專利名稱：環(huán)狀被取代氨基甲基類化合物和含有這些化合物的藥物的制作方法
本申請涉及環(huán)狀被取代氨基甲基化合物、其制備方法、這些方法的中間體化合物、含有至少一種所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的藥物、所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物在制備用于治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴(Tinnitus aurium)和/或腹瀉的藥物的用途和含有這些化合物的藥學組合物。
疼痛的慢性和非慢性癥狀的治療在醫(yī)學中非常重要。全球需要適合患者的、對疼痛的慢性和非慢性狀態(tài)的靶向治療的療法，通過這種方法可以成功和滿意的治療患者的疼痛。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)(Opioide)如嗎啡在嚴重到非常嚴重的疼痛的治療中具有良好的作用。然而，其使用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘和耐受性的發(fā)展。此外，它們對神經(jīng)病性或偶然疼痛作用較小，這些是腫瘤患者特別易患的。
阿片樣物質(zhì)通過結(jié)合膜上受體來表現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用，這些受體屬于所謂的G蛋白偶聯(lián)受體的家族。例如這些受體的μ-、κ-和δ-亞型的生物化學和藥理學特性點燃了具有不同于常規(guī)阿片樣物質(zhì)例如嗎啡的作用/副作用性能的亞型特異性阿片樣物質(zhì)的希望。嗎啡選擇性結(jié)合所謂的μ-受體。另一方面，具有抗感受傷害功效的化合物是已知的，它們不結(jié)合或很少結(jié)合μ-受體并且僅僅或主要通過δ-受體介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛作用。
DE 197 55 480 A1公開了被取代的雜環(huán)苯并環(huán)烯類化合物，其鎮(zhèn)痛活性主要或僅僅由δ-受體介導(dǎo)。具有相應(yīng)生物活性的被取代氨基化合物可以得知于DE 198 05 370 A1中。
本發(fā)明基于提供具有鎮(zhèn)痛作用并適于傷害疼痛治療的化合物，特別是也適合于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛。而且這些物質(zhì)應(yīng)該盡可能地不產(chǎn)生那些具有μ-受體親和性的阿片樣物質(zhì)常常出現(xiàn)的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸抑制和便秘。
利用通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物可以達到上述目的，根據(jù)該目的，雖然在體外它們對阿片劑δ-受體沒有特異活性，但它們對μ-受體沒有或只有低親和性并且還意外地具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明的化合物是通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3，并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB的化合物中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，及其藥學可接受鹽。
本發(fā)明的化合物對μ-受體沒有親和力，表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用同時對δ-受體沒有特異活性。本發(fā)明化合物通過哪一種方式和通過哪一種阿片劑受體(Opiatrezeptor)亞型介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛作用迄今仍然不很清楚。
本發(fā)明文中的術(shù)語＂C2-6-烷基＂包括非環(huán)飽和或不飽和烴基，其可以是支鏈或直鏈并且是未被取代或者被一-或多取代，具有2、3、4、5或6個碳原子，即C2-6-鏈烷基、C2-6-鏈烯基和C2-6-鏈炔基。C2-6-烷基適宜選自乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基。
為達到本發(fā)明目的的術(shù)語＂C3-7-環(huán)烷基＂代表具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烴，其可以是飽和或不飽和的、未被取代或被一-或多取代的。C3-7-環(huán)烷基適宜選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
在本發(fā)明文術(shù)語＂芳基＂代表，具體地，苯基類、萘基類或蒽基類。芳基基團還可以與其它飽和、(部分)不飽和或芳環(huán)系稠合。各芳基可以以未取代或被一-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以位于芳基的任何所需位置上。芳基適宜選自苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、二甲苯基、1-萘基、2-萘基和4-聯(lián)苯基。優(yōu)選的取代基是OH、F、Cl、Br、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-C1-6-烷基、O-C3-7-環(huán)烷基、O-CH2-C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、萘基。
術(shù)語＂雜環(huán)基＂代表5-、6-或7-元環(huán)狀有機基團，其含有至少1個、如合適也可含有2、3、4或5個雜原子，所述雜原子相同或不同并且環(huán)狀基團可以是飽和、不飽和或芳族的、未取代或一-或多取代的。所述雜環(huán)基還可以是二-或多環(huán)系的組成部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。所述雜環(huán)基適宜選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，本發(fā)明通式IA和IB的化合物的芳基環(huán)、苯基環(huán)和芳環(huán)可以經(jīng)過雜環(huán)基的各任何環(huán)成員與氮原子結(jié)合。
術(shù)語＂C1-6-烷基-芳基＂和＂C1-6-烷基-雜環(huán)基＂對于本發(fā)明的目的是指C1-6-烷基、芳基和雜環(huán)基具有上述含義并且與式IA和/或IB的化合物的芳環(huán)或氨基甲基的氮原子通過C1-6-烷基相連。
對于＂烷基＂、＂鏈烷基＂、＂鏈烯基＂和＂鏈炔基＂，術(shù)語“被取代的”在本發(fā)明中被理解為氫基團被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，被多取代的基團應(yīng)理解為是指那些被取代數(shù)次例如2或3次的基團，取代可以在不同和相同的原子上進行，例如在相同碳原子上取代3次，如CF3或-CH2CF3，或者在不同的位置取代三次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基進行。
對于＂芳基＂、＂烷基-芳基＂、＂雜環(huán)基＂、＂烷基-雜環(huán)基＂和＂環(huán)烷基＂或＂CH2-(C3-7-環(huán)烷基)＂，在本發(fā)明中“一-或多取代的”理解為是指在一個或如合適在不同原子上，環(huán)系的一個或多個氫原子被下列取代一次或多次，例如2、3或4次取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3、NO2、SO3H、C(O)OH；＝O或＝S；一-或多取代的或未取代的C1-6-鏈烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、O-C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(O)O-C1-6-烷基；一-或多取代的或未取代的苯基、芐基、萘基或雜環(huán)基。這里多取代可以用相同的或者不同的取代基進行。
基團R1和R2在各種情況中可以位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，也就是位于鄰-、間-或?qū)?位。
基團R3和R4在各種情況中可以位于芳環(huán)的α-、β-、γ-或δ-位。
X在本發(fā)明的式IA和IB的化合物中代表CH2(亞甲基)、O(氧)、S(硫)、SO(亞砜)或SO2(砜)，而n在X代表CH2的情況中是0、1、2或3，或者在X代表O、S、SO或SO2的情況中n是1、2或3。如果X＝CH2，通式IA和IB的化合物是例如二氫茚(Indan)或茚衍生物(n＝0)、二氫-或四氫萘衍生物(n＝1)、苯并環(huán)庚基衍生物(n＝2)或苯并環(huán)辛基衍生物(n＝3)。如果X代表氧或硫，本發(fā)明的化合物是，例如，對于n＝2是氧雜環(huán)庚三烯(Oxepin)或硫雜環(huán)庚三烯(Thiepin)衍生物。如果X＝OS，存在環(huán)亞砜，并且如果X＝SO2，存在環(huán)砜。
本發(fā)明通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物既可以以E構(gòu)型也可以以Z構(gòu)型，也可以以兩種構(gòu)型的混合物存在。鑒于本發(fā)明的目的，E構(gòu)型理解為是指其中被R1和R2取代的苯基環(huán)和被R3和R4取代的芳環(huán)彼此呈反式的立體化學排列，而Z構(gòu)型中，兩種環(huán)彼此以順式排列 藥學可接受鹽在本發(fā)明中是指本那些發(fā)明通式IA和/或IB的化合物在藥學應(yīng)用中、特別是在對哺乳動物和/或人使用時是生理上耐受的鹽。此類藥學可接受鹽可以例如與無機酸或有機酸生成，優(yōu)選與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和天冬氨酸生成。生成的鹽具體是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。還優(yōu)選本發(fā)明化合物的水合物，其可以通過例如從水溶液結(jié)晶來獲得。
本發(fā)明的一組優(yōu)選化合物是通過那些通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物形成的，其中，彼此獨立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3并且X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學可接受鹽。通式IA的特別優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中，彼此獨立地，R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學可接受鹽。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選化合物是通過那些通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基類化合物形成的，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學可接受鹽。這里，通式IB的特別優(yōu)選的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物是那些化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學可接受鹽。
而且優(yōu)選，本發(fā)明的通式IA和/或IB的化合物是具有環(huán)內(nèi)和環(huán)外雙鍵的異構(gòu)體的混合物的形式，也就是只在含基團X的環(huán)內(nèi)或在含基團X環(huán)外的脂族雙鍵的位置上不同的化合物的混合物，但其中R1或R6、X和n的定義一致。這種混合物中異構(gòu)體的比例可以變化。式IA和IB的內(nèi)構(gòu)型和外構(gòu)型化合物的比例可以在100∶1-1∶100內(nèi)。該比例優(yōu)選是1∶1、1∶2、2∶1、1∶10、10∶1、1∶100或100∶1。
當它們是旋光物質(zhì)時，本發(fā)明的通式IA和/或IB的化合物可以是其外消旋的形式、純對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的形式或者是這些對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式，并且更具體地說是上述兩種物質(zhì)和這些化合物的藥學可接受鹽。這特別適用于通式IB的化合物，其在相對于環(huán)外雙鍵的、用星號*標記的烯丙基位中始終具有不對稱中心 所述的混合物可以是所含對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的各任何混合比例。本發(fā)明的化合物或其藥學可接受鹽優(yōu)選是對映異構(gòu)體純形式。
特別優(yōu)選本發(fā)明的下列化合物[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚，和其藥學可接受鹽，特別是其鹽酸鹽，和特別可以是外消旋和非外消旋形式，和對映異構(gòu)體純形式。特別優(yōu)選是其鹽酸鹽形式的E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明通式IA和/或IB的化合物的方法。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2是H、F、Cl、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，，R5和R6彼此獨立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3；并且通式IB的化合物中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，其中本發(fā)明的方法特征在于包括通式II的叔醇與酸反應(yīng)的操作步驟(a) 其中R1-R6、X和n定義如上。
這里優(yōu)選使用半濃的或濃的有機或無機酸，特別是鹽酸鹽(HCl)，例如選擇性地存在于水或有機溶劑如乙醚中的6N鹽酸，濃氫溴酸(HBr)，存在于冰醋酸中的氫溴酸(HBr/HOAc)，例如存在于冰醋酸中的33％溴化氫溶液，甲磺酸、含蛋氨酸的甲磺酸和甲酸。
操作步驟(a)一般是在約0℃-約120℃下進行。
通過選擇合適的酸，還可以優(yōu)選形成式IA的內(nèi)構(gòu)型異構(gòu)體或者式IB的外構(gòu)型異構(gòu)體。在操作步驟(a)用存在于冰醋酸中的HBr作為酸優(yōu)先形成內(nèi)構(gòu)型化合物IA，而，例如，如果使用6N HCl主要形成外構(gòu)型產(chǎn)物IB。
通式IA和IB的化合物通過本發(fā)明的方法制成并且在完成操作(a)之后以混合物存在，該混合物顯然還可以通過常規(guī)分離方法彼此分離開，其中，也可以將式IB的相應(yīng)外構(gòu)型-Z異構(gòu)體與式IB的各外構(gòu)型-E異構(gòu)體分離?？梢蕴峒暗倪m當方法例如是色譜分離法，特別是在常壓或升壓下的液相色譜法，優(yōu)選MPLC和HPLC方法，和結(jié)晶法。而且，本發(fā)明的化合物IA和IB所形成的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體還可以借助于這些方法和現(xiàn)有技術(shù)中其它已知方法彼此分離，所述已知方法是例如手性相上的HPLC或與光學活性酸形成的非對映異構(gòu)體鹽的分級結(jié)晶，例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
按照本發(fā)明制備的產(chǎn)物的立體化學的測定和分析確定，即各內(nèi)構(gòu)型和外構(gòu)型雙鍵異構(gòu)體的鑒定和E和Z異構(gòu)體的鑒定，通過所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知方法例如通過所屬技術(shù)領(lǐng)域熟知的核磁共振光譜(NMR)法進行。因此，例如借助于1H-NMR譜中芐基氫原子的化學位移可以將式IB的外構(gòu)型異構(gòu)體與式IA的內(nèi)構(gòu)型異構(gòu)體分開。另一方面，通過基于1H-NMR譜中由于各向異性效應(yīng)導(dǎo)致的苯環(huán)質(zhì)子的不同化學位移可以確定出E/Z異構(gòu)體。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)先實施方式特征在于操作步驟(a)，包括其中R1、R3和R4的至少一個代表O-CH3的通式II的叔醇轉(zhuǎn)化為其中基團R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相應(yīng)基團R1、R3和R4代表O-CH3，采用選自存在于冰醋酸中的溴化氫、濃氫溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的試劑。該操作步驟優(yōu)選在0℃-120℃的溫度下、特別是20℃-50℃下進行。
本發(fā)明的方法的另一優(yōu)選實施方式特征在于，在操作步驟(a)之前，進行操作步驟(b)，其包括使通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n定義如上，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此獨立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，和R7、R8和R9的至少一個基團是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，當相應(yīng)基團R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時，轉(zhuǎn)化為通式II的叔醇，其中R1、R3和R4在各種情況中是OH。如果R7、R8或R9的至少一個基團代表硅烷氧基(＝O-SiR10R11R12)，則O-SiR10R11R12優(yōu)選表示三甲基硅烷氧基、叔丁基二苯基硅烷氧基或叔丁基二甲基硅烷氧基。
如果R7、R8和/或R9代表芐氧基(＝O-CH2-苯基)，操作步驟(b)合適地是包括使用催化活化氫的還原脫芐基化。這里鉑或鈀特別地可以用作催化劑，這些過渡金屬可以被吸附在例如適當載體材料上，例如活性炭上。該反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑，例如乙酸、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇中，在1bar(105Pa)-100bar(107Pa)和約20℃-約100℃的溫度下進行。通式III的叔醇優(yōu)選以其鹽的形式使用。
相反，如果R7、R8和/或R9代表硅烷氧基，則操作步驟(b)優(yōu)選通過用氟陰離子、特別是氟化四正丁基銨，在惰性溶劑、例如四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷或乙醚中，優(yōu)選在室溫下處理進行，或者通過甲醇化鹽酸的處理來進行。
如果R7、R8和/或R9在通式III的叔醇中代表甲氧基(O-CH3)、O-(C2-6-烷基)或O-(C3-7-環(huán)烷基)，則操作步驟(b)可以通過化合物III與二異丁基氫化鋁在芳族烴如甲苯中、優(yōu)選在約60℃-約130℃的反應(yīng)來完成。
用于制備本發(fā)明的通式IA和IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的通式II和III的新叔醇是本發(fā)明的組成部分并且可以作為中間體化合物在另一操作步驟(c)中得到，該步驟在下文解釋，并且隨后或者通過已知方法純化和分離或者直接通過上述操作步驟(a)或(a)和(b)轉(zhuǎn)化為式IA和/或式IB的化合物。
這里叔醇II和III優(yōu)選通過操作步驟(c)來獲得，該步驟包括通式IV的酮 其中R5、R6、R8和R9、X和n定義如上，與通式V的有機金屬化合物反應(yīng)， 其中R2和R7定義如上和Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。操作步驟(c)適合在醚溶劑，優(yōu)選脂族或脂環(huán)族醚，如乙醚或THF中，在特別是-70℃-+60℃溫度下進行。
操作步驟(c)中所用的通式IV的酮是可以作為Mannich堿，例如通過由如DE 197 55 480 A1和DE 198 05 370 A1獲知的和特別是由P.Horstmann和B.Unterhalt在Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)中描述的通用方法、從相應(yīng)的酮VI、甲醛和胺VII(參考方案1)來獲得 方案1在通式IV、VI和VII的化合物中，R5、R6、R8、R9、X和n定義如上。式VI的化合物，當它們無法商購獲得時，也可以從例如相應(yīng)的通式VIII的羧酸化合物通過弗瑞德·克來福特(Friedel-Crafts)?；诼芬姿顾峄蛸|(zhì)子酸如多磷酸的作用下得到(參見例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，484-487頁) 當它們無法商購獲得時，通式V的有機金屬化合物，其中Z＝MgCl、MgBr、MgI或Li，是通過例如相應(yīng)氯化物、溴化物或碘化物，即其中Z＝Cl，Br或I的式V的化合物，與鎂在惰性溶劑中通過格氏方法或與有機鋰試劑如在正己烷中的正丁基鋰的反應(yīng)根據(jù)通用已知方法來獲得。其中Z＝Cl，Br或I的通式V的相應(yīng)氯化物、溴化物和碘化物本身或者商購獲得或者很容易通過例如相應(yīng)其中Z＝OH的式V的芐醇與適當氯化、溴化或碘化試劑的反應(yīng)來獲得(參見，例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，382-384)。
當R7、R8和/或R9在通式IV、V、VI和VIII的化合物中代表O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時，這些烷氧基、芐氧基和硅烷氧基化合物可以從相應(yīng)的羥基化合物，也就是那些其中R7、R8和/或R9代表OH的通式IV、V、VI和VIII的化合物，通過引入適當?shù)谋Ｗo基經(jīng)過通用已知方法來獲得，所述通用已知方法是例如T.W.Greene，P.G.M.WutsProtective Groups in OrganicSynthesis，1.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1991)中所述的方法。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實施方式包括操作步驟(d)，其中其中X代表S和R1-R6和n定義如上的通式IA和/或IB的化合物用氧化劑轉(zhuǎn)化為其中X＝SO和/或SO2的相應(yīng)化合物IA和/或IB。通式IA和/或IB的硫化物(X＝S)向相應(yīng)亞砜(X＝SO)的氧化作用可以，具體地，用一當量的過氧化氫(30重量％水溶液)在適當溶劑(例如乙酸)中于約20℃-60℃的溫度下進行，而向砜(X＝SO2)的氧化作用可以用另一當量的過氧化氫來完成。其它適當?shù)难趸瘎┚唧w是過硼酸鈉、叔丁基次氯酸鹽、過碘酸鈉和過硫酸氫鉀(Oxone)(也參見J.MarchAdvanced OrganicChemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，1089-1090頁)。
進一步優(yōu)選，為了使其中R1、R3和R4基團的至少一個代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其中相應(yīng)基團R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，在操作步驟(a)之后并且任意選擇性地在操作步驟(d)之前或之后進行操作步驟(e)。該操作步驟(e)可以例如使用二異丁基氫化鋁在芳烴如甲苯或二甲苯中，在60℃-130℃的溫度下進行。步驟(e)的另一實施方法在于與甲磺酸/蛋氨酸在20℃-50℃下反應(yīng)。
此外優(yōu)選，在操作步驟(a)或(d)或(e)之后，進行操作步驟(f)，其包括將本發(fā)明的化合物IA和/或IB轉(zhuǎn)化為其藥學可接受鹽。這里操作步驟(f)優(yōu)選通過化合物IA和/或IB在液體或固體相中與無機或有機酸(可以任意選擇性地結(jié)合在固相上)反應(yīng)，所述的無機或有機酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，它們與本發(fā)明的化合物IA和/或IB形成生理學耐受的并因此是藥學可接受的鹽。具體地，生成的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。鹽的形成優(yōu)選在有機溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或甲基乙基酮中進行。本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的鹽酸化物很容易特別是通過與三甲基氯硅烷在含水有機溶劑中進行操作步驟(f)來完成。而且水合物例如一-、倍半-、二-、三-和四水合物是本發(fā)明化合物的優(yōu)選的鹽，其可以通過例如從水溶液結(jié)晶來獲得。
在另一優(yōu)選操作步驟(g)中，該步驟可以在操作步驟(a)之后或者在操作步驟(d)之前或之后或者在操作步驟(e)之前或之后或者在操作步驟(f)之后進行，通式IA和IB的化合物或其藥學可接受鹽被彼此分離。該分離可以通過已知分離法進行，還可以將式IB的相應(yīng)外構(gòu)型-Z異構(gòu)體與式IB的各外構(gòu)型-E異構(gòu)體分開。適用的方法例如是色譜分離法，特別是在常壓或升壓下的液相色譜法，優(yōu)選MPLC和HPLC法，和分級結(jié)晶法。而且，本發(fā)明所形成的化合物IA和IB的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體還可以借助于這些方法和現(xiàn)有技術(shù)中其它已知方法彼此分離，其它已知方法例如是手性相的HPLC或與手性酸形成的非對映異構(gòu)體鹽的分級結(jié)晶，手性酸是例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
本發(fā)明進一步提供一種藥物，其含有至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物和其藥學可接受鹽。這里本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體純的化合物、特別是對映異構(gòu)體純或非對映異構(gòu)體純的化合物存在于該藥物中，而且可以以外消旋或非外消旋混合物存在于該藥物中。在此優(yōu)選該藥物含有本發(fā)明混合物的藥學可接受鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明還提供至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，包括其非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，還包括外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物以其游離堿的形式或與生理可耐受酸生成的鹽(特別是鹽酸鹽)的形式，在制備治療疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物業(yè)已被證實具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。同時，本發(fā)明的化合物不或者幾乎不結(jié)合μ-受體并且對δ-受體沒有特異活性。因此發(fā)現(xiàn)在P.L.Wood(P.L.Wood等，Neuropharmacology Vol.20，1215及以下(1981))所述的μ-阿片劑受體結(jié)合試驗中，本發(fā)明的通式IA和IB的化合物不與μ-受體結(jié)合在(在1μM濃度下0-20％抑制率)或僅僅是微弱結(jié)合(Ki＞1μM)μ-受體。在按照L.K.Vaughn(L.K.Vaughn等，Eur.J.Pharmacol.，Vol.177，99及以下(1990))所述的δ-阿片劑受體結(jié)合試驗中，本發(fā)明的化合物對δ-受體沒有特異活性(在1μM濃度下0-30％抑制率；Ki＞1μM)。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物非常適合其它適應(yīng)征，特別是用于尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的治療。因此本申請還提供至少一種發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，包括其藥學可接受鹽，在制備治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的用途。
本發(fā)明還進一步提供藥學組合物，其含有至少一種上述通式IA和/或IB的化合物或其一種藥學可接受鹽和一種或多種藥學輔助物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物和藥學組合物可以以液體、半固體或固體藥物形式存在和施用，并且是例如注射溶液、滴劑、果汁、糖漿劑、混懸劑、噴霧劑、顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳液或氣溶膠的形式，并且除至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物之外還可以含有蓋倫制劑的藥學輔助物質(zhì)，例如載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、崩解劑、防摩劑、潤滑劑、矯味劑和/或粘合劑。這些輔助物質(zhì)可以例如是水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、紫膠、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、飽和和不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、可食用油、芝麻油、椰油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、鞣酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、鉀堿、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮(Crosspovidon)、瓊脂和膨潤土。輔助材料及其用量的選擇取決于該藥物是否口服、經(jīng)口、皮下、非腸道、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔內(nèi)、直腸或局部給藥，例如針對皮膚、粘膜和眼部的感染。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、果汁和糖漿劑形式的制劑特別適合口服給藥，并且溶液、混懸液、易重構(gòu)干燥制劑和噴霧劑適合非腸道、局部和吸入給藥。本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物以溶解形式成為儲庫(Depot)或任意選擇性地加入促進皮膚滲透的試劑成為貼劑，它們適合于經(jīng)皮給藥的制劑?？梢越?jīng)口服或經(jīng)皮使用的劑型可以以延遲方式釋放本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物。
本發(fā)明的藥物和藥學組合物借助于藥學制劑現(xiàn)有技術(shù)中的熟知試劑、裝置、方法和過程，例如＂Remington′s Pharmaceutical Sciences＂，Hrsg.A.R.Gennaro，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93節(jié)(Kapitel)中所述。
因此，譬如對于固體制劑如片劑，藥物的活性化合物，即通式IA和/或IB的化合物或其一種藥物可接受鹽，可以與藥學載體，例如常規(guī)片劑組分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和藥用稀釋劑，例如水混合，從而生成固體預(yù)制組合物，其含有均勻分布的本發(fā)明的化合物或其藥學可接受鹽。均勻分布在此理解為是指在整個預(yù)制組合物中活性化合物均勻分布，由此很容易進一步細分為具有相同作用的單位劑型，例如片劑、丸劑或膠囊。固體預(yù)制組合物隨后細分為單位劑型。本發(fā)明的藥物或本發(fā)明組合物的片劑或丸劑也可以被包衣，或者以另一種方式混合得到具有延遲釋放的劑型。適當?shù)陌陆M合物具體是高分子酸和高分子酸與例如紫膠、鯨蠟醇和/或醋酸纖維素的材料的混合物。
活性化合物對患者的施用量有所變化并且取決于患者的體重、年齡和病史，以及給藥方式，疾病的指征和嚴重程度。本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物通常施用0.1-5,000mg/kg，特別是1-500mg/kg，優(yōu)選2-250mg/kg的體重。
下列實施例更加詳細地舉例說明本發(fā)明。
得自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)用作柱色譜的固定相。
薄層色譜分析是用HPTLC預(yù)涂層平板，硅膠60F 254(得自E.Merck，Darmstadt)上進行。
對于所有色譜分析和分離流動相的混合比總是以體積/體積計。
通式IV的Mannich堿是根據(jù)P.Horstmann和B.Unterhalt，Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)，和專利申請DE 19805 370 A1和DE 197 55 480 A1中所述的方法合成的。
1H-NMR分析來測定本發(fā)明的立體化學(外構(gòu)型/內(nèi)構(gòu)型雙鍵或E/Z構(gòu)型)，用Bruker的300MHz DPX Advance NMR儀進行。
實施例1[1-(3-甲氧基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽第1階段(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基芐基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚20℃下，將8.13g 2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫萘-1-酮在20ml干燥乙醚中的溶液滴加到新制備的格利雅試劑中，該試劑是在50ml干燥乙醚中由1.46g鎂屑和8.8ml 3-甲氧基芐基氯形成，同時攪拌。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時，通過滴加30ml的飽和氯化銨溶液分解，并在用蒸餾水稀釋后，用50ml乙醚/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。油殘余物通過柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝20/1作為洗脫劑純化。得到9.41g(理論的72.3％)的標題化合物，其為非對映異構(gòu)體混合物。第2階段[1-(3-甲氧基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽將6.51g階段1的產(chǎn)物與75ml溴化氫的冰醋酸溶液(33％HBr)在60℃下攪拌1小時。隨后該混合物真空蒸發(fā)并且殘余物置入150ml水中。用碳酸鉀使該混合物呈堿性并用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。以這種方式得到的標題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收率5.81g(理論的84.5％)熔點202-204℃實施例2[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽利用實施例1所述的方法、使用4-氯芐基氯在階段1中代替3-甲氧基化合物來制備標題化合物。熔點247-248℃實施例33-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基甲基)-苯酚鹽酸鹽A4.71g實施例1，階段1的產(chǎn)物在60ml溴化氫冰醋酸溶液中加熱回流5小時。隨后真空蒸發(fā)該混合物，將殘余物置入50ml水中且該混合物通過加入的1N氫氧化鈉溶液中和并最后用氫氧化銨調(diào)至堿性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次且用硫酸鈉干燥萃取液并真空蒸發(fā)。殘留的標題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收率3.75g(理論的78.4％)熔點151-153℃(分解)標題化合物可以通過下列途徑獲得B將40ml二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液(20重量％)加入到實施例1產(chǎn)物在20ml干燥甲苯中的懸浮液內(nèi)，并且該混合物在回流下加熱12小時。冷卻之后，通過滴加乙醇，最后與水混合進行分解，并且將該混合物真空蒸發(fā)。向殘余物加入30ml甲醇并且該混合物經(jīng)過濾用白土(Filtererde)過濾。蒸發(fā)濾液，以這種方式獲得的標題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，其熔點與上述產(chǎn)物的相同。收率1.58g(理論的79.6％)實施例4利用實施例3方法A所述的方法并且使用相應(yīng)的叔醇，通過類似方法得到下列化合物4a5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-2-酚鹽酸鹽熔點110℃(分解)4b[1-(2，4-二氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點208-209℃4c5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚鹽酸鹽熔點136-139℃4d[5-(4-氯芐基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點240-243℃4eE-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點181-183℃作為同批次的產(chǎn)物，實例化合物4d和4e是以游離堿的形式通過柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作為洗脫劑來分離的4f6-二甲基氨基甲基-5-(3-羥基芐基)-7，8-二氫-萘-2-酚鹽酸鹽熔點89℃(分解)實施例5[1-(2-甲氫基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(5a)和E-(2RS)-[1-(2-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基]二甲胺鹽酸化物(5b)將7.06g(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基芐基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酚(按照類似于實施例1，階段1從2-甲氧基芐基氯和2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫萘-1-酮制備)在45ml甲酸中的溶液在20℃下攪拌3小時。用100ml水稀釋并通過分次加入的碳酸鉀調(diào)至堿性最高至pH9。該混合物用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜用乙酸乙酯作為洗脫劑分離，得到兩種標題化合物，其為堿，將它們用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。5a收率3.12g(理論的51.5％)熔點181-183℃5b收率2.38g(理論的39.3％)熔點228-230℃實施例63-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6a)，E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6b)和Z-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6c)將4.78g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇(由3-甲氧基芐基氯化鎂和4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-酮按照類似于實施例1，階段1方法制備)、28ml甲磺酸和3.20g蛋氨酸的混合物在40℃下攪拌4天。隨后加入冰且用碳酸氫鈉小心地將該混合物調(diào)至堿性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次并且該萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。這種方式得到的粗產(chǎn)物混合物通過柱色譜用乙酸乙酯分離并且將各個化合物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。6a收率0.88g(理論的18.1％)熔點194-196℃6b收率0.76g(理論的15.7％)熔點120℃(分解)6c收率1.29g(理論的26.5％)熔點154℃(分解)實施例7[5-(4-氯芐基)-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(7a)，E-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(7b)和Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基1-二甲胺鹽酸鹽(7c)7.27g(4RS，5RS)-5-(4-氯芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇與43ml甲磺酸和4.81g蛋氨酸按照類似于實施例6所述方法反應(yīng)。經(jīng)過相似處理之后，分離產(chǎn)物并形成鹽，得到白色結(jié)晶形式的標題化合物。7a收率3.07g(理論的40，1％)熔點215-217℃7b收率0.93g(理論的12.1％)熔點92℃(分解)7c收率1.69g(理論的22.1％)熔點162-164℃實施例82-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽從1.85g(4RS，5RS)-5-(4-氯-3-甲氧基芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇、10ml甲磺酸和1.12g蛋氨酸利用實施例6所述方法獲得0.80g(理論的42.7％)的標題化合物。熔點220-222℃實施例93-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽(9a)和Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(9b)從8.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇、45ml甲磺酸和5.11g蛋氨酸按照實施例6所述的方法得到標題化合物，通過柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝3/1作為洗脫劑分離產(chǎn)物之后，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。9a收率3.43g(理論的42.2％)熔點92％(分解)9b收率1.57g(理論的19.4％)熔點209-210℃實施例10(1RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-1-氧代-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽0.60g的實施例9a的產(chǎn)物在6ml冰醋酸和0.5ml過氧化氫水溶液(30重量％H2O2)中在20℃下攪拌2小時。該混合物用30ml水稀釋且首先用3N氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性，隨后用碳酸鉀調(diào)至pH8。該混合物用20ml乙酸乙酯/次萃取3次并且合并后的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。以這種方式得到0.53g(理論的84.5％)標題化合物。熔點96℃(分解)實施例11[5-(4-氯芐基)-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽
3.00g(4RS，5RS)-5-(4-氯芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇(按照實施例1，階段1所述方法、從(4RS)-4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-酮和4-氯芐基氯化鎂制備)、17ml甲磺酸和1.90g蛋氨酸在50℃下攪拌7天。處理之后，按照實施例6所述，純化和轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到1.87g(理論的59.4％)的標題化合物。熔點223-224℃實施例12(1R，S)-[5-(4-氯芐基)-1-氧代-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽0.25g的實施例11的產(chǎn)物在2.3ml乙酸中用0.2ml過氧化氫水溶液(30重量％，H2O2)通過實施例10所述的方法氧化。經(jīng)過類似處理和鹽酸鹽形成之后，得到0.21g(理論的80.6％)的標題化合物。熔點227-229℃實施例13E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽1.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇(參見實施例6)和48ml 6N鹽酸在20℃下攪拌24小時并在50℃下攪拌8小時。隨后該混合物用6N氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性并用20ml乙酸乙酯/次萃取3次。該萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜用乙酸乙酯作為洗脫劑純化。用氯化氫的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽之后，得到0.72g(理論的68.6％)的標題化合物。熔點170-172℃實施例14E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(14a)及其Z-異構(gòu)體14b5.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇(參見實施例9)按照實施例13所述方法與230ml 6N鹽酸反應(yīng)。經(jīng)過類似處理之后，通過柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝3/1分離雙鍵異構(gòu)體并且轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色結(jié)晶。14a收率1.10g(理論的20.9％)熔點166-169℃14b收率2.56g(理論的48.7％)熔點164-167℃本發(fā)明的藥物的藥學配制室溫下將1g的化合物6b的鹽酸鹽(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽)溶解在11注射用水中并且隨后通過加入NaCl(氯化鈉)調(diào)節(jié)該溶液至等滲條件。
本發(fā)明化合物的藥理學研究本發(fā)明化合物的抗感受傷害活性是在苯醌誘導(dǎo)的扭曲試驗的小鼠中、通過I.C.Hender shot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)改進的方法來進行研究。本試驗使用體重25-30g的雄性NMRI小鼠。10只動物的組對于每種物質(zhì)劑量在靜脈內(nèi)給予本發(fā)明的化合物之后腹膜內(nèi)接受0.3ml/小鼠的0.02％苯醌水溶液(苯基苯并醌，F(xiàn)a.Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制備溶液并且儲存在45℃的水浴中)。將動物分別布置于觀察籠內(nèi)。通過按鈕計數(shù)裝置在給予苯醌之后5-20分鐘內(nèi)對疼痛誘導(dǎo)的伸展運動(所謂的扭曲反應(yīng)＝身體的伸直和后肢伸展)的次數(shù)進行計數(shù)。
通過回歸分析的方式(評估程序，Martens EDV Service，Eckental)從扭曲反應(yīng)的劑量依賴性減少與不給予本發(fā)明化合物的平行研究動物相比可以計算出扭曲反應(yīng)的ED50值。
大多數(shù)物質(zhì)是在10mg/kg的標準劑量下進行試驗。物質(zhì)對扭曲反應(yīng)的百分抑制率(％抑制)按照下面公式計算 (“被治療”＝已經(jīng)治療的)對于所選擇的化合物的結(jié)果概括在表1中。
表1
表1中的結(jié)果證實，本發(fā)明的化合物，特別是實施例化合物6b，(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽)，其在2.15mg/kg體重的劑量下已經(jīng)產(chǎn)生91％抑制作用，具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。同時本發(fā)明的化合物不結(jié)合或者很少結(jié)合μ-受體并且對δ-受體沒有特異活性。
權(quán)利要求
1.通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學可接受鹽。
2.權(quán)利要求1所述的通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中彼此獨立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO并且n是1或2，和其藥學可接受鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中彼此獨立地R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學可接受鹽。
4.權(quán)利要求1所述的通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學可接受鹽。
5.權(quán)利要求1或4所述通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學可接受鹽。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中所述的化合物是通式IA的具有環(huán)內(nèi)雙鍵的異構(gòu)體和通式IB的具有環(huán)外雙鍵的異構(gòu)體的混合物的形式。
7.權(quán)利要求1-6任一項所述的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，是其外消旋體，是其純對映異構(gòu)體的形式或其對映異構(gòu)體以任意混和比例的混合物的形式，和它們的藥學可接受鹽。
8.權(quán)利要求1-7任一項的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中所述的氨基化合物選自[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基亞基甲基)-苯酚，和其藥學可接受鹽，特別是其鹽酸鹽。
9.通式IA和/或IB的化合物的制備方法， 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，其特征在于通過操作步驟(a)，其包括通式II的叔醇與酸的反應(yīng) 其中R1-R6、X和n定義如上。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于操作步驟(a)包括其中基團R1、R3和R4的至少一個代表O-CH3的通式II的叔醇轉(zhuǎn)化為其中基團R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相應(yīng)基團R1、R3和R4代表O-CH3時，采用選自存在于冰醋酸中的溴化氫、濃氫溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的試劑。
11.權(quán)利要求9的方法，其特征在于，在操作步驟(a)之前，進行操作步驟(b)，其包括通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n如權(quán)利要求9定義，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此獨立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，并且基團R7、R8和R9的至少一個是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，當相應(yīng)基團R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時，轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求9所述的通式II的叔醇，其中R1、R2和R4在各種情況中是OH。
12.權(quán)利要求9-11任一項所述的方法，其特征在于，為了制備通式II或III的叔醇，在操作步驟(a)和(b)之前進行操作步驟(c)，其包括通式IV的酮 其中R5、R6、X和n如權(quán)利要求9中定義且R8和R9如權(quán)利要求11中定義，與通式V的有機金屬化合物反應(yīng) 其中R2如權(quán)利要求9定義并且R7如權(quán)利要求11中定義并且Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。
13.權(quán)利要求9-12任一項所述的方法，其特征在于其中X＝S的通式IA和/或IB的化合物在操作步驟(d)中用氧化劑轉(zhuǎn)化為其中X＝SO和/或SO2的通式IA和/或IB的化合物。
14.權(quán)利要求9-13任一項的方法，其特征在于在操作步驟(a)之后和任意選擇性地在操作步驟(d)之前或之后，進行操作步驟(e)，其包括其中基團R1、R3和R4的至少一個代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其中相應(yīng)基團R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物。
15.權(quán)利要求9-14任一項的方法，其特征在于在操作步驟(a)或(d)或(e)之后進行操作步驟(f)，其包括使通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學可接受鹽。
16.權(quán)利要求9-15任一項的方法，其特征在于在操作步驟(a)之后或在操作步驟(d)之前或之后或者在操作步驟(e)之前或之后或在操作步驟(f)之后進行操作步驟(g)，其包括分離通式IA和IB的化合物和任意選擇性地其藥學可接受鹽。
17.通式II或III的叔醇 其中R1-R6、X和n如權(quán)利要求9中定義并且R7-R9如權(quán)利要求11中定義。
18.含有至少一種權(quán)利要求1-8任一項的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽。
19.權(quán)利要求1-8任一項所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-8任一項所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽在制備治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
21.藥學組合物，含有權(quán)利要求1-8任一項所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽和一種或多種藥學輔助物質(zhì)。
22.治療哺乳動物和/或人中疼痛狀態(tài)的方法，其特征在于施用治療活性量的權(quán)利要求1-8任一項所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽。
23.治療哺乳動物和/或人的尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的方法，其特征在于施用治療活性量的權(quán)利要求1-8任一項所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式IA和IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物、其制備方法、該制備方法中的中間體、含有至少一種所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的藥物、所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物制備用于治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物的用途和含有所述化合物的藥學組合物。
文檔編號A61K31/137GK1441796SQ01812555
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月10日
發(fā)明者O·K·齊默, B·Y·克格爾, W·W·A·斯特拉斯伯格 申請人:格呂倫塔爾有限公司