專利名稱：治療局部真菌和細(xì)菌感染的新方法
背景技術(shù)：
所述發(fā)明涉及治療局部真菌和細(xì)菌感染的新方法，所述感染對(duì)于局部和全身給藥的治療都是敏感的。這項(xiàng)發(fā)明的方法涉及緩解這種感染癥狀的方法，它所用的時(shí)間要比用傳統(tǒng)的治療方法出乎意料的短。
陰道酵母菌感染通常通過(guò)陰道應(yīng)用乳膏、栓劑和軟明膠膠囊，陰道片劑以及包含抗真菌藥物的軟膏進(jìn)行局部治療。這些產(chǎn)品應(yīng)用不是十分方便，并且會(huì)產(chǎn)生不想要的和它們相關(guān)聯(lián)的麻煩副作用。近些年來(lái)，一種口服抗真菌藥物，氟康唑，第一代新型的人工合成三唑類抗真菌藥物，被批準(zhǔn)為處方藥，并且以片劑形式口服給藥。
消費(fèi)者們希望藥物應(yīng)用方便并且不感覺(jué)到和局部應(yīng)用聯(lián)系在一起的麻煩。
氟康唑是一種口服的全身性抗真菌藥物。它是抑制真菌的，意思就是它阻止真菌的繁殖，但實(shí)際上不殺死它們。因此，口服以后，癥狀有時(shí)候需要幾天才能減退。當(dāng)癥狀徘徊時(shí)，病人不會(huì)感覺(jué)到緩解。病人在陰道內(nèi)感染的同時(shí)，也會(huì)伴隨有外部皮膚或外陰的感染。
口服氟康唑也有值得注意的副作用，例如頭痛、惡心、肝臟功能障礙、腹部疼痛、皮疹，在一些病例中，有腹瀉、眩暈和潛在的出生缺陷。而且，以它現(xiàn)在的處方劑量，口服氟康唑由于藥物間的相互作用不能和許多藥物聯(lián)合應(yīng)用，包括口服降糖藥、香豆素-類抗凝劑、環(huán)孢菌素、特非那定、茶堿、苯妥英、利福平、阿司咪唑、利福布丁和藤霉素。
為了適應(yīng)應(yīng)用口服氟康唑后癥狀的延遲緩解，一些醫(yī)生開處方局部應(yīng)用乳膏，一些包含硝酸咪康唑或其他成分，可使得感染癥狀緩解。外部治療選擇可從外用氫化可的松乳膏至商業(yè)上應(yīng)用的包含吡咯的陰道制劑，例如布他康唑(butaconazole)、硝酸咪康唑或噻康唑。然而，將口服氟康唑和其他藥物包括吡咯聯(lián)合起來(lái)，會(huì)增加潛在的藥物藥物間的相互作用，這就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而且，這些外陰和陰道外用藥物也會(huì)增加潛在的外陰刺激和過(guò)敏。此外，局部和/或陰道內(nèi)制劑可以各種形式和濃度應(yīng)用。如果一個(gè)病人購(gòu)買高濃度的硝酸咪康唑制劑僅僅是為了應(yīng)用于陰道內(nèi)和感染嚴(yán)重的外陰，那么她就會(huì)遇到高度刺激和不適。
此外，不是所有的陰道感染都是由酵母菌引起的，事實(shí)上，最常見(jiàn)的陰道感染是由細(xì)菌引起的，稱為“細(xì)菌性陰道病”。目前細(xì)菌性陰道病有效的局部治療僅僅是通過(guò)處方用藥，應(yīng)用0.75％的甲硝唑陰道凝膠每天一次，持續(xù)5天，或者單單用2g口服的片劑。細(xì)菌性陰道病其他的治療是應(yīng)用藥物氯潔霉素。同樣也可以應(yīng)用甲硝唑250mg片劑每天一次，持續(xù)7天給藥。
局部真菌和/或細(xì)菌感染已經(jīng)通過(guò)有各不相同的結(jié)果的局部或口服全身治療方法治療。例如，甲霉菌病(指甲的真菌感染)用口服抗真菌藥例如伊曲康唑治療。病毒感染，例如單純皰疹同樣可以通過(guò)局部或口服施用抗病毒藥物治療。例如，唇皰疹(唇的病毒感染)可以用口服或局部阿昔洛韋治療。
實(shí)施了兩個(gè)獨(dú)立的臨床研究，用于評(píng)價(jià)口服150mg氟康唑治療體癬和股癬療法的效果，正如Lesher J.L所評(píng)論的(J Am Acad Dermtol 1999；40S31-4)。他們發(fā)現(xiàn)通常需要兩種劑量超過(guò)兩周療程用于控制絮狀表皮癬菌和假絲酵母的感染，而對(duì)于其他(微)生物體則通常需要三種至四種劑量超過(guò)四周療程。
因此，雖然口服氟康唑治療也許對(duì)于各種皮膚真菌感染是有效的，但是必須給藥至少2-4周，甚至8周來(lái)治愈疾病。由于大多數(shù)皮膚真菌感染伴隨著皮疹，有癢、紅，它證實(shí)了起鱗屑或其他討厭的癥狀，就特別想更快速治療和緩解癥狀。
Gupta A.K.和Shear，N.H.回顧了過(guò)去10年內(nèi)用來(lái)治療甲霉菌病的新型口服抗真菌藥物，名為伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑。應(yīng)用這樣的口服抗真菌藥物治愈甲霉菌病感染需要4-8個(gè)月?？紤]到長(zhǎng)時(shí)間的治療時(shí)間以及通常伴隨著長(zhǎng)時(shí)間治療無(wú)-生命-威脅疾病(如甲霉菌病)的逐漸變差的順從性，當(dāng)然就希望有一種時(shí)間較短并且仍有效的口服抗真菌治療。
此外，現(xiàn)在批準(zhǔn)的口服抗真菌藥物可引起許多類型的副反應(yīng)，例如惡心、胃腸道不適、腹瀉、腹部疼痛、皮疹和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭痛和不適。雖然新型抗真菌藥物與通?？深A(yù)見(jiàn)的藥物間相互作用是很好相容的，但仍需要對(duì)肝功能進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)，這是因?yàn)榉眠@些藥物有潛在的嚴(yán)重后果(Physician’s DeskReference，PDRElectronic LibraryTM，2002)。較短時(shí)間的口服抗真菌治療會(huì)降低來(lái)自有害副作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如肝臟毒性和藥物間的相互作用。
PenlacTM抗真菌甲漆是美國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)的治療趾甲和指甲霉菌病的局部治療處方。它包含8％的環(huán)吡司，一種能抑制指甲中皮膚真菌生長(zhǎng)的廣譜抗真菌藥物。PenlacTM可以僅僅用來(lái)治療輕微至中等形式的甲霉菌病，不包括甲床(甲板的根部)中的真菌感染。雖然PenlacTM應(yīng)用安全方便，沒(méi)有全身副作用，但治療效果是低的(例如低于12％)并且治療期長(zhǎng)(例如每天應(yīng)用持續(xù)48周)(Physician’s DeskReference，PDRElectronic LibraryTM，2002)。由于延長(zhǎng)治療方法，病人順從性可能是差的，這將進(jìn)一步降低治療的效果。
Mikami，Y等報(bào)導(dǎo)了將咪康唑和氟康唑以亞-MIC水平同時(shí)應(yīng)用于白色念珠菌，可在活體外獲得增高的活性水平(Mycoses 3511-12，321-7，Nov-Dec，1992)。他們對(duì)咪康唑和氟康唑在體外聯(lián)合作用于白色念珠菌做了研究。當(dāng)測(cè)定了最小(MIC)和亞最小(sub-MIC)抑制濃度，以及部分抑制濃度(FIC)時(shí)，所述聯(lián)合在正好低于它們各自MICs(在亞-MIC水平)的濃度時(shí)有效。然而，并沒(méi)有證明對(duì)于克柔假絲酵母(Candida krusei)有增強(qiáng)的效果。作者沒(méi)有討論任何關(guān)于如何應(yīng)用他們的發(fā)現(xiàn)的細(xì)節(jié)，也沒(méi)有顯示氟康唑和其他咪唑以及三唑?qū)τ诎咨钪榫?Candida albicans)或皮膚真菌例如深紅色發(fā)癬菌(Trichophyton rubrum)和絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)是否有增強(qiáng)的效果。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的組合物、應(yīng)用的方法以及療法和試劑盒提供了一種可預(yù)測(cè)，刺激最小的方法，它應(yīng)用全身和局部治療來(lái)治療局部感染。本發(fā)明的組合物、應(yīng)用的方法以及療法和試劑盒使得病人的癥狀更快緩解，完全消除了潛在的藥物藥物間的相互作用，明顯降低了過(guò)敏和刺激的潛在可能性，為病人和醫(yī)生提供了一種安全、有效和方便的產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明的組合物和方法涉及應(yīng)用提高病人選擇和興趣的新型組合物、療法和試劑盒對(duì)真菌和細(xì)菌感染的新治療。
通常，本發(fā)明的組合物、應(yīng)用的方法和試劑盒涉及聯(lián)合治療患有局部真菌或細(xì)菌感染的病人，采用全身藥物遠(yuǎn)離感染部位給藥并將一種新型的局部組合物應(yīng)用于感染局部位置，它能緩解感染的癥狀，例如癢、疼痛、炎癥等等。
遠(yuǎn)離施用包含抗真菌或抗菌活性成分(或其他藥物有效部分)的抗真菌或抗菌藥物可以通過(guò)工藝中普通技術(shù)員所知的任何方法完成，包括，但不局限于口服、胃腸外、經(jīng)皮、口腔、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。所述藥物應(yīng)該被包括在包含處于藥學(xué)上可接受載體中的藥物有效量活性成分的組合物中。如果給藥超過(guò)一次劑量，藥物中活性成分的劑量水平可以是每個(gè)劑量都相同，或可以一開始以較高的水平或藥丸給藥，接著以較低的維持劑量給藥。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，將一種口服抗真菌藥物和一種局部抗真菌藥物聯(lián)合施用，來(lái)治療真菌感染。
一系列的咪唑在應(yīng)用于陰道時(shí)，已被批準(zhǔn)為抗真菌藥物。這些抗真菌產(chǎn)品用作非處方藥物，例如乳膏、栓劑、陰道片劑、軟明膠膠囊和軟膏，和用作處方用藥的乳膏和栓劑。這些產(chǎn)品根據(jù)臨床研究證明了其治療陰道感染的安全性和有效性，這些研究是美國(guó)食品和藥物管理部門批準(zhǔn)上市以及在批準(zhǔn)后長(zhǎng)期應(yīng)用所需要的。這些產(chǎn)品不光效果不同，并且顧客的選擇和興趣也不同。
在所述發(fā)明組合物、應(yīng)用的方法以及療法和試劑盒的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，可服用一種口服抗真菌藥物，如氟康唑可被用來(lái)治療陰道真菌感染，以現(xiàn)在批準(zhǔn)的劑量(大約150mg單劑量或更大)，或以較低劑量(優(yōu)選的從大約75mg-100mg，但可能少于大約125mg)。同時(shí)或接下來(lái)的總共藥7天，病人將局部外用組合物應(yīng)用于她的外陰，大約每天1-3次。更優(yōu)選的，局部外用組合物可應(yīng)用于外陰大約少于5天。奇怪的是，我們發(fā)現(xiàn)包含氟康唑的局部組合物要比現(xiàn)在應(yīng)用的許多局部抗真菌組合物刺激小。我們希望同時(shí)局部和全身施用氟康唑要比單純?nèi)斫o藥會(huì)導(dǎo)致更快的緩解的速度、更快的治愈的速度，更快更好的完全治愈，并且更持久的治愈而不復(fù)發(fā)。
本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選的包含一種用合適配制的局部組合物包裝的口服藥物，它能減輕局部感染的癥狀。更優(yōu)選的是，所述試劑盒應(yīng)包含一種口服藥物以及一種包含治療局部感染活性成分的局部組合物，所述活性成分處于一種藥學(xué)上可接受的載體中，所用的量不會(huì)刺激感染的局部。
更優(yōu)選的，在所述發(fā)明試劑盒的一種實(shí)施方案中，所述試劑盒應(yīng)包含口服的氟康唑和硝酸咪康唑乳膏。優(yōu)選的，所述口服氟康唑以大約150mg的量存在，所述乳膏應(yīng)包含組合物重量大約2％的硝酸咪康唑。
最優(yōu)選的，一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒應(yīng)包含口服的氟康唑和含有組合物重量大約1～3％氟康唑的乳膏。本發(fā)明的試劑盒提供了可預(yù)測(cè)和可控制劑量的口服和局部藥物，它們會(huì)產(chǎn)生全身和來(lái)自局部感染癥狀的緩解，并且對(duì)于受感染組織不產(chǎn)生其他刺激。這就為現(xiàn)在醫(yī)療中的病人提供了獨(dú)特的有利之處，他們接受口服藥物，如果在指導(dǎo)下，選擇一種局部乳膏用于他或她自己。自己-選擇的局部制劑結(jié)果是不可預(yù)測(cè)的，會(huì)導(dǎo)致或潛在的有藥物藥物間的相互作用或?qū)τ谝呀?jīng)發(fā)光的并可能被侵蝕感染的組織產(chǎn)生不必要的附加刺激。
本發(fā)明的局部外用組合物可包括一種抗真菌活性藥物、一種抗菌活性藥物或既抗真菌又抗菌的藥物，或雙重作用的活性成分或藥物。可接受的抗真菌藥物優(yōu)選的是氯二甲酚、十一烯酸、硫化硒、托萘酯或氯碘羥喹(lodochlorohydroxyquine)等。某些吡咯抗真菌藥物和它們的鹽和酯也同樣被應(yīng)用。優(yōu)選的，咪唑抗真菌藥物可應(yīng)用于本發(fā)明的組合物和方法中。更優(yōu)選的，所述抗真菌藥物可選自下面氟康唑、替硝唑、塞克硝唑、硝酸咪康唑、益康唑、甲硝唑、伊曲康唑、特康唑、posaconazole、ravuconazole、酮康唑、克霉唑、sapirconazole等，以及它們的鹽和酯。
可接受的抗菌藥物優(yōu)選的是甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、氯潔霉素、陰道酸化/緩沖藥物等等。這樣的抗真菌藥物對(duì)于局部抗感染有幫助。然而，所述發(fā)明局部外用組合物不需要內(nèi)部應(yīng)用以便接觸感染的內(nèi)部位置，因此避免了現(xiàn)行療法產(chǎn)生的滲漏不適副反應(yīng)和麻煩。
所述發(fā)明局部外用組合物也包含一種殺菌藥物，例如碘酒、碘伏、葡萄糖酸氯乙定(chlorohexidine)、硫柳汞或過(guò)氧化氫等。這樣的局部外用組合物可幫助治療任何外陰繼發(fā)性皮膚感染。
本發(fā)明的局部外用組合物也包含皮膚保護(hù)劑。通過(guò)保護(hù)皮膚，所述組合物不僅緩解了感染部位，它還保持了皮膚的完整性防止其他的損害和疼痛。皮膚保護(hù)劑包括尿囊素、可可油、二甲聚硅氧烷、高嶺土、鯊魚肝油、凡士林、植物油、氧化鋅和其他為工藝中技術(shù)員所知的物質(zhì)。
局部麻醉劑和抗組胺劑也可以被運(yùn)用于本發(fā)明的局部外用組合物中，這樣可以減輕由局部感染引起的疼痛和癢。在本發(fā)明的局部外用組合物中有用的局部麻醉劑和抗組胺劑包括苯佐卡因、利多卡因、地布卡因、苯甲醇、樟腦、雷瑣辛、薄荷醇和鹽酸苯海拉明等等。
抗炎藥物如皮質(zhì)甾類，包括醋酸氫化可的松，也可以運(yùn)用于本發(fā)明的局部外用組合物中。
本發(fā)明的局部外用組合物可以是乳劑的形式，例如乳膏、洗劑、軟膏、粉末、微乳劑、脂質(zhì)體或是凝膠和液體。乳劑包括水中油或油中水乳劑。本發(fā)明的局部外用組合物也包括陰道內(nèi)的劑量形式，例如乳膏、軟膏、凝膠、明膠膠囊、栓劑等等。
優(yōu)選的，所述發(fā)明乳劑組合物是水中油(O/W)乳劑，其中油相被認(rèn)為是內(nèi)部或分散相，而水相被認(rèn)為是外部或連續(xù)相。所述發(fā)明組合物的油相優(yōu)選的包含鯨蠟醇、硬脂醇、異丙基肉豆蔻酸酯。所述水相優(yōu)選的包含丙二醇、氫氧化鉀和水。
當(dāng)一種活性成分，例如抗真菌化合物，溶解在水中時(shí)，所述成分溶解在水相。例如氟康唑是水溶性的，并溶解在所述組合物的水相中。在其他情況中，所述活性成分不是水溶性的，因此它在乳劑形成之后優(yōu)選均勻的分散和懸浮于整個(gè)乳劑中。例如，硝酸咪康唑是這樣分散的。苯甲酸或類似的防腐劑可用作防腐劑保護(hù)局部制劑沒(méi)有細(xì)菌的生長(zhǎng)。
在本發(fā)明的乳劑組合物中，一種鯨蠟醇和硬脂醇混合物，作為輔助乳化劑，賦予所述發(fā)明組合物的油相大約為15的HLB(親水親脂平衡)值，賦予所述乳劑所希望的稠度和堅(jiān)硬度。優(yōu)選的，為了實(shí)現(xiàn)這些特點(diǎn)，在所述發(fā)明組合物中應(yīng)用的乳化劑HLB值和油相是匹配的。
一種用作軟化劑和潤(rùn)滑劑的酯包含在所述組合物中。所述酯優(yōu)選的是脂肪酸酯，選自硬脂酸異丙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和月桂酸異丙酯。最優(yōu)選的所述酯是十四烷酸異丙酯。所述酯提供了光滑的乳劑，潤(rùn)滑性使得它可以容易的應(yīng)用和散布于外陰部分。
優(yōu)選的，丙二醇作為濕潤(rùn)劑包含進(jìn)來(lái)，阻止乳劑的干燥和由于水分丟失而痂形成。所述濕潤(rùn)劑也用來(lái)將抗真菌藥物完全溶解在水相中，如氟康唑或增加抗真菌藥物的溶解性，如硝酸咪康唑。在本發(fā)明的組合物中應(yīng)用的濕潤(rùn)劑濃度也用作抗菌劑。
聚山梨醇酯60優(yōu)選的在本發(fā)明的組合物中用作表面活性劑，因?yàn)橛捎陂L(zhǎng)時(shí)間在陰道組合物中應(yīng)用，它已經(jīng)建立了安全史。這種表面活性劑的HLB值大約是15.0，和所述發(fā)明組合物乳劑實(shí)施方案中的油相HLB值(15.2)十分接近，因此它有效的乳化了乳劑。所以聚山梨醇酯60在優(yōu)選的以大約3％-4％的濃度應(yīng)用時(shí)，有效的乳化了乳劑并賦予乳劑穩(wěn)定的粘度。和商業(yè)上應(yīng)用的乳劑不一樣，本發(fā)明的組合物不需要應(yīng)用兩種獨(dú)立的表面活性劑。單獨(dú)一種表面活性劑，HLB值大約是15(和所述組合物油相的HLB值接近)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它會(huì)賦予乳劑新的粘度特征。
在配制本發(fā)明的陰道乳劑過(guò)程中，優(yōu)選的應(yīng)用以下總組合物重量的百分比。
鯨蠟醇1％-7％硬脂醇5％-15％十四烷酸異丙酯1％-5％丙二醇10％-25％聚山梨醇酯60 1％-5％抗真菌化合物 0.4％-10％氫氧化鈉或氫氧化鉀將pH充分調(diào)整在3-7之間水加足至100％
本發(fā)明的凝膠組合物優(yōu)選的是含水凝膠，其中所述抗真菌藥物要么完全溶解在凝膠賦形劑中，如氟康唑，要么懸浮在凝膠賦形劑中，如硝酸咪康唑。
所述凝膠劑，優(yōu)選的是纖維素聚合物，優(yōu)選的選自羥-或羧-烷基纖維素。更優(yōu)選的，所述凝膠劑選自羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及它們的聯(lián)合等等。最優(yōu)選的，所述凝膠劑是羧甲基纖維素鈉。
多元醇被用作濕潤(rùn)劑和增塑劑，選自多元醇，包括丙二醇、甘油或低分子量聚乙二醇，例如聚乙二醇300或聚乙二醇400或它們的聯(lián)合等等。更優(yōu)選的，所述多元醇是丙二醇和甘油或它們的聯(lián)合。
在所述發(fā)明凝膠組合物中應(yīng)用的多元醇起增塑劑的作用，它用來(lái)穩(wěn)定凝膠和增加它們的粘度。這些多元醇或它們的聯(lián)合用來(lái)溶解抗真菌活性成分，例如氟康唑。因此，例如氟康唑在本發(fā)明的凝膠組合物中是相對(duì)完全溶解的狀態(tài)。多元醇也起濕潤(rùn)劑的作用，以便將水分保留在組合物中，防止水分丟失并且保護(hù)凝膠，使其不干燥在表面不形成痂。
纖維素聚合物可用作凝膠劑，它們起懸浮劑、粘度形成劑、增稠劑和膜形成劑的作用。此外，優(yōu)選的在所述發(fā)明組合物中應(yīng)用的纖維素聚合物是水狀膠體。這樣的水狀膠體保護(hù)了陰道粘膜減少了刺激。
乳酸優(yōu)選的被用來(lái)調(diào)整凝膠的pH值，雖然可以應(yīng)用任何對(duì)于工藝中那些技術(shù)員來(lái)說(shuō)已知的pH調(diào)節(jié)劑。所述優(yōu)選的pH值在大約3.5-5.5之間。由于一些抗真菌藥物如氟康唑的溶解性是依賴于pH值的，所以為了能最大限度的溶解所述活性成分，將活性成分的pH值調(diào)整至合適的水平是優(yōu)選的。例如氟康唑的溶解性在這個(gè)優(yōu)選的pH值范圍內(nèi)確實(shí)是最大的。這也同樣是陰道應(yīng)用的優(yōu)選pH值，因?yàn)榻】店幍赖膒H值在大約3.5-5之間。
在配制本發(fā)明的陰道凝膠組合物過(guò)程中，優(yōu)選的應(yīng)用以下總組合物重量的百分比。
丙二醇 15％-25％甘油 5％-15％纖維素膠 1％-4％抗真菌化合物 0.25％-2％乳酸 充分將pH值調(diào)整至3-7水 加足至100％
本發(fā)明的洗劑組合物將多元醇例如丙二醇和甘油與生育酚或維生素E一起應(yīng)用來(lái)溶解在外陰道局部應(yīng)用的抗真菌藥物。這些應(yīng)用的洗劑是新的，因?yàn)樗鶓?yīng)用的抗真菌藥物實(shí)際上是完全溶解的，包括硝酸咪康唑，已知它很難溶解在工藝中所知的各種溶劑中。這些可溶的組合物一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是只要給予極少量吡咯抗真菌化合物就能獲得理想的緩解。這些應(yīng)用使得它們所用于的組織如外陰部分有潤(rùn)滑和光滑的感覺(jué)。
在配制所述發(fā)明外陰洗劑組合物的過(guò)程中，優(yōu)選的應(yīng)用以下總組合物重量的百分比。
丙二醇 35％-50％甘油45％-55％醋酸生育酚 0.25％-1％抗真菌化合物0.25％-2％滾球的應(yīng)用運(yùn)用了理想熔點(diǎn)的聚乙二醇，例如聚乙二醇1000，它的熔點(diǎn)大約在37-40之間，以及聚乙二醇1450，它的熔點(diǎn)大約在43-46之間，來(lái)形成一種滾球制劑，能用它來(lái)應(yīng)用所述抗真菌或其他活性成分，使它們完全溶解在聚乙烯基質(zhì)中。一種脂肪酸醇，優(yōu)選的硬脂醇被加入，來(lái)提供硬度和白度，從而改善美觀。維生素E可被用來(lái)提高滾球制劑的潤(rùn)滑性。本發(fā)明的滾球制劑完全是水溶性的，因此是可洗滌的。所以，這些組合物相對(duì)來(lái)說(shuō)是不臟的。
在配制所述發(fā)明滾球制劑的過(guò)程中，優(yōu)選的應(yīng)用以下總組合物重量的百分比。
聚乙二醇100090％-95％聚乙二醇14503％-7％醋酸生育酚 0.5％-1％抗真菌化合物0.25％-2％硬脂醇 0.25％-1.5％所述發(fā)明局部外用組合物可通過(guò)手動(dòng)應(yīng)用輸送。然而，為了避免污染輸送，并保持局部產(chǎn)品和感染部位接觸，也可以通過(guò)棒、拭子、擦拭、衛(wèi)生墊、褲襯里(pantyliner)、沖洗、噴霧、滾搽、洗發(fā)劑、沉淀清洗劑溶液或膜-形成組合物包括涂甲漆等應(yīng)用。
在所述發(fā)明療法的一種實(shí)施方案中，病人可服用單劑量口服氟康唑，大約是25-150mg(雖然也可以應(yīng)用更高的劑量，優(yōu)選的從大約150-250mg)并同時(shí)應(yīng)用一種局部外用乳膏包含大約0.5％-5％，優(yōu)選3％的氟康唑或一種包含大約0.25％-5％，優(yōu)選1.5％的氟康唑凝膠。這種局部外用組合物每天可應(yīng)用1-3次，持續(xù)1-7天。我們相信將這種局部外用乳膏和全身口服抗感染藥聯(lián)合應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致癥狀緩解出乎意料的快。此外，我們相信口服藥物的劑量會(huì)基本上低至大約100mg，因此降低了副反應(yīng)和藥物間相互作用的發(fā)生率。
在所述發(fā)明組合物和方法的另外一種實(shí)施方案中，服用一種口服劑量抗菌藥，例如甲硝唑可以和包含一種或多種抗菌藥物的局部外用組合物同時(shí)應(yīng)用，用來(lái)治愈細(xì)菌性陰道炎。作為選擇，服用一種口服劑量的抗菌藥物可以和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤(rùn)滑劑或皮膚保護(hù)劑的局部外用組合物同時(shí)應(yīng)用。例如，全身治療的口服給藥可以通過(guò)每天應(yīng)用1-3次包含吡咯的乳膏、洗劑或凝膠，持續(xù)大約1-7天來(lái)同時(shí)進(jìn)行。
另一方面，服用一種口服劑量的抗菌藥物可以和包含一種緩沖劑的陰道內(nèi)緩沖組合物組合物同時(shí)應(yīng)用，優(yōu)選的和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤(rùn)滑劑或皮膚保護(hù)劑的局部外用組合物同時(shí)應(yīng)用。奇怪的是，應(yīng)用所述陰道內(nèi)緩沖組合物和全身給藥的抗菌藥物一起作用完全消除了致病菌，使得惡臭和不正常分泌物的癥狀減到最小，并促使陰道內(nèi)有益菌的重新定居。優(yōu)選的，在全身施用抗菌藥物后，應(yīng)用所述發(fā)明陰道內(nèi)緩沖組合物持續(xù)大約3周，雖然這樣的應(yīng)用可持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間。
在所述發(fā)明另外的一種實(shí)施方案中，口服氟康唑可以和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤(rùn)滑劑或皮膚保護(hù)劑的局部外用組合物一起給藥用來(lái)治愈外陰陰道炎的發(fā)生。
在實(shí)踐中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選的可作為同時(shí)包含口服劑量藥物和局部外用組合物的試劑盒提供在一個(gè)管中，以供手工或用涂藥器、拭子、衛(wèi)生巾、褲襯里、棒、擦拭或噴霧應(yīng)用。
在本發(fā)明的另外一種實(shí)施方案中，口服藥物，例如氟康唑等，可以被服用治療陰道真菌感染，以現(xiàn)在批準(zhǔn)的劑量(大約150mg單劑量或更高)或以較低劑量(優(yōu)選的，大約75mg-100mg，但更優(yōu)選的大約少于125mg)。同時(shí)或接著的應(yīng)用總共7天，病人應(yīng)該陰道內(nèi)(例如進(jìn)入她的陰道)每天施用包含一種或多于一種抗感染藥物的陰道組合物。更優(yōu)選的，可以將所述陰道組合物應(yīng)用于外陰大約3天，最優(yōu)選的是1天。和口服氟康唑治療一起應(yīng)用的同時(shí)，所述陰道內(nèi)組合物可以和或不和先前描述了外陰組織局部外用組合物一起應(yīng)用。
在本發(fā)明的組合物和方法中應(yīng)用的抗感染藥物可選自抗真菌、抗細(xì)菌、抗病毒、益生藥物或它們的聯(lián)合。所述抗真菌藥物優(yōu)選的是吡咯，更優(yōu)選的是咪唑，包括但不局限于下面的伊曲康唑、氟康唑、沃利康唑(voriconazole)、特康唑、sapirconazole、芬替康唑、舍他康唑、posaconazole、酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、聯(lián)苯芐唑、butaconazole、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、elubiol、異康唑、氟三唑、以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和其他同類物。所述抗真菌藥物也可以是一種丙烯胺或來(lái)自于其他化學(xué)家族的物質(zhì)，包括但不局限于，特比萘芬、萘替芬、阿莫羅芬、布替那芬、環(huán)吡司、灰黃霉素、十一烯酸、鹵普羅近、托萘酯、制霉菌素、碘、利洛吡司、BAY108888、絳紅霉素以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。所述抗菌藥物優(yōu)選的包括但不局限于甲硝唑、氯潔霉素(clindamycine)、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、refaximin、丙大觀霉素、絳紅霉素和它們藥學(xué)上可接受的鹽等。所述抗病毒藥物優(yōu)選的包括但不局限于免疫調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選的咪喹莫特(lmiquimod)，它的衍生物，podofilox、鬼臼樹脂、α-干擾素、reticulos、西多福韋、壬苯醇醚-9和它們藥學(xué)上可接受的鹽。所述益生藥物優(yōu)選的是益生有機(jī)體，包括但不局限于，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，優(yōu)選是鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、發(fā)酵乳桿菌(L.fermentum)、干酷乳桿菌(L.casei)、路氏乳桿菌(L.reuteri)、卷曲乳桿菌(L.crispatus)、植物乳桿菌(L.plantarum)、類干酪乳桿菌(L.paracasei)、詹氏乳桿菌(L.jensenii)、加氏乳桿菌(L.gasseri)、纖維二糖乳桿菌(L.cellobiosis)、短乳桿菌(L.brevis)、德氏乳桿菌(L.delbrueckii)、瑞士乳桿菌(L.helveticus)、唾液乳桿菌(L.salivarius)、丘狀菌落乳桿菌(L.collinoides)、布氏乳桿菌(L.buchneri)、羅氏乳桿菌(L.rogosal)、雙歧乳桿菌(L.bifidum)、雙歧雙歧桿菌(B.bifidum)、短雙歧桿菌(B.breve)、青春雙歧桿菌(B.adolescetis)或長(zhǎng)雙歧桿菌(B.longum)等。
在所述發(fā)明另外一種實(shí)施方案中，服用口服藥物如氟康唑可以批準(zhǔn)劑量用來(lái)治療皮膚真菌感染，例如大約150mg或更低劑量。同時(shí)和接下去的應(yīng)用總共大約7天，病人每天將包含一種或多種抗感染藥物的局部組合物，例如抗真菌藥物應(yīng)用到他或她的皮膚上。
優(yōu)選的，治療皮膚真菌感染的口服劑量每周給予一次，持續(xù)4周，更優(yōu)選的持續(xù)2周，最優(yōu)選的給予一次作為單劑量治療。在局部組合物中的抗真菌藥物優(yōu)選的是咪唑，包括咪康唑、益康唑和酮康唑。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服氟康唑和包含另外一種咪唑抗真菌化合物的局部組合物一起用來(lái)治療局部真菌感染。我們相信在氟康唑和咪唑之間會(huì)存在積極的抗感染作用，它們會(huì)縮短協(xié)同治療皮膚真菌感染的時(shí)間，例如腳癬、體癬、股癬和頭癬。優(yōu)選的，給予一次口服氟康唑劑量以及一種局部抗真菌組合物施用7天或更少，優(yōu)選的為3天。
也希望所述發(fā)明局部抗真菌組合物能使得不適癥狀快速緩解，例如癢、皮疹和鱗屑，通過(guò)快速消滅附著在表皮的真菌，阻止刺激皮膚毒素的形成，然而口服氟康唑治療保證了迅速并確實(shí)完全消除在表皮粘膜層下面的感染。
在所述發(fā)明另外一種實(shí)施方案中，口服藥物，例如氟康唑或其他有效的全身抗真菌化合物可被服用來(lái)治療腳趾甲或手指甲真菌感染(甲霉菌病)。一種有效劑量的氟康唑可以大于，但優(yōu)選的就是大約150mg，或更低劑量(優(yōu)選的，大約75mg-100mg，但可能少于125mg)，可給藥一至多天總共持續(xù)6-12個(gè)月。病人優(yōu)選的每天應(yīng)用，更優(yōu)選的每周一次或兩次，包含一種或多種抗感染藥物的局部組合物，例如抗真菌藥物，將它們應(yīng)用于他或她被真菌感染的指甲和周圍皮膚。優(yōu)選的，治療指甲真菌感染的口服氟康唑劑量每周給予一次，持續(xù)大約12周，更優(yōu)選的大約8周，最優(yōu)選的大約4周。在局部組合物中抗真菌藥物優(yōu)選的是咪唑，包括咪康唑、益康唑和酮康唑。奇怪的是，氟康唑和咪唑的聯(lián)合應(yīng)用使得指甲真菌感染的協(xié)同治療所需時(shí)間要比預(yù)期的短。來(lái)自所述局部組合物的抗真菌藥物滲入甲板并進(jìn)入下面的甲床，而口服氟康唑從血液循環(huán)遷移進(jìn)入指甲基質(zhì)和甲床，并進(jìn)入甲板發(fā)揮抗真菌作用，基本上完全消滅指甲和周圍皮膚組織中的真菌病原體。
這種聯(lián)合治療應(yīng)提供比現(xiàn)在應(yīng)用的局部甲霉菌病產(chǎn)品有更好的效果和更短的治療時(shí)間，所需要的口服氟康唑要比現(xiàn)在口服治療少，因此減少了任何潛在的藥物副作用。在其他實(shí)施方案中，其他被批準(zhǔn)的抗真菌化合物也可以以相似的方法口服施用和局部抗真菌治療一起獲得較短的治療持續(xù)時(shí)間、更低可能的副作用和更好的病人順從性。
所述發(fā)明中用來(lái)治療皮膚和指甲真菌感染的局部抗真菌組合物可以是任何藥學(xué)上可接受的劑量形式，包括但不局限于乳劑、洗劑、溶液、噴霧、氣溶膠、粉末、軟膏、凝膠、膜形成制劑、沉淀制劑、甲漆、漂洗制劑、洗發(fā)劑和調(diào)節(jié)劑。
以下所述發(fā)明組合物、療法和方法的實(shí)施例起闡明但不局限所述發(fā)明范圍的作用。
實(shí)施例1局部外用乳劑的例子A抗真菌乳劑所述發(fā)明一種抗真菌乳劑可應(yīng)用下面的成分，通過(guò)上面給出的和那些為工藝中普遍技術(shù)員所知的步驟制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3.00硬脂醇 8.50異丙基肉豆蔻酸酯 1.00丙二醇 20.00聚山梨醇酯60 3.00咪唑抗真菌藥物 0.25-2.00(優(yōu)選的是氟康唑和硝酸咪康唑)苯甲酸 0.10-0.50氫氧化鉀或 pH值調(diào)整至乳酸 3.5-5.5水 QS至100％B.抗菌組合物本發(fā)明的抗菌組合物可應(yīng)用以下成分制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3硬脂醇 8.5異丙基肉豆蔻酸酯 1丙二醇 20聚山梨醇酯60 3抗菌藥物 0.25-2(甲硝唑)苯甲酸 0.1-0.5氫氧化鉀或 pH值調(diào)整至乳酸 3.5-5.5水 QS至100％
C.潤(rùn)膚組合物一種潤(rùn)膚組合物可根據(jù)所述發(fā)明應(yīng)用以下成分制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3硬脂醇 8.5異丙基肉豆蔻酸酯1丙二醇 20聚山梨醇酯603潤(rùn)滑藥物約0.25-2(例如鯊魚肝油)苯甲酸 0.1-0.5氫氧化鉀或 pH值調(diào)整至乳酸3.5-5.5水 QS至100％D.凝膠組合物一種局部外用的凝膠組合物可根據(jù)所述發(fā)明應(yīng)用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑 1丙二醇 20甘油10纖維素羧甲醚2乳酸(pH值調(diào)整至3.5-5.5)純水QS至100％E.洗劑組合物一種局部外用的洗劑組合物可根據(jù)所述發(fā)明應(yīng)用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑或硝酸咪康唑 0.25丙二醇 44.25甘油 50維生素E0.5總計(jì) 100％
F.滾球組合物一種局部外用的滾球組合物可根據(jù)所述發(fā)明應(yīng)用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑或硝酸咪康唑 0.25聚乙二醇100094.00聚乙二醇14504.00維生素E 0.25硬脂醇 0.50總計(jì)100％實(shí)施例2當(dāng)和包含抗真菌活性成分的局部外用組合物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需要的較低劑量的口服抗真菌活性藥物包含(1)大約100mg或(2)大約75mg氟康唑的口服劑量可以以單次口服劑量和一種包含氟康唑的外用乳劑、凝膠或洗劑聯(lián)合應(yīng)用，正如上面例1A、1D或1E所述的，每天應(yīng)用大約1-3次，持續(xù)大概1-7天。
所述新型的口服和局部氟康唑聯(lián)合療法將在雙盲、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)中研究，評(píng)估陰道酵母菌感染的治愈效果以及通過(guò)病人評(píng)價(jià)外陰陰道癥狀緩解的速度和完全度。將指導(dǎo)病人在基準(zhǔn)調(diào)查那天服用一次口服片劑。在完成篩選步驟后，指導(dǎo)病人在服用單次口服劑量后每天將局部制劑用至外陰2-3次持續(xù)7天。當(dāng)在21-30天后安排的回訪時(shí)，評(píng)價(jià)治療真菌臨床治愈率。
實(shí)施例3當(dāng)陰道抗真菌藥物和局部外陰組合物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，感覺(jué)到癥狀緩解更快(臨床治愈)一種口服氟康唑和不包含抗真菌藥物的局部外陰組合物的聯(lián)合療法將在雙盲、隨機(jī)平行組臨床試驗(yàn)中研究，評(píng)估陰道酵母菌感染的治愈效果以及通過(guò)病人評(píng)價(jià)外陰陰道癥狀緩解的速度和完全度。
在完成篩選步驟后，將指導(dǎo)病人在基準(zhǔn)調(diào)查那天服用一次口服片劑。病人在服用單次口服劑量后每天將局部制劑用至外陰2-3次持續(xù)7天。在施用口服片劑并應(yīng)用局部制劑后，病人將每半小時(shí)記錄一次她們的外陰陰道癥狀，持續(xù)3小時(shí)(30分、60分、90分、120分、150分和180分)。接著，在第2-7天，病人將記錄她們的癥狀和應(yīng)用乳劑的日期和次數(shù)。也記錄癥狀開始部分緩解的時(shí)間以及完全緩解的時(shí)間。
實(shí)施例4局部外用組合物的新型輸送形式A.涂藥器棒或拭子一種棒帶有浸透了乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的棉花尖涂藥器可被用來(lái)應(yīng)用所述配方1A、1D或1E，每天大約1-3次，持續(xù)1-7天。
B.擦拭一種由軟的非紡織或紡織物構(gòu)成的1.5”×1.5”拭子，優(yōu)選是浸透乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的棉花和人造纖維混合物，每天應(yīng)用1-3次，持續(xù)1-7天。
C.衛(wèi)生墊或褲襯里一種浸透乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的衛(wèi)生巾或褲襯里，每天應(yīng)用1-3次，持續(xù)1-7天。
D.噴霧通過(guò)泵或氣溶膠將洗劑(例1E)作噴霧用，每天1-3次，持續(xù)1-7天。
所述氣溶膠噴霧包括以下組分推進(jìn)劑容器閥和致動(dòng)器產(chǎn)品濃縮液所述產(chǎn)品濃縮液包含溶解狀態(tài)的抗真菌藥，作為例1E的澄清溶液。
所述優(yōu)選的推進(jìn)劑是碳?xì)浠衔锿七M(jìn)劑，選自丁烷、異丁烷或丙烷或它們的聯(lián)合。
容器可以是白鐵的、鋁的、不銹鋼或玻璃的，必須在130°F下耐受140-180psig的壓力。
所應(yīng)用的閥將出自由食物和藥品管理局關(guān)于藥物氣溶膠批準(zhǔn)的材料構(gòu)成。
所述致動(dòng)器可以是這樣的，它能傳輸和引導(dǎo)以合適并所希望的形式的噴霧，使得閥容易開放和關(guān)閉。
E.滾搽例1F可被應(yīng)用于一種和滾球接觸的貯器，每天應(yīng)用1-3次，持續(xù)1-7天。
例5口服施用氟康唑并且外部應(yīng)用硝酸咪康唑，包括應(yīng)用乳劑組合物聯(lián)合療法包括單劑量的口服氟康唑和包含1-4％硝酸咪康唑的外用外陰乳劑。
所述乳劑和商業(yè)得自于Monistat-7或Monistat-3(Personal Products公司，Skillman，新澤西)的硝酸咪康唑配方是相同的，每天外用1次、2次或3次，持續(xù)1-7天。
實(shí)施例6氟康唑在體外人皮膚中的滲透。
6A.體外1％氟康唑凝膠和3％氟康唑乳劑滲透通過(guò)人陰道粘膜。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)是為了評(píng)價(jià)1％氟康唑凝膠(例1D)或3％氟康唑乳劑(例1A)通過(guò)人陰道粘膜的滲透。全厚的人陰道粘膜從國(guó)家疾病研究中心(Philadelphia，PA)或人類組織合作網(wǎng)(Philadelphia，PA)獲得。
剪切陰道粘膜并放在5-mm直徑的Franz彌散細(xì)胞上(n＝3)。正常的鹽溶液(也包含0.01％的抗菌藥物)用作接收液體。將所述接收液體用磁攪拌棒混合，通過(guò)循環(huán)水浴保持在37℃，其中循環(huán)水通過(guò)彌散細(xì)胞的水套。在使用前用3H-水評(píng)價(jià)人陰道粘膜的完整性。
在研究的一開始，應(yīng)用注射器將大約100μl劑量的氟康唑凝膠或乳劑用在粘膜表面。接著在施用劑量后用石蠟?zāi)じ采w供體細(xì)胞實(shí)現(xiàn)阻斷，從而模擬了應(yīng)用環(huán)境。在施用劑量后72小時(shí)定期的對(duì)接收液體取樣(300μl)。每次取樣后，所述彌散細(xì)胞重新用新鮮接收液體補(bǔ)充至所述記錄的體積。通過(guò)高性能液體色譜法(HPLC)分析接收液體中實(shí)驗(yàn)材料的氟康唑含量。每個(gè)配方中氟康唑滲透通過(guò)人陰道粘膜的通量(穩(wěn)定狀態(tài)滲透率)根據(jù)這個(gè)體外滲透實(shí)驗(yàn)測(cè)定。
氟康唑凝膠和乳劑的通量是0.8±0.4μg/cm2/小時(shí)。
6B.來(lái)自含氟康唑水溶液在體外通過(guò)人尸體皮膚氟康唑的滲透性三種水溶液應(yīng)用于這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)氟康唑-飽和的鹽溶液，氟康唑-飽和45％的丙二醇水溶液，以及氟康唑-飽和的聚乙二醇(PEG)400溶液。分別測(cè)定每種溶液中的氟康唑濃度。一種人尸體皮膚樣本(女性，45歲，腹部)從Philadelphia國(guó)家疾病研究中心獲得，并應(yīng)用padgett氏植皮刀切皮至350μm(Kansas，MO)。所述的實(shí)驗(yàn)步驟和例6A中所述的相似。結(jié)果顯示如下
組成 氟康唑 氟康唑水溶液氟康唑通量(ng/cm2/hr)鹽水 0.5％ 7±2(n＝3)45％丙二醇1.7％ 5(n＝2)45％聚乙二醇 1.5％ 3(n＝2)例6A和6B的滲透結(jié)果證明氟康唑進(jìn)入并通過(guò)人陰道粘膜和皮膚的滲透率是極低的，雖然前者大約是后者的100-200倍。對(duì)于氟康唑皮膚和陰道粘膜的低滲透率這一驚奇的發(fā)現(xiàn)有實(shí)際的意義它表明，在外陰陰道局部應(yīng)用外用氟康唑乳劑或凝膠后，可以被吸收入體內(nèi)的氟康唑量是可以忽略的。因此，局部應(yīng)用的氟康唑會(huì)從靶位點(diǎn)通過(guò)吸收過(guò)程消除。數(shù)據(jù)還證明，如果氟康唑僅僅通過(guò)口服片劑施用給病人，能夠經(jīng)擴(kuò)散通過(guò)皮膚和粘膜屏障到達(dá)外陰陰道部位的氟康唑的量是十分低的。這將解釋臨床的發(fā)現(xiàn)，然而在口服給藥后氟康唑達(dá)到血漿峰濃度的時(shí)間僅僅大約是3小時(shí)(Debruyne D，“氟康唑在淺表的和全身的真菌病中的臨床藥代動(dòng)力學(xué)”，Clinic.Pharmacokinet，331，第52-77頁(yè)，1997年7月)，癥狀開始緩解的平均時(shí)間大約是2.4天(Slavin，MB等“單劑量口服氟康唑和陰道內(nèi)特康唑在治療含珠菌陰道炎中的對(duì)比和實(shí)驗(yàn)性研究”J.Fla.Med.Assoc.，7910，693-696頁(yè)，1992年10月)。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)氟康唑在單劑量口服給藥后，在2-3天內(nèi)到達(dá)陰道組織和陰道液(2000 Physician’s Desk Reference，Medical Economics有限公司，Montvale，NJ，頁(yè)2338-2342)。
因此，局部外用包含氟康唑的乳劑或凝膠不僅僅希望，驚奇的，明顯的減少外陰陰道念珠菌病病人癥狀緩解的開始時(shí)間，而且有延長(zhǎng)治療的作用。它也表明用氟康唑組合物局部治療，可大大減少口服氟康唑的劑量，因?yàn)橐呀?jīng)在局部組織中迅速達(dá)到了較高的藥物濃度。
實(shí)施例7在體外局部氟康唑凝膠和乳劑與商業(yè)上應(yīng)用的硝酸咪康唑乳劑對(duì)組織刺激的對(duì)比評(píng)價(jià)經(jīng)常應(yīng)用體外微粒體酶減少的方法評(píng)價(jià)潛在的真皮刺激，這種方法由Beridge，MV等描述(“應(yīng)用四唑鹽、進(jìn)行細(xì)胞繁殖測(cè)定的生物化學(xué)和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)”Bioclemica，4，papes 14-19，1996)。以下商業(yè)生物測(cè)定試劑盒試劑盒是根據(jù)這個(gè)原則應(yīng)用的EpiDermTM皮膚模型生物測(cè)定試劑盒試劑盒(MatTek公司，Ashland，MA)。簡(jiǎn)單的說(shuō)，生物測(cè)定通過(guò)將試驗(yàn)組合物放置在培養(yǎng)的人表皮細(xì)胞膜表面上測(cè)定其毒性，隨著時(shí)間的過(guò)去通過(guò)接觸試驗(yàn)組合物引起的表皮細(xì)胞死亡百分比提供定量測(cè)定試驗(yàn)組合物的潛在真皮刺激。
先前提及的生物測(cè)定應(yīng)用EpiDermTM皮膚模型生物測(cè)定試劑盒試劑盒實(shí)施，采用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)步驟，應(yīng)用1％氟康唑凝膠(例1D)乳劑、3％氟康唑乳劑(例1A)和一種包含2％硝酸咪康唑商業(yè)上應(yīng)用的外部癥狀(癢)緩解乳劑(monistat？外陰乳劑，Advanced Care Products，Ortho Pharmaceutical公司，Raritan，NJ)。
所述試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)如下，試驗(yàn)組合物 24小時(shí)存活細(xì)胞％1％氟康唑凝膠80％3％氟康唑乳劑97％2％硝酸咪康唑乳劑60％奇怪的是，所述氟康唑凝膠和商業(yè)上應(yīng)用的除癢乳劑相比，在24小時(shí)時(shí)有明顯更高的表皮細(xì)胞存活百分比。當(dāng)比較3％氟康唑和2％硝酸咪康唑乳劑時(shí)，所述對(duì)比更顯著和驚人。結(jié)果表明所有氟康唑組合物要比商業(yè)上應(yīng)用的除癢乳劑刺激小得多，溫和的多。外用除癢組合物的這個(gè)特性對(duì)于病人來(lái)說(shuō)是十分重要的，這種病人已經(jīng)飽受由致病真菌毒素引起的皮膚刺激癥狀之苦。
實(shí)施例8.臨床前的數(shù)據(jù)8A.體外數(shù)據(jù)對(duì)于3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠進(jìn)行體外臨床前EpiDermTM測(cè)定。應(yīng)用所述EpiDermTM皮膚模型生物測(cè)定試劑盒試劑盒評(píng)價(jià)所述試驗(yàn)材料的潛在真皮刺激。應(yīng)用所述MTT轉(zhuǎn)化測(cè)定評(píng)價(jià)暴露于所述試驗(yàn)物質(zhì)后的細(xì)胞代謝，所述各種暴露時(shí)間后的結(jié)果是ET50，持續(xù)暴露導(dǎo)致在試驗(yàn)物質(zhì)處理過(guò)的EpiDermTM培養(yǎng)基中MTT與對(duì)照相比轉(zhuǎn)化降低50％。測(cè)定3％氟康唑乳劑的ET50值要比24小時(shí)大，具有細(xì)胞存活率是97.1％。測(cè)定1％氟康唑凝膠的ET50值要比24小時(shí)大，具有24小時(shí)暴露的細(xì)胞存活百分比是79.7％。因此，這項(xiàng)發(fā)明的3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠配方被預(yù)測(cè)對(duì)于陰道上皮是沒(méi)有刺激的。
應(yīng)用人陰道組織切片的體外經(jīng)皮吸收實(shí)驗(yàn)分別應(yīng)用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠劑在無(wú)限制劑量條件下實(shí)施。進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)72小時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定彌散細(xì)胞接收液體中氟康唑的濃度。實(shí)驗(yàn)測(cè)定的3％氟康唑乳劑的真皮通量(J)是0.8±0.4μg/cm2/小時(shí)(n＝3；95％Cl)，1％氟康唑凝膠劑的真皮通量是0.8±0.4μg/cm2/小時(shí)(n＝3；95％Cl)8B.體內(nèi)毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行10天的兔陰道刺激檢測(cè)，來(lái)測(cè)定3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠對(duì)于陰道上皮的刺激潛力。在這項(xiàng)研究中，對(duì)于它們各自的10只兔組每天分別陰道施用1ml/劑量的3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠，持續(xù)10天。此外，對(duì)于各自的6只兔組每天分別陰道施用1ml/劑量的氟康唑乳劑安慰劑或氟康唑凝膠安慰劑，持續(xù)10天。一個(gè)6只動(dòng)物的模仿對(duì)照也包括在這項(xiàng)研究中。在第10天將所有動(dòng)物殺死。對(duì)兔子每天陰道施用3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑不會(huì)在試驗(yàn)動(dòng)物的外觀、行為或體重增加產(chǎn)生任何明顯的藥理毒性反應(yīng)或副作用。在大體驗(yàn)尸的過(guò)程中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明顯的副作用。將陰道組織固定并提交組織學(xué)分析。對(duì)組織的上皮、白細(xì)胞浸潤(rùn)、血管充血和水腫進(jìn)行評(píng)價(jià)并評(píng)分。對(duì)兔子連續(xù)10天陰道施用3％氟康唑乳劑、氟康唑乳劑安慰劑、1％氟康唑凝膠和氟康唑凝膠安慰劑會(huì)使得陰道刺激最小，陰道上皮的平均綜合分?jǐn)?shù)分別是2.7、3.4、1.7、1.8。所述試驗(yàn)物質(zhì)和安慰劑的平均綜合分?jǐn)?shù)和所述模仿對(duì)照組的綜合分?jǐn)?shù)2.2相似?？偟钠骄鶉?yán)重度分?jǐn)?shù)低于11.5，陰道對(duì)于3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑的反應(yīng)評(píng)分級(jí)是可以接受的。所述3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑對(duì)于兔陰道上皮的刺激是最小。
進(jìn)行3-天的兔陰莖刺激研究。在這項(xiàng)研究中，將0.2ml/劑量的3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑通過(guò)直接應(yīng)用于每組各個(gè)動(dòng)物的陰莖來(lái)給藥，每天持續(xù)4小時(shí)，連續(xù)3天。評(píng)價(jià)5組雄性新西蘭白兔(總共21只)。3只兔子作為接受0.9％鹽水的模仿對(duì)照。每個(gè)試驗(yàn)組中的6只兔子接受3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠。每個(gè)安慰劑組中的3只兔子接受3％氟康唑乳劑的安慰劑或1％氟康唑凝膠的安慰劑。接著檢查所有動(dòng)物的試驗(yàn)部位，并對(duì)給予劑量前、第1天、第2天以及最后治療后大約24小時(shí)和48小時(shí)(第3天和第4天)的紅斑和水腫癥狀進(jìn)行評(píng)分。宏觀上，所有組中都會(huì)產(chǎn)生的少量刺激(瞬間、輕微的紅斑)。微觀上，在模仿對(duì)照組、3％氟康唑乳劑組和氟康唑凝膠安慰劑組中觀察到一些損害。這些損害通常發(fā)生并且和試驗(yàn)物質(zhì)是無(wú)關(guān)的。在氟康唑乳劑安慰劑組、1％氟康唑凝膠組和氟康唑凝膠安慰劑組中觀察到慢性活動(dòng)的炎癥。這種炎癥被認(rèn)為是最小的。1％氟康唑凝膠組全部都有損害但炎癥仍被認(rèn)為是最小的。
在這項(xiàng)研究存活期間作的觀察，和大體驗(yàn)尸觀察一樣表明對(duì)于3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑沒(méi)有明顯的發(fā)現(xiàn)。所有組的平均刺激分?jǐn)?shù)和模仿對(duì)照組的平均刺激分?jǐn)?shù)是相似的。所述3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑被認(rèn)為對(duì)于兔子陰莖上皮是無(wú)刺激的。
在哈特利白化變種豚鼠中評(píng)價(jià)3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠的真皮致敏潛力。用3％氟康唑乳劑局部處理5只雄性和5只雌性的豚鼠，每周一次持續(xù)3周。用1％氟康唑凝膠局部處理5只雄性和5只雌性的豚鼠。在2周的間歇期之后，進(jìn)行攻擊，即用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠局部處理每組20只試驗(yàn)和10只先前未處理的(未實(shí)驗(yàn)的)攻擊對(duì)照豚鼠。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的攻擊反應(yīng)和攻擊對(duì)照動(dòng)物的反應(yīng)作比較。在用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠免疫攻擊后，在24小時(shí)和48小時(shí)的記分間隔分別將所有試驗(yàn)和攻擊對(duì)照動(dòng)物的真皮積分記為0。因此，對(duì)于3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)和攻擊對(duì)照動(dòng)物的組平均真皮分?jǐn)?shù)記為0.0。根據(jù)這項(xiàng)研究，3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠被認(rèn)為在白化豚鼠中不是接觸致敏劑。
實(shí)施例9體內(nèi)口服氟康唑和局部氟康唑的聯(lián)合施用35只陰道感染白色念珠菌的雌性白化兔子隨機(jī)分配至7個(gè)劑量組中，每組5只。一組陰道感染的兔子是未處理的兔，將它們用口服劑量0.5、1.0或2.0mg/kg氟康唑單獨(dú)或聯(lián)合50μl應(yīng)用于陰道周圍的3％氟康唑乳劑治療一次(研究的第一天)。給予劑量72小時(shí)之后，0.5、1.0和2.0mg/kg氟康唑劑量組中分別40％、100％和60％的兔子沒(méi)有白色念珠菌，這是通過(guò)將它們的陰道粘膜培養(yǎng)物和20％為未治療組兔子作比較確定的。聯(lián)合施用口服氟康唑和陰道周圍應(yīng)用3％氟康唑乳劑的兔子在施用0.5、1.0和2.0mg/kg劑量口服氟康唑72小時(shí)后，獲得100％、100％和80％的陰性陰道培養(yǎng)結(jié)果?？梢砸?jiàn)到和口服氟康唑所見(jiàn)的輕微刺激相比，在接受口服氟康唑和3％氟康唑外用乳劑的組中陰道上皮刺激最小。組織學(xué)上，陰道上皮的白細(xì)胞浸潤(rùn)要比接受外用乳劑的組少。這證明了當(dāng)3％氟康唑外用乳劑和口服劑量聯(lián)合應(yīng)用時(shí)癥狀就有緩解。兩種治療中的氟康唑的血清水平是相同的。因此，口服施用氟康唑聯(lián)合3％氟康唑陰道外用乳劑要比單獨(dú)口服氟康唑在治療陰道念珠菌病的效果更好，對(duì)陰道上皮的刺激更小，并且不會(huì)增加氟康唑的全身暴露。
實(shí)施例10口服氟康唑和局部硝酸咪康唑或局部氟康唑的聯(lián)合施用21只接種白色念珠菌的雌性(Hra:NZW)SPF兔子被隨機(jī)分配至4個(gè)劑量組中，組1中有3只兔子，組2至組4中每個(gè)劑量組有6只兔子。分配至組1的兔子不作處理。分配至組2-組4的兔子在第一天口服給藥一次3mg/kg的氟康唑。
氟康唑凝膠(1％)、氟康唑乳劑(3％)或硝酸咪康唑乳劑(2％)以50μ/兔子的劑量體積分別陰道周圍應(yīng)用3天(研究的第1天、第2天和第3天)。沒(méi)有觀察到和試驗(yàn)物質(zhì)相關(guān)的臨床副作用。體重、體重改變和喂養(yǎng)消耗值不受試驗(yàn)物質(zhì)的影響。評(píng)定陰道刺激分?jǐn)?shù)每一組都是最小的，組1-組4的綜合分?jǐn)?shù)分別是3、2、3和4。這些分?jǐn)?shù)表明和硝酸咪康唑2％乳劑相比氟康唑乳劑和凝膠有較少的刺激傾向。
實(shí)施例11口服施用氟康唑和外部應(yīng)用包含氟康唑的乳劑或凝膠組合物這種聯(lián)合療法包括用一種單劑量的口服氟康唑和包含1-3％氟康唑的局部外用乳劑治療運(yùn)動(dòng)足或其他局部真菌感染，例如體癬、股癬或頭癬。
所述局部外用的氟康唑可選自例1，并且應(yīng)該外用每天1或2次，持續(xù)3-5天。
權(quán)利要求
1.一種治療局部真菌或細(xì)菌感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時(shí)局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
2.一種治療局部真菌感染的方法，包括口服施用一種抗真菌有效劑量的抗真菌藥物并同時(shí)局部施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物。
3.一種治療陰道真菌感染的方法，包括口服施用一種抗真菌有效劑量的抗真菌藥物并同時(shí)外陰施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物。
4.一種治療陰道真菌感染的方法，包括口服施用氟康唑并同時(shí)外陰施用包含氟康唑的局部外用組合物。
5.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約75mg-150mg/天，持續(xù)1-3天的劑量口服施用氟康唑并同時(shí)外陰施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物，所述抗真菌藥物選自硝酸咪康唑、氟康唑特康唑、布康唑、克霉唑以及它們的聯(lián)合。
6.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約75mg-150mg/天的劑量口服施用氟康唑并同時(shí)外陰施用包含抗炎藥物的局部外用組合物。
7.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約125mg-150mg/天的劑量口服施用氟康唑并同時(shí)外陰施用包含潤(rùn)膚劑的局部外用組合物。
8.一種治療陰道細(xì)菌感染的方法，包括以大約500單次口服劑量口服施用甲硝唑并同時(shí)外陰施用包含0.75％甲硝唑凝膠的局部外用組合物。
9.一種治療局部病毒感染的方法，包括以大約250mg-2000mg/天的劑量口服施用阿昔洛韋(Zovirax)、法昔洛韋(Famvir)、伐昔洛韋(Valtrex)并同時(shí)局部施用包含潤(rùn)膚劑或局部麻醉成分的局部外用組合物。
10.一種包括口服劑量形式氟康唑和局部外用組合物的試劑盒。
11.一種包含局部外用組合物的涂藥器，包括棒、擦拭、衛(wèi)生巾、褲襯里、沖洗、噴霧和滾球。
12.一種治療局部感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時(shí)局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述口服施用包括施用包含氟康唑的組合物，所述局部組合物包括硝酸咪康唑。
14.一種治療甲霉菌病的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗真菌藥物并同時(shí)將一種包含有效劑量減輕局部癥狀的抗真菌藥物的局部外用組合物局部施用于被甲霉菌病感染的指甲。
15.一種治療局部細(xì)菌感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時(shí)局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，此外所述的抗真菌藥物是氟康唑。
全文摘要
所述發(fā)明涉及治療局部真菌和細(xì)菌感染的新組合物、新方法、新療法和新試劑盒，所述感染對(duì)于局部和全身給藥的治療都是敏感的。這項(xiàng)發(fā)明的方法涉及緩解這種感染癥狀的方法，它所用的時(shí)間要比用傳統(tǒng)的治療方法出乎意料的短，并且比現(xiàn)在所知的那些方法有更大的可預(yù)測(cè)性。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1604779SQ02825063
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月16日
發(fā)明者A·納瓦斯, E·C·利昂納多, K·J·帕特爾, S·Y·林, J·N·麥瑟森, L·L·維爾利 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司