專利名稱：取代吲哚、氨雜吲哚和四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代吲哚-氮雜吲哚和四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮化合物及其衍生物，它們可作血管緊張肽Ⅱ的拮抗劑，在控制平滑肌和心肌收縮上特別有效，尤其可用來治療諸如高血壓和充血性心力衰歇的心血管疾病。另外，本發(fā)明的化合物對治療慢性腎衰竭及消化道疾病是有用的，且具有促進認識、抗焦慮及抗抑郁的活性。
血管堅張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)是哺乳動物調節(jié)血壓的一個基本生理機制。血管緊張肽系由肝臟分泌入血流。然后血管緊張肽被血管緊張肽原蛋白酶裂解得到了十肽類血管緊張肽Ⅰ，接著再被血管緊張肽轉化酶(ACE)水解成八肽類血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅰ在心血管系統(tǒng)中是非活性的，但血管緊張肽Ⅱ具有許多心血管-腎活性。例如，它刺激腎上腺皮質分泌會引起腎臟滯留鈉和水并升高血壓的醛甾酮。這導致了血管收縮，它也促進了交感神經系統(tǒng)中的神經傳遞。
通過激活在平滑肌、心肌、腎上腺髓質、腦、肝和腎上的特定的血管緊張肽Ⅱ受體可以調節(jié)諸如小動脈血管收縮、胃-小腸平滑肌收縮、醛甾酮的分泌、糖原分解、腎功能交替及CNS效應等的血管緊張肽Ⅱ的作用。血管緊張肽Ⅱ受體以顯型，如AT-1和AT-2，進行分類，有證據(jù)表明與血管緊張肽Ⅱ受體激活有關的疾病可以用具有血管緊張肽Ⅱ的拮抗活性的化合物進行有效的治療。
現(xiàn)已知種種血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑。例如可參見美國專利第4，333，943、4，880，804、5，053，329、5，124，335號及歐洲專利第0245637、0253310和0291969號及Wong等Hypertension15∶459(1990)J.Pharmacol.Exp.Ther.256∶211(1990)及Chiu等Biochem，BiophysRes.Comm.165∶196-203(1989)。
本發(fā)明的第一方面是涉及下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中當R2為V時R1為低級烷基，或當R1為V時R2為低級烷基;
V為
;
R3是氫或低級烷基;
X為氫、低級烷基、鹵素、-C(O)CH3、-CO2R4或-C(O)NR5R6;
Y為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、或-CO2R4;
Z為氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素;
條件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能與氮原子連接;
在以上定義中R4是氫或低級烷基;
R5是氫、低級烷基或-CH2CO2R4;
R6是氫或低級烷基;或R5和R6與氮原子結合在一起形成雜環(huán);
R7為
式中R8為-CO2H或1H-四唑-5-基;
W為氧、硫或-NR-，其中R為氫或低級烷基;
本發(fā)明的第二方面涉及含有至少一種式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物及一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三方面涉及通過給哺乳動物使用有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物或使用含有式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的組合物以治療哺乳動物的與血管緊張肽Ⅱ-有關的失調的方法。在一個實施例中，待治療的血管緊張肽Ⅱ相關的失調是心血管疾病，更特定的是高血壓或充血性心力衰竭。在另一個實施例中，待治療的血管緊張肽Ⅱ受體相關的失調是慢性腎衰竭或消化道紊亂。在再一個實施例中，本發(fā)明涉及治療認識紊亂、焦慮和抑郁的方法。
本發(fā)明的第四方面涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)及(Ⅲ)化合物的制備方法。
本發(fā)明的第五方面涉及下式(1)、(2)和(3)的中間體
其中R3、X、Y和Z的定義同上;當R9為V′時R1為低級烷基或當R′為V′是R9為低級烷基;
V′為
;
其中R10是
其中W的定義同上。
定義這里所用的“烷基”表示含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和碳氫鏈，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基之類。
“低級烷基”表示可任意地被環(huán)烷基所取代的含有1-10個碳原子的支鏈或直鏈或環(huán)狀飽和的碳氫鏈，如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、丁基、正己基、正癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊甲基、環(huán)己甲基、2-環(huán)己乙基-2-環(huán)己丙基之類。
“環(huán)烷基”表示含有3-8個碳原子的飽和單鍵單環(huán)的烴基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。
“低級烷氧基”表示-O-R基團，其中R為如上所定義的低級烷基這里所用的定義“R5和R6與氮連接在一起形成雜環(huán)”包括含有3-7個碳原子及一個氮原子的飽和單鍵單環(huán)基團，如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌啶、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺之類。
術語“鹵代”除非另作定義外，一般表示氟代、溴代、氯代或碘代。
術語“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”表示在這里所述的反應條件下溶劑是惰性，(例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰(DMF)、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶之類)。除非作特定的敘述，本發(fā)明反應中的溶劑是惰性溶劑。
由于1H-四唑-5-基和/或-CO2H基團的存在，故可形成式(Ⅰ)-(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的堿加成鹽。術語“藥學上可接受的鹽”表示從無機或有機堿中選出的無生物或其它副作用的堿中衍生出來的任何鹽。術語“藥學上可接受的陽離子”表示這類堿加成鹽的陽離子。從無機堿中衍生出來的陽離子包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂之類的陽離子。從有機堿中衍生出來的陽離子包括伯、仲、叔胺，如異丙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、環(huán)己胺、亞乙二胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺之類。
“任意地”表示所述的事物或條件可以發(fā)生或不發(fā)生，包括在實施例中所述的事物或條件可發(fā)生或可不發(fā)生。例如“然后任意地將游離酸轉化成堿加成鹽”表示為了使所述的方法落于本發(fā)明范圍，可以進行或不進行所述的轉化，本發(fā)明包括游離堿轉化成酸加成鹽的方法及無此步驟的方法。
術語“哺乳動物”包括人及家養(yǎng)和野生哺乳動物，包括，但不限于，牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓、兔子之類。
這里所用的術語“治療”含有治療哺乳動物，特別是人類疾病的意思，包括(ⅰ)防止疾病潛伏著但尚未疹斷出的對象所發(fā)生疾病;
(ⅱ)抑制疾病，即阻止其發(fā)展;或(ⅲ)緩解疾病，即使疾病消退。
這里所用的術語“用血管緊張肽Ⅱ拮抗劑治療以減緩疾病狀態(tài)”覆蓋了現(xiàn)有技術中用一般血管緊張肽Ⅱ拮抗劑治療的所有的疾病狀態(tài)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物對這些疾病狀態(tài)的治療尤為有效。這類的疾病包括，(但不限于)，諸如高血壓和充血性心力衰竭的心血管失調，慢性腎衰竭，意識及情感紊亂，消化道紊亂，例如發(fā)炎性腸道疾病。
術語“q、s”表示加入足量物質以足夠以達到所述功能，例如“使溶劑達所需的體積(即100%)。
術語“有效量”表示足以能治療疾病的劑量，這視病人、疾病及所進行的治療而變動。
下面敘述本發(fā)明的化合物名稱及編號。
所述的四唑基在1-位有氫原子。
但是，四唑基是互變異構的，因此氫原子也可存在于1-、2-、3-和4-位中的任何一個位置。
基團V的例子如下所示1.
上述結構被命名為2″-(1H-四唑-5-基)二苯基-4′-基甲基2.
上述結構的命名如下當W是氧時，它被命名為〔3-(1H-四唑-5-基)呋喃-2-基〕苯-4-基甲基;
當W是硫時，命名為〔3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基〕苯-4-基甲基;
當W是NH時，命名為〔3-(1H-四唑-5-基)吡咯-2-基〕苯-4-基甲基。
3.
上述的結構命名如下當W是氧時，命名為〔3-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-2-基〕苯-4-基甲基;
當W是硫時，命名為〔3-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-2-基〕苯-4-基甲基;
當W是NH時，命名為〔3-(1H-四唑-5-基)吲哚-2-基〕苯-4-基甲基。
4.
上述結構命名為2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基)苯-4-基甲基。
式(Ⅰ)化合物的編號如下
其中X為-COOH，Y和Z是氫，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4-基甲基(即R2是V，其中V的定義同上，R2為2-(1H-四唑-5-基)苯基)的式(Ⅰ)化合物被命名為1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4-基甲基〕吲哚-3-羧酸。
X和Z是氫，Y是7-CO2H，R1是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，R2是乙基的式(Ⅰ)化合物被命名為2-乙基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
Y和Z是氫，X是-CO2H，R1是正丁基及R2是〔2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基〕苯-4-基甲基(即R2是V，其中V的定義同上，R7是2-(1H-四唑-5-基)噻吩基)的式(Ⅰ)化合物命名為1-(正丁基)-2-〔(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸。
式(Ⅱ)化合物的編號如下
X、Y和Z是氫，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基的式(Ⅱ)化合物被命名為1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶;
1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-7-氮雜吲哚。
式(Ⅲ)化合物的編號如下
其中X是氫，R1是正丁基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕，R3是甲基的式(Ⅲ)化合物被命名為1-(正丁基)-6-甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮;
X是-CO2H，R1是環(huán)己甲基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，R3是氫的式(Ⅲ)的化合物被命名為1-(環(huán)己基甲基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮-3-羧酸。
較好的實例在本發(fā)明的化合物族中，較好的類型包括在式(Ⅰ)中R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基、X是-CO2R4和Z是氫的式(Ⅰ)化合物。在該類型中，較好的組包括R1是支鏈或直鏈飽和烴類特別是R4是氫，更好的是R1是正丁基的化合物。另一個較好的組包括R1是被環(huán)烷基所取代的直鏈或支鏈飽和烴類，特別是R4是氫，更好的是R1是環(huán)丙甲基或環(huán)己甲基的化合物。
另一個較好的類型包括R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，X是-CO2R4，Z是氫的式(Ⅱ)化合物，在該類型中，一個較好的組包括R1是有3-8個碳原子的低級烷基，R4是氫，特別R1是正丁基和Y是氫的化合物。
第三個較好類型包括R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，X是-CO2R4，R1是有3-8個碳原子的低級烷基，R4是氫，特別R1是正丁基，R3是氫，Y是氫的式(Ⅲ)化合物。
第四個較好的類型包括R1是低級烷基，R2是V的式(Ⅰ)化合物，在該類型中，一個較好的組包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特別是X為-CO2R4，Z為氫，最好是R1為正丁基，R4是氫的化合物。
第五個較好的類型包括R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅰ)化合物。在此類型中，一個較好的組包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特別X是-CO2R4及Z是氫，更具體的是R1是正丁基及R4是氫的化合物。此類型中的另一個較好組包括R7是2-(1H-四唑-5-基)苯基，X是鹵素、C(O)CF3或-C(O)NR5R6，特別R1是正丁基，X是-C(O)CF3，Y是7-氟，Z是氫的化合物。
第六個較好的類型包括R1是低級烷基，R2是V的式(Ⅱ)化合物，在此類型中，一個較好的組包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特別是X是-CO2R4及Z是氫，更好是R1是正丁基及R4是氫的化合物。
第七個較好的類型包括R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅱ)化合物。在此類型中一個較好的組包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特別X是-CO2R4，Z是氫，更具體的是R1是正丁基，R4是氫的化合物。
第八個較好的類型包括R1是低級烷基，R2是V，特別X是-CO2R4，Z是氫，更好的是R1是正丁基，R4是氫的化合物。
第九個較好的類型包括R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅲ)化合物，在此類型中一個較好的組包括R7不是2-(1H-四唑-5-基)苯基，特別X是-CO2R4，Z是氫，最好是R1是正丁基，R4是氫的化合物。
目前，最好的化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸;
1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙?；胚?
1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羧酸;
2-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的制備式(Ⅰa)化合物的制備從式(11)或(12)的中間體可制得R1是低級烷基，R2是V的式Ⅰ化合物(定義為式(Ⅰa)化合物)，該制備如下面反應流程Ⅰ所示反應流程Ⅰ
其中R1是低級烷基，R10、XY和Z的定義同上。
起始物質式(4)的起始原料取代苯胺是市售的，如可從Aldrich化學公司買得，可替換的是，用常規(guī)方法可從市售的取代苯胺中制得式(4)的取代苯胺。
用于反應流程Ⅰ步驟2中的式(6)的反應劑，N-甲基-N-甲氧基-對-溴苯基乙酰胺可根據(jù)Nahm，S.和Weinreb，S.Tet.lett.22∶3815-3818(1981)所述的一般方法進行制備。最好地，酰胺可如下所制備
制備N-甲基-N-甲氧基-對-溴苯基乙酰胺(6)的步驟1中使用了對-溴苯基乙酸，起始物質式(13)，它是市售的，例如可從Aldrich化學公司中得到。
開始在室溫下，將草酰氯加至惰性溶劑，較好地在二氯甲烷中的等摩爾量的對-溴苯基乙酸(13)及催化量的二甲基甲酰胺中。使混合物攪拌約30分鐘，然后用常規(guī)方法分離出產物，對-溴苯基乙酰氯(14)。
使對-溴苯基乙酰氯(14)溶于惰性溶劑中，較好地溶于二氯甲烷中，冷卻，在叔胺存在下，較好地在三乙胺存在下并于相同的惰性溶劑中，較好于二氯甲烷中與N-甲基-O-甲基羥胺氫氯化物反應。用常規(guī)的方法將產物，N-甲基-N-甲氧基-對-溴苯基乙酰胺(6)分離出來。
用于反應流程Ⅰ步驟6中的2-氰基溴代苯是市售的，如可從Aldrich中買得。
用于步驟8中的三烷基疊氮化錫可根據(jù)Kricheldrof及Leppert，Synthesis，329-330(1976)中所述的進行制備。
式(5)化合物的制備為了制備式(5)化合物，在惰性溶劑(如醚、二氯甲烷或四氫呋喃，較好是四氫呋喃)中使式(4)化合物與1-2摩爾當量，較好地是約1摩爾當量的二叔丁基二碳酸酯(O〔CO2C(CH3)3〕2)反應。該反應在約60-100℃下，較好在約80℃下進行約2-6小時，較好進行4小時。當反應基本完成后，用常規(guī)方法分離出式(5)的叔丁基氨甲酸酯。
式(7)化合物的制備為了制備式(7)化合物，首先使式(5)化合物在約-30-50℃，較好地在約-40℃溫度下，于醚類溶劑(如二甘醇二甲醚、醚或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)中與約2摩爾當量的強堿(如丁基鋰，較好的是仲丁基鋰)反應。加入堿后，讓溫度降至約-70℃--100℃，較好地降至-75℃。
向這樣形成的鋰二陰離子中加入約1到1.5摩爾當量較好地為1摩爾當量的在醚類溶劑，較好地在四氫呋喃中的式(6)化合物(N-甲基-N-甲氧基-對-溴代苯基乙酰胺)，將溫度保持在約-80--50℃，較好地在-60℃下約5分鐘-1小時，較好地保持10分鐘。當反應基本完成后，用常規(guī)方法分離出未環(huán)化的中間體，并將它溶于惰性非質子溶劑(如醚、四氫呋喃或二氯甲烷，較好地為二氯甲烷)中，向內加入約0.1-2摩爾當量，較好地約1摩爾當量的三氟乙酸。在約室溫下使反應進行約5分鐘至1小時，較好地進行約30分鐘。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出式(7)的叔丁基羧基吲哚。
式(8)化合物的制備為了制備式(8)化合物，在約50℃至回流溫度較好地在約回流溫度下，使式(7)化合物與過量的堿(如氫氧化鉀、氫氧化銨或氫氧化鈉，較好的是氫氧化鈉)在水及有機溶劑(如甲醇、丙醇或乙醇，較好的是乙醇)中反應4-10小時，較好地反應6小時。當反應基本完成后，用常規(guī)方法分離出式(8)的2-(對-溴苯甲基)吲哚。
R1是低級烷基的式(9)化合物的制備為了制備R1是低級烷基的式(9)化合物，在極性溶劑中(如乙酰胺，DMSO(二甲亞砜)或DMF(二甲基甲酰胺);較好地為DMF)中使式(8)化合物首先與1-1.5摩爾當量，較好為約1.1摩爾當量的堿金屬氫化物(如氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉，較好的是氫化鈉)進行反應。讓反應在-10-20℃溫度下，較在約0℃下進行約分鐘至1小時，較好地進行10分鐘。這樣形成的陽離子然后1-1.5摩爾量，較好為1摩爾當量的低級烷基鹵化物，較好地是與低級烷基碘反應約15-60分鐘，較好地反應30分鐘。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基的式(9)的1-低級烷基-2-(對-溴苯甲基)吲哚。
R1是低級烷基的式(10)化合物的制備為了制備R1是低級烷基的式(10)化合物，可在醚溶劑(如醚、單甘醇二甲醚或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)的溶劑中使R1是低級烷基的式(9)化合物首先與1-1.5摩爾當量，較好地是約1.1摩爾當量的烷基鋰堿，較好的是正丁基鋰進行反應。該反應在約-100--50℃，較好地約在-70℃溫度下進行5分鐘至1小時，較好地進行15分鐘。這樣形成的陽離子然后再與約1-2摩爾當量，較好約1.5摩爾當量的硼酸烷基酯(如硼酸三乙酯、硼酸三甲酯或硼酸三丁酯，較好的是硼酸三丁酯)進行反應，讓反應混合物溫熱至0℃。當反應基本完成時，用常規(guī)的方法分離出R1是低級烷基的式(10)的2-〔4′(二羥基硼)苯甲基〕-吲哚。
R1是低級烷基的式(11)化合物的制備為了制備R1是低級烷基的式(11)化合物，使R1是低級烷基的式(10)化合物與1-1.5摩爾當量，較好是1.1摩爾當量式R10鹵化物(其中R10的定義同上，鹵化物為氯化物、溴化物或碘化物)，較好地與R10Br(例如1-氰基-2-鹵代苯，較好的是1-氰基-2-溴代苯)及過渡金屬的催化劑(如二〔三苯基膦〕氯化鈀、鈀碳或四〔三苯基膦〕鈀，較好的是四〔三苯基膦〕鈀)進行反應。該反應在惰性溶劑(如四氫呋喃、乙醇和/或甲苯;較好的是甲苯和乙醇的混合物)中于過量溫和堿(如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，較好的是碳酸鈉)存在下進行。該反應在60℃至回流溫度，較好地在回流溫度下進行6-48小時，較好地進行約24小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R1為低級烷基的式(11)吲哚。
R1是低級烷基，X是-CO2H的式(12)化合物的制備為了制備R1是低級烷基，X是-CO2H的式(12)化合物，將R1是低級烷基的式(11)化合物與1-3摩爾當量，較好地約1.5摩爾當量的光氣進行反應。該反應在惰性溶劑中(如醚、二氯甲烷或四氫呋喃，較好的是在四氫呋喃中)于-20℃至10℃下，較好地在0℃下進行8-48小時，較好地反應過夜。當反應基本完成后，用常規(guī)方法將R1是低級烷基、X是-CO2H的式(12)3-羧基吲哚分離出來。
R1是低級烷基、X是-CO2R4的式(12)化合物的制備為了制備R1是低級烷基及X是-CO2R4的式(12)化合物，將上述制得的X是-COCl是式(12)化合物于二氯甲烷中的溶液冷卻至0-10℃，較好地冷至約5℃，與式R4OH(其中R4是低級烷基)的醇進行反應。當反應基本完成后，用常規(guī)方法純化及分離出R1是低級烷基及X是-CO2R4(其中R4是低級烷基)的式(12)吲哚衍生物，在常規(guī)方法中較好地是用色譜層析法。
R1是低級烷基及X是-CONR5R6的式(12)化合物的制備為了制備R1是低級烷基及X是-CONR5R6的式(12)化合物，其中R5和R6的定義同上，根據(jù)上述過程，只是將式R5R6NH的胺來代替式R4OH的醇。
R1是低級烷基及X是-COCF3的式(12)化合物的制備為了制備R1是低級及X是-COCF3的式(12)化合物，將R1是低級烷基的式(11)化合物與1-1.5摩爾當量，較好地約1.1摩爾當量的三氟乙酸酐反應。該反應在非質子傳遞溶劑(如醚、四氫呋喃或DMF;較好的是DMF)中于-10℃至20℃，較好地約0℃下進行5-30分鐘，較好地進行約10分鐘。當反應基本上完成時，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基及X是-COCF3的式(12)的3-三氟乙酰吲哚。
R1是低級烷基及X是鹵素的式(12)的化合物的制備為了制備R1是低級烷基及X是鹵素的式(12)的化合物，讓R1是低級烷基的式(11)化合物與1-1.5摩爾當量，較好地是1.1摩爾當量的N-鹵代琥珀酰胺反應，該反應在非質子傳遞溶劑中(如在醚類、四氫呋喃或DMF;較好的是DMF中)于0-30℃，較好地于約20℃下反應約5-30小時，較好地反應約16小時。當反應基本完成后，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基及X是鹵素的式(12)的3-鹵代化合物。
式(11)化合物的可替換制備方法可替換的是，式(11)化合物也可通過下列反應流程IA所示的來制備
反應流程IA
其中R1是低級烷基，R10、Y和Z的定義同上。
起始物質起始的式(15)化合物是市售的，如可從Aldrich化學公司買得。
式(17)起始化合物是市售的，如可從Lancaster化學公司買得，或者如實施例17所述的來制備，或用該技術領域已知的方法，例如通過使(20)還原成醇類并將其轉化成離去基團，和甲磺酸酯，溴代之類的，可從式(20)或(28)化合物中制得。
式(16)化合物的制備為了制備R1是低級烷基的式(16)化合物，首先將R1是低級烷基的式(15)化合物與約1摩爾當量正丁基鋰反應。使該反應在混有六甲基磷酰胺(10%)的非質子傳遞溶劑(如醚類、四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)中于-10℃至5℃，較好地于-5℃下反應約30分鐘。所得的陽離子然后與1-1.5摩爾當量，較好地約1.1摩爾當量的三丁基氯化錫在室溫下反應約1小時。當反應基本完成后，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基的式(16)化合物。
式(11)化合物的制備為了制備R1是低級烷基的式(11)化合物，將R1是低級烷基的式(16)化合物與1-1.5摩爾當量，較好地與1.1摩爾當量的式(17)化合物(其中R10的定義同上)及過渡金屬催化劑(如二-〔三苯基磷〕氯化鈀、鈀碳或四〔三苯基磷〕鈀，較好的是四〔三苯基膦〕鈀)進行反應。使該反應在惰性溶劑(如四氫呋喃、醚類、二甲氧基乙烷;較好地是四氫呋喃)中于50℃至回流溫度，較好地于回流溫度下反應30分鐘至8小時，較好地反應2小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基的式(11)的吲哚。
Ⅱ.式(Ⅰa)化合物的替換制備方法從式(12a)中間體(X為-CO2H的式(12)化合物)中也可制得X是-CO2H的式(Ⅰa)化合物，其制備如下反應流程IB中所示反應流程IB
其中R1是低級烷基，R10、Y和Z的定義同上。
起始物質式(18)化合物是市售的，例如從Aldrich化學公司中買得。可替換的是，它們可被常規(guī)地制得，例如，用Synthesis第10卷871頁(1991)或OrganicPreparations and Procedures第4卷第二本297頁(1970)的方法而制得。
用于反應流程IA步驟2中的R10為2-氰基苯基的式(20)試劑可如下制得
用于反應流程IA步驟2中的R10為2-氰基雜環(huán)的式(20)的試劑可如下制得
其中R10的定義同上。
式(23)化合物的制備步驟1中式(20)的4-取代醛類的制備包括使4-溴代苯甲醛(22)(市售的，如可從Aldrich化學公司買得)與乙二醇在惰性溶劑，較好地在甲苯中于回流溫度下，在有酸催化劑，較好地在對-甲苯磺酸的存在下反應2小時，然后用常規(guī)方法將式(23)的亞乙基縮酮類分離出來。
式(24)化合物的制備將式(23)化合物在無水醚溶劑的溶液，較好地在四氫呋喃中的溶液冷至-60℃并加入1摩爾當量的正丁基鋰(較好地在己烷中)。然后將混合物在-70℃下攪拌30分鐘，以后形成了懸浮液，然后在-70℃下向懸浮液中加入硼酸三丁基酯。讓混合物再攪拌3小時，并逐漸溫至0℃，然后用常規(guī)方法分離出式(24)的二氫硼烷衍生物。
式(20)化合物的制備在回流溫度下使式(24)化合物、2-溴代芐腈、四(三苯基膦)鈀(O)及碳酸鈉在惰性溶劑中，較好地在甲苯中的混合物攪拌24小時則得到式(20)化合物。然后用常規(guī)方法分離出式(20)化合物。
式(26)化合物的制備使相應的2-氰基取代的雜環(huán)化合物(25)在約110℃下，在碳酸鉀存在下，于諸如二甲亞砜的極性溶劑中，首先與4-氟苯甲酸叔丁酯反應約24-60小時，較好地約48小時。然后用常規(guī)方法分離出式(26)化合物。
式(27)化合物的制備通過使式(26)化合物溶于過量的乙酸/氫溴酸混合物中并攪拌10分鐘而使式(26)化合物在酸性條件下水解，然后用常規(guī)方法分離出式(27)化合物。
式(28)化合物的制備使式(27)化合物與還原劑，例如與硼氫化鈉在惰性溶劑，較好地在四氫呋喃水溶液中反應20分鐘從而從相應的式(27)化合物中可制得式(28)化合物。然后用常規(guī)方法分離出式(28)化合物。
式(20)化合物的制備通過使式(28)的相應化合物與氧化劑，例如與活化的二氧化錳，在惰性溶劑，較好地在四氫呋喃中反應16小時可制得式(20)化合物。然后用常規(guī)方法分離出式(20)化合物。
式(19)化合物的制備為了制備式(19)化合物，在冰浴中首先將式(18)化合物加至NaH在惰性溶劑，較好的是在DMF中的懸浮液中。在0℃下向稠厚的懸浮液中加入約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.1摩爾當量的R1鹵代物(其中鹵代物是氯代、溴代或碘代物)。使混合物在約0-30℃，較好地在約室溫下攪拌約6-20小時，較好地約10小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R1是低級烷基的式(19)的3-羧酸吲哚。
式(21)化合物的制備為了制備式(21)化合物，在氬氣氛下將二異丙基胺在惰性溶劑中，較好地在四氫呋喃中的混合物首先冷至-50℃。向該溶液中加入正丁基鋰，將溶液的溫度調至-40℃。然后在持續(xù)攪拌1小時的條件下向該溶液中加入式(19)化合物，接著用常規(guī)方法分離出式(21)的化合物。
式(12a)化合物的制備為了制備式(12a)化合物，使式(21)化合物與三乙基甲硅烷和醚合三氟化硼在諸如二氯甲烷的惰性溶劑中反應。讓混合物在室溫下攪拌6-10小時，用常規(guī)方法分離出式(12a)化合物。
Ⅲ.式(Ⅰb)化合物的制備從式(34)中間體中制得R1是V和R2是低級烷基的式(Ⅰ)化合物，下稱為式(Ⅰb)化合物，該制備過程如下列反應流程Ⅱ所示反應流程Ⅱ
其中R2是低級烷基，L是離去基團，較好的是溴或甲苯磺?；?，R10、Y和Z的定義同上。
起始物質Y和Z選自，例如氫、鹵素、低級烷氧基和羥基的式(29)的鄰-硝基甲苯衍生物是市售的，例如可從Aldrich化學公司得到?？商鎿Q的是，正如現(xiàn)有技術所知的，Y為-CO2H的式(29)鄰-硝基甲苯衍生物通過用羧基適當?shù)靥娲惺鄣泥?硝基甲苯而制得。用該技術領域熟知的方法可將這類酸轉化成Y為酯或酰胺的化合物。
式(17)化合物的制備用許多已知的方法可制得步驟5(及其它地方)所用的式(17)化合物，例如，其中R10是2-氰基苯基，Halo為溴代或碘代
將等摩爾量2-溴芐腈和4-甲基苯基硼酸與四〔三苯基膦〕鈀、甲苯、碳酸鈉和乙醇合并，并強烈地攪拌回流6-12小時，較好地是過夜。讓混合物冷至10-30℃，較好地冷至室溫并加入過氧化氫。攪拌混合物，用醚萃取，用水洗滌，用硫酸鎂干燥形成一種油狀物，4-甲基-2′-氰基-聯(lián)二苯，式(35)化合物。向該油中加入等摩爾量的在非極性溶劑(如醚、環(huán)己烷或四氯化碳，較好的是四氯化碳)中的N-溴代琥珀酰亞胺及氮雜異丁腈，使混合物回流加熱1-4小時，較好為2小時。冷卻并過濾混合物，萃取出溶劑以得到4-(溴甲基)-2′-氰基聯(lián)二苯基。
下面列出起始化合物(35)(其中R10是2-氰基呋喃)的制備方法。
可以常規(guī)地引入甲?；?，例如，用受阻的堿如用二乙基鋰胺并用二甲基甲酰胺終止反應來形成陽離子。如上所示使溴代甲?；衔锱c4-甲苯基硼酸反應，所得的甲酰化合物，例如用羥基胺氫氯化物/乙酸酐可以常規(guī)地轉化成氰基。
可替換的是，如上所示，式(28)化合物用該技術領域已知的方法可轉化成相應的4-溴代甲基和4-甲苯磺酰甲基衍生物。
用于反應流程Ⅱ中步驟4中的式(32)特定取代的吲哚也是市售的，例如2-甲基吲哚、吲哚-2-羧酸和吲哚-3-丙酸可從Kawaken精細化學股份有限公司(日本)中得到。
式(30)化合物的制備為了制備式(30)化合物，將式(29)化合物與等當量N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在非質子傳遞溶劑(如醚、四氫呋喃或DMF，較好地是DMF)中進行反應。該反應在100℃至回流溫度，較好地在回流溫度下進行約24-100小時，較好地進行72小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出硝基苯乙烯衍生物(30)。
R2是低級烷基的式(31)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(31)化合物，在過量叔堿(如三乙胺或吡啶，較好的是吡啶)存在下，使式(30)化合物與1-1.5摩爾當量，較好的約1.1摩爾當量的式R1COCl酰鹵(其中R1是低級烷基)反應。該反應在氯化的有機溶劑(如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，較好的是二氯甲烷)于20℃至回流溫度下，較好的于回流溫度下進行5-72小時，較好地為進行24小時反應。用常規(guī)方法分離出該反應的產物，將其溶于惰性溶劑(如DMF、四氫呋喃或二噁烷、較好地為二噁烷)和水的混合物中，將所得的混合物在50℃至回流溫度下，較好地在回流溫度下加熱8-24小時，較好地加熱16小時。當反應基本完成后，用常規(guī)的方法分離出R2是低級烷基的式(31)硝基苯基衍生物，并較好地用色譜層析進行純化。
R2是低級烷基的式(32)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(32)化合物，在酸性溶劑(如丙酸、丁酸或乙酸，較好地為乙酸)中使R2是低級烷基的式(31)化合物與2-20摩爾當量，較好的約11摩爾當量還原金屬(如鎳、鐵或鋅粉，較好的為鋅粉)反應。該反應在約60-100℃溫度下，較好地約90℃溫度下進行約16小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R2是低級烷基的式(32)吲哚衍生物，較好的用色譜層析進行純化。
R2是低級烷基及X是-CO2H的式(33)化合物的制備為了制備R2是低級烷基及X是-CO2H的式(33)化合物，使R2是低級烷基的式(32)化合物與1-3摩爾當量，較好的約1.5摩爾當量的光氣進行反應。于惰性溶劑(如醚、二氯甲烷或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)中，在-20-10℃，較好的在0-5℃溫度下使該反應進行約8-48小時，較好的是過夜。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出并純化R2是低級烷基和X是-CO2H的式(33)的3-羥基吲哚，較好地用色譜層析純化。
R2是低級烷基及X是-CO2R4的式(33)化合物的制備為了制備R2是低級烷基及X是-CO2R4的式(33)化合物，將上述制得的X為-COCl的式(33)化合物在二氯甲烷中的溶液冷卻至0-10℃，較好的冷卻至5℃，并與式R4OH的醇(其中R4是低級烷基)反應。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出及純化R2是低級烷基及X是-CO2R4(R4是低級烷基)的式(33)的3-(羧基-低級烷氧基)吲哚衍生物，較好的用色譜層析進行純化。
R2是低級烷基及X是-CONR5R6的式(33)化合物的制備為了制備R2是低級烷基及X是-CONR5R6(其中R5和R6的定義同上)的式(33)化合物，根據(jù)上述過程，用式R5R6NH的胺代替式R4OH的醇即可。
R2是低級烷基及X是-COCF3的式(33)化合物的制備為了制備R2是低級烷及X是-COCF3的式(33)化合物，將R2是低級烷基的式(32)化合物與1-1.5摩爾當量，較好的約1.1摩爾當量的三氟乙酸酐反應。該反應在非質子傳遞溶劑(如醚、四氫呋喃或DMF，較好的為DMF)中于-10至20℃溫度較好的約0℃下進行約5-30分鐘，較好的約10分鐘，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R2是低級烷基及X是-COCF3的式(33)的3-三氟乙?；胚?。
R2是低級烷基及X是鹵素的式(33)化合物的制備為了制備R2是低級烷基及X是鹵素的式(33)的化合物，將R2是低級烷基的式(32)化合物與1-1.5摩爾當量，較好地為約1.1摩爾當量的N-鹵代琥珀酰亞胺反應。該反應在非質子傳遞溶劑(如醚、四氫呋喃或DMF，較好地為DMF)于0-30℃，較好地在約20℃下進行5-30小時，較好地進行16小時。當反應基本上完成時，用常規(guī)方法分離出R2是低級烷基及X是鹵素的式(33)的3-鹵代化合物。
R2是低級烷基及X是氫、鹵素、-COCF3、-CO2R4或-CONR5R6的式(34)化合物的制備為了制備R2是低級烷基及X是氫、鹵素、-COCF3、-CO2R4或-CONR5R6的式(34)化合物，在-5至20℃，較好地在約0℃下，使X是氫的式(32)化合物或X是鹵素、-COCF3、CO2R4或-CONR5R6的式(33)化合物與約1摩爾當量的堿金屬氫化物，較好的是氫化鈉進行反應。該反應在極性溶劑(如四氫呋喃、DMSO或DMF，較好的是DMF)中進行10分鐘至2小時，較好地進行約30分鐘，這樣形成的陽離子物然后再與約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.1摩爾當量式(17)化合物在升溫至約20℃下進行反應。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出及純化X是-CO2R4及R2是低級烷基的式(34)化合物，較好地用色譜層析進行純化。
Ⅳ.式(Ⅰb)化合物的替換制備也可從R2是低級烷基的式(39)中間體中制得式(Ⅰb)化合物，該制備如下面反應流程〔Ⅲ〕所示。反應流程Ⅲ是制備式(Ⅰb)化合物(其中Y在7-位，特定的是Y為-CO2R4，R4是低級烷基)的較好過程，這是因為取代基在7位會對所需的1-位吲哚的偶聯(lián)(coupling)產生空間位阻作用。在反應流程Ⅲ中，由于在形成稠雜環(huán)之前的V′部分就與氮相連故可避免該問題。
反應流程Ⅲ
其中R2是低級烷基，R10、Y和Z的定義同上。
R2是低級烷基的式(36)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(36)化合物，在芳族溶劑(如苯-二甲苯或甲苯，較好的是甲苯)中，于酸性催化劑，較好地是對-甲苯磺酸存在下，使R2是低級烷基的式(31)化合物與1-5摩爾當量，較好的是1.5摩爾當量的乙二醇回流反應約8-20小時，較好的是約12小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離和純化R2是低級烷基的式(36)酮類衍生物，較好的是用色譜層析進行分離和純化。
R2是低級烷基的式(37)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(37)化合物，在過濾金屬催化劑存在下，使R2是低級烷基的式(36)化合物氫化。該反應在極性溶劑(如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，較好的是乙醇)中，于氫氣下在過渡金屬催化劑(如二〔三苯基膦〕氯化鈀、鈀碳或四〔三苯基膦〕鈀，較好的是鈀碳)存在下，于室溫下進行2-24小時，較好地進行約6小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離并純化R2是低級烷基的式(37)的苯氨基衍生物。
R2是低級烷基的式(38)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(38)化合物，在約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.1摩爾當量的堿(如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀，較好的是碳酸鉀)存在下，使R2是低級烷基的式(37)化合物與約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.1摩爾當量的4-鹵代甲基-2′-氰基聯(lián)二苯化合物(或4-苯甲磺酰甲基-2′-氰基聯(lián)二苯化合物)反應。在約70-100℃，較好的約80-90℃下，于極性溶劑(如四氫呋喃、DMSO或DMF，較好的是DMF)中使該反應6-48小時，較好的進行16小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析分離和純化R2是低級烷基的式(38)的縮酮類衍生物。
式(39)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(39)化合物，將R2是低級烷基的式(38)化合物溶于含有過量無機酸(如硫酸、磷酸或鹽酸，較好的是鹽酸)的有機溶劑(如二甲氧基乙烷、醚或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)，在20-80℃較好的約40℃下攪拌1-5小時，較好約2小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析分離并純化出R2是低級烷基的式(39)吲哚衍生物。
Ⅴ 式(Ⅱa)化合物的制備從式(44)中間體中可制得R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅱ)化合物，這類化合物稱為式(Ⅱa)化合物。該制備如下面反應流程Ⅳ所示。
反應流程Ⅳ
其中R2是低級烷基，R10，Y和Z的定義同上。
起始物質式(40)2-氨基-3-甲基吡啶衍生物是市售的，例如從Aldrich得到?？商鎿Q的是，正如現(xiàn)有技術已知的，用常規(guī)方法從市售的取代吡啶，如用鹵代、親核替換等方法可制得式(40)的酸、酯、烷氧基、烷基和鹵代的2-氨基-3-甲基吡啶化合物。
步驟1-式(41)化合物的制備為了制備式(41)化合物，在惰性溶劑(如醚、二氯甲烷或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)中使式(40)化合物與約1-2摩爾當量，較好的是約1摩爾當量的二-叔丁基二碳酸酯(O〔CO2C(CH3)3〕2)反應。在約60-100℃，較好在約80℃溫度下使該反應進行約5-30小時，較好的約12小時。當反應基本完成時。用常規(guī)方法，較好地用重結晶方法，分離并純化出式(41)的氨甲酸叔丁酯衍生物。
步驟2-式(42)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(42)化合物，在約-30至-70℃，較好在約-50℃溫度下，在醚溶劑(如二甘醇二甲醚、醚或四氫呋喃，較好的是四氫呋喃)中，使式(41)化合物首先與約2摩爾當量強堿(如丁基鋰，較好的是仲丁基鋰)反應約1-60分鐘，較好的約10分鐘。
向這樣形成的鋰二陽離子中加入約1-1.5當量，較好的約1.1摩爾當量的式R2C(O)N(OCH3)CH3的N-甲氧基-N-甲基(低級烷基)酰胺，在醚溶劑中，較好地是在四氫呋喃中于約-80℃至-50℃，較好地于-60℃溫度下保持約5分鐘至1小時，較好地保持10分鐘。當反應基本完成時，用常規(guī)的方法，較好地用重結晶分離并純化出式(42)的叔丁基羧基氮雜吲哚。
步驟3-式(43)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(43)化合物，將式(42)化合物溶于惰性非質子傳遞溶劑(如醚、四氫呋喃或二氯甲烷，較好的是二氯甲烷)中，向內加入約0.1-2摩爾當量，較好約1摩爾當量的三氟乙酸。使該反應在室溫下進行約4-48小時，較好地進行約16小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好地用色譜層析分離出式(43)氮雜吲哚。
步驟4-式(44)化合物的制備為了制得R2是低級烷基的式(44)化合物，在10℃至40℃，較好在約20℃下使R2是低級烷基的式(43)化合物與約摩爾當量的堿金屬氫化物，較好的是氫化鈉反應。該反應在極性溶劑(如四氫呋喃、DMSO或DMF，較好的是DMF)中進行約5分鐘至2小時，較好的約20分鐘。這樣形成的陽離子然后再與約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.2摩爾當量的4-鹵代甲基-2′-氰基聯(lián)二苯化合物或4-甲苯磺酰基甲基-2′-氰基苯基化合物反應，同時將溫度升至約20℃。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層極來分離和純化R2是低級烷基的式(44)的氮雜吲哚衍生物。
Ⅵ 式(Ⅱb)化合物的制備從式(Ⅱa)中間體中可制得R1是低級烷基，R2是V(定義同上)的式(Ⅱ)化合物，下面稱為式(Ⅱb)化合物，該制備如下面反應流程ⅣA所示反應流程ⅣA
其中R1是低級烷基，R10、Y和Z的定義同上。
起始物質在步驟1中，式(45)化合物是市售的，例如可從Aldrich化學公司中得到。
步驟1-式(46)化合物的制備為了制備式(46)化合物，將式(45)化合物與約1-1.5摩爾當量，較好地為約1.1摩爾當量的二甲基胺氫氯化物及過量的聚甲醛反應。在惰性溶劑(如丙醇、丁醇，較好的是丁醇中)于約回流溫度下使該反應進行約30分鐘。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離和純化出式(46)衍生物。
步驟2-式(47)化合物的制備為了制備式(47)化合物，在作為溶劑的丙酸中使式(46)化合物與約2當量摩爾的六亞甲基四胺反應。在約回流溫度下使該反應進行約1-6小時，較好地進行3小時，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離并純化出式(47)化合物。
步驟3-式(48)化合物的制備為了制備式(48)化合物，在惰性溶劑，如在丙酮中，使式(47)化合物與適當?shù)难趸瘎?例如，三氧化鉻、氧化銀、高錳酸鉀，較好的是高錳酸鉀)反應，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離和純化出式(48)化合物。
步驟4-式(49)化合物的制備用上述反應流程IB制備式(19)化合物的相同方法來制備式(49)化合物。
步驟5-式(50)化合物的制備用上述反應流程IB制備式(21)化合物的相同方法來制備式(50)化合物。
步驟6-式(11a)化合物的制備用上述反應流程IB制備式(12a)化合物的相同方法來制備式(11a)化合物。
Ⅶ式(Ⅲ)化合物的制備從式(56)或(57)中間體中制得R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅲ)化合物，該制備如下面反應流程Ⅴ所示反應流程Ⅴ
其中R2是低級烷基，R3和R10的定義同上。
起始物質在步驟1中，R2是低級烷基的式(51)化合物是下式的1-甲苯磺酰基異氰化物衍生物
這類化合物是市售的，例如從Aldrich中得到?？商鎿Q的是，正如該技術領域所知的，用常規(guī)方法如Van Leusen和Possel，Tet，lett，19753487-3488(1975)中所述的從1-甲苯磺酰甲基異氰酸酯中可制得式(51)化合物。
式(52)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(52)化合物，使丁二烯-1-羧酸甲酯與約1-1.5摩爾當量較好約1.1摩爾當量的任意取代的1-苯甲磺酰甲基異氰化物(51)，及約1-1.5摩爾當量，較好地約1.1摩爾當量的堿金屬氫化物，較好的是氫化鈉進行反應。該反應在有機溶劑混合物(如四氫呋喃、DMF和/或無水DMSO和無水醚類，較好的是無水DMSO和無水醚的混合物)中，最初在約0℃下進行1小時，然后在10-40℃溫度下，較好的在約20℃下反應2-12小時，較好地反應約6小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析來分離純化出R2是低級烷基的式(52)吡咯衍生物。
式(53)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(53)化合物，在-10至20℃，較好地在約0℃溫度下使R2是低級烷基的式(52)化合物與約1-2摩爾當量，較好的是約1.5摩爾當量的堿金屬氫化物，較好的是氫化鈉進行反應。該反應在極性溶劑(如四氫呋喃、DMSO或DMF，較好的是DMF)中進行約10分鐘至2小時，較好地進行約30分鐘。這樣形成的陰離子然后與約1-1.5摩爾當量，較好的是約1.2摩爾當量的4-鹵代甲基-2′-氰基聯(lián)二苯化合物或4-甲苯磺酰甲基-2′-氰基聯(lián)二苯化合物反應，并讓溫度升至約20℃，當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好地用色譜層析分離并純化出R2是低級烷基的式(53)吡咯衍生物。
式(54)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(54)化合物，在過渡金屬催化物存在下使R2是低級烷基的式(53)化合物進行氫化，在室溫下，在極性溶劑中(如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，較好的是乙醇)于過渡金屬催化劑(如二〔三苯基膦〕氯化鈀、鈀碳或四〔三苯基膦〕鈀，較好的是鈀碳)存在下，使該反應在氫氣下進行約2-16小時，較好地進行約4小時，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離并純化式(54)的吡咯衍生物。
式(55)化合物的制備為了制備式(55)化合物，在水和有機溶劑(如甲醇、丙醇或乙醇;較好的是甲醇)中于50℃至回流溫度，較好的在回流溫度下使式(54)與過量的堿(如氫氧化鉀、氫氧化銨或氫氧化鈉;較好的是氫氧化鈉)反應2-10小時，較好的反應4小時，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出式(55)的吡咯衍生物。
式(56)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(56)化合物，在1-10摩爾當量，較好的約1.5摩爾當量的季胺，較好的是三乙胺存在下使式(55)化合物與約1-2摩爾當量，較好約1.5摩爾當量的氯甲酸乙酯進行反應。在約-10至20℃，較好在約0℃下在水和水混溶的有機溶劑(如四氫呋喃、甲乙酮或丙酮，較好的是丙酮)的混合物中，使該反應進行約30分鐘至4小時，較好約1小時。然后使該反應混合物與1-3摩爾當量，較好約1.5摩爾當量的堿金屬疊氮化物(如疊氮化鋰、疊氮化鉀或疊氮化鈉，較好的是疊氮化鈉)反應約30分鐘至4小時，較好的反應1小時，且較好將溫度保持在0℃，當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出產物，且將產物溶于有機溶劑(如苯、二甲苯或甲苯，較好的是甲苯)中并在60-120℃下加熱30分鐘至2小時，較好約1小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出產物，并與過量的路易斯酸(如四氯化鈦、三氯化鋁或三氟化硼-二乙醚絡合物，較好的是三氟化硼-二乙醚絡合物)在有機溶劑(如四氫呋喃、DMF或無水醚，較好的是無水醚)中于約0-30℃，較好約10℃溫度下反應約2小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用結晶法分離出式(56)的四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮。
式(57)化合物的制備為了制備R2是低級烷基的式(57)化合物，在醚溶劑(如醚、單甘油醇二乙醚或四氫呋喃;較好的是四氫呋喃)是，使式(56)化合物首先與約1-1.5摩爾當量，較好約1.1摩爾當量的烷基鋰堿，較好的是正丁基鋰反應。使該反應在-100至-50℃，較好約-70℃溫度下進行約5分鐘至1小時，較好約15分鐘。這樣形成的陰離子然后與約1-2摩爾當量，較好的約1.5摩爾當量的式R3Hal烷基鹵(其中Hal是氯、溴或碘，較好的是碘)進行反應，并讓溫度溫熱至室溫，讓反應持續(xù)4-30小時，較好進行約16小時，當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好地用色譜層析分離出式(57)的取代的四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮，(式中R2是低級烷基)。
Ⅷ R1是低級烷基及R2是Ⅴ的(Ⅲ)的制備用適當取代的四氫吡啶-2-酮化合物代替式(4)的苯基化合物，如反應流程Ⅰ中所示來制備R1是低級烷基，R2是V的式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的制備下面顯示出從合適的中間體中制得式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，應當明白在將氰基轉化成羧基前可以引入定義為X的種種取代基。但是，在將氰基轉化成四唑前或后，定義為X的種種取代基可引入至環(huán)上。另外，X是-CO2H的化合物在合成的任何階段可以轉化成X是如-CO2R4、-CONR5R6等的化合物。
式(Ⅰ)化合物的制備A.R2是低級烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基的式(Ⅰ)的制備如下面反應流程Ⅵ所示，可從式(11)、(12)或(12a)中間體中制得R1是低級烷基、R2是V的式(Ⅰ)化合物，下面稱為式(Ⅰa)化合物反應流程Ⅵ
其中R1、R7、X、Y和Z的定義同上
R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰa)化合物的制備為了制備R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰa)化合物，在惰性溶劑(如己烷、苯或二甲苯，較好的是二甲苯)中，使式(11)、(12)或(12a)化合物與約1-10摩爾當量，較好是約5摩爾當量的三烷基疊氮化錫，較好是三丁基疊氮化錫進行反應。該反應在80-150℃，較好在回流溫度下進行約8-48小時，較好進行約20小時。然后將混合物冷至約0℃，加入一種酸(如氟化鉀-四氟硼酸/二乙醚絡合物，硫酸或鹽酸，較好的是鹽酸或氟化鉀-四氟硼酸/二乙醚絡合物)，并再攪拌5-60分鐘，較好的約15分鐘。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出式(Ⅰa)的吲哚。
R8是羧基的式(Ⅰa)化合物的制備為了制得R8是羧基的式(Ⅰa)化合物，用該技術領域的已知方法將式(11)或(12)化合物中的氰基水解成羧基。
B.R1是V，R2是低級烷基的(Ⅰ)的制備如反應流程Ⅶ中所示，從式(34)或(39)中間產物中可制得R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅰ)化合物，下面稱為式(Ⅰb)化合物反應流程Ⅶ
其中R2是低級烷基，R7、X、T和Z的定義同上。
R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)化合物的制備為了制備R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)化合物，如上述反應流程Ⅵ中所示，使R2是低級烷基的式(34)或(39)化合物與三烷基疊氮化錫，較好是三丁基疊氮化錫進行反應。當反應基本完成時，用常規(guī)方法分離出R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅰb)的吲哚。
用上述步驟可以制得X和Y都是-CO2R4(其中R4是低級烷基)的式(Ⅰb)化合物。使這些化合物進行常規(guī)的堿水解，而得到X和Y都是-CO2H的式(Ⅰb)化合物。約在其熔點下加熱二羧基化合物得到X是氫、Y是-CO2H的化合物。
式(Ⅱ)化合物的制備AR1是V，R2是低級烷基的(Ⅱ)的制備如下反應流程Ⅷ所示，從式(44)中間體中制得R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅱ)化合物，下面稱為式(Ⅱa)化合物。
反應流程Ⅷ
其中R2是低級烷基，R7、X、Y和Z的定義同上。
R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱa)的制備為了制備R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱa)化合物，如上述反應流程Ⅵ所示，使R2是低級烷基式(44)化合物與三烷基疊氮化錫，較好的是三丁基疊氮化錫進行反應。然后將該反應混合物較好的用氟化鉀-四氟硼酸/二乙醚絡合物酸化，并攪拌8-24小時，較好約12小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析分離并純化式(Ⅱ)的氮雜吲哚。
R2是低級烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR4R6的(Ⅱa)的制備為了制備R2是低級烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR4R6的式(Ⅱa)化合物，根據(jù)上述反應流程Ⅰ所示，使R2是低級烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是氫的式(Ⅱa)化合物首先與光氣反應得到X是-CO2H的式(Ⅱa)化合物。如上所述該反應物接著又可轉化成X是-CO2R4或-CONR5R6的化合物。
B.R1是低級烷基，R2是V的(Ⅱ)的制備如下面反應流程ⅧA所示，從式(11a)中間體中可制得R2是V、R1是低級烷基及X是-CO2H的式(Ⅱb)化合物。
反應流程ⅧA
其中R1是低級烷基，R1、X、Y和Z的定義同上。
R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的(Ⅱb)的制備為了制備R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅱb)化合物，如上述反應流程Ⅵ所示，使R1是低級烷基的式(11a)化合物與三烷基疊氮化錫，較好地與三丁基疊氮化錫反應。然后較好地用氟化鉀-四氟硼酸/二乙醚絡合物酸化反應混合物，并攪拌約8-24小時，較好的約12小時，當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析來分離和純化式(Ⅱb)的氮雜吲哚。
式(Ⅲ)化合物的制備A.R1是V及R2是低級烷基的(Ⅲ)的制備如下面反應流程Ⅸ所示，從式(56)或(57)中間體可制得R1是V，R2是低級烷基的式(Ⅲ)化合物，下面稱為(Ⅲa)。
反應流程Ⅸ
其中R2是低級烷基，R3和R7的定義同上。
R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的(Ⅲa)的制備為了制得R2是低級烷基及R8是1H-四唑-5-基的式(Ⅲa)化合物，如上述反應流程Ⅵ所述，使R2是低級烷基的式(56)或(57)的化合物與三烷基疊氮化錫，較好地與三丁基疊氮化錫進行反應。反應混合物然后較好地用氟化鉀-四氟硼酸/二乙醚絡合物酸化，并攪拌8-24小時，較好攪拌12小時。當反應基本完成時，用常規(guī)方法，較好用色譜層析來分離和純化式(Ⅲa)的四氫-1H-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-7-酮。
R2是低級烷基、R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR5R6的(Ⅲa)的制備為了制備R2是低級烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是-CO2R4或-CONR5R6的式(Ⅲa)化合物，和反應流程Ⅰ所示，使R2是低級烷基，R8是1H-四唑-5-基及X是氫的式(Ⅲa)化合物首先與光氣反應得到X是-CO2H的式(Ⅲa)化合物。然后再將其轉化成X是如上所述的-CO2R4或-CONR5R6化合物。
B.R1是低級烷基及R2是V的(Ⅲ)的制備如反應流程Ⅰ所示，用相應的取代的四氫吡啶-2-酮化合物代替式(5)苯基化合物，并將氰基轉化成如上所示羧基或1H-四唑-5-基，可以制得R1是低級烷基，R2是V的式(Ⅲ)化合物，下面稱為式(Ⅲb)化合物。
X是低級烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的制備通過對上述反應流程中起始物質作適當?shù)男薷目梢灾频肵是低級烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，例如，用式(3)化合物作起始，用低級烷基替代酮其側鏈的2位的羰基，然后進行反應流程Ⅲ和Ⅶ的過程，可得到是低級烷基的式(Ⅰ)化合物。
同樣的，以式(46)化合物起始，在環(huán)的3-位上用低級烷基取代，然后進行反應流程Ⅳ和Ⅷ的過程，得到X是低級烷基的式(Ⅱ)化合物。
同樣地，以式(52)化合物起始，在環(huán)的3-位上用低級烷基取代，然后進行反應流程Ⅴ和Ⅸ，得到X是低級烷基的式(Ⅲ)化合物。
X是鹵素的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的制備通過使上述反應流程中合適的中間體鹵化可以制得X是鹵素的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物。例如，使式(32)化合物與N-氯代琥珀酰亞胺反應得到3-位被氯取代的式(32)化合物。根據(jù)反應流程Ⅱ和Ⅵ可以得到X是氯的式(Ⅰ)化合物。相似的，使式(39)化合物與N-氯代琥珀酰亞胺反應得到3-位被氯取代的式(39)化合物。根據(jù)反應流程Ⅲ和Ⅶ，可得到X是氯的式(Ⅰ)化合物。
相似地，可以得到X是鹵素的其它式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物。
化合物的分離和純化若需要，通過合適的分離或純化過程，如過濾、萃取、結晶、柱層析、薄層層析、厚層層析、制備型的低壓或高壓液相色譜層析或兼有這些過程可以使這里所述的化合物及中間體得以分離和純化。適當?shù)姆蛛x過程的特定敘述可參見下面的實施例。當然也可使用其它的相當?shù)姆蛛x過程。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的鹽由于有酸性四唑基存在，同時在一些特例中有羧酸存在，故式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物可轉化成相應的堿加成鹽。這類鹽可從無機堿或有機堿中制得?？蓮臒o機堿中衍生出來的鹽包括，但不局限于，鈉鹽、鄰鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、亞鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽、鐵鹽及三價錳鹽之類。從有機堿中衍生出來的鹽包括，但不局限于，伯、仲及叔胺鹽，包括天然取代胺的取代胺鹽及環(huán)胺類包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三(羥甲基)氨甲烷(tromethamine)、賴氨酸，精氨酸、細氨酸、咖啡因、普羅卡因、羥基胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、亞乙二胺、氨基葡糖、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶之類環(huán)胺的鹽。
通過在惰性溶劑中(如甲醇或乙醇，較好的是甲醇中)的化學計量的堿，在約0-50℃較好的是在室溫下處理游離的化合物可以進行該類轉換。通過冷凍干燥溶液或簡單地蒸發(fā)溶劑可以將所得的鹽從具有極性較小的溶劑的溶液中帶出來。
由于叔氮原子的存在，式(Ⅱ)化合物可轉化成相應的酸加成鹽。通過用至少化學計量的適當酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之類的無機酸，及如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苯果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸-富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸之類的有機酸進行處理，可將式(Ⅱ)化合物轉化成相應的酸加成鹽。典型地，將游離堿溶于諸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇之類的惰性有機溶劑中，酸也是加入至相似的溶劑中。將溫度保持在0-50℃。所得的鹽可以自發(fā)地沉淀下來，或可從具有極性較小溶劑的溶液中產生。
使用及給藥A.一般使用本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽對哺乳動物具有有效的藥學性質，包括可以用作心血管藥，如用來治療高血壓、充血性心力衰竭及慢性腎病。就對消化道和腦中平滑肌的血管緊張肽原酶和血管緊張肽系統(tǒng)的局部作用而言，該類化合物對治療諸如意識失調，包括諸如焦慮及抑郁的情緒失調及包括蠕動和分泌失調及發(fā)炎性腸道病的消化道失調也都是有用的。本發(fā)明化合物也可用來治療慢性腎衰竭、青光眼及成神經細胞瘤和其它生長性失調。
通過現(xiàn)有技術已知的種種體內和體外分析可以決定式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)有效地抑制血管緊張肽Ⅱ與其受體結合的能力。特定地，抑制分離出的平滑肌及心肌對血管緊張肽Ⅱ的應答的分極及抑制動物對血管緊張肽Ⅱ升高血壓的應答的分析預示了該類化合物在治療上的用途。
B測試用于確定本發(fā)明化合物結合于血管緊張肽Ⅱ受體的結合力的體外的測試所按照的方法主要是由Gunther所述的，J·Biol·Chem·2597622(1984)和由Whitebread等所述，Biochem·Biophs·Res·Comm·163284(1989)。本方法在從鼠肝臟(AT-1受體)和牛的小腦(AT-2受體)制備膜中使用〔125I〕-Sar1Ile8AⅡ。由此說明待測化合物對血管緊張肽Ⅱ受體靶位的結合親合性。
用于確定本發(fā)明化合物對血管緊張肽受體的拮抗活性的體外功能測試，所按照的方法主要是由Chiu等所述，J·Pharmacol·Exp·Ther·252711(1990)以及由Kamikawa等所述，Gastroenterology88706(1985)。使家兔胸主動脈的分離的環(huán)形切段和豚鼠回腸的分離切段暴露于血管緊張肽Ⅱ下，在有或沒有待測化合物存在下，使引起收縮反應。對收縮的抑制作用顯示了待測化合物對血管緊張肽受體的拮抗活力。
為了評價本發(fā)明化合物在體內抗高血壓活性，將雄性血壓正常的家兔進行左腎動脈完全結扎，基本如Wong等所述的，J·Pharmacol·Exp·Ther·252726-732(1990)，并使用待測化合物。血壓的降低表明在體內待測化合物的降壓活性。另外，體內試驗能在神志清楚的血壓正常的雄性鼠上進行，對其使用血管緊張肽Ⅱ和待測化合物。由待測化合物對于血管緊張肽Ⅱ引起的增壓反應的抑制作用，表明了體內的活性。
識別增強的活性是通過使用Morris Water Maze空間認識記憶試驗的改進方法(如參見Morris，R.M.G，J·Neurosci·Methods1984，Vol.11，pp47-60)而確定的。此方法對鼠進行試驗，每天六次連續(xù)二天，記下發(fā)現(xiàn)隱蔽的平臺區(qū)的時間。識別的增進試驗在實施例20中說明。
C.一般的給藥方法在使用本發(fā)明化合物處理上述情形時，能夠使用任何藥學上可接受的給藥形式，單獨使用或與其它藥學上可接受的賦形劑合用，包括固體，半固態(tài)液體或氣霧劑劑型，例如，片劑，膠囊劑，粉劑，溶液劑，混懸劑，栓劑，氣霧劑等，或為了延長化合物的作用以持續(xù)釋放或控釋劑型以預定速率釋放，優(yōu)選以單元劑量形式適于精確劑量的單次使用。典型地，組合物包括一種傳統(tǒng)的藥物載體或賦形劑以及式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的一種活性化合物或其藥學上可接受的鹽。另外，這些組合物可包括其它藥物，藥劑，載體，輔料等，例如抗高血壓劑如血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，β-阻滯劑及利尿劑;支氣管擴張劑及平喘藥;類固醇類;消炎藥;以及非甾體類抗炎劑(NSAIDS)。
通常，依所需的使用形式而定，藥學上可接受的組合物將含有約0.1-90%，優(yōu)選0.5%-50%，按本發(fā)明的藥學上活性化合物的重量計，其余的是適宜的藥物賦形劑，載體，等。
當然，所使用的活性化合物的量由對象及所需治療疾病的狀況，病癥折磨的嚴重性，用藥方式以及處方醫(yī)師的診斷而定。然而，有效劑量的范圍為約0.1mg-100mg/kg體重，優(yōu)選1mg-10mg/kg。對于平均70kg的人，這相當于每天用7mg-7g，或優(yōu)選每天70-700mg。
對于以上詳述病況，使用的優(yōu)選方式是口服，使用常規(guī)的每天劑量的治療方案，它可依病情而作調整。用于這種口服使用，藥學上可接受的無毒組合物的形成是通過混入任何常用的賦形劑，例如，甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，纖維素，葡萄糖，明膠，蔗糖，碳酸鎂，等。這些組合物采取的形式有溶液劑，懸浮劑，片劑，丸劑，膠囊劑，粉劑，緩釋配方，等。
該組合物優(yōu)選采用的形式是丸劑或片劑，由此組合物含有，除了活性組份，稀釋劑如乳糖，蔗糖，磷酸二鈣，等;潤滑劑如硬脂酸鎂等;以及粘合劑如淀粉，阿拉伯樹膠，聚乙烯基吡咯烷，明膠，纖維素及其衍生物，等。
液態(tài)藥學上可使用的組合物的制備，能夠例如通過將上述活性化合物及任意的藥物佐劑溶解，分散，于載體中等，例如，水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，二元醇類，乙醇，等，以此形成溶液或懸浮液。如果需要，供使用的藥物組合物也可以含有少量無毒的輔料如潤濕劑，乳化劑，或增溶劑，pH緩沖劑等，例如乙酸鈉，檸檬酸鈉，環(huán)糊精衍生物，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺，乙酸鈉，三乙醇胺油酸酯，等等。這些劑型的確切制備方法，對本領域技術熟練者是已知的，或顯而易見的;例如，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，賓夕法尼亞州，15版，1975。在任何情況，供使用的組合物或處方含有一定量的活性化合物(一種或多種)，此量能有效地減輕受治療對象的癥狀。
劑型或組合物可得到制備，其含有活性組份的范圍0.05%-95%間的活性組份(式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物)及其余量的無毒載體。
對于口服使用，藥學上可接受的無毒組合物的形成是通過混合入任何常用賦形劑，如，藥用級的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，纖維素衍生物，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，等。這些組合物采用的形式有溶液劑，懸浮劑，片劑，膠囊劑，粉劑，緩釋配方等。這些組合物含有0.01%-95%活性組份，優(yōu)選0.1-50%。
對于固體劑型，在例如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯中，的溶液或混懸液，優(yōu)選用膠囊包裹于明膠膠囊中。這些二酯溶液劑，及其制備與膠囊包裹方法，公開于美國專利Nos.4，328，245;4，409，239;及4，410，545。對于液體劑型，例如在聚乙二醇，的溶液，可用足量的藥學上可接受的液體載體稀釋，例如水，以便于給藥時的計量。
可供選擇地，液體或半固態(tài)口服處方的制備可通過將式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或其鹽溶解或分散于植物油，二元醇類，甘油三酯，丙二醇酯(如propylene carbibate)等，并將這些溶液或混懸液裝入硬或軟的明膠膠囊殼。
其它有用的處方包括那些公開于美國專利Nos.Re.28，819及4，358，603。
配方的使用可以以單劑量形式用于持續(xù)治療或任意當具體需要緩解癥狀時以單劑量形式給藥。
胃腸道外給藥的特征通常是通過注射，皮下，肌內或靜脈注射。注射劑可制成常規(guī)的形式，液態(tài)溶液劑或混懸劑，適于在注射前溶解或混懸于液體的固體劑型或乳劑。合適的賦形劑有，例如，水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等。另外，如果需要，所使用的藥物組合物也可含有少量的無毒輔料作為潤濕劑或乳化劑。pH緩沖劑，增溶劑，等，例如乙酸鈉，脫水山梨醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，環(huán)糊精，等。
最近設計成的用于胃腸道外用藥的方法，是使用植入一種緩釋或持續(xù)釋放體系，以保持劑量為穩(wěn)定水平。參見，例如，美國專利NO.o.3，710，795。
在這些胃腸道外使用的組合物中所含活性化合物的百分含量與其具體性質，化合物活性，與給藥對象的需求密切相關。然而，在溶液中所采用的活性組份百分比為0.01%-10%，如組合物是固體并有待于稀釋至上述百分比，則其百分比可更高。優(yōu)選地，在溶液的組合物中含有0.2-2%活性劑。
鼻腔給藥的特征通常是通過單獨吸入式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或與其它藥學上可接受賦形劑合用。
式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的配方的使用方式可以是通過呼吸道，作為用于噴霧劑的氣霧或溶液，作為用于吹入劑的微細粉末，單獨或與一種惰性載體合用如乳糖，用于可逆性氣道阻塞和哮喘的治療。這時，配方的顆粒直徑小于50微米，優(yōu)選小于10微米。
適合用于治療青光眼的藥物組合物的制備可以是通過將活性化合物與一種無毒藥物有機載體，或一種藥學上可接受的無機載體混合。這些藥學上可接受的載體典型地是例如，水，水和水-與水互溶的溶劑的混合物例如低級烷醇，或植物油，甘油，聚亞烷基二醇類，羥乙基纖維素，油酸乙酯，羧甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，其它水可混溶的聚合物如纖維素衍生物(甲基纖維素，堿性羧甲基纖維素衍生物，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素)及其它常規(guī)使用的可接受的載體。藥物組合物也可含有無毒的輔料如乳化劑，防腐劑，潤濕劑，稠化劑等，例如聚乙二醇200，300，400，及600;聚乙二醇1，000，1，500，4，000，6，000及10，000;聚陰離子聚合物，如羧酸乙烯基聚合物，其分子量約4，000-6，000，000;抗菌劑如季銨類化合物，已知苯基汞鹽具有冷滅菌性質并在使用時無害;硫柳汞(thimerosol)，對羥基苯甲酸甲酯和丙酯，苯甲醇，苯基乙醇;緩沖劑及等滲劑如堿金屬氯化物，硼酸鹽，乙酸鹽，葡糖酸鹽緩沖劑;抗氧劑如偏亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯及其它常規(guī)組份如脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，二辛基堿金屬磺基琥珀酸鹽，單硫代甘油，乙二胺四乙酸等。
實施例下列制備方法及實例的給出是為了使技術熟練者更明確地理解和實踐本發(fā)明。它們不應被看作對本發(fā)明的限定，而僅說明和代表了是本發(fā)明最佳實施例。
除了具體相反的說明，這些制備和實例的進行均在惰性氣氛下，如在氮氣和氬氣下進行。
制備1式(5)化合物的制備(5)的制備，其中Y與X為氫將含有鄰甲苯胺(25g)，二叔丁基二碳酸酯(di-t-butyldicar-bonate)(56g)的四氫呋喃(250ml)溶液回流4小時。將反應混合物倒入冰水/稀碳酸氫鈉溶液并用醚提取。用鹽水洗滌有機層并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑;殘余物從己烷中結晶出2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯(42g)，式(5)的一種化合物，m.p.82-83℃。
相似地，按照上述方法僅用一相應化合物替代鄰甲苯胺，制備式(5)具不同Y和Z的其它化合物。
制備2式(7)化合物的制備式(7)的制備，其中Y與Z為氫在氬氣下將含有例如如制備(1)所述制得的2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯(5.0g)的四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-40℃。滴加仲丁基鋰(37ml)，保持溫度在-45--35℃。加完仲丁基鋰后，將混合物的溫度降至-75℃，產生一種橙色溶液。
然后滴加含有N-甲基-N-甲氧基-對-溴代苯基乙酰胺(5.8g)(式(6)，例如按反應流程(Ⅰ)所述制得)的四氫呋喃(50ml)溶液，保持溫度低于-65℃以下。攪拌10分鐘后，用水和醚終止反應。將混合物倒于冰上，用醚提取二次，有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得到一種油狀物。將油狀物溶于二氯甲烷(150ml)，并加入三氟乙酸(5ml)。室溫攪拌溶液30分鐘。將混合物倒入稀碳酸氫鈉溶液，用醚提取，有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到一油狀物。油狀物的進一步純化是通過硅膠層析法，用15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2-(對-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(6.0g)，式(7)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按照上述方法僅用式(5)的其它化合物替代2-甲基苯基-叔丁基氨基甲酸酯，制備式(7)具不同Y和Z的其它化合物。
制備3式(8)化合物的制備(8)的制備，其中Y與Z為氫將2-(對-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(7)(6.0g)(例如按制備2制得)，10%氫氧化鈉水溶液，和乙醇(150ml)的混合物加熱回流6小時。然后將混合物倒于冰水/稀鹽水中，并用乙酸乙酯提取二次。用鹽水洗滌提取液并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到一油狀物，然后結晶。此物質從叔丁基甲基醚中重結晶得到2-(對-溴代苯基甲基)吲哚(2.2g)，式(8)的一種化合物，m.p.136℃。
相似地，按照上述方法僅用式(7)的其它化合物替代2-(對-溴代苯基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯，制備式(8)具不同Y和Z的其它化合物。
制備4式(9)化合物的制備(9)的制備，其中R1為正丁基，Y與Z為氫在冰浴中將氫化鈉(0.32g)在DMF(50ml)中的混合物冷卻。加入含2-(對-溴代苯基甲基)-吲哚(2.0g)，例如按制備(3)所述制備，的DMF溶液，攪拌混合物10分鐘。滴加1-碘代丁烷(0.9ml)的DMF溶液，攪拌混合物30分鐘。然后將其倒入至冷的稀HCl中，用醚提取。用冷水將提取液洗滌三次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到-橙紅色油狀物，1-(正丁基)-2-(對-溴代苯基甲基)吲哚(2.5g)，式(9)的一種化合物。
相似地，按照上述方法僅任意地用式(8)的其它化合物替代2-(對-溴代苯基甲基)吲哚，并任意地用其它低級烷烴鹵化物替代碘代丁烷，制備式(9)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制備5式(10)化合物的制備(10)的制備，其中R1為正丁基，Y與Z為氫向冷的(-70℃)攪拌著的含1-(正丁基)-2-(對-溴代苯基甲基)吲哚(9)(10.0g)(例如按制備4制得)的四氫呋喃(150ml)溶液中滴加入正丁基鋰(18ml，2.5M)，繼續(xù)攪拌15分鐘。然后滴加硼酸三丁酯(12.5ml)的四氫呋喃溶液，并使反應溫度升至0℃。然后用10%HCl(60ml)(pH2-3)終止反應并在20℃攪拌15分鐘。用醚提取反應混合物三次，用水洗滌提取物三次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到一油狀物，1-(正丁基)-2-〔4′-二羥基硼)苯基甲基〕吲哚(7.8g)，式(10)的一種化合物。
相似地，按照上述方法僅用式(9)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-(對-溴代苯基甲基)吲哚，制備式(10)具不同R1，Y和Z的化合物。
制備6式(11)化合物的制備(11)的制備，其中R1為正丁基，Y與Z為氫將1-(正丁基)-2-〔4′-(二羥基硼)苯基甲基〕吲哚(10g)，(14.0g)，例如按制備5所述制得，溶解于含甲苯(200ml)，乙醇(40ml)和2M碳酸鈉(40ml)的混合物中。向此混合物中加入1-氰基-2-溴代苯(5.8g)和四〔三苯基膦〕鈀(0.6g)，然后回流該合并的混合物24小時并伴有劇烈攪拌。然后將反應混合物倒入水中分層。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到一油狀物，將其通過硅膠層析法進一步純化，用10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚(8.1g)，式(11)的一種化合物，m.p.64-68℃。
相似地，按照上述方法，但用式(10)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-〔4′-(二羥基硼)苯基-甲基〕吲哚，制備式(11)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制備7式(12)化合物的制備A.(12)的制備，其中R1為正丁基，Y為-CO2H，Y與Z為氫在0℃向含有1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚(11)(5.0g)，例如按制備6所述制得，的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加入光氣溶液(10ml，20%于甲苯中)。將反應保持于0℃過夜。加入水(20ml)并攪拌混合物20分鐘。分層，用醚提取水相，然后用稀氫氧化鈉液洗滌合并的有機層。在0℃用稀HCl酸化水層，濾出產生的沉淀并用水洗滌，空氣干燥，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸(2.4g)，式(12)的一種化合物，m.p.186-188℃。
B.(12)的制備，其中R1為正丁基，X為-COCF3，Y與Z為氫在0℃向含有1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚(11)(0.9g)，例如按制備6所述制得，的DMF(20ml)溶液中滴加三氟乙酐(0.4ml)。將反應物攪拌10分鐘，并倒入冰/水。濾出沉淀，用水洗滌，并從醚/己烷中重結晶，得到1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-3-三氟乙?；胚?0.85g)，式(12)的一種化合物。
相似地，按照上述制備7A或7B方法，但用式(11)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚，制備式(12)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制備8式(19)和(49)化合物的制備A.(19)的制備，其中R1為正丁基，X為-CO2H，Y與Z為氫向在冰/甲醇浴中的含34.1g NaH(60%分散液)的300ml DMF混懸液中滴加入含55g吲哚-3-羧酸的250ml DMF溶液，持續(xù)45分鐘。加畢，攪拌混合物30分鐘，其后再加入100ml DMF。
在0℃向由此產生的灰色稠厚混懸液中加入40.8ml 1-碘代丁烷，室溫攪拌混合物過夜。然后將此懸浮液倒入2升冰水中，并用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取三次，用水洗滌二次，并干燥(Mg-SO4)。用乙醚攪拌固體物質并過濾，得到1-(正丁基)吲哚-3-羧酸，65.4g。
相似地，按照上述方法但用甲基碘替代1-碘代丁烷，制備式(19)的下列化合物1-甲基吲哚-3-羧酸。
B.(49)的制備，具不同的R1，Y和Z相似地，按照上述制備8A的方法，但任意用其它低級鹵代烷替代1-碘代丁烷，并用7-氮雜吲哚-3-羧酸替代吲哚-3-羧酸，制備式(49)具不同R1，Y和Z的化合物。
制備9式(20)化合物的制備(20)的制備，其中R10為2-氰基苯基將含100g 4-溴代苯甲醛，40ml乙二醇，800ml甲苯和催化量的對甲苯磺酸的一種混合物回流2小時，用迪安-斯達克榻分水器除去水分。然后將混合物冷卻并倒入至冷的烯碳酸鉀溶液，用醚提取三次并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，得到118g4-溴代苯甲醛乙二醇縮酮(23)，為一固體。
將縮酮溶于200ml無水四氫呋喃。在氬氣下向該溶液中加入含260ml 2.5M正丁基鋰(己烷中)的1升無水四氫呋喃溶液，在-70℃攪拌30分鐘。向由此生成的懸浮液中滴加硼酸三丁酯(184ml)，持續(xù)15分鐘。攪拌混合物3小時，同時使其逐漸升溫至0℃，并在冰浴中保持在0℃。將混合物倒入至10%HCl中，攪拌1小時，用乙醚提取三次，并用冷1M NaOH洗滌。將NaOH提取液在冰中冷卻并用稀HCl酸化至pH2。產物用水洗滌并干燥，得到4-(二羥基硼)苯甲醛，(72g)，式(24)的一種化合物。
將硼化合物(24)(65.6g)和2-溴芐腈(84g)放入一個安裝有機械攪拌器的3升三頸燒瓶，瓶中含20g四(三苯膦)鈀(O)，1升甲苯，480ml 2M碳酸鈉溶液和240ml乙醇。在氬氣下溫和回流混合物24小時，同時快速攪拌。同加入3g三苯膦并將混合物繼續(xù)回流過夜。當混合物仍溫熱時向其中加入200ml和300ml四氫呋喃。在溫熱時分離有機層，用乙酸乙酯提取水層。合并有機提取液并干燥(MgSO4)。將固體物質從乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中重結晶，得到55g2-甲?；?2′-氰基聯(lián)二苯(99+%純)。
制備10式(21)和(50)化合物的制備A.(21)的制備，其中R1為正丁基，R10為2-氰基苯基，Y與Z為氫向3升三頸燒瓶中加入1升無水四氫呋喃和48.4ml二異丙胺。在氬氣下將混合物冷卻至-50℃，并滴加216ml 1.6M正丁基鋰(己烷中)，持續(xù)5分鐘。然后將混合物升溫至-10℃，接著再冷卻至-40℃。滴加含30g1-丁基吲哚-3-羧酸的100ml無水四氫呋喃溶液，持續(xù)5分鐘。在-40℃--30℃攪拌溶液1小時，然后再冷卻至-70℃。立即加入28.61g 2-甲酰基-2′-氰基聯(lián)二苯，然后在-70℃氬氣下攪拌混合物2小時。然后將混合物升溫至-20℃，并邊攪拌邊加入500ml水。接著向混合物中加入乙酸乙酯，分離水層并用乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯提取液，用1NHCl洗滌并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，產生的物質從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，得到36.4g 1-(正丁基)-2-〔1-羥基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸。
相似地，按照上述方法但任意用化式(19)的其它化合物替代1-丁基吲哚-3-羧酸，用式(20)的其它化合物替代2-甲?；?2′-氰基聯(lián)二苯酸，制備式(21)具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
B.(50)的制備，具不同的R1，R10，Y與Z相似地，按照上述制備10A的方法，但用式(49)的其它化合物替代1-丁基吲哚-3-羧酸，用式(20)的其它化合物替代2-甲?；?2′-氰基聯(lián)二苯酸，制備式(50)具有不同R1，R10，Y和Z的化合物。
制備11式(11a)和(12a))化合物的制備A.(12a)的制備，其中R1為正丁基，R10為2-氰基苯基，Y和Z為氫在0℃下將284ml BF3醚合物滴加至含36.4g 1-(正丁基)-2-〔1-羥基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，例如得自制備10，150ml三乙基甲硅烷和1.5升二氯甲烷的溶液，持續(xù)20分鐘。然后將混合物升溫至室溫，攪拌7小時，并緩慢倒入至1升飽和碳酸氫鈉水溶液。該堿性混合物用濃HCl酸化直至達到pH2。分離二氯甲烷層，用二氯甲烷提取二次殘余物質。合并二氯甲烷提取液并干燥(MgSO4)。將固體物質從二氯甲烷和己烷的混合物中重結晶，得到22.9g 1-正丁基-2-〔2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸。
相似地，按照上述制備11A的方法，但用式(12)的其它化合物替代1-(正丁基)-2-〔1-羥基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，制備式(12a)具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
B.(11a)的制備，具有不同的R1，R10，Y和Z相似地，按照上述制備11A的方法，但用式(50)的其它化合物替代1-正丁基-2-〔1-羥基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基)甲基〕吲哚-3-羧酸，制備式(11a)具不同R1，R10，Y和Z的化合物。
制備12式(26)化合物的制備(26)的制備，其中R10為2-氰基吲哚將3.0g(0.02mol)2-氰基吲哚，4.2g(0.02mol)叔-丁基-4-氟代苯甲酸酯，5.5g(0.04mol)碳酸鉀在30ml二甲亞砜中的混合物加熱至110℃48小時。將反應物倒在冰-水上并用乙酸乙酯提取二次。合并有機提取液，水洗并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到一深色油狀物，將其在硅膠上進行快速色譜層析，用乙酸乙酯-己烷1∶9洗脫，得到3.6g(0.011mol)1-〔4-(叔丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚，為一油狀物。
相似地，按上述方法但用式(25)的其它化合物替代2-氰基吲哚，制備式(26)具不同R10的其它化合物。
制備13式(27)化合物的制備(27)的制備，其中R10為2-氰基吲哚將3.6g(0.011mol)1-〔4-(叔-丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚溶于40ml乙酸，并滴加10ml 30%溴化氫的乙酸溶液。攪拌10分鐘后，將所形成的漿液倒于200g水-冰中，濾出所生成的沉淀，水洗并空氣干燥，得到2.8g(0.0107mol)1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚，m.p.128-131℃。
相似地，按上述方法但用式(26)的其它合物替代1-〔4-(叔丁氧基羰基)苯基〕-2-氰基吲哚，制備式(27)具不同R10的其它化合物。
制備14式(28)化合物的制備(28)的制備，其中R10為氰基吲哚將2.8g(0.0107mol)1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚溶解于100ml四氫呋喃中，并在冰浴中冷卻。加入1.5ml(0.01mol)三乙胺，接著滴加1.1ml(0.01mol)氯甲酸乙酯。攪拌20分鐘后，通過過濾除去沉淀物，向濾液中滴加含1.2g(0.1mol)鈉硼氫的60ml四氫呋喃-水3∶1溶液。繼續(xù)攪拌20分鐘后，加入5ml 10%鹽酸，用乙酸乙酯提取混合物。提取物用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至一油狀物。將油狀物在硅膠上進行色譜層析，用乙酸乙酯-己烷7∶3洗脫，得到1.5g(0.006mol)1-〔4-(羥基甲基)苯基〕-2-氰基吲哚，為一油狀物。
相似地，按上述方法但用式(27)的其它化合物替代1-(4-羧基苯基)-2-氰基吲哚，制備式(28)具有不同R10的其它化合物。
制備15式(20)化合物的制備(20)的制備，其中R10為2-氰基吲哚將1.0g(0.0038摩爾)2-氰基-1-〔4-(羥甲基)苯基〕-吲哚溶于150ml四氫呋喃，加入10.0g活化的二氧化錳，室溫攪拌混合物16小時。將反應物過濾并蒸發(fā)濾液得到一油狀物，使其從甲基叔丁基醚和己烷1∶1混合物中結晶，得到0.63g(0.0026摩爾)-1-(4-甲酰苯基)-2-氰基吲哚，為一油狀物。
相似地，按照上述方法但用式(28)的其它化合物替代2-氰基-1-〔4-(羥甲基)苯基〕-吲哚，制備式(20)具不同R10的其它化合物。
制備16式(16)化合物的制備
(16)的制備，其中R1為正丁基將含有正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，12.9ml)滴加至一冷卻(-5℃)溶液中，該溶液為3.2g1-正丁基吲哚溶于THF與六甲基磷酰胺(9∶1)的混合物中，保持反應溫度低于5℃。加畢，在-5℃攪拌反應混合物半小時，然后在-5℃滴加5.85g THF中的三丁基氯化物。使反應混合物升溫至室溫并攪拌0.45小時，用水終止反應并用水提取。用鹽水洗滌有機層并濃縮，得到8.4g1-正丁基-2-(三丁基錫)吲哚，式(16)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按照上述方法但用式(15)的其它化合物替代1-正丁基吲哚，制備式(16)具不同R1，Y和Z的其它化合物。
制備17式(17)化合物的制備(17)的制備，其中R10為3-氰基噻吩-2-基將在四氯化碳中的2-(4-甲基苯基)-3-氰基噻吩(1.5g，7.5毫摩爾)，N-溴代琥珀酰亞胺(1.34g，7.5mmol)，和氮雜二環(huán)壬烷(20mg)的混合物用紫外光燈照射1小時。冷卻反應混合物，濾除固體。濃縮濾液，用快速色譜分析法純化殘余物，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-溴代甲基苯基)-3-氰基噻吩1.4g，m.p.68-75(略含雜質，即可使用)。
相似地，按照上述方法但用其它類似化合物替代2-(4-甲基苯基)-3-氰基噻吩，制備式(17)具不同R10的其它化合物。
制備(18)從(17)制備式(11)的化合物(11)的制備，其中R10為3-氰基噻吩-2-基將在四氫呋喃(25ml)中的2-〔4-(溴甲基)苯基〕-3-氰基噻吩(1.41g，5.0mmol)，1-正丁基-2-(三丁基錫)吲哚(2.7g，0.0048mmol)，和四(三苯基膦)鈀(O)(0.12g)的混合物加熱回流2小時。將反應物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用20ml 20%氟化鉀處理15分鐘。將固體通過一硅藻士濾層過濾除去，分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物用快速色譜層析法純化，用3%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-正丁基-2-〔(3-氰基噻吩-2-基)苯-4-基甲基〕吲哚，1.5g(81%)為一油狀物。
相似地，按照上述方法但任意地用式(17)的其它化合物替代2-〔4-(溴甲基)苯基〕-3-氰基噻吩，并任意用式(16)的化合物替代1-正丁基-2-(三丁基錫)吲哚，制備式(11)的具不同R1，R10，Y和Z的其它化合物。
制備19式(30)化合物的制備A.(30)的制備，其中Y為3-甲氧羰基且Z為氫將含有3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(29)(51g)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(100ml)和DMF(250ml)溶液回流72小時。使混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中。濾除沉淀，得到3-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯(34g)，式(30)的一種化合物，m.p.124-126℃。
B.(30)的制備，其中Y為4-甲氧羰基且Z為氫相似地，按照上述制備19A的方法，但用4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯替代3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，制備式(30)的下列中間體4-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，m.p.126-127℃。
C.(30)的制備，具不同的Y和Z相似地，按照上述制備19A的方法，但用式(29)的其它化合物替代3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，制備式(30)具不同Y和Z的化合物。
制備20
式(31)化合物的制備A.(31)的制備，其中R2為正丁基，Y為3-甲氧基羰基，Z為氫將在二氯甲烷(400ml)中的3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯(30)(34g)(例如在制備19中制得)，戊酰氯(19ml)，和吡啶(16ml)的混合物回流24小時。使混合物冷卻至室溫，水洗二次，減壓除去溶劑。將殘余的深色油狀物溶于二噁烷(150ml)的水(75ml)中，并加熱回流16小時。然后將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用醚提取。醚提取物用稀HCl洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上層析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(17.3g)，式(31)的一種化合物，為一油狀物。
B.(31)的制備，其中R2為正丁基，Y為4-甲氧羰基，Z為氫相似地，按上述制備20A的方法，但用4-羧甲基-β-(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯替代3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，制備式(31)的下列中間體3-硝基-4-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，m.p.63-64℃。
C.(31)的制備，具不同的R2，Y和Z相似地，按上述制備20A的方法，但任意用式(30)的其它化合物替代3-羧甲基-β(N，N-二甲氨基)-2-硝基苯乙烯，并任意用其它低級酰基鹵化物替代戊酰氯，制備式(31)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備21式(32)化合物的制備A.(32)的制備，其中R2為正丁基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫將在乙酸(200ml)中的2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(31)(17.3g)(例如按制備20所述制得)，和鋅粉(50g)的混合物在90℃攪拌16小時。將混合物過濾并用水洗滌濾液，用乙酸乙酯提取二次。乙酸乙酯提取液用水洗二次，然后用碳酸氫鈉水溶液，最后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。在硅膠上對殘余物進行色譜層析，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(11.5g)，式(32)的一種化合物，為一油狀物。
B.(32)的制備，其中R2為正丁基，Y為6-甲氧羰基，且Z為氫相似地，按照上述制備21A的方法，但用3-硝基-4-(己-2-酮)苯甲酸甲酯替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制備下列式(32)的中間體2-(正丁基)吲哚-6-羧酸甲酯，m.p.76-77℃。
C.(32)的制備，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述制備21A的方法，但用式(31)的其它化合物替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制備式(32)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備22式(33)化合物的制備A.(33)的制備，其中R2為正丁基，X為3-甲氧羰基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫在5℃將光氣的甲苯溶液(37ml，1.9M)滴加至含2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(32)(11.5g)(例如按制備21所述制得)的二氯甲烷溶液(75ml)。室溫攪拌溶液16小時，在一冰浴中冷卻，并用甲醇(20ml)處理。加水，分離二氯甲烷液層并減壓蒸發(fā)溶劑。在硅膠上進行色譜層析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(7.4g)，式(33)的一種化合物，為一油狀物。
B.(33)的制備，其中R2為正丁基，X為3-氯代基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫在室溫下將N-氯代琥珀酰亞胺(0.17g)加入至6ml含2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯(32)(0.3g)的二甲基甲酰胺溶液。室溫攪拌溶液16小時，然后加水，用醚提取混合物。分離提取物并減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-(正丁基)-3-氯代吲哚-7-羧酸甲酯，式(33)的一種化合物，其中X為氯代基，為一油狀物。
C.(33)的制備，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述制備22A的方法，但任意用式(32)的其它化合物替代2-(正丁基)吲哚-7-羧酸甲酯，并任意用三氟乙酸酐替代光氣，制備式(33)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備23式(34)化合物的制備A.(34)的制備，其中R2為正丁基，X為3-甲氧羰基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫在0℃用氫化鈉(0.7g 60%礦物油分散液)處理含2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(33)(4.5g)(例如按制備22所述制得)的DMF(40ml)溶液，0℃攪拌產生的混合物30分鐘，加入2′-(氰基)聯(lián)二苯-4-基甲基溴化物(4.4g)，使混合物升至室溫。加水并用乙酸乙酯提取混合物。用水，鹽水洗滌乙酸乙酯提取物，然后用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。在硅膠上進行色譜層析，用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到2-(正丁基)-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.7g)，式(34)的一種化合物，為一白色固體。
B.(34)的制備，其中R2為正丁基，Y為6-甲氧羰基，且X與Z為氫相似地，按上述制備23A的方法，但用2-(正丁基)吲哚-6-羧酸甲酯替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制備下列式(34)的中間體2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-6-羧酸甲酯C.(34)的制備，其中R2為正丁基，Y為7-甲氧羰基，X為氯代基，且Z為氫相似地，按照上述制備23A的方法，但用2-(正丁基)-3-氯代吲哚-7-羧酸甲酯替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸酯，并在室溫攪拌反應混合物過夜，制備下列式(34)的中間體2-正丁基-3-氯代-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯。
相似地，按照上述制備23A的方法，但用式(32)或(33)的其它化合物替代2-(正丁基)吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制備式(34)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備24式(36)化合物的制備(36)的制備，其中R2為乙基，Y為3-甲氧羰基，且Z為氫將含2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯(31)(1.0g)，1，2-乙二醇(0.4g)和對-甲基苯磺酸(50mg)的甲苯(20ml)溶液加熱回流(120-125℃)12小時。反應過程中形成的水用一個Dean-Stark分離器除去。將反應混合物冷卻并用乙酸乙酯(100ml)稀釋，產生的溶液依次用碳酸氫鈉溶液(5%)，水和鹽水洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。在硅膠上對殘余物進行色譜層析，用20%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇縮酮(1.17g)，式(36)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按照上述方法但用式(31)的其它化合物替代2-硝基-3-(己-2-酮)苯甲酸甲酯，制備式(26)的其它化合物，其中Y為3-甲氧羰基，具不同的R2和Z。
制備25式(37)化合物的制備(37)的制備，其中R2為乙基，Y為3-甲氧羰基，且Z為氫向含1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇縮酮(36)(1.12g)(例如按制備24所述制得)的無水乙醇(50ml)溶液中加入鈀碳(150mg，10%)，在大氣壓的氫氣及室溫下攪拌混合物6小時。將反應混合物通過硅藻土濾層以除去催化劑，用二氯甲烷洗滌濾層。減壓濃縮合并的濾液及洗滌液，得到1-(2-氨基)-3-甲氧羰基-苯基)丁-2-酮乙二醇縮酮(0.98g)，式(37)的一種化合物(37)，為一無色油狀物。
相似地，按照上述方法但用式(36)的其它化合物替代1-(3-甲氧羰基-2-硝基苯基)丁-2-酮乙二醇縮酮，制備式(37)的其它化合物，其中Y為3-甲氧羰基，且具不同的R2和Z。
制備26式(38)化合物的制備(38)的制備，其中R2為乙基，Y為3-甲氧羰基，且Z為氫將在二甲基甲酰胺(20ml)中的1-(2-氨基-3-甲氧羰基苯基)丁-2-酮乙二醇縮酮(37)(0.7g)(例如按制備25所述制得)，2′-(氰基)聯(lián)二苯-4-基-甲基溴化物(0.826g)和碳酸鉀(0.41g)和混合物，在80-90℃在惰性氣氛下加熱16小時。減壓濃縮反應混合物，所得的殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用冷水洗滌，然后用鹽水。減壓除去溶劑并在硅膠上對殘余物進行色譜層析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-〔2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇縮酮(0.52g)，式(38)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按照上述方法但用式(37)的其它化合物替代1-(2-氨基-3-甲氧羰基苯基)丁-2-酮，制備式(38)的其它化合物，其中Y為3-甲氧羰基且具不同的R2和Z。
制備27式(39)化合物的制備(39)的制備，其中R2為乙基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫將含有鹽酸(2N，5ml)的1-〔2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇縮酮(38)(0.5g)(例如按制備26所述制得)的四氫呋喃(50ml)溶液在40℃攪拌2小時。冷卻反應混合物并用二氯甲烷(100ml)稀釋，產生的溶液仔細地用冷氫氧化銨溶液中和。分離有機層，水層用二氯甲烷提取二次。合并的二氯甲烷提取液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑并化硅膠上對殘余物進行色譜層析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-乙基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯(0.41g)，式(39)的一種化合物，一種油狀物。
相似地，按上述方法但用式(38)的其它化合物替代1-〔2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲氨基)-3-甲氧羰基苯基〕丁-2-酮乙二醇縮酮，制備式(39)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備28式(41)化合物的制備(41)的制備，其中Y和Z為氫將2-氨基-3-甲基吡啶(10.8g)和二叔丁基二碳酸酯(21.8g)的四氫呋喃溶液加熱回流12小時。蒸發(fā)得到固體，從醚-四氫呋喃中結晶，得到2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶(10.2g)，式(41)的一種化合物，m.p.132-133℃。
相似地，按上述方法但用式(40)的其它化合物替代2-氨基-3-甲基吡啶，制備式(41)具不同Y和Z的其它化合物。
制備29式(42)化合物的制備(42)的制備，其中R2為正丁基，Y和Z為氫將2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶(41)(5.3g)(例如按制備28所述制得)的四氫呋喃(100ml)的溶液冷卻至-50℃，并加入仲丁基鋰溶液(46ml，1.3M于環(huán)己烷中)。10分鐘后，用N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(4.4g)處理所得的深色溶液，并攪拌產生的溶液10分鐘?；旌衔镉妹严♂?，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物從己烷中結晶，得到1-〔2-(叔-丁氧羰基氨基)-吡啶-3-基〕己-2-酮(4.3g)，式(42)的一種化合物，為一白色固體，m.p.66-67℃。
相似地，按照上述方法但用式(41)的其它化合物替代2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶，制備式(42)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備30式(43)化合物的制備(43)的制備，其中R2為正丁基，Y和Z為氫將1-[2-(叔-丁氧羰基氨基)吡啶-3-基]己-2-酮(42)(4.2g)(例如按制備29所述制得)的二氯甲烷(25ml)和三氟乙酸(10ml)溶液在室溫攪拌過夜。真空濃縮溶液并使殘余物在氫氧化銨水溶液和醚間分配。醚層用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物的進一步純化是通過硅膠色譜色層析法，用30%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到2-正丁基-7-氮雜吲哚(2.9g)，式(43)的一種化合物，為一油狀物，靜置結晶得一固體，m.p.46-47℃。
相似地，按上述方法用式(42)的其它化合物替代1-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基]-2-酮，制備式(43)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備31式(44)化合物的制備(44)的制備，其中R2為正丁基且Y和Z為氫在20℃用氫化鈉(0.26g，60%礦物油懸浮液)處理2-(正丁基)-7-氮雜吲哚(43)(0.87g)(例如按制備30所述制得)的DMF(30ml)溶液，室溫攪拌產生的混合物20分鐘，然后冷卻至0℃。將2′-(氰基)聯(lián)二苯-4-基甲基溴化物(1.47g，6mmol)加入，然后使混合物升溫至室溫。加入水并用乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在硅膠上進行色譜層析，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.13g)，式(44)的一種化合物，為一白色固體，m.p.86-88℃。
相似地，按上述方法但用式(43)的其它化合物替代2-正丁基-7-氮雜吲哚，制備式(44)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
制備32式(52)化合物的制備(52)的制備，其中R2為正丁基在惰性氣氛下向一冷的(0℃)NaH(5.4g，60%的礦物油懸浮液)的無水醚(180ml)的懸浮液中滴加一種含有1-正丁基甲苯磺酰基甲基異氰化物(29g)與丁二烯羧酸甲酯(12.2ml)溶于無水醚(180ml)和無水二甲亞砜(90ml)的混合物中。首先在0℃攪拌反應混合物1小時，然后緩慢升溫至室溫并繼續(xù)攪拌6小時。然后將反應混合物冷卻至0℃并將其謹慎地倒入飽和氨化銨水溶液(200ml)。分離有機層，用乙酸乙酯徹底地提取含水層。合并的醚和乙酸乙酯提取液依次用飽和氯化銨冷水溶液，然后用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑并通過在硅酸上的柱層析對殘余物進行純化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，為一黃色油狀物(15.32g)，式(52)的一種化合物，靜置結晶得一固體，m.p.65-67℃。
相似地，按上述方法但用式(51)的其它化合物替代1-正丁基甲苯磺?；谆惽杌?，制備式(52)具不同R2的其它化合物。
制備33式(53)化合物的制備(53)的制備，其中R2為正丁基在0℃下，用氫化鈉(1.8g，60%礦物油懸浮液)處理3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(52)(6.2g)(例如按制備32所述制得)的DMF(200ml)溶液，在0℃攪拌產生的混合物30分鐘。加入2′-(氰基)聯(lián)二苯-4-基甲基溴化物(9.8g)，使混合物升溫至室溫。加水，用乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在硅膠上對殘余物進行色譜層析，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-[2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(9.17g)，式(53)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按上述方法但用式(52)的其它化合物替代3-[2-(正丁基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，制備式(53)具不同R2的其它化合物。
制備34(54)化合物的制備A.(54)的制備，其中R2為正丁基向3-[2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯(53)(6.0g)(例如按制備33所述制得)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入5%鈀碳，在氫氣大氣壓下及室溫下攪拌產生的混合物4小時。將反應混合物通過硅藻土濾層過濾以除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到3-[2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯(6.0g)，式(54)的一種化合物，為一油狀物。
相似地，按上述方法但用式(53)的其它化合物替代3-[2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙烯酸甲酯，制備式(54)具不同R2的其它化合物。
制備35式(55)化合物的制備(55)的制備，其中R2為正丁基向3-[2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯(54)(5.8g)(例如按制備34所述制得)的甲醇(100ml)溶液中加入10%氫氧化鈉溶液(35ml)，將產生的溶液溫和加熱回流4小時。冷卻0℃后，溶液用鹽酸溶液(6N)酸化至pH6，將產物徹底提取至二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用冷水，鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到3-[(2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸(5.51g)，式(55)的一種化合物，為一淺粉紅色膠狀物。
相似地，按上述方法但用式(54)的其它化合物替代3-[2-正丁基-1-(2′-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸甲酯，制備式(55)具不同R2的其它化合物。
制備36式(56)化合物的制備(56)的制備，其中R2為正丁基向3-[(2-正丁基)-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸(55)(5.5g)(例如按制備35所述制得)的水(8ml)的懸浮液中加入丙酮(40ml)，然后將溶液冷卻至0℃。向此溶液緩慢加入含三乙胺(2.6ml)的丙酮(20ml)，然后在0℃攪拌產生的反應混合物20分鐘。在0℃邊攪拌邊緩慢加入含氯甲酸乙酯(20mmol)的丙酮(20ml)溶液。在0℃再攪拌1小時后，滴加疊氮鈉(1.48g)水溶液，在0℃繼續(xù)攪拌1小時。然后將反應混合物倒入碎冰上，將產物徹底提取至乙酸乙酯中。合并的提取液用冷水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲苯(50ml)。在一蒸汽浴上加熱甲苯溶液1小時，隔絕水蒸汽。減壓除去溶劑，得到一粗異氰酸酯(5.42g，14.2mmol)。
將上述得到的粗異氰酸酯溶解于無水醚(200ml)中，并加入三氟化硼-二乙醚絡化合物(2.0ml)，在10℃及惰性氣氛下攪拌產生的混合物2小時。反應混合物用冰處理，然后用飽和氯化銨溶液(50ml)稀釋。分離醚層，含水層徹底用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。粗產物從乙酸乙酯中結晶，得到2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(4.37g)，式(56)的一種化合物，m.p.98-100℃。
相似地，按照上述方法但用式(55)的其它化合物替代3-[(2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)苯-4′-基甲基)吡咯-4-基]丙酸，制備式(56)具不同R2的其它化合物。
制備37式(57)化合物的制備(57)的制備，其中R2為正丁基且R3為甲基在氬氣氛下將2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(56)(1.15g)(例如按制備36中所述制得)的無水四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-70℃。向此攪拌著的溶液中加入正丁基鋰(2.1ml，1.6M于己烷中)，并在-70℃攪拌產生的溶液15分鐘，然后將甲基碘(0.4ml)加入。將溶液緩慢升溫至室溫，攪拌過夜，然后用氯化銨終止反應。再真空濃縮混合物，用二氯甲烷稀釋，用冷水，鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，通過硅膠色譜層析純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-正丁基-6-甲基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.018g)。式(56)的一種化合物，為一膠狀物。
相似地，按照上述方法但用式(56)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，制備式(57)具不同R2和R3的其它化合物。
制備38式(47)化合物的制備步驟1.(46)的制備，其中Y和Z為氫向40ml正丁醇中加入1.18g7-氮雜吲哚，0.88g二甲胺鹽酸化物和0.33g聚甲醛，回流混合物30分鐘。然后將透明的溶液在真空蒸發(fā)至干，向殘余物加入10ml 10%鹽酸水溶液。用醚提取水層，然后用碳酸鉀使其成為強堿性。濾除產生的沉淀，用醚洗滌并干燥，得到1.42g(81.1%)3-二甲氨基-7-氮雜吲哚，m.p.144-52℃。
步驟2.(47)的制備，其中Y和Z為氫將含3-二甲氨基-7-氮雜吲哚(0.35g)和六亞甲基四胺(0.28g)的1.51ml 66%丙酸溶液滴加至一回流著的含0.28g六亞甲基四胺的1ml相同溶劑的溶液中。滴加的進行持續(xù)1小時，溶液再回流2小時。向黃色溶液中加入6ml水并冷卻時，形成的醛為一種白色沉淀物(0.16g，55%)。熔點為211-213.5℃的沉淀物從水中重結晶。得到白色針狀3-甲?；?7-氮雜吲哚，m.p.214.5-215℃。
相似地，按照上述方法，步驟1和2，但用式(45)的其它化合物替代7-氮雜吲哚，制備式(47)具不同R2和R3的其它化合物。
實施例1式(Ⅰa)化合物的制備A.(Ⅰa)的制備，其中R1為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為-CO2H，且Y和Z為氫將1-正丁基-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸(12)(0.35g)(例如按制備18所述制得)，二甲苯(20ml)，和三丁基錫疊氮化物(2ml)的混合物加熱回流約20小時。然后將混合在冰浴中冷卻，加入HCl的醚溶液，攪拌混合物15分鐘。過濾該混合物并用醚洗滌，得到1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸(0.34g)，式(Ⅰa)的一種化合物，m.p.200-203℃。
B.(Ⅰa)的制備，其中R1為正丁基，R7為(3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基，X為-CO2H，且Y和Z為氫將0.3g(0.75mmol)1-正丁基-2-(3-氰基噻吩-2-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸于1ml三丁基錫疊氮化物(2ml)的懸浮液在140-145℃加熱1小時。冷卻所產生的油狀物，用乙酸乙酯稀釋并用氟化鉀攪拌過液。過濾除去固體，用水和鹽水洗滌濾液，減壓濃縮。產生的油狀通過快速色譜層析法純化，用15%丙酮的二氯甲烷/1%乙酸洗脫，得到1-正丁基-2-[(3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，通過與己烷/乙酸乙酯的研磨使其純化，得到175mg產物，m.p.199.5-200℃。
C.(Ⅰa)的制備，其中R1為正丁基，Z為氫，具不同的R7，X和Y相似地，按照上述實施例1A和1B的方法，但用式(11)，12，或12(a)的其它化合物替代1-正丁基-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)吲哚-3-羧酸，制備下列式(Ⅰa)的化合物1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-3-三氟乙?；胚?，m.p.223-225℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羰基氨基乙酸，m.p.234-237℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羰基氨基乙酸甲酯，m.p.140-144℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-4-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.216-217℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-6-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.221-222℃。
1-異戊基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.210-212;
1-乙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.234-237℃;
1-甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.231-232℃;
1-正戊基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.209-210℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5，7-二甲基吲哚-3-羧酸，m.p.207-209℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-甲基吲哚-3-羧酸，m.p.207-209℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-7-甲基吲哚-3-羧酸，m.p.218-219℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲哚-3-羧酸，m.p.216-219℃;
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.228℃;
1-異丙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.174-175℃;
1-環(huán)丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.273-274℃;
1-環(huán)丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲吶-3-羧酸，m.p.284-285℃;
1-環(huán)丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.275-276℃;
1-環(huán)丙基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-6-甲氧吲哚-3-羧酸，m.p.252-253℃;
1-環(huán)己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.192-193℃;
1-環(huán)己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氟代吲哚-3-羧酸，m.p.163-165℃;
1-環(huán)己基甲基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-5-氯代吲哚-3-羧酸，m.p.137-142℃;
1-正丙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.233-235℃;
1-正辛基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羧酸，m.p.189-190℃;
1-正丁基-5-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-3-三氟代乙酰吲哚，m.p.214-218℃;
1-正丁基-5-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-3-羧酸，m.p.227℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.153.5-154.5℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸甲酯，m.p.191.5-193.5℃;
1-正丁基-2[(2-(1H-四唑-5-基)呋喃-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.160-162℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.160-164℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-3-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.215-216.5℃;
1-正丁基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基)苯-4-基甲基]吲哚-3-羧酸，m.p.171-172℃;
1-甲基-2-(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚，m.p.183℃;及1-甲基-2-[(2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)苯-4-基甲基)吲哚-3-羧酸，m.p.185.5-186℃。
D.(Ⅰa)的制備，具不同的R1，X，Y及Z相似地，按上述實施例1A的方法，但用式(11)或(12)的其它化合物替代1-正丁基-2-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-吲哚-3-羧酸，制備式(Ⅰa)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
實施例2式(Ⅰa)化合物的制備，其中X為-CONR5R6A.(Ⅰa)的制備，其中R1為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為3-(N-哌啶子基羰基)，且Y與Z為氫將1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸(0.4g)(例如按實施例1所述制得)和羰基二咪唑(0.2g)的乙腈溶液(10ml)加熱回流1小時。加入哌啶(0.14ml)和三乙胺(0.2ml)，將混合物加熱回流過夜。然后將混合物倒入冷的稀HCl并用乙酸乙酯提取。用碳酸氫鈉洗滌提取液，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到1-正丁基-3-(N-哌啶子基羰基)-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚(0.43g)，式(Ⅰa)的一種化合物，m.p.127-130℃。
B.(Ⅰa)的制備，其中R1為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為3-(N-甲基氨基羰基)，且Y和Z為氫相似地，按照上述實施例2A的方法，但用甲胺替代哌啶，制備下列式(Ⅰa)的化合物1-正丁基-3-(N-甲氨基羰基)-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚，m.p.166℃。
C.(Ⅰa)的制備，具不同的R1，X，Y和Z相似，按上述實施例2A的方法，但任意地用式(Ⅰa)X為-CO2H的其它化合物替代1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，并任意用式R5R6NH的烷胺類替代哌啶，制備式(Ⅰa)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
實施例3式(Ⅰb)化合物的制備A.(Ⅰb)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為甲氧羰基，Y為7-甲氧羰基，且Z為氫將2-正丁基-1-[2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.7g)(例如按制備23所述制得)，及三丁基錫疊氮化物(2.4g)的二甲苯(20ml)溶液加熱回流48小時。將溶液冷卻至室溫，然后用鹽酸的醚溶液處理。攪拌產生的混合物30分鐘。過濾得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.6g)，式(Ⅰb)的一種化合物，m.p.188-189℃。
B.(Ⅰb)的制備，具不同的R2，X，Y和Z相似地，按照上述實施例3A的方法，但用式(34)的其它化合物替代2-正丁基-1-[2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制備式(Ⅰb)具不同R2，X，Y和Z的其它化合物。
實施例4式(Ⅰb)化合物的制備A.式(Ⅰb)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為3-羧基，Y為7-羧基，且Z為氫將2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯(1.5g)(例如按實施例3所述的方法制得)，在水(35ml)和15%氫氧化鈉(5.3ml)中的混合物加熱回流2小時。冷卻產生的溶液，用鹽酸酸化并過濾，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-3，7-二羧酸(1.3g)，式(Ⅰb)的一種化合物，為一白色固體，m.p.185-186℃。
B.(Ⅰb)的制備，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述實施例4A的方法，但用式(Ⅰb)X和Y為-CO2R4(R4為低級烷基)的其它化合物替換2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，制備式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
實施例5式(Ⅰb)化合物的制備
A.(Ⅰb)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z為氫，且Y為7-羧基將2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸((Ⅰb)中X為-CO2H)(50mg)(例如按實施例4所述制得)，在200℃油浴中加熱數(shù)分鐘。將熔融物冷卻并使其從醚-己烷中結晶，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸(28mg)，式(Ⅰb)的一種化合物(其中X為氫)，m.p.205-206℃。
B.(Ⅰb)的制備，具不同R2，Y和Z相似地，按實施例5A所述的方法，但用式(Ⅰb)X為-CO2H的其它化合物替代2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3，7-二羧酸，制備式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
實施例6式(Ⅰb)化合物的制備A.(Ⅰb)的制備，其中R2為乙基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z為氫，且Y為7-甲氧羰基將2-乙基-1-[(2″-氰基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(0.25g)(39)(按照制備27所述制得)和三丁基錫疊氮化物(1ml)的二甲苯(15ml)溶液在惰性氣氛下加熱回流(140-150℃)48小時。將反應混合物冷卻并倒入至飽和氟化鉀(20ml)，及四氟硼酸/二乙醚絡合物(8滴)中。室溫攪拌反應混合物18小時，并真空濃縮。用水稀釋殘余物(50ml)，用冰醋酸將溶液pH調節(jié)至6，產物徹底地被提取入二氯甲烷。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷提取液，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得的殘余物在硅膠上層析色譜分離，用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(0.165g)，式(Ⅰb)的一種化合物，為一白色固體，m.p.180-182℃。
B.(Ⅰb)的制備，且R2，Y和Z相似地，按照上述實施例7A的方法，但用式(39)的其它化合物替代2-乙基-1-[(2″-氰基)聯(lián)二苯-4′-基)甲基]吲哚-7-羧酸甲酯，制備式(Ⅰb)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
實施例7式(Ⅰb)化合物的制備A.(Ⅰb)的制備，其中R2為乙基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X和Z為氫，且Y為7-羧基將2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸甲酯(Ⅰb)(0.12g)(例如按實施例6所述制得)在氫氧化鈉溶液(15%，0.5ml)，甲醇(2ml)和水(5ml)中的溶液在100℃加熱3小時。將反應混合物冷卻并用含甲醇(5%)的二氯甲烷稀釋，用鹽酸(1N)酸化產生的溶液。分離有機層，水層用二氯甲烷提取二次。合并的二氯甲烷提取液用冷水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并使粗產物從甲醇中重結晶，得到2-乙基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-7-羧酸(0.109g)，式(Ⅰb)的一種化合物，為一白色固體，m.p.240-243℃。
B.(Ⅰb)的制備，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述實施例7A的方法，但用式(Ⅰb)Y為-CO2R4(R4為低級烷基)的其它化合物替代2-乙基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基)甲基]吲哚-7-羧酸甲酯，制備式(Ⅰb)具不R2，Y和Z的其它化合物。
實施例8式(Ⅱa)化合物的制備A.(Ⅱa)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，且X，Y和Z為氫將2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44)(0.25g)(例如按實施例31所述制得)，三丁基錫疊氮化物(1ml)的二甲苯(10ml)溶液在惰性氣氛下加熱回流48小時。冷卻的溶液用二乙醚(100ml)稀釋，并加入飽和氟化鉀水溶液(25ml)和四氟硼酸/二乙醚絡合物(0.5ml)。室溫攪拌產生的混合物12小時并真空濃縮。用水稀釋殘余物(50ml)，用乙酸將溶液pH調節(jié)至6，產物完全地被提取入二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。所得的殘余物在硅膠上層析色譜分離，用25%甲醇-二氯甲烷洗脫，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g)，式(Ⅱ)的一種化合物，為一白色固體，m.p.86-90℃。
B.(Ⅱ)的制備，其中X為氫，具不同的R2，Y和Z相似地，按照上述實施例8A的方法，但用式(44)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制備式(Ⅱ)具不同R2，Y和Z的其它化合物。
實施例9式(Ⅱb)化合物的制備A.(Ⅱb)的制備，其中R1為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，X為-CO2H，且Y和Z為氫將1-正丁基-2-[2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基]-7-氮雜吲哚-3-羧酸(11a)(0.35g)(例如按制備11所述制備)，二甲苯(20ml)，和三丁基錫疊氮化物(2ml)的混合物加熱回流20小時。然后在冰浴中將混合物冷卻，加入HCl的醚溶液，攪拌混合物15分鐘。過濾混合物并用醚洗滌，得到1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-7-氮雜吲哚-3-羧酸，式(Ⅱb)的一種化合物。
B.(Ⅱb)的制備，具不同的R1，X，Y和Z相似地，按上述實施例8A的方法，但用式(11a)的其它化合物替代1-正丁基-2-[2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基]-7-氮雜吲哚-3-羧酸，制備式(Ⅱb)具不同R1，X，Y和Z的其它化合物。
實施例10式(Ⅲa)的化合物的制備A.(Ⅲa)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，且R3和X為氫將2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(56)(300mg)(例如按制備36所述制得)，和三丁基錫疊氮化物(1ml)的二甲苯(10ml)溶液在惰性氣氛下加熱回流48小時。冷卻的溶液用二乙醚(100ml)稀釋，并加入氟化鉀飽和水溶液(25ml)和四氟硼酸/二乙醚絡合物(0.5ml)。室溫攪拌產生的混合物12小時，然后真空濃縮。用水(50ml)稀釋殘余物，用乙酸將溶液的pH調節(jié)至6，將產物完全提取至二氯甲烷中。合并的二氯甲烷提取液用水洗，然后用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得的殘余物在硅膠上色譜層析分離，用25%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-正丁基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基-4，5，6，7-四氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(220mg)，式(Ⅲa)的一種化合物，為一白色固體，m.p.181-183℃。
B.(Ⅲa)的制備，其中R2為正丁基，R7為2-(1H-四唑-5-基)苯基，R3為甲基，且X為氫相似地，按照上述實施例10A的方法，但用2-正丁基-6-甲基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(57)制備2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，制備下列式(Ⅲa)的化合物2-正丁基-6-甲基-1-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-4，5，6，7-四氫-1H吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，m.p.90-95℃。
C.(Ⅲa)的制備，具不同的R2，R3為X相似地，按上述實施例10A的方法，但任意用式(56)或(57)的其它化合物替代2-正丁基-1-(2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮，并任意用其它低級烷基鹵化物替代甲基碘，制備式(Ⅲa)具不同R2，R3和X的化合物。
實施例11式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的鹽的制備A.將1-正丁基-6-甲氧-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚轉化成鉀鹽將1-正丁基-6-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚(100mg)(例如按實施例1所述制得)溶于甲醇(20ml)，并加入氫氧化鉀(4.65ml，0.1M)的甲醇溶液。蒸發(fā)溶劑得一油狀物，將其與乙酸乙酯研磨，得到一白色固體，1-正丁基-6-甲氧基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚鉀鹽，為泡沫狀物。
B.用相似的方法，式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的所有化合物可通過用一適宜的堿處理轉化成它們的堿加成鹽，例如碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鋰，氫氧化銨，氫氧化鈣，氫氧化鎂，及類似物。從有機堿衍生而來的堿加成鹽包括那些由伯，仲或叔胺形成的，如異丙胺，二乙胺，三乙胺，吡啶，環(huán)己胺，1，2-乙二胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，及類似物。
實施例12-16中的活性成分是1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]-吲哚-3-羧酸。式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)的其它化合物，及其藥學上可接受的鹽，在其中可被替代。
實施例12用于口服的組合物組合物包括 %wt./wt.
活性成分 40%乳糖 59.5%硬脂酸鎂 0.5%
將三種組分磨碎，混合并分散裝入每個含125-250mg的膠囊;一個膠囊達到50-100mg的每天總劑量。
實施例13用于口服的組合物組合物包括 %wt./wt.
活性成分 50.0%微晶纖維素 45.0%Croscarmell Sodiam 2.0%PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 2.0%硬脂酸鎂 1.0%將前四個組分用水作溶劑混合并制顆粒。然后將其干燥，與硬脂酸鎂混合，并用適宜壓片機壓片(含50-100mg活性化合物)。
本發(fā)明的化合物也可配方成用于口服的溶液劑，如下活性組分 10mg/ml蔗糖 10mg/ml山梨醇 100mg/ml苯甲酸鈉 10mg/ml用HCl或NaOH調pH至3-7;用水加至1ml。
實施例14胃腸道外給藥處方(Ⅳ)組合物包括 %wt./wt.
活性組分 2.00%丙二醇 20.0%聚乙二醇400 20.0%聚山梨酸酯80 1.0%0.9%生理鹽水加至 100ml將活性組分溶于丙二醇，聚乙二醇400和聚山梨酸酯80。然后加入足量的0.9%生理鹽水并攪拌直至得到100ml，靜注溶液，它經0.2微米膜過濾器過濾，并在無菌條件下包裝。
實施例15栓劑配方組合物包括 %wt./wt.
活性組合 5.0%Witepsol W 95.0%將組分一起熔融并在蒸汽浴上混合，然后倒入容納1-2g總重量的模具。
16局部用藥的配方組分 克活性化合物 5-10Span60 2Tween60 2礦物油 5凡士林 10對羥苯甲酸甲酯 0.15對羥苯甲酸丙酯 0.05BHA(叔丁對甲氧酚) 0.01水 q.s100將上述所有的組分，除了水，合并后邊攪拌邊加熱至60℃。然后，加入足量60℃的水，并劇烈攪拌使各組分乳化，然后加水至100g。
實施例17對血管緊張肽Ⅱ受體親和性的測定在含有下列組分Tris HCl(50mM)和Na2EDTA(5mM)的10體積(w/v)Tris緩沖液(pH7.4，4℃)中，將鼠的肝細胞膜勻漿化(使用Polytron P10組織破碎機，將該機調節(jié)在10使其粉碎5-10秒鐘)。在500×g下將勻漿離心并保留上清液。重復此步驟。上清液重新勻漿化并在30，000-48，000×g離心，將藥丸再混懸于勻漿緩沖液。用人類血管緊張肽Ⅱ(1.0μM)測定非特定位置的鍵合。AT1和AT2鍵合靶位用[125Ⅰ]-Sar1Ⅰle8AⅡ(0.01nM，New England Nuclear)標記。將待測化合物的培養(yǎng)物，放射性標記，同時AT1或AT2鍵合靶位通過在Whatman GF/B玻璃纖維過濾器上真空濾過而終止反應(terminated)。濾過后，將過濾器洗滌，干燥并通過液體閃爍譜儀用淬滅校正(queach correction)測量其放射性。
產生50%抑制具體放射配體鍵合的待測化合物的濃度由重復的曲線圖和計算得到的并決定它的抑制離解常數(shù)(Ki)決定。
在本試驗中已發(fā)現(xiàn)1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸具有活性，它的pKi值為7.7。
實施例18對血管緊張肽受體的拮抗功能的測試(a)將家兔胸主動脈分離的環(huán)形切段置于37℃Krebs′生理鹽水中，pH7.4，在1g靜止張力下。將切段暴露于50mM KCl以引起收縮。徹底清洗后，作出對血管緊張肽Ⅱ的累積濃度-效應曲線。然后，用待測化合物和該組織進行預培養(yǎng)，作出對血管緊張肽Ⅱ的第二濃度-效應曲線。在對血管緊張肽Ⅱ的濃度-效應曲線中，出現(xiàn)比在適當時間對照組中出現(xiàn)的更大的向右位移，被認作待測化合物的拮抗活性。
本發(fā)明的化合物在此試驗中，作為血管緊張肽引起的收縮的拮抗劑，是有活性的。
(b)將豚鼠回腸的分離切段置于37℃ Krebs′生理鹽水中，pH7.4，d 1g靜止張力下。作出對血管緊張肽Ⅱ的非累積濃度-效應曲線。然后，用待測化合物和該組織預培養(yǎng)，作出對血管緊張肽的第二濃度-效應曲線。在對血管緊張肽Ⅱ的濃度-效應曲線中，出現(xiàn)比在適當時間對照組中出現(xiàn)的更大的向右位移，被認作待測化合物的拮抗活性。
在本試驗中，發(fā)現(xiàn)1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，作為拮抗劑是有活性的。
實施例19抗高血壓活性的確定(a)將雄性血壓正常的鼠進行左腎動脈完全結扎。結扎4-8天后，在左股動脈記錄來自Bollman鼠籠清醒的鼠體內血壓和心率。通過股靜脈施用待測和對照的化合物。將鼠分成試驗組和對照組。
用于靜脈給藥時，試驗組被注入的待測化合物(在載體Tween80[聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯]及生理鹽水中)，劑量為10-30mg/kg，同時對照組被注入相當體積的載體。測定血壓及心率4小時，即對每組使用巰甲丙脯酸(巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸)(3mg/kg，iv)作陽性對照，繼續(xù)記錄血壓和心率30分鐘。
用于口服時，試驗組服下劑量10或30mg/kg待測化合物，同時對照組服下相同體積的載體。測定血壓和心率4小時，即對每組使用巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸(3mg/kg，iv)作陽性對照，繼續(xù)記錄相同參數(shù)30分鐘。
當靜脈內和口服途徑給藥時，式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物顯著地降低平均血壓。
(b)如(a)中所述腎高血壓鼠，測定血壓正常鼠體血壓和心率。在使用載體或待測化合物的15及30分鐘以前，分別向對照組和試驗組靜脈內使用血管緊張肽Ⅱ(0.1μg/kg，iv)，其使用方式是快速濃注或輸注。然后每隔30分鐘，注入血管緊張肽Ⅱ(0.1μg/kg，iv)持續(xù)4小時。試驗的最后給出血管緊張肽Ⅲ(1.0μg/kg，iv)的終劑量(1.0μg/kg，iv)。
本發(fā)明的化合物顯著地抑制了血管緊張肽Ⅱ的增強效應，而不引起持久的低血壓，這說明化合物在體內所具有的阻滯血管緊張肽Ⅱ性質及它們降低血壓的作用，對于血管緊張肽Ⅱ依賴性高血壓具有選擇性)。
1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸顯著地阻滯血管緊張肽Ⅱ引起的增壓效應，Ⅳ劑量為30μg/kg，持續(xù)30分鐘。
實施例20識別的增強試驗下面描述確定式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的識別增強效應的一種方法。
試驗前的晚上，將Sprague Dawley鼠(240-260g)關在實驗室中，并在整個實驗中留在那里。Morris Water Maze包括一個由黑色有機玻璃制成的圓池(circulate pool)(直徑122cm，高度46cm，邊緣15cm)，裝入不透明的水至35cm高。在水表面下1-2cm處放置一個由黑色有機玻璃組成的隱蔽平臺。將池分成四部分，人為地將其對應于北，南，東和西。將平臺放于南區(qū)，約距邊緣24cm。在空間的各處放置差別很大的物體作為空間標記。用一個攝像機跟蹤鼠的游泳路徑，檢查由此得到的數(shù)據(jù)，以確定小鼠找到平臺(隱蔽處)的時間，用秒為單位。實驗的開始是將一只鼠放入四個區(qū)域之一中，面向池壁。實驗包括一系列的六個試驗(一開始在北區(qū)，然后東，南，西，北，最后東)，在連續(xù)二天的每一天進行。在每個試驗中，允許鼠用90秒發(fā)現(xiàn)平臺。當鼠成功地發(fā)現(xiàn)平臺時，給它30秒“研究”空間標記。如果鼠不能在90秒內找到平臺，再給它90秒種，并將其放在平臺上30秒鐘。
下列各組的8只鼠每組用作1)載體處理的對照組;2)阿托品處理的對照組;3)阿托品加待測藥物。由此該實驗被設計成確定待測藥物是否能夠減輕由阿托品(30mg/kg，ip)誘導的識別缺陷。將統(tǒng)計實驗應用于學習曲線的異種性實驗，以及學習曲線的分離。
在該實驗中，1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸在0.01-10mg/kgi.p.是有活性的。
實施例21毒性使鼠單次口服劑量30，100或300mg/kg1-正丁基-2-[2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基]吲哚-3-羧酸，并在其后觀察3天。所給的任何劑量沒有發(fā)生死亡。
雖然本發(fā)明已經用其具體實施例進行了說明，但那些技術熟練者應理解無需偏離真正的主題和本發(fā)明的范圍，仍可以做出不同的和等量的替換。所有這些修改均屬于其后附加的權利要求范圍之內。
權利要求
1.一種化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于它有下式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的結構
其中當R2為V時R1為低級烷基，或當R1為V時R2為低級烷基；V為
R3是氫或低級烷基；X為氫、低級烷基、鹵素、-C(O)CF3、-CO2R4或-C(O)NR5R6；Y為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素或-CO2R4；Z是氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；條件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能與氮原子連接；在以上定義中R4是氫或低級烷基；R5是氫、低級烷基或-CH2CO2R4；R6是氫或低級烷基；或R5和R6與氮原子結合在一起形成雜環(huán)；R7為
式中R8為-CO2H或1H-四唑-5-基，W為氧、硫或-NR-，其中R為氫或低級烷基；條件是在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，當R1是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基及R2是低級烷基時，X不可為氫、低級烷基或-CO2R4。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Z是氫。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是氫。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-CO2R4。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是正丁基、R4是氫、Y是氫，即該化合物是1-(正丁基)-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4基甲基〕吲哚-3-羧酸。
7.根據(jù)權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正辛基、環(huán)丙甲基或環(huán)乙甲基，R4是氫，即化合物依次是1-甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-乙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正丙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-異丙基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正戊基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-異戊基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-正辛基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，1-環(huán)丙基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′基甲基〕吲哚-3-羧酸，
8.根據(jù)權利要求3所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是低級烷基，X是-CO2R4。
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是5-甲基或7-甲基，R1是正丁基，R4是氫原子，即該化合物依次是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-甲基吲哚-3-羧酸，或者1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-7-甲基吲哚-3-羧酸。
10.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是低級烷氧基，X是-CO2R4。
11.根據(jù)權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是5-甲氧基或6-甲氧基，R1是正丁基或環(huán)丙甲基，R4是氫，即該化合物是，1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-甲氧基吲哚-3-羧酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯基-4′-基甲基〕-6-甲氧基吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯基-4′-基甲基〕-6-甲氧基吲哚-3-羧酸。
12.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是鹵素，X是-CO2R4。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是5-氟或氯，R1是正丁基，環(huán)丙甲基或環(huán)己甲基，R4是氫，即該化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氯吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)丙甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氟代吲哚-3-羧酸，或1-環(huán)己基甲基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-5-氯代吲哚-3-羧酸。
14.根據(jù)權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y和Z各自為低級烷基，X是-CO2R4。
15.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是C(O)CF3。
16.根據(jù)權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是正丁基，Y是氫或5-甲氧基，即化合物是1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙酰基吲哚，或1-正丁基-5-甲氧基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-3-三氟乙酰基吲哚。
17.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-C(O)NR5R6，其中R5是氫，R6是甲基或-CH2CO2R4，R4是氫或甲基。
18.根據(jù)權利要求17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是正丁基，即1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羰基氨基乙酸，或1-正丁基-2-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕-吲哚-3-羰基氨基乙酸甲酯。
19.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基及R2是〔2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基〕苯-4-基甲基。
20.根據(jù)權利要求19所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是氫或-CO2R4，R4是氫或低級烷基，Y是氫，Z是氫。
21.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是〔3-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基〕-苯-4-基甲基。
22.根據(jù)權利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氫，Y是氫，Z是氫。
23.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)呋喃-3-基〕苯-4-基甲基。
24.根據(jù)權利要求23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R4是氫，Y是氫，Z是氫。
25.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)苯并噻吩-3-基〕苯-4-基甲基。
26.根據(jù)權利要求25所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氫，Y是氫，Z是氫。
27.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃-3-基〕苯-4-基甲基。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氫，Y是氫，Z是氫。
29.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是〔2-(1H-四唑-5-基)吲哚-1-基〕苯-4-基甲基。
30.根據(jù)權利要求29所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是-CO2R4，R4是氫，Y是氫，Z是氫。
31.根據(jù)權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，R2是低級烷基。
32.根據(jù)權利要求31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Z是氫。
33.根據(jù)權利要求32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是氫或-CO2R4。
34.根據(jù)權利要求33所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是氫或-CO2R4。
35.根據(jù)權利要求34所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R2是乙基或正丁基，X是氫或CO2R4，其中R4是氫或甲基，Y是7位的-CO2R4，Y中的R4是氫或甲基，即2-(正丁基)-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3，7-二羧酸二甲酯，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-3，7-二羧酸，或2-正丁基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸甲酯，或2-乙基-1-〔2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基〕吲哚-7-羧酸。
36.根據(jù)權利要求1所述的式(Ⅱ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基，R2是低級烷基。
37.根據(jù)權利要求36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Z是氫。
38.根據(jù)權利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是氫或-CO2R4。
39.根據(jù)權利要求38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是鹵素-C(O)CF3或CONR5R6。
40.根據(jù)權利要求1所述的式(Ⅱ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)二苯-4′-基甲基。
41.根據(jù)權利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Z是氫。
42.根據(jù)權利要求41所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中Y是氫或-CO2R4。
43.根據(jù)權利要求42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是正丁基，X是氫或-CO2R4。
44.根據(jù)權利要求1所述的式(Ⅲ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是低級烷基，R2是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基。
45.根據(jù)權利要求44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是正丁基，X是氫或-CO2R4。
46.根據(jù)權利要求1所述的式(Ⅲ)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中R1是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基，R2是低級烷基。
47.根據(jù)權利要求31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于其中X是鹵素、-C(O)CF3或-C(O)NR5R6。
48.一種藥物組合物，其特征在于它包括治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，并與一種或多種藥學上可接受的無毒載體相混合。
49.一種治療可由血管緊張肽Ⅱ拮抗劑所緩解的疾病的方法，其特征在于它包括給哺乳動物使用治療有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽。
50.根據(jù)權利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是高血壓或充血性心衰竭。
51.根據(jù)權利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是慢性腎衰竭或是消化道失調。
52.根據(jù)權利要求49所述的方法，其特征在于其中的疾病是意識失調、焦慮或抑郁。
53.一種制備下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物及其藥學上可接受的鹽的方法
其中當R2為V時R1為低級烷基，或當R1為V時R2為低級烷基;V為
R3是氫或低級烷基;X為氫、低級烷基、鹵素、-C(O)CF3、-CO2R4或-C(O)NR5R6;Y為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素或-CO2R4;Z為氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素;條件是Y和Z在式(Ⅱ)中不能與氮原子連接;在以上定義中R4是氫或低級烷基;R5是氫、低級烷基或-CH2CO2R4;R6是氫或低級烷基;或R5和R6與氮原子結合在一起形成雜環(huán);R7為
式中R8是-CO2H或1H-四唑-5-基;及W是氧、硫或-NR-，其中R是氫或低級烷基;假如在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，當R1是2″-(1H-四唑-5-基)聯(lián)二苯-4′-基甲基及R2是低級烷基時，X不能為氫、低級烷基或-CO2R4;其特征在于該方法包括(a)使式(1)、(2)和(3)化合物
其中R3、X、Y和Z的定義同上;當R9是V1時R1是低級烷基，或當R1是V1時，R9是低級烷基，其中V1是
其中R10是
其中W的定義同上，假如在式(2)和(3)中，當R1是2″-氰基聯(lián)二苯-4′-基甲基及R9是低級烷基時X不能為氫，低級烷基或-CO2R4，和一個三烷基錫疊氮化錫反應，接著再用酸進行處理得到式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、V和W的定義同上，R8是1H-四唑5-基，或者(b)使式(1)、(2)或(3)化合物與堿反應以得到R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、V和W定義同上，R8是-CO2H的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物;(c)使式(Ⅰ)，(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Z、V和W的定義同上，X為氫，與光氣反應，接著再任意地再與式R4OH的醇反應，其中R4是低級烷基，或再與式R5R6NH的胺反應，其中R5和R6的定義同上，以形成R1、R2、R3、R7、R8、Y、Z、V和W的定義同上，X是-CO2R4或-C(O)NR5R6R4是低級烷基，R5和R6的定義同上的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物;或者(d)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物與堿反應以得到藥學上接受的堿加成鹽;或者(e)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的堿加成鹽與酸反應以得到相應的游離酸;或者(f)使式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的堿加成鹽轉化成式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的另一個藥不上可接受的堿加成鹽。
54.一種下式(1)、(2)和(3)的化合物，其特征在于其中
R3、X、Y和Z的定義同上;當R9是V1時R1是低級烷基;或者R1是V1時R9是低級烷基;其中V1是
其中R10是
其中W的定義同上，假如在式(2)和(3)中，當R1是2″-氰基二苯-4-基甲基及R9是低級烷基時，X不能為氫、低級烷基或-CO2R4。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)、(II)、或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽；式中R
文檔編號A61K31/44GK1078469SQ9310240
公開日1993年11月17日 申請日期1993年2月26日 優(yōu)先權日1992年5月13日
發(fā)明者勞倫斯·E·菲雪, 大衛(wèi)·E·克拉克, 阿拉姆·賈哈格, 羅賓·D·克拉克 申請人:森得克斯(美國)股份有限公司