專(zhuān)利名稱(chēng)：異噁唑烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有抗精神性、心與血管及胃運(yùn)動(dòng)活性的經(jīng)取代的四環(huán)異噁唑烷衍生物及其制備方法，另外還關(guān)于含這些化合物的組合物，以及其作為藥劑的用途。
美國(guó)專(zhuān)利4,039,558揭示吡咯烷二苯并-吖庚因、噁吖庚因、噻吖庚因及-二吖庚因衍生物具有抗組氨、鎮(zhèn)靜及抗憂(yōu)郁的性質(zhì)。EP-A-0,421,823揭示二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物具有抗過(guò)敏性及抗氣喘的活性，本發(fā)明化合物與其不同處是存在一個(gè)異噁唑烷環(huán)，以及其藥理性質(zhì)。
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的化合物
其N(xiāo)-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；R1及R2彼此獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2與和其連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán)或下式的基團(tuán)
其中R9、R10、R11及R12彼此獨(dú)立地為氫、鹵素基、三鹵甲基、或C1-6烷基；m為0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、或R15及R16一起形成二價(jià)基團(tuán)C4-5烷二基；R17為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各個(gè)R3彼此獨(dú)立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺?；1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷基羰基；各個(gè)R4彼此獨(dú)立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、單-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各個(gè)R5彼此獨(dú)立地為C1-6烷基、氰基或三鹵甲基；X為CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此獨(dú)立地為氫、羥基、C1-6烷基、三鹵甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亞甲基；單-或二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二價(jià)基團(tuán)；或與和其連接的碳原子形成羰基；R8為氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺?；⒎蓟酋；蚍蓟鵆1-6烷磺酰基；各個(gè)
彼此獨(dú)立地代表二價(jià)芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)可選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一個(gè)二價(jià)芳族雜環(huán)可為1,2-苯二基；且芳基為苯基；或被1、2或3個(gè)選自鹵素基、羥基、C1-6烷基及三鹵甲基的取代基取代的苯基。
在前述定義中，C1-6烷基定義為含1至6個(gè)碳原子的直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲丙基、1,1-二甲乙基、戊基、己基；C4-5烷二基定義為含4至5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如1,4-丁二基、1,5-戊二基；鹵素基是統(tǒng)稱(chēng)氟基、氯基、溴基及碘基。單氰基亞甲基代表式=CHCN的基團(tuán)，且二氰基亞甲基代表式=C(CN)2的基團(tuán)。鹵甲基是指包括單-、二-及三鹵甲基，鹵甲基的實(shí)例為氟甲基、二氟甲基及特別是三氟甲基。如果R6及R7一起形成式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的二價(jià)基團(tuán)，式(Ⅰ)化合物為螺化合物。在
定義中的二價(jià)雜環(huán)基包括其中基的位置在雜環(huán)上相鄰的全部二價(jià)基團(tuán)。
上述提到的藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)是指包括式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治療活性的無(wú)毒堿式及酸式加成鹽類(lèi)，在其自由態(tài)為堿形式的式(Ⅰ)化合物酸式加成鹽，可得自將式(Ⅰ)化合物的自由態(tài)堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚恚鐭o(wú)機(jī)酸類(lèi)例如氫鹵酸類(lèi)，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸類(lèi)例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等。
含酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物，經(jīng)由用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)及無(wú)機(jī)堿類(lèi)處理，可轉(zhuǎn)化成其具有治療活性的無(wú)毒堿式(例如金屬或胺)加成鹽類(lèi)形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽類(lèi)例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，以及與有機(jī)堿的鹽類(lèi)，例如芐基、N-甲基-D-還原葡糖氨、海巴明鹽類(lèi)，及與氨基酸類(lèi)例如精氨酸、賴(lài)氨酸等之鹽類(lèi)。
相反地，該鹽類(lèi)形式可用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)的形式。
在上文中使用的術(shù)語(yǔ)加成鹽類(lèi)也包括式(Ⅰ)化合物及其鹽類(lèi)可以形成的溶劑化物，此種溶劑化物為例如水合物、醇化物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式是指包括式(Ⅰ)化合物其中一或數(shù)個(gè)氮原子氧化成所謂的N-氧化物，尤其是其中連接R1且R2取代基的氮被N-氧化的那些N-氧化物。
在上文及下文中使用的“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”的稱(chēng)呼，定義式(Ⅰ)化合物可產(chǎn)生的全部可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或指出，化合物的化學(xué)命名代表全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式之混合物，尤其是外消旋混合物，該混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式及這些形式的混合物都包括在式(Ⅰ)內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物中存在的異噁唑烷環(huán)系統(tǒng)，是根據(jù)ChemicalAbstracts的命名定義進(jìn)行編號(hào)，式(Ⅰ)化合物可存在為順式及反式異構(gòu)體，該稱(chēng)呼是指異噁唑烷環(huán)上取代基的位置，也是根據(jù)ChemicalAbstracts命名。命名法不尋常之處是只與碳原子3a相關(guān)的取代基為氫或R5。當(dāng)建立構(gòu)型時(shí)，考慮碳原子3a上的取代基及碳原子2上最優(yōu)先的取代基(即-(CH2)n-NR1R2或R5)。當(dāng)碳原子3a上的相關(guān)取代基及碳原子2上最優(yōu)先的取代基在異噁唑烷環(huán)決定的平均面同側(cè)時(shí)，其構(gòu)型稱(chēng)為順式，若不是，則其構(gòu)型稱(chēng)為反式。
式(Ⅰ)化合物含至少2個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，即碳原子3a及碳原子2，該不對(duì)稱(chēng)中心及任何其他可以存在的不對(duì)稱(chēng)中心，用標(biāo)示符號(hào)R及S表示，當(dāng)單氰基亞甲基的基團(tuán)存在于式(Ⅰ)化合物時(shí)，該基團(tuán)可具有E-或Z-構(gòu)型。
下文中不論何時(shí)使用“式(Ⅰ)化合物”的稱(chēng)呼，是指也同時(shí)包括其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)、立體異構(gòu)體形式、以及N-氧化物。有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中兩個(gè)
基團(tuán)中的一個(gè)為1,2苯二基；尤其是那些式(Ⅰ)化合物，其中兩個(gè)
基團(tuán)中的一個(gè)為1,2-苯二基且另外一個(gè)二價(jià)
基團(tuán)為二價(jià)的吡啶基、咪唑基、吡咯基或噻吩基。
其他有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中X為CR6R7或O。
另外其他有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中r為0。
較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2都是甲基且n為1或2。
其他較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2與和其連接的氮原子形成嗎啉基或式(e)的基團(tuán)。
還有較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫或被C1-6烷羰基取代的C1-6烷氧基，R2為甲基且n為1或2。
最適宜的化合物為2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]異噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)，以及其N(xiāo)-氧化物。
制備式(Ⅰ)化合物時(shí)，通?？捎檬?Ⅲ)的親二烯體與式(Ⅱ)的中間體進(jìn)行1,3-二極性環(huán)化加成反應(yīng)，在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)及下文提到的任何其他中間體中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于上文的定義，除非另外說(shuō)明。而且在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)的sp2-雜化脂族碳原子上的氫，可彼此獨(dú)立地被R5取代。該1,3-二極性環(huán)化加成反應(yīng)時(shí)，可方便地經(jīng)由將反應(yīng)物混合而進(jìn)行，視需要在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，例如甲苯、4-甲基-2-戊酮或四氫呋喃、或這些溶劑的混合物。攪拌及高溫或增加壓力，可增進(jìn)反應(yīng)速率，中間體(Ⅱ)與中間體(Ⅲ)的反應(yīng)，實(shí)際上是區(qū)域選擇性的，得到式(Ⅰ)化合物。
在此及下列制備中，可從反應(yīng)介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物，且必要時(shí)，根據(jù)此項(xiàng)技藝中習(xí)知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取法、結(jié)晶法、碾制法及層析法。
式(Ⅰ)化合物也可根據(jù)此項(xiàng)技藝中習(xí)知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)彼此轉(zhuǎn)化，例如a)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2與和其連接的氮原子一起形成式(b)的基團(tuán)，可用肼或堿水溶液處理而轉(zhuǎn)化成相對(duì)應(yīng)的一級(jí)胺；b)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為三氟甲基羰基，可經(jīng)由用堿水溶液水解而轉(zhuǎn)化成相對(duì)應(yīng)的一級(jí)或二級(jí)胺；c)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為被C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基，可水解成式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為被羥基取代的C1-6烷基；d)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都為氫，可單-或二-N-烷基化成相對(duì)應(yīng)的胺形式；e)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都為氫，可N-酰基化成相對(duì)應(yīng)的酰胺；f)含C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可水解成相對(duì)應(yīng)的羧酸。
此外，其中X不是S的式(Ⅰ)化合物，可根據(jù)將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物形式的此項(xiàng)技藝中已知的步驟，轉(zhuǎn)化成相對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。進(jìn)行該N-氧化反應(yīng)時(shí)，通過(guò)可使式(Ⅰ)的起始物質(zhì)與3-苯基-2-(苯基磺酰基)oxaziridine或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)，適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物包括過(guò)氧酸類(lèi)例如苯碳(carbo)過(guò)氧酸或經(jīng)鹵素基取代的苯碳過(guò)氧酸，例如3-氯苯碳過(guò)氧酸；過(guò)氧烷酸例如過(guò)氧醋酸；烷基化過(guò)氧氫，例如叔丁基化過(guò)氧氫。合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類(lèi)例如乙醇等、烴類(lèi)例如甲苯、酮類(lèi)例如2-丁酮、鹵化烴類(lèi)例如二氯甲烷、及這些溶劑的混合物。
制備式(Ⅱ)的中間體其中Xa為CR6R7、O、S(=O)或S(=O)2，該中間物以式(Ⅱ-a)代表，可用適合的氧化劑例如2-苯磺?；?3-苯基-oxaziridine、過(guò)氧化氫、叔丁基化過(guò)氧氫或間氯過(guò)氧苯甲酸，將式(Ⅳ)的中間體氧化。
該氧化反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑中及-20℃至50℃的溫度范圍下進(jìn)行，以0℃至室溫較佳。適合的溶劑為例如水、二氯甲烷、甲苯、甲醇、4-甲基-2-戊酮、或這些溶劑的混合物，當(dāng)使用過(guò)氧化物的氧化劑時(shí)，可以使用金屬催化劑促進(jìn)反應(yīng)速率，例如用Na2WO4、VO(乙酰丙酮合物)2、Ti(OBu)4或MoO2(乙酰丙酮合物)2，且視需要在反應(yīng)惰性氣壓下例如氬氣中進(jìn)行。
另外，制備式(Ⅱ)中間體其中R3b相同于硝基除外的R3，且R4b相同于硝基除外的R4，該中間體以式(Ⅱ-b)代表，可在水及合適的還原劑例如鋅或鐵存在下，將式(Ⅴ)中間體的硝基還原，隨后在弱酸例如氯化銨或醋酸的存在下，就地進(jìn)行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)。該還原環(huán)化反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑例如1,4-二噁烷中進(jìn)行，攪拌及升溫可促進(jìn)反應(yīng)速率。在中間體(Ⅴ)中，R3b及R4b定義如同在(Ⅱ-b)中的取代基定義，且甲?；拖趸鶅扇〈诘奶荚优c根據(jù)式(Ⅰ)化合物中定義的式
的各芳族雜環(huán)的X基圍相鄰。
式(Ⅱ)中間體其中
X、R3、R4、p及q相同于上述定義，視為新穎的化合物。
使用此項(xiàng)技藝中已知的步驟，可得到純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的式(Ⅰ)化合物，非對(duì)映異構(gòu)體可經(jīng)由物理方法分離，例如選擇性結(jié)晶法及層析技藝，例如逆流分布法及液相層析法等。
根據(jù)上述方法制備的式(Ⅰ)化合物通常為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，其可根據(jù)此項(xiàng)技藝中已知的解離步驟將其彼此分離，足夠堿性或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可分別與合適的手性酸或與合適的手性堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽形式。隨后例如用選擇性或分步結(jié)晶法將該非對(duì)映異構(gòu)體鹽類(lèi)形式分離，并用堿或酸從其中釋出對(duì)映異構(gòu)體。另外一種分離對(duì)映異構(gòu)體式式(Ⅰ)化合物的方法包括使用手性固相的液相層析法。該純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當(dāng)起始物質(zhì)，其條件是該反應(yīng)是以立體特定性進(jìn)行。當(dāng)需要特定的立體異構(gòu)體時(shí)，該化合物較宜用立體特定性的制備方法合成。這些方法較宜使用純對(duì)映異構(gòu)性的起始物質(zhì)。
本發(fā)明化合物對(duì)于5-HT2受體顯示有親和力，尤其是對(duì)于5-HT2A及5-HT2C受體(命名是根據(jù)D.Hoyer在“Serotonin(5-HT)inneurologic and psychiatric disorders”,M.D.Ferrari編輯，1994年由Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)。本發(fā)明化合物的血清素對(duì)抗性質(zhì)要經(jīng)由揭示在Drug Dev.Res.,13,237-244(1988)的“5-羥基色氨酸在大鼠上的測(cè)試”之抑制性質(zhì)證明。另外本發(fā)明化合物在下文敘述的“mCPP在大鼠上的測(cè)試”、揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)的“Elevated and Illuminated Plus MazeTest”及揭示在Arch.Int.Pharmacodyn,227,238-253(1977)的“結(jié)合的阿樸嗎啡、色氨、正腎上腺素(ATN)在大鼠上的測(cè)試”，在活體內(nèi)顯示有用的藥理活性。
鑒于這些藥理及物理化學(xué)性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物可作為藥劑使用，供治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、憂(yōu)郁及輕度憂(yōu)郁、雙向性情感障礙、睡眠及性功能障礙、精神病、邊緣型精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強(qiáng)迫癥、社會(huì)恐懼癥或恐慌癥、器質(zhì)性精神障礙、兒童的精神障礙、攻擊癥、老年人的記憶疾病及態(tài)度疾病、成癮、肥胖癥、貪食癥及類(lèi)似的疾病，具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物可作為抗焦慮劑、抗精神病劑、抗憂(yōu)郁劑、抗偏頭痛劑及作為可克服藥物濫用成癮性質(zhì)的藥劑使用。
式(Ⅰ)化合物也可作為治療運(yùn)動(dòng)性障礙的藥劑使用，適宜將本發(fā)明化合物與傳統(tǒng)治療此種疾病的藥劑結(jié)合使用。
式(Ⅰ)化合物也可作為治療或預(yù)防外傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)傷害；心與血管疾病例如高血壓、血栓形成、中風(fēng)等；腸胃道疾病例如腸胃道系統(tǒng)蠕動(dòng)功能失調(diào)等。
鑒于上述式(Ⅰ)化合物的用途，本發(fā)明也提供一種方法供治療患有此類(lèi)疾病的溫血運(yùn)動(dòng)，該方法包括全身性使用治療上述疾病有效劑量的式(Ⅰ)化合物，尤其是治療焦慮、精神病、憂(yōu)郁、偏頭痛及藥物濫用的成癮性質(zhì)。
因此本發(fā)明也關(guān)于作為藥劑使用的上述定義的式(Ⅰ)化合物，具體地說(shuō)，式(Ⅰ)化合物可用于制造藥劑，供治療焦慮、精神病、憂(yōu)郁、偏頭痛及藥物濫用的成癮性質(zhì)。
熟悉此類(lèi)疾病的治療者，從本文陳述的測(cè)試結(jié)果就可決定有效治療的每日劑量，有效治療的每日劑量從約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，更適宜為從約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。
為了用藥的方便，本發(fā)明化合物可針對(duì)用藥目的調(diào)配成不同的藥劑形式，為了制備本發(fā)明藥學(xué)組合物，一種有效劑量作為活性成分的特定化合物，或視需要其加成鹽的形式，與藥學(xué)上可被接受的載體緊密地混合在一起，該載體可根據(jù)用藥所需的制劑形式而有種不同的形式。這些藥學(xué)組合物較宜為單位劑量形式，較宜經(jīng)口服、直腸、表皮或不經(jīng)腸道用藥。例如在制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥學(xué)介質(zhì)，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，舉例而言例如水、二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等；或在粉劑、丸劑、膠囊及片劑的情形下，用固體載體例如淀粉類(lèi)、糖類(lèi)、高嶺土、潤(rùn)滑劑類(lèi)、粘結(jié)劑類(lèi)、崩解劑類(lèi)等。因?yàn)橛盟幍姆奖阈?，片劑及膠囊代表最重要的口服劑量單位形式，其中明顯地是使用固體藥學(xué)載劑。對(duì)于不經(jīng)腸道的組合物，載體通常包括至少為大部分的無(wú)菌水，雖然也可包括其他的成份例如以便幫助溶解。例如制備注射用的溶液，其中的載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽及葡萄糖溶液的混合物。含有式(Ⅰ)化合物的注射溶液可用油配制，以延長(zhǎng)作用時(shí)間。適于此目的的油類(lèi)例如是花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯及這些和其他油的混合物。制備注射用的懸浮液，其中也可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。適于皮下用藥的組合物中，載體可視需要含穿透強(qiáng)化劑及/或合適的溫化劑，視需要結(jié)合少量比例的任何性質(zhì)的合適添加劑，該添加劑不會(huì)對(duì)皮膚造成明顯地有毒效應(yīng)，該添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚的用藥及/或幫助制備所需的組合物。這些組合物可用不同的方式用藥，例如皮膚藥布、點(diǎn)劑(spot-on)、軟膏。式(Ⅰ)的酸式或堿式加成鹽類(lèi)因?yàn)楸认鄬?duì)應(yīng)的堿式或酸式形式有較高的水溶性，明顯地較適于制備水性組合物。
為了增強(qiáng)藥物組合物中式(Ⅰ)化合物的溶解性和穩(wěn)定性，較好使用α-、β-、或γ-環(huán)糊精或其衍生物，尤其是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精，同時(shí)例如醇類(lèi)的輔助溶劑也可改進(jìn)藥學(xué)組合物中式(Ⅰ)化合物的溶解度及/或安定度。
尤其適宜將上述藥學(xué)組合物調(diào)配成劑量單位形式，供方便用藥及使劑量一致，在本說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中所稱(chēng)的劑量單位形式是指實(shí)體上分離的單位，適于作為單位劑量使用，每個(gè)單位含經(jīng)過(guò)計(jì)算可產(chǎn)生所需的治療效應(yīng)的預(yù)先決定含量的活性化合物。此種劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括刻線或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑注射用的溶液或懸浮液、茶匙或湯匙量等，及其分離的倍數(shù)量。
下列實(shí)例是供說(shuō)明而非作為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分A．制備中間體化合物實(shí)例A.1a)將氫化鈉(60％)(0.0899摩爾)在氮?dú)饧笆覝叵轮鸱萏砑又?-羥基苯甲醛(0.0818摩爾)在N,N-二甲基甲酰胺的混合物，并在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?5分鐘。添加在N,N-二甲基甲酰氨中的2-氯-3-硝基吡啶(0.0818摩爾)，并在100℃下攪拌混合物2小時(shí)，將混合物倒入冰/水中，用乙醚萃取并將溶劑蒸發(fā)，得到4.5克(23％)2-[(3-硝基-2-吡啶基)氧基]氧基]苯甲醛(中間體1)。
b)將鋅(0.0821摩爾)添加至中間體(1)(0.0158摩爾)在1,4-二噁烷(100毫升)及水(6.2毫升)的懸浮液中，在5-7℃下逐滴加入氯化銨(0.0413摩爾)并在5℃下攪拌混合物1小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)，殘留物(6.6克)用水處理，用二氯甲烷萃取并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物直接使用不經(jīng)進(jìn)一步純化，得到3.7克吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因(benzoxazepine),5-氧化物(中間體2)。
實(shí)例A.2a)將2-氨基芐醇(0.1218摩爾)、3-噻吩醛(0.1218摩爾)及分子篩(3埃)在2-丙醇(150毫升)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾粗的反應(yīng)混合物，在殘留物中加入二氯甲烷，再度過(guò)濾混合物，將溶劑蒸發(fā)，得到21.53克(81％)(±)-1,4-二氫-2-(3-噻吩基)-2H-3,1-苯并噁嗪(中間體3)。
b)將四氫硼酸鈉(0.1979摩爾)逐份添加至在乙醇(230毫升)的中間體(3)(0.0989摩爾)，并在室溫下攪拌。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，在回流溫度下攪拌90分鐘。將溶劑蒸發(fā)，在殘留物中加入飽和的NH4Cl水溶液，用二氯甲烷萃取所得的混合物，將分離的有機(jī)層干燥、過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到20.89克(85％)2-[(3-噻吩甲基)胺基]苯甲醇(中間體4)。
c)將氯化錫(Ⅳ)(0.2658摩爾)逐滴添加至在1,2-二氯乙烷(1000毫升)的中間體(4)(0.088摩爾)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入水并將所得的溶液堿化，然后用二氯甲烷萃取，將分離的有機(jī)層干燥、過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，用快速管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液己烷/醋酸乙酯9/1及8/2)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到4.76克(27％)5,10-二氫-4H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因(中間體5)。
d)將中間體(5)(0.0145摩爾)溶解在二氯甲烷(128毫升)并在冰浴中冷卻，逐份加入(±)-3-苯基-2-(苯磺?；?oxaziridine(0.02911摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并經(jīng)由開(kāi)放管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0及96/4)，收集所需的純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到3.64克(82％)10H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因，5-氧化物(中間體6)。
表1及表2列出根據(jù)其中一個(gè)上述實(shí)例(實(shí)例編號(hào)欄)制備的式(Ⅱ)中間物。
表1
表2
B．制備式(Ⅰ)化合物實(shí)例B.1將中間體(2)(0.0174摩爾)及3-氨基-1-丙烯(0.0261摩爾)在四氫呋喃(60毫升)的混合物在60℃下攪拌5小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，用快速管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2/Cl2/己烷/2-丙酮6/3/1及CH2Cl2/己烷/CH3OH6/3.5/0.5)，收集所需純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，用乙醚清洗殘留物(2.5克)并用HPLC進(jìn)一步純化(洗脫液己烷/CH2Cl2/CH3OH6/3/1)，收集純的溶離份并蒸發(fā)，得到1.4克(27％)(±)-順式-3,13b-二氫-N,N-二甲基-2H-異噁唑并[2,3-d]吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因-2-甲胺(化合物1；熔點(diǎn)106.3℃)。實(shí)例B.2相同于實(shí)例B.1中化合物1的方法，但是用甲苯作為溶劑，制備(±)-順式-2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基-異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物2；熔點(diǎn)136.9℃)。實(shí)例B.3相同于實(shí)例B.1中化合物1的方法，但是用四氫呋喃及甲苯的混合物作為溶劑，制備(±)-順式-2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基-異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物3；熔點(diǎn)137.6℃)。實(shí)例B.4將2-(甲基-2-丙烯氨基)乙醇醋酸酯(酯)(0.0176摩爾)添加至中間體(11)(0.0160摩爾)在四氫呋喃(110毫升)的溶液中，將所得的反應(yīng)混合物攪拌及回流24小時(shí)，加入甲苯(100毫升)并將混合物攪拌及回流24小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)并經(jīng)由短開(kāi)放管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)，然后用HPLC純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH96/4)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到0.360克(10％)(±)-2,3,3a,8-甲氫-2-(4-嗎啉甲基)異噁唑并[3,2-a]吡啶并[3,4-c][2]苯吖庚因(化合物9；熔點(diǎn)46℃)。
表3及表4列出根據(jù)其中一個(gè)上述實(shí)例(實(shí)例編號(hào)欄)制備的式(Ⅰ)化合物。
表3
表4
C．藥理實(shí)例實(shí)例C.1:“mCPP在大鼠上的測(cè)試”在前測(cè)試時(shí)間T為1小時(shí)，用0.0025毫克/千克至40毫克/千克體重劑量的測(cè)試化合物處理大鼠，且在測(cè)試前的15分鐘，經(jīng)由靜脈注射1毫克/千克的mCPP(間氯苯基哌嗪)。當(dāng)前測(cè)試時(shí)間T結(jié)束后，使處理過(guò)的大鼠進(jìn)行“在大鼠上的開(kāi)放田野測(cè)試”，如同Drug Dev.Res.18,119-144(1989)中所述，但使用紅外光源代替Kleverlux(12V/20W)光源，在42％處理過(guò)的大鼠顯示可抑制mCPP引發(fā)的效應(yīng)(即mCPP-對(duì)抗)的劑量，定義為活性劑量。編號(hào)2、3及7的化合物在10毫克/千克或更少的測(cè)試劑量下具有活性。實(shí)例C.2:“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)。測(cè)試化合物在該測(cè)試中的活性劑量定義為其中42％經(jīng)測(cè)試的大鼠探查迷宮的照明部分，編號(hào)2、4及5的化合物在2.5毫克/千克或更少的測(cè)試劑量下顯示活性。實(shí)例C.3活體外對(duì)5-HT2A及5-HT2C受體之結(jié)合親和力式(Ⅰ)化合物與5-HT2A及5-HF2C受體之作用可經(jīng)由活體外放射性配合基的結(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)估。
一般而言，對(duì)受體具有高結(jié)合親和力的低濃度放射性配合基與富含特定受體的組織制劑樣品(1至5毫克組織)在緩沖介質(zhì)(0.2至5毫升)中一起培育。在培育期間，放射性配合基與受體結(jié)合。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，將結(jié)合放射活性的受體與沒(méi)有結(jié)合放射活性的受體分離，并計(jì)數(shù)結(jié)合放射活性的受體個(gè)數(shù)，測(cè)試化合物與受體的作用是在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)中評(píng)估，將不同濃度的測(cè)試化合物添加至含組織制劑及放射性配合基的培育混合物中。放射性配合基的結(jié)合隨著測(cè)試化合物的結(jié)合親和力及其濃度而成比例地受到抑制。
供5-HT2A結(jié)合親和力使用的放射性配合基為3H-ketanserin且使用的組織為大鼠的額皮質(zhì)。在測(cè)試濃度為10-7M濃度時(shí)，編號(hào)2、3、5及7的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HT2A受體抑制性，且其他化合物產(chǎn)生小于40％的抑制性。
供5-HF2C結(jié)合親和力使用的放射性配合基為3H-mesulergine且使用的組織為豬的脈絡(luò)叢，在測(cè)試濃度為10-7M濃度時(shí)，編號(hào)2、3、5、6及7的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HF2C受體抑制性，且其他化合物產(chǎn)生小于40％的抑制性。D．組合物實(shí)例在這些實(shí)例中所使用之“活性成份”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其在制藥上可被接受的酸式加成鹽類(lèi)、立體化學(xué)異構(gòu)物體形式或N-氧化物形式。實(shí)例D.1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)及4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶解在沸騰的純化水(4升)中。在3升的此溶液中先溶解2,3-二羥基丁二酸(10克)，再溶解A.I.(20克)。后者溶液與先前溶液剩下的部分混合并往其中加入1,2,3-丙三醇(12升)及山梨糖醇的70％溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓(2毫升)及醋栗精(2毫升)。將后者溶液與先前溶液混合，將水添加至體積為20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克A.I.的口服溶液，將所得的溶液填入合適的容器中。實(shí)例D.2包膜的片劑制備片劑核心將A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)充分混合，然后用硫酸十二烷基酯鈉(5克)及聚乙烯吡咯烷酮(10克)在水(200毫升)中的溶液濕潤(rùn)化。將濕的粉劑混合物過(guò)篩、干燥并再度過(guò)篩，然后加入微晶纖維素(100克)及氫化的植物油(15克)。將整體充分混合并壓制成片劑，得到10,000個(gè)片劑，每片含10毫克活性成份。包衣將乙基纖維素(5克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液添加至甲基纖維素(10克)在變性乙醇(75毫升)中的溶液，然后加入二氯甲烷(75毫升)及1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)熔化并溶解在二氯甲烷(75毫升)中。將后者溶液添加至前者溶液中，然后再加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及濃色懸浮劑(30毫升)并將整體均勻化。在包衣設(shè)備中用如此制得的混合物將片劑核包衣。實(shí)例D.3注射用的溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8克)及4-羥基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在供注射用的沸水(500毫升)中。冷卻至約50℃后，在攪拌下加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及A.I.(4克)，使溶液冷卻至室溫并添加注射用的水至體積為1升，得到4毫克/毫升A.I.的溶液。將溶液過(guò)濾殺菌并填入無(wú)菌的容器中。
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰ)的化合物
其N(xiāo)-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；R1及R2彼此獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2與和其連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán)或下式的基團(tuán)
其中R9、R10、R11及R12彼此獨(dú)立地為氫、鹵素基、三鹵甲基、或C1-6烷基；m為0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此獨(dú)立地為氫、C1-6烷基；或R15及R16一起形成二價(jià)基團(tuán)C4-5烷二基；R17為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各個(gè)R3彼此獨(dú)立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各個(gè)R4彼此獨(dú)立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各個(gè)R5彼此獨(dú)立地為C1-6烷基、氰基或三鹵甲基；X為CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此獨(dú)立地為氫、羥基、C1-6烷基、三鹵甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亞甲基；單-或二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二價(jià)基團(tuán)；或與和其連接的碳原子形成羰基；R8為氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺?；?、芳磺?；c芳基C1-6烷磺?；?；各個(gè)
彼此獨(dú)立地代表二價(jià)芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)可選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一個(gè)二價(jià)芳族雜環(huán)可為1,2-苯二基；且芳基為苯基；或被1、2或3個(gè)選自鹵素基、羥基、C1-6烷基及三鹵甲基的取代基取代的苯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中兩個(gè)
基團(tuán)中的一個(gè)為1,2-苯二基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為CR6R7或O。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，其中R1及R2都是甲基且n為1或2。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物為2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]異噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-甲氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲氨；其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)，以及其N(xiāo)-氧化物。
6．一種組合物，其中含藥學(xué)上可被接受的載體、及作為活性成份的有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物。
7．一種制備根據(jù)權(quán)利要求6的組合物的方法，其特征是將有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可被接受的載體緊密地混合在一起。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)任一項(xiàng)的化合物，作為藥劑使用。
9．一種式(Ⅱ)的化合物
其中
X、R3、R4、p及q相同于權(quán)利要求1中的定義。
10．一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征是a)使式(Ⅲ)的親二烯體與式(Ⅱ)的中間體反應(yīng)，
其中在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于權(quán)利要求1中的定義，而且在sp2-雜化脂族碳原子上的氫，可彼此獨(dú)立地被R5取代；b)根據(jù)此項(xiàng)技藝中習(xí)知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化，且必要時(shí)，可用酸處理進(jìn)一步將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無(wú)毒酸式加成鹽，或用堿處理而轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無(wú)毒堿式加成鹽，或相反地，用堿處理將酸式加成鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且必要時(shí)，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的化合物,其N(xiāo)－氧化物形式,其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類(lèi)及立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中n為0至6;p為0至3;q為0至3;r為0至3;R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1205010SQ97191421
公開(kāi)日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
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