，3.2-4.3(13H，m)，4.6-4.9(4H，m)，5.2-5.5(5H，m)，5.9-6.0(2H，m)，6.8-7.5(3H，m)實施例28-2)在室溫下將碘甲烷(1.15ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲?；谆溥?1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.08g)的丙酮(5.4ml)溶液中并將溶液放置5.5小時。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲酰基甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(1.31g)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例28-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氨基甲酰基甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(138mg)。
IR(液體石蠟)1750，1675，1575cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.6-3.9(6H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(4H，m)，7.53(1H，s)，8.84(1H，s)
實施例29-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(10.3g)和(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-乙酰硫基-2-[2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基]吡咯烷(12.2g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(9.69g)的黃色固體。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.5-2.7(5H，m)，3.2-3.4(3H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-4.3(6H，m)，4.6-4.9(4H，m)，5.2-5.5(4H，m)，5.8-6.0(2H，m)，7.62(2H，br)實施例29-2)用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(701mg)。
IR(液體石蠟)1745cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(4H，m)，7.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.97(1H，d，J＝1.2Hz)實施例29-3)在室溫下將三氟甲磺酸甲酯(3.1ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(7.56g)的二氯甲烷(110ml)溶液中并將溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氰基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽(10.4g)的黃色糊。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例29-4)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氰基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(1.83g)。
IR(液體石蠟)1750，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.06(3H，s)，4.2-4.3(2H，m)，4.4-4.5(2H，m)，8.46(1H，s)實施例30用與實施例5基本相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-氨基甲酰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(285mg)。
IR(液體石蠟)1750，1670，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.7(3H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.2-4.3(3H，m)，7.14(1H，s)，7.39(1H，d，J＝1.1Hz)實施例31用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(472mg)。
IR(液體石蠟)1750，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-4.1(6H，m)，4.2-4.3(4H，m)，4.92(2H，s)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)實施例32用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(674mg)。
IR(液體石蠟)1745，1570cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.8(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.8(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(4H，m)，7.5-7.6(2H，m)，8.77(1H，s)實施例33-1)將3-烯丙氧羰基氨基-1-碘丙烷(4.26g)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(7.00g)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中并將溶液熱至50℃。在相同溫度下攪拌8小時后，將溶液冷至室溫。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用二異丙醚(175ml×5)洗滌得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-[3-｛3-(烯丙氧羰基氨基)丙基｝-1-咪唑鎓]乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(10.4g)的淺褐色糊。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例33-2)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-[2-[3-｛3-(3-氨基丙基)-1-咪唑鎓｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(499mg)。
IR(液體石蠟)1750，1565cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.9(5H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.5(6H，m)，7.61(2H，s)，8.97(1H，s)實施例34-1)用與實施例18-1)中基本上相同的方法將(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(6.02g)和(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰硫基-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]吡咯烷(7.89g)進行反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.76g)的淺黃色固體。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.5-2.7(5H，m)，3.2-4.4(10H，m)，4.6-4.9(4H，m)，5.2-5.5(4H，m)，5.9-6.0(1H，m)，7.9-8.3(2H，m)實施例34-2)用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(841mg)。
IR(液體石蠟)1749，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.6-1.8(1H，m)，2.3-2.8(3H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.2-4.3(2H，m)，4.4-4.5(2H，m)，8.10(1H，s)，8.50(1H，s)
實施例34-3)在室溫下將碘甲烷(1.85ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.58g)的丙酮(7.9ml)溶液中并將溶液放置8天。蒸發(fā)溶劑得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛4-甲基-1-(1，2，4-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.00g)的黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例34-4)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-[2-｛4-甲基-1-(1，2，4-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(520mg)。
IR(液體石蠟)1745，1580cm-1NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.3-3.5(3H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.00(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，8.86(2H，s)
實施例35-1)用與實施例18-1)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-[(4-氨基甲?；溥?1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.23g)。
IR(凈)1740，1640，1580，1390，1310cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.21Hz)，1.34(3H，d，J＝6.24Hz)，1.50-1.75(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3.15-3.40(3H，m)，3.45-3.70(1H，m)，3.85-4.45(6H，m)，4.50-4.90(4H，m)，5.20-5.70(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.00(1H，寬 s)，7.40-7.65(2H，m)實施例35-2)在0℃將三氟甲磺酸甲酯(1.16ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-[4-氨基甲?；溥?1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.07g)的二氯甲烷(20ml)溶液中并將溶液攪拌30分鐘。向混合物中加入在二氯甲烷(10ml)中的離子交換樹脂Amberlist A-26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，Ltd.制造)(10ml)懸浮液并將其攪拌5分鐘。將樹脂過濾除去并用二氯甲烷和甲醇(4/1，50ml)的混合物洗滌。將濾液真空濃縮得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-氨基甲?；?3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯氯化物(2.75g)的淺黃色固體。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例35-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-[(4-氨基甲?；?3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(421mg)。
NMR(CDCl3，200MHz，δ)1.22(3H，d，J＝7.7Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.8(6H，m)，4.04(3H，s)，4.2-4.5(4H，m)，8.15(1H，s)，9.01(1H，s)實施例36-1)在氮氣流中在回流下將辛酸銠(Ⅱ)(36mg)加到(4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(2.72g)的乙酸乙酯(30ml)溶液中。將混合物回流30分鐘然后真空蒸發(fā)得到一殘余物。在氮氣氛下將殘余物溶液在乙腈(30ml)中并在0-5℃下冷卻。向溶液中連續(xù)地加入二苯基膦酰氯(2.01ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.76ml)并將混合物在相同溫度下攪拌過夜。在冰冷卻下向該溶液中連續(xù)地加入N，N-二甲基乙酰胺(15ml)，(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基｝乙基-4-巰基吡咯烷三氟乙酸鹽(4.82g)的乙腈(30ml)溶液和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.93ml)。將混合物在相同溫度下攪拌3小時。在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)并分出有機層，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將所得的殘余物在硅膠(200g)上進行色譜分離，用二氯甲烷和丙酮(1∶2，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.41g)。
IR(凈)1740，1680，1610，1390cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.15Hz)，1.35(3H，d，J＝6.20Hz)，1.65-2.05(4H，m)，3.20-3.65(3H，m)，3.65-4.35(9H，m)，4.55-4.90(4H，m)，5.20-5.60(5H，m)，5.80-6.10(2H，m)，7.34(1H，寬 s)實施例36-2)在室溫及攪拌下向(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.41g)的丙酮(10ml)溶液中加入碘甲烷，并將混合物放置過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-甲基-2，3-二氫-1-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(2.52g)，該化合物直接用作下一步起始化合物。
實施例36-3)用與實施例4-4)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-甲基-2，3-二氫-1-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(722mg)。
IR(液體石蠟)1730，1580-1570cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.18Hz)，1.30(3H，d，J＝6.34Hz)，1.60-1.80(1H，m)，2.00-2.35(2H，m)，2.65-2.85(1H，m)，3.25-3.80(7H，m)，3.81(3H，s)，3.90-4.45(7H，m)，5.88(1H，d，J＝3.1Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)FAB 質(zhì)譜462.2(M+)實施例37-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.35g)。
NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.64(1H，br)，2.08-2.22(1H，m)，2.58(2H，br)，3.23-3.36(3H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.87-4.28(5H，m)，4.49-4.82(6H，m)，5.22-5.49(4H，m)，5.87-5.99(2H，m)，7.72(2H，br)實施例37-2)用與實施例5中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(317mg)。
IR(液體石蠟)1740cm-1NMR(D2O，δ)1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.54-1.70(1H，m)，2.39-2.72(3H，m)，3.27-3.48(3H，m)，3.56-3.72(2H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.19-4.27(2H，m)，4.66(2H，t，J＝6.6Hz)，7.81(2H，s)FAB 質(zhì)譜408(M+)實施例37-3)在冰冷卻及攪拌下將三氟甲磺酸甲酯(1.14ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.55g)的二氯甲烷(71ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物真空蒸發(fā)得到含有(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛2-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽的(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛3-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽的產(chǎn)品(4.65g)。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例37-4)用與實施例4-4)中基本上相同的方法從由實施例37-3)中得到的含有(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛2-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽的(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[2-｛3-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸鹽的產(chǎn)品(4.65g)得到含有(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-[2-｛2-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-[2-｛3-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物產(chǎn)品(0.88g)。
IR(液體石蠟)1752cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.73-1.87(1H，m)，2.55-2.71(2H，m)，2.74-2.91(1H，m)，3.33-3.50(4H，m)，3.66-3.89(3H，m)，3.99-4.08(1H，m)，4.21-4.28(2H，m)，4.36(3H，s)，8.55(1H，d，J＝1.3Hz)，8.63(1H，d，J＝1.4Hz)FAB 質(zhì)譜422(M+)實施例38-1)用與實施例2-3)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(10.4g)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.54(1H，br)，1.96-2.50(5H，m)，3.22-3.31(3H，m)，3.53(1H，m)，3.91-4.27(6H，m)，4.56-4.81(4H，m)，5.20-5.48(4H，m)，5.87-6.26(2H，m)，6.25(1H，t，d＝2.1Hz)，7.48(2H，m)實施例38-2)用與實施例5基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物(1.65g)。
IR(液體石蠟)1747cm-1NMR(D2O，δ)1.19(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.52-1.68(1H，m)，2.28-2.68(3H，m)，3.33-3.47(3H，m)，3.56-3.69(2H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.20-4.36(4H，m)，6.40(1H，d，J＝1.7Hz)，7.61(1H，m)，7.71(1H，m)FAB 質(zhì)譜407(M+)實施例38-3)在攪拌及冰冷卻下將氟磺酸甲酯(2.33ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(10.49g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。將混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。將混合物真空蒸發(fā)得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-甲基-1-吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯氟磺酸鹽(12.75g)。該化合物直接用作下一步的起始化合物。
實施例38-4)在室溫及攪拌下將三丁基氫化錫(21.3ml)加到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(2-甲基-1-吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯氟磺酸鹽(12.75g)，三苯基膦(1.04g)，乙酸(6.79ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.91g)的四氫呋喃(100ml)和乙醇(100ml)混合溶液中。并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)。分離后，濃縮水溶液層。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至PH6并在非離子樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(1L)上進行色譜分離，依次用水和5%丙酮水溶液洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其真空濃縮。將所得殘余物用1N鹽酸調(diào)至PH4并通過離子交換樹脂Amberlist A26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，ltd.制造)(60ml)，用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-甲基-1-吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(2.34g)。
IR(液體石蠟)1740cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，2.42-2.65(2H，m)，2.76-2.91(1H，m)，3.33-3.49(3H，m)，3.67-4.90(1H，m)，4.17(3H，s)，4.22-4.28(2H，m)，4.62(2H，t，J＝8.0Hz)，6.80(1H，t，J＝3.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)FAB 質(zhì)譜421(M+)實施例39-1)用與實施例18-1)中基本上相同的方法以68.7%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-(2-氨基甲?；蚁┗?咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
IR(凈)1755，1665，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，d，J＝7.34Hz)，1.35(3H，d，J＝6.23Hz)，1.40-1.65(1H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.20-3.35(3H，m)，3.50-3.70(1H，m)，3.80-4.15(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.50-4.80(4H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.80-6.03(2H，m)，6.61(1H，d，J＝15.0Hz)，7.14(1H，br s)，7.51(1H，d，J＝14.9Hz)，7.54(1H，br s)
實施例39-2)在室溫下將(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(4-(2-氨基甲酰基乙烯基)咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3.6g)和碘甲基(3.74ml)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物攪拌2天。減壓除去溶劑得到一殘余物，將其溶解在四氫呋喃(45ml)和乙醇(45ml)混合物中。在氮氣氛及室溫下向溶液中依次加入三苯基膦(472mg)，乙酸(893ml)，三正丁基氫化錫(3.9ml)和四(三苯基膦)鈀(500mg)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入磷酸鹽PH標(biāo)準(zhǔn)等摩爾溶液(PH6.86，100ml)和二氯甲烷(300ml)混合物中，分出水溶液層并將其真空濃縮得到殘余物溶液，將其在非離子吸收樹脂Diaion HP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Chemical Industries制造)(350ml)上進行色譜分離，依次用水，2%乙腈水溶液和4%乙腈水溶液洗脫。收集活性組份并將其通過離子交換樹脂Amberlist A26(Cl-型，商標(biāo)，Rohm and Haas Co.，ltd.制造)(10ml)，用水洗脫。將所得溶液冷凍干燥得到粗品化合物，將其在鋁AC-12上進行色譜分離并用水洗脫。收集含有所需化合物的組份并將其冷凍干燥得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-(2-氨基甲?；蚁┗?-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物(1.08g)。
IR(液體石蠟)1735cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.38Hz)，1.70-1.85(1H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.30-3.84(5H，m)，3.95(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，4.20-4.50(4H，m)，6.76(1H，d，J＝15.95Hz)，7.41(1H，d，J＝16.25Hz)，8.00(1H，s)，8.92(1H，s)實施例40-1)用與實施例39-1)中基本上相同的方法以64.5%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-｛2-(5-(2-氨基甲酰基乙烯基)咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，d，J＝7.12Hz)，1.31(3H，d，J＝6.14Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.20-3.35(3H，m)，3.50-3.70(1H，m)，3.80-4.30(6H，m)，4.50-4.90(4H，m)，5.20-5.50(4H，m)，5.80-6.05(2H，m)，6.44(1H，d，J＝15.74Hz)，6.90-7.50(3H，m)實施例40-2)用與實施例39-2)中基本上相同的方法以13.7%的產(chǎn)率得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-(2-氨基甲?；蚁┗?-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫-6-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)1735，1665，1575cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.16Hz)，1.29(3H，d，J＝6.34Hz)，1.70-1.85(1H，m)，2.35-2.60(2H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.30-4.20(6H，m)，3.93(3H，s)，4.20-4.30(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.77(1H，d，J＝15.77Hz)，7.40(1H，d，J＝15.80)，7.91(1H，s)，8.92(1H，s)實施例41-1)用與實施例3-2)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(1-甲基-3-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯碘化物(4.67g)。
IR(液體石蠟)1750，1680cm-1NMR(D2O，δ)1.24(3H，d，J＝5.4Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)，1.4-2.0(2H，m)，2.17(3H，s)，3.1-4.8(14H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.7-6.1(2H，m)，7.8-8.4(2H，m)，8.8-9.3(2H，m)實施例41-2)用與實施例4-2)中基本上相同的方法得到(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
IR(液體石蠟)1740cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.5-1.7(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.2-3.6(5H，m)，3.7-4.0(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.39(3H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.0Hz，6.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.72(1H，d，J＝6.0Hz)，8.80(1H，s)
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1為羧基或被保護的羧基，R2為1-羥乙基，R3為甲基，R4為任意取代的吡啶基(低級)烷基，任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基，任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基，任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，任意取代的吡唑-1-基乙基，任意取代的三唑基(低級)烷基，任意取代的嘧啶基(低級)烷基，任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或任意取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，而R5為氫或亞氨基保護基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羧基或酯化的羧基，R4為被低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，一或二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基和N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基任意取代的吡啶基(低級)烷基;被低級鏈烯氧羰基和低級烷基任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基;被低級烷基，氨甲酰基，氨甲酰(低級)烷基，羥基(低級)烷基，低級烷氧基(低級)烷基，氰基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基和氨甲酰(低級)鏈烯基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基;被低級烷基任意取代的咪唑-5-基(低級)烷基;被低級烷基和氨甲酰(低級)烷基任意取代的咪唑-2-基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的吡唑-1-基乙基;被低級烷基任意取代的1，2，4-(或1，2，3-)三唑基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的嘧啶基(低級)烷基;被低級烷基任意取代的二氫嘧啶基(低級)烷基;或被低級烷基任意取代的(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基;而R5為氫或酯化的羧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為羧基或低級鏈烯氧羰基，而R5為氫或低級烷氧羰基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基，氨甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基和N-(2-羥乙基)氨甲酰甲基任意取代的吡啶基(C1-C2)烷基，而R5為氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，其為(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-甲基-3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-2-[2-｛1-(N，N-二甲基氨甲酰甲基)-3-吡啶鎓｝乙基]吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨甲酰甲基-3-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨甲酰甲基-4-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-[2-[1-｛N-(2-羥乙基)氨甲酰甲基｝-3-吡啶鎓]乙基]吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-氨甲酰甲基-2-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-2-吡啶鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-3-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-4-吡啶鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基-2-吡啶鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，或(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1-吡啶鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基和烯丙氧羰基任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基甲基，而R5為氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，其為(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2S，4S)-2-(2-氧代哌嗪-1-基)甲基吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，或(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(4，4-二甲基-2-氧代哌嗪鎓)甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基，氨甲?；?，氨甲酰甲基，羥甲基，甲氧甲基，氰基，氨丙基，(烯丙氧羰基氨基)丙基和氨甲酰乙烯基任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，而R5為氫。
9.權(quán)利要求8的化合物，其為(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛3-(3-甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛3-(3-氨甲酰甲基-1-咪唑鎓)丙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-氨甲酰甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-甲基-2-羥甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-氨甲酰基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-｛3-(咪唑-1-基)丙基｝吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-羥甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-甲氧甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氨甲酰甲基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氰基-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-氨甲酰基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-羥甲基咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(咪唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-[2-｛3-(3-氨丙基)-1-咪唑鎓｝乙基]吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-氨甲?；?3-甲基-1-咪唑鎓｝乙基]吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(4-(2-氨甲酰乙烯基)-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-(2-氨甲酰乙烯基)-3-甲基-1-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的咪唑-5-基甲基，而R5為氫。
11.權(quán)利要求10的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1-甲基咪唑-5-基甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，或(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，3-二甲基-5-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為由甲基和氨甲酰甲基任意取代的咪唑-2-基(C1-C3)烷基，而R5為氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(3-氨甲酰甲基-1-甲基-2-咪唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，或(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(2R，4S)-2-(1，3-二甲基-2-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的吡唑-4-(或5-)基甲基，而R5為氫。
15.權(quán)利要求14的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，2-二甲基-4-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，或(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(1，2-二甲基-5-咪唑鎓甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
16.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的2-(吡唑-1-基)乙基，而R5為氫。
17.權(quán)利要求16的化合物，其為(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(吡唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，或(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(2-甲基-1-吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
18.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為1，2，4-三唑-1-(或5-)基(C1-C2)烷基或1，2，3-三唑-1-基甲基，它們各自被甲基任意取代，而R5為氫。
19.權(quán)利要求18的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛1，4-二甲基-5-(1，2，4-三唑鎓)甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，或(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鹽酸化物，(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-[2-｛4-甲基-1-(1，2，4-三唑鎓)｝乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-[2-｛2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，或(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-[2-｛3-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物，它任意地含有(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-[2-｛2-甲基-1-(1，2，3-三唑鎓)｝乙基]吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
20.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的嘧啶-2-(或5)-基甲基，而R5為氫。
21.權(quán)利要求20的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(嘧啶-5-基)甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，或(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-(嘧啶-2-基)甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的(1，6-二氫嘧啶-5-基)甲基，而R5為氫。
23.權(quán)利要求22的化合物，其為(4R，5S，6S)-3-[(2R，4S)-2-｛(1，6-二氫-1-甲基嘧啶-5-基)甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
24.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為羧基，R4為被甲基任意取代的2-(2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基，而R5為氫。
25.權(quán)利要求24的化合物，其為(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2R，4S)-2-｛2-(5-甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-b]-1-吡唑鎓)乙基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。
26.制備下式化合物或其鹽的方法;
其中R1，R2，R3，R4，及R5各自如權(quán)利要求1中定義，該方法包括(a)下式化合物;
其中R1，R2和R3分別如上定義，或其氧代基上的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與下式化合物或其鹽;
其中R4和R5分別如上定義，反應(yīng)給出下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3，R4及R5分別如上定義;和(b)使下式化合物或其鹽;
其中R2，R3，R4和R5分別如上定義，而Ra1為被保護的羧基，進行Ra1上羧基保護基的脫去反應(yīng)給出下式化合物或其鹽;
其中R2，R3，R4，及R5分別如前定義;和(c)使下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3和R4分別如上定義，而Ra5為亞氨基保護基，進行Ra5的亞氨基保護基的脫去反應(yīng)給出下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3和R4分別如上定義;和(d)還原下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3和R5分別如上定義，Ra4為任意取代的吡啶基(低級)鏈烯基，任意N-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)鏈烯基，任意取代的咪唑-1-基(C2-C3)鏈烯基，任意取代的咪唑-5-基(低級)鏈烯基，任意取代的咪唑-2-基(低級)鏈烯基，任意取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)鏈烯基，任意取代的吡唑-1-基乙烯基，任意取代的三唑基(低級)鏈烯基，任意取代的嘧啶基(低級)鏈烯基，任意取代的二氫嘧啶基(低級)鏈烯基，或任意取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙烯基，給出下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3，R4和R5分別如前定義;和(e)使下式化合物或其鹽;
其中Ra1，R2，R3和R5分別如上定義，而Rb4為吡啶-2-(或3-或4-)基(低級)烷基，N-(低級)烷基-2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，咪唑-1-基(C2-C3)烷基，咪唑-2-(或5-)基(低級)烷基，吡唑-1-基乙基，吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，嘧啶基(低級)烷基，1，2，4-三唑-1-(或5-)基(低級)烷基，1，2，3-三唑-1-基(低級)烷基，或2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，每個都被適當(dāng)取代基任意取代，與下式化合物反應(yīng);其中R6為低級烷基，氨甲酰(低級)烷基，N，N-二(低級)烷基氨甲酰(低級)烷基，N-[羥基(低級)烷基]氨甲酰(低級)烷基或保護的氨基(低級)烷基，而X為一酸殘基，給出下式化合物或其鹽;
其中Ra1，R2，R3，R5，R6和X-分別如上定義，而Rb4為2-(或3-或4-)吡啶鎓(低級)烷基，N-(低級)烷基-2-氧代-1-哌嗪鎓(低級)烷基，1-咪唑鎓(C2-C3)烷基，2-(或5-)咪唑鎓(低級)烷基，(1-吡唑鎓)乙基，4-(或5-)吡唑鎓(低級)烷基，嘧啶鎓(低級)烷基，1-(或5-)(1，2，4-三唑鎓)(低級)烷基，1-(1，2，3-三唑鎓)(低級)烷基，或2，3-二氫-1-咪唑并[1，2-b]吡唑鎓乙基，它們每個任意地被適當(dāng)取代基取代;和(f)使下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3和R5分別如上定義，而Rc4為保護的氨基(低級)烷基-取代的吡啶基(低級)烷基，N-[保護的氨基(低級)烷基]-取代的2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的咪唑-5-基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的咪唑-2-基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的吡唑-1-基乙基，保護的氨基(低級)烷基取代的三唑基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的嘧啶基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基-取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或保護的氨基(低級)烷基-取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，它們每個進一步任意地被適當(dāng)取代基取代，進行Rc4上的氨基保護基的脫去反應(yīng)給出下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3和R5分別如上定義，而Rd4為氨基(低級)烷基-取代的吡啶基(低級)烷基，N-[氨基(低級)烷基]-取代的-2-氧代哌嗪-1-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-1-基(C2-C3)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-5-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的咪唑-2-基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的吡唑-4-(或5-)基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的吡唑-1-基乙基，氨基(低級)烷基-取代的三唑基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的嘧啶基(低級)烷基，氨基(低級)烷基-取代的二氫嘧啶基(低級)烷基，或氨基(低級)烷基-取代的2，3-二氫咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基乙基，它們每個進一步被適當(dāng)取代基任意取代;和(g)還原下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3，R5，R6和X分別如前定義，而A為低級亞烷基，給出下式化合物或其鹽;
其中R1，R2，R3，R5和R6分別如上定義。
27.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1的化合物作活性成份，與藥物上可接受的載體或賦形劑混合一起。
28.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療傳染病的藥劑方面的用途。
29.一種治療傳染病的方法，它包括對人類或動物用權(quán)利要求1的化合物給藥。
30.權(quán)利要求1的化合物作為抗菌劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式(I)新穎的氮雜雙環(huán)化合物及 其藥物上可接受的鹽。更具體地，本發(fā)明有關(guān)具有抗菌活性的新穎的 3-吡咯烷硫基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，O]庚-2-烯-2-羧酸 化合物和其藥物上可接受的鹽，其制備方法，含有它 們的藥物組合物，及其作為藥劑和在治療人或動物傳 染病方面的應(yīng)用。其中，R
文檔編號A61K31/40GK1082547SQ9310569
公開日1994年2月23日 申請日期1993年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月13日
發(fā)明者村田正好, 津津美秀雄, 松田啟二, 服部浩二, 中尚志 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社