專(zhuān)利名稱(chēng)：作為放射保護(hù)劑的多胺衍生物的制作方法
放射保護(hù)劑是保護(hù)細(xì)胞或機(jī)體受電離性射線(xiàn)照射時(shí)不發(fā)生有害細(xì)胞效應(yīng)的物質(zhì)。這些有害細(xì)胞效應(yīng)包括對(duì)DNA的損害，如DNA鏈斷裂，細(xì)胞功能破壞、細(xì)胞死、腫瘤誘發(fā)等。這種保護(hù)作用的機(jī)制至少部分可歸因于放射保護(hù)劑的自由基清除性能。
長(zhǎng)期以來(lái)已認(rèn)識(shí)到這些物質(zhì)在對(duì)環(huán)境放射照射以及癌癥放療的保護(hù)中有潛在的實(shí)用性。在照射前或照射過(guò)程中服用這些物質(zhì)將消除或減小由環(huán)境電離性射線(xiàn)照射所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的嚴(yán)重性，所述射線(xiàn)是由核爆炸、放射性物質(zhì)泄漏、接近放射性物質(zhì)等產(chǎn)生的。
另外，據(jù)信這些物質(zhì)在癌癥放療過(guò)程中提供對(duì)正常細(xì)胞的選擇性保護(hù)，而不是癌細(xì)胞。例如在放療前或放療過(guò)程中給癌癥病人服用這些物質(zhì)，它們將被正常的非癌細(xì)胞吸收，產(chǎn)生保護(hù)效果。但是，由于腫瘤的血管分布差，癌細(xì)胞不能吸收相同水平的放射保護(hù)劑。因此，與癌細(xì)胞相比，放射保護(hù)劑對(duì)正常細(xì)胞提供選擇性保護(hù)作用，消除或減小對(duì)正常細(xì)胞的放療有害細(xì)胞效應(yīng)。而且，某些放射保護(hù)劑作為前藥需要細(xì)胞的酶加工而活化，在癌細(xì)胞中不能充足進(jìn)行這種酶加工。既使正常細(xì)胞和癌細(xì)胞吸收相似濃度的這些物質(zhì)，它們只能在具有正常酶機(jī)制的細(xì)胞中被活化，而在癌細(xì)胞中不能。這些放射保護(hù)劑前藥只在正常細(xì)胞中被活化，產(chǎn)生選擇性保護(hù)作用，從而消除或減小放療對(duì)正常細(xì)胞的有害細(xì)胞效應(yīng)的嚴(yán)重程度。
另外，某些放射保護(hù)劑還提供對(duì)正常細(xì)胞的選擇性保護(hù)，對(duì)抗由某些DNA—反應(yīng)性物質(zhì)引起的有害細(xì)胞效應(yīng)，這些DNA—反應(yīng)性物質(zhì)例如有氯氨鉑、環(huán)磷酰胺、二乙基亞硝胺、苯并芘、羰鉑(Carbo platin)、阿霉素、絲裂霉素C等。這些DNA—反應(yīng)性物質(zhì)許多是癌癥治療中有用的化療藥。放射保護(hù)劑可用于消除或減小由于接觸這些DNA反應(yīng)性物質(zhì)而造成的正常細(xì)胞中有害效應(yīng)的嚴(yán)重性，如用DNA—反應(yīng)性化療藥治療癌癥的過(guò)程中。
另外，某些放射保護(hù)劑提供對(duì)抗治療誘導(dǎo)的繼發(fā)性腫瘤誘發(fā)的選擇性保護(hù)[見(jiàn)Grdina等，pharmac Ther，39，21(1988)]。放療和化療對(duì)各種腫瘤疾病提供有效的治療。遺憾的是，這種治療本身經(jīng)常是致突變和/或致癌的，引起治療誘導(dǎo)的繼發(fā)性腫瘤誘發(fā)。例如，接受何杰金病治療的病人似乎患治療誘導(dǎo)的急性骨髓性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的幾率相當(dāng)高。放射保護(hù)劑提供抗有害細(xì)胞效應(yīng)的選擇性保護(hù)，如對(duì)放療或用DNA—反應(yīng)性化療藥進(jìn)行的化療引起的有害細(xì)胞效應(yīng)。因此，放射保護(hù)劑可用于消除或減小由放療或化療引起的繼發(fā)性腫瘤誘發(fā)的危險(xiǎn)。
因此，放射保護(hù)劑可用于消除或減小，由電離性射線(xiàn)的環(huán)境照射、癌癥放射治療和用DNA—反應(yīng)性化療藥物進(jìn)行的癌癥治療所引起的，正常細(xì)胞中有害細(xì)胞效應(yīng)的嚴(yán)重性。見(jiàn)，Weiss和Simic的Pharmac，Ther，39，1(1988)。
原型放射保護(hù)劑是由Walter Reed Army Institute of Research的抗輻射藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃所開(kāi)發(fā)的WR—2721，或S—2—(3—氨基丙氨基)乙基硫代磷酸，其結(jié)構(gòu)式如下H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2WR-2721.其它已知的放射保護(hù)劑為WR—1065，據(jù)認(rèn)為是WR—2721的代謝物，其結(jié)構(gòu)如下H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SHWR-1065，和WR—151，327，其結(jié)構(gòu)如下CH3NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-SPO3H2WR-151，327.本發(fā)明提供一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的式(I)化合物和其藥用加成鹽接觸RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR(I)其中m為2—4的整數(shù)；n為4—10的整數(shù)，和R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基及p為0—2的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及下式(II)的化合物和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR(II)其中m為2—4的整數(shù)；n為3—10的整數(shù)，及R之為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或茶基，p為0—2的整數(shù)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的式(II)化合物接觸。
本發(fā)明還提供一種保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括給所述人服用保護(hù)有效量的式(I)或(II)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療需要放療，或需要使用DNA—反應(yīng)性化療藥物化療的患者的方法，包括給所述病人服用保護(hù)有效量的式(I)或(II)的化合物。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)具有如下所示的意義1)“C2—C6烷基”指具有2—6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。此術(shù)語(yǔ)的范圍包括乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
2)“TS”指下式的甲苯磺?；倌軋F(tuán) 3)“Ph”指下式的苯基官能團(tuán) 4)“Et”指下式的乙基-CH2CH35)“Pr”指下式丙基-CH2CH2CH36)“Bu”指下式的丁基
-CH2CH2CH2CH39)“藥用加成鹽”意指式(I)或(II)代表的堿化合物的任何無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。形成適當(dāng)鹽的無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸及酸的金屬鹽如正磷酸一氫化鈉、和硫酸氫鉀。形成適當(dāng)鹽的有機(jī)酸的例子包括一元、二元、和三元羧酸。這種酸的例子有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸，苯甲酸、羥基苯甲酸，苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2—苯氧基—苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、和磺酸如甲磺酸和2—羥基乙磺酸。這種酸可為水合物形式或基本無(wú)水的形式。一般，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑，與它們的游離堿形式相比，鹽的熔點(diǎn)較高。
可按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0277635(于1988年8月10日公布)和0311068(于1989年4月12日公布)中描述的方法制備式(I)的多胺衍生物。對(duì)任何具體制備途徑的選擇取決于多種因素。例如，反應(yīng)物的一般可得性和價(jià)格，某些廣義的反應(yīng)對(duì)具體化合物的適用性等，所有這些因素本領(lǐng)域技術(shù)人員完全了解，并且都對(duì)式(I)包括的任何具體化合物的制備中的合成選擇有影響。
下列反應(yīng)路線(xiàn)是可制得式(I)化合物的途徑的實(shí)例。
路線(xiàn)A
R1如式(I)中R的定義，但當(dāng)R為-(CH2)p-Ar時(shí)P不為零。Boc為叔丁氧羰基保護(hù)基，Q為叔丁基，X為溴、氯或碘。
在前述五步反應(yīng)中，第一步是特定的N—烷基化，生成m為3的化合物。這是二胺(其中n為式(I)中所定義)與2當(dāng)量丙烯腈在適當(dāng)溶劑中或無(wú)溶劑存在下加熱進(jìn)行反應(yīng)，按本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行。形成的氰基衍生物(2)通過(guò)與氫氣在催化劑(PtO2)存在下，在含有8當(dāng)量鹽酸或氫溴酸的適當(dāng)溶劑中反應(yīng)進(jìn)行化學(xué)還原，生成鹽酸鹽，按本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。還可以用其它還原系統(tǒng)，如用鋰鋁氫還原生成式(3)化合物。然后這些化合物用堿中和，氮原子按標(biāo)準(zhǔn)操作條件用二碳酸二叔丁酯保護(hù)。四N—保護(hù)的胺(4)用適當(dāng)?shù)耐榛u化物烷基化，在丁醇鉀存在下按標(biāo)準(zhǔn)烷基化步驟進(jìn)行該反應(yīng)。烷基化后，按標(biāo)準(zhǔn)步驟除去N—保護(hù)基，如在適當(dāng)溶劑或溶劑系統(tǒng)中，如乙醚/乙醇中，用酸(優(yōu)選鹽酸)處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物(6)。
或者，式(3)化合物可用適當(dāng)?shù)娜┻M(jìn)行還原性烷基化，按已知的步驟在PtO2存在下氫化進(jìn)行還原。該方法不需要中間體氮原子的保護(hù)。
路線(xiàn)B描述其中m為4的式(I)化合物的制備(但也可用于其中m為2-4)，這些化合物類(lèi)似于路線(xiàn)A中(6)所表示的化合物。
路線(xiàn)B Ms為甲磺?；?，m’為零或正整數(shù)，R’如路線(xiàn)A中所定義。反應(yīng)開(kāi)始，按還原烷基化技術(shù)，用氨基醇(7)和適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)，形成R’取代的氨基醇(8)，后者進(jìn)行N—保護(hù)。按標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，將N—保護(hù)的氨基醇(9)轉(zhuǎn)化為其甲磺酸酯(10)如用甲磺酰氯在吡啶存在下，優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷存在下反應(yīng)。
甲磺酸酯與N—保護(hù)的二胺如BocNH(CH2)nNHBoc用叔丁醇鉀在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行烷基化。所生成的四N—保護(hù)的四胺(5)如路線(xiàn)A中所述脫保護(hù)。實(shí)際上，前述還原烷基化、N—保護(hù)、甲磺酸酯化、烷基化和脫保護(hù)步驟均使用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)和反應(yīng)條件。
路線(xiàn)C描述制備其中m為2的式(I)化合物的另一方法，以制備中間體(13)，后者進(jìn)行路線(xiàn)A中描述的烷基化步驟。
路線(xiàn)C 上述N—烷基化涉及適當(dāng)?shù)亩u代烷(12)與過(guò)量的(10X)乙二胺(11)在適當(dāng)溶劑如乙醇中加熱回流進(jìn)行反應(yīng)。在中間體(13)的末端氮原子上帶有R取代基的終產(chǎn)物的制備，可按類(lèi)似于路線(xiàn)A的C、D和E步的方法，將此中間體N—保護(hù)、烷基化及脫保護(hù)來(lái)制得。
制備其中Ar代表苯乙基或萘乙基的化合物的另一方法，是如路線(xiàn)D中所述用芳酰氯反應(yīng)。
路線(xiàn)D
LAH為鋰鋁氫，Bn為芐基。如路線(xiàn)D中所示，部分保護(hù)的中間體(14)用芳基乙酰氯(15)如苯基乙酰氯，在三乙胺存在下，在惰性溶劑中N—烷基化，形成酰胺(16)。酰胺(16)然后優(yōu)選用鋰鋁氫還原，生成的產(chǎn)物(17)用氫氣/鈀炭催化脫芐基，生成式(18)所示的目標(biāo)化合物。這些步驟涉及本領(lǐng)域熟知和理解的反應(yīng)技術(shù)和程序。
對(duì)于其中Ar代表芳香殘基(苯基或萘基)且P為零，即Ar直接連在末端氮原子上的情況，這種化合物可按路線(xiàn)E中所示的綜合程序來(lái)制備。
路線(xiàn)E 以上反應(yīng)路線(xiàn)表示其中Ar為苯基的化合物的制備，第一步是用現(xiàn)有技術(shù)的方法(Bull，Soc，Chim，F(xiàn)r.，Part2，165-7(1979)進(jìn)行的鋰鋁氫還原。當(dāng)然此反應(yīng)路線(xiàn)可以擴(kuò)展到包括萘基。N—保護(hù)使用叔丁氧羰基保護(hù)基，按前述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將其加上和脫下。N—保護(hù)的化合物用適當(dāng)?shù)亩u代烷按熟知的標(biāo)準(zhǔn)程序反應(yīng)使之烷基化。用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)將(22)脫保護(hù)，生成其中R為Ar，p為零的式(I)化合物。
或者，用路線(xiàn)F所述方法制備式(I)化合物。
路線(xiàn)F 式(23)的化合物對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是易得的，一般可按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)349224(于1990年3月1日公布)中所述方法制備。將式(23)的四N—甲苯磺?；陌吠榛玫绞?24)所示的二—N—烷基化化合物。
例如，A步中可用2當(dāng)量適當(dāng)堿如氫化鈉在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中，處理四N—甲苯磺?；?23)，然后再用2當(dāng)量適當(dāng)取代的烷基鹵化物處理，得到式(24)所示的2—N—烷基化產(chǎn)物。
或者，在A步中，在Mitsunobu條件下將四N—甲苯磺?；?23)烷基化。例如，可用3當(dāng)量三苯膦在適當(dāng)有機(jī)溶劑如四氫呋喃中處理化合物(23)，然后用3當(dāng)量適當(dāng)?shù)耐榛既缫掖继幚?，再?當(dāng)量偶氮二羧酸二乙酯處理，生成式(24)所示的二—N—烷基化產(chǎn)物。
然后二—N—烷基化化合物(24)按本領(lǐng)域熟知的技術(shù)脫烷基化，生成目標(biāo)產(chǎn)物式(I)化合物。
例如，化合物(24)用溴化氫水溶液在氮?dú)夥障录訜嶂良s100℃計(jì)20小時(shí)，生成式(I)化合物的四氫溴酸鹽。
為了說(shuō)明式(I)的多胺衍生物的制備，現(xiàn)提供以下實(shí)施例。試劑和起始物都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性質(zhì)，而不限制本發(fā)明。下列實(shí)施例中所用的一些術(shù)語(yǔ)的含義如下所示“qp”指當(dāng)量，“g”指“克”，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“ml”指毫升，“℃”指攝氏度，“TLC”指薄層層析，“Rf”指保留常數(shù)，及“δ”指比四甲基甲硅烷低場(chǎng)的百萬(wàn)份數(shù)。
實(shí)施例1PhCH2HN-(CH2)3-NH-(CH2)8-NH-(CH2)3-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—辛烷—1，8—二胺.4HCl路線(xiàn)A，A步將1，8—二氨基辛烷(28.8g，0.2mol)溶于乙醇(250mol)，加入丙烯腈(27ml，0.41mol)，溫和地回流混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑，得到N，N’—二—[2—(氰基)乙基]—1，8—二氨基—辛烷。路線(xiàn)A，B步將N，N’—二—[2，2’—二(氰基)乙基]—1，8—二氨基—辛烷(50g)與PtO2(2.0g)混合在濃鹽酸(133ml)中。放入45lbs./sq.in.的搖瓶中，直到不再吸收氫氣。過(guò)濾此混合氣物，真空除去溶劑。殘余物在乙醇(1L)中研制。過(guò)濾收集產(chǎn)物，干燥，得到1，5，14，18—四氮雜十八烷四鹽酸鹽(51.6g)，Rf＝0.17，40％NH3/甲醇展開(kāi)。路線(xiàn)A，C步用氫氧化鈉(10.99g)，(0.274ml)的水(120ml)溶液處理1，5，14，18—四氮雜十八烷四鹽酸鹽(28g，0.069mol)。反應(yīng)液變成均相后，加入四氫呋喃(750ml)中的碳酸二叔丁酯(65.7g，0.307mol)，攪拌16小時(shí)。分層，水層用二氯甲烷萃取(2×500ml)。合并有機(jī)萃取液和有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮?？焖賹游黾兓瘹堄辔?，得到1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(30.2g)，Rf＝0.3325％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。路線(xiàn)A，D步將1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(20.0g，0.03mol)溶于二甲基甲酰胺(30ml)中。此溶液用叔丁醇鉀(7.5g，0.067mol)和芐基溴(7.96ml，0.067mol)處理，攪拌18小時(shí)。真空(0.5mmHg，45℃)濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶于乙酸乙酯(1，41)，用水漂洗(2×500ml)。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。快速層析純化殘余物(20％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，得到1，18—二[(苯基)甲基]—1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(12.4g)，Rf＝0.4225％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。路線(xiàn)A，E步將1，18—二[(苯基)甲基]—1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(12.4g，0.0147mol)溶于無(wú)水乙醇(14.7ml)，用2N鹽酸/乙醚(160ml)處理，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌濾液，干燥后得到標(biāo)題化合物(7.2g)，Rf＝0.24，10％濃NH3/甲醇展開(kāi)，mp.311—312℃(分解)。
實(shí)施例2BuHN-(CH2)3-NH-(CH2)8-NH-(CH2)3-NHBu制備N(xiāo)，N’—2—(3—丁基氨基—丙基)—辛烷—1，8—二胺.4HCl路線(xiàn)A，D步將如實(shí)施例1的C步所制備的1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(3.5g，0.0053mol)與叔丁醇鉀(2.7g，0.024mo1)和1—碘代丁烷(2.57ml，0.024mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中混合，攪拌18小時(shí)。真空濃縮(0.5mmHg，45℃)反應(yīng)混合物，殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)。用水洗(2×100mol)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速層析純化(20％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，生成1，18—二—(丁基)—1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(1.32g)，Rf＝0.3620％乙酸乙酯/己烷。路線(xiàn)A，E步將1，18—二—(丁基)—1，5，14，18—四(叔丁氧羰基)—1，5，14，18—四氮雜十八烷(1.32g，0.0017mol)溶于無(wú)水乙醇(1.7ml)用2N鹽酸/乙醚(17ml)處理，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，用乙醚洗滌沉淀。在異丙醇/水中重結(jié)晶，用P2O5于79℃真空(0.1mmHg)干燥后得到標(biāo)題化合物(0.62g)，Rf＝0.4720％濃NH3/甲醇，mp.320-322℃(分解)，實(shí)施例3PhCH2HN-(CH2)4-NH-(CH2)8-NH-(CH2)4-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(4—芐基氨基—丁基)—辛烷—1，8—二胺.4HCl路線(xiàn)B，A步將二氨基辛烷(10.8g，0.075mol)溶于含有二碳酸二叔丁基酯(32.7g，0.156mol)的二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)中，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在己烷中結(jié)晶，得到N，N’—二(叔丁氧羰基)—1，8—辛二胺(20.2g)，mp.96-97℃。將4—氨基—丁—1—醇(8.9g，0.1mol)、苯甲醛(10.6g，0.1mol)，乙醇(100ml)和PtO2(0.3g)混合，在45lbs./sq.in.下氫化，直到不再吸收氫氣。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到4—[[(苯基)甲基]氨基]—丁—1—醇(17.7g)，Rf＝0.7010％濃NH3/甲醇展開(kāi)。路線(xiàn)B，B步[[(苯基)甲基]氨基]—丁—1—醇(17.7g，0.1mol)和二碳酸二叔丁基酯(31.8g，0.15mol)在二氯甲烷(100ml)中混合，攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，得到4—[N—(叔丁氧羰基)—N—[(苯基)甲基]氨基]丁—1—醇，Rf＝0.27用20％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。路線(xiàn)B，C步冷卻4—[N—叔丁氧羰基)—N—[(苯基)甲基]氨基]丁—1—醇(21.8g，0.078mol)、二氯甲烷(250ml)和吡啶(9.7ml)的混合物。向反應(yīng)混合物中攪拌下滴加二氯甲烷(6.6ml)中的甲磺酰氯(6.65ml，0.086mol)。加完后，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入二氯甲烷(200ml)中，用0.5N鹽酸(500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)漂洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾、真空濃縮。殘余物經(jīng)快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，得到4—[N—(叔丁氧羰基)—N—[(苯基)甲基]氨基]—1—甲磺酰基丁烷(10.7g)，Rf＝0.36用25％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。路線(xiàn)B，D步將A步的N，N’—二(叔丁氧羰基)—1，8—辛二胺(5.16g，0.015mol)和D步的4—[N—(叔丁氧羰基)—N—[(苯基)甲基]氨基]—1—甲磺?；⊥?10.7g，0.032mol)與叔丁醇鉀(3.92g)、碘化鈉(0.2g)和二甲基甲酰胺(60ml)混合。攪拌反應(yīng)混合物72小時(shí)，真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(600ml)，用水(200ml)漂洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速層析(20％乙酸乙酯/己烷；硅膠)純化，得到1，20—二[(苯基)甲基]—1，6，15，20—四—(叔丁氧羰基)—1，6—15，20—四氮雜二十烷，Rf＝0.22用20％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。路線(xiàn)A，E步將1，20—二[(苯基)甲基]—1，6，15，20四—(叔丁氧羰基)—1，6，15，20—四氮雜二十烷(4.7g，0.0054mol)溶于乙醇(5ml)，用2N氫氯酸/乙醚(54ml)處理，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，收集沉淀，在異丙醇/水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，Rf＝0.47用10％濃NH3/甲醇展開(kāi)，mp.319-321℃。
實(shí)施例4PhCH2HN-(CH2)4-NH-(CH2)7-NH-(CH2)4-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(4—芐基氨基—丁基)庚烷—1，7—二胺.4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例3中所述方法，在A步中用1，7—二氮基庚烷制備了標(biāo)題化合物，mp.327—328℃(分解)。
實(shí)施例5PhCH2HN-(CH2)2-NH-(CH2)8-NH-(CH2)2-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)—辛烷—1，8—二胺.4HCl路線(xiàn)C將1，8—二溴辛烷(4.75g，0.017mol)與乙醇(20ml)和乙二胺(9.32ml)混合，回流反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后，用氫氧化鈉(1.4g)處理反應(yīng)混合物，真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(2×200ml)研制，過(guò)濾。濾液用二碳酸二叔丁酯(66.6g)處理，攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)快速層析純化(25％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，得到1，4，13，16—四(叔丁氧羰基)—1，4，13，16—四氮雜十六烷，Rf＝0.64用50％乙酸乙酯/己烷展開(kāi)。然后該產(chǎn)物用類(lèi)似于實(shí)施例1中D和E步的方法制備，得到標(biāo)題化合物，mp.306.5-308.5℃(分解)。
實(shí)施例6PhCH2HN-(CH2)2-NH-(CH2)7-NH-(CH2)2-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)庚烷—1，7—二胺.4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例5的方法，用1，7—二溴庚烷和乙二胺制備標(biāo)題化合物，mp.314-315℃(分解)。
實(shí)施例7PhCH2HN-(CH2)2-NH-(CH2)10-NH-(CH2)2-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)—癸烷—1，10—二胺.4HCl以類(lèi)似于實(shí)施例5的方法，用1，10—二溴癸烷和乙二胺制備標(biāo)題化合物，mp.322-323℃(分解)。
實(shí)施例8
Ph(CH2)2HN-(CH2)3-NH-(CH2)8-NH-(CH2)3-NH(CH2)2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—苯乙基氨基—丙基)—辛烷—1，8—二胺.4HCl路線(xiàn)D，A步用冰浴冷卻5，14-二[(苯基)甲基]-1，5，14，18—四氮雜十八烷(2.2g，5mmol)和三乙胺(2g，20mmol)的氯仿(100ml)溶液。滴加苯基乙酰氯(2.3g，15mmol)的氯仿(10ml)溶液。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液漂洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯，硅膠)，得到1，18—二[[(苯基)甲基]羰基]—5，14—二—[(苯基)甲基]—1，5，14，18—四氮雜十八烷(3g)，稠油狀。路線(xiàn)D，B步將1，18—二[[(苯基)甲基]羰基]—5，14—二—[(苯基)甲基]—1，5，14，18—四氮雜十八烷(3g)的四氫呋喃(150ml)溶液滴加到鋰鋁氫(0.5g)的四氫呋喃(500ml)的懸液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。滴加水(1ml)、15％氫氧化鈉(1ml)和水(3ml)，分解過(guò)量的還原試劑。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。殘余物溶于乙醇(100ml)，加入無(wú)水氯化氫氣體，得到1，18—二[(2—苯基)乙基]—5，14—二—[(苯基)甲基]—1，5，14，18—四氮雜十八烷的四鹽酸鹽。路線(xiàn)D，C步在Pearlman’s催化劑(0.3g)存在下在parr氫化儀上用43psig氫氣在乙醇(150ml)中氫化此產(chǎn)物24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。殘余物在2—丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物半水合物，mp.322—324℃(分解)。
實(shí)施例9PhCH2HN-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—丁烷—1，4—二胺.4HCl將精胺(2.02g)、苯甲醛(2.13ml)、乙醇(40ml)和PtO2(0.1g)混合，用氫氣在45lbs/sq.in.下處理，直到不再吸收氫氣。濾去催化劑，加入1N鹽酸(100ml)加入水直到固體溶解，然后加入異丙醇直到溶液變渾。冷卻，過(guò)濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物(2.0g)，Rf＝0.50用20％濃NH3/甲醇展開(kāi)，mp.328-329℃(分解)。
實(shí)施例10PhCH2HN—(CH2)3—NH—(CH2)7—NH—(CH2)3—NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—芐基氮基—丙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，在A步中用1，7—二溴庚烷，制備標(biāo)題化合物，m.p.319—320℃(分解)。
實(shí)施例11PhCH2HN—(CH2)3—NH—(CH2)9—NH—(CH2)3—NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—壬烷—1，10—二胺·4HCl
按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，在A步中用1，7—二溴壬烷制備標(biāo)題化合物，mp.318-319℃(分解)。
實(shí)施例12PhCH2HN—(CH2)3—NH—(CH2)10—NH—(CH2)3—NHCH2Ph制備N(xiāo)，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—癸烷—1，10—二胺·4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，在A步中用1，7—二溴癸烷制備標(biāo)題化合物，mp.318-319℃(分解)。
實(shí)施例13EtHN—(CH2)3—NH—(CH2)7—NH—(CH2)3—NHEt制備N(xiāo)，N’—二—(3—乙氨基—丙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例2的方法，在實(shí)施例1的A步中用1，7—二溴庚烷，在實(shí)施例2的A步中用碘代乙烷，制得標(biāo)題化合物，mp.322-323℃。
實(shí)施例14PrHN—(CH2)3—NH—(CH2)7—NH—(CH2)3—NHPr制備N(xiāo)，N’—二—(3—丙氨基—丙基)—庚烷—1，4—二胺·4HCl按類(lèi)似于實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物，在實(shí)施例1的A步中用1，7—二溴庚烷，在實(shí)施例2的A步中使用1—碘丙烷，mp.334-335℃。
實(shí)施例14a
EtHN—(CH2)3—NH—(CH2)4—NH—(CH2)3—NHEt制備N(xiāo)，N’—二—(3—乙氨基—丙基)—丁烷—1，4—二胺·4HCl路線(xiàn)F將精胺·4HCl(4.5g，13mmol)加入10％氫氧化鈉(200ml)中，冷卻至0℃。在0℃滴加甲苯磺酰氯(52.3mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?天。分層，用1N鹽酸萃取有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮，得到四N—甲苯磺?；陌?10.8g)，白色泡沫。路線(xiàn)F，A步將以上制得的四N—甲苯磺?；陌?10.8g，13.2mmol)溶于四氫呋喃(300ml)中，加入三苯膦(10.3g，39mmol)和乙醇(1.8g，39mmol)。滴加偶氮二羧酸乙酯(6.9g，39mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液，攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)快速層析純化(硅膠，10％乙酸乙酯/甲苯)，得到保護(hù)的二—N—烷基化四胺(4.0g)。路線(xiàn)F，B步向上述保護(hù)的二—N—烷基化四胺(4.0g)中加入48％溴化氫水溶液(250ml)，在氮?dú)夥障掠?00℃加熱20小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。加入乙醇，再減壓濃縮。殘余物在乙醇/水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的四氫溴酸鹽(2g)，白色固體，mp. 309-310℃。
可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備式(II)的多胺衍生物。具體制備途徑的選擇取決于許多因素。例如，反應(yīng)物的一般可得性和價(jià)格，某些廣義反應(yīng)對(duì)具體化合物的適用性等，所有因素都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全理解的，都對(duì)式(II)包括的具體化合物的制備中合成的選擇有影響。
下列反應(yīng)路線(xiàn)是制備式(II)化合物的途徑的實(shí)例。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。式(II)多胺衍生物可按路線(xiàn)G所述來(lái)制備，其中m為3，n為3—10，R’如式(II)中R所定義，只是當(dāng)R為-(CH2)p—Ar時(shí)，p不為零。除非另有說(shuō)明，所有其它取代基均如前文所定義。
路線(xiàn)G
可用類(lèi)似于路線(xiàn)A的A步和B步的方法制備式(27)化合物，A步中適當(dāng)取代的式(25)二胺用一當(dāng)量丙烯腈處理，形成式(26)的腈，然后在B步中還原生成式(27)的三胺。在C步中，式(27)的三胺以三甲苯磺酰化物進(jìn)行保護(hù)，按本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，如歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0,3,9,224(1990年3月1日公布)中所述。
將三—N—甲苯磺?；吠榛?，得到式(29)的三—甲苯磺?；狽—烷基化三胺。
例如，D步中，三—N—甲苯磺?；?28)用2當(dāng)量適當(dāng)堿如氫化鈉在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中處理，然后用2當(dāng)量適當(dāng)取代的鹵代烷處理，得到式(29)的三—甲苯磺酰化二—N—烷基化產(chǎn)物。
或者，在D步中，三—N—甲苯基磺酰化三胺(28)在Mit-sunobu條件下烷基化。例如，化合物(28)在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中用3當(dāng)量三苯膦處理。然后用3當(dāng)量適當(dāng)?shù)耐榛既缫掖继幚?，再?當(dāng)量偶氮二羧酸二乙酯處理，得到三—甲苯磺酰化二—N—烷基化產(chǎn)物(29)。
式(29)的三—甲苯磺?；狽—烷基化化合物用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)脫保護(hù)，得到式(30)目標(biāo)化合物。
例如，E步中，式(29)的三—甲苯磺酰化二—N—烷基化化合物用48％溴化氫水溶液在氮?dú)夥障绿幚?，在約100℃加熱20小時(shí)，得到式(30)產(chǎn)物的四氫溴酸鹽。
還可按路線(xiàn)H中所述方法制備式(II)多胺衍生物，其中m’為2或4，n為3—10，R’如式(II)中R所定義，只是當(dāng)R為—(CH2)p—Ar時(shí)，p不為零。除非另有說(shuō)明，所有取代基如前文所定義。試劑和起始物都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。
路線(xiàn)H
在路線(xiàn)H的A步中，適當(dāng)取代的二—N—甲苯磺酰化二胺(31)[按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0,3,9,224中(公布于1990年3月1日)所述方法制備]進(jìn)行單—N—烷基化，得到式(33)的單—N—烷基化二胺。
例如，適當(dāng)取代的二—N—甲苯磺酰化二胺(31)溶于適當(dāng)溶劑中，如四氫呋喃，用一當(dāng)量適宜堿如氫化鈉處理。攪拌反應(yīng)約30分鐘，加入一當(dāng)量適當(dāng)取代的鹵代烷。加熱反應(yīng)混合物至30℃到67℃，計(jì)約1—24小時(shí)。然后用本領(lǐng)域中熟知的萃取技術(shù)分離單—N—烷基化二胺(33)。
B步中，單—N—烷基化二胺(33)用適當(dāng)取代的鹵代乙酸乙酯或4—鹵代丁酸乙酯烷基化，生成式(34)的二—N—烷基化二胺。
例如，單—N—烷基化二胺(33)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，用一?dāng)量適當(dāng)堿如氫化鈉處理。攪拌反應(yīng)約30分鐘，加入一當(dāng)量適當(dāng)取代的鹵代乙酸乙酯或4—鹵代丁酸乙酯。適當(dāng)取代的鹵代乙酸乙酯或4—鹵代丁酸乙酯的實(shí)例為氯代乙酸乙酯，溴代乙酸乙酯，4—氯代丁酸乙酯和4—溴代丁酸乙酯。然后將反應(yīng)混合物加熱至約30℃到67℃計(jì)約1—24小時(shí)。然后用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離二—N—烷基化二胺(34)。
在C步中，二—N—烷基化二胺的酯(34)在堿性條件下水解，形成的酸再與伯胺用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)成肽技術(shù)偶聯(lián)，生成式(35)的適當(dāng)取代的酰胺。
例如，二—N—烷基化二胺的酯(34)溶于適當(dāng)溶劑如乙醇中，用過(guò)量堿如氫氧化鉀處理。在約25—50℃攪拌反應(yīng)混合物約0.5—24小時(shí)。過(guò)濾收集生成的鉀鹽，如以下替代方法中所述，直接用2.2當(dāng)量草酰氯處理?；蛘?，生成的鉀鹽用適當(dāng)?shù)乃崴芤喝?N鹽酸中和，用已知的萃取方法分離酸產(chǎn)物。此酸然后與式RNH2的適當(dāng)胺用以下方法偶聯(lián)。
例如，以上形成的二—N—烷基化二胺(34)的酸與1.1當(dāng)量羥基苯并三唑、1.1當(dāng)量1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1當(dāng)量適當(dāng)取代的伯胺如芐胺混合。加入2.2當(dāng)量的二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1—6小時(shí)。用已知技術(shù)分離產(chǎn)物。例如，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涞?.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到式(35)所示的適當(dāng)取代的酰胺。
或者，二—N—烷基化二胺(34)的酸溶于適當(dāng)溶劑中，如甲苯中，用1.1當(dāng)量亞硫酰氯處理，在25—40℃攪拌1—5小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物溶于適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中，加入1當(dāng)量適當(dāng)取代的伯胺如芐胺。攪拌反應(yīng)1—24小時(shí)，用已知的萃取方法分離產(chǎn)物，得到式(35)的適當(dāng)取代的酰胺。另外，如果使用鉀鹽，按照以上步驟進(jìn)行，但用2.2當(dāng)量草酰氯代替1.1當(dāng)量的亞硫酰氯。
D步中，適當(dāng)取代的酰胺(35)被還原為式(36)的三胺。
例如，適當(dāng)取代的酰胺(35)溶于適當(dāng)溶劑如1，2—二甲氧基乙烷中，用過(guò)量的鋰鋁氫處理。在40—85℃加熱反應(yīng)混合物約3—24小時(shí)。冷卻后，用已知技術(shù)分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物三胺(36)，其中m’為2或4，n為3—10，R1如式(II)中R所定義，只是R為—(CH2)p—Ar時(shí)，p不為零。
路線(xiàn)I中描述了制備式(II)化合物的一種替代方法，其中所有取代基如前文所定義，除非另有說(shuō)明。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。
路線(xiàn)1 例如，A步中，適當(dāng)取代的三胺(37)如norperimidine在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇中，在干燥劑如3A分子篩存在下，用過(guò)量的式(38)適當(dāng)取代的醛如苯甲醛(Ar為苯基時(shí))處理，生成二—Srhiff堿。后者不用分離，直接用適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼氫化鈉在約0℃下還原，得到式(39)的三胺。
對(duì)于其中R為—(CH2)P—Ar，且p為零，即Ar直接連在末端氮原子上的情況，可按路線(xiàn)J中所示方法制備這種化合物。試劑和起始物都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。除非另有說(shuō)明，所有取代基均如前述所定義。
路線(xiàn)J A步中，用本領(lǐng)域中已知的條件將適當(dāng)取代的腈(40)還原為式(41)的胺。例如，腈可用鋰鋁氫還原，或催化氫化還原。
B步中，用前文所述本領(lǐng)域中已知的技術(shù)[路線(xiàn)G，C步，三甲苯磺?；痌，將胺(41)以二甲苯磺?；镄问奖Ｗo(hù)，生成化合物(42)。然后按路線(xiàn)H的B步中所述步驟，用式X(CH2)n-1CO2E1(X為氯或溴)的適當(dāng)取代的鹵代酯烷基化，生成式(43)的N—烷基化產(chǎn)物。
在D和E步中，使用類(lèi)似于路線(xiàn)H的C和D步的方法，其中用于形成酰胺的伯胺是苯胺、1—氨基萘或2—氨基萘，得到式(45)的三胺。
下列實(shí)施例代表路線(xiàn)G、H、I和J所示的典型合成。這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性的，無(wú)意限制本發(fā)明。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。下列實(shí)施例中所用的一些術(shù)語(yǔ)的含義如下所示“eq”指當(dāng)量，“g”為克，“mg”為毫克，“mmol”為毫摩爾，“ml”為毫升，“℃”指攝氏度，“TLC”指薄層層析，“Rf”為保留常數(shù)，“δ”為低場(chǎng)于四甲基甲硅烷的百萬(wàn)份數(shù)。
實(shí)施例15PhCH2HN-(CH2)3-NH-(CH2)3-NHCH2Ph制備N(xiāo)—芐基—N’—(3—芐基氨基—丙基)—丙—1，3—二胺路線(xiàn)l，A步將norspermidine(1.9g，14，3mmol)與苯甲醛(3.2g，30.0mmol)在甲醇(150ml)中混合，加入10g3A分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)，生成二—Schiff堿。路線(xiàn)I，B步將以上二—Schiff堿溶液冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(2.2g，57.2mmol)。攪拌2小時(shí)并升至室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物，加入水(10ml)，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，除去甲醇，加入50ml水。用二氯甲烷萃取水層(3×100ml)。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物溶于乙醚中，用2N氫氯酸/甲醇(40ml)處理。真空濃縮，殘余物在甲醇/水中重結(jié)晶，過(guò)濾，用丙酮漂洗固體。將固體溶于水，用氫氧化鈉處理至堿性，用二氯甲烷萃取此水溶液(3×100ml)。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.25—7.35(m，10H)，3.77(s，4H)，2.62-2.70(表現(xiàn)四重峰，J＝6Hz，8H)，1.65-1.75(五重峰，J＝6Hz，4H)。
實(shí)施例16BuHN-(CH2)3-NH-(CH2)3-NHBu制備N(xiāo)—丁基—N’—(3—丁氨基—丙基)—丙—1，3—二胺路線(xiàn)G，C步將norspermidine(6.55g，50mmol)與1N氫氧化鈉水溶液(200ml)和二氯甲烷(500ml)混合。攪拌下滴加甲苯磺酰氯(34.3g，180mmol)，攪拌反應(yīng)2天。分層，有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)快速層析純化(甲苯/乙醚，4∶1)，得到三甲苯磺?；痭orspermidine(30g)，油狀；1HNMR(CDCl3)δ7.6—7.8(m，8H)，7.1-7.3(m，6H)，3.05-3.15(m，4H)，2.9-3.0(m，4H)，2.4(s，9H)，1.6-1.75(m，4H)。路線(xiàn)G，D步將三甲苯磺?；痭orspermidine(3.6g，6.06mmol)溶于二甲基甲酰胺(150ml)中，用氫化鈉(0.53(60％)g，13.3mmol)處理。攪拌60分鐘后，加入溴丁烷(1.82g，13.3mmol)，攪拌18小時(shí)。路線(xiàn)G，E步向以上三甲苯磺?；狽—烷基化三胺(2.90g)中加入48％溴化氫水溶液(70ml)，氮?dú)夥障掠?00℃加熱24小時(shí)。冷卻后真空濃縮反應(yīng)混合物，加入異丙醇，再濃縮。殘余物在異丙醇/水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的三氫溴酸鹽(1.74g)，固體，mp.＞300℃。
本發(fā)明提供一種保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸引起的有害細(xì)胞效應(yīng)。
電離性射線(xiàn)是高能射線(xiàn)，如X—射線(xiàn)或γ—射線(xiàn)，其在物質(zhì)中作用產(chǎn)生離子對(duì)。電離性射線(xiàn)照射可以是由環(huán)境輻射引起的，如由于核爆炸、放射性物質(zhì)泄漏、接近放射性物質(zhì)等。更普遍的電離射線(xiàn)照射是發(fā)生在放射醫(yī)療方法中，如各種類(lèi)型癌癥的放射治療。
DNA—反應(yīng)性物質(zhì)為如烷化劑、交聯(lián)劑、和DNA嵌入劑，它們與細(xì)胞的DNA發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)作用，產(chǎn)生某些有害細(xì)胞效應(yīng)。例如，DNA—反應(yīng)性物質(zhì)包括氯氨鉑、環(huán)磷酰胺、二乙基亞硝胺、苯并芘、羰鉑、阿霉素、絲裂霉素—C等。許多這些DNA—反應(yīng)性物質(zhì)，如氯氨鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素和絲裂霉素—C是癌癥治療中的DNA—反應(yīng)性化療藥物。
由電離射線(xiàn)照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸引起的有害細(xì)胞效應(yīng)包括對(duì)細(xì)胞DNA的損壞如DNA鏈斷裂、如由DNA功能破壞引起的細(xì)胞功能破壞、細(xì)胞死亡、腫瘤誘發(fā)如治療誘導(dǎo)的繼發(fā)性腫瘤誘發(fā)等。這些有害細(xì)胞效應(yīng)可導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤、骨髓抑制、腎損害、外周神經(jīng)損害、胃腸損害等。例如癌癥放療中放射照射意在致使癌細(xì)胞死亡。不幸的是，與癌細(xì)胞相反，這種治療的大部分副作用是由正常細(xì)胞上的照射產(chǎn)生的這些有害細(xì)胞效應(yīng)引起的。
本發(fā)明提供一種保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，它防止或消除這些效應(yīng)或減小其嚴(yán)重性。根據(jù)本發(fā)明，欲保護(hù)的細(xì)胞在受電離照射或接觸DNA—反應(yīng)性物質(zhì)前或此過(guò)程中與式(I)或(II)的化合物接觸?？梢灾苯咏佑|這些細(xì)胞，如向細(xì)胞施用本發(fā)明化合物的溶液，或給哺乳動(dòng)物服用本發(fā)明化合物。這樣，本發(fā)明化合物在細(xì)胞中提供保護(hù)效果，消除由輻射造成的有害細(xì)胞效應(yīng)或減小其嚴(yán)重性。
更具體地講，本發(fā)明提供一種保護(hù)非癌哺乳動(dòng)物細(xì)胞或正常細(xì)胞不發(fā)生由哺乳動(dòng)物受電離照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸造成的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法。文中所用的“哺乳動(dòng)物”指溫血?jiǎng)游铮缧∈?、大鼠、狗和人。本發(fā)明化合物在癌癥放療過(guò)程中或在使用DNA—反應(yīng)性化療藥的化療中，對(duì)正常細(xì)胞而非癌細(xì)胞提供選擇性保護(hù)。根據(jù)本發(fā)明，在電離性照射或與DNA—反應(yīng)性藥物接觸前或此過(guò)程中，給哺乳動(dòng)物服用本發(fā)明化合物。本發(fā)明提供一種消除或減小由哺乳動(dòng)物受電離性照射或與DNA—反應(yīng)性物質(zhì)接觸所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法。
另外，本發(fā)明提供一種治療需放射治療或使用DNA—反應(yīng)性化療藥化療的患者的方法。
這里所用的“患者”指患有腫瘤病狀或癌癥因而需要癌癥放療或用DNA—反應(yīng)性化療藥物化療的哺乳動(dòng)物，包括小鼠、大鼠、狗和人。這里所用的“腫瘤病狀”指以迅速增殖性細(xì)胞生長(zhǎng)或瘤為特征的不正常狀態(tài)或狀況。
用式(I)或(II)的化合物結(jié)合放療或用DNA—反應(yīng)性化療藥化療進(jìn)行治療將特別適用的腫瘤病狀包括白血病如(但不限于)急性成淋巴細(xì)胞瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞瘤、急性成髓細(xì)胞血癥和慢性髓細(xì)胞血癥；癌如(但不限于)宮頸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、小腸癌、結(jié)腸癌和肺癌；肉瘤如(但不限于)骨肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、血管瘤和血管肉瘤；黑瘤，包括不含黑色素的和含黑色素的黑瘤；和混合型腫瘤如(但不限于)癌肉瘤、淋巴組織型、folicullar網(wǎng)、細(xì)胞肉瘤、何杰金病和非何杰金淋巴瘤。特別優(yōu)選用式(I)或(II)化合物結(jié)合放療或化療的治療的腫瘤病狀包括何杰金病、胰腺癌、晚期癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等。
另外，用本發(fā)明化合物的治療提供抗有害細(xì)胞效應(yīng)的選擇性保護(hù)，如由放療或DNA—反應(yīng)性化療藥化療造成的治療誘導(dǎo)的繼發(fā)性腫瘤誘發(fā)。因此，本發(fā)明化合物的治療可用于消除或減小繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)。如由何杰金病放療或化療造成的治療誘導(dǎo)的急性骨髓性白血病或非何杰金淋巴瘤。
根據(jù)本發(fā)明，在放療或用DNA—反應(yīng)性化療藥化療之前或當(dāng)中給以患者式(I)或(II)化合物，將對(duì)患者的非癌細(xì)胞而不是癌細(xì)胞提供選擇性保護(hù)。這樣由電離性照射或用DNA—反應(yīng)性化療藥治療所造成的對(duì)非癌細(xì)胞的有害細(xì)胞效應(yīng)被消除或其嚴(yán)重性或程度減小。
保護(hù)有效量的式(I)或(II)化合物指，單劑量或多劑量施用于哺乳動(dòng)物或病人時(shí)，對(duì)消除或減小由暴露于或受電離性照射或DNA—反應(yīng)性物質(zhì)治療造成的有害細(xì)胞效應(yīng)的嚴(yán)重性或程度有效的量。式(I)或(II)化合物的保護(hù)有效量也指，單劑量或多劑量施用于細(xì)胞時(shí)，對(duì)消除或減小由暴露于電離性照射或DNA—反應(yīng)性物質(zhì)造成的有害細(xì)胞效應(yīng)的嚴(yán)重性或程度有效的量。
有關(guān)診斷者(本領(lǐng)域技術(shù)人員)用已知技術(shù)并觀察在類(lèi)似情形下所得結(jié)果，可容易地確定給哺乳動(dòng)物或病人服用的保護(hù)有效量。為確定保護(hù)有效量或劑量，有關(guān)診斷者要考慮多種因素，包括但不限于哺乳動(dòng)物的種類(lèi)；其大小、年齡和一般健康狀況；涉及的具體疾??；疾病的程度或涉及面或嚴(yán)重性；個(gè)體病人的反應(yīng)；服用的具體化合物；給藥途徑；所服制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案；同時(shí)使用的藥物；和其它相關(guān)情形。
式(I)或(II)化合物可單劑量或多劑量給藥，一般在電離性照射或暴露于DNA—反應(yīng)性物質(zhì)前和/或過(guò)程中給藥。一般，當(dāng)在結(jié)合放療施用本發(fā)明化合物時(shí)，按照計(jì)量方案在放療前單劑量或多劑量給以本發(fā)明化合物，以在放療過(guò)程中產(chǎn)生最大的選擇性保護(hù)。一般，當(dāng)在結(jié)合DNA—反應(yīng)性化療藥物施用本發(fā)明化合物時(shí)，按照計(jì)量方案在化療前或化療過(guò)程中單劑量或多劑量給以本發(fā)明化合物，以產(chǎn)生化療中的最大選擇性保護(hù)作用。
有關(guān)內(nèi)科醫(yī)生(本領(lǐng)域技術(shù)人員)用已知技術(shù)并觀察類(lèi)似情形下所得結(jié)果，可容易地確定本發(fā)明化合物的詳細(xì)給藥方案以提供對(duì)電離照射或接觸DNA—反應(yīng)性物質(zhì)的最大選擇性保護(hù)作用。
給以哺乳動(dòng)物或病人的式(I)或(II)化合物的保護(hù)有效量將在約5mg/kg體重/天到約1000mg/kg/天范圍內(nèi)變化。優(yōu)選量為約50到約500mg/kg/天。
與細(xì)胞接觸的式(I)或(II)化合物的保護(hù)有效量濃度為約100μmol到約5mmol之間。
可以用產(chǎn)生有效量生物可利用化合物的任何形式或方式將式(I)或(II)化合物施于哺乳動(dòng)物或病人，包括口服和腸外途徑。例如，可經(jīng)口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等途徑施用式(I)和(II)化合物。一般優(yōu)選口服給藥。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)所選化合物的具體特征、要治療的疾病狀態(tài)、疾病階段、和其它相關(guān)情況，可容易地選擇給藥的適當(dāng)形式和方式。
這些化合物可單獨(dú)給藥或與藥用載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物形式給藥，載體或賦形劑的比例和性質(zhì)取決于所選擇化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑、和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)施。本身有效的本發(fā)明化合物可以其藥用酸加成鹽形式配制和給藥，因?yàn)辂}穩(wěn)定、便于結(jié)晶、溶解度高等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有與一種或多種惰性載體混合或結(jié)合的式(I)或(II)化合物的組合物。這些組合物是有用的，例如作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，作為便于大量運(yùn)輸?shù)姆绞?，或作為藥物組合物。式(I)或(II)化合物的可檢測(cè)量是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法和技術(shù)易于檢測(cè)的量。式(I)或(II)化合物的可檢測(cè)量一般在組合物重量的約0.001％到約75％之間變化。惰性載體可以是不發(fā)生降解并不與式(I)或(II)化合物發(fā)生共價(jià)反應(yīng)的任何物質(zhì)。適宜的惰性載體的實(shí)例為水；緩沖液，如一般可用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩中液；有機(jī)溶劑如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和藥用載體或賦形劑。
更具體講，本發(fā)明提供含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合的治療有效量的式(I)或(II)化合物的藥物組合物。
用藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方式制備藥物組合物。載體或賦形劑為可作為活性成分的載體或介質(zhì)的固態(tài)、半固態(tài)、或液態(tài)物質(zhì)。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域中熟知的?？墒顾幬锝M合物適于口服或腸外使用，并以片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸液或其它形式給予病人。
本發(fā)明化合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食性載體一起口服施用。它們包含在明膠膠囊中或壓制在片劑中。為口服治療給藥的目的，將化合物與賦形劑混合，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少4％的本發(fā)明化合物作為活性成分，但根據(jù)具體形式，可在(劑量)單位重量的4％到約70％之間變化。選擇組合物中本發(fā)明化合物的量使得到適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｖ苽浔景l(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑，使口服劑量單位形式含有5.0—300mg本發(fā)明化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有一種或多種下列添加劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、PrimogelTM、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、或SterotexTM；滑動(dòng)劑如膠狀二氧化硅；和適味劑如蔗糖或糖精，或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時(shí)，除上類(lèi)物質(zhì)外，它可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它修飾劑量單位的物理形式的其它各種物質(zhì)，如涂料。例如，片劑或丸劑可用蔗糖、紫膠、或其它腸溶包衣物包衣。除本發(fā)明化合物外，糖漿可含有蔗糖作為甜味劑還含有防腐劑、染料和著色劑和香料。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)應(yīng)為藥學(xué)純的，在所用量下是無(wú)毒的。
為腸外治療給藥的目的，將本發(fā)明化合物摻入溶液或懸液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％的化合物，但可在其重量的0.1—約50％之間變化。在此組合物中本發(fā)明化合物的量應(yīng)能得到適當(dāng)?shù)膭┝?。制備本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑使腸外用劑量單位含有5.0—100mg的本發(fā)明化合物。
溶液或懸溶還可包括一種或多種下列添加劑無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固化油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；絡(luò)合劑如乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和用于調(diào)節(jié)張力的物質(zhì)如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⒛c外用制劑裝入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
象具有特別用途的任何類(lèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物一樣，在其最終應(yīng)用時(shí)優(yōu)選式(I)或(II)化合物的某些組和構(gòu)型。
一般優(yōu)選其中R為乙基、丙基、丁基或—CH2Ph的式(I)化合物。優(yōu)選m為2，3或4的式(I)化合物。優(yōu)選n為4，7，8或10的式(I)化合物。
一般優(yōu)選其中R為丙基、丁基或—CH2Ph的式(II)化合物。優(yōu)選m為3的式(II)化合物。優(yōu)選n為3的式(II)化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選下列式(I)或(II)的化合物N，N’—二—(3—丁基氨基—丙基)—辛烷—1，8—二胺·4HCl；N，N’—二—(3—乙基氨基—丙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl；N，N’—二—(3—丙基氨基—丙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl；N，N’—二—(4—芐基氨基—丁基)—辛烷—1，8—二胺·4HCl；N，N’—二—(4—芐基氨基—丁基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl；N，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)—辛烷—1，8—二胺·4HCl；N，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl；N，N’—二—(2—芐基氨基—乙基)—癸烷—1，10—二胺·4HCl；N，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—丁烷—1，4—二胺·4HCl；N，N’—二—(3—芐基氨基—丙基)—庚烷—1，7—二胺·4HCl；N—芐基—N’—(3—芐基氨基—丙基)—丙烷—1，3—二胺·HCl；N—丁基—N’—(3—丁基氨基—丙基)—丙烷—1，3—二胺·HCl；N—丙基—N’—(3—丙基氨基—丙基)—丙烷—1，3—二胺·HCl。
可在體外和體內(nèi)證明本發(fā)明化合物作為放射保護(hù)劑的實(shí)用性。
例如，可以暴露于X—射線(xiàn)的劑量或化學(xué)劑量的函數(shù)評(píng)價(jià)計(jì)量細(xì)胞形成克隆(集落)的能力。細(xì)胞或未經(jīng)藥物處理，或在所述暴露用試驗(yàn)化合物處理30分鐘。與未處理的細(xì)胞相比，所述暴露后保持形成克隆的能力的程度與藥物的保護(hù)效果直接相關(guān)。此類(lèi)的典型實(shí)驗(yàn)可基本按Snyder和Lachmann[Radiation Res.120，121(1989)]所述方法進(jìn)行。
或者，可評(píng)價(jià)暴露于X—線(xiàn)劑量或化學(xué)劑量后DNA鏈斷裂的產(chǎn)物。細(xì)胞或未經(jīng)藥物處理，或在所述暴露前用試驗(yàn)化合物處理30分鐘。與未處理細(xì)胞相比，所述暴露后DNA鏈斷裂的程度與藥物的保護(hù)效果負(fù)相關(guān)。此類(lèi)典型實(shí)驗(yàn)可按基本如Snyder[Int.J.Radiat.Biol.55，773(1989)]所述方法進(jìn)行。
另外，可評(píng)價(jià)進(jìn)行整體照射或接觸DNA—反應(yīng)性物質(zhì)的小鼠的生存率。將預(yù)選用試驗(yàn)物質(zhì)處理過(guò)或未處理的(對(duì)照組)動(dòng)物進(jìn)行整體照射(1500拉德)。未處理的對(duì)照動(dòng)物預(yù)期存活約12—15天。與未處理的對(duì)照組相比，處理后的動(dòng)物生存率與藥物治療的保護(hù)效果直接相關(guān)。此類(lèi)典型實(shí)驗(yàn)可基本按如Carroll等[J.Med.Chem.33，2501(1980)]所述的方法進(jìn)行。
與未處理的對(duì)照組相比，可評(píng)價(jià)進(jìn)行整體照射或接觸DNA—反應(yīng)性物質(zhì)的動(dòng)物中淋巴細(xì)胞DNA鏈斷裂的產(chǎn)生?；蛘撸鏟ike和Robinson所述[J.Cell.Physiol.76，77(1970)]，與未處理的對(duì)照組相比，可評(píng)價(jià)進(jìn)行整體照射或接觸DNA—反應(yīng)性物質(zhì)的動(dòng)物中骨髓細(xì)胞的成活力和成克隆性。
權(quán)利要求
1.一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射造成的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽接觸RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
2.下式化合物和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，及R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中m為3，n為3。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R為—(CH2)p—Ar，其中Ar為苯基，p為1。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R為C2—C6烷基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中為N—芐基—N’—(3芐基氨基—丙基)—丙烷—1，3—二胺。
7.一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性射線(xiàn)照射造成的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽接觸RHN—(CH2)mNH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
8.一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由暴露于DNA—反應(yīng)性物質(zhì)所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽接觸RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
9.一種保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由暴露于DNA—反應(yīng)性物質(zhì)所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括所述細(xì)胞與保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽接觸RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
10.一種保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括給所述人服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
11.一種保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括給所述人服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
12.一利保護(hù)人的非癌細(xì)胞不產(chǎn)生由暴露于DNA反應(yīng)性物質(zhì)引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括給所述人服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
13.一種保護(hù)人的非癌細(xì)胞不產(chǎn)生由暴露于DNA反應(yīng)性物質(zhì)引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的方法，包括給所述人服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
14.一種治療需要放療的患者的方法，包括給所述患者服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
15.一種治療需要放療的患者的方法，包括給所述患者服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
16.一種治療需要用DNA—反應(yīng)性化療藥化療的患者的方法，包括給所述患者服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
17.一種治療需要用DNA—反應(yīng)性化療藥化療的患者的方法，包括給所述患者服用保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
18.含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合的保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽的藥物組合物RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
19.含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合的保護(hù)有效量的下式多胺和其藥用加成鹽的藥物組合物RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。
20.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射產(chǎn)生的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
21.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射產(chǎn)生的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
22.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由于暴露于DNA—反應(yīng)性物質(zhì)所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
23.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—lO的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或蔡基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不發(fā)生由于暴露于DNA—反應(yīng)性物質(zhì)所引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
24.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射產(chǎn)生的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
25.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由電離性照射產(chǎn)生的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
26.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由暴露于DNA反應(yīng)性物質(zhì)引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
27.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備保護(hù)人的非癌細(xì)胞不發(fā)生由暴露于DNA反應(yīng)性物質(zhì)引起的有害細(xì)胞效應(yīng)的藥物。
28.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備治療需要放療的病人的藥物。
29.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備治療需要放療的病人的藥物。
30.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NH—(CH2)m—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備治療需要DNA—反應(yīng)性化療藥化療的病人的藥物。
31.下式多胺和其藥用加成鹽的用途，RHN—(CH2)m—NH—(CH2)n—NHR其中m為2—4的整數(shù)，n為3—10的整數(shù)，R為C2—C6烷基或—(CH2)p—Ar其中Ar為苯基或萘基，及p為0—2的整數(shù)。其用于制備治療需要DNA—反應(yīng)性化療藥化療的病人的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些可用作放射保護(hù)劑的多胺衍生物。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1118160SQ94191275
公開(kāi)日1996年3月6日 申請(qǐng)日期1994年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月23日
發(fā)明者M·L·愛(ài)德華, R·D·辛德 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司