專利名稱：新的氨烷基苯并噻唑啉酮，其制法和含有該化合物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨烷基苯并噻唑啉酮，涉及其制法和含有該化合物的藥用組合物。
專利申請EP 478，446敘述了(氨烷基)苯并噻唑啉酮類化合物用作抗精神病、止痛和抗焦慮劑。
本申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新的苯并噻唑啉酮，它對σ受體比EP 478，446申請的化合物具有意外地強得多的親合力。
由于本發(fā)明化合物對σ受體的很高親合力(比EP 478，446申請化合物大得多)而使它們可能用于預(yù)防和治療與這類受體相關(guān)的疾病，即心理性精神病(psychiatric diseases)、器質(zhì)性精神病(psychosis)、神經(jīng)分裂癥、抑郁癥、緊張癥、焦慮、大腦循環(huán)功能不全、記憶障礙和阿爾茨海默癥，以及免疫型炎癥、急性關(guān)節(jié)炎或慢性關(guān)節(jié)炎和腸蠕動紊亂。
再有，由于本發(fā)明的化合物對σ受體的高度選擇性，特別是對D2受體沒有親合力，使它們能以增大的安全性來治療性地使用。特別是未發(fā)現(xiàn)本發(fā)明產(chǎn)合物具有在用有高D2親合力成分的化合物進行治療時所遇到的錐體束外型副作用，這些副作用就是由D2親合成分引起的，本發(fā)明產(chǎn)物對D2受體的親合力比EP 478，446申請的化合物平均小100到1000倍。綜合考慮，本發(fā)明化合物的選擇性比率(即對σ受體親合力對D2受體親合力)比EP 478，446申請的化合物高10，000到100，000倍，由EP 478，446申請看來這完全是出乎意料的，因此大大加強了其使用的安全性。
本發(fā)明更具體涉及式(Ⅰ)的化合物 其中-R1代表氫或者烷基或取代的烷基，-R2代表式R21基團 其中
-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基團;這里m代表0、1、2、3或4，此芳基可為未取代的或取代的，或者，R3和R4一起構(gòu)成一個飽和的5～9元雜環(huán)，它可含有選自氧和硫的其它雜原子且可以是取代的或未取代的，或者是一個4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基，或者是式R22的基團 式中n代表2、3或4，R5和R6是相同的，代表氫原子或鹵原子，式(1)的描述可以這樣理解-與“芳基”相關(guān)的術(shù)語“取代的”意指可被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、低級烷氧基和被一個或多個鹵素取代的烷基的基團所取代，-與由-NR3R4形成的雜環(huán)相關(guān)的術(shù)語“取代的”意指，可由一個或多個烷基所取代，-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”指含有1至6個碳原子的直鏈型或分枝基團，-術(shù)語“烯基”和“炔基”表示含有2至6個碳原子的直鏈或分枝基團，-“芳基”一詞指苯基或萘基，-“環(huán)烷基”一詞表示3至8個碳原子的環(huán)基，本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的旋光異構(gòu)體、或(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的酸加成的鹽，或者當(dāng)R1代表氫原子時，式(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的堿加成的鹽。
本發(fā)明特別是涉及R2表示式R21基團且R3和R4與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成如下基團的式(Ⅰ)化合物，這些基團選自“嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶子基和全氫氮雜卓基，比如嗎啉基。
本發(fā)明特別是涉及R2表示式R22基團且R5和R6都代表氯的式(Ⅰ)化合物。
在可用來與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥用可接受的酸中，可以列出的非限定性例子是鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸和檸檬酸。
在可用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥用可接受的堿當(dāng)中，可以列舉的非限定性例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋁、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和有機堿，如三乙胺、芐胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環(huán)己基胺和精氨酸。
式(Ⅰ)中的烷基可具體選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(Ⅰ)中的烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
式(Ⅰ)中的鹵素可選自溴、氯、氟和碘。
式(Ⅰ)取代基中的環(huán)烷基可選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物加到適當(dāng)?shù)娜芤褐?式中R1和n定義同式(Ⅰ)且Hal代表鹵原子;
將式(Ⅱ)化合物或者與式(Ⅲ/a)化合物縮合 式中R5和R6定義同式(Ⅰ)，獲得式(Ⅰ/a)化合物
式中R1，R5，R6和n定義同上，或者，當(dāng)n為3時，將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ/b)化合物縮合 其中R3和R4定義同式(Ⅰ)，獲得式(Ⅰ/b)化合物 式中R1，R3和R4定義同前，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)兩類化合物一起構(gòu)成了式(Ⅰ)化合物，如果需要，將式(Ⅰ)化合物分為離各種旋光異構(gòu)體，或與藥用可接受的酸成鹽，或者若R1代表氫原子時，與藥用可接受的堿成鹽。
在上述方法中使用的原料或是市售的，或是專業(yè)技術(shù)人員按照文獻中公知的方法很容易制造的。至于式(Ⅱ)化合物，可更詳細(xì)地參閱專利申請EP 430，800的說明書。
式(Ⅰ)化合物具有優(yōu)良的藥理特性。
由于本發(fā)明化合物對σ受體的很高的親合力使其能用于治療運動障礙、肌張力障礙(Walker JMDrug Specificity of pharmacology dystonia，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，36 151)，遲發(fā)性運動障礙(Lindstrom，L.H.Acta Psychiatr.Scand.1988，77，1122)，精神障礙(Chouinard F.，Annable，L.Psychopharmacology 1984，84，282)和用于治療與末梢或大腦局部缺血、大腦循環(huán)功能不全、記憶障礙、阿爾茨海默氏癥和休克狀態(tài)有關(guān)的損害(Pontecorvo，M.J.，Brain Res.Bull.1991，26，461)，用于調(diào)節(jié)免疫現(xiàn)象(Carroll，F(xiàn).I.，Med.Chem.Res.1992，2，3)，治療可卡因成癮(Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher.1993，28，1)，診斷和為腫瘤定位(Hudzik，T.J.，Psychopharmacology.1992，108，115;Abou-Gharbia，M.，Acadcmic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，28，1)和治療嘔吐(Hudzik，T.J.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，279)，以及用于治療免疫源炎癥和腸運動障礙中。
本發(fā)明的目的還在于含有式(Ⅰ)化合物或其與藥用可接受酸或在需要時與藥用可接受堿加成的鹽，和一種或多種賦形劑的藥用組合物。
在本發(fā)明的藥用組合物中，可更具體提及適于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)皮膚、直腸內(nèi)、舌下、眼內(nèi)或吸入等方式給藥的劑型且特別是簡單片、糖衣片、舌下片、香囊、藥包、膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、油膏、皮膚用凝膠和可飲或可注射安瓿。
劑量隨病人性別、年齡和體重、給藥途徑、所治療癥狀的性質(zhì)，或可能相關(guān)的疾病的治療而變化，每24小時1次或2次使用約0.1毫克至1克，特別是1～100毫克，例如1～10毫克。
下面各實施例說明本發(fā)明。
1H核磁共振譜用TMS(四甲基硅烷)作為內(nèi)標(biāo)而得到?；瘜W(xué)位移用百萬分之一(ppm)表示。以含有大約1%的待分析產(chǎn)物的溴化鉀錠形式得到紅外光譜。
制備實例不構(gòu)成本發(fā)明的組成部分，但對合成本發(fā)明的化合物是有用的。
制備實施例16-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮反應(yīng)劑苯并噻唑啉酮0.05摩爾(7.55克)3-氯丙酰氯0.05摩爾(4.77厘米3)氯化鋁0.40摩爾(52.50克)無水二甲基甲0.12摩爾(9.20厘米3)酰胺步驟將0.40摩爾的氯化鋁加到裝有水冷凝管的磨口瓶中，然后滴加0.12摩爾無水二甲基甲酰胺，同時進行磁攪拌。
加入0.05摩爾苯并噻唑啉酮，將溫度保持在70℃。將介質(zhì)充分均化并慢慢加入0.05摩爾的3-氯丙酰氯。
加完之后，在70℃下攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)物倒入碎冰中并將水排去，形成的沉淀用水洗滌直至洗滌水呈中性，然后將其干燥并重結(jié)晶。
分子量241.69克/摩爾(C10H8CINO2S)熔點174-177℃(分解)產(chǎn)率55%重結(jié)晶溶劑無水乙醇制備實施例26-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮反應(yīng)物6-(3-氯丙?；?苯并噻0.10摩爾(24.16克)唑啉酮三氟醋酸0.80摩爾(61.60厘米3)三乙基硅烷0.20摩爾(32.00厘米3)
步驟在250厘米3的磨口瓶(ground-necked flask)中將0.1摩爾6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮溶于0.8摩爾的三氟醋酸中。在磁攪拌下通過滴液漏斗滴加0.2摩爾三乙基硅烷。
裝上氯化鈣防護管、在室溫下繼續(xù)攪拌需要的時間。
將反應(yīng)混合物倒入500cm3冰-水中。
取出得到的沉淀，用水洗滌直至洗滌水呈中性，干燥然后重結(jié)晶。
反應(yīng)時間50小時分子量227.71克/摩爾(C10H10CINOS)熔點131～133℃產(chǎn)率86%重結(jié)晶溶劑甲苯制備實施例33-甲基-6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基苯并噻唑啉酮0.05摩爾(8.25克)3-氯丙酰氯0.06摩爾(5.72厘米3)
氯化鋁0.40摩爾(52.50克)二甲基甲酰胺0.20摩爾(9.20厘米3)步驟步驟與制備6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮所用的方法一樣，只是用3-甲基苯并噻唑啉酮取代苯并噻唑啉酮。
分子量 237.27克/摩爾(C11H10CINO2S)熔點174-177℃產(chǎn)率60%重結(jié)晶溶劑無水乙醇。
制備實施例43-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮0.1摩爾(23.72克)三氟醋酸0.8摩爾(61.60厘米3)三乙基硅烷0.2摩爾(32.00厘米3)步驟步驟與制備6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙?；?苯并噻唑啉酮。
反應(yīng)時間72小時分子量241.73克/摩爾(C11H12CINOS)熔點41-43℃產(chǎn)率84%重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷。
實施例16-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮 在裝有冷凝管的250厘米3磨口瓶中裝有80厘米3無水乙醇，加入0.02摩爾(4.55克)6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮、0.03摩爾(2.60厘米3)的嗎啉和0.03摩爾(4.20厘米3)的三乙胺。
在回流下加熱混合物30小時。將三乙胺鹽酸鹽沉淀除去，然后將濾液在水浴上減壓蒸發(fā)。將殘渣溶于1N鹽酸水溶液并用乙醚萃取。
用10%的氫氧化鈉溶液堿化水相。用乙醚萃取2次，并將醚相合并、用氯化鈣干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。
將殘渣溶于無水乙醚，用氣體氯化氫鼓泡，取出生成的沉淀并重結(jié)晶。以鹽酸鹽的形式得到標(biāo)題化合物。
分子量314.83克/摩爾(C14H19CIN2O2S)產(chǎn)率62%熔點239-241℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇。
元素分析%C%H%N計算值:54.406.088.89實測值:54.335.868.72紅外光譜:
2920 cm-1νCH(烷基)2660-2450 cm-1νNH+(鹽酸鹽)1690 cm-1νCO(NCOS)1600 cm-1νC=C(芳烴)
核磁共振譜(80MH2;DMSO-d6)δ＝2.20ppm(多重譜線，2H) CH2-CH2-CH2δ＝2.70ppm(三重譜線，2H) 苯并噻唑啉酮CH2δ＝7.00ppm(單譜線，2H) H4.5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.40ppm(單譜線，1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.80ppm(峰，2H) NH，NH+在D2O中可交換實施例23-甲基-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮0.02摩爾(4.83克)嗎啉0.03摩爾(2.60厘米3)三乙胺0.03摩爾(4.20厘米3)無水丙酮60厘米3步驟步驟與實施例1中所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮。
分子量328.86克/摩爾(C15H21CIN2O2S)
產(chǎn)率67%熔點(氯化氫)210-212℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:54.786.438.52實測值:54.766.708.70紅外光譜2900 厘米-1νCH (烷基)2660-2450 厘米-1νNH+(氯化氫)1670 厘米-1νCO (NCOS)1600 厘米-1νC=C 芳烴核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝2.10ppm(多重譜線，2H) CH2-CH2-CH2δ＝2.75ppm(三重譜線，2H) 苯并噻唑啉酮-CH2
δ＝3.40ppm(單譜線，3H) NCH3δ＝3.90ppm(多重譜線，4H) CH2-O-CH2δ＝7.35ppm(多重譜線，3H) H4，5，7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.20ppm(峰，1H) HN+在D2O中可交換實施例36-[3-(3，5-二甲基)嗎啉基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用3，5-二甲基嗎啉代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例43-甲基-6-[3-(3，5-二甲基)嗎啉基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用3，5-二甲基嗎啉代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例56-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用哌啶代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例63-甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用哌啶代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例76-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用吡咯烷代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例83-甲基-6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用吡咯烷代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例96-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方式操作，但用N，N-二丙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例103-甲基-6-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮。
按與實施例2相同的方法操作，但用N，N-二丙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例116-(3-N-環(huán)己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用環(huán)己基胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例123-甲基-6-(3-N-環(huán)己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用環(huán)己基胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例136-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例14
3-甲基-6-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例156-[3-(4-甲氧基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-甲氧基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例163-甲基-6-[3-(4-甲氧基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-甲氧基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例176｛3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基｝苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例18
3-甲基-6-｛3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基｝苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例196-[3-(4-甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-甲基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例203-甲基-6-[3-(4-甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-甲基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例216-[3-(4-三氟甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-三氟甲基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例22
3-甲基-6-[3-(4-三氟甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-三氟甲基芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例236-[3-(3，4-二氯芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用3，4-二氯芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例243-甲基-6-[3-(3，4-二氯芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用3，4-二氯芐胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例256-(3-硫代嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用硫代嗎啉代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例263-甲基-6-(3-硫代嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用硫代嗎啉代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例273-甲基-6-(3-烯丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用烯丙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
實施例283-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮 反應(yīng)物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0074摩爾(2克)4-芐基哌嗪0.0074摩爾(1.30厘米3)
碳酸鉀0.029摩爾(4克)無水二甲基甲酰胺50厘米3步驟在裝有冷凝器的250厘米3的磨口瓶中裝有30厘米3無水二甲基甲酰胺，并加入0.0074摩爾4-芐基哌嗪和0.029摩爾碳酸鉀。然后將混合物加熱回流30分鐘，再加入溶于20厘米3二甲基甲酰胺中的0.0074摩爾的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
加熱反應(yīng)混合物12小時，然后冷卻，除去無機沉淀物。將濾液倒入30厘米3蒸餾水中并酸化。將此混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取以除去殘余的原料。立即將水相堿化。
用醋酸乙酯萃取有機相。合并有機相并干燥、過濾并在水浴中減壓蒸發(fā)。
將殘渣溶于50厘米3無水乙醇中，并用氣體氯化氫鼓泡，收取生成的沉淀并重結(jié)晶，得到以鹽酸鹽形式存在的標(biāo)題化合物。
分子量440.36克/摩爾(C21H27Cl2N3OS)產(chǎn)率45%熔點＞270℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析
%C%H%N計算值:57.276.189.54實測值:57.316.159.50紅外光譜2900 cm-1νCH(烷基)2340 cm-1νNH+(氯化氫)1690 cm-1νCO(NCOS)1600 cm-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝2.80-3.14ppm(多重譜線，12H)乙基哌嗪δ＝3.40ppm (單譜線，3H)NCH3δ＝4.10ppm (單譜線，2H)CH2-C6H5δ＝7.20-7.70ppm(多重譜線，8H)芳烴的Hδ＝11.00ppm (峰，2H)在D2O中可交換的2NH+實施例29
3-甲基-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.01摩爾(3克)4-芐基哌嗪0.01摩爾(1.80厘米3)碳酸鉀0.04摩爾(5.5克)無水二甲基甲酰胺45厘米3步驟步驟與實施例28相同，只是用3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
二鹽酸鹽的物理化學(xué)數(shù)據(jù)分子量468.42克/摩爾(C23H31Cl2N3OS)產(chǎn)率55%熔點＞250℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N
計算值:58.976.678.97實測值:58.596.728.96紅外光譜3400-2320 厘米-1νNH+(氯化氫)3040-2840 厘米-1νCH(烷基)1670 厘米-1νCO(NCOS)1600 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)d＝1.70ppm(多重譜線，4H) CH2-CH2-CH2-CH2d＝2.00-2.75ppm(多重譜線，4H) CH2-CH2-CH2-CH2d＝3.20-3.70ppm(多重譜線，11H) NCH3和哌嗪d＝6.90-7.40ppm(多重譜線，8H)芳烴的氫實施例303-甲基-6-｛2-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073摩爾(2克)2，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0073摩爾(2.3克)三乙胺0.0150摩爾(2厘米3)無水丙酮70厘米3步驟步驟與實施例28相同，只是用1-(2，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽的物理化學(xué)數(shù)據(jù)分子量509.26克/摩爾(C21H25Cl4N3OS)產(chǎn)率60%熔點189-191℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇。
元素分析%C%H%N計算值:49.524.948.25
實測值:49.375.058.27紅外光譜:
2940 cm-1νCH(烷基)2620-2180 cm-1νNH+(氯化氫)1700 cm-1νCO(NCOS)1580 cm-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝3.60ppm(多重譜線，2H) CH2-C6H3-Cl2δ＝3.70ppm(單譜線，3H) NCH3δ＝7.20-7.70ppm(多重譜線，6H)芳烴的Hδ＝8.70ppm(峰，1H) D2O可交換的NH+δ＝10.85ppm(峰，1H) D2O中可交換的NH+實施例313-甲基-6-｛4-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.0066摩爾(2克)2，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0066摩爾(2.1克)三乙胺0.0132摩爾(1.80厘米3)無水丙酮50厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是用1-(2，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
理化數(shù)據(jù)(二鹽酸鹽)分子量537.31克/摩爾(C23H29Cl4N3OS)產(chǎn)率42%熔點257-259℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:51.415.447.82
實測值:51.275.367.78紅外光譜:
3400-2360 厘米-1νNH+(氫化氫)3040-2840 厘米-1νCH(烷基)1680 厘米-1νCO(NCOS)1580 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=4.25ppm (單譜線,2H) CH2-C6H3-Cl2δ=7.00-8.00ppm(多重譜線,6H)芳烴的氫δ=11.50ppm (峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例323-甲基-6-｛2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應(yīng)物
3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073摩爾(2克)3，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0073摩爾(2.1克)碳酸鉀0.029摩爾(4克)無水丙酮50厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是甲1-(3，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽物理化學(xué)數(shù)據(jù)分子量509.26克/摩爾(C21H25Cl4N3OS)產(chǎn)率56%熔點＞250℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:49.524.948.25實測值:49.375.058.27
紅外光譜:
2900 厘米-1νCH(烷基)2300 厘米-1νNH+(氯化氫)1700 厘米-1νCO(NCOS)1590-1570 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=2.80-3.15ppm(多重譜線,12H)乙基哌嗪δ=3.40 ppm (單譜線,3H) NCH3δ=4.10 ppm (單譜線,2H) CH2-C6H3-Cl2δ=7.20-7.70ppm(多重譜線,6H)芳烴的Hδ=11.00 ppm (峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例333-甲基-6-｛4-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應(yīng)物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.0033摩爾(1克)
3，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0033摩爾(1克)碳酸鉀0.0132摩爾(1.8克)無水丙酮40厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是以1-(3，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽的物理化學(xué)數(shù)據(jù)分子量537.31克/摩爾(C23H29Cl4N3OS)產(chǎn)率45%熔點(鹽酸鹽)＞250℃重結(jié)晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:51.415.447.82實測值:51.305.437.75
紅外光譜:
3400-2360 厘米-1νNH+(氯化氫)3040-2960 厘米-1νCH(烷基)1670 厘米-1νCO(NCOS)1600 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=1.40-1.80 ppm(多重譜線,4H) CH2-CH2-CH2-CH2δ=4.20 ppm(單譜線,2H) CH2-CH6H3-Cl2δ=7.00-8.00ppm(多重譜線,6H)芳烴的Hδ=11.25 ppm(峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例346-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基｝苯并噻唑啉酮熔點(鹽酸鹽)224-225℃。
實施例35
3-甲基-6-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基｝苯并噻唑啉酮熔點(鹽酸鹽)205-207℃。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究以100毫克/千克的劑量給/8只一組的小鼠(26±2克)口服本發(fā)明的化合物后，評價急性毒性。在服藥的第一天內(nèi)對動物進行定時觀察并在以后的2周內(nèi)每天觀察。
本發(fā)明化合物顯示完全無毒。在以100毫克/千克的劑量服用后不會引起死亡，在服用此劑量后也未觀察到不正常。
實施例B體外受體親合力分析將本產(chǎn)品一式三份以5種不同的濃度(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)對每種受體進行測試。當(dāng)結(jié)合系數(shù)IC50低于10-6M濃度時，用12倍濃度的產(chǎn)物測量Ki。
下表顯示了測定本發(fā)明化合物親合力的受體、所選擇的組織、測定非特異結(jié)合所選擇的濃度和標(biāo)記受體所用的放射性配體。

測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是σ受體有力的選擇性的配體。通過比較，本發(fā)明化合物對σ受體的親合力比EP 478，466申請中的化合物(更具體是該申請中的實施例28至32和172的化合物，它們在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物最相似)強100至1000倍。
再有，本發(fā)明化合物也比EP 478，446申請中的化合物選擇性高得多。具體說來，其對D2受體的親合力比EP 478，446申請的化合物弱100至1000倍。
實施例C對由苯異丙胺誘發(fā)運動過強的拮抗作用在腹膜內(nèi)注射待測試化合物之后，立即以4毫克/千克的劑量給一組10只NMRI-CERJ小鼠腹膜內(nèi)注射右旋苯異丙胺，并將小鼠放置在活動測量儀(actimeter)中30分鐘。
記錄光電管的中斷次數(shù)，以此作為常規(guī)狀態(tài)。
被測化合物的活性用拮抗苯異丙胺誘發(fā)運動過強作用的百分?jǐn)?shù)來表示。本發(fā)明化合物強力拮抗由苯異丙胺誘發(fā)的運動過強，這使得本發(fā)明的產(chǎn)物有可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙具有作用。
實施例D對產(chǎn)生僵直性(catalepsigenic)作用的研究通過腹膜內(nèi)給藥途徑，在鼠體內(nèi)研究對產(chǎn)生僵直性的作用。此試驗可預(yù)試錐體束外型副作用的存在。給6組Wister鼠注射本發(fā)明的化合物，然后在30分鐘后試驗其產(chǎn)生僵直性的作用。以氟哌丁苯作對照。
結(jié)果表明，與氟哌丁苯相比本發(fā)明化合物產(chǎn)生僵直性的能力很低，相同研究條件下氟哌丁苯在2毫克/千克的劑量時，產(chǎn)生95%的僵直效能。此結(jié)果證實了本發(fā)明化合物無錐體束外型副作用，由受體結(jié)合結(jié)果(實施例B)就可預(yù)料到這一點。
實施例E本發(fā)明化合物抗抑郁活性的研究原理
基于“獲得性拒絕”模型進行該產(chǎn)品的研究，在回避試驗期間通過一系列無法控制的厭惡性事件來誘發(fā)動物的缺乏(deficit)，由此組成“獲得性拒絕”模型。
程序此試驗是由Sherman A.D，Sacoquitne J.L，和Petty.(Pharmacol.Biochem.Berhar.，1982，16，449-454)提出的。我們使用體重為180～200克的Wistar雄鼠。試驗前將動物10只為一組關(guān)在塑料盒中，在其能夠自由飲食的條件下在21±1℃室溫的動物室中飼養(yǎng)一周。
然后將動物隔離在小盒子內(nèi)并進行60次無法避免的電擊(每1分鐘±15秒為0.8毫安)。對照組的鼠不受電擊。
48小時后評價動物學(xué)習(xí)逃避的能力(從一個小室逃到另一個小室以躲避電擊)并持續(xù)3天。在學(xué)習(xí)的那段時間內(nèi)，動物每分鐘進行2次試驗，共15分鐘。記錄每只鼠躲避失敗的次數(shù)。在不能射避電擊后6小時，空腹治療(腹腔注射0.5厘米3/100克)這些大鼠并持續(xù)4天，早晨開始學(xué)習(xí)前30分鐘和晚上6-7點之間給藥。
將試驗化合物溶于蒸餾水中。
試驗化合物以0.05mg.kg-1/天的劑量用藥。
結(jié)果測試證明，本發(fā)明的產(chǎn)物明顯減少了逃避失敗的次數(shù)，這反映出本發(fā)明的某些產(chǎn)物具有強的抗抑郁活性。
實施例F抗焦慮活性研究-所謂鼠的亮/暗盒試驗原理通過鼠的亮/暗盒試驗來研究本發(fā)明化合物的抗焦慮效果。
程序。
此試驗由Cranley等人(1981，Pharmacol.Biochem.Behav.)提出，以后被改進，并在行為學(xué)上被確認(rèn)。
本試驗包括兩個尺寸相同(20×20×14厘米)的PVC盒。其中一個用100瓦燈泡(“冷”光)照亮，另一個是暗的。藉一個不透明的通道(5×7厘米)將兩個盒彼此分離。將小鼠逐個放入暗盒，用與計算機相連的鍵盤記錄5分鐘內(nèi)動物在亮盒中所花的時間及小鼠在暗盒和亮盒之間往返的次數(shù)。
每個試驗組至少包括15只動物。
結(jié)果腹腔給予本發(fā)明的某些產(chǎn)物導(dǎo)致小鼠在亮盒中花費時間的延長，也導(dǎo)致在亮盒和暗盒之間轉(zhuǎn)移次數(shù)增多。
所研究的這兩個參數(shù)明顯增大表明本發(fā)明的某些化合物有值得注意的抗焦濾活性。
實施例G在鼠體內(nèi)抗關(guān)節(jié)炎活性的研究使用5只一組體重130～150克的Lewis雄性或雌性鼠。將含有0.3毫克殺死的結(jié)核分支桿菌的0.1厘米3礦物油(完全的Freund助劑，CFA)懸浮液，在第一天植入到右后足的跖下。在第0、1、5、14和18天，用水置換法測量后足的體積。在植入后的當(dāng)天和第18天稱量鼠的體重。將待測化合物懸浮在羧甲基纖維素中，從第1到第5天，口服給藥共持續(xù)5天。
同時使用一個對照組，以消除由于用手摸動物帶來的人為影響。用參照物治療的一組動物使試驗?zāi)艿玫酱_認(rèn)。
當(dāng)劑量為10毫克/千克時，本發(fā)明的產(chǎn)品能在炎癥的后期抑制足體積的增大(第14～18天)實施例H用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥用組合物含有0.1毫克劑量的3-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮的片劑。
每1萬片的處方為-3-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]
苯并噻唑啉酮1克-小麥淀粉75克-玉米淀粉75克-乳糖325克-硬脂酸鎂10克-二氧化硅5克-羥丙基纖維素10克實施例1藥用組合物含有0.1毫克劑量6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮的片劑。
每1萬片的處方為-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮1克-小麥淀粉75克-玉米淀粉75克-乳糖325克-硬脂酸鎂10克-二氧化硅5克-羥丙基纖維素10克
權(quán)利要求
1.式(1)化合物，其光學(xué)異構(gòu)體和其與藥用可接受的酸加成的鹽，或當(dāng)R1代表氫時其與藥用可接受的堿加成的鹽。 其中-R1代表氫或烷基或取代的烷基，-R2代表式R21基 其中-R3和R4各自獨立代表氫原子或選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基團；這里m等于0、1、2、3或4，芳基可以是未取代的或取代的，或者R3和R4一起形成一個飽和的5～9元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自氧和硫的其它雜原子且可以是未取的或取代的，或形成一個4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基或者R2表示式R22的基團 其中n代表2、3或4，R5或R6相同且代表氫或鹵素，在式(Ⅰ)的敘述中，應(yīng)這樣理解-與“芳基”連用的“取代的”一詞意指可被1個或多個選自鹵素、羥基、烷基、低級烷氧基和被1個或多個鹵素取代的烷基取代基所取代，-與由NR3R4形成的雜環(huán)相連的“取代的”一詞意指可被1個或多個烷基所取代，-“烷基”和“烷氧基”一詞意指含有1至6個碳原子的直鏈分枝基團，-“烯基”和“炔基”一詞意指含有2至6個碳原子的直鏈或分枝基團，-“芳基”一詞意指苯基或萘基，-“環(huán)烷基”一詞代表3～8個碳原子的環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，它是6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
3.如權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲基-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受酸加成的鹽。
4.如權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲基-6-｛2-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
5.如權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲基-6-｛2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
6.如權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所要求的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物加到適當(dāng)?shù)娜芤褐袑⑹?Ⅱ)化合物-或者與式(Ⅲ/a)化合物縮合得到式(Ⅰ/a)化合物，-或者當(dāng)n＝3時，與式(Ⅲ/b)的化合物縮合得到式(Ⅰ/b)的化合物， 式中R1與n定義同權(quán)利要求1，Hal代表一個鹵原子， 式中R5和R6定義同權(quán)利要求1， 式中R1、R5、R6和n定義同上， 式中R3和R4定義同權(quán)利要求1， 式中R1、R3和R4定義同上，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物一起構(gòu)成式(Ⅰ)化合物，如果需要式(Ⅰ)化合物，可分離為它的各種光學(xué)異構(gòu)物，或者與藥用可接受的酸形成鹽，或者當(dāng)R1代表氫原子時，與藥用可接受的堿形成鹽。
8.含有權(quán)利要求1至6中之一定義的式(Ⅰ)化合物、或與藥用可接受的酸加成的鹽，或者當(dāng)需要時與藥用可接受的堿加成的鹽，和一種或多種賦形劑的藥用組合物。
9.如權(quán)利要求8的藥用組合物，在預(yù)防和治療與σ受體相關(guān)的疾病時它是有用的。
10.如權(quán)利要求8和9的任一藥用組合物，它在預(yù)防和治療精神病、抑郁癥、焦慮病和急性或慢性關(guān)節(jié)炎方面是有用的。
11.如權(quán)利要求8至11的任一藥用組合物，它在預(yù)防和治療精神病方面是有用的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，式中R
文檔編號A61P25/00GK1111626SQ9510307
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月22日
發(fā)明者H·艾曼森爾, T·塔瓦尼, R·霍森, I·萊斯?fàn)? P·迪普里克斯, G·阿迪曼, D·H·凱格納德, P·里納德, M·C·里多爾 申請人:阿迪爾公司